CN116120296A - 一种多环化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途 - Google Patents

一种多环化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116120296A
CN116120296A CN202211362180.9A CN202211362180A CN116120296A CN 116120296 A CN116120296 A CN 116120296A CN 202211362180 A CN202211362180 A CN 202211362180A CN 116120296 A CN116120296 A CN 116120296A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
halogen
hydroxy
membered heterocycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211362180.9A
Other languages
English (en)
Inventor
刘谦
易磊
王太津
田强
王波
龙冬
宋宏梅
葛均友
王晶翼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd filed Critical Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
Publication of CN116120296A publication Critical patent/CN116120296A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

本发明涉及一种多环化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途。具体地，本发明涉及一种具有式I结构的化合物，其表现出较好的GLP‑1R激动活性，可以作为高效的GLP‑1R激动剂，用于预防和/或治疗GLP‑1R相关疾病。

Description

一种多环化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种用作GLP-1R(glucagon-like peptide-1receptor，胰高血糖素样肽1受体)的小分子调节剂、其制备方法及医药用途。
背景技术
糖尿病是由胰岛素分泌或胰岛素作用不足引起的代谢性疾病，根据其发病机制可分为I型和II型。1型糖尿病是由胰岛β细胞自身免疫破坏引起的胰岛素分泌不足引起的。为了存活，I型糖尿病患者需要胰岛素治疗，包括外部注射胰岛素。II型糖尿病是由于胰岛β细胞功能下降和胰岛素抵抗引发，是糖尿病的主要发病类型。II型糖尿病患者的治疗需要单独或联合使用治疗药物，或根据疾病进展使用胰岛素治疗。
目前已知的口服糖尿病药物包括胰岛素促分泌剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)选择性抑制剂等。胰岛素促分泌剂包括磺酰脲类(例如格列吡秦(glipizide)、格列美吡拉(glimepiride)、格列本脲(glyburide))、美格列奈(例如那格列奈(nateglidine)、雷帕格列奈(repaglinide))、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂例如西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、杜特列汀(dutogliptin)、林那列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxogliptin))和胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂(例如利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利塞那肽(lixisenatide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、希马鲁肽(semaglutide))等，主要通过作用在胰岛β细胞上提高胰岛素分泌起作用。双胍类(例如二甲双胍)主要通过降低肝脏葡萄糖产生而起作用。α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))降低肠道葡萄糖吸收。噻唑烷二酮类(例如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))作用于肝、肌肉和脂肪组织中的特定受体(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)。钠-葡萄糖连接的转运蛋白共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依格列净(ertugliflozin))抑制葡萄糖在肾脏中再吸收且从而降低血液的葡萄糖含量。
然而，除了在维持正常血糖水平的积极作用外，目前临床上使用的口服糖尿病药物在长期服用时往往会出现功效及耐受性有限或引起体重增加、低血糖、胃肠紊乱、肝脏毒性、心血管问题等各种副作用。此外，作为最后一种治疗方法的胰岛素给药方式也不方便，每天需要皮下注射两到三次，并且可能导致低血糖，这是最严重的副作用。
为了克服这些问题，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂已成为下一代糖尿病药物。
胰高血糖素样肽1(GLP-1)由人胰高血糖素基因编码，并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素。GLP-1通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌；刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。GLP-1通过GLP-1受体(GLP-1R)介导细胞内信号传导，GLP-1R属于存在于细胞膜上的G蛋白偶联受体家族，在激活时可导致次级信使环磷酸腺苷(cAMP)的积累,从而进一步激活PKA，PI3K，MAPK等下游信号通路，发挥生物学作用。
早期开发的GLP-1受体激动剂为GLP-1类似物，均属于肽类物质，包括利拉鲁肽、索马鲁肽等，通过基因工程方法和制剂改进等方式，已经开发得到长效的、可口服的多肽类药物，但是口服多肽仍然受给药时间、剂量、胃肠扰动等多种不利限制。因此，在心脏代谢疾病和相关疾病(包括但不限于NASH、肥胖和2型糖尿病)的治疗中，仍然需要具有理想的治疗特性、代谢特性和/或易于实施的化合物，例如GLP-1R小分子激动剂。我们在研究中惊喜的发现一类小分子化合物具有较高的GLP-1R激动活性，展示出良好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的GLP-1R小分子调节剂、其制备方法和制药用途。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的形式：
Figure BDA0003922436670000021
其中
X1、X2各自独立地选自CRa或N；
Ra各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基；所述的烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-CN或氧代基的取代基取代；
R1选自-COOH、-CONH2、-CONHOH、-CONH-S(O)2C1-6烷基、-CONH-S(O)2C3-6环烷基、-P(O)(OH)2、-B(OH)2、-CONH-CN、-C1-6亚烷基-COOH、-C1-6亚烷基-P(O)(OH)2、-C2-4亚烯基-COOH、-C2-4亚炔基-COOH、5-6元杂环烷基、C3-6环烷基、苯基或5-10元杂芳基；所述烷基、亚烷基、亚烯基或亚炔基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基或-CN的取代基取代，所述环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个羟基或-COOH取代；
R2选自-C2-6炔基、-C2-6烯基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OC2-6炔基、-OC2-6烯基、-OC3-8环烷基、-O(4-10元杂环烷基)、-O(C6-10芳基)、-O(5-10元杂芳基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C3-8环烷基)、-NH(4-10元杂环烷基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(5-10元杂芳基)、-C1-6羟基烷基、-CONH-OC1-6烷基、-OCONHC1-6烷基、-OCON(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、-SC3-8环烷基、氰基或卤素；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个Rx取代；
Rx各自独立地选自氢、卤素、羟基、-NH2、-CN、氧代基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-8元杂环烷基、-C2-6炔基、-C2-6烯基、-OC1-6烷基、-OC3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-COOH、-CONHC1-6烷基、-CONHC3-8环烷基或-CONH(4-8元杂环烷基)；所述烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-NH2、-CN、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C1-6羟基烷基的取代基取代；
R3选自氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C3-12环烷基、4-12元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个Ry取代；
Ry选自氢、卤素、-CN、-NH2、-NO2、氧代基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC3-12环烷基、-O(4-12元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-COC1-6烷基、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或4-10元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-NO2、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基或-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)的取代基取代；
U选自-CHRb-、-O-、-S-或-NRb-；
每个Rb独立地选自氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C1-6羟基烷基；
A环选自4-10元杂环烷基或C4-10环烷基；
R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-NHC3-6环烷基、-NH(4-6元杂环烷基)或-NO2，所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-NO2、-C1-6卤代烷基或-OC1-6烷基的取代基取代；
或者任意两个R4与其所连接的原子一起形成C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基或-NHC1-6烷基的取代基取代；
Y选自-N-或-CR4；当Y为-CR4时，R4和Rb任选地与其所连接的原子一起形成环丙烷；
V选自化学键、-O、-S-、-CRdRe-或-NRd-；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5各自独立地选自N或CRc，条件是Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中不超过3个N原子且不存在连续的3个N原子；
每个Rc独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CONH2、-NO2、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-C3-6环烷基或4-6元杂环烷基的取代基取代；
或者任意两个Rc与其所连接的原子一起形成C4-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
W选自-O-、-NRf-、化学键或-S-；
R5、R6、Rd、Re、Rf各自独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C1-6羟基烷基；
或者R5和Rc或R5和R6与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基或5-10元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-6羟基烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
B环选自C6-14芳基或5-14元杂芳基；
每个R7独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NO2、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONHC3-6环烷基、-CONH(4-6元杂环烷基)、-NHCOC1-6烷基、-NHCOOC1-6烷基、-NHCOC3-6环烷基、-NHCOO(4-6元杂环烷基)、-N＝S(O)(CH3)2、-P(O)(CH3)2、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；所述取代基中的所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代基、-C1-3卤代烷基或-OC1-6烷基的取代基取代；
或者任意两个R7或R7和R5与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基、5-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
m、n各自独立地选自0、1、2、3、4或5；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的形式、以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物在制备用于预防和/或治疗适用GLP-1R激动剂的疾病或病状的药物中的用途，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的实施方案中，本发明提供一种用于预防和/或治疗适用GLP-1R激动剂的疾病或病状的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药式I的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的实施方案中，所述适用GLP-1R激动剂的疾病或病状为在医学上对GLP-1R激活、增强或激动敏感或有响应的疾病或病状，例如：II型糖尿病。
一般术语和定义
除非另有定义，本文中所使用的术语的含义与本领域技术人员通常所理解的相同。本文中所使用的技术意图是指本领域中通常所理解的技术，包括对于本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效替换。虽然下列术语对于本领域技术人员容易理解，但仍然阐述如下，以便更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式是指包含性的或开放式的集合概念，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”是指例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
当数值范围的下限和上限被公开时，落入该范围中的任何数值或任何亚范围都表示被具体公开。特别地，本文中所公开的参数的每一个数值范围(例如，以“约a至b”，或同等的“大约a至b”，或同等的“约a-b”的形式)均应理解为涵盖其中的每一个数值和亚范围。例如，“C1-6”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，如C2-5、C3-4、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6等。又例如，“3-10元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，例如3-4元、3-5元、3-6元、3-7元、3-8元、3-9元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、5-7元、5-8元、6-7元等，以及3、4、5、6、7、8、9、10元等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烷基”是指直链或支链的饱和脂肪族烃基。例如，本发明中所使用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子(例如1、2、3、4、5或6个碳原子)的饱和直链或支链烃基。例如“C1-6烷基”可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“亚烷基”指饱和的直链或支链的二价烃基。例如，本文中所使用的术语“C1-6亚烷基”指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链的二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“羟基烷基”是指被一或多个(诸如1至3个)羟基取代的烷基。例如，本发明中所使用的术语“C1-6羟基烷基”是指具有1至6个碳原子的羟基烷基，例如
Figure BDA0003922436670000041
等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“环烷基”是指饱和的或部分饱和的、单环或多环(诸如双环)的非芳香族烃基；例如单环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丁烯、环戊烯、环己烯；或双环，包括螺环、稠环或桥环(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[5.2.0]壬基或十氢化萘基等)。例如，术语“C3-12环烷基”指具有3-12个(如3、4、5、6、7、8、9或10个)环碳原子的环烷基。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“杂环烷基”是指饱和或部分饱和的、单环或多环(如双环)的非芳香族基团，其环中具有一个或多个碳原子(如1、2、3、4、5、6、7、8或9个)以及一个或多个(如1、2、3或4个)各自独立地选自N、O、P和S的杂原子。该术语还涵盖下述情况，其中环中的C原子或P原子可以被氧代基(＝O)取代、环中的S原子可以被1个或2个氧代基(＝O)取代、环上的N原子可以形成氮氧化物。杂环烷基中的环系可以是稠环、桥环或螺环体系。如果满足价键要求，杂环烷基可以通过环中的任意一个碳原子或杂原子连接至其它基团(或片段)。例如3-12元、3-8元、3-6元杂环烷基包括但不限于环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、
Figure BDA0003922436670000042
等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“芳基”是指具有共轭π电子***的全碳单环或稠合多环(如双环)芳香族基团。如本文中所使用，术语“C6-10芳基”指含有6-10个碳原子的芳香族基团，例如苯基或萘基等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“杂芳基”是指具有共轭π电子***的单环或稠环的芳香族基团，其环中具有一个或多个碳原子(如1、2、3、4、5、6、9或10个碳原子)以及一个或多个(例如1、2、3或4个)各自独立地选自N、O、P和S的杂原子。杂芳基可以用环原子的数目表征。例如，5-12元杂芳基可以含有5-12个(例如5、6、7、8、9、10、11或12个)环原子，特别是含有5、6、9、10个环原子。如果满足价键要求，杂芳基可以通过任意一个环原子连接至母体分子部分。例如，杂芳基的实例有噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。该术语还涵盖下述情况，杂芳基可任选地进一步稠合于芳基或杂芳基环上，形成稠合环系。
术语“稠合环系(稠环)”是指由两个或两个以上(例如3、4或5个)碳环或杂环以共有环边而形成的多环结构，所述碳环包括环烷基和芳基，所述杂环包括杂芳基和杂环烷基。所述稠合环系为例如环烷基与环烷基形成的稠合环系、环烷基与杂环烷基形成的稠合环系、环烷基与芳基形成的稠合环系、环烷基与杂芳基形成的稠合环系、杂环烷基与杂芳基形成的稠合环系、杂环烷基与芳基形成的稠合环系、杂芳基与杂芳基形成的稠合环系、杂芳基与芳基形成的稠合环系等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的脂肪族烃基。例如，本文中所使用的术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子以及一个、两个或三个(优选一个)碳-碳双键的烯基(如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等)，其任选地被一个或多个(如1-3个)本文中所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“亚烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的二价脂肪族烃基，其所连接的两个基团(或片段)既可以连接同一个碳原子，又可以连接不同的碳原子。例如，本文中所使用的术语“C2-4亚烯基”是指具有2-4个碳原子的亚烯基(如
Figure BDA0003922436670000051
Figure BDA0003922436670000052
等)，其任选地被一个或多个(如1-3个)本文中所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的脂肪族烃基。例如，如本文中所使用的术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子以及一个、两个或三个(优选一个)碳-碳三键的炔基(如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等)，其任选地被一个或多个(如1-3个)本文中所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“亚炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的二价脂肪族烃基，其所连接的两个基团(或片段)分别连接不同的碳原子。例如，本文中所使用的术语“C2-4亚炔基”是指具有2-4个碳原子的亚炔基(如
Figure BDA0003922436670000053
等)，其任选地被一个或多个(如1-3个)本文中所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“卤代烷基”，指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，术语“C1-6卤代烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)卤素取代的C1-6烷基。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。卤代烷基的实例有例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、-C2F5、-C2Cl5、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“卤代”或“卤素”基团，表示F、Cl、Br或I。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“羟基”是指-OH。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氰基”是指-CN。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“硝基”是指-NO2。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氨基”是指-NH2。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氧代基”是指＝O。
本文中所使用的术语“各自独立地”或“独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或片段)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、-CN、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、-CN、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、-CN、烷基或芳基。
术语“取代”及其在本文中的其它变体形式是指所指定的原子上的一个或多个(如1、2、3或4个)原子或原子团(如氢原子)被其它等同物代替，条件是未超过所指定的原子或原子团在当前情况下的正常化合价，并且能够形成稳定的化合物。如果某一原子或原子团被描述为“任选地被……取代”，则其既可以被取代，又可以未被取代。除非另有说明，本文中取代基的连接位点可以来自取代基的任意适宜位置。当取代基中的连接键显示为穿过环系中相互连接的两个原子之间的化学键时，则表示该取代基可以连接该环系中的任意一个成环原子。
每当术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根中的任一个出现在取代基的名称中时，除非另有说明，其本身或作为另一取代基的一部分，应解释为包括上面给出的“烷基”和“芳基”的限制。所指定的碳原子数(例如，Cl-6)应独立地指烷基部分中的碳原子数或其中烷基作为其前缀根的较大取代基的烷基部分中的碳原子数。
术语“化学键”是指纯净物分子内或晶体内相邻两个或多个原子(或离子)间使其相互结合的强烈的作用力，主要包括共价键、离子键、金属键、配位键等。除非另有说明，以游离形式存在的本发明的化合物中的化学键大多为共价键。
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的，本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机酸/有机酸/酸性氨基酸或无机碱/有机碱/碱性氨基酸反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。适合的盐的综述参见，例如，Jusiak,Soczewinski,et al.,Remington’sPharmaceutical Sciences[M],Mack Publishing Company,2005和Stahl,Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[M],Wiley-VCH,2002。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
术语“药学上可接受的酯”是指对生物体基本上无毒性的，在生物体体内水解成本发明的化合物或其盐的酯。另外，本发明的化合物本身也可以是酯。
术语“异构体”是指因具有相同的原子数和原子类型而具有相同的分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明的化合物存在可能导致立体异构的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥99％、≥98％、≥97％、≥96％、≥95％、≥90％、≥85％、≥80％、≥75％、≥70％、≥65％或≥60％)的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种R和S对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
本文中使用实线
Figure BDA0003922436670000073
实楔形
Figure BDA0003922436670000071
或虚楔形
Figure BDA0003922436670000072
以描绘本发明的化合物的共价化学键。当使用实线以描绘键连至手性原子的键时，表示包括该手性原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。当使用实或虚楔形以描绘键连至手性原子的键时，表示存在所示的立体异构体。除非另外指明，本发明的化合物的立体异构体可以涵盖特定的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其任意比例的混合物。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的，可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化、亚硝基-肟异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“多晶型物”(或称“多晶型形式”)是指化合物或复合物的固体晶体形式。本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可以为单一的多晶型物或多种多晶型物以任意比例混合而得的混合物。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。本发明的化合物可以溶剂化物的形式存在，其中包含作为晶格结构要素的极性溶剂。极性溶剂的量可以化学计量比或非化学计量比的形式存在。
术语“同位素标记物”是指将本发明的化合物中的特定原子替换为其同位素原子而形成的衍生化合物。除非另外指出，本发明的化合物包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，如2H(D)、3H(T)、13C、14C、13N、15N、17O、18O、18F、31P、32P、34S、35S、36S、37Cl和125I。例如，12C可被13C或14C替代；1H可被2H(D，氘)或3H(T，氚)替代；16O可被18O替代等。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物。本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)。
术语“代谢物”是指本发明的化合物经代谢后形成的衍生化合物，例如经过氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等反应而产生。关于代谢的进一步信息参见Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics[M],McGraw-HillInternational Editions,1996。本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的代谢物形式，即在施用本发明的化合物的个体体内形成的物质。化合物的代谢物可以通过所属领域的公知技术来鉴定，其活性可以通过试验来表征。
术语“前药”是指在施用于个体后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于个体时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴***)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域已知的，例如参见T.Higuchi,V.Stella,Pro-drugs as Novel DrugDelivery Systems[J],American Chemical Society,Vol.14,1975。此外，本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis[M],John Wiley&Sons,2006中描述的保护基。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除这些保护基。
本发明还涵盖本文所述化合物的制备方法。应当理解，本发明的化合物可使用下文描述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)下文所述那些。反应可在适于所使用的试剂和材料且适合于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标病症或病况的一种或多种症状。
如本文中所使用的术语“有效量”(例如“治疗有效量”或“预防有效量”)指给药后会在一定程度上实现预期效果的活性成分的量，例如缓解所治疗病症的一种或多种症状或预防病症或其症状的出现。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、改善这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状的进展。
术语“预防”指抑制和延迟疾病的发作，不仅包括在发展疾病之前的预防，还包括在治疗后预防疾病的复发。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)
发明详述
本发明的化合物
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的形式：
Figure BDA0003922436670000081
其中
X1、X2各自独立地选自CRa或N；
Ra各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基；所述的烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-CN或氧代基的取代基取代；
R1选自-COOH、-CONH2、-CONHOH、-CONH-S(O)2C1-6烷基、-CONH-S(O)2C3-6环烷基、-P(O)(OH)2、-B(OH)2、-CONH-CN、-C1-6亚烷基-COOH、-C1-6亚烷基-P(O)(OH)2、-C2-4亚烯基-COOH、-C2-4亚炔基-COOH、5-6元杂环烷基、C3-6环烷基、苯基或5-10元杂芳基；所述烷基、亚烷基、亚烯基或亚炔基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基或-CN的取代基取代，所述环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个羟基或-COOH取代；
R2选自-C2-6炔基、-C2-6烯基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OC2-6炔基、-OC2-6烯基、-OC3-8环烷基、-O(4-10元杂环烷基)、-O(C6-10芳基)、-O(5-10元杂芳基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C3-8环烷基)、-NH(4-10元杂环烷基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(5-10元杂芳基)、-C1-6羟基烷基、-CONH-OC1-6烷基、-OCONHC1-6烷基、-OCON(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、-SC3-8环烷基、氰基或卤素；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个Rx取代；
Rx各自独立地选自氢、卤素、羟基、-NH2、-CN、氧代基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-8元杂环烷基、-C2-6炔基、-C2-6烯基、-OC1-6烷基、-OC3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-COOH、-CONHC1-6烷基、-CONHC3-8环烷基或-CONH(4-8元杂环烷基)；所述烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-NH2、-CN、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C1-6羟基烷基的取代基取代；
R3选自氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C3-12环烷基、4-12元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个Ry取代；
Ry选自氢、卤素、-CN、-NH2、-NO2、氧代基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC3-12环烷基、-O(4-12元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-COC1-6烷基、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或4-10元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-NO2、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基或-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)的取代基取代；
U选自-CHRb-、-O-、-S-或-NRb-；
每个Rb独立地选自氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C1-6羟基烷基；
A环选自4-10元杂环烷基或C4-10环烷基；
R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-NHC3-6环烷基、-NH(4-6元杂环烷基)或-NO2，所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-NO2、-C1-6卤代烷基或-OC1-6烷基的取代基取代；
或者任意两个R4与其所连接的原子一起形成C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基或-NHC1-6烷基的取代基取代；
Y选自-N-或-CR4；当Y为-CR4时，R4和Rb任选地与其所连接的原子一起形成环丙烷；
V选自化学键、-O、-S-、-CRdRe-或-NRd-；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5各自独立地选自N或CRc，条件是Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中不超过3个N原子且不存在连续的3个N原子；
每个Rc独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CONH2、-NO2、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-C3-6环烷基或4-6元杂环烷基的取代基取代；
或者任意两个Rc与其所连接的原子一起形成C4-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
W选自-O-、-NRf-、化学键或-S-；
R5、R6、Rd、Re、Rf各自独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C1-6羟基烷基；
或者R5和Rc或R5和R6与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基或5-10元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-6羟基烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
B环选自C6-14芳基或5-14元杂芳基；
每个R7独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NO2、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONHC3-6环烷基、-CONH(4-6元杂环烷基)、-NHCOC1-6烷基、-NHCOOC1-6烷基、-NHCOC3-6环烷基、-NHCOO(4-6元杂环烷基)、-N＝S(O)(CH3)2、-P(O)(CH3)2、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；所述取代基中的所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代基、-C1-3卤代烷基或-OC1-6烷基的取代基取代；
或者任意两个R7或R7和R5与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基、5-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
m、n各自独立地选自0、1、2、3、4或5；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在部分实施方案中，本发明提供的式I的化合物中，W选自化学键或-O-。
在部分实施方案中，本发明提供的式I的化合物中，W选自-O-、-NRf-和-S-。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I的化合物中，A环为C4-10环烷基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I的化合物中，A环为4-10元杂环烷基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I的化合物中，A环选自4-6元杂环烷基或C4-6环烷基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I的化合物中，A环为C4-6环烷基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I的化合物中，A环为4-6元杂环烷基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I的化合物中，R1选自-COOH、-CONHOH、-CONH-S(O)2CH3、-CONH-S(O)2C3-6环烷基、-CONH-CN、-CH＝CH-COOH或
Figure BDA0003922436670000101
优选地，R1为-COOH。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I的化合物中，Ra各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、甲基、乙基或环丙基；优选地，Ra选自氢、氟、氯、溴或甲基；更优选地，Ra为氢。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I的化合物中，U选自-CHRb-或-O-，优选为-CHRb-；Rb如通式I所定义；优选地，U为-CH2-。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I的化合物中，V选自化学键、-O-、-S-或-NH-；优选地，V为化学键或-O-；优选地，V为化学键。
在部分实施方案中，本发明提供式IIa或IIb的化合物或其药学上可接受的形式：
Figure BDA0003922436670000102
其中
X1、X2各自独立地选自N或CH；
Rb选自氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C1-6羟基烷基；
Y1选自-N-或-CR4；当Y1为-CR4时，R4和Rb任选地与其所连接的原子一起形成环丙烷；
Y2选自-N-或-CH；
Figure BDA0003922436670000111
选自单键或者双键，且A环不超过两个双键；
R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代基或-C1-6烷基，所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-C1-6卤代烷基或-OC1-6烷基的取代基取代；
或者任意两个R4与其所连接的原子一起形成C3-10环烷基或4-10元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或-C1-6卤代烷基的取代基取代；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5各自独立地选自N或CRc，条件是Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中不超过3个N原子且不存在连续的3个N原子；
每个Rc独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-C3-6环烷基或4-6元杂环烷基的取代基取代；
W选自-O-、化学键或-NH-；优选地，W选自-O-或-NH-；
R5、R6各自独立地选自氢、卤素、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-C1-3卤代烷基或-C1-3羟基烷基；
或者R5和Rc与其所连接的原子一起形成C5-7环烷基或5-7元杂环烷基；所述环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基或-C1-3羟基烷基的取代基取代；
B环选自苯基或5-10元杂芳基；
m、n各自独立地选自0、1、2或3；
R2、R3、R7如通式I所定义；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在部分实施方案中，本发明提供式II-1、II-2、II-3或III的化合物或其药学上可接受的形式：
Figure BDA0003922436670000112
其中
每个R7独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONHC3-6环烷基、-CONH(4-6元杂环烷基)、-N＝S(O)(CH3)2、-P(O)(CH3)2、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
或者任意两个R7与其所连接的原子一起形成5-7元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基的取代基取代；
X1、X2、R2、R3、Rb、Y1、Y2、R4、Z1、Z3、Z4、Z5、R6、B环、m、n、
Figure BDA0003922436670000121
如通式IIa或IIb所定义；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在部分实施方案中，本发明提供式II-4、II-5、II-6或III-1的化合物或其药学上可接受的形式：
Figure BDA0003922436670000122
其中
每个R7独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONHC3-6环烷基、-CONH(4-6元杂环烷基)、-N＝S(O)(CH3)2、-P(O)(CH3)2、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
或者任意两个R7与其所连接的原子一起形成5-7元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基的取代基取代；
X1、X2、R2、R3、Rb、Y2、R4、Z1、Z3、Z4、Z5、R6、B环、m、n如通式IIa或IIb所定义；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4、式II-5、式II-6、式III或式III-1的化合物中，
Figure BDA0003922436670000131
选自：
Figure BDA0003922436670000132
优选地选自
Figure BDA0003922436670000133
其中R2如式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4、式II-5、式II-6、式III或式III-1中所定义。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4、式II-5、式II-6、式III或式III-1的化合物中，R2选自-C2-6炔基、-C2-6烯基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-6羟基烷基、-CONH-OC1-6烷基、-OCON(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、-SC3-8环烷基、氰基和卤素；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基各自任选地被一个或多个Rx取代；Rx各自独立地选自氢、卤素、羟基、-NH2、-CN、氧代基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-OC1-3烷基、-OC3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-CONHC1-3烷基、-CONHC3-6环烷基或-CONH(4-6元杂环烷基)；Rx中的所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-NH2、-CN、-OC1-3烷基、-C1-3卤代烷基或-C1-3羟基烷基的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4、式II-5、式II-6、式III或式III-1的化合物中，R2选自-C2-6炔基、-C2-6烯基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-6羟基烷基、-CONH-OC1-6烷基或-OCON(C1-6烷基)2；所述烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基各自任选地被一个或多个Rx取代；Rx各自独立地选自氢、卤素、羟基、-NH2、-CN、氧代基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-OC1-3烷基、-OC3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-CONHC1-3烷基、-CONHC3-6环烷基或-CONH(4-6元杂环烷基)；Rx中的所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-NH2、-CN、-OC1-3烷基、-C1-3卤代烷基或-C1-3羟基烷基的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4、式II-5、式II-6、式III或式III-1的化合物中，R2选自-C2-6炔基、-C2-6烯基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、-CONH-OC1-6烷基、-OCON(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、氰基和卤素；所述烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基各自任选地被一个或多个Rx取代；Rx各自独立地选自氢、卤素、羟基、-NH2、-CN、氧代基、C1-6烷基、C3-6环烷基或5-6元杂芳基；Rx中的所述烷基、环烷基、杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-NH2、-CN或-OC1-3烷基的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4、式II-5、式II-6、式III或式III-1的化合物中，R2选自-C2-6炔基、-C2-6烯基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、-CONH-OC1-6烷基、-OCON(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、氰基和卤素；所述炔基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自羟基、氧代基、C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基和羟基取代的C3-6环烷基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4、式II-5、式II-6、式III或式III-1的化合物中，R2选自：-Br、
Figure BDA0003922436670000134
Figure BDA0003922436670000141
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4、式II-5、式II-6、式III或式III-1的化合物中，R2选自：-Br、
Figure BDA0003922436670000142
优选地，R2选自：
Figure BDA0003922436670000143
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4、式II-5、式II-6、式III或式III-1的化合物中，R3选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基或4-10元杂环烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基各自任选地被一个或多个Ry取代；Ry选自氢、卤素、-CN、-NH2、氧代基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC3-8环烷基、-O(4-10元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-COC1-6烷基、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基或4-8元杂环烷基，Ry中的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-C1-6卤代烷基或-OC1-6烷基的取代基取代；
优选地，R3选自：
Figure BDA0003922436670000144
更优选地，R3选自
Figure BDA0003922436670000145
更优选地，R3为
Figure BDA0003922436670000146
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4、式II-5、式II-6、式III或式III-1的化合物中，Rb选自氢、卤素、-CN、-C1-4烷基、-OC1-4烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4羟基烷基；优选地，Rb选自氢、卤素、-CN、-C1-4烷基或-OC1-4烷基；优选地，Rb选自氢、氟、氯、-CN或甲基；优选地，Rb为氢。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式III的化合物中，
Figure BDA0003922436670000151
选自：
Figure BDA0003922436670000152
优选地，
Figure BDA0003922436670000153
选自
Figure BDA0003922436670000154
其中，R4、m如式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式III中所定义，*表示与Y2连接的部位，**表示与Y1连接的部位。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式III的化合物中，R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代基或-C1-4烷基；优选地，R4各自独立地为氢。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I、式IIa或式IIb的化合物中，
Figure BDA0003922436670000155
选自：
Figure BDA0003922436670000156
优选地，
Figure BDA0003922436670000157
选自：
Figure BDA0003922436670000161
更优选地，
Figure BDA0003922436670000162
选自：
Figure BDA0003922436670000163
其中，Rc如式I或式IIa或式IIb中所定义。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式II-1、式III、式II-4或式III-1的化合物中，
Figure BDA0003922436670000164
选自：
Figure BDA0003922436670000165
其中Rc如式II-1、式III、式II-4或式III-1中所定义。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式II-2、II-3、II-5或式II-6的化合物中，
Figure BDA0003922436670000166
为
Figure BDA0003922436670000167
其中，Rc如式II-2、II-3、II-5或式II-6中所定义。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式III、式II-4、式II-5、式II-6或式III-1的化合物中，每个Rc独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CONH2、-NO2或C3-8环烷基，所述烷基或环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或-C3-6环烷基的取代基取代；
优选地，每个Rc独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-4烷基、-OC1-4烷基或C3-6环烷基，所述烷基或环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-NO2或-C1-4烷基的取代基取代；
更优选地，每个Rc独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或CHF2；
更优选地，每个Rc独立地为氢。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式III、式II-4、式II-5、式II-6或式III-1的化合物中，
Figure BDA0003922436670000171
选自：
Figure BDA0003922436670000172
R7和n如式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式III、式II-4、式II-5、式II-6或式III-1中所定义；
优选地，
Figure BDA0003922436670000173
选自：
Figure BDA0003922436670000174
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式III、式II-4、式II-5、式II-6或式III-1的的化合物中，每个R7独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-CONH2、-N＝S(O)(CH3)2、-P(O)(CH3)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、甲基、-OCH3、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
优选地，每个R7独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-4烷基、-OC1-4烷基、-CONH2或C3-6环烷基；所述烷基或环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、甲基、-OCH3或C3-6环烷基的取代基取代；
更优选地，每个R7独立地选自氢、氟、氯、羟基、-CN、-NH2、甲基、-CHF2、-CF3、-OCH3、-CONH2或环丙基；
更优选地，每个R7独立地选自氟、氯和-CN。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式IIa、式IIb的化合物中，
Figure BDA0003922436670000175
选自：
Figure BDA0003922436670000176
R2选自-C2-6炔基、-C2-6烯基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-6羟基烷基、-CONH-OC1-6烷基、-OCON(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、-SC3-8环烷基、氰基和卤素；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基各自任选地被一个或多个Rx取代；Rx各自独立地选自氢、卤素、羟基、-NH2、-CN、氧代基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-OC1-3烷基、-OC3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-CONHC1-3烷基、-CONHC3-6环烷基或-CONH(4-6元杂环烷基)；Rx中的所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-NH2、-CN、-OC1-3烷基、-C1-3卤代烷基或-C1-3羟基烷基的取代基取代；
优选地，R2选自-C2-6炔基、-C2-6烯基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、-CONH-OC1-6烷基、-OCON(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、氰基和卤素；所述烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基各自任选地被一个或多个Rx取代；Rx各自独立地选自氢、卤素、羟基、-NH2、-CN、氧代基、C1-6烷基、C3-6环烷基或5-6元杂芳基；Rx中的所述烷基、环烷基、杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-NH2、-CN或-OC1-3烷基的取代基取代；
优选地，R2选自-C2-6炔基、-C2-6烯基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基5-10元杂芳基、-CONH-OC1-6烷基、-OCON(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、氰基和卤素；所述炔基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自羟基、氧代基、C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基和羟基取代的C3-6环烷基取代；
R3选自：
Figure BDA0003922436670000181
Rb选自氢、卤素、-CN、-C1-4烷基、-OC1-4烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4羟基烷基；
Figure BDA0003922436670000182
选自：
Figure BDA0003922436670000183
*表示与Y2连接的部位，**表示与Y1连接的部位；
R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代基或-C1-6烷基；
Figure BDA0003922436670000184
选自：
Figure BDA0003922436670000185
每个Rc独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-4烷基、-OC1-4烷基或C3-6环烷基，所述烷基或环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-NO2或-C1-4烷基的取代基取代；
W选自-O-或-NH-；
R5、R6各自独立地选自氢、卤素、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；
或者R5和Rc与其所连接的原子一起形成5-7元杂环烷基；所述杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-3烷基或-OC1-3烷基的取代基取代；
Figure BDA0003922436670000191
选自
Figure BDA0003922436670000192
每个R7独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-4烷基、-OC1-4烷基、-CONH2或C3-6环烷基；所述烷基或环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、甲基、-OCH3或C3-6环烷基的取代基取代；
m、n各自独立地选自0、1、2或3。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式IIa、式IIb的化合物中，
Figure BDA0003922436670000193
选自
Figure BDA0003922436670000194
R2选自：-Br、
Figure BDA0003922436670000195
优选地，R2选自：-Br、
Figure BDA0003922436670000196
R3选自
Figure BDA0003922436670000197
Rb选自氢、氟、氯、-CN或甲基；
Figure BDA0003922436670000198
选自
Figure BDA0003922436670000199
*表示与Y2连接的部位，**表示与Y1连接的部位；
R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代基或-C1-4烷基；
Figure BDA0003922436670000201
选自：
Figure BDA0003922436670000202
优选地选自
Figure BDA0003922436670000203
每个Rc独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或CHF2；
W为-O-；
R5、R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
或者R5和Rc与其所连接的原子一起形成5元或6元杂环烷基；所述杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基取代；优选地，R5和Rc与其所连接的原子一起形成5元杂环烷基；所述杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基取代；
Figure BDA0003922436670000204
选自
Figure BDA0003922436670000205
每个R7独立地选自氢、氟、氯、羟基、-CN、-NH2、甲基、-CHF2、-CF3、-OCH3、-CONH2或环丙基；
m、n各自独立地选自0、1或2。
本领域技术人员应当理解，本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。由一个实施方案中的技术特征或优选技术特征与另外的实施方案中的技术特征或优选技术特征组合得到的实施方案也包括在本发明的范围内。
在一些实施方案中，本发明提供如下化合物或其药学上可接受的形式，所述化合物选自：
Figure BDA0003922436670000206
Figure BDA0003922436670000211
Figure BDA0003922436670000221
Figure BDA0003922436670000231
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
本发明的制备方法
本发明的化合物可以通过本领域已知的任何方法制备。试剂和起始材料对于本领域普通技术人员来说是容易获得的。单独的异构体、对映异构体和非对映异构体可以在合成中的任何方便点通过诸如选择性结晶技术或手性色谱法的方法进行分离或拆分(参见例如selective crystallization techniques or chiral chromatography(See forexample,J.Jacques,et al.,"Enantiomers,Racemates,and Resolutions",John Wileyand Sons,Inc.,1981,and E.L.Eliel and S.H.Wilen)。
本发明提供式II-1、式II-2、式II-3或式III所示的化合物的制备方法，其包括：
步骤1：以S1为起始原料，经取代、还原、缩合、环化、去保护得到片段S1.1
Figure BDA0003922436670000241
步骤1：以原料S1在极性溶剂中、在缩合片段A1参与下，经酸催化缩合得到片段S1.1；
在本发明的一些实施方案中，上述步骤1中的极性溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氧六环、乙腈或THF等，优选自二氯甲烷、乙腈；缩合片段A1包括但不限于Rb取代的氯乙酰氯、2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷、氯乙酸酐等；酸包括但不限于对甲苯磺酸、三氟化硼***等，优选对甲苯磺酸；
步骤2：片段N1.2、片段N2.2、片段N3.2和片段N4.2的制备
步骤2-A1：以起始原料N1与B1在有机溶剂中、金属催化剂、配体及碱参与下经过偶联反应，直接得到或进一步经氢化还原得到片段N1.1；或者以起始原料N1与B1在有机溶剂中、碱参与下经过取代反应得到片段N1.1；
步骤2-C1：以起始原料N3分别与M2、M3、M4、M5反应得到片段N3.1；
步骤2-C1-1：通过使起始原料二酚(N3)与酮或醛(M2)与催化量的温和酸催化剂在非质子溶剂中回流，分水器分水制备片段N3.1；
步骤2-C1-2：无环(虚线处化学键不存在)或环状(虚线处化学键存在)结构的缩醛或缩酮(M3)可以在酸或碱存在下与二酚(N3)反应制备片段N3.1；
步骤2-C1-3：无环(虚线处化学键不存在)或环状(虚线处化学键存在)结构的硫缩醛或硫缩酮(M4)可以在汞盐、温和氧化剂存在下与二酚(N3)反应制备片段N3.1；
步骤2-C1-4：炔烃(M5)可以在十二羰基三钌的存在下在非质子溶剂中、在惰性气体保护下，与二酚(N3)加热反应以制备片段N3.1。
步骤2-D1：以起始原料N1与B2在有机溶剂中、碱参与下经过取代反应得到片段N4.1；
步骤2-A2：以片段N1.1与M1在有机溶剂中、金属催化剂、配体及碱参与下经过偶联反应,随后经脱保护得到片段N1.2；或者以片段N1.1与M1在有机溶剂中、碱参与下经过取代反应，随后经酸或碱脱保护得到片段N1.2；
步骤2-C2、2-B2：以片段N3.1或N2.1分别与片段B1在有机溶剂中、金属催化剂、配体及碱参与下经过偶联反应,直接得到或进一步经氢化还原得到片段N3.2或N2.2；或者以起始原料N3.1或N2.1分别与B1在有机溶剂中、碱参与下经过取代反应，随后经酸或碱脱保护得到片段N3.2或N2.2；
步骤2-D2：以片段N4.1与片段D1在有机溶剂中、金属催化剂、配体及碱参与下经过偶联反应,直接得到或进一步经氢化还原得到片段N4.2；
Figure BDA0003922436670000251
在本发明的一些实施方案中，上述步骤2-A1、2-A2、2-B2、2-C2、2-D1、2-D2中的有机溶剂包括但不限于二氧六环、DMF、THF、NMP等，优选自二氧六环、DMF；碱包括但不限于碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸铯、三乙胺、DIPEA、DBU等，优选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、DIPEA；金属催化剂包括但不限于Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、CuI等，优选自Pd2(dba)3；配体包括但不限于xantphos、johnphos、1,10-菲罗琳、BINAP、Xphos等；
在本发明的一些实施方案中，上述步骤2-A1、2-B2、2-C2、2-D2氢化还原使用的催化剂包括但不限于三苯基膦氯化铑、钯炭、二氧化铂等；
在本发明的一些实施方案中，上述步骤2-A2、2-B2、2-C2中脱保护所用的酸例如为三氟乙酸、盐酸，碱例如为氢氧化钠。
在本发明的一些实施方案中，上述步骤2-C1-1中的酸催化剂例如为对甲苯磺酸，非质子溶剂选自苯、甲苯或二甲苯。
在本发明的一些实施方案中，上述步骤2-C1-2中的酸例如为对甲苯磺酸，碱例如为碳酸钾。
在本发明的一些实施方案中，上述步骤2-C1-3中的汞盐例如为醋酸汞，氧化剂例如为NCS。
在本发明的一些实施方案中，上述步骤2-C1-4中的非质子溶剂例如为甲苯，惰性气体选自氩气或氮气。
步骤3：片段N1.4、片段N2.4、片段N3.4和片段N4.4的制备
步骤3-A1、3-B1、3-C1和3-D1：以片段S1.1分别与片段N1.2、N2.2、N3.2、N4.2在有机溶剂中、碱参与下经过取代反应得到N1.3、N2.3、N3.3和N 4.3；
步骤3-A2、3-B2、3-C2和3-D2：以片段C1分别与片段N1.3、N2.3、N3.3、N4.3在有机溶剂中、碱参与下经过取代反应得到N1.4、N2.4、N3.4和N 4.4；或者在有机溶剂中、金属催化剂、配体及碱参与下经过偶联反应得到N1.4、N2.4、N3.4和N 4.4；
Figure BDA0003922436670000261
在本发明的一些实施方案中，上述步骤3-A1、3-B1、3-C1、3-D1中的有机溶剂包括但不限于二氧六环、DMF、THF、NMP、乙腈等，优选自二氧六环、乙腈；碱包括但不限于碳酸钾、三乙胺、DIPEA等，优选DIPEA；
在本发明的一些实施方案中，上述步骤3-A2、2-B2、2-C2、3-D2中有机溶剂包括但不限于二氧六环、DMF、THF、NMP等，优选自二氧六环、DMF；碱包括但不限于碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸铯、三乙胺、DIPEA、DBU等，优选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、DIPEA；金属催化剂包括但不限于Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、CuI等，优选Pd2(dba)3；配体包括但不限于xantphos、johnphos、1,10-菲罗琳、BINAP、Xphos等；
步骤4：式II-1、式II-2、式II-3、式III化合物的制备
原料E1分别与片段N1.4、N2.4、N3.4及N4.4在有机溶剂中，金属催化剂、配体及碱参与下经过偶联反应，随后经酸或碱脱保护得到式II-1、式II-2、式II-3、式III化合物；
在本发明的一些实施方案中，上述步骤4中的有机溶剂包括但不限于二氧六环、DMF，THF、NMP等，优选自二氧六环、DMF；碱包括但不限于碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸铯、三乙胺、DIPEA、DBU等，优选自碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、DIPEA；金属催化剂包括但不限于Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、CuI等；配体包括但不限于xantphos、johnphos、1,10-菲罗琳、BINAP、Xphos等；脱保护所用的酸例如为三氟乙酸、盐酸，碱例如为氢氧化锂、DBU。
Figure BDA0003922436670000271
在上述制备方法中：
X为卤素；
PG1为羧基保护基，优选为C1-6烷基、苄基；
LG1、LG3为离去基团，优选为溴、碘、-OTf、-OTos；
LG2、LG4、LG5为离去基团，选自氢、卤素、硼酸、硼酸酯；
PG2为氨基的保护基团(如甲基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、苄基和甲氧甲基等)或者H；
R6选自-CH2R6a、-OC1-6烷基、氢和卤素；当R6为CH2R6a时，R6a选自氢、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基或-C1-5羟基烷基；
其余各基团如通式II-1、II-2、式II-3或式III所定义；
本领域技术人员应当理解，根据期望获得的产物结构，可以省略上述制备方法中的一个或多个步骤，也可根据需要适当地调整反应步骤的顺序以及增加或省略保护/脱保护反应步骤。
药物组合物、制剂和试剂盒
本发明还提供一种药物组合物，其包含式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式III、式II-4、式II-5、式II-6或式III-1的化合物或其药学上可接受的形式、以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
本发明的进一步的目的在于提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式III、式II-4、式II-5、式II-6或式III-1的化合物或其药学上可接受的形式或者它们的混合物、与一种或多种药学上可接受的载体组合，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体。药学上可接受的载体包括药物赋形剂。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(2005)中所述。
药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型。
当口服用药时，所述药物组合物可制成任意口服可接受的制剂形式。
当经皮或局部施用时，所述药物组合物可制成适当的软膏、洗剂或搽剂形式，其中活性成分可以悬混或溶解于一种或多种载体中。
所述药物组合物还可以注射剂形式用药，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。
本发明的另一方面还涉及一种药物制剂，其包含式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式III式II-4、式II-5、式II-6或式III-1的化合物、其药学上可接受的形式或它们的混合物作为活性成分、或者本发明的药物组合物，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。在一些实施方案中，所述制剂的形式为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
本发明的进一步的目的在于提供一种制品，例如以试剂盒形式提供。本文所用的制品意图包括但不限于药盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，包括：式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式III、式II-4、式II-5、式II-6或式III-1的化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药；和(c)任选存在的包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗对GLP-1R激活、增强或激动敏感或有响应的疾病或病状，例如：II型糖尿病。
所述包装说明书为商标、标签、标示等，其列举了与位于所述第一容器内的药物组合物相关的信息。所列出的信息通常由管辖待销售所述制品的区域的管理机构(例如美国食品与药品管理局)决定。优选所述包装说明书具体列出了所述药物组合物获准用于的适应症。所述包装说明书可由任何材料制成，可从所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选所述包装说明书为可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上可形成(例如印刷或施涂)所需信息。
治疗方法和用途
本发明的另一目的在于提供一种预防或治疗适用GLP-1R激动剂的疾病或病状的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式III、式II-4、式II-5、式II-6或式III-1的化合物或其药学可接受的形式或者它们的混合物、或者本发明的药物组合物，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的实施方案中，本发明提供式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式III、式II-4、式II-5、式II-6或式III-1的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物在制备用于预防和/或治疗适用GLP-1R激动剂的疾病或病状的药物中的用途，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的实施方案中，本发明提供式I、式IIa、式IIb、式II-1、式II-2、式II-3、式III、式II-4、式II-5、式II-6或式III-1的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物，其用于预防和/或治疗适用GLP-1R激动剂的疾病或病状，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
根据本发明的一些实施方案，所述的适用GLP-1R激动剂的疾病或病状为对GLP-1R激活、增强或激动敏感或有响应的疾病，包括但不限于II型糖尿病。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，以注射剂形式用药时，可给药单次推注、团注和/或连续输注，等等。例如，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。一般地，治疗的剂量是变化的，这取决于所考虑的事项，例如：待治疗患者的年龄、性别和一般健康状况；治疗的频率和想要的效果的性质；组织损伤的程度；症状的持续时间；以及可由各个医师调整的其它变量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。可以通过临床领域的普通技术人员容易地确定所述药物组合物的施用量和施用方案。例如，本发明的组合物或化合物可以以分剂量每天4次至每3天给药1次，给药量可以是例如0.01～1000mg/次。可以以一次或多次施用需要的剂量，以获得需要达到的结果。也可以以单位剂量形式提供根据本发明的药物组合物。
有益效果
本发明提供一类新型的GLP-1R激动剂，能够实现下述至少一种技术效果：
(1)对GLP-1R的高激动活性。
(2)优异的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)。
(3)优异的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)。
(4)优异的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等。
具体实施方式
实施例
以下列举实施例和试验例，进而详细地说明本发明，但它们不限制本发明的范围，另外在不脱离本发明的范围下可进行变化。
质谱(MS)的测定使用Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent，型号：Agilent6120B。
核磁(NMR)的测定使用Bruker核磁共振波谱仪，生产商：Bruker，型号：AVANCE IIIHD-400。
制备高效液相色谱法(HPLC)使用岛津LC-8A制备液相色谱仪(YMC,ODS,250×20mm色谱柱)。
薄层色谱法纯化采用烟台产GF 254(0.4～0.5nm)硅胶板。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或液相色谱质谱联用(LC-MS)，使用的展开剂体系包括但不限于：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系以及石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，或者加入三乙胺等进行调节。
柱色谱法一般使用青岛海洋200～300目硅胶为固定相。洗脱剂体系包括但不限于二氯甲烷和甲醇体系以及正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等进行调节。
如实施例中无特殊说明，则反应的温度为室温(20℃～30℃)。
除非特别指明，实施例中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich ChemicalCompany、南京药石科技或者上海书亚医药科技等公司。
本文中所使用的缩写具有以下含义：
Figure BDA0003922436670000291
具体实施例：
中间体制备例1:4-溴-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(化合物Int1)的合成
Figure BDA0003922436670000301
25℃下，将3,4-二氨基-5-溴苯甲酸甲酯(0.30g,1.22mmol)溶于四氢呋喃中(6mL)，加入2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(288.10mg,1.86mmol)和对甲苯磺酸一水合物(23.29mg,0.12mmol)，加热至60℃反应4小时，LCMS检测反应完成后将反应液浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品Int1(374mg)，直接用于下一步反应。
中间体Int2、3、4、5、6、7、8、9、10、11结构式如下所示：
Figure BDA0003922436670000302
实施例1：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-乙炔基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物1)的制备。
Figure BDA0003922436670000303
第一步：4-溴-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(1-1)的合成
将Int1(100mg,0.296mmol)溶于乙腈(4mL)中，加入Int2(92.32mg,0.296mmol)和DIPEA(76.64mg,0.593mmol)，加热至60℃反应3小时，LCMS监测反应完成后将反应液浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到化合物1-1(40mg,收率23％)。
第二步：(S)-4-溴-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(1-3)的合成
将化合物1-1溶于DMF(3mL)中，加入(S)-氧杂环丁烷-2-基甲基-4-甲基苯磺酸酯(130.29mg,0.538mmol)和碳酸钾(192.00mg,1.390mmol)，于微波反应器中升温至90℃反应1小时，LCMS监测反应完成后将反应液过滤。滤液经薄层色谱纯化得到化合物1-3(80mg,收率59％)。
第三步：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(1-4)的合成
将化合物1-3(30mg,46.26μmol)溶于甲苯(2mL)中，加入三甲基乙炔基硅(22.72mg,231.30μmol)、三乙胺(23.40mg,231.30μmol)、碘化亚铜(17.62mg,92.52μmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7.50mg,9.25μmol)，氮气置换后于封管中加热至60℃反应4小时，LCMS检测反应完成后向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到化合物1-4(10mg,收率32％)。
第四步：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-乙炔基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物1)的制备。
将化合物1-4(9mg,13.52μmol)溶于乙腈(2mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(6.47mg,270.34μmol)，加热至50℃反应2小时，LCMS检测反应完成后，向冷却至室温的反应液中滴加10％柠檬酸溶液调pH至3，将反应液浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经反向HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％甲酸水溶液)纯化得化合物1(2.98mg)。
MS(ESI):m/z 580.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.96–7.90(m,2H),7.80–7.57(m,3H),6.89(d,J＝6.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(s,2H),5.11(d,J＝4.8Hz,1H),4.92–4.78(m,1H),4.69(d,J＝14.4Hz,1H),4.54–4.32(m,3H),3.96(d,J＝13.2Hz,1H),3.81(d,J＝13.6Hz,1H),2.98(d,J＝8.8Hz,1H),2.83(d,J＝8.8Hz,1H),2.77–2.64(m,1H),2.63–2.38(m,2H),2.31–2.09(m,2H),1.91–1.52(m,4H).
实施例2：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物4)的制备。
Figure BDA0003922436670000311
采用与实施例1所描述的类似方法合成化合物4的粗品。粗品经反向HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％甲酸水溶液)纯化得化合物4。
MS(ESI):m/z 638.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝1.2Hz,1H),7.90(d,J＝10.0Hz,1H),7.83(d,J＝0.8Hz,1H),7.72–7.69(m,2H),7.67–7.63(m,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.57(s,1H),5.47(s,2H),5.11(qd,J＝7.2,2.4Hz,1H),4.83(dd,J＝15.2,6.8Hz,1H),4.75–4.63(m,1H),4.48(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),4.41–4.31(m,1H),,3.96(d,J＝13.2Hz,1H),3.81(d,J＝13.2Hz,1H),2.96(d,J＝10.4Hz,1H),2.81(d,J＝10.8Hz,1H),2.77–2.65(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.47–2.36(m,1H),2.31–2.10(m,2H),1.87–1.57(m,4H),1.57(s,6H).
实施例3：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物10)的制备。
Figure BDA0003922436670000312
采用与实施例1所描述的类似方法合成化合物10的粗品。粗品经反向HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％甲酸水溶液)纯化得化合物10。
MS(ESI):m/z 582.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝1.2Hz,1H),7.93–7.86(m,2H),7.72–7.67(m,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(dd,J＝18.0,1.6Hz,1H),5.51(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),5.47(s,2H),5.11(qd,J＝7.2,2.8Hz,1H),4.83(dd,J＝15.2,7.2Hz,1H),4.69(dd,J＝15.2,2.4Hz,1H),4.53–4.43(m,1H),4.42–4.33(m,1H),3.97(d,J＝13.6Hz,1H),3.82(d,J＝13.6Hz,1H),2.99(d,J＝11.2Hz,1H),2.85(d,J＝11.2Hz,1H),2.76–2.64(m,1H),2.63–2.53(m,1H),2.49–2.39(m,1H),2.31–2.12(m,2H),1.92–1.50(m,4H).
实施例4：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-乙炔基-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物36)的制备。
Figure BDA0003922436670000321
采用与实施例1所描述的类似方法合成化合物36的粗品。粗品经反向HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％甲酸水溶液)纯化得化合物36。
MS(ESI):m/z 599.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74–8.71(m,1H),8.31(s,1H),8.03–7.98(m,1H),7.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.63–7.58(m,1H),6.81–6.73(m,3H),5.13–5.05(m,1H),4.80(dd,J＝15.2Hz,7.2Hz,1H),4.65(dd,J＝15.2Hz,2.4Hz,1H),4.50–4.32(m,3H),3.97(dd,J＝13.6Hz,2.8Hz,1H),3.78(dd,J＝13.6Hz,3.2Hz,1H),2.97–3.05(m,1H),2.87–2.79(m,1H),2.73–2.60(m,2H),2.45–2.38(m,1H),2.30–2.12(m,2H),2.01(s,3H),1.81–1.67(m,4H).
实施例5：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-乙炔基-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物37)的制备。
Figure BDA0003922436670000331
采用与实施例1所描述的类似方法合成化合物37的粗品。粗品经反向HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％甲酸水溶液)纯化得化合物37。
MS(ESI):m/z 597.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74–8.71(m,1H),8.29(d,J＝1.2Hz,1H),8.03–7.97(m,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4Hz,0.8Hz,1H),6.88–6.82(m,3H),6.40–6.33(m,1H),5.09–5.01(m,1H),4.86–4.76(m,1H),4.71–4.63(m,1H),4.50–4.40(m,2H),4.38–4.30(m,1H),4.06(dd,J＝13.6Hz,4.8Hz,1H),3.92(dd,J＝13.2Hz,3.6Hz,1H),3.27–3.10(m,2H),2.79–2.69(m,2H),2.68–2.62(m,1H),2.60–2.35(m,3H),2.02(s,3H).
实施例6：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4-(丙-1-炔-1-基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物2)的制备。
Figure BDA0003922436670000332
第一步：(S)-甲基2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4-(丙-1-炔-1-基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸盐(6-1)的合成
将1-3(50mg,77.10μmol)溶于甲苯(3mL)中，加入6-0(30.45mg,92.52μmol)、PdCl2(PPh3)2(5.41mg,7.71μmol)，氮气置换，加热至110℃反应5h，LCMS监测反应完成后，将反应液浓缩，粗品经pre-TLC纯化得到化合物6-1(30mg,收率64％)。
第二步：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4-(丙-1-炔-1-基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(2)的合成
采用与实施例1的第四步所描述的类似方法合成化合物2的粗品。粗品经反向HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％甲酸水溶液)纯化得化合物2。
MS(ESI):m/z 594.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝1.2Hz,1H),7.90(d,J＝10Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.74–7.67(m,2H),7.67–7.63(m,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(s,2H),5.20–5.02(m,1H),4.82(dd,J＝15.2,7.2Hz,1H),4.67(dd,J＝15.2,2.4Hz,1H),4.52–4.42(m,1H),4.42–4.33(m,1H),3.95(d,J＝13.6Hz,1H),3.79(d,J＝13.6Hz,1H),2.97(d,J＝11.2Hz,1H),2.81(d,J＝11.2Hz,1H),2.75–2.65(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.28–2.14(m,1H),2.14(s,3H),1.89–1.51(m,4H).
实施例7：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(环丙炔基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物3)的制备。
Figure BDA0003922436670000341
采用与实施例1所描述的类似方法合成化合物3的粗品。粗品经反向HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％甲酸水溶液)纯化得化合物3。
MS(ESI):m/z 620.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.90(d,J＝10.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.74–7.67(m,2H),7.65(d,J＝4.4Hz,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.47(s,2H),5.14–5.05(m,1H),4.81(dd,J＝15.2,7.2Hz,1H),4.72–4.63(m,1H),4.51–4.43(m,1H),4.40–4.31(m,1H),3.95(d,J＝13.2Hz,1H),3.80(d,J＝13.2Hz,1H),2.96(d,J＝10.8Hz,1H),2.81(d,J＝10.8Hz,1H),2.74–2.65(m,1H),2.64–2.54(m,1H),2.47–2.36(m,1H),2.30–2.12(m,2H),1.84–1.57(m,5H),0.98–0.90(m,2H),0.83–0.76(m,2H).
实施例8：(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-乙炔基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物8)的制备。
Figure BDA0003922436670000342
采用与实施例1所描述的类似方法合成化合物8的粗品。粗品经反向HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％甲酸水溶液)纯化得化合物8。
MS(ESI):m/z 589.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝1.2Hz,1H),7.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.16–5.07(m,1H),4.84(dd,J＝15.2,7.2Hz,1H),4.73–4.65(m,1H),4.50–4.43(m,1H),4.42(s,1H),4.40–4.34(m,1H),3.97(d,J＝13.2Hz,1H),3.81(d,J＝13.2Hz,1H),3.00(d,J＝11.2Hz,1H),2.84(d,J＝10.8Hz,1H),2.76–2.66(m,1H),2.66–2.55(m,1H),2.47–2.38(m,1H),2.30–2.14(m,2H),1.86–1.61(m,4H).
实施例9：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-乙炔基-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物41)的制备。
Figure BDA0003922436670000351
采用与实施例1中的第一步至第四步所描述的类似方法合成化合物41。
MS(ESI):m/z 600.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73–8.70(m,1H),8.31–8.28(m,1H),8.03–7.97(m,1H),7.89–7.86(m,1H),7.64–7.58(m,1H),6.79–6.73(m,1H),6.57–6.52(m,1H),6.48–6.41(m,1H),5.13–5.04(m,1H),4.87–4.75(m,1H),4.71–4.61(m,1H),4.52–4.42(m,1H),4.41(s,1H),4.39–4.33(m,1H),4.06–3.94(m,1H),3.90–3.78(m,1H),3.20–3.00(m,4H),2.75–2.54(m,5H),2.45–2.35(m,1H),2.00(s,3H).
实施例10：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-4-((丙-1-炔-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物42)的制备。
Figure BDA0003922436670000352
采用与实施例6所描述的类似方法合成化合物42。
MS(ESI):m/z 614.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73–8.70(m,1H),8.24–8.20(m,1H),8.03–7.97(m,1H),7.80–7.77(m,1H),7.63–7.58(m,1H),6.79–6.73(m,1H),6.57–6.52(m,1H),6.48–6.42(m,1H),5.12–5.04(m,1H),4.84–4.73(m,1H),4.69–4.59(m,1H),4.41–4.32(m,1H),4.04–3.94(m,1H),3.88–3.78(m,1H),3.20–3.02(m,4H),2.72–2.54(m,5H),2.44–2.35(m,1H),2.14(s,3H),2.00(s,3H).
实施例11：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(3-羟基丙基-1-炔-1-基)1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物43)的制备。
Figure BDA0003922436670000361
第一步：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(化合物11-1)的合成
将化合物4-2(200.00mg,299.41μmol)溶于DMF(3mL)中，加入哌喃(125.91mg,898.24μmol)、三乙胺(151.20mg,1.50mmol)、碘化亚铜(5.7mg,29.94μmol)、双三苯基磷二氯化钯(21.02mg,29.94μmol)，氮气置换后于封管中加热至60℃反应16小时，LCMS检测反应完成后向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到化合物11-1(200mg,收率91％)。
第二步：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(3-羟基丙基-1-炔-1-基)1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(化合物11-2)的合成
将化合物11-1(165mg,226.88μmol)溶于甲醇(3mL)中，加入一水对甲苯磺酸(47.14mg,247.84μmol),20℃反应1小时，LCMS检测反应完成后将反应液减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到化合物11-2(120mg,收率82％)。
第三步：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(3-羟基丙基-1-炔-1-基)1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物43)的制备。
将化合物11-2(20.00mg,31.10μmol)溶于乙腈(2mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(22.00mg,918.58μmol)，加热至50℃反应2小时，LCMS检测反应完成后，向冷却至室温的反应液中滴加10％柠檬酸溶液调pH至3，将反应液浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经高效液相色谱纯化得到化合物43(3.00mg,收率14％)。
MS m/z(ESI):629.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(t,J＝2.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.01(ddd,J＝8.4,2.4,1.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.60(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.90–6.69(m,3H),5.42(t,J＝6.0Hz,1H),5.15–5.05(m,1H),4.80(dd,J＝15.2,7.2Hz,1H),4.65(d,J＝13.2Hz,1H),4.49–4.42(m,1H),4.40(d,J＝6.0Hz,2H),4.39–4.33(m,1H),3.97(d,J＝10.8Hz,1H),3.77(d,J＝13.2Hz,1H),3.00(d,J＝10.8Hz,1H),2.81(d,J＝9.2Hz,1H),2.75–2.58(m,4H),2.44(s,1H),2.30–2.10(m,2H),2.01(s,3H),1.83–1.63(m,4H).
实施例12：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(3-氟丙-1-炔-1-基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物44)的制备。
Figure BDA0003922436670000362
第一步：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(3-氟丙-1-炔-1-基)-1-((S-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(化合物12-1)的合成
将化合物11-2(50.00mg,77.75μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，降温至-78℃，滴加入二乙胺基三氟化硫(30.45mg,92.52μmol)，-78℃反应2小时，LCMS检测反应完成后向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，有机相合并，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到化合物12-1(15mg,收率30％)。
第二步：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(3-氟丙-1-炔-1-基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物44)的制备。
将化合物12-1(15.00mg,23.25μmol)溶于乙腈(2mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(17.00mg,709.81μmol)，加热至50℃反应2小时，LCMS检测反应完成后，向冷却至室温的反应液中滴加10％柠檬酸溶液调pH至3，将反应液浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经高效液相色谱纯化得到化合物44(7mg,收率45％)。
MS m/z(ESI):631.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(t,J＝2.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.06–7.98(m,1H),7.89(s,1H),7.60(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.87–6.70(m,3H),5.50(s,1H),5.39(s,1H),5.16–5.04(m,1H),4.82(dd,J＝15.2,7.2Hz,1H),4.67(d,J＝12.8Hz,1H),4.52–4.33(m,2H),3.98(d,J＝10.8Hz,1H),3.79(d,J＝10.8Hz,1H),3.00(d,J＝10.4Hz,1H),2.82(d,J＝10.4Hz,1H),2.75–2.60(m,2H),2.47–2.39(m,1H),2.29–2.12(m,2H),2.01(s,3H),1.84–1.62(m,4H).
实施例13：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基丙基-1-炔-1-基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物45)的制备。
Figure BDA0003922436670000371
第一步：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基丙基-1-炔-1-基)-1-((S-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(化合物13-1)的合成
将化合物11-2(30.00mg,46.65μmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，降温至0℃，加入氢化钠(2.05mg,51.31μmol,60％)，0℃反应半小时后滴加入碘甲烷(9.93mg,69.97μmol)，升温至25℃反应2小时，LCMS检测反应完成后向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到化合物13-1(5mg,收率16％)。
第二步：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基丙基-1-炔-1-基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物45)的制备。
将化合物13-1(5.00mg,7.61μmol)溶于乙腈(2mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(1.80mg,76.10μmol)，加热至50℃反应2小时，LCMS检测反应完成后，向冷却至室温的反应液中滴加10％柠檬酸溶液调pH至3，将反应液浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经高效液相色谱纯化得到化合物45(1.32mg,收率25％)。
MS m/z(ESI):643.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64–8.57(m,1H),8.30(s,1H),8.05(s,1H),7.87(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.70–7.60(m,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(t,J＝7.6Hz,2H),5.26(d,J＝5.6Hz,1H),4.83(d,J＝6.8Hz,1H),4.70(d,J＝14.4Hz,1H),4.65–4.56(m,1H),4.53–4.46(m,1H),4.44(s,2H),4.11(d,J＝13.6Hz,1H),4.00(dd,J＝14.0,4.8Hz,1H),3.48(s,3H),3.14(d,J＝10.0Hz,1H),3.00(d,J＝10.4Hz,1H),2.85–2.70(m,2H),2.56–2.47(m,1H),2.47–2.33(m,2H),2.02(s,3H),1.95–1.76(m,4H).
实施例14：2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4-(丙-1-炔-1-基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物49a)的制备。
Figure BDA0003922436670000381
参照实施例1和实施例6中所描述的类似方法合成化合物49a。
MS(ESI,m/z):612.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝1.1Hz,1H),7.78(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(s,4H),6.90-6.75(m,3H),5.25(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),5.13-5.05(m,1H),4.85-4.77(m,1H),4.71-4.64(m,1H),4.56-4.44(m,2H),4.40-4.33(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.95(d,J＝13.4Hz,1H),3.81(d,J＝13.4Hz,1H),2.99(d,J＝10.8Hz,1H),2.91-2.81(m,2H),2.77 -2.66(m,1H),2.47-2.37(m,1H),2.34-2.17(m,2H),2.14(s,3H),1.75(d,J＝12.0Hz,1H),1.72-1.53(m,3H).
实施例15：2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-乙炔基-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物50a)的制备。
Figure BDA0003922436670000382
参照实施例1中第一步至第四步所描述的类似方法合成化合物50a。
MS(ESI,m/z):598.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.89(s,1H),7.50(s,4H),6.82(s,3H),5.25(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),5.12-5.06(m,1H),4.85-4.77(m,1H),4.68(d,J＝13.5Hz,1H),4.53-4.46(m,2H),4.41-4.33(m,2H),4.06(dd,J＝11.3,8.5Hz,1H),3.95(d,J＝13.6Hz,1H),3.82(d,J＝13.5Hz,1H),2.99(d,J＝10.4Hz,1H),2.91-2.82(m,2H),2.77-2.64(m,1H),2.46-2.374(m,1H),2.29-2.11(m,2H),1.79-1.56(m,4H).
实施例16：2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧戊环-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-乙炔基-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物15)的制备。
Figure BDA0003922436670000383
参照实施例6所描述的类似方法合成化合物15。
MS(ESI,m/z):614.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(t,J＝2.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.02-7.99(m,1H),7.80(s,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.83-6.73(m,3H),5.10-5.06(m,1H),4.80-4.73(m,1H),4.63-4.60(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.40-4.33(m,1H),3.94(dd,J＝13.5,2.9Hz,1H),3.76(dd,J＝13.4,3.3Hz,1H),3.00(d,J＝11.2Hz,1H),2.82(d,J＝11.2Hz,1H),2.68-2.65(m,2H),2.46-2.40(m,1H),2.23-2.20(m,1H),2.19-2.13(m,4H),2.01(s,3H),1.76-1.71(m,4H).
实施例17：(S)-2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4-(丙-1-炔-1-基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物46)的制备。
Figure BDA0003922436670000391
采用与实施例1所描述的类似方法合成化合物46。
MS(ESI):m/z 593.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝10.4Hz,1H),7.78-7.75(m,3H).7.22(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.88-6.84(m,2H),5.22(s,2H),5.09-5.07(m,1H),4.85-4.79(m,1H),4.67(dd,J＝2.0,14.8Hz,1H),4.52-4.47(m,1H),4.39-4.34(m,1H),3.97-3.94(m,1H),3.82-3.79(m,1H),3.00-2.97(m,1H),2.85-2.83(m,1H),2.73-2.67(m,2H),2.44-2.39(m,1H),2.26-2.17(m,2H),2.14(s,3H),1.79-1.72(m,2H),1.69-1.53(m,2H).
实施例18：(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4-(丙-1-炔-1-基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物30)的制备。
Figure BDA0003922436670000392
采用与实施例6所描述的类似方法合成化合物30。
MS(ESI):m/z 603.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),7.29(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.12-5.08(m,1H),4.85-4.80(m,1H),4.70-4.66(m,1H),4.50-4.45(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.82-3.79(m,1H),3.01-2.98(m,1H),2.85-2.82(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.28-2.17(m,2H),2.15(s,3H),1.83-1.62(m,4H).
实施例19：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-4-(丙-1-炔烃-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸)(化合物48)的制备。
Figure BDA0003922436670000401
采用与实施例6所描述的类似方法合成化合物48。
MS(ESI):m/z 611.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(d,J＝1.2Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.62-7.60(m,1H),6.88-6.80(m,3H),6.38-6.28(m,1H),5.10-5.00(m,1H),4.82-4.76(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.46-4.41(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.05(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),3.91(dd,J＝3.6,13.2Hz,1H),3.23-3.22(m,2H),2.79-2.60(m,3H),2.45-2.30(m,1H),2.14(s,3H),2.01(s,3H).
实施例20：(S)-2-((4-(3-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4-(丙-1-炔-1-基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物60)的制备。
Figure BDA0003922436670000402
采用与实施例1所描述的类似方法合成化合物60。
MS(ESI):m/z 585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝1.2Hz,1H),7.97(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.78(d,J＝1.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(t,J＝2.0Hz,1H),6.91-6.89(m,1H),6.87-6.80(m,2H),5.16(s,2H),5.10-5.05(m,1H),4.85-4.79(m,1H),4.71-4.64(m,1H),4.52-4.47(m,1H),4.39-4.34(m,1H),3.97-3.93(m,1H),3.82-3.79(m,1H),2.99-2.96(m,1H),2.85-2.82(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.26-2.17(m,2H),2.14(s,3H),1.79-1.70(m,2H),1.67-1.52(m,2H).
实施例21：2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物51a)的制备。
Figure BDA0003922436670000403
采用与实施例1所描述的类似方法合成化合物51a。
MS(ESI):m/z 600.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.52–7.48(m,4H),7.17(dd,J＝18Hz,11.6Hz,1H),6.85–6.79(m,3H),6.52(dd,J＝17.6Hz,1.6Hz,1H),5.51(dd,J＝11.2Hz,1.6Hz,1H),5.28–5.23(m,1H),5.13–5.05(m,1H),4.87–4.78(m,1H),4.73–4.65(m,1H),4.53–4.46(m,2H),4.39–4.31(m,1H),4.09–4.02(m,2H),4.00–3.94(m,1H),3.86–3.80(m,1H),3.03–2.97(m,1H),2.92–2.82(m,2H),2.75–2.65(m,1H),2.46–2.38(m,1H),2.31–2.17(m,1H),1.80–1.72(m,1H),1.70–1.58(m,3H).
实施例22：(S)-2-((4-(3-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4-(丙-1-炔-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物61)的制备
Figure BDA0003922436670000411
除在第一步中使用化合物Int11代替实施例14的第一步中的化合物Int7外，采用与实施例1和实施例6中所描述的类似方法合成化合物61的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的甲酸水溶液)纯化，得到化合物61。
MS(ESI):m/z 586.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.91(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(s,2H),5.15-5.05(m,1H),4.82-4.77(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.39-4.36(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.78-3.75(m,1H),2.95-2.93(m,1H),2.79-2.76(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.24-2.18(m,2H),2.14(s,3H),1.77-1.57(m,4H).
实施例23：4-溴-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物78)的制备
Figure BDA0003922436670000412
将化合物4-2(18mg,27.03μmol)溶于甲醇(2mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化钠(10.81mg,270.27μmol)，加热至40℃反应2小时，LCMS检测反应完成后，向冷却至室温的反应液中滴加10％柠檬酸溶液调pH至3，将反应液浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％碳酸氢铵水溶液)纯化得化合物78(7.3mg,收率53％)。MS(ESI):m/z 655.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.27(s,1H),8.01(ddd,J＝10Hz,2.8Hz,2.4H,1H),7.96(s,1H),7.60(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.86–6.73(m,3H),5.15-5.05(m,1H),4.85–4.75(m,1H),4.70–4.60(m,1H),4.50–4.33(m,2H),4.01–3.92(m,1H),3.83–3.75(m,1H),3.05–2.98(m,1H),2.87–2.78(m,1H),2.74–2.58(m,2H),2.42–2.38(m,1H),2.29–2.14(m,2H),2.01(s,3H),1.80–1.65(m,4H).
实施例24：4-溴-2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物80)的制备
Figure BDA0003922436670000421
采用与实施例1中的第四步所描述的类似方法合成80(22mg,收率49％)。
MS(ESI):m/z 654.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.95(s,1H),7.53–7.47(m,4H),6.87–6.77(m,3H),5.28–5.23(m,1H),5.15–5.06(m,1H),4.89–4.79(m,1H),4.74–4.65(m,1H),4.54–4.46(m,2H),4.42–4.33(m,1H),4.10–4.01(m,1H),3.96(d,J＝13.6Hz,1H),3.83(d,J＝13.6Hz,1H),3.03–2.96(m,1H),2.91–2.81(m,2H),2.75–2.65(m,1H),2.46–2.39(m,1H),2.29–2.14(m,2H),1.82–1.54(m,4H).
实施例25：2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氰基-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物53a)的制备
Figure BDA0003922436670000422
第一步：甲基2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氰基-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸盐(25-1)的合成
将14-2(150mg,225μmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(12mL)中，加入DPEPHOS(242.23mg,450μmol)、醋酸钾(110.35mg,1.12mmol)、Pd2dba3(205.94mg,225μmol)和亚铁***三水合物(189.98mg,450μmol)，抽真空，氮气置换3次，加热至90℃反应20小时，LCMS监测反应，反应体系经硅藻土过滤，滤液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到化合物25-1(12mg,收率9％)。
第二步：2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氰基-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(53a)的合成
采用与实施例1中第四步所描述的类似方法合成53a(7mg,收率58％)。
MS(ESI):m/z 599.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.18(s,1H),7.56–7.47(m,4H),6.83–6.79(m,2H),6.79–6.74(m,1H),5.28–5.22(m,1H),4.60–4.46(m,2H),4.42–4.32(m,1H),4.18–4.01(m,3H),3.87–3.72(m,3H),3.10–3.03(m,1H),2.93–2.82(m,2H),2.34–2.14(m,2H),2.09–1.88(m,2H),1.80–1.58(m,4H).
对照化合物：
Figure BDA0003922436670000431
生物学测试
试验例1：HEK293/GLP-1R/CRE-Luc细胞CRE荧光素酶报告基因检测。
1、试验***：
细胞：HEK293/GLP-1R/CRE-Luc(南京科佰)；
检测试剂：Bright-GloTM荧光素酶检测***(Promega)。
2、试验参数：
细胞数量：3×104细胞/孔；
铺板培养基：DMEM(高糖)+10％ FBS；
加药培养基：DMEM(高糖)+10％ FBS；
化合物孵育条件：37℃，5％ CO2；
孵育时间：24h；
检测温度：室温；
BMG PHERAstar FS检测荧光信号。
3、试验步骤：
将细胞培养在含有10％胎牛血清的培养基中，放置在37℃、5％ CO2培养条件下进行培养。向96孔板中铺入细胞(90μl/孔，细胞浓度3.33×104个细胞/ml)，培养箱中过夜培养，使细胞附着贴壁。次日，先用DMSO将10mM化合物的母液(化合物溶解于DMSO中)按照最高测试浓度为10μM(终浓度)的设计，5倍梯度稀释10个浓度点，配置成相应浓度的储存液。再用DMEM高糖培养基(含10％FBS)将各浓度储存液分别稀释为10×工作液。随后分别加入10μl的10×工作液至相应测试孔中(双复孔)，保证各孔的终体积均为100μl/孔(DMSO终浓度0.5％)，于37℃孵育24h。次日，向每孔中加入100μl检测试剂Bright-GloTM，置于微孔板震荡器(650RPM)上，室温混匀5min后，在BMG PHERAstar FS检测每孔的相对荧光单位。
4、数据处理：
试验设置阳性对照孔和DMSO对照孔，体系以GLP-1(7-36)酰胺(TOCRIS)作为阳性对照，终浓度为100nM/孔(母液由DMSO配置)，DMSO对照孔即加入与测试化合物孔相同浓度DMSO(0.5％)的完全培养基。根据％Response＝(Lum测试孔-LumDMSO对照孔)/(Lum阳性对照孔-LumDMSO对照孔)×100％进行数据处理。按照四参数模型拟合曲线，计算化合物的半数有效浓度(EC50)。
5、试验结果：
按照上述方法，测定本发明的化合物对HEK293/GLP-1R/CRE-Luc细胞的CRE荧光素酶报告基因激动水平，CRE为cAMP反应元件，细胞内cAMP水平的升高激活cAMP反应元件结合蛋白(CREB)，以结合CRE并诱导荧光素酶的表达，结果如表1中所示。
表1
Figure BDA0003922436670000432
Figure BDA0003922436670000441
6、结论：
本发明的化合物能够激活HEK293/GLP-1R/CRE-Luc细胞CRE荧光素酶报告基因的表达，表明其对GLP-1R具有激动活性，且绝大部分化合物的激动活性显著优于对照化合物。
试验例2：生化hERG抑制试验
1、试验***：
试剂盒：PredictorTMhERG荧光极化分析试剂盒(ThermoFisher)，其含有：
作为阳性对照的化合物E4031；
hERG细胞膜；
亲和性示踪剂；和
hERG缓冲液。
2、试验参数：
hERG浓度：1×；
示踪剂浓度：1nM；
孵育时间：2h；
酶标仪参数：BMG PHERAstar FS荧光酶标仪。
3、试验步骤：
测试组：将不同浓度的待测化合物加入到含有hERG细胞膜的微孔板中，每孔中再加入具有高hERG亲和性的示踪剂，将微孔板在25℃孵育2h后，使用多功能酶标仪检测荧光偏振(激发波长：540nm；发射波长：590nm)值(mP)的变化。
阳性对照组：用30μM的化合物E4031代替待测化合物，实验方法与测试组相同。
空白对照组：用hERG缓冲液代替待测化合物，并且不加hERG细胞膜，实验方法与测试组相同。
4、数据处理：
根据数据比值，计算本发明的化合物在不同浓度下(10μM和1μM)对hERG百分比抑制率(％)，判断化合物的半数抑制浓度(IC50)的范围。百分比抑制率Y＝(1-(待测化合物的mP-阳性对照组的mP)/(空白对照组的mP-阳性对照组的mP))×100％。预测IC50值根据单点法公式IC50＝(100-Y)/Y*X进行计算，其中Y为抑制率，X为化合物的浓度。Y的值应介于30-80％之间，此时计算出的IC50值和真实值比较一致。
5、试验结果：
采用上述方法测定本发明的化合物对hERG的抑制，结果如表2中所示。
表2.hERG抑制试验结果
化合物编号 <![CDATA[IC<sub>50</sub>(μM)]]>
对照化合物1 3.09
化合物1 ＞10
6、结论：
测试结果表明，本发明的化合物与hERG亲和性低，与亲和性示踪剂竞争的IC50大于10μM，显著优于对照化合物1。
总之，本发明提供了一系列具有新型结构的高活性的GLP-1R小分子调节剂，有很大的潜力开发成针对GLP-1R相关疾病的药物。
除本文中描述的那些实施方案外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (18)

1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的形式：
Figure FDA0003922436660000011
其中：
X1、X2各自独立地选自CRa或N；
Ra各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基；所述的烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-CN或氧代基的取代基取代；
R1选自-COOH、-CONH2、-CONHOH、-CONH-S(O)2C1-6烷基、-CONH-S(O)2C3-6环烷基、-P(O)(OH)2、-B(OH)2、-CONH-CN、-C1-6亚烷基-COOH、-C1-6亚烷基-P(O)(OH)2、-C2-4亚烯基-COOH、-C2-4亚炔基-COOH、5-6元杂环烷基、C3-6环烷基、苯基或5-10元杂芳基；所述烷基、亚烷基、亚烯基或亚炔基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基或-CN的取代基取代，所述环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个羟基或-COOH取代；
R2选自-C2-6炔基、-C2-6烯基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OC2-6炔基、-OC2-6烯基、-OC3-8环烷基、-O(4-10元杂环烷基)、-O(C6-10芳基)、-O(5-10元杂芳基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C3-8环烷基)、-NH(4-10元杂环烷基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(5-10元杂芳基)、-C1-6羟基烷基、-CONH-OC1-6烷基、-OCONHC1-6烷基、-OCON(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、-SC3-8环烷基、氰基或卤素；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个Rx取代；
Rx各自独立地选自氢、卤素、羟基、-NH2、-CN、氧代基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-8元杂环烷基、-C2-6炔基、-C2-6烯基、-OC1-6烷基、-OC3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-COOH、-CONHC1-6烷基、-CONHC3-8环烷基或-CONH(4-8元杂环烷基)；所述烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-NH2、-CN、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C1-6羟基烷基的取代基取代；
R3选自氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C3-12环烷基、4-12元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个Ry取代；
Ry选自氢、卤素、-CN、-NH2、-NO2、氧代基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC3-12环烷基、-O(4-12元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-COC1-6烷基、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或4-10元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-NO2、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基或-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)的取代基取代；
U选自-CHRb-、-O-、-S-或-NRb-；
每个Rb独立地选自氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C1-6羟基烷基；
A环选自4-10元杂环烷基或C4-10环烷基；
R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-NHC3-6环烷基、-NH(4-6元杂环烷基)或-NO2，所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-NO2、-C1-6卤代烷基或-OC1-6烷基的取代基取代；
或者任意两个R4与其所连接的原子一起形成C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基或-NHC1-6烷基的取代基取代；
Y选自-N-或-CR4；当Y为-CR4时，R4和Rb任选地与其所连接的原子一起形成环丙烷；
V选自化学键、-O、-S-、-CRdRe-或-NRd-；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5各自独立地选自N或CRc，条件是Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中不超过3个N原子且不存在连续的3个N原子；
每个Rc独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CONH2、-NO2、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-C3-6环烷基或4-6元杂环烷基的取代基取代；
或者任意两个Rc与其所连接的原子一起形成C4-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
W选自-O-、-NRf-、化学键或-S-；
R5、R6、Rd、Re、Rf各自独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C1-6羟基烷基；
或者R5和Rc或R5和R6与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基或5-10元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-6羟基烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
B环选自C6-14芳基或5-14元杂芳基；
每个R7独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NO2、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONHC3-6环烷基、-CONH(4-6元杂环烷基)、-NHCOC1-6烷基、-NHCOOC1-6烷基、-NHCOC3-6环烷基、-NHCOO(4-6元杂环烷基)、-N＝S(O)(CH3)2、-P(O)(CH3)2、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；所述取代基中的所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代基、-C1-3卤代烷基或-OC1-6烷基的取代基取代；
或者任意两个R7或R7和R5与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基、5-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
m、n各自独立地选自0、1、2、3、4或5；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：R1选自-COOH、-CONHOH、-CONH-S(O)2CH3、-CONH-S(O)2C3-6环烷基、-CONH-CN、-CH＝CH-COOH、
Figure FDA0003922436660000021
优选地，R1为-COOH。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：Ra各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、甲基、乙基或环丙基；优选地，Ra选自氢、氟、氯、溴或甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：U选自-CHRb-或-O-，优选为-CHRb-；Rb如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：A环选自4-6元杂环烷基或C4-6环烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：V选自化学键、-O-、-S-或-NH-；优选地，V为化学键或-O-。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其为式IIa或IIb的化合物或其药学上可接受的形式：
Figure FDA0003922436660000031
其中：
X1、X2各自独立地选自N或CH；
Rb选自氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C1-6羟基烷基；
Y1选自-N-或-CR4；当Y1为-CR4时，R4和Rb任选地与其所连接的原子一起形成环丙烷；
Y2选自-N-或-CH；
Figure FDA0003922436660000032
选自单键或者双键，且A环不超过两个双键；
R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代基或-C1-6烷基，所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-C1-6卤代烷基或-OC1-6烷基的取代基取代；
或者任意两个R4与其所连接的原子一起形成C3-10环烷基或4-10元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或-C1-6卤代烷基的取代基取代；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5各自独立地选自N或CRc，条件是Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中不超过3个N原子且不存在连续的3个N原子；
每个Rc独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-C3-6环烷基或4-6元杂环烷基的取代基取代；
W选自-O-、化学键或-NH-；
R5、R6各自独立地选自氢、卤素、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-C1-3卤代烷基或-C1-3羟基烷基；
或者R5和Rc与其所连接的原子一起形成C5-7环烷基或5-7元杂环烷基；所述环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基或-C1-3羟基烷基的取代基取代；
B环选自苯基或5-10元杂芳基；
m、n各自独立地选自0、1、2或3；
其余各基团如权利要求1-6中任一项所定义。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其为式II-1、II-2、II-3或III的化合物或其药学上可接受的形式：
Figure FDA0003922436660000041
其中：
每个R7独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONHC3-6环烷基、-CONH(4-6元杂环烷基)、-N＝S(O)(CH3)2、-P(O)(CH3)2、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
或者任意两个R7与其所连接的原子一起形成5-7元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基的取代基取代；
其余各基团如权利要求1-7中任一项所定义。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：
Figure FDA0003922436660000042
选自：
Figure FDA0003922436660000043
优选地选自
Figure FDA0003922436660000044
其中R2如权利要求1-8中任一项所定义。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：
R2选自-C2-6炔基、-C2-6烯基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-6羟基烷基、-CONH-OC1-6烷基、-OCON(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、-SC3-8环烷基、氰基或卤素；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基各自任选地被一个或多个Rx取代；Rx各自独立地选自氢、卤素、羟基、-NH2、-CN、氧代基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-OC1-3烷基、-OC3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-CONHC1-3烷基、-CONHC3-6环烷基或-CONH(4-6元杂环烷基)；Rx中的所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-NH2、-CN、-OC1-3烷基、-C1-3卤代烷基或-C1-3羟基烷基的取代基取代；
优选地，R2选自-C2-6炔基、-C2-6烯基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、-CONH-OC1-6烷基、-OCON(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、氰基和卤素；所述烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基各自任选地被一个或多个Rx取代；Rx各自独立地选自氢、卤素、羟基、-NH2、-CN、氧代基、C1-6烷基、C3-6环烷基或5-6元杂芳基；Rx中的所述烷基、环烷基、杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-NH2、-CN或-OC1-3烷基的取代基取代；
优选地，R2选自-C2-6炔基、-C2-6烯基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、-CONH-OC1-6烷基、-OCON(C1-6烷基)2、-SC1-6烷基、氰基和卤素；所述炔基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自羟基、氧代基、C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基和羟基取代的C3-6环烷基取代；
优选地，R2选自：-Br、
Figure FDA0003922436660000051
更优选地，R2选自：-Br、
Figure FDA0003922436660000052
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：
R3选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基或4-10元杂环烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基各自任选地被一个或多个Ry取代；Ry选自氢、卤素、-CN、-NH2、氧代基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC3-8环烷基、-O(4-10元杂环烷基)、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC3-6环烷基、-N(C1-6烷基)(C3-6环烷基)、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-COC1-6烷基、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基或4-8元杂环烷基，Ry中的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-C1-6卤代烷基或-OC1-6烷基的取代基取代；
优选地，R3选自：
Figure FDA0003922436660000061
更优选地，R3选自
Figure FDA0003922436660000062
12.根据权利要求7或8所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：
Figure FDA0003922436660000063
选自：
Figure FDA0003922436660000064
优选地选自
Figure FDA0003922436660000065
其中，R4、m如权利要求7或8所定义，*表示与Y2连接的部位，**表示与Y1连接的部位。
13.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中
Figure FDA0003922436660000066
选自：
Figure FDA0003922436660000067
优选地，
Figure FDA0003922436660000071
选自：
Figure FDA0003922436660000072
优选地，每个Rc独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CONH2、-NO2或C3-8环烷基，所述烷基或环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或-C3-6环烷基的取代基取代；
优选地，每个Rc独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-4烷基、-OC1-4烷基或C3-6环烷基，所述烷基或环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-NH2、-CN、-NO2或-C1-4烷基的取代基取代；
更优选地，每个Rc独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或CHF2。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：
Figure FDA0003922436660000073
选自：
Figure FDA0003922436660000074
R7和n如权利要求1-13中任一项所定义。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：
每个R7独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-CONH2、-N＝S(O)(CH3)2、-P(O)(CH3)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、甲基、-OCH3、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
优选地，每个R7独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH2、-C1-4烷基、-OC1-4烷基、-CONH2或C3-6环烷基；所述烷基或环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NH2、甲基、-OCH3或C3-6环烷基的取代基取代；
更优选地，每个R7独立地选自氢、氟、氯、羟基、-CN、-NH2、甲基、-CHF2、-CF3、-OCH3、-CONH2或环丙基。
16.化合物或其药学上可接受的形式，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003922436660000075
Figure FDA0003922436660000081
Figure FDA0003922436660000091
Figure FDA0003922436660000101
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式、以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式、或者根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于预防或治疗适用GLP-1R激动剂的疾病或病状的药物中的用途，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，
优选地，所述适用GLP-1R激动剂的疾病为II型糖尿病。
CN202211362180.9A 2021-11-12 2022-11-02 一种多环化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途 Pending CN116120296A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111341035 2021-11-12
CN2021113410358 2021-11-12
CN202210556024 2022-05-19
CN202210556024X 2022-05-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116120296A true CN116120296A (zh) 2023-05-16

Family

ID=86305226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211362180.9A Pending CN116120296A (zh) 2021-11-12 2022-11-02 一种多环化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116120296A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024046342A1 (zh) * 2022-08-30 2024-03-07 广州市联瑞制药有限公司 苯并双环类化合物及其制备方法和应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024046342A1 (zh) * 2022-08-30 2024-03-07 广州市联瑞制药有限公司 苯并双环类化合物及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3806955B1 (en) Glp-1 receptor agonists and uses thereof
JP7053900B2 (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニストおよびその使用
EP3362442B1 (en) 2,4-dihydroxy-nicotinamides as apj agonists
WO2022109182A1 (en) Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds
EP4304712A1 (en) Glp-1r modulating compounds
US11124494B2 (en) Aryl heterocyclic piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
EP3634955B1 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
EP3004059A1 (en) Dihydropyridinone mgat2 inhibitors
EP4074699A1 (en) Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof
CN116120296A (zh) 一种多环化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
US20230095530A1 (en) Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof
EP3140297A1 (en) Pyrrolidine gpr40 modulators for the treatment of diseases such as diabetes
EP4206197A1 (en) Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method
WO2022173795A1 (en) OXADIAZOLYL DIHYDROPYRANO[2,3-b]PYRIDINE INHIBITORS OF HIPK2 FOR TREATING KIDNEY FIBROSIS
CN111848572B (zh) 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN114853812A (zh) 含氧化膦基团的化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115872982A (zh) 一种多环化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
RU2769715C9 (ru) Агонисты рецептора glp-1 и их применение
CN110724076B (zh) 对芳基二甲酰胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
OA19888A (en) GLP-1 receptor agonists and uses thereof.
US20230271949A1 (en) Glp-1r modulating compounds
CN115974855A (zh) Ezh2和hdac双靶点抑制剂、其药物组合物及其制备方法和用途
CN113582988A (zh) 吡啶并环类化合物及其医药用途
EA040816B1 (ru) Агонисты рецептора glp-1 и их применение
TW202315869A (zh) 亞磺醯亞胺類化合物及其應用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication