CN112516122A - 苏拉明在制备预防或治疗冠状病毒相关疾病药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域。本发明提供了苏拉明或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的药物中的用途。本发明还提供了预防或治疗冠状病毒相关疾病的药物，其包括苏拉明或其药学上可接受的盐。本文提供的药物可用于新型冠状病毒肺炎的预防和治疗。

Description

苏拉明在制备预防或治疗冠状病毒相关疾病药物中的用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及苏拉明在制备预防或治疗冠状病毒相关疾病药物中的用途。

背景技术

“冠状病毒(coronavirus)”指可在脊椎动物、尤其是哺乳动物或鸟类中引起疾病的一类包膜病毒，具有单股正链RNA基因组。它们在***分类上属套式病毒目(Nidovirales)，冠状病毒科(Coronaviridae)。在电子显微镜下观察发现这类病毒的包膜上存在棘突，整个病毒像日冕，因而将它们命名为冠状病毒。由冠状病毒引起的动物或人类疾病在本发明中称为“冠状病毒相关疾病”。迄今已发现7种冠状病毒可感染人类，包括HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、和SARS-CoV-2。它们引起的疾病中，有些症状比较温和，类似普通流感，而另一些则可能是致命的，例如SARS、MERS和COVID-19。

COVID-19是2019年被发现的一种由新型冠状病毒引起的肺炎，被该病毒感染的患者具有一些典型症状，例如发热、干咳、呼吸困难、头疼和肺炎等。症状轻微的患者可能仅出现流鼻涕或嗓子痛。而在重症患者中，可出现呼吸困难，细胞因子风暴，甚至最终的器官衰竭。2020年2月8日国家卫生健康委员会将该疾病称为“新型冠状病毒肺炎”，2020年2月11日世界卫生组织宣布其对应的英文名称“COVID-19(Corona VirusDisease 2019)”。由于引发该肺炎的冠状病毒与引发SARS的冠状病毒在分类学上具有高度亲缘性，国际病毒分类委员会的冠状病毒研究小组(CSG)将该病毒命名为“SARS-CoV-2”。目前在一些文献中，也采用“2019-nCoV”来称呼该病毒。到目前为止，没有疫苗或药物被批准用于预防或治疗该疾病。

苏拉明(Suramin)，又名Bayer-205，为一种多磺酸聚芳脲。其六钠盐(苏拉明钠，C₅₁H₃₄N₆Na₆O₂₃S₆)是一种高水溶性、吸湿性的白色至浅黄色粉末。苏拉明自1919年以来一直被用于非洲锥虫病和盘尾丝虫病的治疗，并被世界卫生组织(WHO)分别收录进成人《基本药物目录》和《12岁以下儿童基本药物目录》。20世纪80年代有学者发现苏拉明能够抑制肿瘤病毒有关的逆转录酶活性，并将苏拉明用于艾滋病治疗。尽管后来发现苏拉明不是治疗艾滋病的有效药物，但在治疗过程中意外发现苏拉明能够阻断某些与肿瘤生长密切相关的生长因子和酶的活性，故将苏拉明作为一种抗肿瘤药物广泛应用于各种恶性肿瘤的治疗。近些年来，苏拉明的其他治疗应用逐渐被发现，例如，作为P2X受体拮抗剂用于眼部增殖性疾病和儿童自闭症的治疗。最新的发现还包括苏拉明钠可抑制肠道病毒柯萨奇病毒A型的相关病毒株，从而可用于治疗儿童手足口病。

苏拉明结构如下：

苏拉明衍生物(包括其类似物)在现有技术中已被报道过，包括例如美国专利US6121320A中公开的NF110、NF032、NF201、NF023和NF103，以及中国专利CN103301462A中公开的NF023、NF279和NF157。PCT申请公开WO9015816A1中也公开了大量苏拉明类似物(suramin-type compounds)，具体可参见其说明书第4-5页的描述。制备以上苏拉明衍生物以及其他苏拉明衍生物的方法在现有技术中也是已知的，例如文献Nickel P,Haack H J,Widjaja H,et al.[Potential filaricides.Suramin analogs].[J].Arzneimittel-Forschung,1986,36(8):1153.中有描述。

目前尚未见有将苏拉明及其衍生物用于预防或治疗COVID-19的相关报道。因此，开发一种能有效预防或治疗该疾病的药物具有重要意义。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明要解决的技术问题是提供抗冠状病毒药物，能有效预防或治疗冠状病毒相关疾病。

为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：

一方面，本发明提供了苏拉明或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的药物中的用途。

在一些实施方案中，所述的苏拉明药学上可接受的盐为苏拉明钠。

在一些实施方案中，所述的冠状病毒为HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2。

在一些实施方案中，所述的冠状病毒为病毒株BetaCoV/Guangdong/20SF014/2020(EPI_ISL_403934)。

在一些实施方案中，所述的冠状病毒相关疾病为COVID-19。

在一些实施方案中，所述的受试者为哺乳动物或鸟类；所述的哺乳动物为人。

此外，在本发明公开苏拉明具有抗新冠病毒活性的情况下，本领域技术人员可以预测这些苏拉明衍生物可能也具有抗新冠病毒活性。因此，这些具有抗新冠病毒活性的苏拉明衍生物用来制备预防和/或治疗新冠病毒相关疾病的药物的用途也包括在本发明的保护范围之内。

另一方面，本发明提供了一种在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的药物，所述的药物包括苏拉明或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述的苏拉明药学上可接受的盐为苏拉明钠。

在一些实施方案中，所述的苏拉明钠的治疗有效量为15-20mg苏拉明钠/kg体重。

进一步地，所述的苏拉明钠的治疗有效量为15mg苏拉明钠/kg体重。

另一方面，本发明提供了一种预防或治疗冠状病毒相关疾病的药物试剂盒，所述的药物试剂盒包括苏拉明或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述的苏拉明药学上可接受的盐为苏拉明钠。

在一些实施方案中，所述的苏拉明钠的治疗有效量为15-20mg苏拉明钠/kg体重。

进一步地，所述的苏拉明钠的治疗有效量为15mg苏拉明钠/kg体重。

另一方面，本发明提供了一种抑制冠状病毒在细胞中复制的抑制剂，所述的抑制剂包括苏拉明或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述的苏拉明药学上可接受的盐为苏拉明钠。

在一些实施方案中，所述的苏拉明钠的治疗有效量为15-20mg苏拉明钠/kg体重。

进一步地，所述的苏拉明钠的治疗有效量为15mg苏拉明钠/kg体重。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明发现苏拉明钠对新冠病毒有高度抑制活性，有抑制新冠病毒进去细胞的早期作用，并且有加速病毒核酸转阴的趋势。因此，苏拉明或其药学上可接受的盐可以用于制备预防或治疗冠状病毒相关疾病的药物，为新冠病毒的预防和治疗提供了理论依据和新的途径。

附图说明

图1为不同浓度苏拉明钠对Vero-E6细胞的细胞毒性。

图2为不同浓度瑞德西韦和磷酸氯喹对Vero-E6细胞的细胞毒性。

图3为体外细胞病毒复制实验的试验设计示意图。

图4为不同浓度苏拉明钠对病毒复制的抑制活性。

图5为不同浓度磷酸氯喹对病毒复制的抑制活性。

图6为不同浓度瑞德西韦对病毒复制的抑制活性。

图7为病毒感染对培养中细胞状态的影响。

具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

在下文实施例中，使用具体的病毒株BetaCoV/Guangdong/20SF014/2020(EPI_ISL_403934)来进行体外细胞感染实验。

术语及解释：

在本发明中，公开了在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的方法，包括以治疗有效量的苏拉明或其药学上可接受的盐向该受试者给药。

在本发明中，公开了在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的方法，包括以治疗有效量的苏拉明或其药学上可接受的盐的药物向该受试者给药。

这里使用的“受试者”指患有或者怀疑患有某种疾病(例如COVID-19)的个体，或者，在预测患病风险时“受试者”也可能包括健康个体。该术语通常可以和与“患者”、“检测对象”、“治疗对象”等互换使用。在本发明的大多实施方案中，受试者为脊椎动物，优选为哺乳动物和/或鸟类，更优选为人。

“预防”指避免、减少、或延迟受试者中特定疾病或疾病相关症状的出现，并且在相关药物给药前这种疾病或疾病相关症状的还没有出现。“预防”并非需要完全阻止疾病或疾病相关症状的出现，例如，在相关药物给药后可以减小受试者出现特定疾病或疾病相关症状的风险，或者减弱后来出现的相关症状的严重程度，均可认为是“预防”了该疾病的出现或发展。“治疗”指缓解、减轻、改善、或抑制(例如，阻止发展)受试者已经表现出的或曾经出现过的疾病。就具体疾病来说，“治疗”可以包括“治愈”该疾病，但大多数情况下并不需要完全消除其所有症状，例如，以相关药物给药导致受试者至少一种症状减弱或消除，则可认为是对受试者进行了治疗。

“治疗有效量”指足以在受试者体内引起临床医师所期望的生物学或医学反应的的量，可通常由本领域技术人员根据给药途径、受试者的体重、年龄、病情等因素而确定。当用于预防目的时，“治疗有效量”也可以认为是“预防有效量”。例如，典型的日剂量范围可以为受试者每kg体重0.01μg至100mg药物活性成分。

“药学上可接受的盐”指对于动物或人体基本无害的无机或有机酸加成盐以及无机或有机碱加成盐。常见的酸加成盐例如但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。常见的碱加成盐例如但不限于铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、有机碱盐(例如异丙胺盐、二环己胺盐、二乙胺盐等)。这类盐可以通过本领域技术人员所熟知的方法制备得到。对于苏拉明，优选的盐为钠盐，尤其是六钠盐。

在一些实施方案中，诸如苏拉明的药物活性成分可以单独使用，或者与药学上可接受的载体配制为药物组合物后使用。

“药学上可接受的载体”指对于动物体或人体而言，可以安全地给药的固体或液体稀释剂、填充剂、抗氧化剂、稳定剂等物质，这些物质适合于对人和/或动物给药而无过度的不良副反应，同时适合于维持位于其中的药物或活性成分的活力。依照给药途径的不同，可以采用本领域众所周知的各种不同的载体。常用的给药途径例如包括口服、静脉内输注、肌肉内注射、皮下注射、腹膜下、直肠、舌下，或经吸入、透皮等。常用的载体包括，但不限于糖类、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽糖、明胶、滑石、硫酸钙、植物油(例如蓖麻油)、合成油、多元醇、藻酸、磷酸缓冲液、乳化剂、等渗盐水和/或无热原水等。

药物组合物可以制备为任何临床上可接受的剂型，例如片剂、颗粒、粉末、胶囊、注射制剂、栓剂、滴眼液、外贴药膏、软膏、药油、或喷雾剂，等等。

上述的“药物组合”指两种或更多种药物活性成分的组合。就包括两种药物活性成分的药物组合来说，其不仅包括这两种药物活性成分共存于同一药物制剂(例如药物组合物)中，还意味着这两种药物活性成分可以作为分开的药物制剂存在于同一药物试剂盒中，或甚至这两种药物活性成分可以作为分开的药物制剂存在于不同的药物试剂盒中。实际上，只要通过给药使得这两种药物活性成分能够在某个时间同时存在于受试者体内，则这种给药方式就采用了这种“药物组合”。在大多数情况下，当将两种药物活性成分构成药物组合并联合给药，是因为这两种药物活性成分在受试者体内会产生协同作用。这种协同作用包括联合给药产生的药效优于任何一种药物活性成分单独给药，一种药物活性成分可以降低另一种药物活性成分的副作用，或者两种药物活性成分联合给药产生了新的功效，例如可用于治疗不同于任一药物活性成分的原有适应症。这些药物活性成分也任选地与药学上可接受的载体一起配制。

换言之，药物组合不仅包括药物组合物形式，还包括在受试者体内可能出现不同药物活性成分能够共存的其他形式。

本发明的一些方面至少部分地基于发明人通过体外细胞实验和临床试验意外地发现苏拉明或其药学上可接受的盐在体外和体内具有抗冠状病毒作用。以下对这些体外实验和临床试验进一步详细说明。

发明人通过体外细胞实验考察了苏拉明钠及其他三种药物对新冠状病毒2019n-CoV敏感性，包括通过CCK-8检测活细胞数计算CC50(50％cytotoxic concentration)；通过RT-PCR定量细胞上清的病毒数计算EC50(50％effect concentration)。测试病毒株为从临床分离且经全基因组测序的COVID-19病毒株(见下文)。

实施例1.药物细胞毒性的测定

1.1材料

药物：苏拉明钠(康芝药业，批号：03076-20190601)、瑞德西韦(ChemTown,CT2020021010)、利巴韦林(广东星湖生化制药厂)和磷酸氯喹。

细胞：Vero-E6。

细胞培养液：10％FBS 1％PSMEM培养基(Gibico,Cat No.42360032)。

细胞维持液：2％FBS 1％PSMEM培养基(Gibico,Cat No.42360032)。

1.2方法

药物稀释：分别于96孔板将待检药物用细胞培养液递倍稀释。每个浓度平行3孔，同时设细胞对照孔(不加药物，仅加培养液)。48小时后通过CCK-8试剂测定不同浓度药物组相对于空白细胞对照的活细胞数量比例，以计算每种药物的CC50值。

1.3结果

苏拉明钠对Vero-E6细胞的CC50值为306μM；磷酸氯喹对Vero-E6细胞的CC50值为326μM；瑞德西韦对Vero-E6细胞的CC50值为40μM(见附图1和附图2)。

实施例2.苏拉明等四种药物抑制2019-nCoV病毒的药效试验

2.1材料

所用细胞和细胞培养基同实施例1，细胞维持液为2％FBS 1％PSMEM培养基。

病毒株：广东省CDC分离的2019-nCoV病毒株，全基因组序列数据见GISAID数据库，序列号EPI_ISL_403934，毒株编号BetaCoV/Guangdong/20SF014/2020。

检测试剂盒：2019-nCoV病毒荧光定量RT-PCR试剂盒(达安基因)。

2.2方法

预先用96孔培养板将Vero-E6细胞培养成单层细胞2×10⁴/孔。病毒感染滴度为MOI0.01，选取7个药物浓度(见下表1)，每个浓度3个实验重复。参考附图3，按如下方式进行试验：

试验#1：将病毒和药物先孵育1小时后感染细胞，感染2小时后洗去病毒及含药物培养液，洗一遍后加入细胞维持液；以结果数据比较不同药物对病毒侵入的影响(Entry)。

试验#2：在病毒感染细胞的同时加入药物，感染2小时后洗去病毒同时维持药物浓度，以结果数据比较各种药物对病毒整体的抗病毒效果(Full-Time)。

试验#3：病毒感染细胞后2小时洗去病毒，再加入药物，以结果数据比较病毒感染后不同药物对病毒的抑制效果(Post-entry)。

病毒对照组不加入药物(Virus Con.)。

表1试验采用的药物浓度(单位：μM)

	苏拉明钠	利巴韦林(ribavirin)	磷酸氯喹	瑞德西韦
					1	150	600	75	30
2	75	300	37.5	15
					3	37.5	150	18.75	7.5
4	18.75	75	9.375	3.75
					5	9.375	37.5	4.6875	1.875
6	4.6875	18.75	2.34375	0.9375
					7	2.34375	9.375	1.171875	0.46875

2.3结果

首先在P3实验室显微镜下，每24小时一次连续观察细胞病变(CPE)。观察结果显示，在感染48小时后，病毒对照组出现可观察到的细胞病变，表现为镜下活细胞数目稀疏，剩余细胞的外观皱缩，变圆直至碎裂(见附图7)。而无病毒感染的细胞呈完整的单层贴壁生长。但当向病毒感染的细胞培养液添加不同浓度(见图7中浓度标示)的苏拉明钠后，可见随着苏拉明钠浓度的增高，细胞生长逐渐接近无病毒感染的状态，表明苏拉明钠能抑制病毒对细胞生长的毒性作用。

同时在感染后48小时，收各试验组上清，通过荧光定量RT-PCR反应计算2019n-CoV病毒相对量，每个浓度计算三个实验重复孔的均值和标准差。EC50为药物的半数有效浓度，即病毒量被抑制至对照细胞一半时药物的有效浓度。

结果显示，苏拉明钠药物先与新冠病毒孵育1小时能显著抑制病毒的后续侵入(EC50＝4.19μM)；在新冠病毒感染的同时(EC50＝8.29μM)及感染2小时后加药(EC50＝8.09μM)同样对病毒具有抑制，两者没有显著差异，提示病毒吸附及进入细胞可能是个较长的过程，苏拉明钠的作用可能具有持续性。苏拉明钠抑制作用的SI在36.91-72.9之间(附图4)。

利巴韦林在最高浓度600μM的药物作用条件下，在三组实验中对新冠病毒都未观察到抑制效果。

磷酸氯喹先与新冠病毒孵育1小时能显著抑制病毒的后续侵入(EC50＝2.157μM)；新冠病毒感染的同时(EC50＝0.952μM)及感染2小时后加药同样对病毒具有抑制(EC50＝1.709μM)，并具有较高的SI，SI在151-190.75之间(附图5)。

瑞德西韦先与新冠病毒孵育1小时能抑制病毒(EC50＝0.35μM)，但其效果较病毒感染同时加药并维持药物浓度(EC50＝0.145μM)要差，提示药物可能更多的在病毒细胞内抑制病毒的复制(附图6)。

以上结果对比显示在表2中。

表2苏拉明钠等药物对新冠状病毒2019n-CoV敏感性

以上实施例1和实施例2的体外细胞试验结果证实，苏拉明钠对新冠病毒有高度抑制活性，在本发明的实验条件下，EC50在4.196-8.291μM之间，SI在36.91-72.9之间。其中与新冠病毒孵育1小时可以明显抑制病毒的侵入，提示加入药物越早，抑制效果就越大。已有文献报道，苏拉明钠对肠道病毒71型(与新冠病毒同为单股正链RNA类病毒)的抑制作用机理，是通过与EV-A71病毒衣壳蛋白带阳性电荷的5倍对称顶点区域结合来中和病毒，进而阻止病毒进入宿主细胞并抑制病毒复制。从本次研究三种试验设计的结果比较，提示苏拉明钠具有抑制新冠病毒进入细胞的早期作用，但具体作用机制有待进一步研究。

本发明还同步比较了国家卫健委《新冠肺炎诊疗方案》推荐的抗病毒药物磷酸氯喹和利巴韦林，及美国Gilead公司的在研新药瑞德西韦对新冠病毒的抑制活性。其中磷酸氯喹和瑞德西韦的抑制活性与公开报道的数据接近(表2)，说明本发明活性试验***的可靠。但在本次试验中，利巴韦林在高达600μM时仍未观察到抑制作用，这与表3报道的数据有差异，其原因不明。综合上述，本发明证实苏拉明钠对新冠病毒有抑制作用，并提示给药越早，临床获益的可能性就越大。

表3文献报道的不同药物抗COVID-19病毒敏感性

药物名称	EC50(μM)	CC50(μM)	抑制指数SI	数据来源
					瑞德西韦Remdesivir	0.77	100	129.87	武汉病毒所
磷酸氯喹Chloroquine	1.13	100	88.5	武汉病毒所
					硝唑尼特Nitazoxanide	2.12	35.53	16.76	武汉病毒所
法匹拉韦Favipiravir	61.88	400	6.46	武汉病毒所
					萘莫司他Nafamostat	22.5	100	4.44	武汉病毒所
喷昔洛韦Penciclovir	95.96	400	4.17	武汉病毒所
					利巴韦林Ribavirin	109.5	400	3.65	武汉病毒所

实施例3.注射用苏拉明钠疗效和安全性临床研究

本实施例采用多中心、开放性、单臂研究。

入选的受试者必须同时符合下列所有标准：

(1)年龄18-75周岁，性别不限，自愿签署知情同意书；

(2)根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》综合流行病学史和临床表现综合分析判断的疑似病例；

(3)实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性；或病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源；

(4)胸部影像学证实为肺炎的患者；

(5)症状发作与随机入组之间的时间间隔在10天以内(包括10天)；症状发作主要以发热作为判定依据，若此次发病以来无发热的患者可使用咳嗽或其他相关症状；

(6)根据研究者的判断患者有能力遵循研究方案。

受试者如果符合下列任一标准，则必须排除：

(1)过敏体质，已知对注射用苏拉明钠或其他2种或以上药物(包括但不限于青霉素类、头孢类、左氧氟沙星、克林霉素、病毒唑、吡哌酸、安乃近、复方新诺明等)或食物过敏者；

(2)患者体重<40kg；

(3)符合以下情况之一的危重症：出现呼吸衰竭，且需要机械通气；出现休克；合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗；

(4)已知患有肾功能受损者(估计肌酐清除率<60mL/min(男性：Cr(ml/min)＝(140-年龄)×体重(kg)/72×血肌酐浓度(mg/dl)；女性：Cr(ml/min)＝(140-年龄)×体重(kg)/85×血肌酐浓度(mg/dl))；

(5)在筛选期检出患者出现以下任何实验室参数异常(根据当地实验室参考范围)：

ALT或AST水平>5倍正常范围上限(ULN)或

ALT或AST水平>3倍ULN且总胆红素水平>2倍ULN；

(6)孕妇或哺乳期女性；

(7)经研究者判断，存在其他可能导致受试者被迫中途终止研究的因素，如其他的严重疾病、严重的实验室检查异常、有其他影响受试者的安全或试验资料及血样收集的因素。

采用以上标准，共入组8例患者，其中男性5例(62.5％)、女性3例(37.5％)，年龄为45.4±10.0岁，身高163.4±5.6cm，体重62.4±12.1kg，民族均为汉族。临床分型为普通型。

采用注射用苏拉明钠(江苏金丝利)，剂型为冻干粉针剂，规格：300mg。

患者筛选后尽快入组接受注射用苏拉明钠治疗。

用法用量：

剂量：15mg/kg

(1)药物配制：先用注射用水把药物制剂(300mg/瓶，冻干粉针剂)溶解成10％的等渗溶液，然后混合到100mL的生理盐水中，临用前配制，避光室温保存；

(2)用法：静脉滴注，输注时间不少于1小时；

(3)疗程：第1天给药1次，第5天再次给药1次。

共有8例患者接受了注射用苏拉明钠，其中3例接受2次注射用苏拉明钠(D1、D5给药)，5例接受1次注射用苏拉明钠给药(D1给药)：1例拒绝D5给药，1例D1给药后出现不良事件伴有基础心血管疾病，研究者评估不再给予第二次用药，3例在完成第1次给药后病毒核酸转阴出院。此处D1、D5分别指第一天、第五天。

截止2020年3月14日，患者病毒核酸转阴率100％，出院治愈率100％。

统计显示，8位患者从发病至出院中位时间为40(27-54)天；从抗病毒治疗开始至出院中位时间为26.5(15-48)天；从抗病毒治疗开始，至病毒转阴(RT-PCR)中位时间为25(13-47)天；入组给予注射用苏拉明钠至出院中位时间为7.5(2-11)天；入组给予注射用苏拉明钠至病毒核酸转阴中位时间为4.5(0-10)天。8例患者住院期间合并抗病毒药物有：洛匹那韦利托那韦片、巴洛沙韦酯片、阿比多尔片、磷酸氯喹片、利巴韦林针、重组干扰素a-2b喷雾剂。

以上临床研究结果表明苏拉明钠显示了一定的抗COVID19病毒活性，有加速病毒核酸转阴的趋势，包括过去接受其他抗病毒治疗而尚未转阴的患者，但仍需要增加足够的例数和严谨的随机对照，才能获得有更有实际临床意义的结论。

最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.苏拉明或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的苏拉明药学上可接受的盐为苏拉明钠。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的冠状病毒为HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2。

4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的冠状病毒相关疾病为COVID-19。

5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的受试者为哺乳动物或鸟类；所述的哺乳动物为人。

6.一种在受试者中预防或治疗冠状病毒相关疾病的药物，其特征在于，所述的药物包括苏拉明或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述的苏拉明药学上可接受的盐为苏拉明钠。

8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述的苏拉明钠的治疗有效量为15-20mg苏拉明钠/kg体重。

9.一种预防或治疗冠状病毒相关疾病的药物试剂盒，其特征在于，所述的药物试剂盒包括苏拉明或其药学上可接受的盐。

10.一种抑制冠状病毒在细胞中复制的抑制剂，其特征在于，所述的抑制剂包括苏拉明或其药学上可接受的盐。

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