KR20230124956A - 5원 고리 유도체 및 이의 의학적 용도 - Google Patents

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KR20230124956A
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첸 장
밍 레이
밍리앙 차오
얀 유
핑밍 탕
구앙린 웽
타오 모우
야오 리
지아 니
팡케 얀
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스촨 하이스코 파마수티컬 씨오., 엘티디
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Abstract

일반 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정, 이의 중간체 및 이의 제조 방법뿐만 아니라, 당뇨병 치료용 약물의 제조에서의 응용.
[화학식 I]

Description

5원 고리 유도체 및 이의 의학적 용도
본 발명은 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정, 이의 중간체, 및 이의 제조 방법뿐만 아니라, 당뇨병 치료용 약물의 제조에서의 응용에 관한 것이다.
당뇨병은 고혈당을 특징으로 하는 대사 질환 군이다. 고혈당은 결함이 있는 인슐린 분비 또는 손상된 인슐린 생물학적 작용, 또는 이들 둘 다에 의해 유발된다. 당뇨병에서 장기간의 고혈당은 다양한 조직, 특히 눈, 신장, 심장, 혈관, 및 신경의 만성 손상 및 기능이상으로 이어진다. 당뇨병은 크게 두 가지 유형으로 나누어진다. 제1형 당뇨병: 췌도(islet) B 세포의 파괴는 인슐린 절대 결핍으로 이어진다. 제2형 당뇨병: 상대적 인슐린 결핍 하에 인슐린 저항성이 우세하거나, 인슐린 저항성은 있으나 손상된 인슐린 분비가 우세한 상태다.
제2형 당뇨병에 대한 약물은 6가지 주요 부류(인슐린, 인슐린 분비촉진제, 비구아니드(biguanide), 글루코시다제 저해제, 티아졸리딘디온, SGLT2 저해제)로 나누어질 수 있으며, 이들 각각은 상이한 주요 메커니즘을 통해 작용한다. 그러나, GLP-1 수용체 작용제 및 SGLT2 저해제를 제외하고, 이들 약물은 제한된 효능을 갖고, 가장 중요한 문제, 즉 세포 기능 저하 및 연관 비만 문제를 해결할 수 없다.
GLP-1은 장내 L 세포에 의해 분비되는 30개 아미노산 길이의 장 인슐린 자극 호르몬이다. GLP-1은 생리학적 및 포도당-의존적 방식으로 인슐린 분비를 자극하고, 글루카곤 분비를 감소시키며, 위 배출을 저해하고, 식욕을 감소시키며, β-세포 증식을 자극한다. 비임상 실험에서, GLP-1은 포도당-의존적 인슐린 분비에 중요한 유전자의 전사를 자극함으로써, 그리고 β 세포 재생을 촉진함으로써 β 세포의 지속성을 촉진한다. 건강한 개인에서, GLP-1은 식후 혈액의 조절에 중요한 역할을 하며, 이는 췌장으로부터의 포도당-의존적 인슐린 분비를 자극하여 말초 포도당 흡수를 증가시킨다. GLP-1은 또한 글루카곤의 분비를 저해하여 간 포도당 산출을 감소시키게 된다. 추가적으로, GLP-1은 위 배출을 지연시키고, 소장의 움직임을 늦추며, 음식 흡수를 지연시킨다.
GLP-1 수용체 작용제, 예컨대 GLP-1 리라글루타이드(liraglutide) 및 엑센딘-4는 폴리펩타이드 약물로, 대부분 주사용으로 사용된다. 소분자 GLP-1 수용체 작용제는 이의 높은 경구 생체이용성 가능성으로 인해 최근 몇년 동안 약물 개발에서의 핫스팟(hot spot)이 되어 왔다.
본 발명의 목적은 GLP-1 수용체를 자극할 수 있는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정, 및 이의 중간체 및 제조 방법뿐만 아니라, 당뇨병 치료용 약물의 제조에서의 응용을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 GLP-1 수용체를 자극하는 양호한 활성, 양호한 약동학적 성능 및 생체이용성, 경구 성능 및 양호한 안전성을 갖는다.
본 발명은 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정을 제공하며, 상기 화합물은 일반 화학식 I로 표시되는 화합물로부터 선택된다:
[화학식 I]
일부 구현예에서, 고리 B는 4원 내지 12원 헤테로시클릭 고리, C5-12 카보시클릭 고리, C6-10 방향족 고리 또는 5원 내지 12원 헤테로방향족 고리로부터 선택된다. 카보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RB로 추가로 선택적으로 치환되고, 헤테로시클릴 또는 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, 고리 B는 벤젠 고리, 4원 내지 8원 헤테로시클릴, C5-8 카보시클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택된다. 벤젠 고리, 카보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RB로 추가로 선택적으로 치환되고, 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, 고리 B는 치환된 또는 비치환된 기인 시클로헥실, 시클로헥세닐, 아자시클로헥세닐, 피페리디닐, 페닐, 피라졸, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우, 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 피리미딘-4(3H)-온(즉, 피리미딘 N 원자의 오르토 위치는 히드록실 기로 치환되고, 피리미딘-4(3H)-온은 호변이성질체화를 통해 형성됨), 피리다진-3(2H)-온(즉, 피리다진 N 원자의 오르토 위치는 히드록실 기로 치환되고, 피리다진-3(2H)-온은 호변이성질체화를 통해 형성됨), 피리딘-2(1H)-온(즉, 피리딘 N 원자의 오르토 위치는 히드록실 기로 치환되고, 피리딘-2(1H)-온은 호변이성질체화를 통해 형성됨) 중 하나에서 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴 또는 1,4-디아제파닐 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우 선택적으로 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 , , , , , , , , , , , , , , , 중 하나로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 , , , , , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 , , , , , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 또는 중 하나로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 , , , , , , , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 는 또는 로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 스피로 고리의 6원 고리가 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 , , , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 C는 C6-10 카보시클릭 고리, 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리, C6-10 방향족 고리 또는 5원 내지 10원 헤테로방향족 고리로부터 선택된다. 카보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RC로 추가로 선택적으로 치환되고, 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 5개(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, 고리 C는 치환 또는 비치환된 기인 벤젠 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리, 이소티아졸 고리, 이속사졸 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리 또는 트리아진 고리 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우, 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RC로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 C는 벤젠 고리, 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 5원 융합된 5원 헤테로방향족 고리, 5원 융합된 6원 헤테로방향족 고리 또는 6원 융합된 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택된다. 벤젠 고리 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RC로 추가로 선택적으로 치환되고, 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 5개(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, 고리 C는 치환 또는 비치환된 기인 벤젠 고리, , , , , , , , , , , , , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RC로 추가로 선택적으로 치환되고, 이의 왼쪽 측부는 L에 연결된다.
일부 구현예에서, 고리 C는 치환 또는 비치환된 기인 또는 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RC로 추가로 선택적으로 치환되고, 이의 왼쪽 측부는 L에 연결된다.
일부 구현예에서, 는 로부터 선택되고, 이의 오른쪽 측부는 고리 B에 연결되고, 여기서 벤젠 고리는 1, 2 또는 3개의 RC로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, L은 결합, O, S, -NRL-, -C(RL)2-, -C(RL)2-C(RL)2-, -Y-C(RL)2-, -C(RL)2-Y-, -Y-C(RL)2-C(RL)2-, -C(RL)2-C(RL)2-Y- 또는 -C(RL)2-Y-C(RL)2-로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L은 결합, O, S, -NRL-, -CHRL-, -CHRL-CHRL-, -Y-CHRL-, -CHRL-Y-, -Y-CHRL-CHRL-, -CHRL-CHRL-Y- 또는 -CHRL-Y-CHRL-로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L은 -Y-CHRL-, -CHRL-Y-, -CHRL-CHRL-, -CHRL-CHRL-Y- 또는 -Y-CHRL-CHRL-로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Y는 O, S 또는 -NRL-로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L은 -CH2O-, -OCH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2CH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -NHCH2CH2- 또는 -CH2CH2NH-로부터 선택되고, L의 오른쪽 측부는 고리 C에 연결된다.
일부 구현예에서, L은 -CH2O-로부터 선택되고, L의 오른쪽 측부는 고리 C에 연결된다.
일부 구현예에서, 고리 D는 6원 내지 10원 방향족 고리 또는 5원 내지 12원 헤테로방향족 고리로부터 선택된다. 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 5개의 RD로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 5개(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, 고리 D는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 5원 융합된 5원 헤테로방향족 고리, 5원 융합된 6원 헤테로방향족 고리 또는 6원 융합된 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택된다. 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RD로 추가로 선택적으로 치환되고, 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 5개(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, 고리 D는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리, 이소티아졸 고리, 이속사졸 고리, 트리아졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리 또는 트리아진 고리로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RD로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 D는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리로부터 선택되고, 벤젠 고리 또는 피리딘 고리는 1, 2 또는 3개의 RD로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 D는 치환 또는 비치환된 벤젠 고리로부터 선택되고, 치환되는 경우 1, 2 또는 3개의 RD로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 E는 5원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, r은 0 또는 1로부터 선택된다.
일부 구현예에서, r=1이고, 는 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, r=0이고, 는 , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, r=0이고, 는 , , 또는 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 E는 5원 비방향족 헤테로시클릭 고리 또는 5원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고, 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로방향족 고리는 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고, 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H, 할로겐, OH, -SH, CF3, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C1-3 알킬렌-Z-C0-3 알킬렌-R1a, -C0-4 알킬렌-R1a로부터 선택된다. 알킬, 알콕시, 및 알킬렌은 H, 할로겐, =O, CN, OH, -N(R1b)2, C1-6 알킬, 할로겐-치환된 C1-6 알킬, 히드록시-치환된 C1-6 알킬, 시아노-치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되는 0 내지 4개(예컨대, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, R1은 H, 할로겐, OH, -SH, CF3, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -C1-2 알킬렌-Z-C0-2 알킬렌-R1a, -C0-4 알킬렌-R1a로부터 선택된다. 알킬, 알콕시, 및 알킬렌은 H, 할로겐, =O, CN, OH, -N(R1b)2, C1-4 알킬, 할로겐-치환된 C1-4 알킬, 히드록시-치환된 C1-4 알킬, 시아노-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 0 내지 4개(예컨대, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, R1은 H, F, Cl, OH, CN, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -에틸렌-Z-메틸렌-R1a, -에틸렌-Z-에틸렌-R1a, -에틸렌-Z-R1a, -R1a, -메틸렌-R1a, -에틸렌-R1a로부터 선택된다. 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 메틸렌, 에틸렌은 H, F, Cl, =O, CN, OH, -N(R1b)2, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, -CH2F, -CHF2, 1 내지 3개의 F-치환된 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 시아노-치환된 메틸, 시아노-치환된 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사지나닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로피리미디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 0 내지 3개(예를 들어, 0, 1, 2 또는 3개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 H, CN, CF3, CHF2, CH2F, -CH2OH, -CH(OH)CH3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, -에틸렌-Z-메틸렌-R1a, -에틸렌-Z-에틸렌-R1a, -에틸렌-Z-R1a, -R1a 또는 -메틸렌-R1a로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 -CH2CH2OCH3, , , , , , , 또는 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 , , 또는 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Z는 결합, N(R1b), O 또는 S로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Z는 NH, N(CH3) 또는 O로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1a는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴로부터 선택된다. 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, =O, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R1b)2로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, CN, OH, -N(R1b)2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 내지 4개(예컨대, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, R1a는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, =O, OH, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -N(R1b)2로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, CN, OH, -N(R1b)2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 내지 4개(예컨대, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, R1a는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디옥사닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사지나닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로피리미디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐 또는 페닐로부터 선택된다. R1a는 H, F, =O, OH, CN, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, -CH2F, -CHF2, 1 내지 3개의 F-치환된 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 시아노-치환된 메틸, 시아노-치환된 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 -N(R1b)2로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1a는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미딜, 피리딘 또는 페닐로부터 선택된다. R1a는 H, F, CN, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 0 내지 3개(예컨대, 0, 1, 2 또는 3개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1b는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 알킬은 H, 할로겐, =O, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 내지 3개(예컨대, 0, 1, 2 또는 3개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1b는 H 또는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 H, 할로겐, =O, CN, OH, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 내지 3개(예컨대, 0, 1, 2 또는 3개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1b는 H, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RL은 H, 할로겐, -SH, CN, OH, CF3, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 RL은 H, 할로겐, CN, OH, -SH, CF3, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 RL은 H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, -CH2F, -CHF2, 1 내지 3개의 F-치환된 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 시아노-치환된 메틸, 시아노-치환된 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RL은 H, F, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RL은 H 또는 메틸으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 H, 할로겐 또는 C1-4알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 H로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 H, F, 메틸 또는 에틸로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RB, RC 또는 RD는 H, 할로겐, =O, CN, CF3, OH, -SH, NH2, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 RB, RC 또는 RD는 H, 할로겐, =O, CN, CF3, OH, -SH, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 RB, RC 또는 RD는 H, 할로겐, =O, CN, OH, -SH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, tert-부틸옥시, 부톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 독립적으로 선택된다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, tert-부틸옥시, 부톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸은 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시 치환기로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 RB, RC 또는 RD는 H, F, Cl, =O, CN, CF3, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, -CH2F, -CHF2, 1 내지 3개의 F-치환된 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 시아노-치환된 메틸, 시아노-치환된 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, tert-부틸옥시, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RB는 H, =O, F, OH, CN, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 H, F, Cl, OH, CN, NH2, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RB는 H, =O, F, CN, CF3, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RB는 H, F, =O 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 H, F, CF3 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 H, F, Cl, CN, CF3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RD는 H, F, Cl, CN, CF3, CHF2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, tert-부틸옥시 또는 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RB는 H, =O, F, CN, CF3, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 H, F, Cl, CN, CF3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RD는 H, F, Cl, CN, CF3, CHF2, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 2개의 RB, 2개의 RC, 2개의 RD, RC 및 RL, 또는 RD 및 RL 및 이에 부착된 원자들은 함께 C3-10카보시클릭 고리 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 카보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, 2개의 RB, 2개의 RC, 2개의 RD, RC 및 RL, 또는 RB 및 R2 및 이에 부착된 원자들은 함께 C3-7카보시클릭 고리 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 카보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, RC 및 RL은 이에 부착된 원자와 함께 C3-6 카보시클릭 고리 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 카보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 치환된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, 2개의 RB, 또는 RL 및 RC는(2개의 RB, 또는 RL 및 RC 사이에서) 직접 연결되어 C4-6카보시클릭 고리 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 카보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, RL 및 RC는 직접 연결되어 4, 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 헤테로시클릭 고리는 H, F, =O, OH, CN, NH2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 메톡시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, RC 및 RL은 이에 부착된 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 헤테로시클릭 고리는 H, F, 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환된다. 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다.
일부 구현예에서, RB 및 R2는 이에 부착된 원자들과 함께 C3-6 카보시클릭 고리 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 카보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 치환된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
본 발명의 제1 구현예로서, 상기 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정으로, 여기서
고리 B는 4원 내지 12원 헤테로시클릭 고리, C5-12 카보시클릭 고리, C6-10 방향족 고리 또는 5원 내지 12원 헤테로방향족 고리로부터 선택된다. 카보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클릴 또는 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
고리 C는 C6-10 카보시클릭 고리, 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리, C6-10 방향족 고리 또는 5원 내지 10원 헤테로방향족 고리로부터 선택된다. 카보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RC로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 5개(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 헤테로원자를 함유한다.
L은 결합, O, S, -NRL-, -C(RL)2-, -C(RL)2-C(RL)2-, -Y-C(RL)2-, -C(RL)2-Y-, -Y-C(RL)2-C(RL)2-, -C(RL)2-C(RL)2-Y- 또는 -C(RL)2-Y-C(RL)2-로부터 선택된다.
Y는 O, S 또는 -NRL-로부터 선택된다.
고리 D는 6원 내지 10원 방향족 고리 또는 5원 내지 12원 헤테로방향족 고리로부터 선택된다. 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 5개의 RD로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 5개(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 헤테로원자를 함유한다.
고리 E는 5원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다.
R1은 H, 할로겐, OH, -SH, CF3, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C1-3 알킬렌-Z-C0-3 알킬렌-R1a, -C0-4 알킬렌-R1a 또는 -N(R1b)2로부터 선택된다. 알킬, 알콕시, 및 알킬렌은 H, 할로겐, =O, CN, OH, -N(R1b)2, C1-6 알킬, 할로겐-치환된 C1-6 알킬, 히드록시-치환된 C1-6 알킬, 시아노-치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되는 0 내지 4개(예컨대, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
Z는 결합, N(R1b), O 또는 S로부터 선택된다.
R1a는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴로부터 선택된다. 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, =O, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R1b)2로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, CN, OH, -N(R1b)2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 내지 4개(예컨대, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
각각의 R1b는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 알킬은 H, 할로겐, =O, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
R2는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬로부터 선택된다.
각각의 RL은 H, 할로겐, -SH, CN, OH, CF3, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
각각의 RB, RC 또는 RD는 H, 할로겐, =O, CN, CF3, OH, -SH, NH2, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
대안적으로, 2개의 RB, 2개의 RC, 2개의 RD, RC 및 RL, RD 및 RL, 또는 RB 및 R2 및 이에 부착된 원자들과 함께 C3-10카보시클릭 고리 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 카보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 상기 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
r은 0 또는 1로부터 선택된다.
본 발명의 제2 구현예로서, 상기 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정으로서, 여기서
R1은 H, 할로겐, OH, -SH, CF3, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -C1-2 알킬렌-Z-C0-2 알킬렌-R1a, -C0-4 알킬렌-R1a로부터 선택된다. 알킬, 알콕시, 및 알킬렌은 H, 할로겐, =O, CN, OH, -N(R1b)2, C1-4 알킬, 할로겐-치환된 C1-4 알킬, 히드록시-치환된 C1-4 알킬, 시아노-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 0 내지 4개(예컨대, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
R1a는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, =O, OH, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -N(R1b)2로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, CN, OH, -N(R1b)2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 내지 4개(예컨대, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
각각의 R1b는 H 또는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 알킬은 H, 할로겐, =O, CN, OH, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
각각의 RL은 H, 할로겐, CN, OH, -SH, CF3, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
각각의 RB, RC 또는 RD는 H, 할로겐, =O, CN, CF3, OH, -SH, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
대안적으로, 2개의 RB, 2개의 RC, 2개의 RD, RC 및 RL 또는 RB 및 R2 및 이에 부착된 원자들과 함께 C3-7카보시클릭 고리 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 카보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
다른 기들의 정의는 제1 구현예에서의 정의와 동일하다.
본 발명의 제3 구현예로서, 상기 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정으로서, 여기서
고리 B는 벤젠 고리, 4원 내지 8원 헤테로시클릴, C5-8 카보시클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택된다. 벤젠 고리, 카보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RB로 추가로 선택적으로 치환되고, 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
고리 C는 벤젠 고리, 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 5원 융합된 5원 헤테로방향족 고리, 5원 융합된 6원 헤테로방향족 고리 또는 6원 융합된 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택된다. 벤젠 고리 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RC로 추가로 선택적으로 치환되고, 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 5개(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 헤테로원자를 함유한다.
고리 D는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 5원 융합된 5원 헤테로방향족 고리, 5원 융합된 6원 헤테로방향족 고리 또는 6원 융합된 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택된다. 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RD로 추가로 선택적으로 치환되고, 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 5개(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 헤테로원자를 함유한다.
고리 E는 5원 비방향족 헤테로시클릭 고리 또는 5원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고, 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로방향족 고리는 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고, 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다.
R1은 H, F, Cl, OH, CN, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -에틸렌-Z-메틸렌-R1a, -에틸렌-Z-에틸렌-R1a, -에틸렌-Z-R1a, -R1a, -메틸렌-R1a, -에틸렌-R1a로부터 선택된다. 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 메틸렌, 에틸렌은 H, F, Cl, =O, CN, OH, -N(R1b)2, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, -CH2F, -CHF2, 1 내지 3개의 F-치환된 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 시아노-치환된 메틸, 시아노-치환된 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사지나닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로피리미디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
Z는 O, S 또는 N(R1b)로부터 선택된다.
R1a는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디옥사닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사지나닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로피리미디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐 또는 페닐로부터 선택된다. R1a는 H, F, =O, OH, CN, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, -CH2F, -CHF2, 1 내지 3개의 F-치환된 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 시아노-치환된 메틸, 시아노-치환된 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 -N(R1b)2로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
각각의 R1b는 H, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
R2는 H, F, 메틸 또는 에틸로부터 선택된다.
각각의 RL은 H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, -CH2F, -CHF2, 1 내지 3개의 F-치환된 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 시아노-치환된 메틸, 시아노-치환된 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 RB, RC 또는 RD는 H, F, Cl, =O, CN, CF3, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, -CH2F, -CHF2, 1 내지 3개의 F-치환된 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 시아노-치환된 메틸, 시아노-치환된 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, tert-부틸옥시, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택된다.
대안적으로, RB 및 R2는 이에 부착된 원자들과 함께 C3-6 카보시클릭 고리(예를 들어, C3, C4, C5 또는 C6 카보시클릭 고리) 또는 4원 내지 7원(예를 들어, 4, 5, 6 또는 7원) 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 카보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
대안적으로, RC 및 RL은 이에 부착된 원자와 함께 C3-6 카보시클릭 고리(예를 들어, C3, C4, C5 또는 C6 카보시클릭 고리) 또는 4원 내지 7원(예를 들어, 4, 5, 6 또는 7원) 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 카보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 치환된다. 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유한다.
다른 기들의 정의는 제1 및 제2 구현예 중 어느 하나에서의 정의와 동일하다.
본 발명의 제4 구현예로서, 상기 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정으로서, 여기서
L은 결합 O, S, -NRL-, -CHRL-, -CHRL-CHRL-, -Y-CHRL-, -CHRL-Y-, -Y-CHRL-CHRL-, -CHRL-CHRL-Y- 또는 -CHRL-Y-CHRL-로부터 선택된다.
각각의 RL은 H, F, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 독립적으로 선택된다.
Y는 O, S 또는 -NRL-로부터 선택된다.
고리 B는 치환 또는 비치환 기인 시클로헥실, 시클로헥세닐, 아자시클로헥세닐, 피페리디닐, 페닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RB로 추가로 선택적으로 치환되거나, 또는
고리 B는 치환 또는 비치환 기인 피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴 또는 1,4-디아제파닐 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다.
고리 C는 치환 또는 비치환 기인 벤젠 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리, 이소티아졸 고리, 이속사졸 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리 또는 트리아진 고리 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RC로 추가로 선택적으로 치환된다.
고리 D는 치환 또는 비치환 기인 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리, 이소티아졸 고리, 이속사졸 고리, 트리아졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리 또는 트리아진 고리 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우 0 내지 4개(예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 RD로 추가로 선택적으로 치환된다.
r=1인 경우, 는 로부터 선택된다.
r=0인 경우, 는 , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택된다.
다른 기의 정의는 제1, 제2, 및 제3 구현예 중 어느 하나에서의 정의와 동일하다.
본 발명의 제5 구현예로서, 상기 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정으로서, 여기서
L은 -Y-CHRL-, -CHRL-Y-, -CHRL-CHRL-, -CHRL-CHRL-Y- 또는 -Y-CHRL-CHRL-로부터 선택된다.
Y는 O, S 또는 -NRL-로부터 선택된다.
각각의 RL은 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 , , , , , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다.
또는 고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다.
또는 고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 , , , , , , , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다.
또는 는 또는 로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 스피로 고리의 6원 고리가 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환된다.
고리 C는 치환 또는 비치환된 기인 벤젠 고리, , , , , , , , , , , , , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RC로 추가로 선택적으로 치환되고, 이의 왼쪽 측부는 L에 연결된다.
고리 D는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리로부터 선택되고, 벤젠 고리 또는 피리딘 고리는 1, 2 또는 3개의 RD로 추가로 선택적으로 치환된다.
각각의 RB는 H, =O, F, OH, CN, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 RC는 H, F, Cl, OH, CN, NH2, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 RD는 H, F, Cl, CN, CF3, CHF2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, tert-부틸옥시 또는 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
대안적으로, RC 및 RL은 이에 부착된 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 헤테로시클릭 고리는 H, F, 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환된다. 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다.
다른 기의 정의는 제1, 제2, 제3 및 제4 구현예 중 어느 하나에서의 정의와 동일하다.
본 발명의 제6 구현예로서, 상기 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정으로서, 여기서
L은 -CH2O-로부터 선택되고, L의 우측 측부는 고리 C에 연결된다.
R1은 H, CN, CF3, CHF2, CH2F, -CH2OH, -CH(OH)CH3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, -에틸렌-Z-메틸렌-R1a, -에틸렌-Z-에틸렌-R1a, -에틸렌-Z-R1a, -R1a 또는 -메틸렌-R1a로부터 선택된다.
Z는 NH, N(CH3) 또는 O로부터 선택된다.
R1a는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미딜, 피리딘 또는 페닐로부터 선택된다. R1a는 H, F, CN, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
고리 C는 치환 또는 비치환된 기인 또는 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RC로 추가로 선택적으로 치환되고, 이의 왼쪽 측부는 L에 연결된다.
고리 D는 벤젠 고리 또는 피리딘으로부터 선택되고, 벤젠 고리 또는 피리딘은 1, 2 또는 3개의 RD로 추가로 선택적으로 치환된다.
또는 는 로부터 선택되고, 이의 오른쪽 측부는 고리 B에 연결되고, 여기서 벤젠 고리는 1, 2 또는 3개의 RC로 추가로 선택적으로 치환된다.
각각의 RB는 H, =O, F, CN, CF3, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 RC는 H, F, Cl, CN, CF3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 RD는 H, F, Cl, CN, CF3, CHF2, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
다른 기의 정의는 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 구현예 중 어느 하나에서의 정의와 동일하다.
본 발명의 제7 구현예로서, 상기 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정으로서, 여기서
R1은 , , 또는 로부터 선택된다.
R2는 H로부터 선택되고;
고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 , , , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 치환되는 경우 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환되거나;
또는 는 로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 스피로 고리의 6원 고리가 치환되는 경우 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환되고;
r=0이고, 는 , 또는 로부터 선택된다.
다른 기의 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 및 제6 구현예 중 어느 하나에서의 정의와 동일하다.
본 발명은 다음 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정을 제공한다:
본 발명은 상기 언급된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정을 포함하는 약학 조성물, 및 약학적으로 허용가능한 담체에 관한 것이다.
본 발명은 상기 언급된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정, 또는 상기 언급된 약학 조성물의 당뇨병 치료용 약물의 제조에서의 응용에 관한 것이다.
화합물은 아래 나타낸 바와 같은 구조를 갖고,
.
X는 H 또는 Br로부터 선택되고;
Rm은 H 또는 C1-4알킬로부터 선택되고; 알킬은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C6-10 카보시클릭 고리로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
합성 방법 I:
일반 화학식 I-1의 화합물을 질화시켜 상응하는 일반 화학식 I-2의 화합물을 수득한다.
일반 화학식 I-2의 화합물 및 일반 화학식 I-3의 화합물을 치환 반응시켜 일반 화학식 I-4의 화합물을 수득한다.
일반 화학식 I-4의 화합물을 환원시켜 상응하는 일반 화학식 I-5의 화합물을 수득한다.
일반 화학식 I-5의 화합물을 폐환 반응시켜 상응하는 일반 화학식 I-6의 화합물을 수득한다.
일반 화학식 I-6의 화합물 및 일반 화학식 I-7의 화합물을 치환 반응시켜 일반 화학식 I-8을 수득한다.
일반 화학식 I-8의 화합물을 탈카르복실화 보호 기 반응시켜 상응하는 일반 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Rm1 및 Rm3은 F, Cl, Br, I, OTf, 등으로부터 선택된다.
Rm2는 카르복실 보호기, 바람직하게는 C1-6알킬 또는 벤질로부터 선택된다.
다른 기의 정의는 상기 일반 화학식 I의 임의의 구현예에서의 정의와 동일하다.
반대로 언급되지 않는 한, 발명의 설명 및 청구범위에서 사용된 용어는 다음 의미들을 갖는다.
본 발명의 기 및 화합물 내에 포함된 탄소, 수소, 산소, 황, 질소 또는 F, Cl, Br, I는 모두 이의 동위 원소를 포함하며, 본 발명의 기 및 화합물 내에 포함된 탄소, 수소, 산소, 황 또는 질소는 하나 이상의 이의 상응하는 동위 원소로 추가로 선택적으로 치환되며, 여기서 탄소의 동위 원소는 12C, 13C 및 14C를 포함하며, 수소의 동위 원소는 프로튬(H), 듀테룸(deuterium)(D, 중수소로도 알려짐), 트리튬(tritum)(T, 삼중수소로도 알려짐)이며, 산소의 동위 원소는 16O, 17O 및 18O이고, 황의 동위 원소는 32S, 33S, 34S 및 36S를 포함하고, 질소의 동위 원소는 14N 및 15N이고, 불소의 동위 원소는 17F 및 19F를 포함하고, 염소의 동위 원소는 35Cl 및 37Cl를 포함하고, 브롬의 동위 원소는 79Br 및 81Br을 포함한다.
"할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 포함한다.
"할로겐-치환된"은 F, Cl, Br 또는 I 치환을 지칭하며, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 1 내지 10개의 치환기를 이용한 치환, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기를 이용한 치환, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 이용한 치환을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. "할로겐-치환된"은 간단히 "할로"로서도 지칭된다.
"알킬"은 치환 또는 비치환된 선형 또는 분지형의 포화 지방족 탄화수소기를 의미하며, 이는 1 내지 20개의 탄소 원자의 알킬기, 1 내지 8개의 탄소 원자의 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬기, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬기를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 네오부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소아밀, 네오펜틸, n-헥실 및 이들의 다양한 분지형 이성질체를 포함한다; 본 명세서에 기재된 알킬의 정의는 이 정의와 일치한다. 알킬기는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
"헤테로알킬"은 하나 이상(2, 3, 4, 5 또는 6개를 포하지만 이로 제한되지는 않음)의 탄소 원자가 헤테로원자(N, O 또는 S를 포함하지만 이로 제한되지는 않음)에 의해 대체된, 치환 또는 비치환된 알킬기를 지칭한다. 비제한적인 예는 -X(CH2)v-X(CH2)v-X(CH2)v-H(v는 1 내지 5의 정수이며, X는 결합 또는 헤테로원자로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로원자는 N, O 또는 S를 포함하지만 이로 제한되지는 않고, 적어도 하나의 X는 헤테로원자로부터 선택되고, 헤테로원자에서 N 또는 S는 다양한 산화 상태로 산화될 수 있음)를 포함한다. 헤테로알킬기는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
"알킬렌"은 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 2가 탄화수소기를 의미하며, 이는 -(CH2)v-(v는 1 내지 10개의 정수임)를 포함하고, 알킬렌의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다.
"헤테로알킬렌"은 하나 이상(2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하지만 이로 제한되지는 않음)의 탄소 원자가 헤테로원자(N, O 또는 S를 포함하지만 이로 제한되지는 않음)에 의해 대체된, 치환 또는 비치환된 알킬렌기를 의미한다. 비제한적인 예는 -X(CH2)v-X(CH2)v-X(CH2)v-를 포함하고, 여기서 v는 1 내지 5의 정수이고, 각각의 X는 결합, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되고, 적어도 하나의 X는 N, O 또는 S로부터 선택된다.
"시클로알킬"은 일반적으로 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 치환 또는 비치환된 포화 카보시클릭 탄화수소기를 의미하고, 이의 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 본 명세서에서 "시클로알킬"은 상기 정의된 것과 같다. 시클로알킬기는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
"헤테로시클로알킬"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 3 내지 10개의 원자, 3 내지 8개의 원자, 및 1 내지 3개의 원자를 포함하지만 이로 제한되지 않는 치환 또는 비치환된 헤테로원자 함유 포화 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 헤테로시클로알킬 고리 내에서 선택적으로 치환된 N 및 S는 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 연결될 수 있고, 헤테로시클로알킬기는 방향족 고리 또는 비-방향족 고리에 연결될 수 있고, 헤테로시클로알킬기는 브릿지된 고리 또는 스피로 고리에 연결될 수 있다. 비제한적인 예는 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사지나닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로피리미디닐 또는 피페라지닐을 포함한다. 헤테로시클로알킬기는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
"알케닐"은, 적어도 1개, 일반적으로 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 치환 또는 비치환된 직선형 및 분지형의 불포화 탄화수소기로서, 이의 주사슬이 2 내지 10개, 2 내지 6개, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함(이로 제한되지는 않음)하는 불포화 탄화수소기를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 1-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 4-데세닐, 1,3-부타디엔, 1,3-펜타디엔, 1,4-펜타디엔, 1,4-헥사디엔, 등을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 본 명세서에 기재된 알케닐의 정의는 이러한 정의와 일치된다. 알케닐 기는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
"알키닐"은 적어도 1개, 일반적으로 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 3중 결합을 갖는 치환 또는 비치환된 직선형 및 분지형의 1가의 불포화 탄화수소기로서, 이의 주사슬이 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함(이로 제한되지는 않음)하는 불포화 탄화수소기를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파길, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-1-부티닐, 2-메틸-1-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-1-펜티닐, 2-메틸-1-펜티닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 1-옥티닐, 3-옥티닐, 1-노니닐, 3-노니닐, 1-데시닐, 4-데시닐 등을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 알키닐 기는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
"알콕시"는 치환 또는 비치환된 -O-알킬 기를 의미한다. 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 시클로프로폭시 및 시클로부톡시를 포함한다.
"카보시클릴" 또는 "카보시클릭 고리"는 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화된 방향족 고리 또는 비방향족 고리를 의미하며, 방향족 고리 또는 비방향족 고리는 3원 내지 8원 모노시클릭 고리, 4원 내지 12원 바이시클릭 고리 또는 10원 내지 15원 트리시클릭 고리 계일 수 있다. 카보시클릴은 방향족 고리 또는 비방향족 고리에 연결될 수 있고, 방향족 고리 또는 비방향족 고리는 선택적으로 모노시클릭 고리, 브릿지된 고리 또는 스피로시클릭 고리이다. 비제한적인 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 1-시클로펜틸-1-에닐, 1-시클로펜틸-2-에닐, 1-시클로펜틸-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥실-2-에닐, 1-시클로헥실-3-에닐, 시클로헥세닐, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, , , , 또는 를 포함한다. "카보시클릴" 또는 "카보시클릭 고리"는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 방향족 고리 또는 비방향족 고리를 지칭하고, 방향족 고리 또는 비방향족 고리는 3원 내지 8원 모노시클릭 고리, 4원 내지 12원 바이시클릭 고리 또는 10원 내지 15원 트리시클릭 고리계일 수 있고, N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상(2, 3, 4 또는 5개를 포함하지만 이로 제한되지는 않음)의 헤테로원자를 함유하고, 헤테로시클릴 고리 내에서 선택적으로 치환된 N 또는 S는 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 헤테로시클릴은 이의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 다른 기에 연결될 수 있고,헤테로시클릴은 이의 방향족 고리 또는 비방향족 고리를 통해 다른 기에 연결될 수 있으며, 헤테로시클릴은 브릿지된 고리 또는 스피로 고리에 연결될 수 있다(헤테로시클릴의 고리가 브릿지된 고리 또는 스피로 고리인 경우, 헤테로시클릴이 다른 기에 연결되는 위치는 브릿지된 고리 또는 스피로 고리 상에 존재함). 비제한적인 예는 옥시라닐, 아자시클로프로필, 옥세타닐, 아제티디닐, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥솔란, 1,3-디옥산, 아자시클로헵틸, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 피라닐, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,3-디티아닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐, 디티올라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로이미다졸릴, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피리딜, 피롤로피리딜, 벤조디하이드로푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 인다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조피리딜, 벤조피리미디닐, 벤조피라지닐, 피페라지닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[5.2.0]논알킬, 옥사트리시클로[5.3.1.1]도데실, 아자아다만틸, 옥사스피로[3.3]헵틸, , , , , , , , , , , , , 또는 를 포함한다. "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
"스피로 고리" 또는 "스피로 고리 기"는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 고리 사이에 하나의 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 공유하는 폴리시클릭 기를 의미한다. 스피로 고리계에서 고리 원자의 수는 5 내지 20개, 6 내지 14개, 6 내지 12개, 또는 6 내지 10개를 포함하지만 이로 제한되지는 않으며, 여기서 하나 이상의 고리는 0개 이상의(1, 2, 3 또는 4개를 포함하지만 이로 제한되지는 않음) 이중 결합을 함유할 수 있고, N, O 또는 S(=O)n으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 선택적으로 함유한다.
"스피로 고리" 또는 "스피로 고리 기"는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
"융합 고리" 또는 "융합 고리 기"는 계 내에서 각각의 고리가 계 내의 다른 고리와 인접 원자들의 쌍을 공유하는 폴리시클릭 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리는 0개 이상(1, 2, 3 또는 4개를 포함하지만 이로 제한되지는 않음)의 이중 결합을 함유할 수 있고, 치환 또는 비치환될 수 있고, 융합 고리계 내에서 각각의 고리는 0 내지 5개의 헤테로원자 또는 헤테로원자를 함유하는 기(N, S(=O)n 또는 O를 포함하지만 이로 제한되지는 않음, n은 0, 1 또는 2임)를 함유할 수 있다. 융합 고리 계 내에서 고리 원자의 수는 5 내지 20개, 5 내지 14개, 5 내지 12개, 또는 5 내지 10개를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 비제한적인 예들은:
을 포함한다.
"융합 고리" 또는 "융합 고리 기"는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
"브릿지된 고리" 또는 "브릿지된 고리 기"는 직접 연결되지 않은 임의의 두 개의 원자를 함유하는 치환 또는 비치환 폴리시클릭 기를 의미하며, 이는 0개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 브릿지된 고리 계 내에서 임의의 고리는 헤테로원자또는 헤테로원자를 함유하는 기로부터 선택되는 0 내지 5개의 기를 함유할 수 있다(N, S(=O)n 또는 O를 포함하지만 이로 제한되지는 않음, n은 0, 1 또는 2임). 고리 원자의 수는 5 내지 20개, 5 내지 14개, 5 내지 12개 또는 5 내지 10개를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 비제한적인 예는:
, , , , , , , 쿠반 또는 아다만탄을 포함한다. "브릿지된 고리" 또는 "브릿지된 고리 기"는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
"카보스피로 고리", "스피로 고리 카보시클릴", "스피로카보시클릴" 또는 "카보스피로 고리 기"는 탄소 원자만으로 이루어진 고리 계를 갖는 "스피로 고리"를 의미한다. 본 명세서에 사용된 "카보스피로 고리", "스피로 고리 카보시클릴", "스피로카보시클릴" 또는 "카보스피로 고리 기"의 정의는 스피로 고리의 정의와 일치한다.
"카보-융합 고리", "융합 고리 카보시클릴", "융합된 카보시클릴" 또는 "카보-융합 고리 기"는 탄소 원자만으로 이루어진 고리 계를 갖는 "융합 고리"를 의미한다. 본 명세서에 사용된 "카보-융합 고리", "융합된 고리 카보시클릴", "브릿지된 카보시클릴" 또는 "카보-융합 고리 기"의 정의는 융합 고리의 정의와 일치한다.
"카보-브릿지된 고리", "브릿지된 고리 카보시클릴", "브릿지된 카보시클릴" 또는 "카보-브릿지된 고리 기"는 탄소 원자로만 이루어진 고리 계를 갖는 "브릿지된 고리"를 의미한다. 본 명세서에 사용된 "카보-브릿지된 고리", "브릿지된 고리 카보시클릴", "브릿지된 카보시클릴" 또는 "카보-브릿지된 고리 기"의 정의는 브릿지된 고리의 정의와 일치한다.
"헤테로모노시클릭 고리", "모노시클릭 헤테로시클릴" 또는 "헤테로모노시클릴"은 모노시클릭 계를 갖는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"를 의미한다. 본 명세서에 사용된 헤테로시클릴, "모노시클릭 헤테로시클릴" 또는 "헤테로모노시클릴"의 정의는 헤테로시클릭 고리와 일치한다.
"헤테로-융합 고리", "헤테로-융합 고리 기", "융합 고리 헤테로시클릴" 또는 "헤테로-융합 고리 기"는 헤테로원자를 함유하는 "융합 고리"를 의미한다. 본 명세서에 사용된 헤테로-융합 고리, "헤테로-융합 고리 기", "융합 고리 헤테로시클릴" 또는 "헤테로-융합 고리 기"의 정의는 융합 고리의 정의와 일치한다.
"헤테로-스피로 고리", "헤테로-스피로 고리 기", "스피로 고리 헤테로시클릴" 또는 "헤테로-스피로 고리 기"는 헤테로원자를 함유하는 "스피로 고리"를 의미한다. 본 명세서에 사용된 헤테로-스피로 고리, "헤테로-스피로 고리 기", "스피로 고리 헤테로시클릴" 또는 "헤테로-스피로 고리 기"의 정의는 스피로 고리의 정의와 일치한다.
"헤테로-브릿지된 고리", "헤테로-브릿지된 고리 기", "브릿지된 고리 헤테로시클릴" 또는 "헤테로-브릿지된 고리 기"는 헤테로원자를 함유하는 "브릿지된 고리"를 의미한다. 본 명세서에 사용된 헤테로-브릿지된 고리, "헤테로-브릿지된 고리 기", "브릿지된 고리 헤테로시클릴" 또는 "헤테로-브릿지된 고리 기"의 정의는 브릿지된 고리의 정의와 일치한다.
"아릴" 또는 "방향족 고리"는 단일 고리 또는 융합 고리를 갖는 치환 또는 비치환 탄화수소기를 의미하며, 방향족 고리 내 고리 원자의 수는 6 내지 18개, 6 내지 12개 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 아릴 고리는 포화 또는 불포화된 카보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 부모 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이다. 비제한적인 예는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 또는 , , , , 를 포함한다. "아릴" 또는 "방향족 고리" 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다. 2가, 3가 또는 4가인 경우, 연결 지점은 아릴 고리 상에 있다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 고리"는 1 내지 5개의 헤테로원자 또는 헤테로원자를 함유하는 기를 함유하는 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소기를 의미하고(N, O 또는 S(=O)n을 포함하지만 이로 제한되지는 않음, n은 0, 1 또는 2임), 헤테로방향족 고리 내에서 고리 원자의 수는 5 내지 15개, 5 내지 10개 또는 5 내지 6개를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피라닐, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 벤조피라졸, 벤지미다졸릴, 벤조피리딘, 피롤피리딘 등을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 고리는 포화 또는 불포화된 카보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리에 융합될 수 있고, 여기서 부모 고리에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 비제한적인 예는 , , , , , , 및 를 포함한다. 본 명세서에 사용된 헤테로아릴의 정의는 이 정의와 일치한다. 헤테로아릴기는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다. 2가, 3가 또는 4가인 경우, 연결 지점은 헤테로아릴 고리 상에 존재한다.
"5원 고리 융합된 5원 헤테로방향족 고리"는 5개의 융합된 5원 융합 헤테로방향족 고리를 의미하고, 여기서 2개의 융합 고리의 적어도 하나는, 하나 초과의 헤테로원자를 함유하고(O, S 또는 N을 포함하지만 이로 제한되지는 않음), 전체 기는 방향족이다. 비제한적인 예는 피롤로피롤 고리, 피라졸로피롤 고리, 피라졸로피라졸 고리, 피롤로푸란 고리, 피라졸로푸란 고리, 피롤로티오펜 고리 및 피라졸로티오펜 고리를 포함한다.
"5개의 융합된 6원 헤테로방향족 고리"는 5개의 융합된 6원 융합 헤테로방향족 고리를 의미하며, 2개의 융합 고리 중 적어도 하나는, 하나 초과의 헤테로원자(O, S 또는 N를 포함하지만 이로 제한되지는 않음)를 함유하고, 전체 기는 방향족이다. 비제한적인 예는 벤조 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로방향족 고리 융합된 5원 헤테로방향족 고리를 포함한다.
"치환" 또는 "치환된"은 1개 이상(2, 3, 4 또는 5개를 포함하지만 이로 제한되지는 않음)의 치환기를 이용한 치환을 의미하며, 치환기는 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 머캡탄, 히드록실, 니트로, 설프히드릴, 아미노, 시아노, 이소시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 브릿지된 고리 기, 스피로 고리 기, 융합 고리 기, 히드록시알킬, =O, 카르보닐, 알데히드, 카르복실산, 포르메이트, -(CH2)m-C(=O)-Ra, -O-(CH2)m-C(=O)-Ra, -(CH2)m-C(=O)-NRbRc, -(CH2)mS(=O)nRa, -(CH2)m-알케닐-Ra, ORd 또는 -(CH2)m-알키닐-Ra(여기서, m 및 n은 0, 1 또는 2임), 아릴티오, 티오카보닐, 실릴 또는 -NRbRc 등을 포함하지만 이로 제한되지는 않고, 여기서 Rb 및 Rc는 H, 히드록실, 아미노, 카르보닐, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 설포닐, 트리플루오로메틸술포닐로부터 독립적으로 선택된다. 대안적으로, Rb 및 Rc는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있다. Ra 및 Rd는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 카르보닐, 에스테르 기, 브릿지된 고리 기, 스피로 고리 기 또는 바이시클릭 고리 기로부터 각각 독립적으로 선택된다.
"O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유"는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유함을 의미힌다.
"0 내지 X개의 치환기로 치환된"은 0, 1, 2, 3... X개의 치환기로 치환된 것을 지칭하며, 여기서 X는 1 내지 10 사이의 임의의 정수로부터 선택된다. 예를 들어, "0 내지 4개의 치환기로 치환된"은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 것을 지칭한다. 예를 들어, "0 내지 5개의 치환기로 치환된"은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 것을 지칭한다. 예를 들어, "브릿지된-헤테로시클릭 고리가 H 또는 F로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다"는, 브릿지된-헤테로시클릭 고리가 H 또는 F로 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다는 것을 의미한다.
X원 내지 Y원 고리(X는 Y 미만 및 3 이상의 정수로부터 선택되고, Y는 4 내지 12의 임의의 정수로부터 선택됨)는 X-, X+1-, X+2-, X+3-, X+4-, ..., Y원 고리를 포함한다. 고리는 헤테로시클릭 고리, 카보시클릭 고리, 방향족 고리, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 모노-헤테로시클릭 고리, 융합된 헤테로시클릭 고리, 스피로-헤테로시클릭 고리 또는 브릿지된-헤테로시클릭 고리를 포함한다. 예를 들어, "4원 내지 7원 모노-헤테로시클릭 고리"는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노-헤테로시클릭 고리를 지칭하고, "5원 내지 10원 융합된 헤테로시클릭 고리"는 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 융합된 헤테로시클릭 고리를 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 또는 "이의 약학적으로 허용가능한 염"은 자유 산 또는 자유 염기의 생물학적 효과 및 특성을 유지하는 본 발명의 화합물의 염을 지칭하며, 자유 산을 비독성 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시키고, 자유 염기를 비독성 무기 산 또는 유기 산과 반응시킴으로써 수득된다.
"약학 조성물"은 본 발명의 하나 이상의 화합물들 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정, 및 기타 화학 성분들의 혼합물을 지칭하고, 여기서 "기타 화학 성분"은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 하나 이상의 기타 치료제를 지칭한다.
"담체"는 중요한 자극을 유기체에 유발하지 않고, 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 재료를 지칭한다.
"부형제"는 화합물의 투여를 용이하게 하는 약학 조성물에 첨가된 비활성 물질을 지칭한다. 비제한적인 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로스 유도체(미세결정성 셀룰로스를 포함함), 젤라틴, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 희석제, 과립화제, 윤활제, 접착제 및 붕괴제를 포함한다.
"전구약물"은 생체 내 대사를 통해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 물질을 지칭한다. 본 발명의 전구약물은 본 발명의 화합물에서 아미노 또는 카르복실 기를 변형시킴으로써 제조되고, 변형은 통상의 조작 또는 생체 내 조작에 의해 제거되어 부모 화합물을 수득할 수 있다. 본 발명의 전구약물이 포유동물 개체에게 투여되는 경우, 전구약물은 분할되어 유리 아미노 또는 카르복실 기를 형성한다.
용어 "공결정"은 수소 결합 또는 기타 비-공유 결합 작용 하에서 활성 약학 성분(API) 및 공결정 형성자(CCF)의 조합에 의해 형성된 결정을 지칭한다. API 및 CCF의 순수한 상태는 실온에서 둘 다 고체이며, 다양한 성분들 간에 고정된 화학량론적 비가 존재한다. 공결정은 다성분 결정으로, 이는 두 개의 중성 고체들 사이에서 형성된 2원 공결정 및 중성 고체와 염 또는 용매화물 사이에서 형성된 다원소 공결정을 둘 다 포함한다.
"동물"은 포유동물, 예컨대 인간, 반려동물, 동물원 동물, 및 가축, 바람직하게는 인간, 말, 또는 개를 포함하고자 한다.
용어 "입체이성질체"는 분자 내 원자들의 상이한 공간 배열 결과로서 생성된 이성질체를 지칭하며, 이는 시스-트랜스 이성질체, 거울상이성질체 및 형태이성질체를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자 내 두 위치에서 원자의 빠른 이동에 의해 생성되는 작용기 이성질체를 지칭하며, 예컨대 케토-엔올 이성질체화, 아미드-이미노 알코올 이성질체화 등이 있다.
"선택적인(optional, selective)" 또는 "선택적으로(optionally, selectively)" 또는 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 조건이 가능할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없으며, 그 기재가 해당 경우 또는 조건이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 지칭한다. 예를 들어, "알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴"은 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재하는 것은 아님을 지칭하며, 해당 기재가 헤테로시클릴이 알킬 기로 치환되는 경우 및 헤테로시클릴이 알킬로 치환되지 않는 경우를 포함한다.
"IC50"은 주어진 생물학적 과정(또는 효소, 수용체 및 세포와 같은 과정의 성분)의 절반을 저해하는 데 요구되는 약물 또는 저해제의 농도를 지칭한다.
본 발명의 기술적 해결책은 다음 실시예들에 의해 상세히 기재될 것이며, 본 발명의 보호 범주는 이를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 반응에서 사용된 화합물은 당업자에게 알려진 유기 합성 기법에 따라, 상업적으로 입수가능한 화학물질 및(또는) 화학 문헌에 기재된 화합물에서 시작하여 제조된다. "상업적으로 입수가능한 화학물질"은 일반 상업적 공급처로부터 수득되며, 공급업체들은 다음을 포함한다: Titan Technology Co., Ltd., Energy Chemical Co., Ltd., Shanghai Demo Co., Ltd., Chengdu Kelong Chemical Co., Ltd., Accela ChemBio Co., Ltd., PharmaBlock Sciences(난징 소재), Inc., WuXi Apptec Co., Ltd., J&K Scientific 등.
화합물들의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 또는(및) 질량 분광분석법(MS)에 의해 결정된다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm) 단위로 제공된다. NMR은(Bruker Avance III 400 및 Bruker Avance 300) NMR 기기를 이용하여 측정되며, 결정을 위한 용매는 중수소화 디메틸 설폭사이드(DMSO-d6), 중수소화 클로로포름(CDCl3), 중수소화 메탄올(CD3OD)이고, 내부 표준은 트리메틸실란(TMS)이며;
MS는(Agilent 6120B(ESI) 및 Agilent 6120B(APCI))를 이용하여 측정되고;
HPLC는 Agilent 1260DAD 고압 액체 크로마토그래프(Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm, 3.5 μM)를 이용하여 결정되고;
Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트가 박층 크로마토그래피 실리카 플레이트로서 사용되고, 박층 크로마토그래피(TLC)에 대한 실리카 겔 플레이트는 0.15 mm 내지 0.20 mm의 사양을 가지며, 박층 크로마토그래피에 의해 생성물을 분리 및 정제하는 경우의 사양은 0.4 mm 내지 0.5 mm이다.
컬럼 크로마토그래피의 경우, Yantai Huanghai 실리카 겔의 200 내지 300 메시 실리카 겔은 일반적으로 담체로서 사용된다.
실시예 1
(S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 1)
단계 1: 메틸 4-브로모-5-니트로티오펜-2-카르복실레이트(1b)
얼음-염 조(bath) 조건 하에서, 1a(2.2 g, 10.0 mmol)를 진한 황산(10 mL)에 첨가하고, 발연 질산(945.0 mg, 15.0 mmol)을 진한 황산(5 mL)에 용해시키고, 반응액 내로 서서히 적가하고; 적가 후, 반응을 얼음-염 조 내에서 30분 동안 지속하였다. 반응액을 얼음물 용액 내로 서서히 부어 넣었고, 다량의 백색 고체가 석출되었다. 여과에 의해 여과박을 모으고, 물(10 mL×2)로 세척하고 건조시켜, 1b(2.6 g, 수율 99.3%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 265.9 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).
단계 2: 메틸 (S)-5-니트로-4-((옥세탄-2-일메틸)아미노)티오펜-2-카르복실레이트(1c)
실온에서, 1b(1.3 g, 5.0 mmol)를 아세토니트릴 중에 용해시키고(30 mL), 그 후 1c-1(436.0 mg, 5.0 mmol) 및 탄산칼륨(2.1 g, 15.0 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 60℃까지 가열하고, 18시간 동안 반응을 지속하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 수집하여 농축하였다. 수득된 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 2:1)로 분리 및 정제하고, 농축하여 1c(854.0 mg, 수율 62.7%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 273.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H).
단계 3: 메틸 (S)-5-아미노-4-((옥세탄-2-일메틸)아미노)티오펜-2-카르복실레이트(1d)
실온에서, 1c(854.0 mg, 3.1 mmol)를 메탄올(30 mL) 중에 용해시킨 후, 탄소상 팔라듐(170.0 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서 반응을 18시간 동안 지속하였다. 반응액을 여과시켜 탄소상 팔라듐을 제거하고, 여과액을 수집 및 농축하여 조생성물을 수득하고, 수득된 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 1:1)로 분리 및 정제하고, 농축하여 1d(410.0 mg, 수율 53.9%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 243.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6) δ 7.15 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H).
단계 4: 메틸 (S)-2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(1e)
실온에서, 1d(410.0 mg, 1.7 mmol)를 아세토니트릴(10 mL) 중에 용해시킨 후, 1e-1(391.0 mg, 2.5 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(15.0 mg, 0.1 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 최종적으로 반응액을 질소 보호 하에서 5시간 동안 60℃까지 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(25 mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다.
LCMS m/z = 301.0 [M+1]+.
단계 5: 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(1f)
실온에서, 1f-1(527.0 mg, 1.7 mmol)을 아세토니트릴(15 mL) 용액 중에 용해시킨 후, 조생성물 1e(508.0 mg, 1.7 mmol) 및 탄산칼륨(702.0 mg, 5.1 mmol)을 반응계에 연속적으로 첨가하고, 18시간 동안 60℃까지 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 농축하여 용매를 제거하였다. 조생성물을 물(20 mL) 중에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트(20 mL×4)로 추출하였다. 유기상은 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 수득된 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v)=1:3)로 분리 및 정제하고, 농축하여 1f(135.0 mg, 수율 13.8%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 576.2 [M+1]+.
단계 6: (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 1)
실온에서, 1f(137.0 mg, 0.24 mmol)를(6 mL) 및 물(3 mL) 용액 중에 용해시킨 후, 1g(CAS: 5807-14-7)(166.0 mg, 1.20 mmol)을 첨가하고, 반응을 24시간 동안 지속하였다. 1 N 염산을 사용하여 pH 6으로 조정한 후, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1(20 mL×3)을 추출에 사용하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 수득된 조생성물에 대해 분취용 액체 크로마토그래피를 수행하여 (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 1) 트리플루오로아세트산 염(60 mg, 수율 44.9%)을 수득하였다. 분취용 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(v/v) = 10:1)에 의해 화합물 1을 수득하였다.
분취용 액체 크로마토그래피에 대한 조건:
기기 및 분취용 컬럼: waters 2767(분취용 액상 크로마토그래피 기기)을 사용하였으며; 분취용 컬럼 모델은 SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)이었다.
제조 방법: 조생성물을 DMF 중에 용해시키고 0.45 ㎛ 필터 막으로 여과하여 샘플 액을 제조하였다.
이동상 계: 아세토니트릴/물(1% TFA 함유). 구배 용리: 아세토니트릴 함량 20 내지 65%, 용리 유속: 12 mL/분, 용리 시간 18 분.
화합물 1:
LCMS m/z = 562.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.26-5.17 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 2H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 3H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 4H).
실시예 2
(S)-2-((6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 2)
단계 1: 메틸 (S)-2-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(2a)
실온에서, 1d(1.2 g, 5.1 mmol)를 빙초산(50 mL)에 첨가하고, 2a-1(926.0 mg, 7.7 mmol)을 반응액에 첨가하고, 온도를 1시간 동안 70℃까지 상승시켰다. 빙초산을 감압 하에서 증발 제거하고, 수득된 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v)=1:4)에 의해 분리 및 정제하고, 농축하여 2a(680.0 mg, 수율 50.1%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 267.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 1H).
단계 2: 메틸 (S)-2-(브로모메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(2b)
실온에서, 2a(680.0 mg, 2.6 mmol)를 1,2-디클로로에탄(50 mL) 용액 중에 용해시킨 후 AIBN(84.0 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, NBS(1.1 g, 6.4 mmol)를 온도를 50℃까지 서서히 상승시키는 과정 중에 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 반응액을 70℃까지 가열하고, 반응을 8시간 동안 지속하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 포화 티오황산나트륨 용액(30 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v)=1:1)에 의해 분리 및 여과하고, 농축하여 2b(440.0 mg, 수율 51.5%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 344.9 [M+1]+.
단계 3: 메틸 (S)-2-((6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(2c)
실온에서, 2c-1(69.0 mg, 0.2 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 용액 중에 용해시킨 후, 탄산칼륨(83.0 mg, 0.6 mmol) 및 2b(69.0 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 온도를 4시간 동안 40℃까지 상승시켰다. 반응액을 여과하여 무기 염기를 제거하고, 여과액을 수집 및 농축하여 조생성물을 수득하고, 수득된 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(v/v) = 20:1)로 분리 및 정제하고, 농축하여 2c(75.0 mg, 수율 66.0%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 574.2 [M+1]+.
단계 4: (S)-2-((6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 2)
실온에서, 2c(75.0 mg, 0.13 mmol)를 아세토니트릴(5 mL) 및 물(1 mL) 중에 용해시킨 후, 1g(CAS: 5807-14-7)(91.0 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응을 24시간 동안 지속하였다. 1 N 염산을 이용하여 pH를 6으로 조정하였고, 그 후 디클로로메탄:메탄올 = 10:1(20 mL×3)을 추출을 위해 사용하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물에 대해 분취용 HPLC를 수행하여 (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 2) 트리플루오로아세트산 염을 수득하고, 그 후 분취용 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올(v/v)=10:1)를 수행하여 화합물 2(16.0 mg, 수율 21.9%)를 수득하였다.
제조 조건:
기기 및 분취용 컬럼: water 2767(분취용 액상 크로마토그래피 기기)를 사용하였고; 분취용 컬럼 모델은 SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)이었다.
제조 방법: 조생성물을 DMF 중에 용해시키고, 0.45 ㎛ 필터 막을 이용하여 여과하여 샘플 액을 제조하였다.
이동상 계: 아세토니트릴/물(1% TFA 함유). 구배 용리: 아세토니트릴 함량 20 내지 65%, 용리 유속: 12 mL/분, 용리 시간 18 분.
화합물 2:
LCMS m/z = 560.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 4.72 - 4.53 (m, 3H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H),2.49 - 2.42 (m, 1H).
실시예 3
2-(((S)-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 3)
단계 1: tert-부틸 (S)-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(3c)
3a(524 mg, 2.0 mmol), 3b(400 mg, 2.0 mmol), Pd2(dba)3(192 mg, 0.2 mmol), RuPhos(2-비시클로헥실포스핀-2',6'-디이소프로폭시비페닐)(184 mg, 0.4 mmol) 및 탄산세슘(1.3 g, 4.0 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 첨가하였다. 반응 플라스크를 90℃에 놓고, 보호를 위한 질소 교체 후 6시간 동안 교반하였다. 그 후 반응액을 실온까지 냉각시키고, 이를 포화 염화암모늄 수용액(100 mL)에 부어 반응을 퀀칭시킨 후, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 스핀-건조시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v)=5:1)에 의해 분리 및 정제하고, 농축하여 3c(700 mg, 수율 82%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 427.3[M+1]+.
단계 2: (S)-3-플루오로-4-(((6-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸) 벤조니트릴(3d)
3c(213 mg, 0.5 mmol)를 디클로로메탄(6 mL) 및 트리플루오로아세트산(1 mL)의 혼합 용매 내로 첨가하고, 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 직접 농축하여 3d 트리플루오로아세트산 염(230 mg, 조생성물)을 수득하였고, 이는 다음 반응에서 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
LCMS m/z = 327.1 [M+1]+.
단계 3: 메틸 2-(((S)-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(3f)
3d(40 mg, 0.11 mmol) 및 2b(38 mg, 0.11 mmol) 및 탄산칼륨(47 mg, 0.33 mmol)을 아세토니트릴(3 mL) 내로 첨가하고, 7시간 동안 12℃에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(20 mL) 내로 첨가하여 반응계를 퀀칭시킨 후, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 여과액을 스핀-건조시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(v/v) = 20:1)에 의한 분리 및 정제를 수행하여 3f(40 mg, 수율 60%)를 제공하였다.
LCMS m/z = 591.2[M+1]+.
단계 4: 2-(((S)-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 3)
3f(40 mg, 0.067 mmol) 및 1 g(47 mg, 0.033 mmol)을 아세토니트릴(3 mL) 및 물(0.6 mL)의 혼합된 용액에 첨가하고, 10시간 동안 12℃에서 교반하였다. 그 후 반응액을 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정한 후, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 스핀-건조시키고, 분취용 HPLC를 수행하여 2-((S)-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 3) 트리플루오로아세테이트 염을 제공하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(v/v) = 20:1)로 분리 후, 화합물 3(10 mg, 수율 25.6%)을 수득하였다.
제조 조건:
기기 및 분취용 컬럼: waters 2767(분취용 액체상 크로마토그래피 기기)을 사용하였으며; 분취용 컬럼 모델은 SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)이었다.
제조 방법: 조생성물을 DMF 중에 용해시키고, 0.45 ㎛ 필터 막을 이용하여 여과하여 샘플 액을 제조하였다.
이동상 계: 아세토니트릴/물(1% TFA 함유). 구배 용리: 아세토니트릴 함량 20 내지 65%, 용리 유속: 12 mL/분, 용리 시간 18 분.
LCMS m/z = 577.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.44 (t, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.27 - 5.21 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.80- 2.71 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.18 (d, 3H).
실시예 4
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 4)
단계 1: 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔(4c)
기질 4a(41.0 g, 0.2 몰) 및 4b(45.0 g, 0.237 몰), 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(900 mg, 4.75 mmol)을 톨루엔(200 mL)에 첨가하고, 보호를 위한 질소 교체를 수행하였으며, 환류 및 물 분리를 위해 60시간 동안 140℃에 위치시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 스핀-건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 4c(18.0 g, 수율 22%)를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(4e)
4b(2.0 g, 5.82 mmol) 및 4c(1.62 g, 5.24 mmol), Pd(dppf)Cl2(470 mg, 0.58 mmol) 및 탄산나트륨(3.08 g, 29.1 mmol)을 1,4-디옥산(30 mL) 및 물(8 mL)의 혼합 용매에 첨가하고, 보호를 위한 질소 교체를 수행하였으며, 90℃에서 20시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(80 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 스핀-건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 4e(1.6 g, 수율 62%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 390.0[M-55]+.
단계 3: tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트(4f)
4e(1.6 g, 3.59 mmol) 및 라니 니켈(Raney nickel)(160 mg)을 메탄올(15 mL) 및 테트라하이드로푸란(10 mL)의 혼합 용매에 첨가하고, 보호를 위한 수소 교체를 수행하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 스핀-건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 4f(1.4 g, 수율 87%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 392.2[M-55]+.
단계 4: 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 P-톨루엔설포네이트(4g)
4f(0.8 g, 1.79 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(410 mg, 2.15 mmol)을 에틸 아세테이트(20 mL)에 첨가하고, 보호를 위한 질소 교체를 수행하였으며, 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 p-톨루엔설포네이트 4g(620 mg, 수율 99%)을 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 348.0 [M+1]+.
단계 5: 메틸 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일) 메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(4f)
4g(150 mg, 0.3 mmol) 및 2b(103 mg, 0.3 mmol), 및 탄산칼륨(210 mg, 1.5 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카 겔과 직접 혼합하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 4i(200 mg, 수율 76%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 612.3 [M+1]+.
단계 6: 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 4)
4i(200 mg, 0.33 mmol) 및 수산화리튬 일수화물(140 mg, 3.3 mmol)을 아세토니트릴(4 mL) 및 물(1 mL)의 혼합 용매에 첨가하고, 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 스핀-건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제하여 생성물(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 4)(50 mg, 수율 25%)을 수득하였다.
LCMS m/z = 598.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 (s, 1H),7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.83- 6.70 (m, 3H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.41 - 4.33(m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.73- 2.59 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.83 - 1.61 (m, 4H).
실시예 5
2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 5)
단계 1: tert-부틸 4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트(5g)
4f(600 mg, 1.34 mmol) 및 Pd2(dba)3(65 mg, 0.07 mmol), dppf(84 mg, 0.15 mmol), Zn(CN)2(264 mg, 2.25 mmol), 및 아연 분말(24 mg, 0.37 mmol)을 DMA(15 mL)에 첨가하고, 보호를 위한 질소 교체를 수행하였으며, 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 여과 및 스핀-건조하였으며, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제하여 5g(150 mg, 수율 23%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 383.0[M-55]+.
단계 2: 4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 P-톨루엔설포네이트(5h)
5g(200 mg, 0.46 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(130 mg, 0.69 mmol)을 에틸 아세테이트(8 mL)에 첨가하고, 보호를 위한 질소 교체를 수행하였으며, 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여과하였으며, 에틸아세테이트로 세척하여 p-톨루엔설포네이트 5h(250 mg, 수율 90%)를 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 339.2 [M+1]+.
단계 3: 메틸 2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일) 메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(5j)
5h(120 mg, 0.2 mmol) 및 2b(82 mg, 0.22 mmol), 및 탄산칼륨(160 mg, 1.1 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카 겔과 직접 혼합하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 5j를 수득하였다(100 mg, 수율 83%).
LCMS m/z = 603.2 [M+1]+.
단계 4: 2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 5)
5j(100 mg, 0.17 mmol) 및 수산화리튬 일수화물(115 mg, 2.73 mmol)을 아세토니트릴(4 mL) 및 물(1 mL)의 혼합 용매에 첨가하고, 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 스핀-건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 (2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-옥소알칸-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 5)(50 mg, 48% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z = 589.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (br, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 6.85- 6.70 (m, 3H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.40 - 4.32(m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.73- 2.60 (m, 2H), 2.45- 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.79 - 1.63 (m, 4H).
2 g의 화합물 5를 SFC에 의해 제조하고, 건조하여 화합물 5-1(600 mg, 수율 30%)을 6.441분의 체류시간으로 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 5-2(500 mg, 수율 25%)는 7.104분의 체류시간으로 백색 고체로서 수득하였다.
제조 조건:
기기 및 분취용 컬럼: Waters 150 MGM 키랄 액체 상 크로마토그래피 기기를 사용하였으며, 분취용 컬럼 모델은 DAICEL CHIRALPAK AD, I.D., 5 ㎛, 내경×길이 = 250×30 mm이었다.
제조 방법: 조생성물을 에탄올 중에 용해시키고 0.45 ㎛ 필터 막으로 여과하여 샘플 액을 제조하였다.
이동상 계: 이산화탄소/에탄올(0.1% NH3 H2O). 구배 용리: 에탄올 함량은 25%였으며, 용리 시간은 11분이었다.
화합물 5-1:
LCMS m/z = 589.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01-7.93 (m, 1H), 7.79(s, 1H),7.77-7.70 (m, 2H), 6.84-6.69 (m, 3H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.57-4.44 (m, 2H), 4.42-4.34(m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.25-2.10(m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.81-1.64 (m, 4H).
화합물 5-1의 구조는 상기 구조 5-a 및 5-b 중 하나이다;
화합물 5-2:
LCMS m/z = 589.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00-7.93 (m, 1H), 7.77-7.67 (m, 3H), 6.84-6.72 (m, 3H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.41-4.33(m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.79-1.61 (m, 4H).
화합물 5-2의 구조는 상기 화학식 5-a 및 5-b 중 하나이며; 화합물 5-2 및 화합물 5-1은 서로에 대한 이성질체이고, 즉 화합물 5-1의 구조가 화학식 5-a의 구조인 경우, 화합물 5-2의 구조는 화학식 5-b의 구조였으며; 화합물 5-1의 구조가 화학식 5-b의 구조인 경우, 화합물 5-2의 구조는 화학식 5-a의 구조였다.
실시예 6
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 6)
단계 1: 에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트이미데이트 염산염(6b)
6a(5.0 g, 26.04 mmol)를 무수 에탄올(3.0 mL)에 첨가하고, 0℃에 위치시키고, 충분히 교반하였으며, 동시에 건조 염화수소 가스를 포화될 때까지 반응액 내로 도입하였고, 반응액을 이 온도에서 10시간 동안 지속적으로 교반하였다. 디에틸 에테르(40 mL)를 그 후 반응액에 첨가하고, 여과하여 고체를 수득하였고, 이를 디에틸 에테르(100 mL×2)로 추가로 세척하고, 건조시켜 6b(5.0 g, 수율 72%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.04 (s, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 4.46 (q, 2H), 4.14 (s, 2H), 1.26 (t, 3H).
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 111.30.
단계 2: 4-브로모-2-플루오로-1-(2,2,2-트리에톡시에틸)벤젠(6c)
6b(5.0 g, 19.30 mmol)를 무수 에탄올(40 mL) 내로 첨가하고, 실온에서(15℃) 48시간 동안 교반하였다. 그 후 반응액을 직접 여과하여 여과액을 수득하고, 여과액을 스핀-건조시켜 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(100 mL)(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 10:1)의 혼합 용매를 이용하여 슬러리를 제조하고, 여과하였으며, 여과액을 스핀-건조시켜 6c(4.0 g, 수율 66%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.45 (t, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 3.50 (q, 6H), 3.07 (s, 2H), 1.16 (t, 9H).
단계 3: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(6e)
6d(500 mg, 2.06 mmol) 및 6c(1.0 g, 3.19 mmol)를 빙초산(20 mL)에 첨가하고, 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온까지 냉각시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액(200 mL)에 서서히 첨가하여 반응을 퀀칭시킨 후, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 스핀-건조시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 6e(430 mg, 수율 47%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 439.0 [M+1]+.
단계 4: 메틸 (S)-2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(6f)
6e(400 mg, 0.98 mmol) 및 피나콜 바이보레이트(262 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(81 mg, 0.1 mmol), 및 아세트산칼륨(196 mg, 2.0 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 첨가하고, 반응 플라스크에 대해 보호를 위한 질소 교체를 수행하였으며, 반응 플라스크 내에서 반응액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 여과액을 스핀-건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 6f(340 mg, 수율 71%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 487.2 [M+1]+.
단계 5: 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(6h)
6f(340 mg, 0.70 mmol) 및 6g(220 mg, 0.84 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(83 mg, 0.1 mmol) 및 탄산칼륨(290 mg, 2.1 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 반응 플라스크에 대해 보호를 위한 질소 교체를 수행하였으며, 반응 플라스크 내 반응액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 스핀-건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 6h(200 mg, 수율 48%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 587.1 [M+1]+.
단계 6: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 6)
6h(100 mg, 0.17 mmol) 및 1g(120 mg, 0.85 mmol)를 아세토니트릴(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 실온(12℃)에서 10시간 동안 교반하였다. 그 후 반응액을 1 M 염산을 이용하여 pH=6으로 조정하고, 백색 고체가 침전될 때까지 지속적으로 교반하고 여과하였으며, 고체를 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 유기상을 스핀-건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 분리하여 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥소알칸-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 6) 트리플루오로아세테이트 염을 제공하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 6(40 mg, 수율 41%)을 수득하였다.
LCMS m/z = 573.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.90 (br, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 4H), 7.79 - 7.68 (m, 2H) 7.64 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.60(dd, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.43 - 4.28 (m, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.40- 2.27 (m, 1H).
실시예 7:
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 7)
단계 1: 에틸 2-(4-브로모페닐)아세트이미데이트 염산염(7b)
얼음조 조건 하에서, 기질 7a(19.6 g, 100.0 mmol)를 에탄올 중 33% 염산 용액(45 mL)에 용해시켰다. 첨가 후, 밤새 반응시켜 온도를 자연스럽게 실온까지 상승시켰다. 실온에서, 무수 디에틸 에테르(100 mL)를 반응계에 첨가시키고, 5분 동안 교반하고 여과하였으며, 여과박을 디에틸 에테르(20 mL×2)로 세척하고, 수집 및 건조시켜 관심 대상의 생성물 7b(22.0 g, 수율 79.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 242.1 [M+1]+.
단계 2: 메틸 (S)-2-(4-브로모벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(7c)
실온에서, 기질 7b(1.4 g, 5.0 mmol)를 빙초산(50 mL)에 용해시키고, 1d(1.2 g, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 질소 보호 하에 밤새 반응시켜 반응계를 45℃까지 가열하였다. 반응 용매를 감압 하에 증류 제거하여 조생성물을 수득하였으며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 7c(740.0 mg, 수율 35.2%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 421.0 [M+1]+.
단계 3: 메틸 (S)-1-(옥세탄-2-일메틸)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤질)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(7d)
실온에서, 7c(740.0 mg, 1.8 mmol)를 1,4-디옥산(30 mL)에 용해시킨 후, 피나콜 바이보레이트(820.0 mg, 2.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(147.0 mg, 0.2 mmol) 및 아세트산칼륨(519.0 mg, 5.3 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 첨가 후, 질소 보호 하에 밤새 반응시켜 반응계를 100℃까지 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 여과박을 디클로로메탄으로 세척하였다(10 mL×2). 여과액을 수집 및 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7d(680.0 mg, 수율 82.4%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 469.2 [M+1]+.
단계 4: 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(7e)
실온에서, 3a(130.0 mg, 0.5 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(1 mL)의 혼합 용매 중에 용해시킨 후, 7d(193.0 mg, 0.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(34.0 mg, 0.04 mmol) 및 탄산세슘(261.0 mg, 0.8 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 첨가 후, 질소 보호 하에 밤새 반응시켜 반응계를 100℃까지 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여과박을 디클로로메탄(10 mL×2)으로 세척하였다. 여과액을 수집 및 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 7e(109.0 mg, 수율 46.6% )를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 569.3 [M+1]+.
단계 5: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 7)
실온에서, 7e(109.0 mg, 0.2 mmol)를 아세토니트릴(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합 용매 중에 용해시킨 후, 1g(CAS: 5807-14-7)(80.0 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온에서 24시간 동안 실시하였다. 아세토니트릴을 감압 하에서 증류 제거하였다. 조생성물을 물(5 mL)에 용해시키고, 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(15 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 7(26.0 mg, 수율 24.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 7:
LCMS m/z = 555.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 2H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.54 - 4.30 (m, 6H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H).
실시예 8
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 8)
단계 1: (4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)메탄올(8b)
8a(10.0 g, 43 mmol) 및 테트라하이드로푸란 중 보란의 2 M 용액(26 mL, 51.6 mmol)을 테트라하이드로푸란(40 mL)에 첨가하고 30시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 반응액을 0.5 N 염산(100 mL)에 서서히 첨가하여 반응을 퀀칭시킨 후, 에틸 아세테이트(80 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였으며, 액체를 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 8b(9.4 g, 수율 99%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 201.0[M-17]+.
단계 2: 4-브로모-2-플루오로-5-메틸벤질 메탄설포네이트(8c)
8b(2.18 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민(2.0 g, 20 mmol)을 건조 디클로로메탄(20 mL)에 첨가하고, 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 염화 메틸설포닐(1.38 g, 12 mmol)을 반응계에 서서히 첨가하고, 반응을 0℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 반응액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(50 mL×3). 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였으며, 여과액을 감압 하에 직접 농축하여 8c(3.0 g, 수율 99%)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다
단계 3: 2-(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)아세토니트릴(8d)
8c(3.0 g, 10 mmol) 및 시안화나트륨(440 mg, 9 mmol)을 DMF(15 mL)에 첨가하고, 40시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(300 mL)를 반응계에 첨가하고, 물(50 mL×3)로 세척하였다. 수성상을 차아염소산나트륨 수용액(50 mL)에 첨가하고 5시간 동안 교반하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8d(1.5 g, 수율 66%)를 제공하였다.
단계 4: 에틸 2-(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)아세트이미데이트 염산염(8e)
8d(1.5 g, 6.6 mmol)를 에탄올(5 mL) 내로 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 그 후, 건조 염화수소 가스를 반응액에 1시간 동안 도입한 후, 10시간 동안 지속적으로 교반하였다. 디에틸 에테르(10 mL)를 반응액에 첨가하고, 고체가 침전될 때까지 교반하고 여과하였다. 여과박을 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 8e(1.5 g, 수율 73%)를 수득하였다.
단계 5: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(8f)
8e(300 mg, 0.96 mmol) 및 1d(250 mg, 1.0 mmol)를 빙초산(10 mL)에 첨가하고, 보호를 위한 질소 교체를 수행한 후, 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 중탄산나트륨 수용액에 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 액체를 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 8f(100 mg, 수율 25%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 453.0[M+1]+.
단계 6: 메틸 (S)-2-(2-플루오로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(8g)
8f(100 mg, 0.22 mmol), 피나콜 바이보레이트(69 mg, 0.26 mmol), Pd(dppf)Cl2(18 mg, 0.022 mmol) 및 아세트산칼륨(45 mg, 0.44 mmol)을 1,4-디옥산(8 mL)을 첨가하고, 보호를 위한 질소 교체를 수행한 후 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후 반응액을 실온까지 냉각시키고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 8g(70 mg, 수율 63%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 501.2[M+1]+.
단계 7: 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(8h)
8g(70 mg, 0.14 mmol), 3a(50 mg, 0.2 mmol), Pd(dppf)Cl2 디클로로메탄 복합체(18 mg, 0.02 mmol) 및 탄산칼륨(55 mg, 0.4 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합 용매에 첨가하고, 보호를 위한 질소 교체를 수행한 후, 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)을 이용하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과, 스핀-건조하였으며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 8h(60 mg, 수율 71%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 601.3 [M+1]+.
단계 8: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 8)
8h(60 mg, 0.1 mmol) 및 1g(CAS: 5807-14-7)(70 mg, 0.5 mmol)를 아세토니트릴(5 mL) 및 물(1.0 mL)의 혼합 용매에 첨가하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정한 후, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 액체를 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플레이트 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 8(10 mg, 수율 17%)을 수득하였다.
LCMS m/z = 587.3 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89(s, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 3H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 6.94(d, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.06- 4.97 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 3H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.38- 2.30 (m, 1H), 2.22(s, 3H).
실시예 9:
(S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 9)
단계 1: 메틸 (S)-2-((4-클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(9b)
원료 9a(120 mg, 0.87 mmol) 및 2b(300 mg, 0.87 mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 아세토니트릴(10 mL) 중에 용해시켰다. 무수 탄산칼륨(250 mg, 1.80 mmol)을 첨가하고, 40℃에서 4시간 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 9b(247 mg, 수율 71.8%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 395.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 (S)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(9d)
9b(40 mg, 0.10 mmol), 9c(30 mg, 0.20 mmol), 무수 탄산칼륨(40 mg, 0.20 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(15 mg, 0.01 mmol)를 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 1,4-디옥산(2 mL)/물(0.4 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 질소 교체를 수행하였으며, 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하여 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 9d(22 mg, 수율 48.3%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 456.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(9h)
9d(22 mg, 0.05 mmol) 및 9f(15 mg, 0.09 mmol)를 반응 플라스크 내에 첨가하고, 테트라하이드로푸란 용액(1 mL) 중에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드(10 mg, 0.07 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 염화암모늄 수용액(1 mL)으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(2 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였으며, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 9h(20 mg, 수율 71.1%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 587.1 [M+H]+.
단계 4: (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 9)
실온에서, 9h(20 mg, 0.03 mmol)를 아세토니트릴(2 mL) 및 물(0.5 mL)의 용액 중에 용해시킨 후, 1g(CAS: 5807-14-7)(40 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응을 24시간 동안 지속하였다. 반응액을 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정한 후, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1로 추출하였다(2 mL×3). 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였으며, 여과 및 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플레이트 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 9(5 mg, 수율 25.7%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 573.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 - 12.78 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.98 - 7.68 (m, 6H), 7.57 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.68 - 5.50 (m, 4H), 5.04 (d, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.33 (dd, 1H).
실시예 10:
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 10)
단계 1: 에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트이미데이트 염산염(10b)
10a(10.0 g, 52.1 mmol)를 반응 플라스크 내로 첨가하고, 33%의 염화수소-에탄올 용액을 얼음조 하에서 도입한 후, 밤새 반응시켜 온도를 점진적으로 실온까지 상승시켰으며, 다수의 백색 고체가 침전되었다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였으며, 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였으며, 건조시켜 10b(9.3 g, 수율 60.6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 (R)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(10c)
10b(500 mg, 2.06 mmol) 및 1d(620 mg, 2.10 mmol)를 빙초산(20 mL) 중에 용해시키고, 질소 교체를 수행하였으며, 45℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 관심 대상의 생성물 10c(350 mg, 수율 39.9%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 439.0 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-(2-플루오로-4-(4,4,5-트리메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일) 메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(10d)
10c(350 mg, 0.79 mmol) 및 피나콜 디보로네이트(305 mg, 1.20 mmol), 아세트산칼륨(235 mg, 2.40 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(65 mg, 0.08 mmol)를 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 1,4-디옥산 용액(10 mL)에 용해시키고, 질소 교체를 수행하였으며, 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 조생성물 10d를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 4: 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(10e)
조생성물 10d 및 4c(344 mg, 1.01 mmol), 무수 탄산칼륨(230 mg, 1.60 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(65 mg, 0.08 mmol)를 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 1,4-디옥산(10 mL)/물(2 mL)의 혼합 용액에 용해시켰으며, 질소 치환시키고, 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였으며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 생성물 10e(350 mg, 2 단계에 걸쳐 수율 71.2%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 623.1 [M+H]+.
단계 5: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 10)
실온에서, 10e(350 mg, 0.70 mmol)를 아세토니트릴(5 mL) 및 물(1 mL) 중에 용해시킨 후, 수산화리튬(126.0 mg, 3.01 mmol)을 첨가하고, 반응을 24시간 동안 지속하였다. 반응액을 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정한 후, 디클로로메탄:메탄올=10:1의 혼합 용매로 추출하였다(20 mL×3). 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨로 건조시키고, 여과 농축하고, 감압 하에 농축하였으며, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 10(100.0 mg, 수율 29.3%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 609.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (br, 1H), 7.62-7.54 (m, 4H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 2H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 2H), 4.40-4.27 (m, 3H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).
실시예 11:
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 11)
단계 1: 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(11a)
실온에서, 기질 4c(91.0 mg, 0.26 mmol)를 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 7d(103.0 mg, 0.22 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(18.0 mg, 0.02 mmol) 및 탄산세슘(215.0 mg, 0.66 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 첨가 후, 질소 보호 하에 밤새 반응시켜 반응계를 100℃까지 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각 및 여과하였다. 여과박을 디클로로메탄(10 mL×2)으로 세척하였다. 여과액을 수집 및 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 관심 대상의 생성물 11a(110.0 mg, 수율 82.7%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 605.3 [M+1]+.
단계 2: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 11)
실온에서, 기질 11a(110.0 mg, 0.18 mmol)를 아세토니트릴(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합 용매 중에 용해시킨 후, 1g(CAS: 5807-14-7)(4.4.0 ) 데크-5-엔(23.0 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온에서 24시간 동안 실시하였다. 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거하였다. 조생성물을 물(5 mL)에 용해시키고, 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(15 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 여과 및 농축하여 조생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 11(25.0 mg, 수율 23.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 591.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (dd, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
실시예 12
(S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 12)
단계 1: 메틸 (S)-5-니트로-4-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)티오펜-2-카르복실레이트(12b)
1b(2 g, 7.55 mmol), 12a(838 mg, 8.31 mmol), Pd2(dba)3(346 mg, 0.42 mmol), t-BuBrettphos(t-부브렛포스)(366 mg, 0.76 mmol) 및 탄산세슘(4.92 g, 15.1 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 1,4-디옥산(10 mL)을 첨가하였다. 반응 플라스크에 대해 보호를 위한 질소 교체를 수행한 후, 반응액을 100℃의 일정 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 20 mL의 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 스핀-건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 12b(1.6 g, 수율 74%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 287.0 [M+1]+.
단계 2: 메틸 (S)-5-아미노-4-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)티오펜-2-카르복실레이트(12c)
라니 니켈(60 mg)을 12b(200 mg, 0.70 mmol)를 함유한 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL)에 첨가하였다. 반응 플라스크에 대해 수소 교체를 수행한 후, 반응액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 셀라이트 상에서 여과시키고 스핀-건조시켰으며, 수득된 조생성물 12c를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 메틸 (S)-2-메틸-1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(12d)
실온에서, 12c를 아세토니트릴(5 mL)에 첨가하고, 이터븀 트리플루오로메탄설포네이트(11 mg, 0.02 mmol) 및 트리메틸 오르토아세테이트(63 mg, 0.52 mmol)를 반응액에 연속적으로 첨가하고, 온도를 반응을 위해 2시간 동안 70℃까지 상승시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 빙초산을 감압 하에 증류 제거하였고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 12d(50 mg, 2 단계에 걸쳐 수율 26%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 281.1 [M+1]+.
단계 4: 메틸 (S)-2-(브로모메틸)-1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(12e)
실온에서, 12d(50 mg, 0.18 mmol)를 1,2-디클로로에탄(2 mL) 용액 중에 용해시킨 후, AIBN(3.2 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, NBS(80.1 g, 0.45 mmol)를 온도를 50℃까지 서서히 상승시키는 과정 중에 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 반응액을 70℃까지 가열하고, 반응을 8시간 동안 지속하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 포화 티오황산나트륨 용액(5 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다(5 mL×3). 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 조생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 12e(26 mg, 수율 40%)를 암황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 359.0 [M+1]+.
단계 5: 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(12f)
실온에서, 12e(26 mg, 0.07 mmol)를 아세토니트릴(1 mL) 용액 내에 용해시킨 후, 탄산칼륨(29.0 mg, .21 mmol) 및 1f-1(24.8 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 무기 염기를 제거하였고, 여과액을 수집 및 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 12f(20 mg, 수율 49%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 590.3 [M+1]+.
단계 6: (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 12)
실온에서, 12f(20 mg, 0.03 mmol)를 아세토니트릴(1 mL) 및 물(0.2 mL)의 용액에 용해시킨 후, 1g(CAS: 5807-14-7)(20.9 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였고, 반응을 24시간 동안 지속하였다. 반응액을 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정한 후, 디클로로메탄:메탄올=10:1의 혼합 용매(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 수득된 조생성물에 대해 분취용 HPLC를 수행하여 화합물 12(5.0 mg, 수율 29 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
제조 조건:
기기 및 분취용 컬럼: waters 2767(분취용 액체상 크로마토그래피 기기)을 사용하였으며; 분취용 컬럼 모델은 SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)이었다.
제조 방법: 조생성물을 DMF 중에 용해시키고, 0.45 ㎛ 여과 막으로 여과하여 샘플 액을 제조하였다.
이동상 계: 아세토니트릴/물(1% TFA 함유). 구배 용리: 아세토니트릴 함량 20 내지 65%, 용리 유속: 12 mL/분, 용리 시간 18 분.
LCMS m/z = 576.3 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.68 (t, 2H), 7.57 (t, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.76-4.62 (m, 2H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 1H), 3.95-3.73 (m, 4H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 5H), 2.03-1.81 (m, 3H), 1.69-1.58 (m, 1H).
실시예 13
(S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산
단계 1: tert-부틸 4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(13b)
3a(1 g, 3.82 mmol), 13a(781 mg, 4.20 mmol), Pd2(dba)3(174 mg, 0.19 mmol), RuPhos(178 mg, 0.38 mmol) 및 탄산세슘(2.48 g, 7.64 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였으며, 1,4-디옥산(10 mL)을 첨가하였다. 반응 플라스크에 대해 보호를 위한 질소 교체를 수행한 후, 반응액을 18시간 동안 100℃의 일정 온도에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 20 mL의 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 스핀-건조하였다. 수득된 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 13b(700 mg, 수율 44%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 357.1 [M-55] +.
단계 2: 3-플루오로-4-(((6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴(13c)
13b(100 mg, 0.24 mmol)를 둥근 바닥 플라스크 내로 첨가한 후, 트리플루오로아세트산(0.5 mL) 및 디클로로메탄(1 mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 하에 직접 농축하여 13c(90 mg, 수율 92%)을 무색의 오일로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
LCMS m/z = 313.1 [M+1]+.
단계 3: 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(13d)
실온에서, 13c(50 mg, 0.16 mmol)를 아세토니트릴(2 mL) 용액 중에 용해시킨 후, 탄산칼륨(66.3 mg, 0.48 mmol) 및 1d-1(55.0 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 무기 염기를 제거하고, 여과액을 수집 및 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 13d(50 mg, 수율 54%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 577.2 [M+1]+.
단계 4: (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 13)
실온에서, 13d(50 mg, 0.09 mmol)를 아세토니트릴(1 mL) 및 물(0.2 mL)의 용액 중에 용해시킨 후, 1g(CAS: 5807-14-7)(62.6 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였고, 반응을 24시간 동안 지속하였다. 반응액을 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정한 후, 디클로로메탄:메탄올=10:1(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 수득된 조생성물에 대해 분취용 HPLC를 수행하여 화합물 13(30 mg, 수율 59 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조 조건:
기기 및 분취 컬럼: waters 2767(분취용 액체상 크로마토그래피 기기)을 사용하였고; 분취용 컬럼 모델은 SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)이었다.
제조 방법: 조생성물을 DMF 중에 용해시키고, 0.45 ㎛ 여과 막으로 여과하여 샘플 액을 제조하였다.
이동상 계: 아세토니트릴/물(1% TFA 함유). 구배 용리: 아세토니트릴 함량 20 내지 65%, 용리 유속: 12 mL/분, 용리 시간 18 분.
LCMS m/z = 563.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.07-4.97 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.63-4.46 (m, 4H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.06-3.52 (m, 4H), 3.43-3.15 (m, 4H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H).
실시예 14
(S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 14)
단계 1: tert-부틸 4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(14b)
실온에서, 기질 3a(393.0 mg, 1.5 mmol)를 1,4-디옥산(25 mL)에 용해시킨 후, 14a(301.0 mg, 1.5 mmol), Pd2(dba)3(138.0 mg, 0.15 mmol), Ru-Phos(140.0 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘(1.5 g, 4.5 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 첨가 후, 밤새 반응시켜 반응계를 질소 보호 하에 100℃까지 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 여과하여 무기염을 제거하였으며, 농축하여 조생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 관심 대상의 화합물 14b(462.0 mg, 수율 72.3%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 427.2 [M+1]+.
단계 2: 4-(((6-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴(14c)
실온에서, 기질 14b(462.0 mg, 1.1 mmol)를 디클로로메탄(20 mL) 중에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(4 mL)을 반응 계에 적가하였다. 적가한 후, 반응을 실온에서 2시간 동안 실시하였다. 반응액을 농축하여 조생성물 14c를 갈색의 점질성 액체로서 수득하였으며, 이를 어떤 정제도 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
LCMS m/z = 327.1 [M+1]+.
단계 3: 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(14d)
실온에서, 기질 14c(115.0 mg, 0.35 mmol)를 아세토니트릴(5 mL) 중에 용해시킨 후, 2b(121.0 mg, 0.35 mmol) 및 탄산칼륨(244.0 mg, 1.8 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응계를 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여과박을 디클로로메탄(10 mL×2)으로 세척하였다. 여과액을 수집 및 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 3d(138.0 mg, 수율 66.5%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 591.3 [M+1]+.
단계 4: (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 14)
실온에서, 기질 14d(138.0 mg, 0.2 mmol)를 아세토니트릴(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합 용매 중에 용해시킨 후, 1g(CAS: 5807-14-7)(98.0 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온에서 24시간 동안 실시하였다. 아세토니트릴을 감압 하에서 증류 제거하였다. 조생성물을 물(5 mL) 중에 용해시키고, 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(15 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 14(66.0 mg, 수율 48.9%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 577.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (brs, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 3H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 2H).
실시예 15
(S)-2-((4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 15)
단계 1: tert-부틸 2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3',6'-디하이드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트(15b)
15a-1(504.9 mg, 1.63 mmol), 15a(500 mg, 1.63 mmol), Pd(dppf)Cl2(133 mg, 0.16 mmol) 및 탄산세슘(1.06 g, 3.26 mmol)을 둥근 바닥 플라스크 내로 첨가하고, 1,4-디옥산(10 mL)을 첨가하였다. 반응 플라스크에 대해 보호를 위한 질소 교체를 수행한 후, 반응액을 18시간 동안 100℃의 일정 온도에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 물 10 mL를 첨가한 후, 에틸 아세테이트(6 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켰다. 수득된 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 15b(600 mg, 수율 90%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 410.2 [M+1]+.
단계 2: tert-부틸 4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(15c)
탄소상 팔라듐(60 mg)을 15b(600 mg, 1.47 mmol)를 함유한 테트라하이드로푸란(10 mL)에 첨가하였다. 반응 플라스크에 대해 수소 교체를 수행한 후, 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 셀라이트 상에서 여과하였고, 이 액체를 농축 건조시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 15c(450 mg, 수율 74%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 412.1 [M+1]+.
단계 3: 3-플루오로-4-(((3-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴(15d)
15c(100 mg, 0.24 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 후, 트리플루오로아세트산(0.5 mL) 및 디클로로메탄(1 mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 하에 직접 농축시켜 15d(90 mg, 수율 92%)를 무색 오일로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS m/z = 312.1 [M+1]+.
단계 4: 메틸 (S)-2-((4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(15e)
실온에서, 15d(25 mg, 0.08 mmol)를 아세토니트릴(1 mL) 용액 중에 용해시킨 후, 탄산칼륨(33.2 mg, 0.24 mmol) 및 2b(27.5 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 여과하여 무기 염기를 제거하고, 여과액을 수집 및 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 15e(20 mg, 수율 43%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 576.2 [M+1]+.
단계 5: (S)-2-((4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 15)
실온에서, 15e(20mg, 0.03 mmol)를 아세토니트릴(1 mL) 및 물(0.2 mL)의 용액 중에 용해시킨 후, 1g(CAS: 5807-14-7)(20.9 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였으며, 반응을 24시간 동안 지속하였다. 반응액을 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정한 후, 디클로로메탄:메탄올=10:1의 혼합 용매(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 수득된 조생성물에 대해 분취용 HPLC를 수행하여 화합물 15(6.0 mg, 수율 32%)를 백색 고체로서 수득하였다.
제조 조건:
기기 및 분취 컬럼: waters 2767(분취용 액체상 크로마토그래피 기기)을 사용하였으며; 분취용 컬럼 모델은 SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)이었다.
제조 방법: 조생성물을 DMF 중에 용해시키고 0.45 ㎛ 필터 막으로 여과하여 샘플 액을 제조하였다.
이동상 계: 아세토니트릴/물(1% TFA 함유). 구배 용리: 아세토니트릴 함량 20 내지 65%, 용리 유속: 12 mL/분, 용리 시간 18 분.
화합물 15:
LCMS m/z = 562.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (brs, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.77-4.63 (m, 3H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.36-3.23 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H).
실시예 16
(S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산
단계 1: 메틸 (S)-4-니트로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)티오펜-2-카르복실레이트(16b)
실온에서, 16a(2 g, 9.0 mmol)를 아세토니트릴(50 mL) 용액 중에 용해시킨 후, 탄산칼륨(3.73 g, 27.0 mmol) 및 1c-1(783 mg, 9.0 mmol)을 첨가하였고, 온도를 18시간 동안 70℃까지 상승시켰다. 반응액을 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 수집하고 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 16b(2 g, 수율 83%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 273.1 [M+1]+.
단계 2: 메틸 (S)-4-아미노-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)티오펜-2-카르복실레이트(16c)
아연 분말(1.2 g, 18.4 mmol)을 16b(1.0 g, 3.68 mmol)를 포함하는 아세트산(20 mL)에 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 셀라이트 상에서 여과하였고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 16c(700 mg, 수율 79%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 243.1 [M+1]+.
단계 3: 메틸 (S)-2-(클로로메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(16d)
실온에서, 16c(700 mg, 2.89 mmol)를 아세토니트릴(20 mL)에 첨가하고, 1e-1(668.2 mg, 4.34 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(24.9 mg, 0.14 mmol)을 반응액에 연속적으로 첨가하고, 5시간 동안 60℃까지 가열하였다. 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거하고, 수득된 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 16d(45 mg, 수율 5.2%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 301.1 [M+1]+.
단계 4: 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(16e)
실온에서, 16d(45 mg, 0.15 mmol)를 아세토니트릴(2 mL) 용액 중에 용해시킨 후, 탄산칼륨(62.1 mg, 0.45 mmol) 및 1f-1(46.5 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 수집 및 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 16e(50 mg, 수율 58%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 576.2 [M+1]+.
단계 5: (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 16)
실온에서, 16e(40 mg, 0.07 mmol)를 아세토니트릴(1 mL) 및 물(0.2 mL)의 용액에 용해시킨 후, 1g(CAS: 5807-14-7)(48.7 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 반응을 24시간 동안 지속시켰다. 반응액을 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정한 후, 디클로로메탄:메탄올=10:1의 혼합 용매(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 수득된 조생성물에 대해 분취용 HPLC를 수행하여 화합물 16(20 mg, 수율 51 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조 조건:
기기 및 분취 컬럼: waters 2767(분취용 액체상 크로마토그래피 기기)을 사용하였으며; 분취용 컬럼 모델은 SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)이었다.
제조 방법: 조생성물을 DMF 중에 용해시키고 0.45 ㎛ 필터 막으로 여과하여 샘플 액을 제조하였다.
이동상 계: 아세토니트릴/물(1% TFA 함유). 구배 용리: 아세토니트릴 함량 20 내지 65%, 용리 유속: 12 mL/분, 용리 시간 18 분.
LCMS m/z = 562.3 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (brs, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.14-5.06 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 2H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.32-3.19 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 4H).
실시예 17
(S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 17)
단계 1: 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-플루오로피리딘1-옥사이드(17b)
실온에서, m-클로로퍼옥시벤조산(3.08 g, 17.82 mmol)을 디클로로메탄(20 ml) 중 17a(2.00 g, 7.13 mmol)의 용액에 첨가한 후, 실온에서 14시간 동안 교반 및 반응시켰다. 불용성 성분을 여과하여 제거하고, 액체를 동일 부피의 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 관심 대상의 생성물 17b(1.20 g, 수율: 56.8%)를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸4-(5-플루오로-6-히드록시피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(17c)
빙수 조 하에서, 트리에틸아민(0.82 g, 8.10 mmol)을 테트라하이드로푸란(20 ml) 중 17b(1.20 g, 4.05 mmol) 및 무수 트리플루오로아세트산(8.51 g, 40.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 온도를 실온까지 상승시켜 14시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 17c(0.8 g, 수율: 66.6%)를 수득하였다.
LCMS m/z=241.1[M-55] +.
단계 3: tert-부틸 4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(17d)
실온에서, 트리-n-부틸포스핀(513 mg, 2.54 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(513 mg, 2.54 mmol)를 톨루엔(5 ml) 중 17c(0.5 g, 1.69 mmol) 및 3-플루오로-4-(히드록시메틸)벤조니트릴(383 mg, 2.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 위해 14시간 동안 온도를 80℃까지 상승시켰다. 반응액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 17d(0.2 g, 수율: 27.6%)를 수득하였다.
LCMS m/z=374.1[M-55] +.
단계 4: 3-플루오로-4-(((3-플루오로-6-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴(17e)
실온에서, 트리플루오로아세트산(2 ml)을 디클로로메탄(2 ml) 중 17d(0.2 g, 0.47 mmol)의 용액에 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 건조될 때까지 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 17e(0.1 g, 수율: 64.60%)를 수득하였다.
단계 5: 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(17f)
실온에서, 탄산칼륨(82.93 mg, 0.60 mmol)을 아세토니트릴(10 ml) 중 17e(0.1 g, 0.30 mmol) 및 2b(103.56 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 고체를 여과하여 제거하였으며, 액체를 농축 건조시켜 17f를 수득하였다. 조생성물 수율을 100%로서 계산하고, 그 다음 단계를 직접 실시하였다.
LCMS m/Z=594.2(M+1) +.
단계 6: (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 17)
실온에서, 1g(CAS: 5807-14-7)(139.2 mg, 1.00 mmol)를 아세토니트릴(5 ml) 및 물(5 ml) 중 17f(0.15 g, 0.25 mmol)의 혼합 용액에 첨가한 후, 실온에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하여 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다(기기 및 분취 컬럼: waters 2767(분취용 액체상 크로마토그래피 기기)을 사용하였으며; 분취용 컬럼 모델은 SunFire@Prep C18, 5 ㎛, 내경×길이= 19 mm ×250 mm이었음). 제조 방법: 조생성물을 DMF 중에 용해시키고 0.45 ㎛ 필터 막으로 여과하여 샘플 액을 제조하였다. 이동상 계: 아세토니트릴/물(0.5% 중탄산암모늄 함유). 구배 용리 방법: 5%에서 50%로의 아세토니트릴을 이용한 구배 용리(유속: 15 mL/분; 용리 시간 15분), 화합물 17(0.05 g, 수율: 34.51%)을 수득하였다.
LCMS m/z = 580.2[M+1] +.
1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.69 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 6.87-6.83(m, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.26-5.18 (m, 1H), 4.72-4.54(m, 3H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 4H).
실시예 18
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 18)
단계 1: 4-(((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴(18c)
얼음조 하에서, 18a(278 mg, 1.32 mmol)를 테트라하이드로푸란(6 ml) 중 18b(200 mg, 1.32 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(221.8 mg, 1.98 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 불용성 성분을 여과하여 제거하고, 액체를 포화 염화암모늄 수용액(6 ml)으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 관심 대상의 생성물 18c(250 mg, 수율: 58.5%)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(18d)
조생성물 10d 및 18c(178 mg, 0.55 mmol), 무수 탄산칼륨(115 mg, 0.80 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(32.5 mg, 0.04 mmol)를 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하였으며, 1,4-디옥산(5 mL)/물(1 mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 질소 교체를 수행하였으며, 90℃에서 5시간 동안 교반하고 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 생성물 18b(140 mg, 2 단계에 걸쳐 수율 42.1%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 605.2 [M+H]+.
단계 3: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 18)
실온에서, 18b(80 mg, 0.13 mmol)를 아세토니트릴(3 mL) 및 물(0.6 mL)의 용액 중에 용해시킨 후, 1g(CAS: 5807-14-7)(54.2 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였으며, 반응을 24시간 동안 지속시켰다. 반응액을 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정한 후, 디클로로메탄:메탄올=10:1의 혼합 용매(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축하고, 감압 하에 농축하였으며, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 18(7 mg, 수율 9.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 591.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96-7.91 (m, 1H), 7.86-7.72 (m, 6H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 2H), 4.41-4.28 (m, 3H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H).
실시예 19
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 19)
단계 1: 4-(((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴(19c)
얼음조 하에, 18a(300 mg, 1.43 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 ml) 중 19b(285.7 mg, 1.43 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(240 mg, 2.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반 및 반응시켰다. 불용성 성분을 여과하여 제거하고, 액체를 동일 부피의 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 관심 대상의 생성물 19c(250 mg, 수율: 57.1%)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(19d)
조생성물 10d 및 19c(168.3 mg, 0.55 mmol), 무수 탄산칼륨(115 mg, 0.80 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(32.5 mg, 0.04 mmol)를 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 1,4-디옥산(5 mL)/물(1 mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 질소 교체를 수행하였으며, 90℃에서 5시간 동안 교반하고 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 생성물 19d(180 mg, 2 단계에 걸쳐 수율 67 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 587.1 [M+H]+.
단계 3: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 19)
실온에서, 19d(80 mg, 0.14 mmol)를 아세토니트릴(3 mL) 및 물(0.6 mL)의 용액에 용해시킨 후, 1g(CAS: 5807-14-7)(56.9 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 반응을 24시간 동안 지속하였다. 반응액을 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정한 후, 디클로로메탄:메탄올=10:1의 혼합 용매(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축하고, 감압 하에 농축하였으며, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 19(40 mg, 수율 50%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 573.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90-7.77 (m, 6H), 7.71 (d, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.53-4.44 (m, 2H), 4.42-4.28 (m, 3H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H).
실시예 20
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 20)
단계 1: 4-(((6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴(20a)
얼음조 하에, 2,6-디클로로피리딘(5 g, 33.8 mmol)을 테트라하이드로푸란(100 ml) 중 19b(4.4 g, 33.8 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(7.6 g, 67.6 mmol)의 용액에 첨가 및 교반하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 불용성 성분을 여과하여 제거하고, 액체를 동일 부피의 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 관심 대상의 생성물 20a(4.7 g, 수율: 57.0%)를 수득하였다.
단계 2: 메틸(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(20b)
조생성물 10d 및 20a(134.2 mg, 0.55 mmol), 무수 탄산칼륨(115 mg, 0.80 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(32.5 mg, 0.04 mmol)를 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 1,4-디옥산(5 mL)/물(1 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 질소 교체를 수행하였으며, 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 생성물 20b(160 mg, 2 단계에 걸쳐 수율 61.5%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 569.1 [M+H]+.
단계 3: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 20)
실온에서, 19d(80 mg, 0.14 mmol)를 아세토니트릴(3 mL) 및 물(0.6 mL)의 용액에 용해시킨 후, 1g(CAS: 5807-14-7)(56.9 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 반응을 24시간 동안 지속하였다. 반응액을 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정한 후, 디클로로메탄:메탄올=10:1의 혼합 용매(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다(기기 및 분취 컬럼: Waters 2767(분취용 액체상 크로마토그래피 기기)을 사용하였으며; 분취용 컬럼 모델은 SunFire@Prep C18, 5 ㎛, 내경×길이 = 19 mm×250 mm이었음). 제조 방법: 조생성물을 DMF 중에 용해시키고 0.45 ㎛ 필터 막으로 여과하여 샘플 액을 제조하였다. 이동상 계: 아세토니트릴/물(0.5% 중탄산암모늄 함유). 구배 용리 방법: 아세토니트릴 함량 5 내지 50%(유속: 15 mL/분; 용리 시간 15분), 화합물 20(20 mg, 수율: 25.8%)을 수득하였다.
LCMS m/z=555.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88-7.80 (m, 6H), 7.68 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.63-4.56(m, 1H), 4.52-4.44 (m, 2H), 4.42-4.29 (m, 3H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H).
실시예 21
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 21)
단계 1: 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산(21b)
21a(7.5 g, 29.88 mmol)를 염화티오닐(20.0 mL) 내로 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 반응액을 실온까지 냉각하고, 농축 건조시키고, 농축된 잔류물을 디클로로메탄(30 mL)에 첨가하였다. 이 계를 0℃에 위치시키고, 암모니아 수(15 mL)를 첨가하고, 다량의 백색 고체를 침전시키고 여과하였다. 수득된 고체를 물(20 mL×2)로 추가로 세척하고, 고체를 건조하여 21b를 제공하였다(7.3 g, 수율 97%).
LCMS m/z = 250.1 [M+1]+.
단계 2: 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세토니트릴(21c)
21b(7.3 g, 29.20 mmol)를 옥시염화 인(30.0 mL)에 첨가하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 반응액을 실온까지 냉각시키고, 이 계를 얼음물(100 mL)에 부어넣은 후, 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 여과액을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 21c(6.0 g, 수율 88%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 232.1 [M+1]+.
단계 3: 에틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트이미데이트 염산염(21d)
21c(6.0 g, 25.86 mmol)를 무수 에탄올(3.0 mL)에 첨가하고 0℃에서 충분히 교반하였다. 동시에, 33%의 염산-에탄올 용액(25 mL)을 첨가하였다. 온도를 실온까지 서서히 상승시키고, 반응액을 10시간 동안 교반하였다. 그 후 디에틸 에테르(40 mL)를 첨가하고, 여과하여 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르(100 mL×2)로 추가로 세척하고, 건조시켜 21d(5.8 g, 수율 71%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 278.1 [M-Cl]+.
단계 4: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(21e)
21d(3.0 g, 9.58 mmol) 및 1d(2.5 g, 10.3 mmol)를 빙초산(50 mL)에 첨가하고, 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온까지 냉각시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액(200 mL)에 서서히 첨가하여 반응을 퀀칭시킨 후, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 스핀-건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 21e(1.34 g, 수율 30%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 457.1 [M+1]+.
단계 5: (S)-(2,5-디플루오로-4-((5-(메톡시카르보닐)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-2-일)메틸)페닐)보론산(21f)
21e(600 mg, 1.3 mmol) 및 피나콜 바이보레이트(519 mg, 1.9 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(110 mg, 0.1 mmol), 및 아세트산칼륨(400 mg, 4.0 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL)에 첨가하고, 반응 플라스크에 대해 보호를 위한 질소 교체를 수행하였으며, 반응 플라스크 내 반응액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(50 mL× 3). 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 건조 농축시켜 조화합물 21f(438 mg, 수율 80%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 423.1[M+1]+.
단계 6: 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(21g)
21f(60 mg, 0.14 mmol) 및 3a(34 mg, 0.13 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(10 mg, 0.01 mmol) 및 탄산칼륨(36 mg, 0.26 mmol)을 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 반응 플라스크에 대해 보호를 위한 질소 교체를 수행하고, 반응 플라스크 내 반응액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(2 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(10 mL×3). 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 21g(46 mg, 수율 54%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 605.2 [M+1]+.
단계 7: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 21)
21g(46 mg, 0.076 mmol) 및 1g(32 mg, 0.228 mmol)를 아세토니트릴(3 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정하고, 백색 고체가 침전될 때까지 연속적으로 교반하고 여과하였으며, 고체를 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기상을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 21(10 mg, 수율 22%)을 수득하였다.
LCMS m/z = 591.0 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (br, 1H), 7.93-7.83 (m, 3H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.08-4.99 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.43-4.29 (m, 3H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H).
실시예 22
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 22)
단계 1: 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(22b)
21f(143 mg, 0.34 mmol) 및 18c(110 mg, 0.34 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(40 mg, 0.04 mmol) 및 탄산칼륨(140 mg, 1.01 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 반응 플라스크에 대해 보호를 위한 질소 교체를 수행하였으며, 반응 플라스크 내 반응액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(5 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 22b(170 mg, 수율 80%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 623.1 [M+1]+.
단계 2: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 22)
22b(50 mg, 0.08 mmol) 및 1g(34 mg, 0.24 mmol)를 아세토니트릴(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 반응액을 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정하고, 백색 고체가 침전될 때까지 연속적으로 교반하하고 여과하였으며, 고체를 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기상을 농축 건조시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 분리하여 화합물 22(10 mg, 수율 20%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 609.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95-7.90 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.80-7.67 (m, 3H), 7.55-7.50(m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.40-4.29 (m, 3H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H).
실시예 23
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 23)
단계 1: 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(23b)
21f(200 mg, 0.49 mmol) 및 20b(120 mg, 0.49 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(40 mg, 0.04 mmol) 및 탄산칼륨(140 mg, 1.01 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 반응 플라스크에 대해 보호를 위한 질소 교체를 수행하였으며, 반응 플라스크 내 반응액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(5 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(10 mL×3). 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 23b(143 mg, 수율 50%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 587.0 [M+1]+.
단계 2: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 23)
23b(50 mg, 0.08 mmol) 및 1g(34 mg, 0.24 mmol)를 아세토니트릴(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정하고, 백색 고체가 침전될 때까지 연속적으로 교반하고 여과하였으며, 고체를 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기상을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 23(15 mg, 수율 30%)을 수득하였다.
LCMS m/z = 573.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.83 (m, 4H), 7.73-7.64 (m, 3H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.08-5.00 (m, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.39-4.29 (m, 3H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H).
실시예 24:
2-((4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산
단계 1: 2-(4-브로모-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)-5-클로로피리딘(24b)
15a(276 mg, 2.0 mmol) 및 3-브로모카테콜(378 mg, 2.0 mmol)을 테트라하이드로푸란(6 mL)에 용해시키고, Ru3(CO)12(128 mg, 0.2 mmol)를 상기 계에 첨가하였다. 반응 플라스크에 대해 보호를 위한 질소 교체를 수행하였으며, 반응 플라스크 내 반응액을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에 농축하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1b를 회색의 오일성 액체(190 mg, 수율 30%)로서 수득하였다.
LCMS m/z = 326.0 [M+1]+.
단계 2: tert-부틸 4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(24d)
1b(190 mg, 0.58 mmol), 1c(180 mg, 0.0.58 mmol), 탄산세슘(945 mg, 2.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(47 mg, 0.058 mmol)을 1,4-디옥산(15 mL) 및 물(3 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 질소 교체를 수행한 후, 3시간 동안 90℃까지 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 물(30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 염수(30 mL×1)로 세척하였으며, 수득된 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1d(180 mg, 수율 72%)를 무색의 오일성 액체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 373.1 [M-55]+.
단계 3: tert-부틸 4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-카르복실레이트(24e)
1d(170 mg, 0.4 mmol)를 테트라하이드로푸란(3 mL) 및 메탄올(3 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 라니-Ni(20 mg)을 첨가하였다. 보호를 위한 수소 교체 후, 반응을 실온에서 10시간 동안 실시하였다. 반응액을 여과하고, 여과박(20 mL×3)을 테트라하이드로푸란으로 세척하였으며, 여과액을 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 24e를 무색의 오일성 액체(120 mg, 수율 70%)로서 수득하였다.
LCMS m/z = 431.1 [M+1]+.
단계 4: 5-클로로-2-(2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)피리딘 p-톨루엔설포네이트(24f)
24e(120 mg, 0.28 mmol)를 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물(80 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 보호를 위한 질소 치환 후, 반응을 50℃에서 10시간 동안 실시하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에 농축하여 조생성물 24f의 p-톨루엔설포네이트 염을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
LCMS m/z = 331.2 [M+1]+.
단계 5: 메틸 2-((4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트(24h)
이전의 단계에서 수득된 조생성물 24f를 아세토니트릴(3 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(60 mg, 0.42 mmol) 및 중간체 1e(42 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 대해 보호를 위한 질소 교체를 수행한 후, 반응을 60℃에서 6시간 동안 실시하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 24h(80 mg, 수율 96%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 595.2 [M+1]+.
단계 6: 2-((4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산(화합물 24)
화합물 24h(80 mg, 0.134 mmol) 및 수산화리튬(56 mg, 1.34 mmol)을 아세토니트릴(3 mL) 및 물(0.6 mL)의 혼합 용매에 첨가하고, 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 1 N 염산을 이용하여 pH=6으로 조정한 후, 물(15 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(20 mL×3), 포화 염수로 세척하였다(20 mL×1). 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액으로부터 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=15:1)로 정제하여 관심 대상의 화합물 24(53 mg, 수율 70%)를 수득하였다.
LCMS m/z = 581.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 5.24 - 5.15 (m, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 2.90 - 2.66 (m, 4H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 4H).
생물학적 시험의 예
1. HEK293/CRE-luc/GLP-1R 세포 생육성
세포: HEK293/CRE-luc/GLP-1R
세포 배양 매질: DMEM + 10% FBS + 400 ㎍/ml G418 + 100 ㎍/ml 하이그로마이신 B
냉동 스톡 용액: 90% FBS, 10%(v/v) DMSO
검출 버퍼: DMEM + 1% FBS
실험 절차
세포를 37℃, CO2 인큐베이터 내에서 DMEM 매질 + 10% FBS + 400 ㎍/ml G418 + 100 ㎍/ml 하이그로마이신 B 중에서 배양하고, 매 3 내지 4 일마다 한번씩 계대하였다.
세포 플레이팅: 트립신화로 세포 밀도를 1.67×105개 세포/mL로 조정하고; 웰 당 60 ㎕의 세포(10000개 세포/웰)를 화합물을 함유하는 384-웰 플레이트 중에 접종시키고; NC 웰(음성 대조구) 및 배경(background) 웰(세포 없음)을 설정하였다. 인큐베이션은 인큐베이터 내에서 약 18 ± 2시간 동안 수행하였다.
화합물을 검출 버퍼를 이용하여 연속 희석하였으며, 검출 농도는 0.01 nM 내지 1000 nM이었다.
세포 배양 플레이트를 제거하고, 모든 상청액을 세포로부터 흡인하였다. 세포를 1× PBS를 이용하여 가볍게 2회 세척하였다.
희석된 화합물을 384-웰 플레이트(10 ㎕/웰)에 첨가하고, 각각의 농도에 대해 3개의 복제 웰을 준비하였다. 10 ㎕의 검출 버퍼를 NC 웰에 첨가하고, 밀봉하여 37℃에서 6시간 동안 인큐베이션하였다.
플레이트를 제거하고, 세포를 실온으로 평형화시키고(적어도 15분), 그 후 모든 상청액을 세포로부터 흡인하였다.
Steady-Glo® 시약을 10 ㎕/웰로 샘플 웰에 첨가하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하여 세포들이 용해되도록 하였다.
시험 결과는 BMG 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 판독하였다.
데이터 처리
평균 배경 값을 계산하였다.
인큐베이션 인자(유도 배수, FI) = (유도 웰 값 - 배경 값) / (음성 대조구 웰 값 - 배경 값)을 계산하였다.
4-파라미터 피팅 분석을 사용하는 Graphpad Prim 8.0 소프트웨어를 사용해서 샘플의 EC50 값을 계산하였다.
통계 분석
평균 및 표준 편차(평균 ± SEM)를 모든 결과에 대해 계산하고, Graphpad Prism 소프트웨어를 통계 분석에 사용하였다. 특정 데이터를 그래프 형태로 제시하였다. P<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
생물학적 시험 결과:
A < 10 nM, 10 nM ≤ B < 50 nM, 50nM ≤ C < 100 nM
결론: 본 발명의 화합물은 GLP-1 수용체에 양호한 작용 효과를 갖고, 100 nM 미만의 EC50 값을 가지며, 예를 들어 화합물 1의 트리플루오로아세테이트 염, 화합물 2의 트리플루오로아세테이트 염, 화합물 3의 트리플루오로아세테이트 염, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 5-2, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 15, 화합물 16, 화합물 17, 화합물 18, 화합물 20, 화합물 21, 화합물 22, 화합물 23, 및 화합물 24의 EC50 값은 10 nM 미만이었다.
2. hERG 칼륨 채널에 대한 화합물의 영향
실험 플랫폼: 전기생리학적 수동 패치-클램프(patch-clamp) 시스템
세포주: hERG 칼륨 이온 채널을 안정하게 발현하는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포
실험 방법: 이 실험에서, hERG 칼륨 이온 채널을 안정하게 발현하는 CHO(중국 햄스터 난소) 세포에 대해, 전세포 패치-클램프 기법을 실온에서 기록된 hERG 칼륨 채널 흐름에 사용하였다. 유리 미세전극은 풀러(puller)에 의해 유리 전극 블랭크(BF150-86-10, Sutter)로 만들어졌다. 전극 내 액체를 충전한 후 팁 저항은 약 2 내지 5 MΩ이다. 유리 미세전극은 이 유리 미세전극을 증폭기 프로브 내로 삽입하여 패치-클램프 증폭기에 접속될 수 있다. 클램핑 전압 및 데이터 기록은 컴퓨터를 통해 pClamp 10 소프트웨어에 의해 제어 및 기록된다. 샘플링 주파수는 10 kHz이며, 여과 주파수는 2 kHz이다. 전세포 기록이 수득된 후, 세포를 -80 mV에서 클램핑하고, hERG 칼륨 전류(I hERG)을 유도한 단계 전압을 2초 동안 -80 mV에서 +20 mV로 탈분극화한 후, -50 mV로 재분극화하고, 1초 후 -80 mV로 되돌렸다. 이 전압 자극을 매 10초마다 주었으며, hERG 칼륨 전류이 안정화된 것으로 확인된 후(적어도 1분) 투여 과정을 시작하였다. 화합물을 각각의 시험 농도로 적어도 1분 동안 투여하였으며, 각각의 농도에서 적어도 2개의 세포(n≥2)를 시험하였다.
데이터 처리:
데이터 분석 처리는 pClamp 10, GraphPad Prism 5 및 엑셀 소프트웨어를 사용하여 실시하였다. 상이한 화합물 농도들에서 hERG 칼륨 전류의 저해도(-50 mV에서 유도된 hERG 꼬리 전류의 피크 값)를 다음 식: 저해% = [1 - (I/Io)]×100%에 의해 계산하였다.
식들 중에서, 저해%는 화합물에 의한 hERG 칼륨 전류의 저해 백분율을 나타내고, I 및 Io는 투약 전후의 hERG 칼륨 전류의 진폭을 각각 나타낸다.
화합물 IC50을 다음 식에 따라 피팅하여 GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 계산하였다:
Y = 최하 + (최상-최하)/(1+10^((LogIC50-X)× 힐슬롭(HillSlope))
식에서, X는 시험 샘플의 시험된 농도의 로그 값을 나타내며, Y는 상응하는 농도에서의 저해 백분율을 나타내고, 최하 및 최상은 최소 및 최대 저해 백분율을 각각 나타낸다.
생물학적 시험 결과
결론: 본 발명의 화합물은 더 적은 hERG 저해 효과를 갖는다.
3. 마우스 간 마이크로솜(microsome)에서의 안정성 시험
37℃에서, 1 μM의 시험 화합물을 NADPH 재생 시스템으로 보충된 마우스 간 마이크로솜(0.5 mg/mL)과 함께 5, 10, 20, 30 및 60분 동안 인큐베이션한 후, LC-MS/MS 방법을 사용하여 생성된 샘플 내 시험 화합물의 농도를 검출하였다. 마우스 간 마이크로솜 용액 내에서 화합물의 반감기(T1/2) 및 고유 제거율(CLint(mic))을, 상응 시점에서 화합물의 잔류 백분율을 계산하여 수득하였다.
생물학적 시험 결과:
결론: 본 발명의 화합물은 마우스 간 마이크로솜에서 양호한 안정성을 갖는다. 예를 들어, 대조구 화합물에 비하여, 마우스 간 마이크로솜에서 화합물 6의 제거율은 현저히 느려졌으며, 반감기는 현저히 연장되었다. 화합물 6 대 화합물 DZ-6의 T1/2 비는 2 초과였다.
4. 원숭이 간 마이크로솜에서의 안정성 시험
37℃에서, 1 μM의 시험 화합물을 NADPH 재생 시스템으로 보충된 원숭이 간 마이크로솜(0.5 mg/mL)과 함께 5, 15, 30, 45 및 60분 동안 인큐베이션한 후, LC-MS/MS 방법을 사용하여 생성된 샘플 내 시험 화합물의 농도를 검출하였다. 원숭이 간 마이크로솜 용액 내에서 화합물의 반감기(T1/2) 및 고유 제거율(CLint(mic))을, 상응 시점에서 화합물의 잔류 백분율을 계산하여 수득하였다.
생물학적 시험 결과:
결론: 본 발명의 화합물은 원숭이 간 마이크로솜에서 양호한 안정성을 갖는다.
6. 개의 간 마이크로솜에서의 안정성 시험
37℃에서, 1 μM의 시험 화합물을 NADPH 재생 시스템으로 보충된 개의 간 마이크로솜(0.5 mg/mL)과 함께 5, 15, 30, 45 및 60분 동안 인큐베이션한 후, LC-MS/MS 방법을 사용하여 생성된 샘플 내 시험 화합물의 농도를 검출하였다. 개의 간 마이크로솜 용액 내에서 화합물의 반감기(T1/2) 및 고유 제거율(CLint(mic))을, 상응 시점에서 화합물의 잔류 백분율을 계산하여 수득하였다.
생물학적 시험 결과:
결론: 본 발명의 화합물 개의 간 마이크로솜에서 양호한 안정성을 갖는다.
인간 간 마이크로솜에서의 안정성 시험
37℃에서, 1 μM의 시험 화합물을 NADPH 재생 시스템으로 보충된 인간의 간 마이크로솜(0.5 mg/mL)과 함께 5, 10, 20, 30 및 60분 동안 인큐베이션한 후, LC-MS/MS 방법을 사용하여 생성된 샘플 내 시험 화합물의 농도를 검출하였다. 인간의 간 마이크로솜 용액 내에서 화합물의 반감기(T1/2) 및 고유 제거율(CLint(mic))을, 상응 시점에서 화합물의 잔류 백분율을 계산하여 수득하였다.
생물학적 시험 결과:
결론: 본 발명의 화합물은 개의 간 마이크로솜에서 양호한 안정성을 갖는다. 예를 들어, 대조구 화합물에 비하여, 원숭이 간 마이크로솜에서 화합물 6의 제거율은 현저히 느려졌으며, 반감기는 현저히 연장되었다. 화합물 6 대 화합물 DZ-6의 T1/2 비는 3 초과였다.
8. PDE10A1에 대한 화합물의 활성
이 실험에서, PDE10A1 활성의 저해에 대한 화합물의 효과는 형광 분극화 방법에 의해 검출되었다. 검출을 위해 PDE10A1 키트를 사용하였다(Biomol, BPS-60385). 키트 설명서에 따라, 블랭크 대조구 웰(블랭크) 외에 FAM-시클릭-3',5'-AMP(200 nM) 희석액을 12.5 ㎕/웰로 첨가하고; PDE 시험 버퍼를 22.5 ㎕/웰로 블랭크 대조구 웰(블랭크)에 첨가하고; PDE 시험 버퍼를 10 ㎕/웰로 기질 대조구 웰에 첨가하고; 화합물 작업 용액을 2.5 ㎕/웰로 시험 플레이트의 상응 웰에 첨가하고; PDE 시험 버퍼(10% DMSO)를 각각 2.5 ㎕/웰로 양성 대조구 웰(양성 대조구), 기질 대조구 웰, 및 블랭크 대조구(블랭크) 웰에 첨가하고; PDE10A1 효소를 PDE 시험 버퍼를 이용하여 1 pg/㎕로 희석하고, 효소 용액을 10 ㎕/웰로 기질 대조구 웰, 양성 대조구 웰(양성 대조구)에 첨가하고; 시험 화합물의 최종 농도는 300 μM 내지 15.24 nM이었으며, 양성 참조 화합물 TAK063의 최종 농도는 100 nM 내지 0.00508 nM이었으며; 인큐베이션을 1시간 동안 실온에서 수행하고; 결합제는 이후의 사용을 위해 결합제 희석제(cAMP)를 이용하여 1:100의 비율로 희석하고; 인큐베이션 후, 결합제 희석액을 50 ㎕/웰로 시험 플레이트에 첨가하고, 느리게 진탕하며 실온에서 20분 동안 인큐베이션하고; 인큐베이션 후, Envision을 FP 검출에 사용하고(여기 480 nm, 방출 535 nm); 데이터를 % 저해로 정규화하고, Graphpad 4 파라미터 로지스틱(logistic) 등식을 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
결론: 본 발명의 화합물은 PDE10A1에 대해 적은 저해 효과를 가지며, 예를 들어, PDE10A1에 대한 화합물 2의 저해 효과의 경우, IC50(μM) > 500이다.
8. 약동학 시험
마우스에서 약동학의 평가
수컷 C57 마우스(Hunan SJA Laboratory Animal Co., Ltd로부터 구매, 라이센스 번호: SCXK(Xiang) 2019-0004), 20 내지 25 g를 밤새 금식시켰다. 실험 당일에, 18마리의 수컷 C57 마우스들을, 각 그룹 당 9마리로 하여 2개의 그룹으로 나누었다. 시험 화합물을 각각 5 mg/kg 및 20 mg/kg의 용량으로 정맥내 및 위내 투여하였다. 투여 전 및 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에, 0.1 ml의 혈액을 안와정맥 총(orbital venous plexus)으로부터 채혈하고, EDTAK2 원심분리 관에 넣고, 4℃에서 5분 동안 6000 rpm으로 원심분리한 후, 혈장을 수집하였다. 혈장 샘플을 내부 표준품(덱사메타손, 500 ng/mL)을 함유한 아세토니트릴 용액에 첨가하고, 와동시키고, 10분 동안 10,000 rpm으로 원심분리하고, LC-MS/MS 분석을 위해 상청액을 취하였다. WinNonlin Version 8.0(Pharsight, 미국 캘리포니아주 마운티뷰 소재) 약동학 소프트웨어에서 비-구획 모델을 사용하여 약동학 파라미터를 계산하였다.
결론: 본 발명의 화합물은 양호한 경구적 성능을 가지며, 예를 들어 C57 마우스에서 화합물 6의 생체이용성은 25% 초과이다.
시아노몰구스(cynomolgus) 원숭이에서 약동학의 평가
3 내지 5 kg 중량의 수컷 시아노몰구스 원숭이(Suzhou LEOLAB Bio Tech. Co.,Ltd.에서 사육됨)를 밤새(14 내지 18시간) 금식시켰다. 실험 당일에 6마리의 시아노몰구스 원숭이를 각 그룹 당 3마리로 하여 2개의 그룹으로 나누었다. 시험 화합물을 각각 2 mg/kg 및 10 mg/kg의 용량으로 정맥내 및 위내 투여하였다. 투여 전 및 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간 및 24시간에, 1 ml의 혈액을 다리 정맥을 통해 채혈하고, EDTAK2 원심분리 관에 넣고, 4℃에서 5분 동안 6000 rpm으로 원심분리한 후, 혈장을 수집하였다. 혈장 샘플을 내부 표준품(덱사메타손, 500 ng/mL)을 함유한 아세토니트릴 용액에 첨가하고, 와동시키고, 10분 동안 10,000 rpm으로 원심분리하고, LC-MS/MS 분석을 위해 상청액을 취하였다. WinNonlin Version 8.0(Pharsight, 미국 캘리포니아주 마운티뷰 소재) 약동학 소프트웨어에서 비-구획 모델을 사용하여 약동학 파라미터를 계산하였다. 결론: 본 발명의 화합물은 양호한 대사 특성을 갖는다. 예를 들어 화합물 6은 원숭이에서 낮은 제거율 및 긴 반감기를 가지며, 이는 더 긴 약물 작용 시간 및 더 적은 투여 빈도의 장점을 갖는다.
9. 시토크롬 P450 동종효소(isoenzyme) 저해 시험
실험 목적: 인간의 간 마이크로솜의 시토크롬 P450 동종효소(CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4)의 활성에 대한 시험 화합물의 저해 효과를 결정하였다.
실험 조작: 0, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 및 100 μM의 인큐베이션 농도의 시험 화합물을 각각 5개의 효소 혼합 기질을 함유한 인간의 간 마이크로솜 용액(간 마이크로솜 농도: 0.1 mg/ mL)과 함께 37℃의 수조 내에서 10분 동안 예비인큐베이션한 후, 조효소 인자(NADPH)를 첨가하여 반응을 시작하였다. 37℃의 수조에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 내부 표준품을 함유한 빙상 아세토니트릴 용액을 첨가하여 반응을 종료시키고, 1분 동안 진탕하고, 4℃에서 10분 동안 10,000 rpm으로 원심분리하고, LC/MS/MS 분석을 위해 상청액을 취하였다. 각각의 CYP 효소 기질에 의해 생산된 대사산물의 양을 검출하였다.
각각의 CYP 동종효소의 활성은 각각의 대사산물의 생산 속도에 의해 반영되었다. 시험 물질이 없는 용매 대조구 인큐베이션 시스템 내에서 각각의 동종효소의 활성을 100%로서 설정하였으며, 시험 물질의 상이한 농도의 경우에서 대사산물의 생산 속도 대 용매 대조구 샘플의 경우에서 대사산물의 생산 속도의 비를 각각의 동종효소의 잔류 활성의 백분율로서 취하였다. 잔류 활성 백분율을 세로좌표로 하고, 저해제 농도를 가로좌표로 하여, Graphpad prism 5.0을 사용하여 데이터를 그래프화하고, 각각의 CYP 동종효소에 대한 시험 물질의 IC50 값을 계산하였다.
결론: 본 발명의 화합물은 시토크롬 P450 동종효소에 대해 약한 저해 활성을 가지며, 예를 들어 화합물 6의 CYP2C19, CYP1A2, CYP2D6 및 CYP3A4-M에 대한 저해 활성은 IC50 > 50 μM이다.

Claims (11)

  1. 일반 화학식 I로 표시되는 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정:
    [화학식 I]

    (고리 B는 고리 4원 내지 12원 헤테로시클릭 고리, C5-12 카보시클릭 고리, C6-10 방향족 고리 또는 5원 내지 12원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고; 카보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 4개의 RB로 추가로 선택적으로 치환되고; 헤테로시클릴 또는 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    고리 C는 C6-10 카보시클릭 고리, 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리, C6-10 방향족 고리 또는 5원 내지 10원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고; 카보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 4개의 RC로 추가로 선택적으로 치환되고; 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    L은 결합, O, S, -NRL-, -C(RL)2-, -C(RL)2-C(RL)2-, -Y-C(RL)2-, -C(RL)2-Y-, -Y-C(RL)2-C(RL)2-, -C(RL)2-C(RL)2-Y- 또는 -C(RL)2-Y-C(RL)2-으로부터 선택되고;
    Y는 O, S 또는 -NRL-로부터 선택되고;
    고리 D는 6원 내지 10원 방향족 고리 또는 5원 내지 12원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고; 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 5개의 RD로 추가로 선택적으로 치환되고; 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    고리 E는 5원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고; 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고;
    R1은 H, 할로겐, OH, -SH, CF3, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C1-3 알킬렌-Z-C0-3 알킬렌-R1a, C0-4 알킬렌-R1a로부터 선택되고; 알킬, 알콕시 및 알킬렌은 H, 할로겐, =O, CN, OH, -N(R1b)2, C1-6 알킬, 할로겐-치환된 C1-6 알킬, 히드록시-치환된 C1-6 알킬, 시아노-치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고; 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    Z는 결합, N(R1b), O 또는 S로부터 선택되고;
    R1a는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴로부터 선택되고; 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, =O, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 -N(R1b)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고; 알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, CN, OH, -N(R1b)2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고; 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    각각의 R1b는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 알킬은 H, 할로겐, =O, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
    R2는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
    각각의 RL은, 할로겐, -SH, CN, OH, CF3, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
    각각의 RB, RC 또는 RD는 H, 할로겐, =O, CN, CF3, OH, -SH, NH2, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
    대안적으로, 2개의 RB, 2개의 RC, 2개의 RD, RC 및 RL, RD 및 RL 또는 RB 및 R2는 각각 독립적으로 이에 부착된 원자와 함께 C3-10 카보시클릭 고리 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 카보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고; 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고; 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    r은 0 또는 1로부터 선택됨).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H, 할로겐, OH, -SH, CF3, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -C1-2 알킬렌-Z-C0-2 알킬렌-R1a 또는 -C0-4 알킬렌-R1a로부터 선택되고; 알킬, 알콕시 또는 알킬렌은 H, 할로겐, =O, CN, OH, -N(R1b)2, C1-4 알킬, 할로겐-치환된 C1-4 알킬, 히드록시-치환된 C1-4 알킬, 시아노-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고; 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    R1a는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, =O, OH, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -N(R1b)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고; 알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, CN, OH, -N(R1b)2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고; 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    각각의 R1b는 H 또는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 알킬은 H, 할로겐, =O, CN, OH, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로부터 추가로 선택적으로 치환되고;
    각각의 RL은 H, 할로겐, CN, OH, -SH, CF3, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
    각각의 RB, RC 또는 RD는 H, 할로겐, =O, CN, CF3, OH, -SH, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
    대안적으로, 2개의 RB, 2개의 RC, 2개의 RD, RC 및 RL 또는 RB 및 R2는 이에 부착된 원자와 함께 각각 독립적으로 C3-7 카보시클릭 고리 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 카보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고; 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고; 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는,
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정.
  3. 제2항에 있어서,
    고리 B는 벤젠 고리, 4원 내지 8원 헤테로시클릴, C5-8 카보시클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고; 벤젠 고리, 카보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 4개의 RB로 추가로 선택적으로 치환되고, 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    고리 C는 벤젠 고리, 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 5원 융합된 5원 헤테로방향족 고리, 5원 융합된 6원 헤테로방향족 고리 또는 6원 융합된 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고; 벤젠 고리 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 4개의 RC로 추가로 선택적으로 치환되고, 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    고리 D는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 5원 융합된 5원 헤테로방향족 고리, 5원 융합된 6원 헤테로방향족 고리 또는 6원 융합된 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고; 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 또는 헤테로방향족 고리는 0 내지 4개의 RD로 추가로 선택적으로 치환되고, 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    고리 E는 5원 비방향족 헤테로시클릭 고리 또는 5원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고, 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로방향족 고리는 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고; 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고;
    R1은 H, F, Cl, OH, CN, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -에틸렌-Z-메틸렌-R1a, -에틸렌-Z-에틸렌-R1a, -에틸렌-Z-R1a, -R1a, -메틸렌-R1a, -에틸렌-R1a로부터 선택되고; 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 메틸렌, 에틸렌은 H, F, Cl, =O, CN, OH, -N(R1b)2, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, -CH2F, -CHF2, 1 내지 3개의 F-치환된 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 시아노-치환된 메틸, 시아노-치환된 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사지나닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로피리미디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
    Z는 O, S 또는 N(R1b)로부터 선택되고;
    R1a는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디옥사닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사지나닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로피리미디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐 또는 페닐로부터 선택되고, R1a는 H, F, =O, OH, CN, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, -CH2F, -CHF2, 1 내지 3개의 F-치환된 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 시아노-치환된 메틸, 시아노-치환된 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 -N(R1b)2로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R1b는 H, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, F, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
    각각의 RL은 H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, -CH2F, -CHF2, 1 내지 3개의 F-치환된 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 시아노-치환된 메틸, 시아노-치환된 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RB, RC 또는 RD는 H, F, Cl, =O, CN, CF3, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, -CH2F, -CHF2, 1 내지 3개의 F-치환된 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 시아노-치환된 메틸, 시아노-치환된 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, tert-부틸옥시, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로, RB 및 R2는 이에 부착된 원자와 함께 C3-6 카보시클릭 고리 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 카보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고; 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고; 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    대안적으로, RC 및 RL은 이에 부착된 원자들과 함께 C3-6 카보시클릭 고리 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 카보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고; 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, =O, OH, CN, NH2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고; 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는,
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정.
  4. 제3항에 있어서,
    L은 결합, O, S, -NRL-, -CHRL-, -CHRL-CHRL-, -Y-CHRL-, -CHRL-Y-, -Y-CHRL-CHRL-, -CHRL-CHRL-Y- 또는 -CHRL-Y-CHRL-로부터 선택되고;
    각각의 RL은 H, F, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 O, S 또는 -NRL-로부터 선택되고;
    고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 시클로헥실, 시클로헥세닐, 아자시클로헥세닐, 피페리디닐, 페닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우 0 내지 4개의 RB로 추가로 선택적으로 치환되거나; 또는
    고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴 또는 1,4-디아제파닐 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우 0 내지 4개의 RB로 추가로 선택적으로 치환되고;
    고리 C는 치환 또는 비치환된 기인 벤젠 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리, 이소티아졸 고리, 이속사졸 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리 또는 트리아진 고리 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우 0 내지 4개의 Rc로 추가로 선택적으로 치환되고;
    고리 D는 치환 또는 비치환된 기인 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리, 이소티아졸 고리, 이속사졸 고리, 트리아졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리 또는 트리아진 고리 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우 0 내지 4개의 RD 로 추가로 선택적으로 치환되고;
    r=1인 경우, 는 로부터 선택되고;
    r=0인 경우, 는 , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정.
  5. 제4항에 있어서,
    L은 -Y-CHRL-, -CHRL-Y-, -CHRL-CHRL-, -CHRL-CHRL-Y- 또는 -Y-CHRL-CHRL-로부터 선택되고;
    Y는 O, S 또는 -NRL-로부터 선택되고;
    각각의 RL은 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 , , , , , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 치환되는 경우 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환되거나; 또는
    고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 치환되는 경우 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환되거나; 또는
    고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 , , , , , , , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 치환되는 경우 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환되거나, 또는
    는 또는 로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 스피로 고리의 6원 고리가 치환되는 경우 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환되고;
    고리 C는 치환 또는 비치환된 기인 벤젠 고리, , , , , , , , , , , , , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우 1, 2 또는 3개의 RC로 추가로 선택적으로 치환되고, 이의 왼쪽 측부는 L에 연결되고;
    고리 D는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리로부터 선택되고, 벤젠 고리 또는 피리딘 고리는 1, 2 또는 3개의 RD로 추가로 선택적으로 치환되고;
    각각의 RB는 H, F, =O, OH, CN, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RC는 H, F, Cl, OH, CN, NH2, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RD는 H, F, Cl, CN, CF3, CHF2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, tert-부틸옥시 또는 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로, RC 및 RL은 이에 부착된 원자들과 함께 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 헤테로시클릭 고리는 H, F, 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환되고; 헤테로시클릭 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는,
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정.
  6. 제5항에 있어서,
    L은 -CH2O-로부터 선택되고, L의 오른쪽 측부는 고리 C에 연결되고;
    R1은 H, CN, CF3, CHF2, CH2F, -CH2OH, -CH(OH)CH3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, -에틸렌-Z-메틸렌-R1a, -에틸렌-Z-에틸렌-R1a, -에틸렌-Z-R1a, -R1a 또는 -메틸렌-R1a로부터 선택되고;
    Z는 NH, N(CH3) 또는 O로부터 선택되고;
    R1a는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미딜, 피리딘 또는 페닐로부터 선택되고, R1a는 H, F, CN, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
    고리 C는 치환 또는 비치환된 기인 또는 중 하나로부터 선택되고, 이는 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RC로 추가로 선택적으로 치환되고, 이의 왼쪽 측부는 L에 연결되거나; 또는
    는 로부터 선택되고, 이의 오른쪽 측부는 고리 B에 연결되고, 여기서 벤젠 고리는 1, 2 또는 3개의 RC로 추가로 선택적으로 치환되고;
    고리 D는 벤젠 고리 또는 피리딘으로부터 선택되고, 벤젠 고리 또는 피리딘은 1, 2 또는 3개의 RD로 추가로 선택적으로 치환되고;
    각각의 RB는 H, =O, F, CN, CF3, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RC는 H, F, Cl, CN, CF3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RD는 H, F, Cl, CN, CF3, CHF2, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택되는,
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정.
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 , , 또는 로부터 선택되고;
    R2는 H로부터 선택되고;
    고리 B는 치환 또는 비치환된 기인 , , , 또는 중 하나로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 치환되는 경우 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환되거나, 또는
    는 로부터 선택되고, 이의 왼쪽 측부는 고리 C에 직접 연결되고, 이는 스피로 고리의 6원 고리가 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 RB로 추가로 선택적으로 치환되고;
    r=0이고, 는 , , 또는 로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음 구조식들 중 하나로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정:


















































  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. 당뇨병 치료용 약물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 공결정, 또는 제9항에 따른 약학 조성물의 용도.
  11. 다음 구조식을 포함하는 화합물:

    (식에서, X는 H 또는 Br로부터 선택되고;
    Rm은 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고; 알킬은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C6-10 카보시클릭 고리로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환됨).
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