KR20230074785A - 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 제조 방법 및 적용 - Google Patents
아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 제조 방법 및 적용 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 제조 방법 및 적용을 제공한다. 본 발명에서 제조된 염은 결정성이 우수하고, 유리 형태의 화합물에 비해 물에 대한 용해도가 현저히 향상되며, 바람직하게는 염 형태 및 결정형이 안정적으로 존재할 수 있으므로 유리 형태의 화합물 또는 다른 염에 비해 더 우수한 약물 가능성을 가진다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 발명은 2020년 09월 25일에 중국 국가지식산권국에 제출한 출원 번호가 202011022290.1인 중국 특허 출원의 우선권 및 권리를 주장하는 바, 상기 출원에 개시된 모든 내용은 참조로서 본 발명에 인용된다.
기술분야
본 발명은 약화학 분야에 관한 것으로, 구체적으로 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 제조 방법 및 적용에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나아제(Protein tyrosine kinases, PTKs)는 단백질 키나아제 계열에서 매우 중요한 구성원으로, PTKs는 아데노신 삼인산(Adenosine Triphosphate)의 γ-인산기(phosphate group)를 기질의 단백질 티로신 잔기로 옮기고, 페놀 수산기(Phenolic hydroxyl)를 인산화하여 세포 간의 정보 전달을 완성하며, 세포의 발달, 조절 및 종양 세포의 분화, 전이, 사멸 등 과정에서 중요한 역할을 한다. PTKs가 조절 과정에서 제어되지 않으면 이의 다운스트림 신호 경로의 올바른 활성화에 영향을 미쳐 세포 증식 조절 기능 장애를 일으켜 다양한 질환을 유발하는데, 예를 들어, 티로신 키나아제 활성이 너무 높아 수용체를 인산화하여 다운스트림 신호를 활성화시켜 세포의 과도한 형질전환, 증식, 항세포사멸, 세포 생존 촉진, 나아가 악성 종양을 초래한다. 따라서, 티로신 키나아제를 새로운 표적으로 사용하여 티로신 키나아제의 과발현을 억제하고 이의 생리적 균형을 회복하는 이러한 티로신계 키나아제 억제제를 개발하는 것은 큰 발전 전망을 가진 분자 표적 항종양 분야의 연구 핫스팟이 되었다.
표피 성장 인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), 섬유아세포 성장 인자 수용체(Fibroblast Growth Factor Receptors, FGFRs), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(Platelet-derived Growth Factor Receptor, PDGFR), 형질 감염 중 재배열(Rearranged during Transfection, RET) 원암 유전자 코딩의 RET 단백질 등은 PTKs의 중요한 구성원으로, 종양 치료의 중요한 표적이다.
EGFR은 수용체 티로신 키나아제와 결합할 수 있는 세포 성장 인자로, EGFR(ErbB-1), 인간 표피 성장 인자 수용체 2타입 HER2(ErbB-2), 인간 표피 성장 인자 수용체 3타입 HER3(ErbB-3) 및 인간 표피 성장 인자 수용체 4타입 HER4(ErbB-4)을 포함하며, 여기서 EGFR 및 HER2는 EGFR 계열 구성원 중에서 종양과의 관계가 가장 밀접한 표적이다. 연구에 따르면, EGFR은 폐암, 위암, 표피모양암종, 신장암, 난소암 등과 같은 다양한 종양에서 과발현, 유전자 돌연변이 또는 유전자 융합을 보인다고 밝혔다.
FGFR은 주로 FGFR1/2/3/4의 네가지 서브타입을 포함하고, 이들은 유전자 증폭, 돌연변이, 융합 또는 리간드 유도 등의 방식을 통해 과발현 또는 과활성화되어 종양세포의 증식, 침습, 전이 및 종양혈관의 성장에 중요한 역할을 한다. 연구에 따르면, FGFRs는 비소세포폐암, 위암, 결직장암, 식도암, 간암, 담도암 등과 같은 다양한 종양에서 모두 과발현 또는 과활성화를 보인다고 밝혔다.
RET의 정상적인 생리적 기능은 신장 발달, 신경계의 발달, 정원줄기세포의 유지 및 재생, 골수단핵구의 분화, 림프 조직의 형성 등을 포함하고, 인간 장신경절세포, 신경모세포종, 갈색세포종, 갑상선수질암, 갑상선 C 세포 및 흑색종 등의 세포에서 발현된다. 최근에는 RET에 대한 심층 연구를 통해 종양에서 RET의 과활성화가 다양한 종양의 증식, 생존, 침습, 전이 및 종양 염증 등에 대한 현저한 촉진 작용을 가지고, RET는 갑상선암(예를 들어, 갑상선수질암, 갑상선유두암), 결직장암, 췌장암, 흑색종 등에서 과발현됨을 발견하였다.
화합물 1의 화학명은 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-[(4-N, N-디메틸아미노)부톡시]퀴나졸린이고, RET, VEGFR(혈관 내피 성장 인자 수용체(Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)), FGFR, EGFR, FLT(FMS 유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase 또는 Fms Related Receptor Tyrosine Kinase)) 등의 억제 활성을 가지는 다중 표적 억제제이다.
WO2016023330A1은 티로신 키나아제 억제제로서의 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물에 관한 것이고, 화합물 1 및 이의 유사체, 제조 방법 및 의학적 용도를 기재하였다.
본 발명의 발명자는 화합물 1의 수용성이 낮아 다른 약물 제형(예를 들어, 주사제, 용액제)의 개발은 말할 것도 없이 고체 경구 투여용 제형의 약물 용해도에 대한 일반적인 요구(0.1g/L를 초과해야 함)도 충족시킬 수 없음을 발견하였고, 약물의 수용성은 또한 약물의 용해, 흡수 및 약동학적 특성에 영향을 미치는 주요 인자이므로, 이의 물리화학적 성질을 최적화하고 약물 가능성을 향상시키기 위해 화합물 1을 변형할 필요가 있다.
일 양태에서, 본 발명은 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물을 제공하며,
상기 식 2에서,
HA는 염산, 황산, 옥살산또는 말레산이고;
n은 1/2-2의 정수 또는 반정수이며; 및
HA가 염산일 때, n은 0.5, 1.5 또는 2이다.
다른 양태에서, 본 발명은 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태를 제공하며,
상기 식 2에서,
HA는 염산, 황산, 옥살산 또는 말레산이고;
n은 1/2-2의 정수 또는 반정수이며; 및
HA가 염산일 때, n은 0.5, 1.5 또는 2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물 또는 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 약물을 제조하기 위한 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 항종양 약물의 제조에서 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 수용체 티로신 키나아제 관련 질환의 치료에서 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 종양의 치료에서 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 수용체 티로신 키나아제 관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 종양 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 수용체 티로신 키나아제 관련 질환을 치료하기 위한 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 종양 질환을 치료하기 위한 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 1로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물과 산(HA)을 적합한 용매 중에서 반응시킨 후 분리하여 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물을 얻는 단계를 포함하는 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 제조 방법을 제공하며,
여기서,
HA는 염산, 황산, 옥살산 또는 말레산이고;
n은 1/2-2의 정수 또는 반정수이며; 및
HA가 염산일 때, n은 0.5, 1.5 또는 2이다.
도 1은 실시예 1에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 I의 XRPD 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 2에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 II의 XRPD 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 3에서 얻은 화합물 1의 황산염의 XRPD 스펙트럼이다.
도 4는 실시예 4에서 얻은 화합물 1의 말레산염의 XRPD 스펙트럼이다.
도 5는 비교예 1에서 얻은 화합물 1의 일염산염의 XRPD 스펙트럼이다.
도 6은 비교예 2에서 얻은 화합물 1의 사과산염의 XRPD 스펙트럼이다.
도 7은 실시예 9에서 얻은 화합물 1의 옥살산염의 XRPD 스펙트럼이다.
도 8은 실시예 1에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 I의 DSC-TGA 서모그램이다.
도 9는 실시예 2에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 II의 열중량 분석(TGA) 서모그램이다.
도 10은 실시예 1에서 얻은 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 I의 장기 안정성 시험 후의 XRPD 스펙트럼이다.
도 11은 실시예 5에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 III의 XRPD 스펙트럼이다.
도 12는 실시예 5에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 III의 DSC-TGA 서모그램이다.
도 13은 실시예 6에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 IV의 XRPD 스펙트럼이다.
도 14는 실시예 6에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 IV의 DSC-TGA 서모그램이다.
도 15는 실시예 7에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 V의 XRPD 스펙트럼이다.
도 16은 실시예 7에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 V의 DSC-TGA 서모그램이다.
도 17은 실시예 8에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 VII의 XRPD 스펙트럼이다.
도 18은 실시예 8에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 VII의 DSC-TGA 서모그램이다.
도 19는 실시예 10에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 II의 XRPD 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 2에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 II의 XRPD 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 3에서 얻은 화합물 1의 황산염의 XRPD 스펙트럼이다.
도 4는 실시예 4에서 얻은 화합물 1의 말레산염의 XRPD 스펙트럼이다.
도 5는 비교예 1에서 얻은 화합물 1의 일염산염의 XRPD 스펙트럼이다.
도 6은 비교예 2에서 얻은 화합물 1의 사과산염의 XRPD 스펙트럼이다.
도 7은 실시예 9에서 얻은 화합물 1의 옥살산염의 XRPD 스펙트럼이다.
도 8은 실시예 1에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 I의 DSC-TGA 서모그램이다.
도 9는 실시예 2에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 II의 열중량 분석(TGA) 서모그램이다.
도 10은 실시예 1에서 얻은 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 I의 장기 안정성 시험 후의 XRPD 스펙트럼이다.
도 11은 실시예 5에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 III의 XRPD 스펙트럼이다.
도 12는 실시예 5에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 III의 DSC-TGA 서모그램이다.
도 13은 실시예 6에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 IV의 XRPD 스펙트럼이다.
도 14는 실시예 6에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 IV의 DSC-TGA 서모그램이다.
도 15는 실시예 7에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 V의 XRPD 스펙트럼이다.
도 16은 실시예 7에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 V의 DSC-TGA 서모그램이다.
도 17은 실시예 8에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 VII의 XRPD 스펙트럼이다.
도 18은 실시예 8에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 VII의 DSC-TGA 서모그램이다.
도 19는 실시예 10에서 얻은 화합물 1의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 II의 XRPD 스펙트럼이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물을 제공하며,
상기 식 2에서, HA는 산이고;
n은 1/2-2의 정수 또는 반정수, 즉 n은 0.5, 1, 1.5 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, HA는 염산, 황산, 옥살산, 말레산 또는 사과산이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, HA는 염산, 황산 또는 말레산이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, HA는 염산이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, HA는 염산, 황산, 옥살산 또는 말레산이고, n은 1/2-2의 정수 또는 반정수, 즉 n은 0.5, 1, 1.5 또는 2이며; HA가 염산일 때, n은 0.5, 1.5 또는 2이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, n은 1 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물은 식 3으로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염산염, 이의 용매화물 또는 수화물이며,
상기 식 3에서, n은 0.5, 1.5 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 용매화물은 아세토니트릴/물 용매화물 및 에탄올 용매화물로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 수화물은 반수화물, 일수화물 및 사수화물로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물은 식 3'으로 표시되는 염산염 또는 이의 수화물이며,
상기 식 3'에서, n은 1-2의 정수이고; m은 0-4의 정수 또는 반정수, 즉 m은 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4이며; n이 1일 때, m은 1-4의 정수 또는 반정수, 즉 m은 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, n은 2이고 m은 0, 0.5, 1 또는 4이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, n은 2이고 m은 0 또는 4이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물은 식 3''으로 표시되는 이염산염 또는 이의 수화물이며,
상기 식 3''에서, m은 0-4의 정수 또는 반정수, 즉 m은 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물은 식 3-1로 표시되는 이염산염이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물은 식 3-2로 표시되는 이염산염 사수화물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태를 제공하며,
상기 식 2에서, HA는 산이고;
n은 1/2-2의 정수 또는 반정수, 즉 n은 0.5, 1, 1.5 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, HA는 염산, 황산, 옥살산, 말레산 또는 사과산이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, HA는 염산, 황산 또는 말레산이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, HA는 염산이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, HA는 염산, 황산, 옥살산 또는 말레산이고, n은 1/2-2의 정수 또는 반정수, 즉 n은 0.5, 1, 1.5 또는 2이며; HA가 염산일 때, n은 0.5, 1.5 또는 2이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, n은 1 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태는 식 3으로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태이며,
상기 식 3에서 n은 0.5, 1.5 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태는 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태는 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV, 결정형 V, 결정형 VII 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형 I는 식 3-1로 표시되는 이염산염의 결정 형태이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형 II는 식 3-2로 표시되는 이염산염 사수화물의 결정 형태이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 I)는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 12.4±0.2°, 18.8±0.2°, 20.3±0.2°, 24.6±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 9.8±0.2°, 12.4±0.2°, 18.8±0.2°, 20.3±0.2°, 24.6±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 8.1±0.2°, 9.8±0.2°, 12.4±0.2°, 18.8±0.2°, 20.3±0.2°, 24.6±0.2°, 29.9±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 8.1±0.2°, 9.8±0.2°, 12.4±0.2°, 18.8±0.2°, 19.3±0.2°, 20.3±0.2°, 24.6±0.2°, 28.6±0.2°, 29.9±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 8.1±0.2°, 9.8±0.2°, 12.4±0.2°, 16.1±0.2°, 18.8±0.2°, 19.3±0.2°, 20.3±0.2°, 24.6±0.2°, 28.6±0.2°, 29.9±0.2°, 30.9±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 가지며;
바람직하게는, 상기 특징적 상대 피크 강도는 다음과 같고;
바람직하게는, 상기 특징적 상대 피크 강도는 다음과 같거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 다음과 같은 위치에서 회절 피크를 가지며;
바람직하게는, 상기 회절 상대 피크 강도는 다음과 같거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 기본적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, DSC-TGA를 사용하여 측정한 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 I)의 DSC 서모그램에서 200~320℃의 범위 내에 두개의 뚜렷한 흡열 피크를 나타내고, 상기 흡열 피크의 시작점은 각각 219.1±3℃ 및 235.1±3℃에서 나타나며, 피크 값은 각각 231.0±3℃ 및 284.2±3℃에서 나타나고; 상기 염산염의 TGA 서모그램은 205.6±3℃에서 분해가 시작됨을 나타내거나; 또는, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염의 결정형 I는 기본적으로 도 8에 도시된 바와 같은 DSC-TGA 서모그램을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 I)의 DSC 서모그램은 231.0±5℃ 및 284.2±5℃에서 각각 흡열 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 I)의 TGA 서모그램은 205.6±5℃에서 분해가 시작된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 I)는 기본적으로 도 8에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 I)는 기본적으로 도 8에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 II)는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 6.0±0.2°, 6.8±0.2°, 12.4±0.2°, 26.0±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 6.0±0.2°, 6.8±0.2°, 12.4±0.2°, 15.5±0.2°, 26.0±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 6.0±0.2°, 6.8±0.2°, 12.4±0.2°, 15.5±0.2°, 25.4±0.2°, 26.0±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 6.0±0.2°, 6.8±0.2°, 12.4±0.2°, 15.5±0.2°, 18.0±0.2°, 24.4±0.2°, 25.4±0.2°, 26.0±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 6.0±0.2°, 6.8±0.2°, 12.4±0.2°, 15.5±0.2°, 18.0±0.2°, 22.7±0.2°, 24.4±0.2°, 25.4±0.2°, 26.0±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 가지며;
바람직하게는, 상기 특징적 상대 피크 강도는 다음과 같고;
바람직하게는, 상기 특징적 상대 피크 강도는 다음과 같으며;
바람직하게는, 상기 특징적 상대 피크 강도는 다음과 같고;
바람직하게는, 상기 특징적 상대 피크 강도는 다음과 같거나;
또는, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 II)는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 6.0±0.2°, 6.8±0.2°, 12.4±0.2°, 15.5±0.2°, 18.0±0.2°, 20.5±0.2°, 22.7±0.2°, 24.4±0.2°, 25.4±0.2°, 26.0±0.2°, 27.5±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;또는, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 II)는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 다음과 같은 위치에서 회절 피크를 가지며;
바람직하게는, 상기 회절 상대 피크 강도는 다음과 같고;
바람직하게는, 상기 회절 상대 피크 강도는 다음과 같거나;
또는, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 II)는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 기본적으로 도 2 또는 도 19에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.본 발명의 일부 실시형태에서, TGA를 사용하여 측정한 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 II)의 TGA 서모그램은 50~140℃의 범위에서 중량이 12.24±0.20% 손실된다.
또는, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 II)는 기본적으로 도 9에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 III)는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 12.7±0.2°, 13.3±0.2°, 23.3±0.2°, 29.3±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 12.7±0.2°, 13.3±0.2°, 17.2±0.2°, 23.3±0.2°, 29.3±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 11.5±0.2°, 11.9±0.2°, 12.7±0.2°, 13.3±0.2°, 17.2±0.2°, 23.3±0.2°, 29.3±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 11.5±0.2°, 11.9±0.2°, 12.2±0.2°, 12.7±0.2°, 13.3±0.2°, 17.2±0.2°, 23.3±0.2°, 29.3±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2
θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 11.5±0.2°, 11.9±0.2°, 12.2±0.2°, 12.7±0.2°, 13.3±0.2°, 17.2±0.2°, 17.6±0.2°, 23.0±0.2°, 23.3±0.2°, 29.3±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 8.4±0.2°, 11.5±0.2°, 11.9±0.2°, 12.2±0.2°, 12.7±0.2°, 13.3±0.2°, 17.2±0.2°, 17.6±0.2°, 23.0±0.2°, 23.3±0.2°, 24.6±0.2°, 29.3±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 8.4±0.2°, 11.5±0.2°, 11.9±0.2°, 12.2±0.2°, 12.7±0.2°, 13.3±0.2°, 17.2±0.2°, 17.6±0.2°, 23.0±0.2°, 23.3±0.2°, 24.6±0.2°, 28.8±0.2°, 29.3±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 다음과 같은 위치에서 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 기본적으로 도 11로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.본 발명의 일부 실시형태에서, DSC를 사용하여 측정한 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 III)의 DSC 서모그램은 101.52±5℃ 및 183.70±5℃에서 각각 흡열 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, TGA를 사용하여 측정한 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 III)의 TGA 서모그램은 실온~120℃에서 중량이 6.3±0.20% 손실된다.
또는, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 III)는 기본적으로 도 12에 도시된 바와 같은 DSC-TGA 서모그램을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 IV)는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 5.4±0.2°, 8.2±0.2°, 13.0±0.2°, 16.5±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 5.4±0.2°, 8.2±0.2°, 12.0±0.2°, 13.0±0.2°, 16.5±0.2°, 22.8±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 5.4±0.2°, 8.2±0.2°, 12.0±0.2°, 13.0±0.2°, 16.5±0.2°, 17.8±0.2°, 22.8±0.2°, 29.0±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 5.4±0.2°, 8.2±0.2°, 11.3±0.2°, 12.0±0.2°, 13.0±0.2°, 16.5±0.2°, 17.8±0.2°, 19.4±0.2°, 22.8±0.2°, 29.0±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 5.4±0.2°, 6.4±0.2°, 7.4±0.2°, 8.2±0.2°, 11.3±0.2°, 12.0±0.2°, 13.0±0.2°, 16.5±0.2°, 17.8±0.2°, 19.4±0.2°, 22.8±0.2°, 29.0±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 5.4±0.2°, 6.4±0.2°, 7.4±0.2°, 8.2±0.2°, 10.8±0.2°, 11.3±0.2°, 12.0±0.2°, 13.0±0.2°, 14.6±0.2°, 16.5±0.2°, 17.8±0.2°, 19.4±0.2°, 22.8±0.2°, 29.0±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 5.4±0.2°, 6.4±0.2°, 7.4±0.2°, 8.2±0.2°, 10.8±0.2°, 11.3±0.2°, 12.0±0.2°, 13.0±0.2°, 14.2±0.2°, 14.6±0.2°, 16.5±0.2°, 16.9±0.2°, 17.8±0.2°, 19.4±0.2°, 22.8±0.2°, 29.0±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 다음과 같은 위치에서 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 기본적으로 도 13에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, DSC를 사용하여 측정한 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 IV)의 DSC 서모그램은 68.81±5℃ 및 177.55±5℃에서 각각 흡열 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, TGA를 사용하여 측정한 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 IV)의 TGA 서모그램은 실온~150℃의 범위에서 중량이 3.9±0.20% 손실된다.
또는, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 IV)는 기본적으로 도 14에 도시된 바와 같은 DSC-TGA 서모그램을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 V)는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 8.4±0.2°, 9.6±0.2°, 19.8±0.2°, 29.2±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 8.4±0.2°, 9.6±0.2°, 10.5±0.2°, 19.3±0.2°, 19.8±0.2°, 29.2±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 4.2±0.2°, 6.4±0.2°, 8.4±0.2°, 9.6±0.2°, 10.5±0.2°, 19.3±0.2°, 19.8±0.2°, 29.2±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 4.2±0.2°, 6.4±0.2°, 8.4±0.2°, 9.6±0.2°, 10.5±0.2°, 15.1±0.2°, 19.3±0.2°, 19.8±0.2°, 21.2±0.2°, 29.2±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 4.2±0.2°, 6.4±0.2°, 8.4±0.2°, 9.6±0.2°, 10.5±0.2°, 15.1±0.2°, 16.9±0.2°, 19.3±0.2°, 19.8±0.2°, 21.2±0.2°, 24.6±0.2°, 29.2±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 4.2±0.2°, 6.4±0.2°, 8.4±0.2°, 9.6±0.2°, 10.5±0.2°, 15.1±0.2°, 16.9±0.2°, 19.3±0.2°, 19.8±0.2°, 21.2±0.2°, 24.6±0.2°, 28.9±0.2°, 29.2±0.2°, 29.5±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 다음과 같은 위치에서 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 기본적으로 도 15에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, DSC를 사용하여 측정한 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 V)의 DSC 서모그램은 48.29±5℃, 153.99±5℃ 및 190.59±5℃에서 각각 흡열 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, TGA를 사용하여 측정한 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 V)의 TGA 서모그램은 실온~200℃의 범위에서 중량이 7.3±0.20% 손실된다.
또는, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 V)는 기본적으로 도 16에 도시된 바와 같은 DSC-TGA 서모그램을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 VII)는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2
(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 8.3±0.2°, 11.9±0.2°, 12.9±0.2°, 14.6±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 6.5±0.2°, 8.3±0.2°, 11.9±0.2°, 12.9±0.2°, 14.6±0.2°, 16.5±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 6.5±0.2°, 8.3±0.2°, 11.9±0.2°, 12.9±0.2°, 14.6±0.2°, 16.5±0.2°, 17.6±0.2°, 24.4±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 6.5±0.2°, 8.3±0.2°, 11.9±0.2°, 12.9±0.2°, 14.6±0.2°, 16.5±0.2°, 17.6±0.2°, 24.4±0.2°, 24.8±0.2°, 29.6±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 6.5±0.2°, 8.3±0.2°, 11.9±0.2°, 12.9±0.2°, 14.6±0.2°, 16.5±0.2°, 17.6±0.2°, 18.8±0.2°, 20.4±0.2°, 24.4±0.2°, 24.8±0.2°, 29.6±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 6.5±0.2°, 8.3±0.2°, 11.9±0.2°, 12.9±0.2°, 14.6±0.2°, 16.5±0.2°, 17.6±0.2°, 18.8±0.2°, 20.4±0.2°, 22.2±0.2°, 23.6±0.2°, 24.4±0.2°, 24.8±0.2°, 29.6±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 다음과 같은 위치에서 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 기본적으로 도 17에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, DSC를 사용하여 측정한 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 VII)의 DSC 서모그램은 각각 87.64±5℃ 및 182.15±5℃에서 흡열 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, TGA를 사용하여 측정한 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 VII)의 TGA 서모그램은 실온~120℃의 범위에서 중량이 1.4±0.20% 손실된다.
또는, 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 VII)는 기본적으로 도 18에 도시된 바와 같은 DSC-TGA 서모그램을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물은 식 4로 표시되는 황산염이고,
n은 1-2의 정수 또는 반정수, 즉 n은 1, 1.5 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염은 식 4-1로 표시되는 황산염이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태는 식 4로 표시되는 황산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태이고,
n은 1-2의 정수 또는 반정수, 즉 n은 1, 1.5 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태는 식 4-1로 표시되는 황산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 4-1로 표시되는 황산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태는 결정형 I이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 4-1로 표시되는 황산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 I)는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ로 표시되는 X-선 분말 회절은 12.4±0.2°, 15.5±0.2°, 24.8±0.2°, 25.9±0.2°의 위치에서 특징적 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 6.8±0.2°, 8.5±0.2°, 12.4±0.2°, 15.5±0.2°, 24.8±0.2°, 25.9±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 6.8±0.2°, 8.5±0.2°, 12.4±0.2°, 13.6±0.2°, 15.5±0.2°, 24.8±0.2°, 25.9±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 6.8±0.2°, 8.5±0.2°, 12.4±0.2°, 13.6±0.2°, 15.5±0.2°, 17.9±0.2°, 19.6±0.2°, 24.8±0.2°, 25.9±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 가지며;
바람직하게는, 상기 특징적 상대 피크 강도는 다음과 같거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 다음과 같은 위치에서 회절 피크를 가지며;
바람직하게는, 상기 회절 상대 피크 강도는 다음과 같거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 기본적으로 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물은 식 5로 표시되는 말레산염이고,
n은 1-2의 정수 또는 반정수, 즉 n은 1, 1.5 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염은 식 5-1로 표시되는 말레산염이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태는 식 5로 표시되는 말레산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태이고,
n은 1-2의 정수 또는 반정수, 즉 n은 1, 1.5 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태는 식 5-1로 표시되는 말레산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 5-1로 표시되는 말레산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태는 결정형 I이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 5-1로 표시되는 말레산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 I)는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ로 표시되는 X-선 분말 회절은 4.9±0.2°, 7.6±0.2°, 16.7±0.2°, 24.9±0.2°의 위치에서 특징적 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ로 표시되는 X-선 분말 회절은 4.4±0.2°, 4.9±0.2°, 7.6±0.2°, 16.7±0.2°, 20.6±0.2°, 24.9±0.2°의 위치에서 특징적 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 4.4±0.2°, 4.9±0.2°, 7.6±0.2°, 13.3±0.2°, 16.7±0.2°, 19.6±0.2°, 20.6±0.2°, 24.9±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 4.4±0.2°, 4.9±0.2°, 7.6±0.2°, 13.3±0.2°, 16.7±0.2°, 18.9±0.2°, 19.6±0.2°, 20.6±0.2°, 24.9±0.2°, 26.3±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 4.4±0.2°, 4.9±0.2°, 7.6±0.2°, 11.4±0.2°, 13.3±0.2°, 14.2±0.2°, 16.7±0.2°, 18.9±0.2°, 19.6±0.2°, 20.6±0.2°, 24.9±0.2°, 26.3±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 가지며;
바람직하게는, 상기 특징적 상대 피크 강도는 다음과 같거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 다음과 같은 위치에서 회절 피크를 가지며;
바람직하게는, 상기 회절 상대 피크 강도는 다음과 같거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 기본적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물은 식 6으로 표시되는 옥살산염이고,
n은 0.5-2의 정수 또는 반정수, 즉 n은 0.5, 1, 1.5 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염은 식 6-1로 표시되는 옥살산염이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태는 식 6으로 표시되는 옥살산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태이고,
n은 0.5-2의 정수 또는 반정수, 즉 n은 0.5, 1, 1.5 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태는 식 6-1로 표시되는 옥살산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 6-1로 표시되는 옥살산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태는 결정형 I이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 6-1로 표시되는 옥살산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태(결정형 I)는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ로 표시되는 X-선 분말 회절은 5.9±0.2°, 9.9±0.2°, 17.5±0.2°, 21.5±0.2°, 19.8±0.2°의 위치에서 특징적 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ로 표시되는 X-선 분말 회절은 5.9±0.2°, 9.9±0.2°, 17.5±0.2°, 21.5±0.2°, 19.8±0.2°, 23.0±0.2°, 25.5±0.2°의 위치에서 특징적 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ로 표시되는 X-선 분말 회절은 5.9±0.2°, 9.9±0.2°, 17.5±0.2°, 18.4±0.2°, 21.5±0.2°, 19.8±0.2°, 23.0±0.2°, 24.4±0.2°, 25.5±0.2° 위치에서 특징적 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ로 표시되는 X-선 분말 회절은 5.9±0.2°, 9.9±0.2°, 17.5±0.2°, 18.4±0.2°, 21.5±0.2°, 19.8±0.2°, 23.0±0.2°, 23.5±0.2°, 24.4±0.2°, 25.5±0.2°, 26.6±0.2°의 위치에서 특징적 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ로 표시되는 X-선 분말 회절은 5.9±0.2°, 9.9±0.2°, 10.7±0.2°, 17.5±0.2°, 18.4±0.2°, 21.5±0.2°, 19.8±0.2°, 23.0±0.2°, 23.5±0.2°, 24.4±0.2°, 25.5±0.2°, 26.6±0.2°, 27.3±0.2°의 위치에서 특징적 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ로 표시되는 X-선 분말 회절은 5.9±0.2°, 9.9±0.2°, 10.7±0.2°, 17.5±0.2°, 18.4±0.2°, 21.5±0.2°, 19.8±0.2°, 20.3±0.2°, 23.0±0.2°, 23.5±0.2°, 24.4±0.2°, 25.5±0.2°, 26.6±0.2°, 27.3±0.2°, 27.9±0.2°의 위치에서 특징적 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴은 다음과 같은 위치에서 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 기본적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태를 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 상기 식 3-1로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태를 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 상기 식 3-1로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV, 결정형 V 또는 결정형 VII 중 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 상기 식 3-1로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 상기 식 3-1로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV, 결정형 V 또는 결정형 VII 중 하나 이상, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 치료 유효량의 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 당업계의 통상적인 방법으로 제조하여 얻을 수 있고, 예를 들어, 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 얻을 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 약물을 제조하기 위한 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 수용체 티로신 키나아제는 VEGFR, FLT, FGFR, RET, EGFR 및 이들의 돌연변이체 중 하나 이상이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 수용체 티로신 키나아제 관련 질환의 치료에서 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 수용체 티로신 키나아제 관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 수용체 티로신 키나아제 관련 질환을 치료하기 위한 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 각 양태에 기재된 수용체 티로신 키나아제 관련 질환은 VEGFR, FLT, FGFR, RET, EGFR 및 이들의 돌연변이체 중 하나 이상으로 인한 질환이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 질환은 세포 증식성 질환이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 질환은 VEGFR, FLT, FGFR, RET 및 EGFR 중 하나 이상의 단백질 발현, 수준 또는 활성의 조절 장애에 관련된다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 세포 증식성 질환은 종양 또는 암이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 종양은 갑상선암, 담도암, 표피모양암종, 흑색종, 결직장암, 위암, 식도암, 췌장암, 신장암, 간암, 폐암 또는 난소암을 포함한다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 갑상선암은 갑상선수질암이고, 상기 폐암은 비소세포폐암이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 비소세포폐암은 RET 융합형 비소세포폐암이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 항종양 약물의 제조에서 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 종양의 치료에서 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 종양 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 종양 질환을 치료하기 위한 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 상기 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태 또는 상기 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 각 양태에 기재된 종양 또는 종양 질환은 갑상선암, 담도암, 표피모양암종, 흑색종, 결직장암, 위암, 식도암, 췌장암, 신장암, 간암, 폐암 또는 난소암을 포함한다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 갑상선암은 갑상선수질암이고, 상기 폐암은 비소세포폐암이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 비소세포폐암은 RET 융합형 비소세포폐암이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 종양 또는 종양 질환은 VEGFR, FLT, FGFR, RET, EGFR 및 이들의 돌연변이체 중 하나 이상으로 인한 종양 또는 종양 질환이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 종양 또는 종양 질환은 VEGFR, FLT, FGFR, RET 및 EGFR 중 하나 이상의 단백질 발현, 수준 또는 활성의 조절 장애에 관련된다.
상기 "환자”는 동물계의 모든 구성원을 포함하고, 포유동물(예를 들어, 마우스, 래트, 고양이,원숭이, 개, 돼지 등) 및 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 1로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물과 산(HA)을 적합한 용매 중에서 반응시킨 후 분리하여 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물을 얻는 단계를 포함하는 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 제조 방법을 제공하며,
여기서,
HA는 산이고;
n은 1/2-2의 정수 또는 반정수이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 HA는 염산, 황산, 옥살산, 말레산 또는 사과산이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 1로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물과 산의 몰비는 1:1~2.5이고, 바람직하게는 1:1~2이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 반응 온도는 10-90℃이고, 바람직하게는 40-70℃이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 반응 용매는 알콜류, 케톤류, 니트릴류, 물 또는 헤테로사이클로알칸류 용매 중 하나 또는 두개의 조합으로부터 선택되고; 바람직하게는, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 물, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, DMF, NMP, 이소프로판올, n-프로판올, DMA, 디옥산 중 하나 또는 둘의 조합이며; 보다 바람직하게는, 에틸아세테이트, 메탄올 또는 물이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 반응 용매는 메탄올 및 에틸아세테이트의 조합이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 반응 용매는 물이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 반응 용매는 메탄올 및 아세토니트릴의 조합이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 반응 용매는 물 및 아세토니트릴의 조합이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 반응 용매는 에탄올이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 반응 용매가 두개의 조합일 때 각각 첨가, 즉 먼저 정용매를 첨가한 후에 빈용매를 첨가할 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 분리하여 결정 형태의 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물을 얻는다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 반응이 종료된 후, 냉각 및 결정화 온도는 -5~35℃이고, 바람직하게는 0~25℃이며, 결정화를 위해 0.5~24시간 동안 교반한 후 고체를 분리, 건조하여 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염을 얻는다. 바람직하게는, 염을 수집하는 온도는 10℃이고, 결정화 시간은 0.5~12시간이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 분리 단계는 여과, 원심분리 등과 같은 적합한 방법을 사용하여 결정화 용액으로부터 얻어진 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염을 분리하는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 건조 방법은 임의의 적합한 공지된 방법을 사용할 수 있고, 바람직하게는 베이킹을 사용할 수 있다. 예를 들어, 구체적인 건조 조건은 진공 건조 오븐을 사용하여 온도를 바람직하게는 30~65℃, 보다 바람직하게는 40~55℃로 하고; 건조 시간을 바람직하게는 1~50시간, 보다 바람직하게는 3~6시간으로 한다. 어떠한 방법을 사용하든 얻어진 생성물에서 용매의 잔여량이 품질 기준에 부합하는 것이 바람직하다.
식 1로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물은 WO2016023330A1에 기재된 방법과 같은 선행기술에 개시 된 방법을 참조하여 제조할 수 있고, 상기 문헌 내용은 참조로서 본 발명에 인용된다.
용어 정의 및 설명
달리 설명되지 않는 한, 본문에서 사용된 아래 용어 및 문구는 하기 의미를 포함하는 것을 목적으로 한다. 특정 문구 또는 용어는 특별히 정의되지 않은 경우 불확실하거나 불명확한것으로 간주되어서는 안되며 일반적인 의미에 따라 이해되어야 한다. 본문에서 상품명이 나타날 때, 이에 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 의미하는 것을 목적으로 한다.
용어 "용매화물”또는 "solvate"는 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 식 2로 표시되는 화합물에 의해 형성된 회합체를 의미하고, 물 분자 및 하나 이상의 다른 용매 분자를 동시에 포함하는 회합체를 포함한다.
용어 "수화물”은 하나 이상의 물 분자와 본 발명의 식 2로 표시되는 화합물에 의해 형성된 회합체를 의미한다. 본 발명의 수화물은 식 3-2로 표시되는 화합물의 이염산염 사수화물을 포함한다.
달리 설명되지 않는 한, 본 발명에 기재된 "2θ", "각 2θ" 또는 "각도 2θ"는 회절 각도를 의미하고, 단위는 "°" 또는 "도”이며, 2θ의 오차 범위는 ±0.5, ±0.4, ±0.3, ±0.2 또는 ±0.1°일 수 있다.
달리 설명되지 않는 한, 본 발명에 기재된 "가열 온도”, "냉각 온도” 또는 "결정화 온도”의 단위는 "℃” 또는 "섭씨도”이고, 오차 범위는 ±10, ±5, ±4, ±3, ±2 또는 ±1℃일 수 있다.
용어 "기본적으로 도면에 도시된 바와 같이”는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 피크가 X-선 분말 회절 패턴 또는 DSC 서모그램 또는 TGA 서모그램에 나타나는 것을 의미한다. 또한, 제품 내 특정 결정형의 함량이 점차 감소될 때, 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 상기 결정형에 속하는 일부 회절 피크는 기기의 검출 감도로 인해 감소될 수 있다.
용어 "특징적 회절 피크”는 X-선 분말 회절 패턴에서 해당 결정형의 회절 피크를 나타내는 데 사용될 수 있고, 이는 회절 피크의 피크 위치, 피크 형상 및 상대 피크 강도, 예를 들어, 작은 각도 피크, 예리한 피크 형상과 관련되며, 상대 피크 강도가 적어도 3% 이상, 또는 적어도 5% 이상, 또는 적어도 10% 이상, 또는 적어도 20% 이상, 또는 적어도 30% 이상, 또는 적어도 40% 이상, 또는 적어도 50% 이상, 또는 적어도 60% 이상, 또는 적어도 70% 이상, 또는 적어도 75% 이상인 회절 피크를 의미한다.
용어 "세포 증식성 질환”은 세포군의 성장 속도가 기정 생리적 상태 및 조건에서의 예상 속도보다 낮거나 높은 병증을 의미한다.
용어 "종양”은 양성 종양, 악성 종양 및 경계성 종양을 포함하고, 여기서 악성 종양은 암으로 통칭된다.
용어 "치료”는 일반적으로 필요한 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하고, 질환 및/또는 질환으로 발생된 작용의 부분적 또는 완전한 안정화 또는 치료를 포함한다. 본문에 사용된 "치료”는 (a) 질환의 증상을 억제, 즉 질환의 악화를 저해하거나, (b) 질환의 증상을 완화, 즉 질환 또는 증상의 약화를 일으키는 것을 포함하는 환자의 질환에 대한 임의의 치료를 포함한다.
용어 "유효량” 또는 "치료 유효량”은 (i) 특정 질환을 치료하거나, (ii) 특정 질환의 하나 이상의 증상을 경감, 개선 또는 제거하는 본 발명의 화합물의 용량을 의미한다. 용어 "치료 유효량”은 화합물이 질환의 치료를 위해 환자에게 투여될 때, 상기 질환에 대한 치료를 구현하기에 충분한 양을 의미한다. "치료 유효량”을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 상기 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 투여 방식 및 치료할 포유동물의 연령에 따라 결정되지만, 보편적으로 당업자에 의해 그들 자신의 지식 및 본 발명의 내용에 따라 결정될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체” 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제”는 유기체에 명백한 자극 효과가 없고 활성 화합물의 생물 활성 및 성능을 손상시키지 않는 담체를 의미한다.
본 발명의 화합물은 아래 열거된 구체적인 실시형태, 이와 다른 화학적 합성 방법의 결합으로 형성된 실시형태 및 당업자에게 잘 알려진 균등한 대체 방식을 포함하는 당업자에게 잘 알려진 다양한 합성 방법을 통해 제조될 수 있고, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시형태의 화학 반응은 적합한 용매에서 완성되었고, 상기 용매는 본 발명의 화학적 변화 및 이에 요구되는 시약 또는 재료에 적합해야 한다. 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 당업자는 때때로 기존 실시형태의 기초 상에서 합성 단계 또는 반응 절차를 수정하거나 선택할 필요가 있다.
아래, 본 발명은 실시예에 의해 구체적으로 설명될 것이나, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
본 발명에 사용되는 모든 용매는 시중에 판매되고, 추가적인 정제 없이 사용될 수 있다.
본 발명에는 DMF:N,N-디메틸포름아미드; NMP:N-메틸피롤리돈; DMA:N,N-디메틸아닐린과 같은 약어가 사용된다.
발명의효과
본 발명은 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물 및 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태를 제공하고, 이들은 다음과 같은 하나 이상의 유익한 효과를 가진다.
식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물은 고체 성상이 양호하고, 나아가 결정 성상이 양호하며, 특히 이염산염, 황산염, 말레산염, 일염산염, 옥살산염, 사과산염, 및 이의 용매화물 또는 수화물은 결정 성상이 양호하다.
물 또는 수성 용액에서 이염산염, 황산염, 말레산염, 옥살산염, 및 이의 용매화물 또는 수화물, 특히 이염산염, 황산염, 말레산염, 및 이의 용매화물 또는 수화물의 용해도는 현저히 개선되었다.
또한, 바람직하게는 염 및 이의 결정형(예를 들어, 이염산염, 이염산염 사수화물, 황산염, 말레산염 및 이의 결정형)은 우수한 저장 안정성, 화학적 안정성, 열 안정성 및/또는 기계적 안정성을 가진다.
본 발명의 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 특히 이염산염, 황산염, 말레산염, 옥살산염, 및 이의 용매화물 또는 수화물, 특히 이염산염 및 이의 용매화물 또는 수화물은 더 우수한 약물 가능성을 가지고, 원료의약품으로서 저장하기에 적합하며, 임상적 요구에 따라 상이한 약물 제형으로 개발할 수 있다.
구체적인 실시형태
아래, 구체적 실시예와 결합하여 본 발명의 기술적 해결수단을 보다 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하고 해석하기 위한 것일뿐, 본 발명의 보호 범위를 제한하려는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 상기 내용을 기반으로 구현된 기술은 모두 본 발명이 보호하려는 범위에 포함된다.
달리 설명되지 않는 한, 아래 실시예에 사용되는 원료 및 시약은 모두 시판 상품이거나 공지된 방법을 통해 제조될 수 있다.
아래 실시예에서 분석 및 검출 조건은 다음과 같다.
1. 함량
검출 기기: Agilent 1260(LC1260-3-DAD) 고성능 액체 크로마토그래피
컬럼: C18 4.6*250mm, 5μm
테스트 조건: 파장 252nm; 컬럼 온도 45℃;
2. 용해도(물 및 pH 2.0 완충액)
검출 기기: Agilent 1260 고성능 액체 크로마토그래피
검출 매질: 정제수, pH2.0 인산-인산수소이나트륨 완충액
대조용 샘플 용액 제조: 식 1의 화합물 대조용 샘플 적당량을 취해 정밀하게 계량한 후 용매를 첨가하여 완전히 용해시키고 100μg/mL의 용액으로 희석시켜 제조한 후, 10uL을 정밀하게 취해 HPLC를 사용하여 대조용 샘플 용액에서 화합물 1의 함량을 측정한다.
3. X-선 분말 회절(X-Ray Powder Diffraction, XRPD)
(1) 검출 기기: Bruker D2 PHASER형 분말 X-선 분말 회절계
테스트 조건:
라이트 튜브 타입: Cu 타겟, 세라믹 X선 라이트 튜브;
X-선 파장: CuKα, K(
):1.5406;
전압 및 전류: 30kV, 10mA;
스캐닝 범위: 3~40° 2
;
총 스캐닝 시간: 40분;
스캐닝 속도: 0.5초/단계;
샘플 용량: 3mg(실시예 1-4)
수집 소프트웨어: Diffrac Plus XRD Commander
분석 소프트웨어: MDI Jade 6.0
(2) 검출 기기: Bruker D8 Advance형 분말 X-선 회절계
테스트 조건:
라이트 튜브 타입: Cu 타겟, 세라믹 X선 라이트 튜브;
X-선 파장: CuKα, K(Å):1.5418;
전압 및 전류: 40kV, 40mA;
스캐닝 범위: 3~40° 2θ;
스캐닝 속도: 0.2초/단계;
샘플 용량: 5-10mg(실시예 5-8).
4. 열중량 분석(Thermogravimetric Analysis, TGA)
(1) 검출 기기: METTLER 및 SDT Q600 열중량 분석기
테스트 방법: 테스트를 위해, 5mg의 샘플(실시예 1-4)을 취해 TGA 백금 포트에 넣고, 분당 40mL의 건조 질소 조건에서 분당 5K의 승온 속도로 샘플을 40℃에서부터 300℃까지 가열한다.
기기 제어 소프트웨어: NETZSCH-proteus-6
분석 소프트웨어: Proteus Analysis
(2) 검출 기기: Discovery TGA 55형 열중량 분석기(TA Instruments, US)
테스트 방법: 약 2~5mg의 샘플(실시예 5-8)을 껍질을 벗긴 개구 알루미늄 팬에 넣으면 기기가 자동으로 무게를 재고 무게를 기록한다. 그 후, 샘플을 분당 10℃의 승온 속도로 실온으로부터 최종 온도까지 가열한다. 가스 흐름은 N2이고, 유속은 각각 분당 40mL(샘플 챔버) 및 분당 25mL(평형 챔버)이다.
5. 시차 주사 열량-열중량 분석(Differential Scanning Calorimetry-Thermogravimetric Analysis, DSC-TGA)
검출 기기: NETZSCH STA449F3 동기 열분석기
테스트 방법: 테스트를 위해, 샘플(약 3mg)을 취해 산화알루미늄 도가니에 넣고, 분당 20mL의 건조 질소(보호 가스)의 조건에서 분당10K의 승온 속도로 샘플을 20℃에서부터 340℃까지 가열한다.
기기 제어 소프트웨어: NETZSCH-proteus
분석 소프트웨어: Proteus Analysis
6. 시차 주사 열량 분석(Differential Scanning Calorimetry, DSC)
검출 기기: Discovery DSC 250형 시차 주사 열량 분석기(TA Instruments, US)
테스트 방법: 2~5mg의 샘플(실시예 5-8)을 취해 구멍 뚫린 밀폐된 알루미늄 팬에 놓고 샘플량을 정밀하게 기록한다. 그 후, 샘플을 분당 10℃의 승온 속도로 25℃에서부터 최종 온도까지 가열한다. 가스 흐름은 N2이고, 유속은 분당 50mL이다.
7. 염화물
검출 기기: Dionex ICS-900 이온 크로마토그래프
컬럼: Dionex Ion Pac AS11-HC 음이온 크로마토그래피 컬럼(규격: 4Х250mm)
실험 조작:
테스트용 샘플 용액의 제조: 적당량의 테스트용 샘플을 취해 정밀하게 계량하여 용리액(12.5mmol/L의 수산화나트륨 용액)으로 용해시키고 1mL당 약 0.5mg의 테스트용 샘플이 포함된 용액으로 정량 희석한 후 균일하게 흔들어 테스트용 샘플 용액으로 한다.
대조용 샘플 용액의 제조: 적당량의 염화나트륨(18mg의 염소 이온에 해당)을 취해 정밀하게 계량하여 250mL의 메스 플라스크에 넣고 용리액으로 용해 및 정용시킨 후 잘 흔들어 대조용 샘플 용액으로 한다.
측정법: 각각 10μL의 대조용 샘플 용액 및 10μL의 테스트용 샘플 용액을 정밀하게 취해 각각 이온 크로마토그래프에 주입하고 크로마토그램을 기록한 후 외부표준법에 따라 피크 면적으로 염소 이온의 함량을 계산한다.
8. 수소핵 자기 공명 스펙트럼
기기 모델: Bruker Advance 600형 핵 자기 공명 스펙트로미터
측정 조건: DMSO-d6을 용매로 하여 실온(~25℃)에서 테스트를 진행
9. 생물학적 비히클에서의 용해도 측정
용해도 측정을 위한 생물학적 비히클 매질(SGF, FeSSIF 및 FaSSIF)의 제조 과정은 아래 표에 나타낸 바와 같다.
테스트 방법: 테스트할 샘플을 생물학적 비히클 매질에 첨가하고, 표적 농도가 10mg/mL인 용액 또는 현탁액으로 제조한다. 얻어진 용액 또는 현탁액을 37℃의 조건에서 200rpm의 회전 속도로 계속 진탕한다. 0.5시간 후 현탁액을 여과시키고 HPLC를 사용하여 여과액에서 화합물의 농도를 측정한다.
제조예 1: 화합물 1의 제조
특허 문헌 WO2016023330A1에서 실시예 22에 기재된 방법을 참조하여 식 1로 표시되는 화합물을 제조하여 연한 갈색 고체를 얻었다.
1H-NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.53(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.66(dd, J=10.2Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.54(t, J=8.4Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 4.15(t, J=6.6Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 2.29-2.26(m, 2H), 2.14(s, 6H), 1.82-1.79(m, 2H), 1.59-1.57(m, 2H).
실시예 1: 화합물 1의 이염산염의 제조
제조예 1에서 얻은 화합물 1(10g, 21.58mmol)을 취해 가지 모양 플라스크에 넣고, 메탄올 용매(110mL)을 첨가한 후 55±5℃로 승온시켜 투명한 용액이 될 때까지 교반하였으며, 염산(3.7mL, 44.4mmol)을 적가하고 20분 동안 교반하였으며, 200mL의 에틸아세테이트를 천천히 첨가하고 5±5℃로 냉각시켜 2±1시간 동안 교반하였으며, 흡인 여과하고 에틸아세테이트(20mL)로 여과 케이크를 세척하여 백색의 이염산염(11g)을 얻었으며, 수율은 94.8%이다.
1H-NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ: 15.41(s, 1H), 11.78(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.78(dd, J=9.6Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.58-7.52(m, 2H), 7.47(s, 1H), 4.24(t, J=6Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.15-3.14(m, 2H), 2.76-2.75(m, 6H), 1.90-1.88(m, 4H).
이온 크로마토그래피를 통해 염소 이온의 함량을 측정하였고, 상기 염산염의 화학양론비(하기 표 참조)를 계산하여 상기 염산염의 염기와 산의 비가 1:2임을 유추할 수 있다.
얻어진 염산염 샘플을 취해 X-선 분말 회절을 진행한 결과, 양호한 결정형을 보이므로 이염산염의 결정형 I로 명명하였고, 이의 XRPD 특성화 스펙트럼은 도 1에 도시된 바와 같으며, 주요 회절 피크 데이터는 표 1에 나타낸 바와 같다. 샘플을 취해 DSC-TGA 테스트를 진행한 결과, 두개의 흡열 피크에서, 흡열 피크 1은 219.1℃에서 흡열 피크 시작점을 가지고, 231.0℃ 부근에서 피크 값에 도달하였으며; 흡열 피크 2는 235.1℃에서 흡열 피크 시작점을 가지고, 284.2℃ 부근에서 피크 값에 도달하였으며 약 205℃에서 분해가 발생하였다(도 8 참조). PLM 이미지는 이의 결정 입자가 규칙적인 형태임을 보여준다.
실시예 2: 화합물 1의 이염산염 사수화물의 제조
제조예 1에서 얻은 화합물 1(5g, 10.8mmol)을 취해 가지 모양 플라스크에 넣고, 정제수(20mL)를 첨가한 후 농염산(2.0mL, 24mmol)을 적가하며 완전히 용해될 때까지 80±5℃로 승온시키면서 교반하였고, 적가 완료 후 상온으로 천천히 냉각시켰으며, 흡인 여과하고 소량의 정제수로 여과 케이크를 세척하여 백색 고체 형태의 이염산염 사수화물(2.82g)을 얻었으며, 수율은 43%이다. 수소핵 자기 공명 스펙트럼으로 염이 형성되었음을 확인하였다.
HPLC를 통해 유리 염기의 함량(하기 표 참조)을 계산하여 상기 염산염 수화물의 염기와 산의 비가 1:2임을 유추할 수 있다.
또한, TGA를 통해 실시예 2의 염산염 수화물의 결정수 함량을 측정한 결과, 중량이 12.24% 손실하여 상기 염산염 수화물의 염기와 결정수의 비가 1: 4임을 유추할 수 있고, 이의 TGA 테스트 서모그램은 도 9에 도시된 바와 같다.
얻어진 이염산염 사수화물 샘플을 취해 X-선 분말 회절을 진행한 결과, 얻어진 고체는 양호한 결정성을 보이므로 결정형 II로 명명하였고, 이의 XRPD 특성화 스펙트럼은 도 2에 도시된 바와 같으며, 주요 회절 피크 데이터는 표 2에 나타낸 바와 같다.
실시예 3: 화합물 1의 황산염의 제조
제조예 1에서 얻은 화합물 1(4g, 8.6mmol)을 취해 가지 모양 플라스크에 넣고, 메탄올(10mL)을 첨가한 후 60±5℃로 승온시켜 투명한 용액이 될 때까지 교반하였으며, 50%의 황산(1.0mL, 8.6mmol)을 적가하고 10분 동안 교반하였으며, 30mL의 에틸아세테이트를 천천히 첨가하고 실온으로 냉각시켜 계속 교반하면서 1시간 동안 반응시켰으며, 흡인 여과하고 에틸아세테이트(20mL)로 여과 케이크를 세척하여 백색 황산염(4.13g)을 얻었으며, 수율은 85.2%이고, 녹는점은 164-168℃이다. 수소핵 자기 공명 스펙트럼으로 염이 형성되었음을 확인하였다.
HPLC를 통해 유리 염기의 함량(하기 표 참조)을 계산하여 상기 황산염의 염기와 산의 비가 1:1임을 유추할 수 있다.
얻어진 황산염 샘플을 취해 X-선 분말 회절을 진행한 결과, 얻어진 황산염은 양호한 결정성을 보이므로 황산염의 결정형 I로 명명하였고, 이의 XRPD 특성화 스펙트럼은 도 3에 도시된 바와 같으며, 주요 회절 피크 데이터는 표 3에 나타낸 바와 같다.
실시예 4: 화합물 1의 말레산염의 제조
제조예 1에서 얻은 화합물 1(5g, 10.8mmol), 말레산(1.5g, 13.0mmol) 및 메탄올(10mL)을 취해 반응 플라스크에 넣고, 55±5℃로 승온시켜 투명한 용액이 될 때까지 교반하였으며, 에틸아세테이트(30mL)을 첨가하고 실온으로 냉각시켜 2시간 동안 계속 교반하였으며, 흡인 여과하고 에틸아세테이트(30mL)로 여과 케이크를 세척하여 백색 말레산염(2.22g)을 얻었으며, 수율은 35.5%이고, 녹는점은 138-142℃이다. 수소핵 자기 공명 스펙트럼으로 염이 형성되었음을 확인하였다.
HPLC를 통해 유리 염기의 함량(하기 표 참조)을 계산하여 상기 말레산염의 염기와 산의 비가 1:1임을 유추할 수 있다.
얻어진 말레산염 샘플을 취해 X-선 분말 회절을 진행한 결과, 얻어진 말레산염은 양호한 결정성을 보이므로 말레산염의 결정형 I로 명명하였고, 이의 XRPD 특성화 스펙트럼은 도 4에 도시된 바와 같으며, 주요 회절 피크 데이터는 표 4에 나타낸 바와 같다.
실시예 5: 화합물 1의 이염산염의 결정형 III의 제조
실시예 1의 샘플(약 7mg)을 취해 메탄올(0.2mL)에 용해시키고 여과하여 여과액을 수집한 다음, 여과액에 아세토니트릴(1mL)을 첨가하고 밤새 교반하였으며, 흡인 여과하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 취해 X-선 분말 회절을 진행한 결과, 이는 결정 형태이므로 이염산염의 결정형 III으로 명명하였고, 이의 XRPD 특성화 스펙트럼은 도 11에 도시된 바와 같으며, 주요 회절 피크 데이터는 표 5에 나타낸 바와 같다. 샘플을 취해 DSC-TGA 테스트를 진행한 결과, 두개의 흡열 피크에서, 흡열 피크 1은 72.28℃에서 흡열 피크 시작점을 가지고, 101.52℃ 부근에서 피크 값에 도달하였으며; 흡열 피크 2는 172.06℃에서 흡열 피크 시작점을 가지고, 183.70℃ 부근에서 피크 값에 도달하였으며; 실온~120℃ 사이에 중량이 6.2684% 손실하였고 약 225℃에서 분해가 발생하였다(도 12 참조).
실시예 6: 화합물 1의 이염산염의 결정형 IV의 제조
실시예 1의 샘플(약 7mg)을 취해 물(0.2 mL)에 용해시키고 여과하여 여과액을 수집한 다음, 여과액에 아세토니트릴(7mL)을 첨가하고 24시간 동안 교반하였으며, 흡인 여과하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 취해 X-선 분말 회절을 진행한 결과, 이는 결정 형태이므로 이염산염의 결정형 IV로 명명하였고, 이의 XRPD 특성화 스펙트럼은 도 13에 도시된 바와 같으며, 주요 회절 피크 데이터는 표 6에 나타낸 바와 같다. 샘플을 취해 DSC-TGA 테스트를 진행한 결과, 두개의 흡열 피크에서, 흡열 피크 1은 49.50℃에서 흡열 피크 시작점을 가지고, 68.81℃ 부근에서 피크 값에 도달하였으며; 흡열 피크 2는 164.55℃에서 흡열 피크 시작점을 가지고, 177.55℃ 부근에서 피크 값에 도달하였으며; 실온~150℃ 사이에 중량이 3.9478% 손실하였고 약 215℃에서 분해가 발생하였다(도 14 참조).
실시예 7: 화합물 1의 이염산염 에탄올 용매화물(결정형 V)의 제조
실시예 1의 샘플(약 30mg)을 취해 에탄올(1 mL)에 용해시키고 50℃의 조건에서 30분 동안 교반한 다음 뜨거울 때 여과하였으며, 여과액을 실온으로 냉각시키고 3일 동안 계속 교반하였으며, 흡인 여과하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 대해 X-선 분말 회절을 진행한 결과, 이는 결정 형태이므로 결정형 V(에탄올 용매화물, 1:1)로 명명하였고, 이의 XRPD 특성화 스펙트럼은 도 15에 도시된 바와 같으며, 주요 회절 피크 데이터는 표 7에 나타낸 바와 같다. 샘플을 취해 DSC-TGA를 진행한 결과, 세개의 흡열 피크에서, 흡열 피크 1은 28.37℃에서 흡열 피크 시작점을 가지고, 48.29℃ 부근에서 피크 값에 도달하였으며; 흡열 피크 2는 114.96℃에서 흡열 피크 시작점을 가지고, 153.99℃ 부근에서 피크 값에 도달하였으며; 흡열 피크3은 179.32℃에서 흡열 피크 시작점을 가지고, 190.59℃의 부근에서 피크 값에 도달하였으며; 실온~200℃ 사이에 중량이 7.2663% 손실하였다(도 16 참조).
실시예 8: 화합물 1의 이염산염의 결정형 VII의 제조
실시예 5에서 얻은 결정형 III를 취해 130℃까지 가열한 다음 샘플을 수집하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 취해 X-선 분말 회절을 진행한 결과, 이는 결정 형태이므로 이염산염의 결정형 VII으로 명명하였고, 이의 XRPD 특성화 스펙트럼은 도 17에 도시된 바와 같으며, 주요 회절 피크 데이터는 표 8에 나타낸 바와 같다. 샘플을 취해 DSC-TGA 테스트를 진행한 결과, 두개의 흡열 피크에서, 흡열 피크 1은 66.54℃에서 흡열 피크 시작점을 가지고, 87.64℃ 부근에서 피크 값에 도달하였으며; 흡열 피크 2는 169.59℃에서 흡열 피크 시작점을 가지고, 182.15℃ 부근에서 피크 값에 도달하였으며; 실온~120℃ 사이에 중량이 1.3751% 손실하였다(도 18 참조).
비교예 1-2: 화합물 1의 일염산염 및 사과산염의 제조
실시예 9: 화합물 1의 옥살산염의 제조
제조예 1의 샘플(5g, 10.8mmol) 3개를 취해 반응 플라스크에 넣고, 하기 표의 반응 조건에 따라 식 3-3으로 표시되는 일염산염, 식 7-1로 표시되는 사과산염 및 식 6-1로 표시되는 옥살산염을 제조하였으며, 조작 과정은 실시예 3과 동일하고 결과는 표 9에 나타낸 바와 같다. 수소핵 자기 공명 스펙트럼으로 염이 형성되었음을 확인하였다.
비고: ① 비교예 1의 염기와 산의 비 확인 방법은 염소 이온 함량을 측정하는 것이고; ② 비교예 2 및 실시예 9의 염기와 산의 비 확인 방법은 수소핵 자기 공명 스펙트럼 및 유리 염기 함량을 측정하는 것이다.
실시예 10: 이염산염 사수화물의 제조
실시예 1의 샘플(약 369mg)을 취해 물/아세톤(1:1, v/v, 총량 5mL)에 첨가하고 실온 조건에서 밤새 교반하였다. 여과하여 백색 고체를 수집하고 50℃에서 밤새 진공 건조시켰다. 검출 결과 이는 이염산염 사수화물이고, 얻어진 고체를 취해 X-선 분말 회절을 진항한 결과 이는 결정 형태이며, 이의 XRPD 특성화 스펙트럼은 도 19에 도시된 바와 같다.
시험예 1: 용해도 테스트
제조예 1, 실시예 1-4 및 9 및 비교예 1-2에서 얻은 염을 물 및 pH 2.0 완충액에 대한 용해도 테스트를 진행하였고, 테스트 결과는 하기 표에 도시된 바와 같다.
결과: 제조예 1에 비해, 실시예 1-4 및 실시예 9의 샘플은 모두 물에 대한 용해도가 향상되었고, 실시예 1-4의 샘플은 모두 물에 대한 용해도가 적어도 100배 향상되었으며, 여기서 이염산염의 용해도가 가장 우수하였다. 일염산염 및 사과산염 샘플을 물에 용해시킨 후 시스템은 젤리 형태로 되었는데, 이는 샘플이 물에서 결정형으로 전환되고 용해 효과가 좋지 않아 시스템이 용액이 아닌 상태를 보인 것일 수 있다.
또한, 용해도가 비교적 우수한(>10mg/mL) 실시예 1-4를 선택하고 제조예 1을 대조용 샘플로 하여 pH 2.0 완충액에 대한 샘플의 용해도를 검출하였는바, 위의 결과로부터 산성 조건에서 제조예 1의 용해도는 현저히 향상되었고, 실시예 1 및 실시예 4의 용해도는 여전히 제조예 1의 용해도보다 약간 우수하였으며, 실시예 2 및 실시예 3의 용해도는 제조예 1보다 약간 낮은 것을 알 수 있다. 모의 위액 환경에서 실시예 1 및 실시예 4의 용해도는 감소하였지만 여전히 제조예 1의 유리 염기화합물보다 우수하였다.
또한, 원료의약품 용해도에 대한 약물 제형의 일반적인 요구에 따라, 고체 경구 투여용 제형은 물에 대한 약물의 용해도가 0.1g/L 이상일 것을 요구하고, 주사제 또는 내용액제와 같은 용액 제제는 물에 대한 약물의 용해도가 10 g/L 이상일 것을 요구하며, 더 중요한 것은, 약물의 용해도는 임상적으로 요구되는 용량 농도를 만족해야 한다. 표 10의 용해도 결과를 기반으로, 실시예 1-4 및 실시예 9는 고체 경구 투여용 제형으로 제조하는 것으로 고려할 수 있고, 또한 실시예 1-4는 주사제 및 내용액제 등과 같은 용액 제제로 제조하는 것으로 추가로 고려할 수 있다.
시험예 2: 생물학적 비히클에서의 용해도 테스트
실시예 1 및 실시예 10의 샘플(각각 20mg)을 취해 상이한 생물학적 비히클(2mL)을 첨가하여 용해도 테스트를 진행하였고, 결과는 표 11에 나타낸 바와 같다.
결과: 실시예 1 및 실시예 10에서 얻은 샘플은 상이한 pH의 생물학적 비히클에서 모두 양호한 용해도를 유지할수 있고 용해 속도가 비교적 빠르다.
시험예 3: 장기간 안정성 테스트
적당량의 실시예 1-4, 9에서 얻은 염 샘플을 취해 폴리에틸렌 필름으로 밀봉하고 40±2℃, 75%±5%RH의 조건에서 5개월 동안 방치하여 장기간 테스트를 진행하였고, 결과는 다음과 같다.
장기간 안정성 테스트 후의 실시예 1에서 얻은 화합물 1의 이염산염의 결정형 I의 XRPD 스펙트럼은 도 10에 도시된 바와 같다.
결과: 5개월 동안 방치한 후, 실시예 1-4, 9의 염의 결정질 샘플은 모두 안정적으로 존재할 수 있었고, 제품 순도는 현저히 저하되지 않았으며, 각 샘플의 결정형은 변화 없이 유지되었다.
시험예 4: 고체 안정성 테스트
실시예 1의 이염산염 및 실시예 2 및 실시예 10의 이염산염 사수화물을 취해 각각 40℃/75%RH(개구)의 조건에서 7일 동안 방치하여 안정성 테스트를 진행하였고, 결과는 표 14에 나타낸 바와 같다.
결과: 40℃/75%RH(개구)의 조건에서 7일 동안 방치한 결과, 실시예 1-2 및 실시예 10에서 얻은 화합물 1의 이염산염 및 이염산염 사수화물은 화학적 안정성 및 결정형을 모두 안정적으로 유지할 수 있으므로, 실시예 1-2 및 실시예 10에서 얻은 샘플은 비교적 우수한 열안정성을 가지고 원료의약품으로서 저장하는 규정에 부합된다.
시험예 5: 기계적 안정성 테스트
적당량의 실시예 1의 이염산염을 취해 5분 동안 기계적으로 분쇄한 후 X-선 분말 회절을 진행한 결과, 결정형이 변하지 않은 것으로 나타났다.
시험예 6: 일반 유기 용매에서의 용해도 테스트
약전(2부 범례)의 방법을 사용하고, 제조예 1의 샘플이 상이한 유기 용매에 대한 용해도 테스트를 진행하였고, 중량법을 사용하고, 실시예 1의 샘플이 상이한 유기 용매에 대한 용해도를 추정하였으며, 결과는 표 15에 나타낸 바와 같다.
비고: 실시예 1의 샘플(~15mg)을 취해 0.5mL의 표 15에서 열거된 상이한 용매에 넣고, 실온 및 50℃의 조건에서 슬러리화하였으며, 여과 후의 샘플을 취해 X-선 분말 회절을 진행한 결과 결정형은 실시예 1에서 얻은 이염산염과 일치한다.
결과: 제조예 1은 다양한 일반 유기 용매에서 용해도가 양호(모두＞10mg/mL)한 반면, 실시예 1의 이염산염은 메탄올에서만 양호한 용해도를 보이고 나머지 7가지 일반 유기 용매에서 용해도가 매우 낮으므로, 적합한 일반 유기 용매를 사용하면 모두 이염산염의 제조를 구현할 수 있고, (완전히 반응되지 않은)유리 염기와 이염산염의 완전 분리를 구현할 수 있으며, 비교적 높은 수율(유기 용매에서 용해로 인한 질량의 손실이 적음) 및 높은 순도로 이염산염을 얻을 수 있다.
또한, 위의 일반 유기 용매에서 슬러리화하여 모두 실시예 1의 이염산염에 대응되는 결정형을 얻었으므로 상기 결정형이 일반 유기 용매에서 비교적 안정적임을 알수 있다.
시험예 7: 인간 흑색종 A375 누드 마우스 이식 종양 모델의 약효 실험
잘 자란 인간 흑색종 A375 세포 현탁액을 nu/nu 암컷 누드 마우스 앞다리 겨드랑이 피하 조직에 대략 1Х107 개의 종양 세포를 포함하는 0.1mL의 접종 면적으로 접종하였다. 종양 부피가 100mm3 이상으로 자라면, 종양의 성장이 양호한 마우스를 선별하여 종양 부피에 따라 동물을 균등하게 그룹당 6마리인 5개 그룹: 블랭크 대조군, 반데타닙 12.5mg/kg군, 반데타닙 25mg/kg군, 실시예 1의 샘플 12.5mg/kg군 및 실시예 1의 샘플 25mg/kg군으로 나누었다. 블랭크 대조군에는 증류수를 경구 투여하였고, 나머지 그룹은 대응되는 피시험 약물을 경구 투여하였으며, 모두 20mL/kg의 투여 부피로 1일 1회 20일 동안 지속적으로 투여하였다. 동물은 투여 후 정상적으로 사육하였고, 종양의 직경을 측정하는 방법을 사용하고, 동적으로 피시험 약물의 항종양 효과를 관찰하였으며, 시험 종료 후(21일) 동물을 희생시키고 종양을 제거하고 무게를 측정하여 종양 억제율을 계산하였다.
반데타닙: 
결과: 실시예 1의 샘플은 블랭크 대조군에 비해 용량 의존적으로 종양의 성장을 현저히 억제할 수 있고, 대조용 약물 반데타닙에 비해 더 우수한 종양 억제 효과를 가진다.
인간과 동물의 체표면적 환산계수("약리학적 실험방법학(Pharmacological Experimental Methodology)", 편집장: Shuyun Xu 참조)에 따라, 마우스 모델의 유효 용량을 성인의 등가 용량으로 환산하면, 마우스 모델의 유효 용량 12.5mg/kg 및 25mg/kg에 대응되는 성인(70kg)의 등가 용량은 각각 1.37mg/kg 및 2.74mg/kg이고, 성인(70kg)의 단일 경구 투여량은 95.9mg 및 191.8mg이다. 작은 규격의 주사제 또는 용액제(5mL)로 제조할 경우, 약물의 용해도는 각각 11.51mg/mL 및 23.02mg/mL 이상(동물 약동학 실험에서 개와 원숭이의 절대 생체이용률은 약 60%이므로 인간의 경구 이용률은 60%로 계산)에 도달되어야 하고, 이것으로 미루어 볼 때, 더 작은 규격(5mL 미만)의 액체 제제로 제조할 경우 약물의 용해도가 더 높아야 한다. 표 10의 용해도 검출 결과와 결합하여 5mL의 액체 제제의 규격으로 계산하면, 투여량이 1.37mg/kg일 때 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 4는 용해도 요구에 부합될 수 있고; 투여량이 2.74mg/kg일 때 실시예 1 및 실시예 2는 용해도 요구에 부합될 수 있다.
종합하면, 발명자들은 화합물 1의 염 형태를 스크리닝하고 탐색하여 이염산염, 황산염 및 말레산염의 용해도가 화합물 1에 비해 현저히 향상되어 고체 제제 및 액체 제제가 원료의약품 용해도에 대한 일반적인 요구에 부합되고, 얻어진 염의 결정형이 비교적 우수한 안정성을 가짐을 발견하였다. 여기서, 이염산염이 가장 우수하여 작은 규격의 액체 제제가 용해도에 대한 요구에 부합될 수 있고 양호한 체내 항종양 효과를 가지며 다양한 제형과 상이한 규격의 약품으로 개발될 가능성을 가진다.
Claims (15)
- 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물로서,
상기 식 2에서,
HA는 염산, 황산, 옥살산 또는 말레산이고;
n은 1/2-2의 정수 또는 반정수이며; 및
HA가 염산일 때, n은 0.5, 1.5 또는 2인 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물. - 제1항에 있어서,
상기 염, 이의 용매화물 또는 수화물은 식 3'으로 표시되는 염산염 또는 이의 수화물이고,
상기 식 3'에서, n은 1-2의 정수이며; m은 0-4의 정수 또는 반정수이고; 및 n이 1일 때, m은 1-4의 정수 또는 반정수이며;
바람직하게는, 상기 염, 이의 용매화물 또는 수화물은 식 3''으로 표시되는 이염산염 또는 이의 수화물이고,
상기 식 3''에서, m은 0-4의 정수 또는 반정수이며;
보다 바람직하게는, 상기 염, 이의 용매화물 또는 수화물은 식 3-1로 표시되는 이염산염 또는 식 3-2로 표시되는 이염산염 사수화물인 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서,
상기 염은 식 4로 표시되는 황산염이고,
n은 1-2의 정수 또는 반정수이며;
바람직하게는, 상기 염은 식 4-1로 표시되는 황산염인 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서,
상기 염은 식 5로 표시되는 말레산염이고,
n은 1-2의 정수 또는 반정수이며;
바람직하게는, 상기 염은 식 5-1로 표시되는 말레산염인 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서,
상기 염은 식 6으로 표시되는 옥살산염이고,
n은 0.5-2의 정수 또는 반정수이며;
바람직하게는, 상기 염은 식 6-1로 표시되는 옥살산염인 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물.
- 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태로서,
상기 식 2에서,
HA는 염산, 황산, 옥살산 또는 말레산이고;
n은 1/2-2의 정수 또는 반정수이며; 및
HA가 염산일 때, n은 0.5, 1.5 또는 2이고;
바람직하게는, 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태는 식 3으로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태이며,
상기 식 3에서, n은 0.5, 1.5 또는 2이고;
보다 바람직하게는, 상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태는 식 3-1로 표시되는 이염산염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태인 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태.
- 제6항에 있어서,
상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염의 결정 형태는 상기 식 3-1로 표시되는 이염산염의 결정형 I로서, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴은 12.4±0.2°, 18.8±0.2°, 20.3±0.2°, 24.6±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는X-선 분말 회절 패턴은 9.8±0.2°, 12.4±0.2°, 18.8±0.2°, 20.3±0.2°, 24.6±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 기본적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태. - 제6항에 있어서,
상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염의 결정 형태는 상기 식 3-2로 표시되는 이염산염 사수화물의 결정질로서, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴은 6.0±0.2°, 6.8±0.2°, 12.4±0.2°, 26.0±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴은 6.0±0.2°, 6.8±0.2°, 12.4±0.2°, 15.5±0.2°, 25.4±0.2°, 26.0±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴은 6.0±0.2°, 6.8±0.2°, 12.4±0.2°, 15.5±0.2°, 18.0±0.2°, 24.4±0.2°, 25.4±0.2°, 26.0±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 도 2 또는 도 19에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태. - 제6항에 있어서,
상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염의 결정 형태는 상기 식 4-1로 표시되는 황산염의 결정질로서, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴은 12.4±0.2°, 15.5±0.2°, 24.8±0.2°, 25.9±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴은 6.8±0.2°, 8.5±0.2°, 12.4±0.2°, 15.5±0.2°, 24.8±0.2°, 25.9±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴은 6.8±0.2°, 8.5±0.2°, 12.4±0.2°, 13.6±0.2°, 15.5±0.2°, 24.8±0.2°, 25.9±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 기본적으로 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태. - 제6항에 있어서,
상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염의 결정 형태는 상기 식 5-1로 표시되는 말레산염의 결정질로서, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴은 4.9±0.2°, 7.6±0.2°, 16.7±0.2°, 24.9±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴은 4.4±0.2°, 4.9±0.2°, 7.6±0.2°, 16.7±0.2°, 20.6±0.2°, 24.9±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴은 4.4±0.2°, 4.9±0.2°, 7.6±0.2°, 13.3±0.2°, 16.7±0.2°, 19.6±0.2°, 20.6±0.2°, 24.9±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 기본적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태. - 제6항에 있어서,
상기 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염의 결정 형태는 상기 식 6-1로 표시되는 옥살산염의 결정질로서, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴은 5.9±0.2°, 9.9±0.2°, 17.5±0.2°, 21.5±0.2°, 19.8±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴은 5.9±0.2°, 9.9±0.2°, 17.5±0.2°, 21.5±0.2°, 19.8±0.2°, 23.0±0.2°, 25.5±0.2°의 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 각도 2θ(°)로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴은 5.9±0.2°, 9.9±0.2°, 17.5±0.2°, 18.4±0.2°, 21.5±0.2°, 19.8±0.2°, 23.0±0.2°, 24.4±0.2°, 25.5±0.2° 위치에서 특징적 회절 피크를 갖거나;
또는, Cu-Kα 방사선을 사용하고, 기본적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태. - 약학적 조성물로서,
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물. - 수용체 티로신 키나아제 억제제 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 결정 형태, 또는 제12항에 따른 약학적 조성물의 용도로서,
바람직하게는, 상기 수용체 티로신 키나아제는 VEGFR, FLT, FGFR, RET, EGFR 및 이들의 돌연변이체 중 하나 이상이고;
바람직하게는, 상기 수용체 티로신 키나아제 억제제 약물은 항종양 약물이며, 바람직하게는, 상기 종양은 갑상선암, 담도암, 비소세포폐암, 표피모양암종, 흑색종, 결직장암, 위암, 식도암, 췌장암, 신장암, 간암, 폐암 또는 난소암을 포함하는 용도. - 제1항에 따른 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 제조 방법으로서,
식 1로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물과 HA를 용매 중에서 반응시킨 후 분리하여 식 2로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물을 얻는 단계를 포함하되,
상기 식 2에서,
HA는 염산, 황산, 옥살산 또는 말레산이고;
n은 1/2-2의 정수 또는 반정수이며; 및
HA가 염산일 때, n은 0.5, 1.5 또는 2인 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 제조 방법. - 제14항에 있어서,
상기 식 1로 표시되는 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물과 HA의 몰비는 1: 1~2.5이고, 바람직하게는 1:1~2이며; 및/또는
반응 온도는 10-90℃이고, 바람직하게는 40-70℃이며; 및/또는
반응 용매는 알콜류, 케톤류, 니트릴류, 물 또는 헤테로사이클로알칸류 용매 중 하나 또는 두가지의 조합으로부터 선택되고; 바람직하게는, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 물, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, DMF, NMP, 이소프로판올, n-프로판올, DMA, 디옥산 중 하나 또는 두가지의 조합이며; 보다 바람직하게는, 에틸아세테이트, 메탄올 또는 물인 아릴아미노퀴나졸린 함유 화합물의 염, 이의 용매화물 또는 수화물의 제조 방법.
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