KR870000911B1 - 퀴놀온의 제조방법 - Google Patents

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프라서 캠프벨 시몬
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화이자 코포레이션
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Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀온의 제조방법
본 발명은 일반적으로 심장 박동수를 현저히 증가시킴없이 선택적으로 심근 수측력을 증가시키는 치환된 퀴놀론 강심제에 관한 것이다. 이 화합물은 심장상태, 특히 심부전증의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따라 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 무독한 그의 염이 제공된다.
Figure kpo00001
상기식에서, ''Het''는 퀴놀온환의 5-, 6-, 7- 또는 8- 위치에 탄소에 의해 결합된 임의로 치환된 5- 또는 6원 모노시클릭 방향족 헤테로 시클릭기이며, R은 5-, 6-, 7- 또는 8- 위치에 결합되며 수소, C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, C1내지 C4알킬티오, C1내지 C4알킬술피닐, C1내지 C4알킬술포닐, 할로, CF3, 히드록시, 히드록시메틸 또는 시아노이며, R1은 수소, 시아노(C1내지 C4알콕시)카보닐, C1내지 C4알킬, 니트로, 할로, -NR3R4또는 -CONR3R4이며, 이때 R3및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1내지 C4알킬이리거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께 O, S 및 N-R5(여기서, R5는 수소 또는 C1내지 C4알킬이다)로부터 선정된 이종원자 또는 기를 임의로 하나 더 함유하는 포화된 5- 또는 6-원 헤테로 시클릭기를 형성하며, R2는 H, C1내지 C4알킬 또는 2-히드록시에틸이며, Y는 H 또는 C1내지 C4알킬이고, 3-과 4-위치 사이의 점선은 임의의 결합을 나타낸다.
특히, R은 수소, C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, C1내지 C4알킬티오, C1내지 C4알킬술피닐, C1내지 C4알킬술포닐, 할로, CF3또는 하이드록시이며, Y는 H이다.
또한 본 발명은 일반식(II)의 구조를 갖는 일반식(I)의 화합물에 대한 중간체를 제공한다.
Figure kpo00002
싱기식에서, Het, R, R1, Y 및 점선은 일반식(I)에서의 정의와 같다.
본 발명의 특별한 양상으로, ''Het''는 상기의 퀴놀온에 5-, 6-, 7- 또는 8-위치의 탄소에 의해 결합된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 질소 함유 헤테로 시클릭기이며, R은 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 결합되며, 수소, C1내지 C4알킬 또는 C1내지 C4알콕시이며, R1은 수소, 시아노, (C1내지 C4알콕시)카보닐, C1내지 C4알킬, -NR3R4또는 -CONR3R4로서 R3및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1내지 C4알킬이거나 이들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S 및 N-R5(여기서, R5는 H 또는 C1내지 C4알킬이다)로부터 선정된 이종원자 또는 기를 임의로 하나 더 함유하는 포화된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 형성하며, R2는 수소, C1내지 C4알킬 또는 2-히드록시에틸이며, Y는 H이고, 3-과 4- 위치 사이의 점선은 임의의 결합을 나타낸다.
상기의 기 ''Het''의 예는 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리드 아진일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴이고, 질소를 함유할 때는 C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, C1내지 C4알킬티오, 시아노, CF2, 할로, -NR3R4또는 -CONR3R4(여기서, R3및 R4는 일반식(I)에서의 정의와 같다) 히드록시메틸 및 (C1내지 C4알콕시)카르보닐로부터 각각 독립적으로 선정된 1 또는 2치환체에 의해 임의로 치환된 상기 기의 N-옥사이드이다. 바람직한 N-옥사이드는 피리딜-N-옥사이드이다.
''할로''는 F, Cl, Br 및 I를 뜻한다. C2내지 C4알킬 및 알콕시기는 직쇄 또는 측쇄알킬일 수 있다. R3및 R4는 질소원자에 함께 결합하여 상기의 포화된 5- 또는 6-원 헤테로 시클릭기를 형성하는데 그 예로는 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노 및 4-메틸피페라지노이다. 일반식(I)의 화합물은 2-(1H)-퀴놀온으로 기록되지만 R2가 H일 때 하기의 토오토머 현상이 일어난다.
Figure kpo00003
이 분야의 숙련된 기술에서는 두 토오토머가 존재할 수 있거나 히드록시토오토머로 명명한 특정화합물로 주로 존재한다고 알려져 있으나, 케토형이 더욱 안정한 토오토머로 생각되므로 본 발명의 최종생성물은 퀴놀온으로 명명되고 설명될 것이며, 하기의 명세서는 실질적으로는 모든 토오토메릭형에 대해 설명한다.
바람직한 화합물로서는 ''Het''는 바람직하게, 피리딜, 그의 N-옥사이드, 피리미딘일, 피리드아진일, 피라진일, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 또는 푸릴이며, 상기 모든기들은 C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, 시아노, 아미노 및 카바모일로부터 각각 선택된 1 또는 2치환체에 의해 임의로 치환된다.
더욱 바람직하게는, ''Het''는 (a) 1 또는 2메틸기 또는 단일의 메톡시, 시아노, 아미노 또는 카바모일기에 의해 임의로 치환된 피리딜, (b) 피리딜-N-옥사이드 (c) 피리미딘일 (d) 피리드-아진일 (e) 피라진일 (f) 트리아졸릴 또는 N-메틸트리아졸릴 (g) 테트라졸릴 또는 N-(n-부틸)-테트라졸릴 (h) N-메틸 이미다졸릴 (i) 옥사디아졸릴 (j) 티아졸릴 (k) 티에닐 및 (l) 푸릴로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, ''Het''는 피리드-3-일, 피리드-4-일, 2, 6-디메틸피리드 -3-일, 또는 1-메틸-(1H)-1, 2, 4-트리아졸-5-일이다. ''Het''는 바람직하게, 5, 6- 또는 7-위치, 가장 바람직하게는 6-위치에 결합된다.
R은 바람직하게는, H, C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, C1내지 C4알킬티오, C1내지 C4알킬술피닐, C1내지 C4알킬술포닐, 할로, 히드록시 또는 히드록시 메틸이다. 더욱 바람직하게는 R은 H, C1내지 C4알킬, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 브로모, 히드록시 또는 히드록시 메틸이다.
R이 치환체일 때, 바람직하게는 7- 또는 8-위치, 가장 바람직하게는 8-위치로서, 특히 8-메틸이다. R1은 바람직하게 H, 시아노, C1내지 C4알콕시 카르보닐, 니트로, 할로 또는 아미노이다. R1은 더욱 바람직하게 H, 시아노, 메톡시카보닐, 니트로, 브로모 또는 아미노이다. R1은 가장 바람직하게는 H이다.
R2는 바람직하게 H 또는 CH3, 가장 바람직하게 H 또는 CH3이고, 가장 바람직하게 H이다. 퀴놀온의 3-과 4-위치 사이의 이중 결합이 바람직하다. 바람직한 화합물의 구조는 (IA)이다.
Figure kpo00004
상기식에서, Het 및 R은 전술한 바와 같다.
''Het''는 바람직하게 2, 6-디메틸피리드-3-일 또는 1-메틸-(1H)-1, 2, 4-트리아졸-5-일이다. R은 바람직하게 메틸이다. 일반식(I)의 약제학적으로 무독한 염은 비-독성이며, 하이드로클로라이드 하이드로브로마이드 하이드로요오다이드, 술페이트 또는 비술페이트, 포스페이트 또는 하이드로겐포스페이트, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르타레이트, 시트레이트, 글루코네이크, 메시레이트 및 p-톨루엔 술폰산염같은 산부가염을 포함한다. 또한, 금속염 특히 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염(나트륨 및 칼륨염)을 포함한다.
일반식(I)의 화합물의 강심 작용을 하기의 한가지 또는 그 이상의 시험으로 그 효과가 나타난다. (a) ''스타알링''견 심장 폐 표본에 수축력 증가를 좌심실의 카테테르에 의하여 측정함, (b) 마취된 견의 심근 수축력 증가(좌심실 dp/dt 최대치)를 좌심실 카테테르에 의해 측정함, (c) 의식이 있는 견에 좌심실 변환기 (dp/dt 최대)를 삽입시키거나 심장 동맥루프를 외부로 꺼내어 심근 수축력 증가(심장수축시간 간격)를 측정함.
시험 (a)에서 거환으로 투여한 시험화합물의 양성 심근 수축 효과를 ''스타알링''견 심장-폐표본에서 측정하였다. 시험 화합물의 수축력 대수축빈도의 증가에 대한 선택성이 수득된다. 시험(b)에 있어서 정맥내 투여한 시험 화합물의 양성 심근 수축 효과가 마취된 견에서 측정된다. 상기 작용의 크기 및 기간과 상기 화합물의 수축력 대 수축빈도의 증가에 대한 선택성이 말초 작용 예를들어 혈압에 대한 작용으로서 수득된다.
시험(c)에 있어서 정맥내 또는 경구 투여한 시험 물질의 양성 심근 수축 작용이 의식이 있는 견에서 좌심실 변환기를 삽입하거나(dp/dt 최대), 심장동맥루프를 외부로 꺼내어(심장수축시간 간격) 측정한다. 시험 화합물의 심근 수축 작용의 크기, 수축력 대 수축빈도의 증가에 대한 선택성 및 심근수축효과의 작용기간을 모두 알 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로 투여 및 표준 약제학적 사용의 의도적인 방법에 의해 선정된 약제학적 담체와의 혼합물로 투여한다. 예를 들어, 전분 또는 락토스같은 부형제를 함유하는 정제형태로 또는 단독이거나 부형제와 혼합한 캡슐제로 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 일릭서 또는 현탁제 형태로 경구 투여할 수 있다. 이 화합물은 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하적으로 비경구 투여할 수 있다. 비 경구 투여용으로 대부분 예를 들어 용액의 등장성을 유지시키기에 충분한 염 또는 글루코스같은 다른 용액을 함유하는 멸균 수용액 형태로 사용된다.
출혈성 심장 질환같은 심장상태의 치료 또는 예방을 위해 사람에게 투여하기 위하여, 본 발명의 화합물의 경구용 용량은 보통의 성인(70kg) 환자에 대하여 일일 10mg 내지 1g 범위이며 2 내지 4회로 분할투여 할 수 있다. 정맥내 투여용 용량은 급성 심장 질환의 치료에 일회당 1 내지 100mg의 범위로 예측된다. 즉, 보통의 성인 환자의 경우 각각의 정제 또는 캡슐은 적절한 약제학적으로 무독한 담체 또는 운반체 내에 5내지 100mg의 활성성분을 함유해야 한다. 의사에게 치료를 받을 환자의 체중 및 상태에 따라 용량을 변화시킬 수 있다.
즉, 본 발명은 약제학적으로 무독한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의한 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 무득한 그의 염으로 구성되는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 동물에 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 무독한 그의 염, 또는 상기 정의와 같은 약제학적 조성물을 동물의 심장을 치료하기에 충분한 양으로 투여하여 인체를 포함하여 동물의 심장을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 특히 출혈성 심장질환으로 고생하는 인체의 심장 치료용 약제로서 사용되는 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 무독한 그의 염을 제공한다.
본 발명의 화합물은 다음과 같은 여러가지 방법에 의해 제조될 수 있다.
(방법 A)
R2가 H인 화합물(I)의 제조방법은 다음과 같다.
Figure kpo00005
상기식에서, R, R1, Y, 점선 및 ''Het''는 일반식(I)에서의 정의와 같다.
탈 메틸화 반응은 메톡시-퀴놀린(II)을 수성 무기산 바람직하게는 수성 HCl 또는 HBr(특히, 48% 수성 HBr 또는 5M 수성 HCl)중에서 0.5 내지 4시간동안 환류시키거나, 촉매량(일반적으로 5 내지 15부피)%)의 48% 수성 HBr를 함유하는 에탄올 중에서 환류시켜 수행함이 바람직하다. 생성물은 통상의 방법으로 분리 정제할 수 있다. 48% 수성 HBr을 사용하는 대표적인 반응은 다음과 같다.
Figure kpo00006
측매량의 48% HBr을 함유하는 에탄올을 사용하는 대표적인 반응은 다음과 같다.
Figure kpo00007
이 반응은 48% HBr 대신 수성 5M HCl을 사용하여 유사한 조건하에서 수행될 수도 있다. 5M HCl을 사용하는 대표적인 반응은 다음과 같다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
R1이 알콕시 카보닐기(예를 들어 -COOCH3)인 경우, 탈메틸화 반응은 이 기를 -COOH로 전환시키며, 이 경우 카복실기는 보통, 황산 중에서 메탄올을 사용하여 재에스테르화될 수 있다.
일반식(II)의 출발 물질은 보통의 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기의 제조에서 자세히 설명될 다수의 물질을 수득하기 위한 대표적인 반응은 다음과 같다 ;
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
(방법 B)
이 방법은 다음과 같은 일반적인 반응식으로 설명될 수 있다.
Figure kpo00020
Q는 C1내지 C4알콕시같은 이탈기이다.
Q는 바람직하게 메톡시 또는 에톡시이다.
이 반응은 진한(특히 98%) 황산을 사용하는 프로펜아미드유도체, 대표적으로 3-에톡시프로펜아미드의 폐환 반응을 포함하는 것으로 나타나 있다. 이 반응은 상기 반응물을 실온에서 8 내지 48시간 동안 교반시켜 수행한다. 그 다음 생성물을 통상적인 방법으로 단리, 정제한다.
대표적인 반응은 다음과 같다.
Figure kpo00021
출발 물질은 기지의 화합물이거나 통상적인 방법으로 수득될 수 있다.
(방법 C)
이 방법은 일반적으로 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure kpo00022
Q는 예를 들어 Cl, Br, 또는 I같은 적절한 이탈기이다. 즉 이 반응은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 촉매와 헤테로아로일 염화 아연에 의한 이탈기의 치환 반응으로 나타난다. 이 반응은 대표적으로, THF같은 적절한 유기용매 중에서 반응물을 환류시켜 수행한다. 대표적인 반응은 다음과 같다.
Figure kpo00023
다른 적절한 전이금속 촉매(예를 들어, 니켈-주재) 및 염화아연 대신 헤테로아로일 염화마그네슘을 사용할 수도 있다.
출발물질은 기지의 화합물이거나 통상적으로 수득할 수 있다. 헤테로 아로일 염화 아연은 적절한 할로헤테로사이클을 THF 중에서 2당량의 t-부틸 리튬과 -70°내지 -100℃에서 반응시키고, 수득한 리티오-유도체를 THF 중에서 무수 염화 아연 용액과 반응시켜 그 반응계 자체 내에서 대부분 수득된다. 헤테로 아로일 염화 아연은 염화아연 용액과 상응하는 그리그나드 시약을 THF 중에서 반응시켜 제조할 수도 있다. 원하는 최종 생성물은 반응 생성물을 실온까지 가온하고, THF 중의 적절한 할로-퀴놀온과 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)을 가한 다음, 반응 완결될 때까지(1 내지 48시간 동안) 환류시켜 수득한다. 이 생성물은 통상적인 방법으로 회수, 정제한다.
이 방법의 출발 물질은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 하기의 제조에서 자세히 설명될 이들 물질을 위한 대표적인 방법은 다음과 같다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
(방법 D)
이 방법은 일반적으로 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure kpo00028
이 반응은 바람직하게는 에탄올 중에서 염화주석 이수화물을 사용하는 니트로기의 환원을 포함한다. 상기 반응은 대표적으로 반응물을 1 내지 18시간 동안 환류온도까지 가열하여 수행한다. 대표적인 반응은 다음과 같다 :
Figure kpo00029
(방법 E)
R1이 Cl, Br 또는 I인 일반식(I)의 화합물은 통상적인 방법으로 R1이 H인 화합물의 할로겐화 반응에 의해 제조할 수 있다. 대표적인 반응은 다음과 같다.
Figure kpo00030
(방법F)
''Het''가 N-옥사이드인 일반식(I)의 화합물은 이에 상응하는 질소함유 모 헤테로사이클을 보통 통상적인 반응 조건하에서 m-클로로퍼벤조산 또는 퍼아세트산같은 과산 산화제를 사용하여 산화시켜 제조할 수 있다. 대표적인 반응은 다음과 같다.
Figure kpo00031
(방법 G)
R2가 C1내지 C4알킬 또는 2-하이드록시 에틸인 일반식(I)의 화합물은 R2가 H인 상응하는 화합물의 N-알킬화 반응에 의해서 제조될 수 있다. 이 과정은 N-비치환된 퀴놀온과 수소화 나트륨 또는 음이온을 형성하는 다른 강염기를 반응시킨 다음, 예를 들어, C1내지 C4알킬 할라이드, 디(C1내지 C4알킬) 술페이트 또는 2-히드록시에틸 할라이드와 통상적인 방법으로 반응시켜 수행된다. 대표적인 반응은 다음과 같다 :
Figure kpo00032
(방법 H)
이 방법은 다음과 같은 일반적인 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00033
이 반응은 적절한 촉매, 예를 들어, 전이금속 촉매상에서 3, 4-이중 결합의 촉매적 수소화반응을 포함한다. 이 반응은 보통 에탄올 중의 출발물질을 10% 팔라듐-활성탄 상의 25 내지 100°, 15 내지 5000psi 수소압에서 1 내지 7일간 가열하여 수행한다.
대표적인 반응은 다음과 같다.
Figure kpo00034
(방법 I)
이 방법은 일반적으로 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure kpo00035
(X=Cl, Br 또는 I)
이 반응은 황산은의 존재하에 진한(바람직하게 98%) 황산 중에서 3, 4-디히드로퀴놀은 출발 물질의 8-위치의 친전자성 할로겐화 반응을 포함한다. (X는 Cl, Br, I)이 반응은 0 내지 70℃에서 1시간 내지 16시간 동안 수행된다.
생성물은 통상적인 방법으로 정제할 수 있다.
대표적인 반응은 다음과 같다.
Figure kpo00036
(방법 J)
이 방법은 일반적으로 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure kpo00037
이 반응은 출발물질의 3-위치를 브롬화한 다음 탈히드로브롬화하여 3, 4-이중결합을 생성시킨다. 이 반응은 3, 4-디히드로퀴놀은 출발물질을 브롬 및 나트륨 아세테이트와 아세트산 중에서 1 내지 2시간동안 25 내지 120℃로 가열하여 수행한다. 생성물을 통상적인 방법으로 정제한다.
대표적인 반응은 다음과 같다.
Figure kpo00038
(방법 K)
이 방법은 일반적으로 하기와 같이 나타낼 수 있다.
Figure kpo00039
상기식에서, R6는 C1내지 C4알킬이며, Q1은 이탈기이다.
이 반응은 구리(I)촉매의 존재하에 C1내지 C4알킬티올의 금속염(예를들어, 알칼리 금속염)에 의한 이탈기 Q1(예를 들어, F, Cl, Br, I)의 친전자성 치환을 포함한다. 이 반응은 대표적으로 N-메틸피롤리돈 같은 비점이 높은 유기용매중에서 나트륨염을 사용하여 0.5 내지 48시간동안 환류 온도까지(약 160℃) 가열하여 수행한다. 그 다음 생성물을 통상의 방법으로 단리 정제한다.
대표적인 반응은 다음과 같다.
Figure kpo00040
(방법 L)
이 방법은 일반적으로 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure kpo00041
상기식에서, R6는 C1내지 C4알킬이다.
이 반응은 상응하는 술폭시드 또는 술폰의 술파이드 잔기를 유기과산 또는 나트륨 메타 퍼요오데이트같은 적절한 산화제를 사용하여 산화시키는 것이다. 이 반응은 대표적으로 디클로로메탄 또는 크로로포름같은 유기용매중에서 -70°내지 30°에서 1 내지 24시간 반응시킨다. 대표적인 반응은 다음과 같이 나타난다.
Figure kpo00042
(방법 M)
이 방법은 일반적으로 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure kpo00043
상기식에서, R6는 C1내지 C4알킬기이다.
탈메틸화 반응은 수성 무기산 바람직하게는 48% HBr 중에서 알콕시 퀴놀린을 가열하거나 보른트리브로마이드 또는 피리디늄 하이드로클로라이드같은 다른 디메틸화제로 처리하여 수행함이 바람직하다.
대표적인 반응은 다음과 같이 나타난다.
Figure kpo00044
(방법 N)
이 방법은 일반적으로 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure kpo00045
이 반응은 할로 겐원자 ''X''(X는 Cl, Br 또는 I)을 C1내지 C4알킬 리튬으로 부터 유도된 리튬으로 치환하고 연속하여 상기에서 생성된 유기금속 화합물을 상기 포름 알데히드(예를 들어, 파라 포름 알데히드의 승화에 의해 생성됨)로 퀀칭시킨다. 이 반응은 보통 적절한 유기용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란)중에서 -75° 내지 0℃에서 수행한다. R2가 H일 때 최소한 2당량의 C1내지 C4알킬 리튬이 사용된다. 바람직한 알킬리튬은 n-부틸리튬이다.
대표적인 반응은 다음과 같이 나타난다.
Figure kpo00046
일반식(I)의 화합물의 염은 예를 들어 유기용매중의 유리염기용액을 유기 용매중의 적절한 산용액과 반응시켜 적절한 산부가염을 형성시키거나 유리염기를 적절한 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 바람직하게는 수성 수산화나트륨과 반응시켜 약제학적으로 적합한 금속염을 형성시키는 통상의 방법에 의해 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가지므로 본 발명은 분리된 에난티오머 및 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 분리된 이성체는 통상의 방법으로 수득할 수 있다.
하기의 실시예는 화합물(I)의 제조방법을 설명한다(온도는 모두 섭씨 온도이다).
[실시예 1]
6-(3-피리딜)-2-(1H)-퀴놀온의 제조
Figure kpo00047
48% 수성 브롬산(6cm3)중의 2-메톡시-6-(3-피리딜) 퀴놀린(1.83g)의 교반시킨 용액을 1.5시간동안 100℃로 가열한다. 이 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고, 5M 수산화 나트륨 용액으로 pH를 8로 조절한 다음 클로로포름으로 연속하여 6시간 동안 추출한다. 건조시킨(MgSO4) 유기추출물을 증발시켜 고체를 수득하고 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 217 내지 218℃인 6-(3-피리딜)-2-[1H]-퀴놀온(0.62g)을 수득한다.
원소분석% : C14H12N2O
계산치 : C 75.7; H 4.5; N 12.6
실측치 : C 75.9; H 4.8; N 12.2
[실시예 2 내지 11]
하기의 화합물들은 적절한 6-치환된-2-메톡시퀴놀린 및 48% 수성 HBr로부터 실시 예 1과 유사하게 제조된다.
Figure kpo00048
[실시예 12 및 13]
하기의 화합물은 48% 브롬산 대신 수성 5M 염산을 사용하여 적절한 3, 6-이치환된-2-메톡시퀴놀린으로부터 실시예 1과 유사하게 제조된다.
Figure kpo00049
[실시예 14]
3-메톡시카보닐-6-(3-피리딜)-2-[1H]-퀴놀온 반수화물
Figure kpo00050
5M 염산(30cm3)중의 2-메톡시-3-메톡시 카보닐-6-(3-피리딜)퀴놀온 (0.50g)의 용액을 20분간 환류시킨다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고 고체를 메탄올로 세처하여 융점이 350 내지 352°인 조중간체 6-(3-피리딜-2-[1H]-퀴놀온-3-카복실산 염산염(0.45g)을 수득한다. 이 물질은 메탄올(50cm3)에 용해시키고 진한황산 (1cm3)과 함께 1시간동안 환류시킨다.
혼합물을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 클로로 포름(100cm3) 및 수성중 탄산나트륨에 분배한다. 수성층을 클로로포름(3×25cm3)으로 추출하고 유기층을 모아서 건조(MgSO4)시킨 다음 증발시켜 융점이 223 내지 225°인 3-메톡시카보닐-6-(3-피리딜)-2-[1H]-퀴놀온 반수화물(0.32g)을 수득한다.
원소분석% : C16H12N2O3, 0.5H2O
계산치 : C 66.5 H 4.5 N 9.7
실측치 : C 66.9 H 4.3 N 9.4
[실시예 15]
3-메톡시카보닐-6-(4-피리딜)-2-[1H]-퀴놀온 반무수물(융점 246 내지 248°)은 출발물질로서 2-메톡시-3-메톡시카보닐-6-(4-피리딜)퀴놀온을 사용하여 전술한 실시예와 유사하게 제조한다.
원소분석 : C16H12N2O2
Figure kpo00051
H2O
계산치 : C 66.4 H 4.5 N 9.7
실측치 : C 66.7 H 4.2 N 9.4
[실시예 16]
8-메틸-6-(3-피리딜)-2-(1H)-퀴놀온의 제조
Figure kpo00052
5M 염산(10cm3)중의 2-메톡시-8-메틸-6-(3-피리딜)-퀴놀린(1.07g)의 교반시킨 용액을 2.5시간 동안 환류시킨 다음 냉각시킨다. 냉각된 용액을 2M 수성 수산화나트륨으로 pH 9로 염기화하고 클로로포름 : 메탄올 9 : 1(4×100cm3)을 사용하여 추출한 다음 수집하여 건조시킨(MgSO4) 추출물을 진공중에서 농축시켜 고체를 수득한다. 이것은 아세테이트-메탄올중에서 재결정하여 융점이 235.5 내지 236.5°인 8-메틸-6-(3-피리딜)-2-(1H)-퀴놀온(0.03g)을 수득한다.
원소분석% : C15H12N2O
계산치 : C 76.2 H 5.1 N 11.9
실측치 : C 76.0 H 5.1 N 11.6
[실시예 17 내지 56]
하기의 화합물은 적절하게 치환된 2-메톡시-퀴놀린과 에탄올중의 48% 수성 HBr(실시예 37.42, 46 및 52) 또는 5M 수성 HCl (나머지 실시 예)를 사용하여 실시 예 16과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure kpo00053
실시예 43에 있어서 출발물질이 2-메톡시-6-(1-트리부틸스태닐테트라졸-5-일)퀴놀린으로서 트리부틸스태닐기는 산성반응 조건하에 제거된다.
실시예 37에 있어서, -CN에서 -CONH2로 가수분해가 일어난다.
이 결과 생성물의 혼합물은 실리카겔상에서 94 : 5 : 1 부피비의 클로로포름 : 메탄올 : 수성암모니아(S.G. 0.880)로, 용출시켜 크로마토그래피법으로 분리한다.
카바모일-화합물은 실시예 51과 같이 나타난다.
Figure kpo00054
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
Figure kpo00058
[실시예 57]
6-[1-메틸-1, 2, 4-트리아졸-5-일]-2-메톡시-4, 8-디메틸퀴놀린 및 5M HCl을 출발물질로 사용하여 6-[1-메틸-1, 2, 4-트리아졸-5-일]-4, 8-디메틸-2-(1H)-퀴놀온 0.75H2O(융점, 327℃)을 실시 예 16과 유사하게 제조하였다.
원소분석% : C14N14N4O. 0.75H2O
계산치 : C 62.8 H 5.8 N 20.9
실측치 : C 62.8 H 5.3 N 20.6
[실시예 58]
8-메틸-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-2-(1H)-퀴놀올 3H2O, 나트륨염의 제조
Figure kpo00059
8-메틸-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-2-(1H)-퀴놀온(94.7g)을 5M 수산화나트륨수용액(379cm3)과 함께 4시간동안 교반시킨다. 고체 물질을 여과하고 물(380cm3)으로 세척한다. 이소프로판올(600cm3)을 가하고 휘발성 물질을 증류하여 고체를 수득하고 끓는 메탄올(1620cm3)에 용해시킨다. 뜨거운 용액을 여과하고 진공중에 농축(270cm3부피)시킨 다음 0℃로 냉각시킨다.
침전물을 여과하고 진공중의 50℃에서 건조시켜 목적생성물, 융점>220°(분해), 60.4g을 수득한다.
원소분석% : C17H15N2ONaㆍ3H2O
계산치 : C 60.0 H 6.2 N 8.2
실측치 : C 59.8 H 5.5 N 7.9
[실시예 59]
8-히드록시메틸-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-2-(1H)퀴놀온 0.1H2O의 제조
Figure kpo00060
n-부틸리튬의 용액(n-헥산 중 0.6M 용액 1.04cm3)을 THF(20cm3)중의 8-브로모-6-[2, 6-디메틸-피리드-3-일]-2-(1H)-퀴놀온 (0.25g)의 교반시킨 용액에 질소하의 -70℃에서 가한다.
2시간후 기상의 포름알데히드(파라포름알데히드(0.3g)의 승화로 생성)를 용액위에 통과시키고 10분간 더 교반시킨 후 혼합물을 실온까지 가온한다. 포화암모늄 클로라이드 용액(10cm3)을 가하고, 혼합물을 클로로포름(3×50cm3)으로 추출한다. 수집하여 건조시킨(MgSO4)유기 추출물을 증발시키고, 잔류물을 실리카(메르크 ''MK 60.9385''[상표 1])상에서 디클로로메탄, 메탄올, 19 : 1을 사용하여 용출시켜 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 수집증발시켜 융점이 218.5 내지 221°인 8-히드록시메틸-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-2-(1H)-퀴놀온 0.1H2O(0.094g)을 수득한다.
원소분석% : C17N16N2O2ㆍ0.1H2O
계산치 : C 72.4 H 5.7 N 9.9
실측치 : C 72.1 H 5.8 N 9.9
[실시예 60]
6-(3-피리딜)-2-(1H)-퀴놀온의 제조
Figure kpo00061
트란스-3-[4-(3-에톡시프로펜아미드)페닐]피리딘(1.43g)을 16시간동안 98%황산(4.0cm3)중에서 교반시킨다. 혼합물을 얼음(50g)에 가하고 생성되는 용액을 2.5M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH8이 되도록 염기성화시킨다. 혼합물을 클로로포름 : 메탄올 9 : 1(10×100cm3)으로 추출하고 수집건조시킨(MgSO4) 추출물을 진공중에 농축시켜 고체를 수득하고 이소프로판올로 재결정하여 융점이 228 내지 230°인 6-(3-피리딜)-2-(1H)-퀴놀온(0.39g)을 수득한다.
원소분석% : C14H12N2O
계산치 : C 75.7 H 4.5 N 12.6
실측치 : C 75.3 H 4.5 N 12.5
[실시예 61]
6-(2-메톡시피리드-5-일)-2-(1H)-퀴놀온의 제조
Figure kpo00062
테트라히드로푸란(THF) (10cm3)중의 5-브로모-2-메톡시피리딘(1.50g)의 용액을 질소하의 -70°에서 교반시키며 t-부틸리튬(펜탄중의 2.0 용액 8.0cm3)을 가한다. 10분 후 테트라 히드로푸란(THF) (10cm3)중의 무수 염화아연(1.09g)용액을 가하고 혼합물을 1시간이상 실온까지 가온한다. THF (10cm3)중의 6-요오드-2-(1H)-퀴놀온(0.813g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)(0.03g)의 용액을 가하고 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 포화염화암모늄용액(1cm3)을 물(100cm3)중의 테트라아세트산이 나트륨염(6.0g)의 용액의 냉각시킨 혼합물에 가한다. 클로로포름(100cm3) 및 메탄올(30cm3)을 가하고, 혼합물을 고체 물질이 모두 녹을 때까지 가열한다. 상분리를 시켜 수성층을 클로로포름 : 메탄올 9 : 1 용액(3×50cm3)으로 추출하고, 수집, 건조시킨(MgSO4) 추출물을 진공중에 농축시켜 고체를 수득한다. 이것을 이소프로판올에서 재결정하여 융점이 248 내지 252°인 6-(2-메톡시피리드-5-일)-2-(1H)-퀴놀온 (0.56g)을 수득한다.
원소분석% : C15H12N2O2
계산치 : C 71.4 H 4.8 N 11.1
실측치 : C 71.4 H 4.9 N 11.2
(실시예 62 내지 72)
하기의 화합물들은 적절히 치환된 6-요오드 또는 6-브로모-2-(1H)-퀴놀온 및 적절한 헤테로 아릴아연 클로라이드를 출발물질로 하여 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하여 전술한 실시예와 유사하게 제조한다.
Figure kpo00063
실시예 69 내지 72에서, 2, 6-디메틸피리드-3-일 염화아연은 적절한 리티오-유도체보다는 적절한 마그네슘 그리그나드시약(기지의 화합물)로부터 제조한다.
Figure kpo00064
[실시예 73 내지 75]
하기의 화합물들은 6-브로모-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온 또는 6-브로모-4-메틸-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온 및 적절한 피리딜아연 클로라이드로부터 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 사용하여 실시예 이의 방법과 유사하게 제조된다.
Figure kpo00065
[실시예 76]
3-아미노-6-(3-피리딜)-2-(1H)-퀴놀온 2/3 수화물의 제조
Figure kpo00066
에탄올(10cm3)중의 3-니트로-6-(3-피리딜)-2-(1H)-퀴놀온(0.30g)의 교반시킨 용액에 염화주석이 수화물(1.27g)을 가하고, 이 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨 다음 냉각시킨다. 냉각된 혼합물을 클로로포름(100cm3)과 탄산나트륨 수용액(50cm3)에 분배한다. 혼합물을 여과시켜 층을 분리하고 수성층을 클로로포름 : 메탄올 9 : 1(2×50cm3)으로 추출한다.
수집, 건조시킨(MgSO4) 추출물을 진공중에 농축시켜 고체를 수득하고, 이것을 뜨거운 이소프로판올로 처리하고 여과, 건조시켜 융점이 298 내지 300℃인 3-아미노-6-(3-피리딜)-2-(1H)-퀴놀온 0.66H2O(0.093g)를 수득한다.
원소분석% : C14H11N3Oㆍ0.66H2O
계산치 : C 67.5 H 4.9 N 16.9
실측치 : C 67.8 H 4.7 N 16.8
[실시예 77]
3-브로모-6-(3-피리딜)-2-(1H)-퀴놀온의 제조
Figure kpo00067
6-(3-피리딜)-2-(1H)-퀴놀온 일염산염(0.50g), 브롬(3.2g), 아세트산 (10cm3) 및 트리에틸아민(0.195g)의 혼합물을 24시간동안 환류시킨 다음 냉각시킨다. 에테르(20cm3)을 냉각시킨 반응혼합물에 가하고 생성되는 황색고체를 여과한다. 이 물질을 크로로포름 : 메탄올, 15 : 1로 용출시키는(4회 용출) 예비층 크로마토그라피에 의해 정제하여 융점이 297 내지 300°인 3-브로모-6-(3-피리딜)-2-(1H)-퀴놀온(0.11g)을 수득한다.
원소분석% : C14H9N2OBr
계산치 : C 55.8 H 3.0 N 9.3
실측치 : C 55.7 H 3.1 N 9.2
[실시예 78]
6-(1-옥소피리드-3-일)-2-(1H)-퀴놀온 1/4 수화물의 제조
Figure kpo00068
클로로포름(50cm3) 및 메탄올(50cm3) 중의 6-(3-피리딜)-2-(1H)-퀴놀온(1.49g)을 교반시킨 용액에 m-클로로퍼벤조산(3.74g)을 가한다. 16시간 후, 물(5cm3)중의 수산화나트륨(0.90g)의 용액을 가하고 실리카겔(메르크, ''MK 60.9385''[상표] : 30g)로 처리하여 이 혼합물을 진공중에 건조 증발시킨다. 생성되는 분말을 실리카겔 컬럼 메르크 ''MK 60.9385'')의 상단에 놓고 클로로포름 : 메탄올 9 : 1로 용출시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발시켜 고체를 수득하고, 이소프로판올로부터 재결정하여 융점이 280°(분해)인 6-(1-옥소-피리드-3-일)-2-(1H)-퀴놀온-0.25H2O(0.44g)을 수득한다.
원소분석% : C14H10N2O2ㆍ0.25H2O
계산치 : C 69.3 H 4.4 N 11.5
실측치 : C 69.4 H 4.4 N 11.3
[실시예 79]
융점이 290°(분해)인 8-메틸-6-(1-옥소피리드-3-일)-2-(1H)-퀴놀온 0.35H2O는 8-메틸-6-(3-피리딜)-2-(1H)-퀴놀온을 출발물질로 하여 전술한 실시예와 유사하게 제조된다.
원소분석% : C15H12N2ㆍ0.35H2O
계산치 : C 69.7 H 4.9 N 10.8
실측치 : C 69.3 H 4.8 N 10.6
[실시예 80]
1-메틸-6-(3-피리딜)-2-(1H)-퀴놀온 1/4 수화물
Figure kpo00069
DMF(0.5cm3)중의 6-(3-피리딜)-2-[1H]-퀴놀온(0.05g)의 교반시킨 용액을 실온에서 1시간동안 수소화나트륨(오일중의 50% 분산액 0.012g)으로 처리한다. DMF(0.2cm3)중의 디메틸술페이트(0.016g)의 용액을 가하고 혼합물을 1.5시간동안 교반시킨다. 혼합물을 진공중에 농축시키고, 물(5cm3)을 가한 후 이 혼합물을 에틸아세테이트(3×10cm3)으로 세척한다. 수집한 유기추출물을 건조시키고(MgSO4)진공중에 농축시킨 다음 잔류물을 실리카(메르크 ''MK 60.9385'')상에서 클로로포름으로 크로마토그래피하여 고체를 수득한다.
이것을 에테르로 처리하여 융점이 116 내지 118°인 1-메틸-6-3-리딜)-2-(1H)-퀴놀온 0.25H2O(0.02g)를 수득한다.
원소분석% : C15H12N2O 0.25H2O
계산치 : C, 74.8 ; H, 5.2 ; N, 11.6
실측치 : C, 75.2 ; H, 5.3 ; N, 11.6
[실시예 81]
8-메틸-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온
Figure kpo00070
8-메틸-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-2-(1H)-퀴놀온(0.30g)의 용액을 10% 팔라듐-활상탄(0.10g)상에서 18시간동안 60° 및 60psi(4.13105pa)에서 수소화한다. 냉각시킨 용액을 ''솔카-플로크''(Solkafloc ; 셀룰로오스를 주재로 하는 여과보조물의 상표)를 통하여 여과시키고 진공하에서 증발건조시킨 다음 잔류물을 실리카(메르크 ''MK 60.9385'')상에서 클로로포름 : 메탄올, 49 : 1로 용출시켜 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 수집증발시켜 고체(0.16g)을 수득하는데 에틸아세테이트/메탄올에서 재결정하여 융점이 255 내지 258°인 8-메틸-6-[2, 6-디메틸 피리드-3-일]-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온(0.110g)을 수득한다.
원소분석% : C17H18N2O
계산치 : C 76.7 H 6.8 N 10.5
실측치 : C 76.2 H 6.8 N 10.4
[실시예 82 내지 88]
하기의 화합물은 적절히 치환된 퀴놀온 및 H2/Pd-C로부터 출발하여 전술한 실시예와 유사하게 제조한다.
Figure kpo00071
Figure kpo00072
[실시예 89]
융점이 177 내지 179°인 4, 8-디메틸-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온 0.25H2O는 출발 물질로서 4, 8-디메틸-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-2-(1H)-퀴놀온 및 H2/Pd-C를 사용하여 실시예 81과 유사하게 제조하였다.
원소분석% : C18H20N2Oㆍ0.25H2O
계산치 : C 75.9 ; H 7.3 ; N 9.85
실측치 : C 76.3 ; H 7.3 ; N 10.0
[실시예 90]
8-브로모-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온
Figure kpo00073
98% 황산(25cm3)중에 3, 4-디히드로-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-2-(1H)-퀴놀온(1.5g) 및 황산은(1.4g)의 교반시킨 용액에 실온에서 브롬(0.46cm3)을 가한다. 16시간동안 50℃로 가온시킨 후, 냉각된 혼합물을 어름(100g)에 붓고 5M 수산화 나트륨 용액으로 pH7까지 중화시킨다. 클로로포름(100cm3)을 가하여 상 분리를 시키고 수성상을 클로로포름(2×100cm3)으로 더 추출한다. 수집하여 건조시킨 (MgSO4)추출물을 진공중에 증발시켜 고체(1.9g)을 수득한다. 소량의 이 물질을 에틸아세테이트/메탄올 중에서 재결정하여 융점이 194 내지 195°인 8-브로모-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온을 수득한다.
원소분석% : C16H15N2OBr
계산치 : C 58.0 ; H 4.6 ; N 8.5
실측치 : C 57.7 ; H 4.4 ; N 8.7
[실시예 91]
융점이 160 내지 163°인 8-브로모-6-[1-메틸-1, 2, 4-트리아졸-5-일] -3, 4-디히드로-2-(1H)퀴놀온은 출발 물질로서 황산 중의 6-[1-메틸-1, 2, 4-트리아졸-5-일]-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온, 브롬 및 황산온을 사용항 전술한 실시 예와 유사하게 제조한다.
원소분석% : C12H11BrN4O
계산치 : C 46.9 ; H 3.6 ; N 18.2
실측치 : C 46.8 ; H 3.6 ; N 18.3
[실시예 92]
8-브로모-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-2-(1H)-퀴놀온
Figure kpo00074
아세트산(50cm3) 중의 8-브로모-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온(1.9g) 및 초산나트륨(1.06g)을 교반시킨 현탁액에 실온에서 브롬(0.33cm3)을 가한다.
18시간 동안 100℃로 가온시킨 후, 냉각시킨 용액을 진공중에 증발시키고 잔류물을 10% 탄산나트륨 용액(50cm3) 및 클로로포름(100cm3)에 분배한다. 수성층을 클로로포름(3×100cm3)으로 더 추출하고 수집하여 건조시킨(MgSO4) 추출물을 진공중에 농축시켜 고체를 수득하여 이것을 실리카(메르크 ''MK 60.9385''[상표]상)에서 클로로포름으로 크로마토 그래피한다. 적절한 분획을 수집 증발시켜 고체(0.80g)을 수득하고 에틸 아세테이트 메탄올에서 재결정하여 융점이 212 내지 215°인 8-브로모-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-2-(1H)-퀴놀온(0.55g)을 수득한다.
원소분석% : C16H13BrN2O
계산치 : C 58.4 ; H 4.0 ; N 8.5
실측치 : C 58.2 ; H 4.0 ; N 8.5
[실시예 93]
융점이 257 내지 259°8-브로모-6-[1-메틸-1, 2, 4-티아졸-5-일]-2-(1H)-퀴놀온은 출발 물질로서, 아세트산중의 8-브로모-6-[1-메틸-1, 2, 4-트리아졸-5-일]-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온, 브롬 및 나트륨 아세테이트를 사용하여 전술한 실시예와 유사하게 제조된다.
원소분석% : C12H9BrN4O
계산치 : C 47.2 ; H 3.0 ; N 18.4
실측치 : C 47.0 ; H 3.0 ; N 18.2
[실시예 94]
6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-8-티오메틸-2-(1H)-퀴놀온 1/4 수화물
Figure kpo00075
N-메틸-2-피롤리돈(12cm3) 중의 8-브로모-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-2-(1H)-퀴놀온(0.50g) 및 요오드화 구리(0.15g)용액에 실온에서 나트륨 메탄티오레이트 용액(메탄올 중 2.0M 용액 15cm3)을 가한다. 48시간 동안 160℃로 가열한 후 냉각시킨 혼합물을 클로로포름(100cm3) 및 물(50cm3)으로 희석시킨다. 분리된 수성층을 클로로포름(3×50cm3)으로 더 추출하고, 수집하여 건조시킨(MgSO4) 클로로포름 추출물을 진공중에 증발시켜 오일을 수득한다. 이것을 실리카(메르크 ''MK 60.9385''[상표])상에서 클로로포름으로 용출시켜 크로마토 그래피한다. 적절한 분획을 수집 증발시켜 고체를 수득하고 에틸아세테이트에서 재결정하여 융점이 146.5 내지 148.5°인 6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-8-티오메틸-2-(1H)-퀴놀온 0.25H2O (0.04g)을 수득한다.
원소분석% : C18H16N2OSㆍ0.25H2O
계산치 : C 67.9 ; H 5.5 ; N 9.3
실측치 : C 67.9 ; H 5.6 ; N 9.4
[실시예 95]
융점이 203 내지 205°인 6-[1-메틸-1, 2, 4-트리아졸-5-일]-8-티오메틸-2-(1H)-퀴놀온 0.33H2O는 출발 물질로서 8-브로모-6-[1-메틸-1, 2, 4-트리아졸-5-일]-2-(1H)-퀴놀온, 나트륨 메탄티올레이트 및 요오드화구리를 사용하여 전술한 실시예와 유사하게 제조한다.
원소분석% : C13H12N4OSㆍ0.33H2O
계산치 : C 56.1 ; H 4.5 ; N 20.1
실측치 : C 56.1 ; H 4.5 ; N 19.7
[실시예 96]
8-메틸술피닐-6-[1-메메-1, 2, 4-트리아졸-5-일]-2-(1H)-퀴놀온
Figure kpo00076
디클로로메탄(10cm3) 중의 6-[1-메틸-1, 2, 4-트리아졸-5-일]-8-티오메틸-2-(1H)-퀴놀온의 교반시킨 용액에 0℃에서 m-클로로퍼벤조산(0.14g)을 가한다. 0.5시간 후 용액을 진공중에 농축시키고 잔류물을 실리카(메르크 ''MK 60.9385''[상표])상에서 클로로포름 : 메탄올, 19 : 1로 용출시켜 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 수집 증발시켜 고체를 수득하고 이것을 에틸아세테이트에서 재결정하여 융점이 224 내지 227°인 8-메틸술피닐-6-[1-메틸-1, 2, 4-트리아졸-5-일]-2-(1H)-퀴놀온(0.086g)을 수득한다.
원소분석% : C13H12N4O2S
계산치 : C 54.2 ; H 4.2 ; N 19.4
실측치 : C 53.8 ; H 4.3 ; N 19.3
[실시예 97]
8-메틸술포닐-6-[1-메틸-1, 2, 4-트리아졸-5-일]-2-(1H)-퀴놀온
Figure kpo00077
클로로포름(10cm3) 중의 8-메틸술피닐-6-[1-메틸-1, 2, 4-트리아졸-5-일]-2-(1H)-퀴놀온(0.097g) 및 m-클로로퍼벤조산(0.088g)의 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시킨다. 이 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔류물을 실리카(메르크 ''MK 60.9385''[상표])상에서 에틸아세테이트 : 메탄올 19 : 1로 용출시켜 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 수집 증발시켜 고체를 수득하고 디클로로메탄/헥산에서 재결정하여 융점이 226 내지 232°인 8-메틸술포닐-6-[1-메틸-1, 2, 4-트리아졸-5-일]-2-(1H)-퀴놀온(0.051g)을 수득한다.
원소분석% : C13H12N4O3S
계산치 : C 51.3 ; H 4.0 ; N 18.4
실측치 : C 51.0 ; H 4.1 ; N 17.6
[실시예 98]
8-히드록시-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-2-(1H)-퀴놀온
Figure kpo00078
8-메톡시-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-2-(1H)-퀴놀온(0.15g) 및 48% 수성 HBr(5cm3)의 혼합물을 19시간동안 환류시킨다. 혼합물을 물(20cm3)로 희석시키고, 5M 수산화 나트륨 용액으로 pH7이 되도록 염기성화하고 CHCl3(3×50cm3)으로 추출한다. 수집하여 건조시킨(MgSO4)클로로포름 추출액을 진공중에 증발시켜 고체를 수득하고 이것을 에틸아세테이트에서 재결정하여 융점이 276 내지 277°인 8-히드록시-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-2-(1H)-퀴놀온 (0.132g)을 수득한다.
원소분석% : C16H14N2O2
계산치 : C 72.2 ; H 5.3 ; N 10.5
실측치 : C 71.8 ; H 5.4 ; N 10.3
[실시예 99]
융점이 178 내지 185°인 8-히드록시-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온 0.5H2O는 출발 물질로서 8-메톡시-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온 및 48% HBr을 사용하여 전술한 실시예와 유사하게 제조한다.
원소분석% : C16H16N2O20.5H2O
계산치 : C 71.6 ; H 6.0 ; N 10.4
실측치 : C 69.8 ; H 6.3 ; N 9.4
[실시예 100]
융점이 312 내지 313°인 8-히드록시-6-[1-메틸-1, 2, 4-트리아졸-5-일]-2-(1H)-퀴놀온은 출발 물질로서, 8-메톡시-6-[1-메틸-1, 2, 4-트리아졸-5-일]-2-(1H)-퀴놀온 및 48% HBr을 사용하여 실시예 98과 유사하게 제조한다.
원소분석% : C12H10N4O2
계산치 : C 59.5 ; H 4.2 ; N 23.1
실측치 : C 59.2 ; H 4.1 ; N 23.4
하기의 제조 실시예도 신규의 출발물질의 합성을 설명한다. 온도는 모두 ℃이다.
(제조 실시예 1)
2-메톡시-6-브로모퀴놀린
Figure kpo00079
6-브로모-2-(1H)-퀴놀온(2.90g) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(2.10g)의 혼합물을 디클로로메탄(50cm3) 중에서 질소하에 48시간동안 교반한다. 10% 수산화나트륨 수용액(20cm3)을 가하고 수성층을 디클로로메탄(2×40cm3)으로 추출한다. 건조시킨(MgSO4) 추출물을 증발시키고, 잔류물을 석유에테르(비점 60 내지 180°)로 결정화하여 융점이 90 내지 94°인 2-메톡시-9-브로모퀴놀린을 수득한다.
원소분석% : C10H8NOBr
계산치 : C 50.4 ; H 3.4 ; N 5.9
실측치 : C 50.7 ; H 3.5 ; N 6.0
(제조 실시예 2)
2-메톡시-6-브로모퀴놀린(제조 실시예 1의 변형)
Figure kpo00080
메탄올(20cm3) 주의 2-클로로-6-브로모퀴놀린(4.0g)의 용액을 나트륨메톡시드[나트륨(0.5g) 및 메탄올(20cm3)로 제조]와 함께 16시간동안 환류시킨다. 용매를 진공중에 제거하고 잔류물을 물(20cm3)과 클로로포름(100cm3)에 분배한다. 수성층을 클로로포름(2×30cm3)으로 추출하고, 건조시킨(MgSO4) 추출물을 증발시켜 고체를 수득한다. 이것을 석유에테르(비점이 60 내지 80°)에서 재결정하여 융점이 93 내지 96°인 2-메톡시-6-브로모퀴놀린(3.0g)을 수득한다.
원소분석% : C10H8NOBr
계산치 : C 50.4 ; H 3.4 ; N 5.9
실측치 : C 50.4 ; H 3.4 ; N 6.0
(제조 실시예 3-9)
하기의 화합물은 출발물질로서 적절히 치환된 2-클로로 퀴놀린 유도체 및 메탄올 중의 나트륨 메톡시드를 사용하여 제조실시예 2와 유사하게 제조한다.
Figure kpo00081
(제조 실시예 10)
융점이 105°인 6-브로모-4, 8-디메틸-2-메톡시퀴놀린 0.25H2O는 출발 물질로서 6-브로모-2-클로로-4, 8-디메틸퀴놀린 및 메탄올중의 나트륨메톡시드를 사용하여 제조 실시예 2와 유사하게 제조한다.
원소분석% : C12H12BrNO. 0.25H2O
계산치 : C 53.2 ; H 4.6 ; N 5.2
실측치 : C 53.1 ; H 4.4 ; N 5.2
(제조 실시예 11)
2-메톡시-8-메틸-6-(3-피리딜)퀴놀린
Figure kpo00082
THF(20cm3)중의 6-브로모-2-메톡시-8-메틸퀴놀린(2.0g)의 교반시킨 용액에 t-부틸리듐(펜탄중의 2.0M 용액 8.0cm3)을 질소하의 -70°에서 가한다. 10분후 이 혼합물을 THF(10cm3)중의 무수 염화아연(1.09g) 용액으로 처리하고 생성되는 용액을 0°까지 가온시킨다.
THF(10cm3) 중의 3-브로모피리딘(1.26g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.05g)를 함유하는 용액을 가한 다음 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에서 농축시킨 다음 클로로포름(10cm3)과 물(10cm3) 중의 에틸렌디아민 테트라아세트산이 나트륨염(6g)의 용액으로 처리한다. 수성층을 클로로포름(3×50cm3)으로 더 추출하고, 수집하여 건조시킨(MgSO4) 추출물을 진공중에 농축하여 오일을 수득한다. 이 오일을 실리카(메르크 ''MK 60.9385'')상에서 에틸 아세테이트로 추출하여 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 수집 증발시켜 고체를 수득하고 헥산으로부터 재결정하여 융점이 117 내지 118.5°인 2-메톡시-8-메틸-6-(3-피리딜) 퀴놀린(1.12g)을 수득한다.
원소분석% : C16H14N2O
계산치 : C 76.8 ; H 5.6 ; N 11.2
실측치 : C 76.5 ; H 5.7 ; N 11.0
(제조 실시예 12-40)
하기의 화합물은 출발 물질로서 적절히 브로모-치환된 헤테로사이클 및 적절히 치환된 2-메톡시퀴놀린을 사용하여 전술한 실시예와 유사하게 제조한다.
Figure kpo00083
Figure kpo00084
Figure kpo00085
Figure kpo00086
* 제조 실시예 36은 염화아연을 함유하는 안정한 작물로서 그의 구조적 특성은 확인하지 않았다. 이 물질은 실시예 3에 직접 사용된다.
(제조 실시예 41(제조 실시예 20의 변형))
8-메틸-6-[2, 6-디메틸피리드-3-일]-2-메톡시 퀴놀린 0.33H2O
Figure kpo00087
THF(5cm3)중의 마그네슘조각(0.133g)과 요오드(0.005g)의 교반시킨 현탁액에 테트라히드로푸란(THF)(5cm3)의 3-브로모-2, 6-디메틸피리딘(0.935g)의 용액을 환류하에 적가한다. 1시간동안 더 가열하여 마그네슘을 완전히 소모시키고, THF(4cm3)중의 무수 염화아연(0.680g)을 가하는 동안 용액을 0℃로 냉각시킨다. 0.5시간 후, THF(10cm3)중의 6-브로모-8-메틸-2-메톡시퀴놀린(1.25g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.05g) 용액을 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 용액을 클로로포름(100cm3) 및 물중의 에틸렌디아민 테트라아세트산이 나트륨염(4g)에 분배한다.
수성층을 클로로포름(2×50cm3)으로 더 추출하고, 수집하여 건조시킨(MgSO4) 추출물을 진공중에 증발시켜 오일을 수득하고 실리카(메르크 ''MK 60.9385'')상에서 클로로포름으로 용출시켜 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 수집 증발시켜 오일을 수득하고 헥산으로 처리하여 결정화하여 융점이 74 내지 76°인 8-메틸-6-[2, 6-디메틸-피리드-3-일]-2-메톡시퀴놀린 0.33H2O를 수득한다.
원소분석% : C18H18N2O 0.33H2O
계산치 : C 76.0 ; H 6.6 ; N 9.8
실측치 : C 76.5 ; H 6.4 ; N 9.7
(제조 실시예 42(제조 실시예 12의 변형))
2-메톡시-6-(3-피리딜)-퀴놀린
Figure kpo00088
THF(25cm3)중의 3-브로모피리딘(1.44cm3)의 교반시킨 용액에 t-부틸리튬(펜탄중의 2.6M 용액 7.7cm3)을 질소하-100℃에서 5분간 적가한다. 10분간 교반시킨 후 THF(20cm3)중의 무수 염화아연(2.05g)용액을 천천히 가하고 이 혼합물을 1시간동안 실온까지 가온한다. THF(10cm3)중의 2-메톡시-6-브로모퀴놀린 (2.38g) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)파라 (0)(0.08g)의 용액을 가하고, 혼합물을 9시간동안 환류시킨다. 염화 암모늄 용액(20cm3)을 가하고, 이 혼합물을 진공중에 농축시켜 수성상을 클로로포름(3×50cm3)으로 추출한다.
건조시킨(MgSO4) 추출물을 진공중에 증발시켜 고체를 수득하고, 실리카(메르크 ''MK 60.9385'')상에서 에틸 아세테이트 : 헥산 1 : 1로 용출시켜 크로마토그래피하여 잔류물을 수득한다. 이것을 석유에테르(비점이 60 내지 80°)-에테르에서 재결정하여 융점이 89 내지 91°인 2-메톡시-6-(3-피리딜) 퀴놀린(0.35g)을 수득한다.
원소분석% : C15H12N2O
계산치 : C 76.2 ; H 5.1 ; N 11.9
실측치 : C 76.4 ; H 5.1 ; N 11.6
(제조 실시예 43-46)
하기의 화합물들은 출발물질로서, 적절한 브로모피리딘 및 (6-브로모-3-시아노-2-메톡시퀴놀린(제조 실시예 43 및 44) 또는 6-브로모-2-메톡시-3-메톡시카보닐퀴놀린(제조실시예 45 및 46)을 사용하여 전술한 제조실시예와 유사하게 제조한다.
Figure kpo00089
Figure kpo00090
* 제조 실시예 43 및 45는 염화아연을 함유하는 안정한 착물로서 그의 구조적 특성은 확인하지 않았다. 이 물질은 실시예 12 및 14에 직접 사용된다.
(제조 실시예 47)
2-메톡시-6-(4-피리미디닐)퀴놀린
Figure kpo00091
에테르(5cm3) 중의 2-메톡시-6-브로모 퀴놀린(0.95g)의 교반시킨 현탁액에 -70°의 질소하에서 n-부틸리튬(헥산중의 1.5M 용액의 2.7cm3)을 적가한다. 고체 물질이 모두 용해되었을 때 에테르중의 피리미딘(0.32g)의 용액을 적가하고 생성되는 용액을 실온까지 가온한다. 포화염화 암모늄 용액(5cm3)을 가하고, 수성사을 클로로포름(3×10cm3)으로 추출하고, 건조시킨(MgSO4) 추출물을 진공중에 농축하여 오일을 수득한다. 이 잔류물을 아세톤에 용해시키고 자주색이 지속될 때까지 아세톤중의 과망간산칼륨(0.63g) 용액은 적가하여 처리한다. 이 혼합물을 ''Solkafloc''(상표)를 통해 여과시키고 진공중에 농축시켜 오일을 수득한다. 이것을 실리카(메르크 ''MK 60.9385''[상표])상에서 에틸아세테이트 : 헥산, 1 : 1로 용출시켜 크로마토그래피하여 고체를 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 164 내지 165°인 2-메톡시-6-(4-피리미디닐)퀴놀린(0.54g)을 수득한다.
원소분석% : C14H11N3O
계산치 : C 70.9 ; H 4.7 ; N 17.7
실측치 : C 70.5 ; H 5.0 ; N 17.9
(제조 실시예 48 및 49)
하기의 화합물은 출발 물질로서 피리다진 및 2-메톡시-6-리티오퀴놀린을 사용하여 전술한 실시예와 유사하게 제조한다. 이 경우, 2-메톡시-6-(4-피리디진일)퀴놀린 및 2-메톡시-6-(3-피리다진일) 퀴놀린의 혼합물이 형성되며 실리카(메르크 ''MK 60.9385'')상에서 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 분리된다.
Figure kpo00092
(제조 실시예 50)
2-메톡시-6-(피라진-2-일) 퀴놀린 1/4 수화물
Figure kpo00093
THF(10cm3) 중의 2-메톡시-6-브로모 퀴놀린(1.43g)의 교반시킨 용액에 t-부틸 리튬(펜탄중의 2.6M 용액 4.6cm3)를 -70℃ 질소하에서 적가한다. 20분 후 THF(5cm3)중의 피라진(0.48g)의 용액을 가하고 20분간 더 교반시킨 후 -70℃에서 0.5시간 동안 이 용액에 건조 공기 기류를 버블링시키고 이 혼합물을 1시간 동안 실온까지 가온한다. 클로로포름(50cm3)을 가하고, 용액을 물(10cm3)으로 세척하고, 진공중에 건조(MgSO4), 농축시켜 잔류물을 수득한다. 이것을 실리카 메르크 (MK ''60.9385'')상에서 에틸 아세테이트 : 헥산, 1 : 1로 용출시켜 크로마토 그래피하여 고체를 수득한다. 에틸 아세테이트에서 재결정하여 융점이 130 내지 132°인 2-메톡시-6-(2-피라진일) 퀴놀린 1/4H2O(0.22g)을 수득한다.
원소분석% : C14H11N3O1/4H2O
계산치 : C 69.6 ; H 4.8 ; N 17.4
실측치 : C 69.9 ; H 4.6 ; N 17.1
(제조 실시예 51)
3-시아노-6-브로모-2-(1H)-퀴놀온
Figure kpo00094
아세트산(130cm3)중의 3-시아노-2-[1H]-퀴놀온(13.3g)의 현탁액을 실온에서 아세트산(10cm)중의 브롬(4.1cm3) 용액으로 처리한다. 4시간 동안 환원시킨 후 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 여과하여 고체를 에탄올로 세척하여 3-시아노-6-브로모-2-[1H]-퀴놀온(14.63g)을 수득하고 에탄올로부터 재결정하여 융점 308 내지 311°인 상기 화합물 소량을 수득한다.
원소분석% : C10H5N2OBr
계산치 : C 48.2 ; H 2.0 ; N 11.3
실측치 : C 48.6 ; H 2.1 ; N 11.4
(제조 실시예 52)
6-브로모-3-시아노-2-메톡시퀴놀린
Figure kpo00095
디클로로메탄(150cm3)중의 6-브로모-3-시아노-2-[1H]-퀴놀온(14.6g)의 현탁액을 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(10.35g)와 함께 2일간 질소하에 교반시킨다. 2M 수산화 나트륨(100cm3)용액을 가하고, 수성상을 디클로로메탄 (3×200cm3)으로 추출한다. 건조시킨(MgSO4)추출물을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 실리카(메르크 ''MK 60.9385'')상에서 헥산 : 에틸 아세테이트, 4 : 1로 용출시켜 크로마토그래피하여 고체를 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트에서 재결정하여 융점이 169 내지 172°인 6-브로모-3-시아노-2-메톡시퀴놀린(1.96g)을 수득한다.
원소분석% : C11H7N2OBr
계산치 : C 50.2 ; H 2.7 ; N 10.7
실측치 : C 50.4 ; H 2.8 ; N 10.8
(제조 실시예 53)
2-클로로-6-브로모-3-시아노-퀴놀린
Figure kpo00096
6-브로모-3-시아노-2-[1H]-퀴놀온(142g)을 포스포러스 옥시클로라이드 (500cm3) 중에서 1.5시간동안 환류시킨다. 진공하에서 휘발성 물질을 제거하고, 고체 잔류물을 클로로포름(400cm3)에 용해시켜 생성되는 슬러리를 어름에 붓는다. 이 혼합물을 수성 암모니아 용액(S.G. 0.880)으로 중화시키고, 수성상을 클로로포름 (2×150cm3)으로 더 추출한다. 건조시킨(MgSO4) 유기 추출물을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 실리카(메르크 ''MK 60.9385'')상에서 톨루엔으로 용출시켜 크로마토그래피하여 고체를 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트에서 재결정하여 융점이 228 내지 230°인 2-클로로-6-브로모-3-시아노-퀴놀린(80g)을 수득한다.
원소분석% : C10H5ClBrN2
계산치 : C 44.9 ; H 1.5 ; N 10.5
실측치 : C 44.6 ; H 1.5 ; N 10.6
(제조 실시예 54(제조 실시예 52의 변형))
6-브로모-3-시아노-2-메톡시 퀴놀린
Figure kpo00097
메탄올(30cm3) 중의 6-브로모-2-클로로-3-시아노-퀴놀린(1.2g)의 용액을 나트륨메톡시드[나트륨(0.116g) 및 메탄올(20cm3)으로부터 제조]와 함께 16시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 고체를 여과하여 융점이 172 내지 174°인 6-브로모-3-시아노-2-메톡시 퀴놀린(0.60g)을 수득한다.
원소분석% : C11H7N2OBr
계산치 : C 50.2 ; H 2.7 ; N 10.7
실측치 : C 49.8 ; H 2.8 ; N 10.4
(제조 실시예 55)
6-브로모-2-클로로-3-메톡시카바모일 퀴놀린에서 출발하여 전술한 제조 실시예와 유사한 방법으로 합성하여 융점이 144 내지 145°인 6-브로모-2-메톡시-3-메톡시카보닐-퀴놀린을 수득한다.
원소분석% : C12H10BrNO3
계산치 : C 48.7 ; H 3.4 ; N 4.7
실측치 : C 49.0 ; H 3.5 ; N 5.1
(제조 실시예 56)
6-브로모-2-(1H)-퀴놀온-3-카복실산
Figure kpo00098
아세트산(50cm3)중의 3-에톡시카보닐-2-[1H]-퀴놀은(4.5g)의 교반시킨 용액을 아세트산(20cm3)중의 브롬(16g) 용액으로 실온에서 처리한다. 이 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 냉각, 여과하여 융점이 >300°인 6-브로모-2-[1H]-퀴놀온-3-카복실산 조생성물을 수득한다.
(제조 실시예 57)
6-브로모-2-클로로-3-메톡시 카보닐 퀴놀린
Figure kpo00099
포스포러스 옥시클로라이드(40cm3)중의 6-브로모-2-[1H]-퀴놀온-3-카복실산(3.4g)의 교반시킨 현탁액을 2시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 진공중에 증발건조시키고, 고체 잔류물을 0℃에서 메탄올(50cm3)로 처리한다. 실온에서 2시간동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과시키고 고체를 메탄올로 세척하여 융점이 176 내지 177°인 6-브로모-2-클로로-3-메톡시카보닐퀴놀린(1.82g)을 수득한다.
원소분석% : C11H7BrClNO2
계산치 : C 44.0 ; H 2.3 ; N 4.7
실측치 : C 44.0 ; H 2.3 ; N 4.7
(제조 실시예 58)
6-요오도-2-(1H)-퀴놀온
Figure kpo00100
진한 황산(15.0cm3) 중의 2-[1H]-퀴놀온(2.0g) 및 황산은(2.14g) 용액을 실온에서 교반시키며 요오드(3.5g)을 가한다. 50℃에서 24시간 동안 가열한 후 혼합물을 얼음에 붓고, 이 용액을 고체 탄산 나트륨으로 중화시키고 고체를 여과 제거한다.
이 물질을 실리카(메르크 ''MK 60.9385'')상에서 클로로포름을 사용하여 크로마토 그래피하여 잔류물을 수득하고 이것을 메탄올에서 재결정하여 융점이 261°인 6-요오드-2-[1H]-퀴놀온(0.8g)을 수득한다.
원소분석% : C9H6INO
계산치 : C 39.9 ; H 2.2 ; N 5.2
실측치 : C 41.0 ; H 2.4 ; N 5.5
(제조 실시예 59)
6-브로모-2-클로로-8-메틸퀴놀린
Figure kpo00101
포스포러스 옥시클로라이드(100cm3)중의 6-브로모-8-메틸-2-(1H)-퀴놀온(12.0g)의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 진공중에 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 클로로포름(200cm3)에 용해시켜 생성되는 용액을 어름(200g)에 붓는다.
이 혼합물을 수성 암모니아 용액(S.G. 0.88)로 10까지 염기성화하고 수성층을 클로로포름(2×100cm3)으로 더 추출한다. 수집 건조시킨(MgSO4) 추출물을 진공중에 농축시켜 고체(10.7g)을 수득하고, 에탄올로부터 재결정하여 융점이 114 내지 116°인 6-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴놀린을 수득한다.
원소분석% : C10H7BrClN
계산치 : C 46.8 ; H 2.7 ; N 5.5
실측치 : C 47.2 ; H 2.7 ; N 5.8
(제조 실시예 60~65)
하기의 화합물들은 출발물질로서, 5-브로모-2-(1H)-퀴놀온과 7-브로모-2-(1H)-퀴놀온의 1.0 : 1.7 혼합물(제조 실시예 60 및 61), 6-브로모-5-메틸-2-(1H)-퀴놀온과 6-브로모-7-메틸-2-(1H)-퀴놀온의 1.0 : 2.3 혼합물(제조 실시예 62), 6-요오도-8-에틸-2-(1H)-퀴놀온(제조 실시예 63), 6-요오도-8-[프로프-2-일]-2-(1H)-퀴놀온(제조 실시예 64) 및 6-브로모-8-메톡시-2-(1H)-퀴놀온(제조 실시예 65)와 포스포러스옥시클로라이드를 사용하여 전술한 제조 실시예와 유사하게 제조한다.
Figure kpo00102
Figure kpo00103
* 제조 실시예 60 및 61의 생성물은 물 ''Prep-Pak''(상표)실리카 컬럼(5.7×30cm)상에서 헥산 : 에테르, 4 : 1로 용출시키는 HPLC에 의해 분리시킴.
** 제조 실시예 62의 생성물은 에테르에서 결정화하여 이 성질 6-브로모-2-클로로-5-메틸퀴놀린으로부터 분리시킴.
(제조 실시예 66)
융점이 182°인 6-브로모-2-클로로-4, 8-디메틸퀴놀린은 출발물질로서 6-브로모-4, 8-디메틸-2-(1H)퀴놀온 및 포스포러스 옥시 클로라이드를 사용하여 제조 실시예 59와 유사하게 제조된다.
원소분석% : C11H9BrClN
계산치 : C 48.3 ; H 3.3 ; N 5.2
실측치 : C 48.3 ; H 3.3 ; N 5.3
(제조 실시예 67)
6-브로모-8-메틸-2-(1H)-퀴놀온
Figure kpo00104
트랜스-N-(4-브로모-2-메틸페닐)-3-에톡시프로펜아미드(2.0g)를 실온에서 98% 황산(15cm3)에 교반시키며 적가한다. 16시간 후 이 용액을 어름(100cm3) 위에 붓고 생성되는 침전을 여과 건조시킨다(1.5g). 에틸아세테이트-메탄올에서 재결정하여 융점이 272 내지 274°인 6-브로모-8-메틸-2-(1H)퀴놀온을 수득한다.
원소분석% : C10H8NOBr
계산치 : C 50.4 H 3.4 N 15.9
실측치 : C 50.4 H 3.4 N 6.1
(제조 실시예 68 내지 75)
하기의 화합물은 출발물질로서, 트랜스-N-(3-브로모페닐)-3-에톡시프로펜아미드(제조 실시예 68 및 69), 트랜스-N-(4-브로모-3-메틸페닐)-3-에톡시-프로펜아미드(제조 실시예 70 및 71), 트랜스-N-(4-요오도페닐)-3-에톡시프로펜아미드(제조 실시예 72), 트랜스-N-(4-요오도-2-에틸페닐)-3-에톡시프로펜아미도 (제조 실시예 73), 트랜스-N-(4-요오도-2-[프로프-2-일]-페닐)-3-에톡시프로펜아미드(제조 실시예 74), 및 트랜스-N-(4-브로모-2-메톡시페닐)-3-에톡시프로펜아미드(제조 실시예 75)와 98% 황산을 사용하여 전술한 제조 실시예의 방법과 유사하게 제조한다.
Figure kpo00105
* 250MHZ1H.N.M.R.에 의해 측정한 비. 제조 실시예 58의 변형.
* 6-요오도-4-메틸-2-(1H)-퀴놀온은 기지의 화합물이다.
(제조 실시예 76)
6-브로모-4, 8-디메틸-2-(1H)-퀴놀온
Figure kpo00106
N-[4-브로모-2-메틸페닐]-아세트아미드(18g)를 98% 황산 (50cm3)중에서 교반시키며 100℃로 5시간 동안 가열한다. 냉각시킨 이 혼합물을 어름(200g) 위에 붓고 고체를 여과시킨 후 100℃, 진공중에서 2시간동안 건조시켜 조생성물(15.0g)을 수득한다. 이 물질소량(1.5g)을 에틸아세테이트/메탄올에서 재결정하여 융점이 >300°인 6-브로모-4, 8-디메틸-2-(1H)-퀴놀온(1.1g)을 수득한다.
원소분석% : C11H10BrNO
계산치 : C 52.4 ; H 4.0 ; N 5.6
실측치 : C 52.0 ; H 4.1 ; N 5.5
(제조 실시예 77)
N-(4-브로모-2-메틸페닐)-아세토 아세트 아미드
Figure kpo00107
톨루엔(100cm3) 중의 4-브로모-2-메틸아닐린(25g) 및 디케텐(11.8cm3)의 혼합물을 5시간동안 교반시키며 환류시킨다. 실온까지 냉각시켜 침전된 고체를 여과하고 헥산/에틸아세테이트에서 재결정하여 융점이 109°인 N-[4-브로모-2-메틸페닐]-아세트 아미드(14.0g)을 수득한다.
원소분석% : C11C12BrNO2
계산치 : C 48.9 ; H 4.5 ; N 5.2
실측치 : C 48.5 ; H 4.4 ; N 5.4
(제조 실시예 78)
트랜스-N-(4-브로모-2-메틸페닐)-3-에톡시 프로펜아미드
Figure kpo00108
트랜스-3-에톡시프로페노일 클로라이드(0.74g)을 0℃에서 피리딘(100cm3)중의 4-브로모-2-메틸아닐린(0.93g)의 교반시킨 용액에 가한다. 0.5시간 후 물(40cm3)을 가하고, 고체물질을 제거하고 물(30cm3)로 세척하며 건조시킨다. 생성물을 에틸아세테이트에서 재결정하여 융점이 163 내지 164°인 트랜스-N-(4-브로모 -2-메틸페닐)-3-에톡시프로펜아미드(1.3g)을 수득한다.
원소분석% : C12H14NO2Br
계산치 : C 50.7 H 5.0 N 4.9
실측치 : C 50.7 H 5.0 N 5.1
(제조 실시예 79 내지 85)
하기의 화합물들은 출발물질로서, 적절히 치환된 아닐린 및 트랜스-3-에톡시 프로페노일 클로라이드를 사용하여 전술한 제조실시예의 방법과 유사하게 제조한다.
Figure kpo00109
Figure kpo00110
(제조 실시예 86)
4-요오도-2-[프로프-2-일]아닐린
Figure kpo00111
2-[프로프-2-일]-아닐린(27.0g) 및 아세트산(250cm3)중의 나트륨 아세테이트(16.4g)의 교반시킨 용액에 실온에서 요오딘 모노클로라이드(12.9cm3)를 가한다. 1시간 후 휘발성 물질을 진공중에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트(200cm3) 및 10% 탄산나트륨용액(50cm3)에 분배한다. 건조시킨(MgSO4) 유기 추출물을 여과하고 진공중에 증발시켜 오일을 수득한 다음 실리카(메르크 ''MK 60.9385'')상에서 헥산으로 용출시켜 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 수집증발시켜 완전히 확인되지 않은 암색의 불안정한 조오일(38g)을 생성물로 수득하는데, 제조 실시예 84에 직접 사용된다.
(제조 실시예 87)
4-요오도-2-에틸아닐린(조오일)은 출발물질로서 2-에틸아닐린을 사용하여 전술한 제조실시예와 유사하게 제조된다(4-브로모-2-메톡시아닐린은 기지의 화합물이다).
(제조 실시예 88)
6-시아노-2-메톡시퀴놀린
Figure kpo00112
DMF(2.0cm3)중의 6-브로모-2-메톡시 퀴놀린(0.476g), 시안산 칼륨(0.26 g), 수산화칼륨(0.05mg) 및 초산팔라듐(II), (0.067g)의 혼합물을 135°에서 3시간동안 가열한다. 냉각시킨 용액을 물(20cm3) 및 클로로포름(50cm3)에 분배하고, 수성층을 클로로포름(2×25cm3)으로 더 추출한다. 수집하여 건조시킨(MgSO4) 추출물을 진공중에 증발시키고 잔류물을 실리카(메르크 ''MK 60.9385'')상에서 톨루엔으로 용출시켜 크로마토 그래피한 다음 적절한 분획을 수집증발시키면 융점이 163 내지 165°인 6-시아노-2-메톡시퀴놀린(0.216g)이 수득된다.
원소분석% : C11H8N2O
계산치 : C 71.4 H 4.4 N 15.2
실측치 : C 71.7 H 4.4 N 14.8
(제조 시예 89)
2-메톡시-6-(1-트리부틸스태닐-(1H)-테트라졸-5-일)-퀴놀린
Figure kpo00113
6-시아노-2-메톡시퀴놀린(0.368g) 및 트리-n-부틸틴 아지드(0.73g)을 18시간동안 110℃로 함께 가열하여 2-메톡시-6-(1-트리부틸스태닐-(1H)-테트라졸-5-일)퀴놀린을 조오일로서 수득하는데, 더 정제하지 않고 6-(테트라졸-5- 일)-2-(1H)-퀴놀온의 제조에 직접 사용한다(실시예 43 참조).
(제조 실시예 90)
2-메톡시-6-(1-부틸-(1H)-테트라졸-5-일)퀴놀린 및 2-메톡시-6-(2-부틸-(2H)-테르라졸-5-일)퀴놀린
Figure kpo00114
6-시아노-2-메톡시퀴놀린(0.368g) 및 트리-n-부틸틴 아지드(0.73g)을 18시간동안 120℃로 가열한다. 이 혼합물을 100°까지 냉각시키고, n-부틸 요오다이드(0.42g)을 가한 후 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시킨다. 잔류물을 아세토니트릴(20cm3) 및 헥산(20cm3)에 분배하고 아세토니트릴층을 진공중에서 농축하여 오일을 수득한다. 실리카(메르크 MK 60.9385)상에서 디클로로메탄으로 용출시켜 오일을 크로마토 그래피하여 처음에 2-메톡시-6-(2-부틸-2H)-테트라졸-5-일)퀴놀린을 조오일(0.087g)로서 수득하고(클로로포름 : 메탄올, 19 : 1에서 Rf 0.75) ; 그 다음에 2- 메톡시-6-(1-부틸-(1H)-테트라졸-5-일)퀴놀린을 조오일(0.30g)을 수득한다(클로로포름 : 메탄올, 19 : 1에서 Rf0.62). 이 화합물은 더 정제하지 않고 실시예 44 및 45에 직접 사용된다.
(제조 실시예 91)
6-브로모-4-메틸-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온
Figure kpo00115
아세트산(4.0cm3)중의 4-메틸-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온(0.5g)의 교반시킨 용액에 아세트산(1cm3)중의 브롬(0.08cm3)용액을 실온에서 가한다. 2시간 후 휘발성물질을 진공중에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름(50cm3) 및 물(20cm3)에 분배하여 유기층을 클로로포름(2×20cm3)으로 더 추출한다. 수집하여 건조시킨 (MgSO4)유기추출물을 진공중에 증발시키고 교체 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정하여 융점이 190°인 6-브로모-4-메틸-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온(0.35g)을 수득한다.
원소분석% : C10H10BrNO
계산치 : C 50.0 H 4.2 N 5.8
실측치 : C 50.2 H 4.2 N 6.0
6-브로모-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀온은 기지의 화합물이다.
(제조 실시예 92)
6-요오도-3-니트로-2-(1H)-퀴놀온
Figure kpo00116
2-아미노-5-요오도벤즈알데히드(2.0g), 에틸 니트로아세테이트(4.2g) 및 피페리딘(0.7g)의 교반시킨 혼합물을
Figure kpo00117
-크실렌(100cm3)중에서 1.5시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 용액을 진공중에서 농축시키고 고체 잔류물을 클로로포름-이소-프로판올로부터 재결정하여 융점이 279 내지 282°인 6-요오도-3-니트로-2-(1H)-퀴놀온(1.14g)을 수득한다.
원소분석% : C9H5IN2O3
계산치 : C 34.2 H 1.6 N 8.9
실측치 : C 34.6 H 1.7 N 8.6
(제조 실시예 93)
2-아미노-5-요오도 벤즈알데히드 반 수화물
Figure kpo00118
디클로로메탄(10cm3)중의 2-아미노-5-요오도벤질 알코올(0.125g)의 교반시킨 용액에 이산화망간(0.044g)을 가하고 이 혼합물을 6시간동안 교반시킨다. 이산화망간(0.044g)을 더 가하고 16시간동안 계속하여 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공중에 증발시키고 잔류물을 실리카(메르크 MK 60.9385)상에서 에틸아세테이트를 용출시켜 크로마토그래피하고 필요한 분획을 수집하여 진공중에 농축시켜서 융점이 105°인 2-아미노-5-요오도 벤즈알데히드 0.5H2O(0.1g)를 고체로서 수득한다.
원소분석% : C7H5IN2O3
계산치 : C 32.8 H 2.5 N 5.5
실측치 : C 33.0 H 2.4 N 6.1
(제조 실시예 94)
2-아미노-5-요오도벤질알코올
Figure kpo00119
THF(100cm3)중의 메틸-2-아미노-5-요오도벤조에이트(28.0g)의 교반시킨 용액에 디이소부틸 암모늄 하이드라이드(THF중의 1.5M용액 210cm3)용액을 질소하 -30°에서 가한다. 이 혼합물을 실온까지 가온한 다음 16시간동안 교반시키고 메탄올(35cm3)로 처리한다. 에틸아세테이트(500cm3)를 가하고 이 혼합물을 여과하여 무기물질을 제거한다. 여액을 진공중에 농축시켜 고체를 수득하고 실리카(메르크 ''MK 60.9385'')상에서 클로로포름 : 메탄올, 19 : 1(부피비)로 용출시켜 크로마토그래피하여 필요한 분획을 수집하고 진공중에 증발시켜 융점이 125°인 2-아미노-5-요오도벤질알코올(19.0g)을 수득한다.
원소분석% : C17H8INO
계산치 : C 33.8 H 3.2 N 5.6
실측치 : C 34.4 H 3.2 N 6.0
(제조 실시예 95)
2-메톡시퀴놀린-6-카르복실산
Figure kpo00120
THF(250cm3)중의 6-브로모-2-메톡시퀴놀린(20g)의 교반시킨 용액에 n-부틸리튬(헥산중의 1.6M 용액 63cm3)을 질소하 -70°에서 적가한다. 0.5시간 후 고체 이산화탄소(50g)을 가하고, 이 용액을 실온까지 가온시킨 다음 휘발성 물질을 진공중에 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄(100cm3) 및 물(100cm3)에 분배하고 수성상을 분리시켜 5M 염산으로 pH3.5가 되도록 산성화한다. 침전된 고체를 여과건조 시킨다(14.2g). 이소프로판올에서 재결정하여 융점이 220 내지 222°인 2-메톡시퀴놀린-6-카복실산을 수득한다.
원소분석% : C11H9NO3
계산치 : C 65.0 H 4.5 N 6.9
실측치 : C 65.1 H 4.5 N 7.0
(제조 실시예 96~100)
하기의 화합물은 적절히 치환된 6-브로모-또는 6-요오드-2-메톡시퀴놀린, n-BuLi 및 CO2에서 출발하여 전술한 제조실시예와 유사하게 제조한다.
Figure kpo00121
Figure kpo00122
(제조실시예 101)
2-메톡시퀴놀린-6-카르복실산 아미드
Figure kpo00123
디클로로메탄(100cm3) 및 DMF(0.1g)중의 2-메톡시퀴놀린-6-카르복실산 (12.0g)의 교반시킨 용액에 0℃에서 옥살릴클로라이드(10.3cm3)을 적가한다. 이 혼합물을 실온까지 가온하고 2시간 후 휘발성 물질을 진공중에 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄(100cm3)에 용해시키고 0℃까지 냉각시킨 후 암모니아수용액(30cm3의 S,G 0.880)로 조심스럽게 처리한다. 2시간 후 혼합물을 진공중에 농축시키고 고체 잔류물을 이소프로판올에서 재결정하여 융점이 212 내지 214°인 2-메톡시 퀴놀린-6-카복실산 아미드(7.9g)을 수득한다.
원소분석% : C11H10N2O2
계산치 : C 65.3 H 5.0 N 13.9
실측치 : C 65.0 H 5.0 N 13.8
(제조실시예 102~106)
하기 화합물은 옥살릴 클로라이드, 적절히 치환된 2-메톡시퀴놀린-6-카복실산 및 암모니아로부터 전술한 실시예와 유사하게 제조한다.
Figure kpo00124
Figure kpo00125
(제조실시예 107)
2-메톡시퀴놀린-6-(N-[디메틸아미노메틸렌])카복실산
Figure kpo00126
2-메톡시퀴놀린-6-카복실산아미드(3.0g) 및 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(6.0cm3)의 혼합물을 1.5시간동안 120°로 가열한다. 실온에서 16시간동안 방치한 후 결정성 생성물을 여과하고 헥산(10cm3)으로 세척하여 건조시켜 융점이 192 내지 195°인 2-메톡시퀴놀린-6-(N-[디메틸아미노메틸렌)]카복실산 아미드 (3.78g)을 수득한다.
원소분석% : C14H15N3O2
계산치 : C 65.4 H 5.8 N 16.3
실측치 : C 65.0 H 5.9 N 16.2
(제조실시예 108 내지 112)
하기의 화합물은 적절히 치환된 2-메톡시퀴놀린-6-카복실산 아미드 및 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈로부터 출발하여 전술한 제조실시예와 유사하게 제조한다.
Figure kpo00127
Figure kpo00128
(제조실시예 113)
2-메톡시-6-[(1H)-1, 2, 4-트리아졸-5-일]퀴놀린
Figure kpo00129
2-메톡시퀴놀린-6-(N-[디메틸아미노메틸렌])카복실산 아미드(1.0g) 및 히드라진수화물(0.208cm3)의 혼합물을 무수초산(10cm3)중에서 90°에서 1.5시간동안 교반시킨다. 휘발성 물질을 진공중에 제거하고 잔류물을 실리카(메르크 ''MK 60.9385'')상에서 에틸아세테이트 : 메탄올, 49 : 1(부피비)로 용출시켜 크로마토그래피하여 필요한 분획을 수집증발시켜 융점이 198 내지 200°인 2-메톡시-6-[(1H)-1, 2, 4-트리아졸-5-일]퀴놀린(0.811g)을 수득한다.
원소분석% : C12H10N4O
계산치 : C 63.7 H 4.4 N 24.8
실측치 : C 63.8 H 4.5 N 24.8
(제조실시예 114 내지 122)
하기의 화합물은 적절히 치환된 2-메톡시퀴놀린-6-(N-[디메틸아미노메틸렌])카복실산아미드 및 히드라진 수화물(제조실시예 114) 또는 메틸히드라진(제조실시예 115 내지 122)로 부터 출발하여 전술한 제조실시예와 유사하게 제조한다.
Figure kpo00130
Figure kpo00131
제조실시예 116 및 117은 이성체의 혼합물로 수득되는데 실리카(메르크 ''MK60.9385'')상에서 에테르로 용출시켜 크로마토그래피한다. 주 이성체(에틸 아세테이트에서 Rf0.8)가 먼저 용출된다(제조실시예 116). 부이성체(에틸 아세테이트에서 Rf0.28)는 그 다음에 용출된다(제조실시예 117).
유사하게 제조실시예 118 및 119도 이성체 혼합물로서 수득되는데 실리카(메르크 ''MK60.9385'')상에서 크로마토그래피하여 분리한다. 헥산 : 에테르 1 : 1로 용출시켜 주 이성체(제조실시예 118)을 수득하고 반면에 부이성체(제조실시예 119)는 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼으로부터 용출된다.
(제조실시예 123)
2-메톡시-6-(1, 2, 4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린
Figure kpo00132
물(3cm3) 및 아세트산(7cm3)중의 히드록실아민 히드로클로라이드(0.325g)용액에 5M 수산화나트륨 수용액(0.94cm3)을 가한다. 2-메톡시퀴놀린-6-N-([디메틸아미노메틸렌]) 카복실산 아미드(1.0g)을 가하고 이 혼합물을 10분간 교반시킨 다음 물(10cm3)을 가하고 이 용액을 0℃에서 1시간동안 방치한다. 침전을 여과하고 디옥산(5cm3) 및 아세트산(5cm3)중에 용해시키고, 1.5시간동안 90°로 가온한다. 냉각시킨 용액을 물(10cm3)로 처리하고 침전을 여과하여 실리카(메르크 ''MK60.9385 '')상에서 디클로로메탄을 사용하여 용출시켜 크로마토그래피한다. 필요한 분획을 수집하고 진공중에 증발시켜 고체(0.537g)을 수득한다. 소량의 고체를 에틸아세테이트에서 재결정하여 융점이 150 내지 152°인 2-메톡시-6-(1, 2, 4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린을 수득한다.
원소분석% : C12H9N3O2
계산치 : C 63.4 H 4.0 N 18.5
실측치 : C 63.4 H 4.0 N 18.6
6-[1-메틸-(1H)-이미다졸-2-일]-2-메톡시퀴놀린
Figure kpo00133
THF(30cm3)중의 1-메틸-(1H)-이미다졸(1.03cm3)의 교반시킨 용액에 n-부틸리튬(헥산중의 1.6M 용액 9cm3)을 -45°에서 가한다. 1.25시간 후, THF(30cm3)중의 무수염화아연(1.95g)용액을 5분간 적가하여 백색 침전을 생성시킨다. 이 혼합물을 실온까지 가온하고, THF(20cm3)중의 6-브로모-2-메톡시 퀴놀린(3g) 및 테르라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(o)(0.2g)용액을 가하고 이 용액을 16시간동안 환류시킨다. 포화 염화암모늄(2cm3)을 가하고, 반응 혼합물을 진공중에 농축시킨 다음 잔류물을 클로로포름(100cm3) 및 물(100cm3)중의 에틸렌디아민테트라아세트산 이 나트륨염(10g)용액에 분배한다. 수성층을 클로로포름(2×50cm3)으로 더 추출하고 수집 건조시킨(MgSO4) 추출물을 진공중에 증발시켜 고체를 수득한다. 이것을 실리카(메르크 ''MK60.9385'')상에서 클로로포름 : 메탄올 19 : 1(부피비)로 용출시켜 크로마토그래피한다. 필요한 분획을 수집 증발시켜 포옴을 수득하고 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정하여 융점이 116.5 내지 118.5°인 6-[1-메틸-(1H)-이미다졸-2-일]-2-메톡시퀴놀린(0.517g)을 수득한다.
원소분석% : C14H13N3O
계산치 : C 70.3 H 5.5 N 17.5
실측치 : C 70.3 H 5.5 N 17.4
(제조실시예 125)
출발물질로서 1-메틸-(1H)-이미다졸, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) 및 6-브로모-2-메톡시-8-메틸퀴놀린을 사용하여 전술한 실시예의 방법과 유사하게 융점이 158 내지 161°인 6-(1-메틸-(1H)-이미다졸-2-일)-2-메톡시-8-메틸 퀴놀린 반수화물을 합성한다.
원소분석% : C15H15N3Oㆍ1/2H2O
계산치 : C 68.7 H 6.1 N 16.0
실측치 : C 68.4 H 5.8 N 15.8
(제조실시예 126)
6-[1-메틸-(1H)-이미다졸-5-일]-2-메톡시-8-메틸퀴놀린
Figure kpo00134
(8cm3)중의 1-메틸-(1H)-이미다졸(0.95cm3)의 교반시킨 용액에 질소하 -70℃에서 t-부틸리튬(펜탄중의 2.0M 용액 11.9cm3)을 가한다. 10분후, 이 혼합물을 0°까지 가온하고 1시간동안 계속하여 교반시킨다. THF(45cm3)중의 무수 염화아연(6.25g)용액을 가하고 이 혼합물을 1시간동안 더 교반시킨다. 6-브로모-2-메톡시-8-메틸퀴놀린(1.0g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(o)(0.04g)을 가하고 이 혼합물을 18시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 혼합물을 진공중에 농축시키고 클로로포름(200cm3) 및 물(250cm3)중의 에틸렌 디아민 테트라아세트산이 나트륨염 (50g)용액에 분배한다. 수성층을 클로로포름(2×100cm3)으로 더 추출하고 수집 건조시킨(MgSO4) 추출물을 증발시켜 고체를 수득한다. 이것을 실리카(메르크 ''MK60. 9385'')상에서 클로로포름으로 용출시켜 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 수집하여 증발시킨 후 먼저 융점이 160 내지 162°인 6-[1-메틸-(1H)-이미다졸-2-일]-2-메톡시-8-메틸퀴놀린(0.37g)(클로로포름중의 Rf0.32)(제조실시예 125의 생성물과 동일)을 수득하고, 다음에 융점이 174 내지 175°인 6-(1-메틸-(1H)-이미다졸-5-일]-2-메톡시-8-메틸-퀴놀린(0.5g)(클로로포름중 Rf0.26)을 수득한다.
원소분석% : C15H15N3
계산치 : C 71.1 H 6.0 N 16.6
실측치 : C 71.2 H 6.0 N 16.2

Claims (15)

  1. 일반식(II)의 화합물을 탈메틸화시켜 R2가 H인 일반식(I)의 화합물을 생성시킨 후,
    (a) 에스테르와 반응에 의해서, 3위치의 -COOH기를 -COO(C1내지 C4알킬)기로 전환 ; (b) 환원 반응에 의해서, 니트로기인 R1을 아미노기로 전환 ; (c) 할로겐화 반응에 의해서, 수소원자인 R1을 Cl, Br 또는 I로 전환 ; (d) 과산 산화제를 사용하여, 질소함유 헤테로 사이클린 ''Het''를 N-옥사이드로 산화 ; (e) 강염기와 반응시킨 후 각각 C1내지 C4알킬 할라이드 또는 디(C1내지 C4알킬) 술페이트, 또는 2-히드 2-히드록시 에틸 할리이드와 반응시켜, 수소원자인 R2를 C1내지 C4알킬 또는 2-히드록시 에틸기로 전환 ; (f) 촉매적 수소화 반응에 의해서, 3- 및 4-위치사이에 이중결합을 갖는 일반식(I)의 생성물을 3, 4-디히드로유도체로 전환 ; (g) 황산은 및 진한 황산의 존재하에 각각 염소, 브롬 또는 요오드와 반응시켜, 수소원자인 일반식(I)의 3, 4-디히드로퀴놀온의 8-위치의 R을 각각 Cl, Br, I로 전환 ; (h) 아세트산중의 브롬 및 나트륨 아세테이트와 반응시켜, 일반식(I)의 3, 4-디히드로 생성물을 3- 및 4-위치사이에 이중결합을 갖는 일반식(I)의 화합물로 전환 ; (i) 구리 (I)촉매의 존재하에 C1내지 C4알킬티올의 염과 반응시켜, 8-위치의 할로겐원자를 C1내지 C4알킬티오기로 전환 ; (j) 적량의 유기과산 또는 나트륨 메타퍼요오데이트와 반응시켜, C1내지 C4알킬티오기인 R을 C1내지 C4알킬 술피닐 또는 C1내지 C4알킬술포닐기로 전환 ; (k) 무기산으로 탈메틸화 반응을 시켜, C1내지 C4알콕시기인 R을 히드록시기로 전환 ; (l) C1내지 C4알킬리튬 및 포름알데히드와 차례로 반응시켜, R이 8위치에 결합된 Cl, Br 또는 I인 일반식(I)의 화합물을 R이 히드록시 메틸인 화합물로 전환 ; (m) 적절한 산과 반응시켜, 일반식(I)의 생성물을 약제학적으로 무독한 그의 산부가염으로 전환 ; 및 (n) 적절한 염기와 반응시켜, 일반식(I)의 생성물을 금속염으로 전환시키는 공정중 임의로 하나 또는 그 이상을 수행함을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 무독한 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00135
    상기식에서,
    ''Het''는 퀴놀온환의 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 탄소에 의해 결합된 임의로 치환된 5- 또는 6원 모노시클릭 방향족 헤테로 시클릭기이며 ;
    R은 5-, 6- 7- 또는 8-위치에 결합되며, 수소 C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, C1내지 C4알킬티오, C1내지 C4알킬술피닐, C1내지 C4알킬술포닐, 할로, CF3, 히드록시, 히드록시메틸 또는 시아노이며 ;
    R1은 수소, 시아노, (C1내지 C4알콕시)카보닐, C1내지 C4알킬, 니트로, 할로, -NR3R4또는 -CONR3R4이며, 이때 R3및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1내지 C4알킬이거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께 O, S 및 N-R5(여기서, R5는 수소 또는 C1내지 C4알킬이다)로부터 선정된 이종원자 또는 기를 임의로 하나더 함유하는 포화된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 형성하며 ; R2는 H, C1내지 C4알킬 또는 2-히드록시에틸이며 ; Y는 H 또는 C1내지 C4알킬이고 ; 3-과 4-위치사이의 점선은 임의의 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 탈메틸화 반응을 무기산을 사용하여 수행하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 탈메틸화 반응을 수성 HBr, 수성 HCl 또는 5 내지 15용적%의 수성 HBr을 함유하는 에탄올을 사용하여 수행하는 방법.
  4. 제 I항에 있어서, 반응을 실온 내지 용액의 환류온도까지의 온도에서 수행하는 방법.
  5. 일반식(III)의 화합물과 일반식 Het-Zn-Cl의 화합물(''Het''는 제1항에서의 정의와 같다)을 Pd(PPH3)4촉매의 존재하에 반응시키고, 제1항에서 정의된 (a) 내지 (n)공정중 하나 또는 그 이상을 임의로 수행함을 특징으로 하여, 제1항에서 정의된 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 무독한 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00136
    상기식에서,
    R, R1, R2, Y 및 점선은 제1항에서의 정의와 같고,
    Q는 이탈기이다.
  6. 제5항에 있어서, 반응을 실온 내지 혼합물의 환류온도까지의 온도에서 유기용매중에서 수행하며, Q가 Cl, Br 또는 I인 방법.
  7. 일반식(IV)의 화합물을 폐환시켜 R1, R2및 Y가 H인 일반식(I)의 화합물을 생성시킨후, 제1항에서 정의된 (a) 및 (c) 내지 (n)의 공정중 하나 또는 그 이상을 임의로 수행함을 특징으로 하여, 제1항에서 정의된 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 무독한 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00137
    상기식에서,
    ''Het'' 및 R은 제1항의 정의와 같고,
    Q는 이탈기이다.
  8. 제7항에 있어서, Q가 매톡시 또는 에톡시이며, 폐환반응을 진한 황산중에서 수행함이 특징인 방법.
  9. 제1항 또는 5항중에 있어서, R이 수소, C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, C1내지 C4알킬티오, C1내지 C4알킬술피닐, C1내지 C4알킬술포닐, 할로, CF3, 히드록시 또는 히드록시메틸인 방법.
  10. 제9항에 있어서, R이 7- 또는 8- 위치에 결합되며, H, C1내지 C4알킬, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 브로모, 히드록시 또는 히드록시메틸이고 ; R1이 H, 시아노, 메톡시카보닐, 니트로, 브로모 또는 아미노이며 ; R2가 H 또는 CH3이고 ; 5-, 6- 또는 7- 위치에 결합된 ''Het''가 피리딜, 그의 N-옥사이드, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 테에닐 또는 푸릴로서, 모두가 C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, 시아노, 아미노 및 카바모일에서 각각 선정된 1 또는 2치환체에 의해서 임의로 치환되며 ; 3- 및 4-위치사이에 이중결합이 있고 ; Y가 H 또는 CH3인 방법.
  11. 제10항에 있어서, ''Het''가 (a) 1 또는 2개의 메틸기 또는 단일 메톡시, 시아노, 아미노 또는 카바모일기에 의해 임의로 치환된 피리딜 (b) 피리딜-N-옥사이드 (c) 피리미딘일 (d) 피리다진일 (e) 피라진일 (f) 트리아졸일 또는 N-메틸트리아졸일 (g) 테트라졸일 또는 N-(n-부틸)-테트라졸일 (h) N-메틸이미다졸릴 (i) 옥사디아졸릴 (j) 티아졸릴 (k) 티에닐 및 (l) 푸릴로부터 선정되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 일반식(IA)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00138
    상기식에서,
    ''Het''은 제11항의 정의와 같으며,
    R은 제10항의 정의와 같다.
  13. 제1 또는 5항에 있어서, ''Het''가 퀴놀온의 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 탄소에 의해 결합된 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 질소함유헤테로 시클릭기이며 ; R이 5-, 6-, 7- 또는 8- 위치에 결합되며, 수소 C1내지 C4알킬 또는 C1내지 C4알콕시이며 ; R1이 수소, 시아노, (C1내지 C4알콕시)카보닐, C1내지 C4알킬, -NR3R4또는 -CONR3R4이며, 이때 R3및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1내지 C4알킬이거나 이들이 결합된 질소원자와 함께 O, S 및 N-R5(여기서 R5는 H 또는 C1내지 C4알킬이다)로부터 선정된 이종원자 또는 기를 임의로 하나 더 함유하는 포화된 5- 또는 6-원 헤테로 시클릭기를 형성하면 ; R2가 H, C1내지 C4알킬 또는 2-히드록시에틸이고 ; Y가 H 또는 CH3이며 ; 3- 및 4-위치 사이의 점선이 임의 결합인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 무독한 그의 염의 제조방법.
  14. 제1 또는 5항에 있어서, R1, R2및 Y가 모두 H이며, R이 CH3로서, 8-위치에 결합되며, 3-및 4- 위치사이의 이중결합이 있으며, ''Het''가 6-위치에 결합된 2, 6-디메틸피리드-3-일 또는 1-메틸-(1H)-1, 2, 4-트리아졸-5-일인 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, ''Het''가 2, 6-디메틸피리드-3-일이고, 생성물을 수산화나트륨과 반응시켜 나트륨염으로 전환시키는 방법.
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