KR20220122662A - 스피로 고리를 함유하는 퀴나졸린 화합물 - Google Patents

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KR20220122662A
KR20220122662A KR1020227023548A KR20227023548A KR20220122662A KR 20220122662 A KR20220122662 A KR 20220122662A KR 1020227023548 A KR1020227023548 A KR 1020227023548A KR 20227023548 A KR20227023548 A KR 20227023548A KR 20220122662 A KR20220122662 A KR 20220122662A
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후씽 판
강 카오
리후이 취앤
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위겐 바이오메더슨 테크널러지 (상하이) 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 스피로 고리를 함유하는 퀴나졸린 화합물, 이의 제조 방법, 및 항종양 약제의 제조에서 K-Ras G12C 억제제로서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00267

Description

스피로 고리를 함유하는 퀴나졸린 화합물
본 출원은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 2019년 12월 27일에 출원된 중국 특허 출원 제 CN201911386239.6호 및 2020년 6월 1일에 출원된 중국 특허 출원 제 CN202010486384.8호에 대한 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 의약화학 분야에 속하고, 특히 스피로 고리를 함유하는 퀴나졸린 화합물, 이의 제조방법, 및 항종양 약제 제조에서 K-Ras G12C 억제제로서의 그 화합물의 용도에 관한 것이다.
배경
Ras 단백질 패밀리 구성원은 세포에서 중요한 신호 전달 분자이며, 성장 및 발생에 중요한 역할을 한다. 시험관 내 종양 세포, 동물 모델 및 인간 종양 샘플에 대한 광범위한 분석 및 연구에 따르면, Ras 계열 단백질의 과활성화는 인간 종양 발달의 초기 사건(event)이며 많은 유형의 암의 발생 및 진행의 중요한 원인들 중 하나이다. 따라서, Ras 단백질을 표적으로 하고 Ras 단백질 활성을 억제하는 것은 관련 종양을 치료하는 중요한 수단이다.
Ras 단백질은 두 가지 형태로 존재한다. 이 단백질은 GDP에 결합하면 비활성 휴지기 상태에 있고, 세포가 성장인자 자극과 같은 신호를 받으면 그 단백질은 GTP에 결합하여 활성화된다. 활성화된 Ras 단백질은 다양한 신호 전달 어댑터(adaptor) 단백질을 동원하여 ERK 및 S6과 같은 하류측 신호 분자의 인산화를 촉진함으로써, Ras 신호 전달 경로를 활성화하고 세포의 성장, 생존, 이동 및 분화를 조절한다. Ras 단백질은 GTPase 활성으로 인해 GTP를 다시 GDP로 가수분해할 수 있다. 또한, 세포의 GTPase 활성화 단백질(GAP)은 Ras와 상호 작용하여 Ras의 GTPase 활성을 크게 향상시켜 Ras 단백질이 과도하게 활성화되는 것을 방지한다.
Ras 단백질 패밀리의 K-Ras, H-Ras 및 N-Ras 단백질의 돌연변이는 다양한 종양에서 흔한 유전 돌연변이 중 하나이며 종양에서 Ras 단백질의 과활성화로 이어지는 주요 요인이다. 야생형 Ras 단백질과 비교하여, 이러한 돌연변이가 있는 Ras 단백질은 조절되지 않은 활성을 가지고 있는데, 이들은 GTP에 안정적으로 결합하고 지속적으로 활성화되어 종양 세포의 성장, 이동 및 분화를 촉진한다. 이러한 돌연변이 중, K-Ras 단백질의 돌연변이는 가장 흔한 돌연변이로 모든 Ras 돌연변이의 85%를 차지하는 반면, N-Ras(12%) 및 H-Ras(3%)의 돌연변이는 비교적 드물다. K-Ras 돌연변이는 췌장암(95%), 결장직장암(45%), 폐암(25%) 등을 비롯한 많은 유형의 암에서 매우 흔한 반면, 유방암, 난소암 및 뇌암에서는 비교적 드물다(< 2%). K-Ras 돌연변이는 주로 G12 위치에서 발생하며 G12C 돌연변이가 가장 흔하다. 예를 들어, 비소세포폐암(NSCLC)에서 K-Ras 돌연변이의 약 50%는 K-Ras G12C이고 G12V 및 G12D는 두 번째로 흔한 돌연변이이다. 게놈 연구에 따르면, 비소세포폐암의 K-Ras 돌연변이는 일반적으로 EGFR, ALK, ROS1, RET 및 BRAF 돌연변이와 공존하지 않지만, STK11, KEAP1, TP53 및 기타 돌연변이와 공존하여, K-Ras 돌연변이가 STK11, KEAP1, TP53 및 기타 돌연변이와 상승적으로 세포의 악성 형질전환, 증식 및 침입에 관여할 수 있다. 종양 외에도, Ras 단백질의 비정상적 활성화는 당뇨병, 신경퇴행성 질환 등을 포함한 비종양 질환에도 관여한다. 따라서, Ras 단백질을 표적으로 하는 소분자 화합물은 특정 유전자 돌연변이를 갖는 다수의 암환자 및 Ras 경로가 과활성화된 비종양성 암 환자에게 혜택을 줄 수 있다.
40년 전에 발생한 종양에서 Ras 돌연변이가 발견된 이후, Ras 경로와 관련된 병인에 대한 더 깊은 통찰력을 얻었지만, Ras 단백질을 표적으로 하는 임상적으로 효과적인 치료적 접근법은 아직 Ras 단백질 돌연변이 및 Ras 경로의 과활성화를 가진 많은 환자를 위해 아직 시장에 출시되지 않았다. 따라서, Ras 단백질, 특히 돌연변이 빈도가 높은 K-Ras G12C 단백질을 표적으로 하는 고활성 저분자 억제제의 개발은 임상적 의의가 크다.
주요 치료 표적인 K-Ras G12C 뮤테인은 현재 광범위하게 연구되지 않았으며 Amgen의 AMG510 및 Mirati의 MRTX849와 같은 소수의 화합물만이 임상 연구 중이다. 2018년 셀(Cell, 2018, 172: 578-589)에 K-Ras G12C 돌연변이를 표적으로 하는 공유 억제제 ARS-1620이 보고되었다. 마우스에서 K-Ras G12C 활성 및 항종양 활성을 갖는 스피로 화합물의 부류가 특허 WO2018/143315에 보고되어 있으며, 일반식 A, 대표적인 화합물 B(상기 특허의 실시예 35) 및 대표적인 화합물 C(상기 특허의 실시예 65)의 구조는 다음과 같다(식에서 기호의 정의는 특허를 참조한다).
Figure pct00001
현재, 우수한 K-Ras G12C 활성 및 우수한 약동학적 특성을 갖는 화합물의 연구 및 발견에 대한 긴급한 필요성이 있다.
요약
본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 구조식의 화합물, 이의 이성질체, 이의 결정상, 이의 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공하는 것을 목적으로 한다:
Figure pct00002
화학식 (1)에서
R1은 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R2는 C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 또는 -NRaRb이고, 여기서의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이거나, Ra 및 Rb는 N 원자와 함께 4 내지 7원 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 여기서의 헤테로시클로알킬기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있고;
R3는
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
이고, 여기서의 Rc는 H 또는 F이고; Rd는 H, F, Cl 또는 Me이고; Re는 H, F, Cl 또는 Me이고; Rf는 F, NH2, Me 또는 시클로프로필이고; Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5, Rx6 및 Rx7은 독립적으로 H, F, Cl, OH, OMe, NH2, CF3, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 헤테로아릴이고;
R3가
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이고 R4가 H인 경우, R5는
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
이고, 여기서의 n1, n2, n3, m1, m2 및 m3는 독립적으로 1 또는 2의 정수이고, Rg는 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (할로겐화 C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬- (C1-C3)알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C3)알킬-, C1-C3 할로알킬 또는 시아노-치환된 C1-C3 알킬이고; Rh는
Figure pct00011
Figure pct00012
이고;
R3가
Figure pct00013
이고, R4가 할로겐, CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 헤테로아릴인 경우, 또는 R3가
Figure pct00014
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
인 경우, R5는
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
이고, 여기서의 n1, n2, n3, m1, m2 및 m3는 독립적으로 1 또는 2의 정수이고; Rg는 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (할로겐화 C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C3)알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C3)알킬-, C1-C3 할로알킬 또는 시아노-치환된 C1-C3 알킬이고; Rh는
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
이고, Ri은 H, 할로겐, 메틸 또는 시아노이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)에서, R1은 H, F, Cl, Me, Et, 비닐, 이소프로필, 에티닐 또는 시클로프로필이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)에서, R2는 CH3CH2O-, CF3CH2O-, CHF2CH2O-,
Figure pct00023
이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)에서, R3는
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)에서, R4는 H, F, CN, Me, CF3,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)에서, R3는
Figure pct00029
Figure pct00030
이고, R4는 H이고, R5는
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)에서, R3가
Figure pct00035
Figure pct00036
이고, R4가 F, CN, Me, CF3,
Figure pct00037
Figure pct00038
인 경우, 또는 R3가
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
인 경우, R5는
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)에서, R5는
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
이다.
다양한 구체예에서, 본 발명의 일반식 (1)의 대표적인 화합물은 하기 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
또는
Figure pct00066
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 2로 표시되는 구조식을 갖는 화합물, 이의 이성질체, 이의 결정형태, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공하는 것을 목적으로 한다:
Figure pct00067
화학식 (2)에서.
R1a은
Figure pct00068
또는
Figure pct00069
이고;
R2a는 CH3O-, CH3CH2O-, CF3CH2O- 또는 CHF2CH2O-이고;
R3a는
Figure pct00070
Figure pct00071
이고. 여기서의 Rc는 H 또는 F이고, Rd는 H, F, Cl 또는 Me이고, Re는 H, F, Cl 또는 Me이고, Rf 은 F, NH2, Me 또는 시클로프로필이고;
R4a는 H 또는 F이고;
R5a는 H,
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
이고, 여기서의 n1, n2, n3, m1, m2 및 m3는 독립적으로 1 또는 2의 정수이고, v는 1, 2 또는 3의 정수이고, Rg는 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (할로겐화 C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C3)알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C3)알킬-, C1-C3 할로알킬 또는 시아노-치환된 C1-C3 알킬이고; Rj는 독립적으로 할로겐, CN, SO2Me, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 히드록시-치환된 C1-C3 알킬, 시아노-치환된 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는
Figure pct00076
이고, Rk는 독립적으로 할로겐, CN, OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는
Figure pct00077
이고, Rn은 독립적으로 할로겐, CN, OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 2개의 Rn 기는 하나의 탄소 원자와 함께 스피로 고리를 형성하거나, 2개의 Rn 기는 서로 다른 탄소 원자와 함께, 가교된 고리(bridged ring)를 형성하고, R1 및 Rm은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 히드록시-치환된 C1-C3 알킬, 시아노-치환된 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (할로겐화 C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C3)알킬- 이거나, 또는 R1 및 Rm은 N 원자와 함께 3 내지 8원 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 여기서의 3 내지 8원 헤테로시클로알킬기는 OH, 할로겐, 시아노, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, (C1-C3)알콕시 또는 (할로겐화 C1-C3)알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 일반식 (2)에서, R3a는
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 일반식 (2)에서, R5a는 H,
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
이다.
다양한 구체예에서, 본 발명의 화학식 (2)의 대표적인 화합물은 하기 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
또는
Figure pct00095
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 3으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 이의 이성질체, 이의 결정형태, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공하는 것을 목적으로 한다:
Figure pct00096
상기 식에서,
R5b는
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
이고, 여기서의 n1, n2, n3, m1, m2 및 m3는 독립적으로 1 또는 2의 정수이고, Rg는 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (할로겐화 C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬- (C1-C3)알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C3)알킬-, C1-C3 할로알킬 또는 시아노-치환된 C1-C3 알킬이고; Rh는
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
이고, Ri는 H, 할로겐, 메틸 또는 시아노이거나, 또는 R5b는 H,
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
이고, 여기서의 n1, n2, n3, m1, m2 및 m3은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고, v는 1, 2 또는 3의 정수이고, Rg는 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (할로겐화 C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C3)알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C3)알킬-, C1-C3 할로알킬 또는 시아노-치환된 C1-C3 알킬이고; Rj는 독립적으로 할로겐, CN, SO2Me, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 히드록시-치환된 C1-C3 알킬, 시아노-치환된 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는
Figure pct00106
이고, Rk는 독립적으로 할로겐, CN, OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는
Figure pct00107
이고, Rn은 독립적으로 할로겐, CN, OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬이거나, 2개의 Rn 기는 하나의 탄소 원자와 함께 스피로 고리를 형성하거나, 2개의 Rn 기는 서로 다른 탄소 원자와 함께 가교된 고리를 형성하고, R1 및 Rm은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 히드록시-치환된 C1-C3 알킬, 시아노-치환된 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (할로겐화 C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C3)알킬- 이거나, 또는 R1 및 Rm은 N 원자와 함께 3 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서의 3 내지 8원 헤테로시클로알킬기는 OH, 할로겐, 시아노, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클로알킬, (C1-C3)알콕시 또는 (할로겐화 C1-C3)알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예, 화학식 (3)에서, R5b는 H,
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하고 본 발명의 화학식 (1) 내지 (3)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 결정형태, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공함에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 RAS-관련 질병 치료용 약제를 제조하는데 있어서 상기 기재된 본 발명의 화합물, 이의 이성질체, 이의 결정형태, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도를 제공함에 있다.
K-RAS G12C 억제 효과가 있는 다양한 신규 화합물의 합성 및 이에 대한 주의 깊은 연구를 통해, 본 발명자들은 화학식 1 내지 3의 화합물에서 R5(또는 R5a 또는 R5b)가 스피로 고리 또는 기타 치환된 복소환 고리인 경우, 그 화합물은 매우 높은 K-RAS G12C 억제 활성을 갖는 한편, 그 화합물의 약동학적 특성이 크게 개선되고 그 화합물의 생체내 활성이 향상된다는 것을 확인했다. 또 다른 측면에서, 본 발명자들은 아크릴아미드의 위치 2(치환기 R4)가 크기가 작은 F 원자로 치환되는 경우, 그 화합물은 또한 우수한 K-RAS G12C 억제 활성 및 약동학적 특성을 갖는다는 것을 확인하였다.
본 발명에 대한 위의 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명적이며 청구된 본 발명의 추가 설명을 제공하기 위한 것임을 이해해야 한다.
화합물의 합성
이하, 본 발명의 화학식 1 내지 3의 화합물의 제조방법을 상세히 설명하나, 이들 구체적인 방법은 어떤 의미로든 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
상기 화학식 1 내지 3의 화합물은 표준 합성 기법 또는 공지된 기법을 본원에 기술된 방법과 조합하여 사용하여 합성할 수 있다. 또한, 본원에 언급된 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 다양할 수 있다. 화합물의 합성을 위한 출발 물질은 합성을 통해 또는 상업적으로 얻을 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 상이한 치환기를 갖는 기타 관련 화합물은 다음문헌[March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), 및 Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., (Wiley 1999)]에서 확인된 방법을 비롯한 공지된 기법 및 출발 물질을 사용하여 합성될 수 있다. 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법은 본원에 제공된 화학식에 상이한 기들을 도입하기 위한 적절한 시약 및 조건을 사용하여 변경할 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 당업계에 널리 알려진 방법에 따라 제조된다. 그러나, 반응물, 용매, 염기, 사용된 화합물의 양, 반응 온도 및 반응에 필요한 시간과 같은, 방법에 관련된 조건은 하기의 설명에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 다양한 합성 방법을 선택적으로 조합하여 편리하게 제조할 수 있으며, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일 측면에서, 본 발명은 또한 하기 반응식 1을 사용하여 제조되는 화학식 (1) 내지 (3)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
반응식 1
Figure pct00116
화힉식 (1)의 화합물의 일 구체예에서, T가 H, F, Cl 또는 I를 나타내고, T1가 R5, R5a 또는 R5b를 나타내고, T2가 R3 또는 R3a를 나타내고,, T3가 R1 또는 R1a를 나타내고, T4가 R2 또는 R2a를 나타내고, T5가 R4 또는 R4a를 나타내고, R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 , R4a, R5, R5a 및 R5b가 위에서 정의된 바와 같고, PG가 보호기를 나타내고, X가 붕산, 보레이트 또는 트리플루오로보레이트를 나타내는 반응식 (1)에 따라 제조가 수행될 수 있다. 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 A1(WO2018/143315호에 따라 합성됨)은 염기성 조건하에서 화합물 A2와 반응하여 화합물 A3을 생성하고, 화합물 A3은 염기성 조건하에서 T1H와 반응하여 화합물 A4를 생성하고, 화합물 A4는 염기성 조건하에서 T2H와 반응하여 화합물 A5를 생성하고, T = I인 경우, 화합물 A5 및 T3X는 커플링 반응하여 화합물 A6을 생성하고, 화합물 A6 및 T4X는 커플링 반응하여 화합물 A7을 생성하고; T = H, F 또는 Cl인 경우, 화합물 A5 및 T4X는 커플링 반응하여 화합물 A7을 직접 생성하고; 화합물 A7로부터 보호기가 제거되어 화합물 A8을 생성하고, 화합물 A8은 화합물 A9와 반응하여 목적 화합물 A10을 생성한다.
화합물의 추가의 형태
본 명세서에서 "약학적으로 허용되는"은 화합물이 생물학적 활성 또는 특성을 잃지 않도록 하는 담체 또는 희석제와 같은 물질을 의미한다. 이는 비교적 독성이 없고, 예를 들어, 개인에게 물질이 주어졌을 때 원치 않는 생물학적 효과를 일으키지 않거나 그 안에 포함된 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호 작용하지 않는다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 약물 투여를 위해 유기체에 상당한 자극을 일으키지 않거나 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 화합물의 형태를 의미한다. 특정의 측면에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (1) 내지 (3)의 화합물을 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 불산, 황산, 인산 및 질산과 같은 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 피크르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산, 및 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산과 반응시킴으로써 얻어진다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 언급은 용매 첨가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고 물 및 에탄올과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 결정화하는 동안 선택적으로 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되고, 용매가 에탄올인 경우 알코올산염이 형성된다. 화학식 1 내지 3의 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 방법에 따라 편리하게 제조 또는 형성된다. 예를 들어, 화학식 (1) 내지 (3)의 화합물의 수화물은 물/유기 용매의 혼합 용매로부터 재결정화함으로써 편리하게 제조되며, 여기서 사용되는 유기 용매로는 테트라히드로푸란, 아세톤, 에탄올 또는 메탄올이 있으나 이에 제한되지 않는다. 또한, 본원에 언급된 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 모두로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적의 측면에서는 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
다른 특정 예에서, 화학식 (1) 내지 (3)의 화합물은 비정질, 분쇄 및 나노입자 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는 상이한 형태로 제조된다. 또한, 화학식 (1)의 화합물은 결정형태를 포함하며, 다형체(polymorph)일 수도 있다. 다형체는 화합물의 동일한 원소의 서로 다른 격자 배열을 포함한다. 다형체는 일반적으로 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도가 서로 다르다. 재결정화 용매, 결정화 속도 및 보관 온도와 같은 다양한 요인으로 인해 단결정 형태가 우세할 수 있다.
또 다른 측면에서, 화학식 (1) 내지 (3)의 화합물은 축방향 키랄성 및/또는 키랄 중심을 가지며, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 화합물 및 단일 부분입체이성질체의 형태로 발생한다. 이들 축방향 키랄성 각각은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 모든 가능한 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 순수하거나 부분적으로 순수한 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
용어
본 명세서 및 특허청구범위에 기재된 용어를 포함하여 본 출원에서 사용되는 용어는 특별한 언급이 없는 한 다음과 같이 정의된다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 단수 형태 "a" 및 "an"은 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수 의미를 포함한다는 점에 유의해야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 질량 분석법, 핵 자기 공명 분광법, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 기존 방법이 사용된다. 본 출원에서 "또는" 또는 "및"은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 데 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬이 바람직하다. 본원에 사용된 것으로 "알킬"은 비치환 및 치환된 알킬, 특히 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 포함한다. 바람직한 알킬은 CH3, CH3CH2, CF3, CHF2, CF3CH, iPr, nPr, iBu, nBu 및 tBu로부터 선택된다.
달리 명시되지 않는 한, "알케닐"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄 기를 비롯한, 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 비닐, 1-프로페닐, 1-부테닐 또는 2-메틸프로페닐과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알케닐이 바람직하다.
달리 명시되지 않는 한, "알키닐"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄 기를 비롯한, 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 에티닐, 1-프로피닐 또는 1-부티닐과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알케닐이 바람직하다.
달리 명시되지 않는 한, "시클로알킬"은 3- 내지 6-원 전체-탄소(all-carbon) 모노사이클릭 지방족 탄화수소 기를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만 그들 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자계를 갖지 않는다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥산 및 시클로헥사디엔.
달리 명시되지 않는 한, "알콕시"는 에테르 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합하는 알킬 기를 의미한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 본원에서 사용되는 "알콕시"는 비치환 및 치환된 알콕시, 특히 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시를 포함한다. 바람직한 알콕시는 OCH3, OCF3, CHF2O, CF3CH2O, i-PrO, n-PrO, i-BuO, n-BuO 및 t-BuO로부터 선택된다.
달리 명시되지 않는 한, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(O, S 또는 N)를 함유하는 방향족 기를 지칭하며, 이는 모노시클릭 또는 폴리시클릭이고; 예를 들어, 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 카르보시클릭 방향족 기 또는 다른 모노시클릭 헤테로시클릴 기와 융합된다. 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조피리딜 및 피롤로피리미디닐이 있으나 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자(O, S 또는 N)를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 고리계 기를 의미하고, 여기서의 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고 질소 원자는 고리 원자로서 임의로 4차화된다.
달리 언급되지 않는 한, "헤테로시클로알킬" 고리계는 모노시클릭, 비시클릭, 스피로 또는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. "헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. "헤테로시클로알킬"의 예로는 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 테트라히드로이미다졸, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피리미딘-2,4(1H,3H)-1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 퀴누클리딘, 아자스피로[3.3]헵탄 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한 "할로겐"(또는 할로)은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 기 명칭 앞의 용어 "할로"(또는 "할로겐화")는 그 기가 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 것을 나타낸다. 즉 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl로 임의의 조합으로 치환된 나타낸다.
특정 약학 및 의학 용어
본원에서 사용되는 용어 "허용되는"은 제형 성분 또는 활성 성분이 일반적인 치료 대상의 건강에 과도하게 불리한 영향을 미치지 않는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료 과정" 또는 "요법"은 질병의 증상 또는 상태를 완화, 억제 또는 개선하는 것; 합병증의 발병을 억제하는 것; 기저 대사 증후군을 개선 또는 예방하는 것; 질병 또는 증상의 발생을 억제하는 것, 예를 들어 질병 또는 상태의 진행을 제어하는 것; 질병 또는 증상의 완화하는 것; 질병이나 증상을 가라앉히는 것; 질병 또는 증상으로 인한 합병증을 완화하거나 질병 또는 증상으로 인한 징후를 예방 또는 치료하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 화합물 또는 약학적 조성물은 투여될 때 질병, 증상 또는 상태를 개선할 수 있으며, 특히 중증도를 개선하거나, 발병을 지연하거나, 진행을 늦추거나, 질병의 지속 기간을 감소시킬 수 있다. 고정 또는 일시적 투여, 또는 연속적 또는 간헐적 투여는 투여에 기인하거나 투여와 관련될 수 있다.
"유효 성분"은 화학식 (1) 내지 (3)의 화합물, 및 화학식 (1) 내지 (3)의 화합물의 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염을 의미한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심(축방향 키랄성)을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 화합물 및 단일 부분입체이성질체의 형태로 발생할 수 있다. 존재할 수 있는 비대칭 중심은 분자의 다양한 치환기의 특성에 따라 다르다. 이들 비대칭 중심 각각은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 모든 가능한 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 순수하거나 부분적으로 순수한 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 이들 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
"화합물", "조성물", "작용제" 또는 "의약 또는 약제"와 같은 용어는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며 모두 개체(인간 또는 동물)에게 투여될 때 국소 및/또는 전신 작용에 의한 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 반응을 유도할 수 있는 화합물 또는 조성물을 의미한다.
용어 "투여된, 투여하는 또는 투여"는 본원에서 화합물 또는 조성물의 직접 투여, 또는 활성 화합물의 전구약물, 유도체, 유사체 등의 투여를 의미한다.
본 발명의 넓은 범위를 정의하는 수치 범위 및 매개변수는 근사치이지만, 특정 예에 기재된 관련 수치 값은 가능한 한 정확하게 본원에서 제시되었다. 그러나, 임의의 수치 값은 본질적으로 특정 테스트 방법에서 필연적으로 발생하는 표준 편차를 포함한다. 본원에서 "약"은 일반적으로 실제 값이 특정 값 또는 범위의 ± 10%, 5%, 1% 또는 0.5% 내에 있음을 의미한다. 대안적으로, 용어 "약"은 당업자가 고려하는 바와 같이 실제 값이 평균의 허용 가능한 표준 오차 내에 있음을 의미한다. 예를 들어 믈질의 양, 시간 길이, 온도, 작동 조건, 정량적 비율 등을 설명하기 위해 본원에서 사용된 모든 범위, 양, 값 및 백분율은 실험예의 경우 또는 달리 명시적으로 표시된 경우를 제외하고 단어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 달리 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 매개변수 모두는 원하는 대로 변할 수 있는 근사치이다. 최소한, 이러한 수치 매개변수는 표시된 유효 숫자 또는 기존의 반올림 규칙을 사용하여 얻은 수치로 해석되어야 한다.
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 과학 기술 용어는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에서 사용된 단수 명사는 문맥에 의해 모순되지 않는 한 복수 형태를 포함하고, 사용된 복수 명사는 단수 형태도 포함한다.
치료적 용도
본 발명은 G12C K-Ras, G12C H-Ras 및/또는 G12C N-Ras 돌연변이를 포함하나 이에 제한되지 않는 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 몇몇 구체예에서는, 보호된 화학식 (1) 내지 (3)의 전술한 화합물 중 임의의 것의 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공된다. 몇몇 구체예에서, 암은 K-Ras, H-Ras 및/또는 G12C N-Ras 돌연변이에 의해 매개된다. 다른 구체예에서, 암은 폐암, 췌장암, 결장암, MYH-관련 폴립증, 또는 결장직장암이다.
투여 경로
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안전하고 유효한 양 범위로 포함하고 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 다양한 제제로 제조될 수 있으며, 여기서 "안전하고 유효한 양"은 화합물의 양이 심각한 부작용을 일으키지 않고 상태를 유의하게 개선하기에 충분하다는 것을 의미한다. 화합물의 안전하고 유효한 양은 치료 대상의 연령, 상태, 치료 과정 및 기타 특정 상태에 따라 결정된다.
"약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체"는 인간 사용에 적합하고 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 하는 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제 또는 겔 물질을 의미한다. "상용성"은 조성물의 성분들이 화합물의 약학적 효능을 현저히 감소시키지 않으면서 본 발명의 화합물과 혼합 및 서로 혼합될 수 있음을 의미한다. 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체의 예는 셀룰로오스 및 이의 유도체(예: 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 에틸셀룰로오스 또는 셀룰로오스 아세테이트), 젤라틴, 활석, 고체 활택제(예: 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트), 황산칼슘, 식물성 기름(예: 대두 오일, 참기름, 땅콩 오일 또는 올리브 오일), 폴리올(예: 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 만니톨 또는 소르비톨), 유화제(예: Tween®), 습윤제(예: 라우릴 황산나트륨), 착색제, 향미제, 안정화제, 산화방지제, 방부제, 발열물질제거수(pyrogen-free water) 등이다.
본 발명의 화합물을 투여하는 경우, 이는 경구, 직장, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 국소 투여할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태로는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체) 또는 하기의 성분과 혼합된다: (a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (b) 히드록시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 자당 및 아카시아와 같은 결합제; (c) 글리세롤과 같은 보습제; (d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (e) 파라핀과 같은 용액 지연제; (f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (h) 카올린과 같은 흡착제; 및 (i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜 및 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 활택제, 또는 이들의 혼합물. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함될 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립과 같은 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용 코팅 및 당업계에 널리 공지된 기타 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 투여 형태는 불투명화제를 포함할 수 있으며, 이러한 조성물의 활성 화합물 또는 화합물은 소화관의 특정 부분에서 지연된 방식으로 방출될 수 있다. 사용할 수 있는 임베딩 성분의 예는 고분자 물질 및 왁스 기반 물질이다. 필요한 경우, 활성 화합물은 또한 하나 이상의 상기 언급된 부형제를 갖는 마이크로캡슐 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 있다. 활성 화합물에 외에도, 액체 투여 형태는 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜, 1, 3-부탄디올, 디메틸포름아미드 및 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 외에도, 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 외에도 현탁제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메틸레이트 및 한천, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 생리학적으로 허용되는 멸균 수용액 또는 무수 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재용해하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투여 형태로는 연고, 분말, 패치, 스프레이 및 흡입제가 있다. 유효 성분은 생리학적으로 허용되는 담체 및 필요한 경우 요구될 수 있는 보존제, 완충제 또는 추진제와 함께 멸균 조건에서 혼합된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약학적으로 허용되는 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
약학적 조성물이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물의 안전하고 유효한 양은 치료될 포유동물(예: 인간)에게 투여되며, 여기서 투여량은 약학적으로 유효한 투여량이다.
체중이 60kg인 사람의 경우 1일 투여량은 일반적으로 1 내지 2000mg, 바람직하게는 50 내지 1000mg이다. 특정 용량을 결정할 때, 투여 경로, 환자의 건강 상태 등과 같은 요인도 고려될 것이며, 이는 숙련된 의사에게 잘 알려져 있다.
본 발명에서 언급된 상기 특징 또는 실시예에서 언급된 특징은 임의로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 구성 형태로 사용될 수 있으며, 본 명세서에 개시된 다양한 특징은 동일하거나, 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 임의의 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 특징은 동등하거나 유사한 특징의 일반적인 예일 뿐이다.
상기 기재된 화합물, 방법 및 약학적 조성물의 다양한 특정 측면, 특징 및 이점은 본 발명을 명확하게 하는 하기 설명에 상세히 기재되어 있다. 아래의 상세한 설명 및 실시예는 단지 참조를 위한 특정 실시예를 설명한다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 설명을 읽은 후, 당업자는 본 발명에 대한 다양한 변경 또는 수정을 할 수 있으며, 이러한 균등물도 본원에 정의된 본 발명의 범위에 속한다.
모든 실시예에서, 1H-NMR 스펙트럼은 Vian Mercury 400 핵 자기 공명 분광기로 기록되었으며 화학적 이동은 δ(ppm)로 표시된다. 분리용 실리카겔은 별도의 기재가 없는 한 200 내지 300 mesh 실리카겔을 사용하였으며, 용리액의 비율은 부피비로 하였다.
본 발명은 하기의 약어를 사용한다: CD3OD: 중수소 메탄올; MeCN: 아세토니트릴; DCM: 디클로로메탄; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; 디옥산: 1,4-디옥산; DMF: 디메틸포름아미드; K3PO4: 인산나트륨; min: 분; MS: 질량 분광분석; NaH: 수소화나트륨; NMR: 핵자기 공명; Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐; Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드; TFA (CF3COOH): 트리플루오로아세트산; TLC: 박층 크로마토그래피; THF: 테트라히드로푸란; 및 Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스판)-9,9-디메틸크산텐.
도 1은 화합물에 의한 세포 내 인산화 ERK(pERK) 수준의 억제를 나타낸다.
상세한 설명
실시예 1: 1-(7-(6-시클로프로필-8-에톡시-2-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)옥시)-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온(화합물 1)의 합성
Figure pct00117
단계 1: 화합물 1-3의 합성
화합물 1-1(5.5g, 13.1mmol)을 디옥산(80mL)에 현탁시켰다. DIPEA(10.1g, 78.6mmol)를 얼음 중탕하에 첨가한 후, 1-2(3.0g, 13.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 검출된 바와 같이 반응을 완료하였다. 물을 첨가한 후 추출을 위해 EA를 첨가하였다. 유기상을 건조 및 농축하고 잔류물을 EA로 슬러리화하여 황색 고체 1-3(4.5g, 56% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.65 (s, 4H), 1.86 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H); MS(ESI): MS (ESI): 611.2 [M+1]+.
단계 2: 화합물 1-4의 합성
화합물 1-3(4.5g, 7.4mmol)을 DMF(40mL)와 THF(40mL)의 혼합 용액에 녹였다. 1-(2-메톡시에틸)-4-하이드록시피페리딘(2.4g, 14.8mmol) 및 DABCO(0.2g, 1.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가한 후 추출을 위해 EA를 첨가하였다. 유기층을 건조 및 농축한 후 잔류물을 컬럼크로마토그래피하여 화합물 1-4(4.1g, 수율 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.14 (s, 1H), 4.99 (ddd, J = 11.7, 8.5, 3.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 9H), 3.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.77 (dt, J = 9.5, 8.8 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); MS(ESI): 734 .2 [M+1]+.
단계 3: 화합물 1-5의 합성
트리플루오로에탄올(0.9g, 8.4mmol)을 무수 DMF(10mL)에 용해시켰다. 얼음 중탕하에 NaH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하여 나트륨 트리플루오로에톡시드를 얻었다. 화합물 1-4(4.1g, 5.6mmol)를 무수 THF(40mL)에 녹였다. 상기 제조된 DMF 중 나트륨 트리플루오로에톡시드의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가한 후 추출을 위해 EA를 첨가하였다. 유기층을 건조 및 농축한 후 잔류물을 컬럼크로마토그래피하여 화합물 1-5(4.5g, 수율 99%)를 얻었다. MS (ESI): 814.2 [M+1]+.
단계 4: 화합물 1-6의 합성
1구 플라스크에 화합물 1-5(4.1g, 5.5mmol), 시클로프로필보론산(0.5g, 6.1mmol), Pd(dppf)Cl2(0.9g, 1.1mmol) 및 K3PO4(0.4g, 1.7mmol)를 첨가한 다음, MeCN(40mL), 디옥산(40mL) 및 H2O(16.5mL)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 1-6(2.5 g, 62% 수율)을 얻었다. MS (ESI): 728.3 [M+1]+.
단계 5: 화합물 1-7의 합성
1구 플라스크에 화합물 1-6(2.5g, 3.4mmol), 5-메틸-1H-인다졸-4-보론산(0.9g, 5.1mmol), Pd2(dba)3(0.3g, 0.4mmol), Xatphos(0.3g, 0.7mmol) 및 K3PO4(2.2g, 10.2mmol)를 가한 후, 디옥산(40mL) 및 H2O(4mL)를 가했다. 혼합물을 질소 하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물을 컬럼크로마토그래피하여 화합물 1-7(1g, 수율 38%)을 얻었다. MS (ESI): 780.4 [M+1]+.
단계 6: 화합물 1-8의 합성
화합물 1-7(1g, 1.3mmol)을 DCM(15mL)에 용해시켰다. TFA(5mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물을 농축하고 포화탄산나트륨으로 염기성화한 후 EA로 추출하였다. 유기상을 건조하고 농축하여 화합물 1-8(0.9g, 99% 수율)을 얻었다. MS(ESI): 680.4 [M+1]+.
단계 7: 화합물 1의 합성
화합물 1-8(150mg, 0.2mmol) 및 2-플루오로아크릴산(20mg, 0.22mmol)을 DCM(15mL)에 용해시켰다. DIPEA(52mg, 0.4mmol) 및 HATU(114mg, 0.3mmol)를 얼음 중탕 하에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 식염수로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 1(30 mg, 20% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.47-7.37 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.52 (d, J = 3.4 Hz, 0.5H), 5.40 (d, J = 3.4 Hz, 0.5H), 5.15 (d, J = 3.4 Hz, 0.5H), 5.11 (d, J = 3.4 Hz, 0.5H), 4.54 (dq, J = 17.7, 8.8 Hz, 1H), 4.23-4.12 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.73-3.59 (m, 4H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.13 (d, J = 26.2 Hz, 5H), 1.97 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 6H), 1.36 (dt, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 1.27-1.17 (m, 5H); MS (ESI): 752.4 [M+1]+.
실시예 2 내지 341: 화합물 2 내지 341의 합성
상이한 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 합성 방법에 따라 목적 화합물 2 내지 341을 얻었다.
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
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Figure pct00133
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Figure pct00136
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Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
실시예 342: 화합물 142의 키랄 분해
본 출원의 화합물은 축반향 키랄성을 가질 수 있다. 축방향 키랄성을 가진 화합물은 두 개의 키랄 이성질체를 얻기 위해 분해될 수 있다.
화합물 142(50mg)를 25mg/mL의 농도로 에탄올(2mL)에 용해시켰다. 각 주입의 부피는 500μL였다. 분취 크로마토그래피 조건: CHIRALPAK AD-H(20×250mm, 5μm) 크로마토그래피 컬럼; 이동상: 에탄올-n-헥산(40/60); 유속: 12mL/분; 검출 파장: 254 nm. 단계적 용출액을 회전 증발에 의해 농축하고 건조하여 화합물 142의 2개의 키랄 이성질체 142-a 및 142-b를 얻었다:
제1 키랄 이성질체: 142-a; 크로마토그래피 컬럼 상의 체류 시간: 6.662분; 및
제2 키랄 이성질체: 142-b; 크로마토그래피 컬럼 상의 체류 시간: 10.831분.
화합물 171, 174 및 270을 유사한 분해 과정을 사용하여 키랄 분해하여 각각 2개의 키랄 이성질체 171-a/171-b, 174-a/174-b 및 270-a/270-b를 얻었다. 크로마토그래피 컬럼에서의 체류 시간은 다음과 같다:
화합물 171, 174 및 270의 키랄 분해 조건 및 결과
화합물 분해 조건 분해 결과
171 화합물 142와 동일 제1 키랄 이성질체: 171-a; 크로마토그래피 컬럼 상의 체류 시간: 7.481분; 및 제2 키랄 이성질체: 171-b; 크로마토그래피 컬럼 상의 체류 시간: 12.770분.
174 화합물 142와 동일 제1 키랄 이성질체: 174-a; 크로마토그래피 컬럼 상의 체류 시간: 8.994분; 및 제2 키랄 이성질체: 174-b; 크로마토그래피 컬럼 상의 체류 시간: 14.583분.
270 이동상이 에탄올-n-헥산(30/70)인 것을 제외하고는 화합물 142와 동일 제1 키랄 이성질체: 270-a; 크로마토그래피 컬럼 상의 체류 시간: 7.280분; 및 제2 키랄 이성질체: 270-b; 크로마토그래피 컬럼 상의 체류 시간: 12.962분.
본 출원의 다른 화합물도 유사한 방법을 사용하여 키랄 분해될 수 있다.
실시예 343: 화합물에 의한 H358 세포의 pERK 및 ERK 단백질 함량 분석
H358 세포를 24웰 플레이트에 접종했다. 1일의 성장 후, 시험 화합물(1μM 농도)을 첨가하였다. 화합물의 작용 24시간 후, 세포를 용해시키고, 세포 용해물을 96-웰 ELISA 플레이트로 옮겼다. 용해물의 pERK 및 ERK 수준은 ELISA 키트(abcam 176660)를 사용하여 측정하였다. ERK에 대한 pERK의 비율을 계산하여 DMSO 그룹과 비교하였고, 화합물에 의한 pERK 활성의 억제율을 계산하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
H358 세포 내의 pERK 수준에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
화합물 억제율(%) 화합물 억제율(%) 화합물 억제율(%)
1 +++ 2 +++ 3 +++
4 +++ 5 +++ 6 +++
7 ++ 8 ++ 9 +++
10 ++ 11 +++ 12 +++
13 +++ 14 +++ 15 +++
16 ++ 17 +++ 18 ++
19 ++ 20 +++ 21 +++
22 ++ 23 +++ 24 ++
25 +++ 26 ++ 27 ++
28 ++ 29 +++ 30 +++
31 +++ 32 +++ 33 +++
34 +++ 35 +++ 36 +++
37 ++ 38 +++ 39 +++
40 +++ 41 +++ 42 +++
43 +++ 44 +++ 45 +++
46 +++ 47 +++ 48 +++
49 +++ 50 +++ 51 +++
52 +++ 53 +++ 54 +++
55 +++ 56 +++ 57 +++
58 +++ 59 +++ 60 +++
61 +++ 62 +++ 63 +++
64 ++ 65 +++ 66 ++
67 ++ 68 ++ 69 +++
70 +++ 71 +++ 72 +++
73 +++ 74 +++ 75 +++
76 +++ 77 ++ 78 ++
79 ++ 80 ++ 81 +++
82 +++ 83 +++ 84 +++
85 +++ 86 ++ 87 +++
88 ++ 89 +++ 90 +++
91 +++ 92 +++ 93 +++
94 +++ 95 +++ 96 +++
97 ++ 98 ++ 99 +++
100 +++ 101 +++ 102 +++
103 +++ 104 ++ 105 +++
106 ++ 107 ++ 108 ++
109 +++ 110 +++ 111 +++
112 ++ 113 +++ 114 +++
115 ++ 116 ++ 117 +++
118 +++ 119 ++ 120 ++
121 ++ 122 ++ 123 +++
124 +++ 125 +++ 126 +++
127 +++ 128 +++ 129 +++
130 +++ 131 +++ 132 +++
133 +++ 134 +++ 135 ++
136 ++ 137 +++ 138 +++
139 +++ 140 +++ 141 +++
142 +++ 143 +++ 144 +++
145 +++ 146 +++ 147 +++
148 ++ 149 ++ 150 +++
151 +++ 152 +++ 153 +++
154 +++ 155 ++ 156 +++
157 +++ 158 +++ 159 +++
160 +++ 161 +++ 162 +++
163 +++ 164 +++ 165 +++
166 +++ 167 +++ 168 +++
169 ++ 170 ++ 171 +++
172 +++ 173 +++ 174 +++
175 +++ 176 ++ 177 +++
178 +++ 179 +++ 180 +++
181 +++ 182 +++ 183 +++
184 +++ 185 +++ 186 +++
187 +++ 188 +++ 189 +++
190 +++ 191 +++ 192 +++
193 +++ 194 +++ 195 +++
196 +++ 197 +++ 198 +++
199 +++ 200 +++ 201 +++
202 +++ 203 +++ 204 +++
205 ++ 206 ++ 207 +++
208 +++ 209 +++ 210 +++
211 +++ 212 +++ 213 ++
214 ++ 215 +++ 216 +++
217 +++ 218 +++ 219 +++
220 +++ 221 +++ 222 +++
223 +++ 224 +++ 225 +++
226 +++ 227 +++ 228 +++
229 +++ 230 ++ 231 ++
232 +++ 233 +++ 234 +++
235 +++ 236 +++ 237 +++
238 +++ 239 ++ 240 +++
241 ++ 242 +++ 243 +++
244 +++ 245 +++ 246 +++
247 +++ 248 +++ 249 ++
250 ++ 251 +++ 252 +++
253 +++ 254 +++ 255 +++
256 +++ 257 +++ 258 +++
259 +++ 260 +++ 261 +++
262 +++ 263 +++ 264 +++
265 +++ 266 +++ 267 +++
268 +++ 269 +++ 270 +++
271 +++ 272 +++ 273 +++
274 +++ 275 +++ 276 +++
277 +++ 278 +++ 279 +++
280 +++ 281 +++ 282 +++
283 ++ 284 +++ 285 ++
286 +++ 287 +++ 288 +++
289 +++ 290 +++ 291 +++
292 +++ 293 +++ 294 +++
295 +++ 296 +++ 297 +++
298 +++ 299 +++ 300 +++
301 +++ 302 +++ 303 +++
304 ++ 305 ++ 306 +++
307 +++ 308 +++ 309 +++
310 ++ 311 +++ 312 +++
313 +++ 314 +++ 315 +++
316 +++ 317 +++ 318 +++
319 +++ 320 +++ 321 +++
322 +++ 323 +++ 324 +++
325 +++ 326 +++ 327 +++
328 +++ 329 +++ 330 +++
331 +++ 332 +++ 333 +++
334 +++ 335 +++ 336 +++
337 +++ 338 +++ 339 +++
340 +++ 341 +++ 142-a +++
142-b ++ 171-a +++ 171-b +++
174-a +++ 174-b ++ 270-a +++
270-b +++ B +++ C +++
+는 50% 이하의 억제율을 나타냄.
++는 50% 내지 90%의 억제율을 나타냄.
++는 90% 초과의 억제율을 나타냄.
실시예 344: H358 세포에 대한 화합물의 항증식 활성
2500개의 H358 세포를 96웰 초저(ultra-low) 부착 플레이트(corning, 7007)에 접종했다. 1일의 성장 후, 연속 희석된 화합물(최대 농도 5μM, 5배 희석, 총 5회 투여)을 첨가하였다. 화합물 첨가 3일 후, Cell Titer Glow(Promega, G9681)를 첨가하여 펠릿 성장을 평가하고 IC50 값을 계산하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타낸다.
H358 세포에 대한 본 발명의 화합물의 항증식 활성
화합물 IC 50 화합물 IC 50 화합물 IC 50
1 +++ 2 +++ 3 +++
4 +++ 5 +++ 6 +++
7 ++ 8 ++ 9 +++
10 ++ 11 +++ 12 +++
13 ++ 14 ++ 15 +++
16 ++ 17 +++ 18 ++
19 ++ 20 +++ 21 +++
22 ++ 23 +++ 24 ++
25 +++ 26 ++ 27 ++
28 ++ 29 +++ 30 +++
31 +++ 32 +++ 33 +++
34 +++ 35 +++ 36 +++
37 ++ 38 ++ 39 +++
40 +++ 41 +++ 42 ++
43 +++ 44 +++ 45 +++
46 +++ 47 +++ 48 ++
49 +++ 50 +++ 51 +++
52 +++ 53 +++ 54 +++
55 +++ 56 +++ 57 +++
58 +++ 59 +++ 60 +++
61 +++ 62 +++ 63 +++
64 ++ 65 +++ 66 ++
67 ++ 68 ++ 69 +++
70 ++ 71 +++ 72 +++
73 +++ 74 +++ 75 +++
76 +++ 77 ++ 78 ++
79 ++ 80 ++ 81 +++
82 +++ 83 +++ 84 +++
85 ++ 86 ++ 87 +++
88 ++ 89 +++ 90 +++
91 +++ 92 +++ 93 +++
94 +++ 95 +++ 96 +++
97 ++ 98 ++ 99 +++
100 +++ 101 +++ 102 +++
103 +++ 104 ++ 105 +++
106 ++ 107 ++ 108 ++
109 +++ 110 +++ 111 +++
112 ++ 113 +++ 114 +++
115 ++ 116 ++ 117 +++
118 +++ 119 +++ 120 ++
121 +++ 122 ++ 123 +++
124 +++ 125 +++ 126 +++
127 +++ 128 +++ 129 +++
130 +++ 131 +++ 132 +++
133 +++ 134 +++ 135 ++
136 ++ 137 +++ 138 +++
139 +++ 140 +++ 141 +++
142 +++ 143 +++ 144 +++
145 +++ 146 +++ 147 +++
148 ++ 149 ++ 150 +++
151 ++ 152 +++ 153 +++
154 +++ 155 ++ 156 +++
157 +++ 158 +++ 159 +++
160 +++ 161 +++ 162 +++
163 +++ 164 +++ 165 +++
166 +++ 167 ++ 168 +++
169 ++ 170 ++ 171 +++
172 +++ 173 +++ 174 +++
175 +++ 176 ++ 177 +++
178 +++ 179 +++ 180 ++
181 +++ 182 +++ 183 +++
184 +++ 185 +++ 186 +++
187 +++ 188 +++ 189 +++
190 +++ 191 +++ 192 +++
193 +++ 194 +++ 195 +++
196 +++ 197 +++ 198 +++
199 ++ 200 ++ 201 +++
202 +++ 203 ++ 204 ++
205 ++ 206 ++ 207 +++
208 +++ 209 +++ 210 +++
211 +++ 212 +++ 213 ++
214 ++ 215 +++ 216 +++
217 +++ 218 +++ 219 +++
220 +++ 221 +++ 222 +++
223 +++ 224 +++ 225 +++
226 +++ 227 +++ 228 +++
229 +++ 230 ++ 231 ++
232 +++ 233 +++ 234 +++
235 +++ 236 +++ 237 +++
238 ++ 239 ++ 240 +++
241 ++ 242 +++ 243 +++
244 +++ 245 +++ 246 +++
247 +++ 248 +++ 249 ++
250 ++ 251 +++ 252 +++
253 ++ 254 ++ 255 +++
256 +++ 257 ++ 258 ++
259 +++ 260 +++ 261 +++
262 +++ 263 +++ 264 +++
265 +++ 266 +++ 267 +++
268 +++ 269 +++ 270 +++
271 +++ 272 +++ 273 +++
274 +++ 275 +++ 276 +++
277 +++ 278 +++ 279 +++
280 +++ 281 +++ 282 +++
283 ++ 284 +++ 285 ++
286 +++ 287 +++ 288 +++
289 +++ 290 +++ 291 +++
292 +++ 293 +++ 294 +++
295 +++ 296 +++ 297 +++
298 +++ 299 +++ 300 +++
301 +++ 302 +++ 303 +++
304 ++ 305 ++ 306 +++
307 +++ 308 +++ 309 +++
310 ++ 311 +++ 312 +++
313 +++ 314 +++ 315 +++
316 +++ 317 +++ 318 +++
319 +++ 320 +++ 321 +++
322 +++ 323 +++ 324 +++
325 +++ 326 +++ 327 +++
328 +++ 329 +++ 330 +++
331 +++ 332 +++ 333 +++
334 +++ 335 +++ 336 +++
337 +++ 338 +++ 339 +++
340 +++ 341 +++ 142-a +++
142-b ++ 171-a +++ 171-b +++
174-a +++ 174-b ++ 270-a +++
270-b +++ B +++ C +++
+ +는 화합물의 IC50이 1μM 초과임을 나타냄.
++는 화합물의 IC50이 0.3 내지 1μM임을 나타냄.
++는 화합물의 IC50이 0.3μM 미만임을 나타냄.
표 3 및 4의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, H358 세포에 대한 본 발명의 화합물 대부분의 항증식 활성은 0.3 μM 미만이며, R5(또는 R5a 또는 R5b)가 스피로 고리 또는 기타 치환된 헤테로고리인 경우, 그 화합물은 K-RAS G12C 억제 활성이 매우 높다. 화합물 131, 142 및 171은 모두 H358 세포에 대해 우수한 항증식 활성을 가지며, IC50 값은 각각 1.5nM, 2.5nM 및 1.4nM인 반면, 대조 화합물 B 및 C의 IC50 값은 각각 4.6nM 및 5.1nM였으므로, 화합물의 측쇄에 있는 아미노 기의 고리화 후 화합물의 세포 활성이 크게 개선되었음을 알 수 있다. 또한, 아크릴아미드의 2번 위치(치환기 R4)가 크기가 작은 F 원자로 치환된 경우, 그 화합물 역시 매우 높은 K-RAS G12C 억제 활성을 갖는다.
실시예 345: 마우스에서 약동학적 평가
화합물은 2 mg/kg의 투여량으로 정맥내 주사하고 10 mg/kg의 투여량으로 경구 위관영양법(0.5% CMC-Na 현탁액)으로 투여했다. 각 그룹에 대해 15마리의 수컷 ICR 마우스가 선택되었고, 각 마우스로부터 3개의 개별 시점에서 혈액을 채취했으며, 시점당 3마리의 마우스가 사용되었다. 샘플링 시점은 투여 전과 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 3시간, 5시간, 8시간, 12시간, 24시간으로 하였다. 투여 후 각 시점에서 마우스의 눈구멍 또는 심장에서 80 μL의 혈액을 채취하였다. 모든 전혈 샘플을 EDTA K2가 포함된 튜브에 수집하고 4℃에서 10분 동안 원심분리(1500 내지 1600 rpm)하여 혈장을 분리한 다음 샘플 분석을 위해 -90 내지 -60℃의 냉장고에 보관했다. 혈장 내 화합물 농도는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법에 의해 결정되었고, 혈장 농도-시간 곡선에 따라 상응하는 약동학적 파라미터를 얻었다.
마우스에서 화합물의 약동학적 매개변수
화합물 투여 경로 투여량
(mg/kg)		 t ½
(h)		 Tmax
(h)		 Cmax
(ng/mL)		 AUC 0-t
(ng.h/L)		 Vss
(mL/kg)		 Cl
(mL/h/kg)		 F
(%)
1 정맥내 2 4.31 1 2557 13987 782 140 NA
경구 10 6.94 4 1543 20304 NA NA 29.0
131 정맥내 2 4.12 0.5 2346 11340 2104 112 NA
경구 10 5.86 2 1824 22315 NA NA 39.4
142 정맥내 2 3.31 0.083 13067 51995 187 38.5 NA
경구 10 3.89 2 6730 45952 NA NA 17.7%
171 정맥내 2 4.85 0.083 4910 26500 505 75.6 NA
경구 10 3.93 2 3320 35700 NA NA 26.9
B 정맥내 2 4.47 0.083 2883 7822 1010 252 NA
경구 10 3.74 2 1300 10348 -NA NA 26.5
C 정맥내 2 4.02 0.083 3210 20200 481 99 NA
경구 10 3.38 0.5 3110 24800 NA NA 24.6
NA는 데이터가 얻어질 수 없음을 나타냄.
상기 표에서 알 수 있듯이, 화합물 131은 화합물 B에 비해 경구 흡수 특성이 양호하고 반감기(t½), 최대 혈장 농도(Cmax), 약물 시간 곡선 아래 면적(AUC0-t) 및 경구 생체이용률과 같은 대사 매개변수가 개선되었다. 특허의 대조 화합물 C(WO2018/143315호의 실시예 65)와 비교하여 화합물 171은 더 나은 대사 매개변수를 갖고 화합물 142도 Cmax 및 AUC0-t와 같은 대사 매개변수가 상당히 개선되어서, 측쇄의 아미노기가 고리화된 후에 화합물의 대사 특성이 잘 향상된다는 점에 유의해야 한다. 본 출원의 화합물 131 및 171과 유사한 화합물의 대사 특성도 상당히 개선되었다. 양호한 경구 흡수 특성은 약물의 효능을 개선하고 투여량을 줄이며 비용을 감소시키는데 있어서 매우 중요하다.
실시예 346: 마우스에서 항종양 활성의 평가
인간 췌장암 Mia PaCa-2 세포를 37℃/5% CO2 인큐베이터에서 10% 우태혈청을 포함하는 1640 배지에서 통상적으로 배양하였다. 계대 후, 원하는 양에 도달했을 때 세포를 수집하였다. 1 x 107 Mia PaCa-2 세포를 각 누드 마우스의 왼쪽 등쪽에 주입하고, 종양이 150 mm3로 성장한 후 동물들을 투여를 위해 무작위로 그룹화하였다. 그룹은 다음과 같다: 1) 8마리 마우스의 용매 대조군; 및 2) 그룹당 8마리의 마우스의 화합물 1 그룹, 화합물 2 그룹, 화합물 5 그룹, 화합물 31 그룹, 화합물 131 그룹, 화합물 142 그룹, 화합물 171 그룹, 화합물 B 그룹 및 화합물 C 그룹. 용매 대조군의 마우스에는 0.5% CMC-Na를 1일 1회 위내 투여하였고; 화합물 1 그룹, 화합물 2 그룹, 화합물 5 그룹, 화합물 31 그룹, 화합물 131 그룹, 화합물 142그룹, 화합물 171 그룹, 화합물 B 그룹 및 화합물 C 그룹의 마우스에는 0.5% CMC-Na에 현탁된 화합물의 현탁액을 1일 1회 위내 투여하였다. 매주 화요일과 목요일에 마우스의 종양 부피 및 체중을 측정하고, 투여 21일째에 누드 마우스를 희생시켰다. 시험 결과를 하기 표 6에 나타낸다.
Figure pct00153
상기 표의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 생체내 항종양 활성이 높고; 종양은 10 mg/kg/일의 투여량으로 21일의 연속 투여후에 감소할 수 있고; 화합물 1, 5, 31, 131, 142 및 171은 대조 화합물 B 및 화합물 C보다 생체내 활성이 더 높고, 화합물 142 및 171은 화합물 C보다 생체내 활성이 상당히 더 높으므로, 화합물의 생체내 활성도 또한 화합물의 측쇄에 있는 아미노기가 고리화된 후에 크게 개선된다는 것을 알 수 있다.
실시예 346: 웨스턴 블롯에 의한 pERK 수준 분석
H358 세포를 2×105세포/웰로 24웰 플레이트에 플레이팅하였다. AMG510, MRTX849, 화합물 142 및 화합물 171을 포함하는 연속적으로 희석된 화합물을 첨가하였다. 밤새 배양한 후, 세포를 용해시키고, 단백질을 정량하고 겔 전기영동하였다. 웨스턴 블롯에 의한 인산화 ERK(pERK) 수준 분석의 결과를 도 1에 나타낸다.
도 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물 142 및 171은 동일한 농도의 대조약물인 AMG510 및 MRTX849보다 세포에서 인산화 ERK(pERK) 수준의 더욱 강하게 억제한다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (1)에 나태낸 바와 같은 구조를 갖는 화합물, 이의 이성질체, 이의 결정상, 이의 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 화합물:
    Figure pct00154

    화학식 (1)에서
    R1은 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
    R2는 C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 또는 -NRaRb이고, 여기서의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 N 원자와 함께 4 내지 7원 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 여기서의 헤테로시클로알킬기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있고;
    R3는
    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157
    이고, 여기서의 Rc는 H 또는 F이고; Rd는 H, F, Cl 또는 Me이고; Re는 H, F, Cl 또는 Me이고; Rf는 F, NH2, Me 또는 시클로프로필이고; Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5, Rx6 및 Rx7은 독립적으로 H, F, Cl, OH, OMe, NH2, CF3, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
    R4는 H, 할로겐, CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    R3가
    Figure pct00158
    또는
    Figure pct00159
    이고, R4가 H인 경우, R5는
    Figure pct00160

    Figure pct00161

    Figure pct00162
    이고, 여기서의 n1, n2, n3, m1, m2 및 m3는 독립적으로 1 또는 2의 정수이고, Rg는 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (할로겐화 C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C3)알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C3)알킬-, C1-C3 할로알킬 또는 시아노-치환된 C1-C3 알킬이고; Rh는
    Figure pct00163

    Figure pct00164
    이고;
    R3가
    Figure pct00165
    이고 R4가 할로겐, CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 헤테로아릴인 경우, 또는 R3가
    Figure pct00166

    Figure pct00167

    또는
    Figure pct00168
    인 경우, R5는
    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171
    이고, 여기서의 n1, n2, n3, m1, m2 및 m3는 독립적으로 1 또는 2의 정수이고; Rg는 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (할로겐화 C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C3)알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C3)알킬-, C1-C3 할로알킬 또는 시아노-치환된 C1-C3 알킬이고; Rh는
    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174
    이고, Ri은 H, 할로겐, 메틸 또는 시아노이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식(1)에서 R1은 H, F, Cl, Me, Et, 비닐, 이소프로필, 에티닐 또는 시클로프로필인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식(1)에서 R2는 CH3CH2O-, CF3CH2O-, CHF2CH2O-,
    Figure pct00175
    인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1)에서 R3는
    Figure pct00176

    Figure pct00177
    인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1)에서 R4는 H, F, CN, Me, CF3,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1)에서 R3가
    Figure pct00180
    Figure pct00181
    이고 R4가 H인 경우, R5는
    Figure pct00182

    Figure pct00183

    Figure pct00184

    Figure pct00185
    인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1)에서 R3가
    Figure pct00186

    Figure pct00187
    이고 R4가 F, CN, Me, CF3,
    Figure pct00188

    Figure pct00189
    인 경우, 또는 R3가
    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192
    인 경우, R5는
    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196
    인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1)에서 R5는
    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200
    인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 구조 중 하나를 갖는, 화합물, 이의 이성질체, 이의 결정상, 이의 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 화합물:
    Figure pct00201

    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204

    Figure pct00205

    Figure pct00206

    Figure pct00207

    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210

    Figure pct00211

    Figure pct00212

    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216
    또는
    Figure pct00217
  10. 하기 화학식 2에 나타낸 바와 같은 구조를 화합물, 이의 이성질체, 이의 결정상, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 화합물:
    Figure pct00218

    화학식 (2)에서.
    R1a은
    Figure pct00219
    또는
    Figure pct00220
    이고;
    R2a는 CH3O-, CH3CH2O-, CF3CH2O- 또는 CHF2CH2O-이고;
    R3a는
    Figure pct00221

    Figure pct00222
    이고. 여기서의 Rc는 H 또는 F이고, Rd는 H, F, Cl 또는 Me이고, Re는 H, F, Cl 또는 Me이고, Rf 은 F, NH2, Me 또는 시클로프로필이고;
    R4a는 H 또는 F이고;
    R5a는 H,
    Figure pct00223

    Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226
    이고, 여기서의 n1, n2, n3, m1, m2 및 m3는 독립적으로 1 또는 2의 정수이고, v는 1, 2 또는 3의 정수이고, Rg는 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (할로겐화 C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C3)알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C3)알킬-, C1-C3 할로알킬 또는 시아노-치환된 C1-C3 알킬이고; Rj는 독립적으로 할로겐, CN, SO2Me, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 히드록시-치환된 C1-C3 알킬, 시아노-치환된 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는
    Figure pct00227
    이고, Rk는 독립적으로 할로겐, CN, OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는
    Figure pct00228
    이고, Rn은 독립적으로 할로겐, CN, OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 2개의 Rn 기는 하나의 탄소 원자와 함께 스피로 고리를 형성하거나, 2개의 Rn 기는 서로 다른 탄소 원자와 함께, 가교된 고리를 형성하고, R1 및 Rm은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 히드록시-치환된 C1-C3 알킬, 시아노-치환된 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (할로겐화 C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C3)알킬- 이거나, 또는 R1 및 Rm은 N 원자와 함께 3 내지 8원 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 여기서의 3 내지 8원 헤테로시클로알킬기는 OH, 할로겐, 시아노, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, (C1-C3)알콕시 또는 (할로겐화 C1-C3)알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 (2)에서 R3a는
    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231
    인, 화합물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화학식 (2)에서 R5a는 H,
    Figure pct00232

    Figure pct00233

    Figure pct00234

    Figure pct00235

    Figure pct00236
    인, 화합물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 구조 중 하나를 갖는, 화합물, 이의 이성질체, 이의 결정형태, 이의 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 화합물:
    Figure pct00237

    Figure pct00238

    Figure pct00239

    Figure pct00240

    Figure pct00241

    Figure pct00242

    Figure pct00243

    Figure pct00244

    Figure pct00245
    또는
    Figure pct00246
  14. 하기 화학식 (3)에 나태낸 바와 같은 구조식를 갖는 화합물, 이의 이성질체, 이의 결정형태, 이의 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 화합물:
    Figure pct00247

    상기 식에서,
    R5b는
    Figure pct00248

    Figure pct00249

    Figure pct00250
    이고, 여기서의 n1, n2, n3, m1, m2 및 m3는 독립적으로 1 또는 2의 정수이고, Rg는 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (할로겐화 C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬- (C1-C3)알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C3)알킬-, C1-C3 할로알킬 또는 시아노-치환된 C1-C3 알킬이고; Rh는
    Figure pct00251

    Figure pct00252

    Figure pct00253
    이고, Ri는 H, 할로겐, 메틸 또는 시아노이거나, 또는 R5b는 H,
    Figure pct00254

    Figure pct00255

    Figure pct00256
    이고, 여기서의 n1, n2, n3, m1, m2 및 m3은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고, v는 1, 2 또는 3의 정수이고, Rg는 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (할로겐화 C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C3)알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-C3)알킬-, C1-C3 할로알킬 또는 시아노-치환된 C1-C3 알킬이고; Rj는 독립적으로 할로겐, CN, SO2Me, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 히드록시-치환된 C1-C3 알킬, 시아노-치환된 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는
    Figure pct00257
    이고, Rk는 독립적으로 할로겐, CN, OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는
    Figure pct00258
    이고, Rn은 독립적으로 할로겐, CN, OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬이거나, 2개의 Rn 기는 하나의 탄소 원자와 함께 스피로 고리를 형성하거나, 2개의 Rn 기는 서로 다른 탄소 원자와 함께 가교된 고리를 형성하고, R1 및 Rm은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 히드록시-치환된 C1-C3 알킬, 시아노-치환된 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (할로겐화 C1-C3)알콕시-(C2-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C3)알킬- 이거나, 또는 R1 및 Rm은 N 원자와 함께 3 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서의 3 내지 8원 헤테로시클로알킬기는 OH, 할로겐, 시아노, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클로알킬, (C1-C3)알콕시 또는 (할로겐화 C1-C3)알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.
  15. 제14항에 있어서, R5b는 H,
    Figure pct00259

    Figure pct00260

    Figure pct00261

    Figure pct00262

    Figure pct00263

    Figure pct00264

    Figure pct00265

    Figure pct00266
    인, 화합물.
  16. 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하고 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (1) 내지 (3)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 결정형태, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물.
  17. RAS-관련 질병을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (1) 내지 (3)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 결정형태, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도.
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