KR820000094B1 - N-메틸화된 3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민류의 제조방법 - Google Patents

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Description

N－메틸화된 3－(4－브로모페닐)－3－(3－피리딜)－알릴아민류의 제조방법
본 발명은 항우울제로서 유용한 하기 구조식(Ⅶ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 스웨덴 특허 제361663호에는 R이 CH3인 상기 화합물을 제조하는 방법을 공개하고 있다. 즉 하기구조식(Ⅱ)의 중간 물질을 탈수화하여 하기구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
그러나 상기제조방법은 중간물질의 제조공정이 복잡하며 아주 낮은 수율로 생성된다는 문젯점을 갖고 있다.
본 발명은 보다 간단한 공정으로 제조할 수 있으며, 치료학적으로 활성인 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 높은 수율로 제조하는 중간물질로서 사용할 수 있는 상기 구조식(Ⅶ)의 신규화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 중간체인 하기 구조식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 산부가염은 하기 구조식(Ⅳ)의 케톤을 비닐마그네슘 클로라이드 또는 비닐마그네슘브로마이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기 반응은 냉각 또는 실온에서, 비닐마그네슘 할라이드를 케톤과 혼합한 용액으로 실시하는 것이 좋다.
본 발명의 화합물은, 위에서 얻은 구조식(Ⅲ)의 화합물을 염산수용액, 취화수소산수용액, 포스포러스트리클로라이드, 티오닐클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드 또는 기타 할로겐화제 또는 메틸설폰산 또는 톨루엔설폰산과 같은 반응제중 하나와 반응시켜 X가 Br 또는 Cl과 같은 할로겐중에서 선택된 이탈기 또는 메틸설포닐 또는 톨루엔설포닐인 하기 구조식(Ⅴ)의 화합물을 제조한 다음 이를 디메틸아민과 반응시켜 얻는다.
Figure kpo00003
상기 반응은 구조식(Ⅲ) 화합물의 용액을, 유기용매에 용해되거나 용해되지 않는 상기 언급된 할로겐화제중하나와 결합시키므로서 실시한다. 상기에서 얻은 화합물을 디메틸아민과 반응시켜 목적 화합물을 생성시킨다. 최종반응 단계에서 디메틸아민 대신 모노메틸아민을 사용하여 치료학적으로 활성인 하기 구조식(Ⅴ)의 화합물을 제조하기도 한다.
Figure kpo00004
상기 반응은 외부로부터 냉각하거나 혹은 냉각하지 않은 상태에서 실시한다.
치료학적으로 활성인 화합물을 제조하는 신규 반응공정은 하기에 보다 자세히 도시되어 있다.
Figure kpo00005
상기식에서 R은 메틸 혹은 수소이며 X는 상기에서 정의한대로이다.
상기 연속반응은 중간물질 Ⅲ 및 Ⅴ를 분리하지 않은 용액 혹은 바람직하게는 중간물질 Ⅲ만을 분리한 용액에서 진행시킨다.
1,2－디클로로에탄에 용해한 화합물 Ⅲ을 0－5℃에서 동일 용매에 용해한 포스포러스 펜타클로라이드의 현탁액에 첨가하는 것이 바람직하다.
치료학적으로 활성인 최종 화합물 Ⅰ및 그의 연관 화합물 Ⅵ는 2개의 입체이성질체 형태, 즉 IUPAC 명명법에 따른 Z－형태 및 E－형태로 존재한다. 구조식 Ⅰ의 두가지 화합물을 바람직한 화합물은 하기 형태를 갖는 Z－이성질체이다.
Figure kpo00006
바람직한 이성질체는 최종 화합물 Ⅰ의 이성체 혼합물에서 분리하거나, 혹은 중간물질 Ⅲ의 대응하는 Z－이성질체를 분리하고 또는 최종반응 단계에서 이성체의 중간물질을 사용하여 제조한다.
본 발명은 하기 실시예에서 보다 상세히 설명한다.
[실시예 1]
공정 1. 비닐마그네슘클로라이드의 제조
40ml의 건조 테트라하이드르퓨란(THF)으로 덮인 마그네슘 24.3g(1.0몰)에 비닐클로라이드 66.5g(1.08몰)을 THF 200ml에 용해하여 얻은 비닐클로라이드 용액 20ml 및 요오드결정체 2~3개를 첨가하고 약 50℃로 가열한다. 그리나르 반응이 형성되기 시작한다. 잔류 비닐클로라이드 용액 10－20ml 정도를 약 2시간 30분에 걸쳐 첨가한다. 상기 혼합물을 55℃의 욕상에서 1시간동안 교반한다. 과량의 비닐클로라이드를 증발시킨다. 생성된 갈색의 비닐마그네슘 클로라이드 용액을 냉동기에 저장한다.
공정 2. 3－(4－브로모페닐)－3－(3－피리딜)－3－하이드록시－프로프－(1)－엔의 제조
26.2g(0.1몰)의 4－브로모페닐－3－피리딜케톤을 약 35℃의 THF 160ml에 용해한다. 상기 용액을 아르곤 스트림하에서, 약 0－5℃의 비닐마그네슘 클로라이드/THF용액(단계 1.약 0.13몰) 약 45ml에 적가한다. 상기 공정은 약 －5℃의 욕상에서 30분동안 실시한다. 완전히 첨가한 다음 상기 용액을 45분간 교반한다. 0－5℃의 냉각하에서, 20% 수성 염화암모늄 수용액 20ml를 첨가하고 현탁물을 여과한다. 여과물을 5×25ml의 염화메틸렌으로 세척하고 여액은 증발, 건고 시킨다. 잔사는 톨루엔 100ml에 용해하여 또 한번 증발시킨다. 필요한 3급 알코올을 함유하는 잔사를 1,2－디클로로에탄 100ml에 용해하여 어두운 밤색의 용액을 얻는다.
공정 3. 3－(4－브로모페닐)－3－(3－피리딜)－알릴클로라이드의 제조
공정 2에서 얻은 3급 알코올 용액을 25ml의 1,2－디클로로에탄에 현탁한 포스포르펜타클로라이드 26g(0.125몰)에 적가한다. 상기 공정은 －5 내지 －10℃의 욕상에서 0－5℃로 / 30분간 진행시킨다. 첨가가 끝난후 상기 욕상의 온도하에서 45분간 더 교반한다. 물 60ml를 0－5℃에서 약 20분간 교반, 적가한다. 상층인 수성층을 분리하고 물 60ml를 다시 첨가한 다음, 수층을 한번 더 분리한다. 30ml의 물을 첨가하고 0－5℃의 온도에서 25% 암모니아 용액 15ml를 교반 적가한다. 상층을 다시 분리하고 물 30ml를 첨가한 다음 0－5℃에서 25% 암모니아 용액 25ml를 격렬하게 교반, 적가한다. 상층을 분리하고 염화메틸렌 30ml로 세척한 다음 반응 용액에 재첨가 한다.
공정 4. N,N－디메틸－3－(4－브로모페닐)－3－(3－피리딜)－알릴아민의 제조
공정 3에서 얻은 (케톤 0.1몰에서 얻은) 갈색용액의 염화물을 용매 160ml와 함께 0℃에서 교반하고 26g의 디메틸아민을 첨가한다. 상기 용액을 0－5℃에서 2시간 교반하고 용매를 증발시켜 필요한 최종 생성물인 갈색의 조유상 화합물을 얻는다.
[실시예 2]
실시예 1의 방법으로 생성한 갈색의 조유상 화합물을 n－부탄올 100ml에 용해한다. 물 100ml 및 농염산 20g(0.2몰)을 0－5℃에서 교반 첨가한다. 목탄 15g을 교반, 첨가하고 상기 혼합물을 여과한 다음, 여액을 물 30ml 및 20ml로 세척한다. 수층을 분리하고 n－부탄올로 세척한 다음, 상기 부탄올을 물 40ml로 세척한다. 각 수층을 합하여 4g의 목탄상에서 여과하고, 여액은 물 40ml로 세척한다. 생성된 엷은 황색의 수용액(약 250ml)을 증발, 건고하고 물은 에탄올－톨루엔 증류공정으로 제거한다. 잔류하는 오일을 125ml의 이소프로판올에 용해하고 가열, 교반한다. 오일을 용해하여 결정화한다. 현탁액이 용해될때까지 1시간 30분간 환류한다. 냉각하여 Z－N,N－디메틸－3－(4－브로모페닐)－3－(3－피리딜)－알릴아민 하이드로클로라이드를 결정화 시키고 상기 결정물을 실온에서 2시간, 냉장고(6℃)에서 1시간 방치한다. 결정물을 여과하고 여과물은 냉각된 이소프로판올 3×30ml로 세척한다. 여과물을 100토르(Torr)하의 실온에서 하룻밤동안 건조하여 얻은 23.7g의 여과물을 100토르(Torr)하의 80℃에서 8시간 건조하여 19.6g의 무색파우더를 얻는다(융점 186－194℃). 여액을 증발시키고(건조시키는 것이 아님) NMR로 분석하여 1:2비율로 존재하는 Z－N,N－디메틸－3－(4－브로모페닐)－3－(3－피리딜)－알릴아민－하이드로클로라이드의 Z 및 E형태를 얻는다.
[정 제 화]
98%이소프로판, 10ml에 결정화된 Z－N,N－디메틸－3－(4－브로모페닐)－3－(3－피리딜)－알릴아민 하이드로클로라이드 2.0g을 첨가한다. 상기 현탁액을 환류하여도 용해되지 않는다. 이소프로판올을 더 첨가하고 더 오래 환류하여도 화합물이 용해되지 않는다. 여과하고 건조하여 1.92g의 Z－N,N－디메틸－3－(4－브로모페닐)－3－(3－피리딜)－알릴아민 하이드로클로라이드를 얻는다.
[실시예 3]
목적 화합물을 얻는 또 다른 방법으로서, 실시예 2에 따른 여액 및 15.3g의 목적 화합물 및 실시예 2의 방법으로 얻은 화합물 대신 사용하는 동량의 Z－N,N－디메틸－3－(4－브로모페닐)－3－(3－피리딜)－알릴아민 하이드로클로라이드 4.3g을 혼합하여 물에 용해하고 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH9 내지 10으로 조절한 다음 염화 메틸렌으로 추출한다(약간 유탁된 것). 염화 메틸렌을 건조하여 증발시킨다. 건조된 잔사(약 23g의 오일)을 공업용 이소프로판올 75ml에 용해하고 활류온도까지 가열한다. 5.4g의 염산(개스)을 함유하는 이소프로판올 50ml(HCl을 냉각된 이소프로판올에 유입한다)를 상기 용액에 적가한다. 약 2/3 혹은 3/4의 이소프로판올/HCl을 첨가하면 형성된 결정물은 교바하기가 어렵게 된다. 상기 결정물을 실온에서 2시간, －10℃에서 1시간 방치한다. 결정물을 여과하고, 여과물은 4×30ml의 냉각된 이소프로판올로 세척한다. 상기 여과물을 100토르(Torr)의 실온에서 하룻밤 동안 건조하고 100토르(Torr)하의 80℃에서 8시간 더 건조한다. 융점이 188－196℃인 무색 파우더 Z－N,N－디메틸－3－(4－브로모페닐)－3－(3－피리딜)－알릴아민 하이드로클로라이드 20.9g을 얻는다. 여액을 증발시키고 100토르(Torr)하의 80℃에서 하룻밤동안 건조하여 유상에 가까운 어두운 황색 파우더 5.8g을 얻는다. NMR로 분석하여, N,N－디메틸－3－(4－브로모페닐)－3－(3－피리딜)－알릴아민 하이드로클로라이드의 Z－ 및 E－형 비율이 약 1:6 정도임을 밝혀냈다.
[정제공정]
결정화된 Z－N,N－디메틸－3－(4－브로모페닐)－3－(3－피리딜)－알릴아민 하이드로클로라이드 6.0g을 98% 이소프로판올 30ml에 첨가한다. 용해되지 않는 화합물은 환류 온도하에서도 결정 형태로 존재한다. 상기 화합물을 실온으로 방치하고, 냉각한 다음 여과하고 건조하여 5.81g의 Z－N,N－디메틸－3－(4－브로모페닐)－3－(3－피리딜)－알릴아민 하이드로클로라이드를 얻는다.
[실시예 4]
공정 1. 3－(4－브로모페닐)－3－(3－피리딜)－3－하이드록시프로프－(1)－엔
마그네슘 1.281g(0.0525몰)을 테트라하이드로퓨란 10ml에 용해하여 교반하고 건조한 다음 아르곤 혹은 질소의 스트림하에 방치해둔다.
상기 용액에 테트라하이드로튜란(THF) 15ml에 용해한 비닐브로마이드(5.35g, 0.05몰) 용액을 3－5방울정도 적가한다. 요오드 결정체를 첨가하고, 서서히 가열하여 반응을 진행시킨다. 비닐브로마이드 용액을 첨가하여 혼합물의 온도를 45－50℃로 유지한다. 비닐브로마이드의 첨가가 완전히 끝난다음 60－70℃로 가열하여 상기 반응을 종결한다. 상기 비닐마그네슘브로마이드 용액에 15℃ 정도에서 THF 65ml에 용해한 4－브로모페닐－3－피리딜케톤(10.1g, 0.0385몰)을 첨가한다. 실온에서 45분간 방치한 다음 20% 수성 암모니움 클로라이드 용액 10ml을 첨가하고 상기 혼합물 전체를 여과한다. 여액을 증발시켜서 다음 공정에 사용되는 황색의 오일을 얻는다. 상기 오일의 샘플을 에테르－헥산으로 결정화하여 68－70℃ 융점의 순수한 생성물을 얻는다.
공정 2. 3－(4－브로모페닐)－3－(피리딜)－알릴클로라이드의 제조
0－5℃의 불활성 기체 대기압하에서, 1,2－디클로로에탄 18ml에 용해된 포스포러스 펜타클로라이드 현탁액 16.2g(0.078몰)에 동일용매 60ml에 용해된 알릴 알코올 17.4g(0.05 85%몰)을 20분간 교반, 적가한다. 상기 반응을 0℃에서 70분간 유지한다. 온도를 7℃이하로 유지하기 위하여 물 15ml를 첨가한다. 수층을 제거하고 물 15ml을 첨가한 다음 다시 제거한다. 물 15ml를 첨가하고 상기 혼합물이 약 염기성으로 될때까지 암모니아를 첨가한다. 수층을 제거하고, 다시 물 및 암모니아를 첨가하여 제거한다. 모든 수층을 혼합하고, 암모니아를 첨가하여 염기성으로 만든 다음 소량의 염화 메틸렌으로 추출한다. 유기층을 혼합하고, 소량의 물로 세척한 다음 35℃의 욕상에서 건조, 긁어낸다. 어두운 갈색의 잔사를 이소프로판올 60ml에 첨가하여 불순물로 구성된 약간의 침전물을 생성한다. 혼합물을 목탄에 흡착하고 증발시켜 총 용량27ml를 얻는다. 어두운 색깔의 용액을 빙욕상에서 냉각하고, 혼합물이 산성화 될때까지 염화수소를 교반첨가한다. 상기 용액을 실온에서 교반한다. 연마(scratching)한 다음 상기 생성물은 결정화 된다.
실온에서 2시간, 냉각기에서 12시간, 아주 낮은 온도(－15℃)에서 2시간 방치한 다음 여과, 수집하여 156－159℃ 융점의 생성물 10.5g(59.4%)을 얻는다. 융점이 162－164℃인 물질을 함유하는 이소프로판올로 재결정하고 실시예 1. 공정 4의 방법에 따라 디메틸아민을 첨가하여 아미노화한다. 생성된 조생성물은 95.5% Z 및 3.5%이 E－이성질체를 함유하며 GLC로 분석한다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물은 CH2=CHMgX와 반응시켜 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 제조하고 이를 할로겐화제, 메틸설폰산, 톨루엔 설폰산과 반응시켜 다음구조식(Ⅴ)화합물을 제조한 다음, 이를 아민과 반응시킴을 특징으로하는 다음 구조식(Ⅶ) 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기 식에서 R은 메틸 또는 수소이고 X는 이탈기이다.
KR7802011A 1978-06-29 1978-06-29 N-메틸화된 3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민류의 제조방법 KR820000094B1 (ko)

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