KR0142139B1 - (+)2-벤조일-3-[(프로피-2(s)-일)아미노]아크릴레이트 유도체의 제조방법 - Google Patents

(+)2-벤조일-3-[(프로피-2(s)-일)아미노]아크릴레이트 유도체의 제조방법

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Abstract

본 발명은 다음 일반식(I) (+)2-벤조일-3-[(프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트 유도체 및 그의 제조장법을 제공한다.
상기식에서 X는 할로겐원자를 표시하고, X1과 X2는 각각 할로겐 원자또는 니트로기를 표시하며, R과 R1은 각각 탄소원자수 1 내지 4개의 알킬기를 표시한다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 강력한 항균제인 벤즈옥사진 이성질체의 제조에 사용될 수 있는 유용한 중간체이다.

Description

(+)2-벤조일-3-[(프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(I)으로 표시되는 신규한 (+)2-벤조일-3-[(프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
일반식(I)에서 X는 할로겐원자이고, X1과 X2는 각각 할로겐원자 또는 니트로기를 표시하고, R과 R1은 각각 탄소원자수 1 내지 4개의 알킬기를 표시한다.
일반식(I)의 (+)2-벤조일-3-[(프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트 유도체는 박테리아에 살균 효과를 나타내는 강력한 항균제인 벤즈옥사진 이성질체 제조에 사용되는 유용한 중간체이다. 본 발명의 일반식(I)의 (+)2-벤조일-3-[(프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트 유도체는 본 발명자들에 의해 본 발명과 동일자로 특허출원한 (-)피페라진벤즈옥사진 유도체의 제조방법이란 제하의 특허출원에서 항균제로 널리 사용되는 벤즈옥사진 이성질체의 중요한 중간체로서 사용되고 있으며 일반식(II)의 (-)벤즈옥사진 유도체를 제조하는 출발물질로 상세히 기재하고 있다.
일반식(II)는 X는 할로겐원자를 표시한다.
본 발명의 목적은 항균제 (-)벤즈옥사진 유도체를 제조하는 출발물질로서 유용한 상기 일반식(I)의 (+)2-벤조일-3-[(프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트 유도체를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법을 간략히 살펴보면 본 발명의 제조방법은 (III)의 알킬프로피오레이트를 일반식(IV)의 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올과 유기용매에서 반응시켜 신규한 일반식(V)의 (+)아크릴레이트 유도체를 얻고, 이 화합물을 일반식(VI)의 아실클로라이드 유도체와 염기하에 반응시켜 신규한 일반식(VII)의 (+)알킬아크릴레이트 유도체를 제조한다음 이것을 (VIII)의 벤조일클로라이드 유도체와 염기하에서 반응시키면 원하는 일반식(I)의 (+)2-벤조일-3-[(프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트 유도체를 제조하는 것으로 이루어진다. 본 발명의 이해를 돕기 위해서 본 발명의 제조방법을 화학식으로 요약하면 다음과 같다.
상기 일반식에서 R과 R1은 각각 탄소원자수 1 내지 8개의 알킬기 또는 알릴기를 표시하고, X는 할로겐원자이며 X1과 X2는 각각 할로겐원자 또는 니트로기를 표시한다.
본 발명의 제조방법에 있어서 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올과 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디옥산, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 디에틸에테르 등의 유기용매하에서 0℃ 내지 25℃ 사이에서 1 내지 10시간 반응시키면 일반식(V)의 신규한 (+)아크릴레이트 유도체를 얻을 수 있다.
이 때 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물의 당량비는 1:1이 바람직하다.
일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 아실클로라이드 유도체와 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르, 에틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 유기용매에서 트리에틸아민, 피리딘, 포타슘카르보네이트, 나트륨카르보네이트, 칼슘카르보네이트, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노니-5-엔 등과 같은 염기 존재하에 0℃ 내지 20℃ 사이에서 10분 내지 2시간 교반시키면 일반식(VII)의 신규 화합물인 (+)알킬아크릴레이트 유도체가 얻어진다.
이 때 일반식(V)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물 및 염기 화학물의 당량비는 1:1.1:1.1 또는 1:1.1:1.5가 바람직하다.
일반식(VII)의 (+)알킬아크릴레이트 유도체를 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틀아세트아미드, 테트라히드로퓨란, 디메틸술폭시드, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르 등의 유기용매에서 일반식(VIII)의 벤조일클로라이드 유도체와 트리에틸아민, 피리단, 포타슘카르보네이트, 나트륨카르보네이크, 칼슘카르보네이트, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노니-5-엔 등과 같은 염기 존재하에 0℃ 내지 100℃ 사이에서 10분 내지 2시간 가열교반하면 일반식(I)의 (+)2-벤조일-3-[(프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트 유도체가 생성된다.
이 때 일반식(VII)의 화합물과 일반식(VIII)의 화합물과 염기 화학물의 당량비는 1:1.1:1.2 또는 1:1.2:1.5가 바람직하다.
생성물은 증발, 추출, 크로마토그래피, 증류 및 그들의 조합과 같은 종래의 기술에 의해 분리 및 정제할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 감압하에서 건조시까지 농축하고, 잔류물질을 메틸렌클로라이드나 클로로포름, 디에틸에테르, 또는 에틸아세테이트와 같은 유기용매와 물의 혼합물과 함께 혼합하고, 다음에 유기용매를 농출시킴으로써 생성물을 얻는다. 생성물에 부산물이 포함되는 경우에는 크로마토그래피나 재증류, 재결정 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
다음에 실시예들로 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이나 본 발명이 반드시 이범위로 국한되는 것은 아니다. 다음 실시예에서 달리 표시가 없으면 퍼센트, 비율 등은 중량에 의한 것이다.
[실시예 1]
(+)에틸 3-[(1-히드록시프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트 (V, R1=에틸)
(+)2-아미노-1-프로판올 (IV) 3.76g (50미리몰)을 80ml의 아세토니트릴에 넣고 0℃로 냉각시킨다. 여기에 에틸 프로피오레이트 (III, R1=에틸) 5.07ml (50미리몰)을 서서히 적가시킨다. 반응 혼합물을 5℃ 이하에서 8시간 교반시킨 후 상온에서 1 시간 더 교반한다. 반응 혼합물의 용매를 감압하 (25℃/10mmHg)에서 제거하면 8.57g (99% 수율)의 무색 오일성 생성물을 얻었다. 생성물의 분석결과 Z와 E의 비율이 7:3의 비율로 존재하고 있다.
[실시예 2]
(+)에틸 3-[(1-아세톡시프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트 (VII, R=메틸, R1=에틸)
(+)에틸 3-[(1-히드록시프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트 (V, R1=에틸) 3.46g(20밀리몰), 3.21ml (23미리몰)의 트리에틸아민 0.244g(2미리몰)의 4-디메틸아미노피리딘을 50ml의 메틸렌클로라이드에 넣고 0℃로 냉각한다. 반응 혼합물에 아세틸클로라이드 (VI, R=메틸) 1.51ml (22미리몰)을 서서히 적가한다. 반응혼합물을 30분간 교반시킨후 침전물을 여과한다. 여과액을 5ml의 0.2N 염산수, 5ml의 중탄산나트륨 수용액, 5ml의 포화 소금물로 1회씩 세정한다. 유기용매를 마그네슘술페이트로 건조시킨후 감압하 (25℃/20mmHg)에서 용매를 제거하면 4.22g (98% 수율)의 오일 생성물이 얻어진다. 생성물의 분석결과 Z와 E의 이성질체가 4:1 비율로 존재하고 있다.
[실시예 3]
(+)에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로)벤조일-3-[(1-아세톡시프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트(I, R=메틸, R1=에틸, X, X1, X2=플루오로)
(+)에틸 3-[(1-아세톡시프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트 1.08g(5미리몰)과 트리에틸아민 0.77ml(5.5미리몰)의 40ml의 아세토니트릴에 넣고 0℃로 냉각한다. 여기에 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일클로라이드(VIII, X, X1, X2=플루오로) 1.12g (5.25미리몰)을 서서히 적가한후 30분간 가열교반시킨다. 생성된 침전물을 여과하고, 용매를 감압하 (25℃/20mmHg)에서 제거한다. 잔사에 50ml의 케틸렌클로라이드를 넣고, 5ml의 소금물의 순번으로 1회씩 세정시킨다. 용매를 마그네슘술페이트로 건조시키고, 감압하(25℃/20mmHg)에서 제거하면 1.90g(97% 수율)의 오일 생성물이 얻어진다. 생성물의 분석 결과는 3:1 비율로 이성질체의 혼합물(시스 또는 트란스)이다.
[실시예 4]
(+)에틸 2-(2-니트로-3,4,5-트리플루오로)벤조일-3-[(1-아세톡시프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트(I, R=메틸, R1=에틸, X1=니트로)
(+)에틸 3-[(1-아세톡시프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트1.08g(5미리몰)과 트리에틸아민 0.78ml(5.5미리몰)의 40ml의 아세토니트릴에 넣는다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 2-니트로-3,4,5-트리플루오로벤조일클로라이드(VIII, X, X2=플루오로, X1=니트로)를 서서히 적가시킨다. 반응 혼합물을 30분간 가열교반시킨후 실시예 3과 같이 정제하면 2.04g (98% 수율)의 오일 생성물이 얻어진다. 생성물의 분석 결과는 7:2 비율로 이성질체의 혼합물(시스 또는 트란스)이다.

Claims (4)

  1. 다음 일반식(III)의 알킬프로피오레이트와 다음 일반식(IV)의 (S)-(+)2-아미노-]-프로판올을 유기용매에서 반응시킨다음, 얻어진 다음 일반식(V)의 (+)아크릴레이트 유도체를 다음 일반식(VI)의 아실클로라이드 유도체와 염기하에서 반응시켜 다음 일반식(VII)의 (+)알킬아크릴레이트 유도체를 얻고, 이어서 다음 일반식(VIII)의 벤조일클로라이드 유도체와 상기 염기와 동일한 염기하에서 반응시키는 것으로 이루어진 제1항의 일반식(I)의 (+)2-벤조일-3-[(프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트 유도체의 제조방법.
    상기식에서 R과 R1은 각각 탄소원자수 1 내지 4개의 알킬기를 표시하며, X는 할로겐 원자를 표시하고, X1및 X2는 각각 할로겐원자 또는 니트로기를 표시한다.
  2. 제1항에 있어서, 유기용매가 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디옥산, 다메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸에테르 또는 에틸렌클로라이드 중에서 선택되는 것이 특징인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 염기가 트리에틸아민, 피리딘, 포타슘카르보네이트, 나트륨카르보네이트, 칼슘카르보네이트, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔, 및 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노니-5-엔중에서 선택되는 것이 특징인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 일반식(VII) 화합물과 일반식(VIII) 화합물의 반응이 0℃ 내지 100℃에서 10분 내지 2시간동안 수행되는 제조방법.
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