JP2023508482A - スピロ環含有キナゾリン化合物 - Google Patents

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Abstract

Figure 2023508482000001
本発明は、スピロ環含有キナゾリン化合物、その調製方法、および、抗腫瘍薬剤の調製におけるＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤としての化合物の使用に関するものである。
【化１】

Description

本願は、２０１９年１２月２７日に出願された中国特許出願番号ＣＮ２０１９１１３８６２３９．６および２０２０年６月１日に出願された中国特許出願番号ＣＮ２０２０１０４８６３８４．８の優先権を主張し、これらの内容は参照によりその全体が本願に組み込まれる。
技術分野
本発明は、医薬化学の分野に属し、特に、スピロ環含有キナゾリン化合物、その調製方法、および抗腫瘍薬の調製におけるＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤としての前記化合物の使用方法に関するものである。
背景
Ｒａｓタンパク質ファミリーのメンバーは、細胞内の重要なシグナル伝達分子であり、成長、発達に重要な役割を果たしています。ｉｎ ｖｉｔｒｏの腫瘍細胞、動物モデル、ヒト腫瘍サンプルの広範な解析と研究から、Ｒａｓファミリータンパク質の過剰活性化は、ヒト腫瘍の発達における初期事象であり、多くの種類のがんの発達と進行の重要な原因の一つであることが分かっています。したがって、Ｒａｓタンパク質を標的とし、Ｒａｓタンパク質の活性を阻害することは、関連する腫瘍を治療するための重要な手段である。
Ｒａｓタンパク質は、２つの形態で存在する。ＧＤＰと結合しているときは活性化されていない休止状態であり、細胞が成長因子刺激などのシグナルを受けるとＧＴＰと結合し、活性化される。活性化されたＲａｓタンパク質は、様々なシグナル伝達アダプタータンパク質をリクルートして、ＥＲＫやＳ６などの下流のシグナル伝達分子のリン酸化を促進することにより、Ｒａｓシグナル伝達経路を活性化し、細胞の増殖、生存、遊走、分化を調節している。Ｒａｓタンパク質は、そのＧＴＰａｓｅ活性により、ＧＴＰを加水分解してＧＤＰに戻すことができます。その上、細胞内のＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）はＲａｓと相互作用し、ＲａｓのＧＴＰａｓｅ活性を大幅に向上させ、それによってＲａｓタンパク質が過度に活性化されることを防いでいます。
Ｒａｓタンパク質ファミリーのＫ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓタンパク質の変異は、様々な腫瘍に共通する遺伝子変異の一つであり、腫瘍におけるＲａｓタンパク質の過剰活性化をもたらす主要因である。これらの変異を持つＲａｓタンパク質は、野生型のＲａｓタンパク質と比較して活性が制御されておらず、ＧＴＰと安定に結合して常に活性化されているため、腫瘍細胞の増殖、遊走、分化を促進する。これらの変異のうち、Ｋ－Ｒａｓタンパク質の変異が最も多く、全Ｒａｓ変異の８５％を占め、一方、Ｎ－Ｒａｓ（１２％）およびＨ－Ｒａｓ（３％）の変異は比較的まれである。Ｋ－Ｒａｓの変異は、膵臓がん（９５％）、大腸がん（４５％）、肺がん（２５％）を含む多くの種類のがんで非常によく見られるが、乳がん、卵巣がん、脳腫瘍では比較的まれ（２％未満）である。Ｋ－Ｒａｓの変異は主にＧ１２位で起こり、Ｇ１２Ｃ変異が最も一般的です。例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）では、Ｋ－Ｒａｓ変異の約５０％がＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃであり、Ｇ１２ＶとＧ１２Ｄが２番目に多い変異である。ゲノム研究によると、非小細胞肺がんにおけるＫ－Ｒａｓ変異は一般にＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＲＥＴ、ＢＲＡＦ変異とは共存せず、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＴＰ５３などの変異と共存しており、Ｋ－Ｒａｓ変異はＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＴＰ５３などの変異と相乗的に細胞の悪性化、増殖、浸潤に関わっている可能性が示唆される。腫瘍以外にも、Ｒａｓタンパク質の異常な活性化は、糖尿病、神経変性疾患などの非腫瘍性疾患にも関与している。したがって、Ｒａｓタンパク質を標的とする低分子化合物は、特定の遺伝子変異を有する多くのがん患者やＲａｓ経路の過剰活性化を有する非がん患者に恩恵をもたらす可能性があります。
４０年前に腫瘍においてＲａｓの変異が発見されて以来、Ｒａｓ経路が関与する病態の解明が進んできましたが、Ｒａｓタンパク質の変異やＲａｓ経路の過剰活性化を有する多くの患者に対して、Ｒａｓタンパク質を標的とした臨床的に有効な治療法はまだ市場に出てきていません。したがって、Ｒａｓタンパク質、特に変異頻度の高いＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃタンパク質を標的とする高活性の低分子阻害剤の開発は、臨床的に大きな意義があると考えられる。
Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃムテインは有力な治療標的として、現時点ではあまり研究が進んでおらず、アムジェン社のＡＭＧ５１０やミラティ社のＭＲＴＸ８４９など、ごく一部の化合物が臨床研究されているに過ぎません。２０１８年、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を標的とする共有結合阻害剤ＡＲＳ－１６２０がＣｅｌｌに報告された（Ｃｅｌｌ、 ２０１８、 １７２： ５７８－５８９）。Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ活性とマウスにおける抗腫瘍活性を有するスピロ化合物のクラスが特許ＷＯ２０１８／１４３３１５に報告されており、その一般式Ａ、代表化合物Ｂ（特許の実施例３５）、代表化合物Ｃ（特許の実施例６５）は以下の構造として示されている（式中の記号の定義は特許を参照されたい）。
Figure 2023508482000002
国際公開第２０１８／１４３３１５号
Ｃｅｌｌ、 ２０１８、 １７２： ５７８－５８９
現在、良好なＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ活性と優れた薬物動態特性を有する化合物の研究・発見が急務となっています。
概要
本発明は、式（１）で示される構造的一般式の化合物、その異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、その水和物、または、その溶媒和物を提供することを目的とする。
Figure 2023508482000003
 ここで、式（１）において、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、または、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、または、－ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、若しくは、ＲａおよびＲｂは、Ｎ原子と共に４～７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、１～３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
Ｒ３は
Figure 2023508482000004
 ここで、Ｒｃは、Ｈ、または、Ｆであり、
Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または、Ｍｅであり、
Ｒｅは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または、Ｍｅであり、
Ｒｆは、Ｆ、ＮＨ２、Ｍｅ、または、シクロプロピルであり、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５、Ｒｘ６、および、Ｒｘ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または、ヘテロアリールであり、そして、
Ｒ３は、
Figure 2023508482000005
 である場合に、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、
Figure 2023508482000006
 であり、
ここで、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｍ１、ｍ２、および、ｍ３は、独立して、１または２の整数であり、
Ｒｇは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒｈは、
Figure 2023508482000007
 であり、
Ｒ３は、
Figure 2023508482000008
 である場合に、
Ｒ４は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または、ヘテロアリールであり、若しくは、
Ｒ３は、
Figure 2023508482000009
 である場合に、
Ｒ５は、
Figure 2023508482000010
 であり、
ここで、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｍ１、ｍ２、および、ｍ３は、独立して、１または２の整数であり、
Ｒｇは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルまたはシアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒｈは、
Figure 2023508482000011
 であり、
Ｒｉは、Ｈ、ハロゲン、メチル、または、シアノである。
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、ビニル、イソプロピル、エチニル、または、シクロプロピルである。
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、
Ｒ２は、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ－、ＣＨＦ２ＣＨ２Ｏ－、
Figure 2023508482000012
 である。
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、
Ｒ３は、
Figure 2023508482000013
 である。
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
Figure 2023508482000014
 である。
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、
Ｒ３は、
Figure 2023508482000015
 である場合に、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、
Figure 2023508482000016
Figure 2023508482000017
Figure 2023508482000018
 である。
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、
Ｒ３は、
Figure 2023508482000019
 である場合に、
Ｒ４は、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
Figure 2023508482000020
 であり、若しくは、
Ｒ３は、
Figure 2023508482000021
 である場合に、
Ｒ５は、
Figure 2023508482000022
Figure 2023508482000023
Figure 2023508482000024
 である。
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、
Ｒ５は、
Figure 2023508482000025
Figure 2023508482000026
 である。
様々な実施態様では、本発明の一般式（１）の代表的な化合物は、以下の構造のうちの１つを有する。
Figure 2023508482000027
Figure 2023508482000028
Figure 2023508482000029
Figure 2023508482000030
Figure 2023508482000031
Figure 2023508482000032
Figure 2023508482000033
Figure 2023508482000034
Figure 2023508482000035
Figure 2023508482000036
Figure 2023508482000037
Figure 2023508482000038
Figure 2023508482000039
Figure 2023508482000040
Figure 2023508482000041
本発明の別の態様では、式（２）で示される構造的一般式を有する化合物、その異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、その水和物、または、その溶媒和物を提供することを目的とする。
Figure 2023508482000042
 ここで、式（２）において
Ｒ１ａは、
Figure 2023508482000043
 であり、
Ｒ２ａは、ＣＨ３Ｏ－、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ－、または、ＣＨＦ２ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｒ３ａは、
Figure 2023508482000044
 であり、
ここで、Ｒｃは、Ｈ、または、Ｆであり、
Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または、Ｍｅであり、
Ｒｅは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または、Ｍｅであり、そして、
Ｒｆは、Ｆ、ＮＨ２、Ｍｅ、または、シクロプロピルであり、
Ｒ４ａは、Ｈ、または、Ｆであり、そして、
Ｒ５ａは、Ｈ、
Figure 2023508482000045
 であり、
ここで、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｍ１、ｍ２、および、ｍ３は、独立して、１または２の整数であり、
ｖは、１、２または３の整数であり、
Ｒｇは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、ヘテロシクロアルキル－、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒｊは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または、
Figure 2023508482000046
 であり、
Ｒｋは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または、
Figure 2023508482000047
 であり、
Ｒｎは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、または、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、２つのＲｎ基は、１つの炭素原子と共にスピロ環を形成し、若しくは、２つのＲｎ基は、異なる炭素原子と共に架橋環を形成し、
ＲｌおよびＲｍは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、または、（Ｃ３～Ｃ６）シロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、若しくは、
ＲｌおよびＲｍは、Ｎ原子と共に３～８員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記３～８員のヘテロシクロアルキル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、または、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシから選ばれる１～３つの基で置換されていてもよい。
別の好ましい実施形態では、一般式（２）において、
Ｒ３ａは、
Figure 2023508482000048
 である。
別の好ましい実施形態では、一般式（２）において、
Ｒ５ａは、Ｈ、
Figure 2023508482000049
Figure 2023508482000050
Figure 2023508482000051
 である。
様々な実施態様では、本発明の一般式（２）の代表的な化合物は、以下の構造のうちの１つを有する。
Figure 2023508482000052
Figure 2023508482000053
Figure 2023508482000054
Figure 2023508482000055
Figure 2023508482000056
Figure 2023508482000057
Figure 2023508482000058
Figure 2023508482000059
本発明の別の態様では、一般式（３）で示される構造を有する化合物、その異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、その水和物、または、その溶媒和物を提供することを目的とする。
Figure 2023508482000060
 ここで、Ｒ５ｂは、
Figure 2023508482000061
 であり、
ここで、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｍ１、ｍ２、ｍ３は、独立して、１または２の整数であり、
Ｒｇは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒｈは、
Figure 2023508482000062
 であり、
Ｒｉは、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはシアノであり、若しくは、
Ｒ５ｂは、Ｈ、
Figure 2023508482000063
 であり、
ここで、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｍ１、ｍ２、および、ｍ３は独立して１または２の整数であり、
ｖは、１、２または３の整数であり、
Ｒｇは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒｊは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ Ｍｅ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または、
Figure 2023508482000064
 であり、
Ｒｋ は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または
Figure 2023508482000065
 であり、
Ｒｎは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、２つのＲｎ基は、１つの炭素原子と共にスピロ環を形成し、または、２つのＲｎ基は、異なる炭素原子と共に架橋環を形成し、
ＲｌおよびＲｍは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシ置換 Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、若しくは、ＲｌおよびＲｍは、Ｎ原子と共に３～８員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記３～８員のヘテロシクロアルキル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、または、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシから選ばれる１～３つの基で置換されていてもよい。
別の好ましい実施形態では、一般式（３）において、
Ｒ５ｂは、Ｈ、
Figure 2023508482000066
Figure 2023508482000067
Figure 2023508482000068
Figure 2023508482000069
Figure 2023508482000070
Figure 2023508482000071
 である。
本発明の他の目的は、薬学的に許容される賦形剤または担体と、本発明の一般式（１）～（３）の化合物、その異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、その水和物、または、その溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物を提供することにある。
本発明のさらに別の目的は、ＲＡＳ関連疾患を治療するための薬剤の調製における、上述した本発明の化合物、その異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、その水和物、または、その溶媒和物の使用を提供することである。
本発明者らは、Ｋ－ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害作用を有する種々の新規化合物の合成と鋭意検討を通じて、一般式（１）～（３）の化合物において、Ｒ５（またはＲ５ａまたはＲ５ｂ）がスピロ環、または、その他の置換複素環の場合、化合物は非常に高いＫ－ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害活性を有する一方、化合物の薬物動態特性が大きく向上し、化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性が強化されることを見出し、本発明を完成した。別の態様では、本発明者らは、アクリルアミドの２位（置換基Ｒ４）がサイズの小さいＦ原子で置換されている場合、その化合物も良好なＫ－ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害活性および薬物動態特性を有することを見いだした。
本発明の上記の一般的な説明と以下の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的であり、特許請求される本発明のさらなる説明を提供することを意図していることを理解されたい。
化合物の合成
以下、本発明の一般式（１）～（３）の化合物の調製方法について詳細に説明するが、これらの具体的方法は本発明を何ら限定するものではない。
上述した一般式（１）～（３）の化合物は、標準的な合成技術または周知の技術を用い、本明細書に記載の方法と併用して合成することができる。また、本明細書に記載の溶媒、温度、その他の反応条件は異なっていてもよい。化合物の合成のための出発物質は、合成的にまたは商業的に入手することができる。本明細書に記載の化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、周知の技術および出発材料を用いて合成することができ、これには、Ｍａrｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４ｔｈＥｄ．，（Ｗｉｌｅy １９９２）；ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４ｔｈＥｄ．， Ｖｏｌｓ．ＡおよびＢ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、およびＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅy １９９９）に記載されている方法を含む。化合物を調製するための一般的な方法は、本明細書で提供される式に異なる基を導入するための適切な試薬および条件を使用することによって変更することができる。
一態様では、本明細書に記載される化合物は、当該技術分野において周知の方法に従って調製される。ただし、反応物、溶媒、塩基、使用する化合物の量、反応温度、反応に要する時間など、方法に関わる条件は、以下の説明に限定されるものではない。また、本発明の化合物は、本明細書に記載された、または当技術分野で公知の様々な合成方法を任意に組み合わせて簡便に調製することができ、このような組み合わせは、本発明が属する技術分野の当業者によって容易に決定することができる。一態様では、本発明は、下記一般反応スキーム１を用いて調製される一般式（１）～（３）の化合物の調製方法をも提供する。
一般的な反応スキーム１
Figure 2023508482000072
一般式（１）の化合物の実施態様では、調製は一般的な反応スキーム１に従って行うことができ、
ここで、Ｔは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または、Ｉを表し、
Ｔ１は、Ｒ５、Ｒ５ａ、または、Ｒ５ｂを表し、
Ｔ２は、Ｒ３、または、Ｒ３ａを表し、
Ｔ３は、Ｒ１、または、Ｒ１ａを表し、
Ｔ４は、Ｒ２、または、Ｒ２ａを表し、
Ｔ５は、Ｒ４、または、Ｒ４ａを表し、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、および、Ｒ５ｂは、上記のように定義し、
ＰＧは保護基を表し、
Ｘは、ホウ酸、ボレート、トリフルオロボレートを表す。
一般的な反応スキーム１に示すように、化合物Ａ１（ＷＯ２０１８／１４３３１５に従って合成）を塩基性条件下で化合物Ａ２と反応させ化合物Ａ３を取得し、化合物Ａ３を塩基性条件下でＴ１Ｈと反応させ化合物Ａ４を取得し、化合物Ａ４を塩基性条件下でＴ２Ｈと反応させて化合物Ａ５を取得する。Ｔ＝Ｉの場合、化合物Ａ５とＴ３Ｘをカップリング反応させて化合物Ａ６を取得し、化合物Ａ６とＴ４Ｘをさらにカップリング反応させて化合物Ａ７を取得する。Ｔ＝Ｈ、ＦまたはＣｌの場合、化合物Ａ５とＴ４Ｘをさらにカップリング反応させて直接化合物Ａ７を取得する。化合物Ａ７から保護基を除去して化合物Ａ８を取得し、化合物Ａ８を化合物Ａ９と反応させて標的化合物Ａ１０を取得することができる。
化合物のさらなる態様
本明細書において「薬学的に許容される」とは、化合物の生物活性や性質を失わせない、担体や希釈剤などの物質を指す。また、比較的無毒であり、例えば、ある物質を個体に投与した場合、望ましくない生物学的作用を引き起こしたり、そこに含まれる成分と悪影響を及ぼすように相互作用したりすることがないものを指す。
薬学的に許容される塩」とは、薬物投与のために生体に重大な刺激を与えず、化合物の生物学的活性および特性を排除しない化合物の態様を意味する。ある特定の局面において、薬学的に許容される塩は、一般式（１）～（３）の化合物を酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸、および、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸、と反応させることによって得られる。
薬学的に許容される塩への言及は、溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含み、水およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒による結晶化の際に選択的に形成される。溶媒が水の場合は水和物が形成され、溶媒がエタノールの場合はアルコラートが形成される。一般式（１）～（３）の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の方法に従って簡便に調製または形成される。例えば、一般式（１）～（３）の化合物の水和物は、水／有機溶媒の混合溶媒からの再結晶によって簡便に調製され、ここで用いられる有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノールまたはメタノールを含むが、これらに限定されるものではない。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和型と溶媒和型の両方で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的上、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
他の具体例では、一般式（１）～（３）の化合物は、非晶質、粉砕物、ナノ粒子などの形態の、異なる形態に調製されるが、これらに限定されるものではない。さらに、一般式（１）の化合物は、結晶形を含むほか、多形であってもよい。多形は、化合物の同じ元素の異なる格子配置を含む。多形は、通常、Ｘ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性、電気特性、安定性、溶解性などが異なる。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度などの様々な要因により、単結晶が優勢となる場合もある。
別の態様では、一般式（１）～（３）の化合物は、軸不斉および／または不斉中心（キラル中心）を有するため、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物および単一ジアステレオマーの形態で存在する。これらの軸不斉の各々は、独立して２つの光学異性体を生じ、全ての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物および純粋または部分的に純粋な化合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体形態を含むことを意味する。
用語解説
特に明記しない限り、本願明細書および特許請求の範囲に記載された用語を含め、本願で使用される用語は、以下のように定義される。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」および「ａｎ」は、文脈上明らかにそうでない場合を除き、複数の意味を含むことに留意しなければならない。特に明記しない限り、質量分析、核磁気共鳴分光法、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法が用いられる。本願において、「または」または「および」は、特に明記しない限り、「および／または」を意味するものとして使用される。
特に明記しない限り、「アルキル」は飽和脂肪族炭化水素基を指し、１～６個の炭素原子を含む直鎖状および分岐状の基が含まれる。メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチルまたはｔｅrｔ－ブチルなどの１～４個の炭素原子を含む低級アルキルが好ましい。本明細書で使用される場合、「アルキル」は、非置換および置換アルキル、特に１つまたは複数のハロゲンで置換されたアルキルを含む。好ましいアルキルは、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ、ｉＰr、ｎＰr、ｉＢｕ、ｎＢｕおよびｔＢｕから選択される。
特に明記しない限り、「アルケニル」は炭素－炭素二重結合を含む不飽和脂肪族炭化水素基を指し、１～６個の炭素原子を含む直鎖状および分岐状の基が含まれる。ビニル、１－プロペニル、１－ブテニルまたは２－メチルプロペニルなどの１～４個の炭素原子を含む低級アルケニルが好ましい。
特に明記しない限り、「アルキニル」は炭素－炭素三重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を指し、１～６個の炭素原子を含む直鎖状および分岐状の基が含まれる。エチニル、１－プロピニルまたは１－ブチニルのような１～４個の炭素原子を含む低級アルケニルが好ましい。
特に明記しない限り、「シクロアルキル」は３員～６員の全炭素単環脂肪族炭化水素基を指し、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、いずれも完全に共役なπ電子系を有していないものである。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキサン、シクロヘキサジエンなどである。
特に明記しない限り、「アルコキシ」は、エーテル酸素原子を介して分子の他の部分と結合するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅrｔ－ブトキシなどの１～６個の炭素原子を含むものである。本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、非置換および置換アルコキシ、特に１つまたは複数のハロゲンで置換されたアルコキシを含む。好ましいアルコキシは、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ｉ－ＰrＯ、ｎ－ＰrＯ、ｉ－ＢｕＯ、ｎ－ＢｕＯおよびｔ－ＢｕＯから選択される。
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を含む芳香族基を指し、それは単環または多環であり、例えば、単環のヘテロアリール環は１個以上の炭素環芳香族基または他の単環ヘテロシクリル基と縮合している。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピリジル、ピロロピリミジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を含む飽和または部分不飽和環系基を指し、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に環原子として４級化されている。特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」環系は、単環式、二環式、スピロ環式、または、多環式環系であってよい。「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に連結していてもよい。「ヘテロシクロアルキル」の例としては、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、テトラヒドロイミダゾール、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピリミジン－２．４（１Ｈ、３Ｈ）－ジオン、１、４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ、Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
特に明記しない限り、「ハロゲン」（またはハロ）は、フッ素、塩素、臭素、または、ヨウ素を指す。基名の前の「ハロ」（または「ハロゲン化」）という用語は、その基が部分的または完全にハロゲン化されていること、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、ＢrまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌによる任意の組み合わせで置換されていることを示す。
特定の薬学的・医学的用語
本明細書で使用する「許容可能な」という用語は、処方成分または活性成分が、一般的な治療標的の健康に過度に悪影響を及ぼさないことを意味する。
本明細書で使用される用語「治療」、「治療コース」、または「治療法」は、疾患の症状または状態の緩和、抑制、または改善、合併症の発症の抑制、根底にあるメタボリック症候群の改善または予防、疾患または症状の発症の抑制を含み、例えば、疾患または症状の進行の制御、疾患または症状の緩和、疾患または症状の沈静化、疾患または症状によって引き起こされる合併症の緩和、または疾患または症状によって引き起こされる徴候の予防または治療を含む。本明細書で使用されるように、化合物または医薬組成物は、投与されると、疾患、症状、または状態を改善することができ、特に、疾患の重症度を改善すること、発症を遅延させること、進行を遅延させること、または、期間を短縮させることを意味する。固定的もしくは一時的な投与、または連続的もしくは断続的な投与は、投与に起因するものであってもよいし、投与に関連するものであってもよい。
「有効成分」とは、一般式（１）～（３）の化合物、および一般式（１）～（３）の化合物の薬学的に許容される無機塩または有機塩を指す。本発明の化合物は、１つ以上の非対称中心（軸不斉）を含むことができるため、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物および単一ジアステレオマーの形態で存在することがある。存在し得る非対称中心は、分子上の様々な置換基の性質に依存する。これらの非対称中心はそれぞれ独立して２つの光学異性体を生成し、すべての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物および純粋または部分的に純粋な化合物が本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体を含むことを意味する。
本明細書では、「化合物」、「組成物」、「薬剤」または「医薬品（ｍｅｄｉｃｉｎｅまたはｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）」などの用語は互換的に用いられ、いずれも、個体（ヒトまたは動物）に投与されると、局所および／または全身作用により所望の薬理的および／または生理学的反応を誘発することができる化合物または組成物を指す。
本明細書において、「投与される、投与する、または、投与」とは、化合物または組成物の直接投与、若しくは、活性化合物のプロドラッグ、誘導体、アナログ等の投与を意味する。
本発明の広い範囲を規定する数値範囲およびパラメータは近似値であるが、特定の実施例に示される関連数値は可能な限り正確に本明細書に示されている。しかし、どのような数値も本質的に、ある種の試験方法から必然的に生じる標準偏差を含んでいる。ここで、「約」とは、一般に、実際の値が特定の値または範囲±１０％、５％、１％、または０．５％以内であることを意味する。若しくは、「約」という用語は、当業者が考慮するように、実際の値が平均の許容できる標準誤差の範囲内にあることを示す。本明細書で使用される全ての範囲、量、値およびパーセント（例えば、材料の量、時間の長さ、温度、動作条件、定量的比率などを説明する）は、実験例または他に明確に示される場合を除いて、「約」という文言によって改変されていると理解されるものとする。したがって、特に反対の記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、すべて必要に応じて変更し得る近似値である。少なくとも、これらの数値パラメータは、示された有効数字または従来の丸め規則を使用して得られた数値と解釈されるべきである。
本明細書で使用される科学技術用語は、本明細書で別途定義されない限り、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。さらに、本明細書で使用される単数形の名詞は、文脈によって矛盾しない限り、それらの複数形を包含し、使用される複数形の名詞はまた、それらの単数形を包含する。
治療用途
本発明は、Ｇ１２Ｃ Ｋ－Ｒａｓ、Ｇ１２Ｃ Ｈ－Ｒａｓ、および／または、Ｇ１２Ｃ Ｎ－Ｒａｓ変異が関与する状態（例えば、癌）を含むがこれらに限定されない疾患を治療するために、本発明の化合物または医薬組成物を使用する方法を提供するものである。
いくつかの実施態様では、癌を治療する方法が提供され、前記方法は、それを必要とする個体に、保護された上記の構造的一般式（１）～（３）の化合物のいずれかの医薬組成物を有効量投与することを含む。いくつかの実施態様では、癌は、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓおよび／またはＧ１２Ｃ Ｎ－Ｒａｓ変異によって媒介される。他の実施態様では、癌は、肺癌、膵臓癌、結腸癌、ＭＹＨ関連ポリポーシス、または、結腸直腸癌である。
投与経路
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、安全かつ有効な量の範囲での本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む種々の調製物に調製することができ、ここで「安全かつ有効な量」とは、重篤な副作用を引き起こすことなく状態を著しく改善するに十分な化合物の量であることを意味する。化合物の安全かつ有効な量は、治療される対象体の年齢、状態、治療コース、および、他の特定の条件に従って決定される。
薬学的に許容される賦形剤または担体」とは、ヒトへの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性でなければならない、１つまたは複数の適合性のある固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の成分が、化合物の薬効を著しく低下させることなく、本発明の化合物と相互に混合できることを意味する。薬学的に許容される賦形剤または担体の例は、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウムまたは酢酸セルロース）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、、大豆油、ゴマ油、ピーナッツ油、または、オリーブ油など）、ポリオール（プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、または、ソルビトールなど）、乳化剤（Ｔwｅｅｎ（登録商標）など）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）、着色剤、香料、安定剤、酸化防止剤、保存料、パイロジェンフリー水などである。
本発明の化合物を投与する場合、経口、経直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、または、局所的に投与することができる。
経口投与用の固形製剤には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤（ｐｕｌｖｉｓｅｓ）、顆粒剤などがある。これらの固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（または担体）、若しくは、以下の成分：（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および、アカシヤなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンなどの吸着剤、および、（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、および、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、若しくは、これらの混合物、と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、顆粒剤などの固形剤形は、腸溶性コーティングなどのコーティングやシェルなど、当技術分野でよく知られた材料を用いて調製することが可能である。それらは乳白剤を含んでもよく、そのような組成物中の活性化合物または化合物は、消化管の特定の部分で遅延して放出されることができる。使用できる埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックス系物質が挙げられる。必要に応じて、活性化合物は、上記の賦形剤の１つまたは複数と共にマイクロカプセルの形態とすることもできる。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤などが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１、３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、および、油、特に綿実油、落花生オイル、コーン胚芽油、オリーブ油、ひまし油、および、ごま油、または、これらの物質の混合物などを含んでもよい。
このような不活性な希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、および香料などのアジュバントを含んでもよい。
懸濁液は、活性化合物に加えて、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、および、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメチラートおよび寒天などの懸濁剤、若しくは、これらの物質の混合物を含んでもよい。
非経口注射用組成物には、生理学的に許容される滅菌水溶液または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および、滅菌注射用溶液または分散液に再溶解するための滅菌粉末を含めることができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤には、水、エタノール、ポリオール、および、それらの適切な混合物が含まれる。
本発明の化合物を局所投与するための剤形としては、軟膏、散剤（ｐｕｌｖｉｓｅｓ）、パッチ、スプレー、吸入剤などが挙げられる。有効成分は、生理学的に許容される担体および必要に応じて必要とされる保存剤、緩衝剤または噴霧剤と無菌条件下で混合される。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と組み合わせて投与することができる。
本発明の医薬組成物を使用する場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量を治療対象体の哺乳動物（ヒトなど）に投与するが、その際の投与量は、薬学的に有効な投与量である。体重６０ｋｇのヒトの場合、１日当たりの投与量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは５０～１０００ｍｇである。なお、具体的な投与量の決定にあたっては、投与経路、患者の健康状態等の要因も考慮されるが、これらは熟練医には周知である。
本発明で挙げた上記特徴や実施例で挙げた特徴は、任意に組み合わせることができる。本明細書に開示された全ての特徴は、任意の構成態様で使用することができ、本明細書に開示された様々な特徴は、同一、同等または類似の目的を提供する任意の代替的な特徴と置き換えることができる。従って、特に明示しない限り、開示された特徴は、同等または類似の特徴の一般的な例に過ぎない。
上記の化合物、方法および医薬組成物の様々な特定の態様、特徴および利点は、以下の説明で詳細に述べられ、これにより本発明が明確になる。以下の詳細な説明および実施例は、参照のための特定の実施態様を説明していることを理解されたい。本発明の説明を読んだ後、当業者は、本発明に対して様々な変更または改変を加えることができ、そのような同等物も、本明細書で定義される本発明の範囲内に入る。
全ての実施例において、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはＶｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００核磁気共鳴装置で記録し、化学シフトはδ（ｐｐｍ）で表現され、分離用シリカゲルは特に指定がなければ２００～３００メッシュのシリカゲルを使用し、溶離液の比率は容積比とした。
本発明では、以下の略称を用いる。ＣＤ３ＯＤは重水素化メタノール、ＭｅＣＮはアセトニトリル、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン、Ｄｉｏｘａｎｅは１，４－ジオキサン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、Ｋ３ＰＯ４はリン酸カリウム、ｍｉｎは分、ＭＳは質量スペクトル、ＮａＨは水素化ナトリウム、ＮＭＲは核磁気共鳴、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、ＴＦＡ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）はトリフルオロ酢酸、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５－ビス（ジフェニルホスファン）－９，９－ジメチルキサンテンである。
図１は、化合物による細胞内のリン酸化ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）レベルの阻害を示したものである。
詳細説明
実施例１：１－（７－（６－シクロプロピル－８－エトキシ－２－（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３・５］ノナン－２－イル）－２－フルオロプロプ－２－エン－１－オン（化合物１）の合成
Figure 2023508482000073
ステップ１：化合物１－３の合成
化合物１－１（５．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（８０ｍＬ）に懸濁させた。氷浴下でＤＩＰＥＡ（１０．１ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）とを添加し、次いで１－２（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣにより検出して完了した。水を添加し、次いでＥＡで抽出した。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をＥＡでスラリー化し、黄色固体１－３を得た（４．５ｇ、収率５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍｓ（ＥＳＩ）：６１１．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：化合物１－４の合成
化合物１－３（４．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合溶液に溶解させた。１－（２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシピペリジン（２．４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）とＤＡＢＣＯ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とを添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。反応完了後、水を添加し、次いでＥＡで抽出した。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１－４（４．１ｇ、収率７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，９Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝９．５，８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：７３４．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：化合物１－５の合成
トリフルオロエタノール（０．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。氷浴下でＮａＨを添加した。その混合物を室温で５分間撹拌し、ナトリウムトリフルオロエトキシドを得た。化合物１－４（４．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させた。上記で調製したＤＭＦ中のトリフルオロエトキシドナトリウムの溶液を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。反応完了後、水を添加し、次いでＥＡで抽出した。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１－５（４．５ｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１４．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：化合物１－６の合成
一つ口フラスコに化合物１－５（４．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とを添加し、次いでＭｅＣＮ（４０ｍＬ）、ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１６．５ｍＬ）とを添加した。その混合物を窒素下、１００℃で５時間撹拌した。反応終了後、その混合物をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１－６（２．５ｇ、収率６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７２８．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：化合物１－７の合成
一つ口フラスコに化合物１－６（２．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－ボロン酸（０．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｘａｔｐｈｏｓ（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）とを添加し、次いでジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）とを添加した。その混合物を窒素下で１２０℃で一晩攪拌した。反応終了後、その混合物をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１－７（１ｇ、収率３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７８０．４［Ｍ＋１］＋。
ステップ６：化合物１－８の合成
化合物１－７（１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、その混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムで塩基性化し、ＥＡで抽出した。有機相を乾燥、濃縮し、化合物１－８（０．９ｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８０．４［Ｍ＋１］＋。
ステップ７：化合物１の合成
化合物１－８（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２－フルオロアクリル酸（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。その混合物を一晩撹拌した。反応完了後、その反応混合物を飽和塩水で洗浄した。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１（３０ｍｇ、収率２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５４（ｄｑ，Ｊ＝１７．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．８５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝２６．２Ｈｚ，５Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２７－１．１７（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：７５２．４［Ｍ＋１］＋。
実施例２－３４１：化合物２－３４１の合成
出発原料を変えて、実施例１と同様の合成方法に従い、標的化合物２－３４１を得た。
Figure 2023508482000074
Figure 2023508482000075
Figure 2023508482000076
Figure 2023508482000077
Figure 2023508482000078
Figure 2023508482000079
Figure 2023508482000080
Figure 2023508482000081
Figure 2023508482000082
Figure 2023508482000083
Figure 2023508482000084
Figure 2023508482000085
Figure 2023508482000086
Figure 2023508482000087
Figure 2023508482000088
Figure 2023508482000089
Figure 2023508482000090
Figure 2023508482000091
Figure 2023508482000092
Figure 2023508482000093
Figure 2023508482000094
Figure 2023508482000095
Figure 2023508482000096
Figure 2023508482000097
Figure 2023508482000098
Figure 2023508482000099
Figure 2023508482000100
Figure 2023508482000101
実施例３４２：化合物１４２のキラル分割
本願発明の化合物は、軸不斉を有していてもよい。軸性不斉を有する化合物は、２つのキラル異性体を得るために、分割することができる。
化合物１４２（５０ ｍｇ）を２５ ｍｇ／ｍＬの濃度でエタノール（２ ｍＬ）に溶解させた。各注入の容量は５００μＬであった。分取クロマトグラフィーの条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）クロマトグラフィーカラム、移動相：エタノール－ｎ－ヘキサン（４０／６０）、流速：１２ ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ。段階溶出液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、乾燥して、化合物１４２の２つのキラル異性体１４２－ａおよび１４２－ｂを得た。
第１のキラル異性体である１４２－ａ：クロマトグラフィーカラムでのリテンションタイム６．６６２分、および、
第２のキラル異性体である１４２－ｂ：クロマトグラフィーカラムでのリテンションタイム１０．８３１分。
化合物１７１、１７４および２７０を同様の分解手順でキラル分割し、それぞれ２つのそれらのキラル異性体１７１－ａ／１７１－ｂ、１７４－ａ／１７４－ｂおよび２７０－ａ／２７０－ｂを得た。クロマトグラフィーカラムでのそれらのリテンションタイムは以下の通りである。
Figure 2023508482000102
本願発明の他の化合物も、同様の方法でキラル分割することができる。
実施例３４３：化合物によるＨ３５８細胞におけるｐＥＲＫおよびＥＲＫタンパク質含有量測定法
Ｈ３５８細胞を２４ウェルプレートに播種した。１日培養後、被験化合物（濃度１μＭ）を添加した。化合物を２４時間作用させた後、細胞を溶解し、細胞溶解物を９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに移した。溶解物におけるｐＥＲＫとＥＲＫのレベルは、ＥＬＩＳＡキット（ａｂｃａｍ １７６６６０）を用いて測定した。ＥＲＫに対するｐＥＲＫの比率を算出し、ＤＭＳＯ群と比較し、化合物によるｐＥＲＫ活性の阻害率を算出した。その結果を下記表３に示す。
Figure 2023508482000103
Figure 2023508482000104
Figure 2023508482000105
Figure 2023508482000106
実施例３４４：Ｈ３５８細胞に対する化合物の抗増殖活性
２５００のＨ３５８細胞を９６ウェル超低接着プレート（ｃｏrｎｉｎｇ、７００７）に播種した。１日間の増殖後、連続希釈した化合物（最高濃度５μＭ、５倍希釈、合計５用量）を添加した。化合物添加の３日後にＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ９６８１）を添加してペレットの増殖を評価し、ＩＣ５０値を算出した。その結果を下記の表４に示す。
Figure 2023508482000107
Figure 2023508482000108
Figure 2023508482000109
表３および表４のデータから理解できるように、本発明の化合物のほとんどのＨ３５８細胞に対する抗増殖活性は０．３μＭ以下であり、Ｒ５（またはＲ５ａまたはＲ５ｂ）がスピロ環または他の置換複素環の場合、化合物は非常に高いＫ－ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害活性を有することが確認された。化合物１３１、１４２、１７１は、いずれもＨ３５８細胞に対して良好な抗増殖活性を示し、そのＩＣ５０値はそれぞれ１．５ｎＭ、２．５ｎＭ、１．４ｎＭであるが、参照化合物ＢおよびＣのＩＣ５０値はそれぞれ４．６ｎＭ、５．１ｎＭであり、化合物の側鎖上のアミノ基が環化して、細胞活性が大きく改善したことが示された。また、アクリルアミドの２位（置換基Ｒ４）をサイズの小さいＦ原子で置換した場合にも、化合物は非常に高いＫ－ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害活性を示すことが確認された。
実施例３４５：マウスにおける薬物動態の評価
化合物を２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注射、１０ｍｇ／ｋｇの用量（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ懸濁液）で経口経管栄養で投与した。各群１５匹の雄のＩＣＲマウスを選択し、各マウスは３つの離散した時点で採血を行い、各時点で３匹のマウスを使用した。サンプリングの時点は、投与前、投与後５分、１５分、３０分、１時間、３時間、５時間、８時間、１２時間、２４時間であった。投与後の各時点で、マウスの眼窩または心臓から８０μＬの血液を採取した。すべての全血サンプルをＥＤＴＡ Ｋ２を含むチューブに採取し、４℃で１０分間遠心分離（１５００～１６００rｍｐ）して血漿を分離し、－９０～－６０℃の冷蔵庫に保管してサンプル分析に供した。血漿中の化合物濃度は液体クロマトグラフィー?タンデム質量分析により測定し、血漿濃度－時間曲線にしたがって対応する薬物動態パラメータを求めた。
Figure 2023508482000110
上記の表から理解できるように、化合物Ｂと比較して、化合物１３１は経口吸収性が良好であり、半減期（ｔ１／２）、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、薬物時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）、経口バイオアベイラビリティなどの代謝パラメータが向上している。特に注目すべきは、特許（ＷＯ２０１８／１４３３１５の実施例６５）の参照化合物Ｃと比較して、化合物１７１はより優れた代謝パラメータを有し、化合物１４２もＣｍａｘおよびＡＵＣ０－ｔなどの代謝パラメータが著しく改善されており、側鎖のアミノ基が環化した後の代謝特性がよく改善されることが示されていることである。本願化合物１３１および１７１と同様の化合物の代謝特性も、また、著しく改善されている。経口吸収性が良好であることは、薬効の向上、投与量の削減、コスト削減において大きな意義がある。
実施例３４６．マウスにおける抗腫瘍活性の評価
ヒト膵臓癌Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞は、１０％牛胎児血清を含む１６４０培地を用いて、３７℃／５％ ＣＯ２インキュベーターで従来通り培養された。継代後、所望の量になったところで細胞を回収した。１×１０７のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞を各ヌードマウスの左背部に注射し、腫瘍が１５０ｍｍ３に成長した後、動物を投与のためにランダムにグループ分けした。グループは以下の通りである。１）溶媒対照群８匹、２）化合物１群、化合物２群、化合物５群、化合物３１群、化合物１３１群、化合物１４２群、化合物１７１群、化合物Ｂ群、化合物Ｃ群で、各群８匹とした。溶媒対照群のマウスには０．５％ＣＭＣ－Ｎａを１日１回胃内投与し、化合物１群、化合物２群、化合物５群、化合物３１群、化合物１３１群、化合物１４２群、化合物１７１群、化合物Ｂ群、化合物Ｃ群のマウスには化合物を０．５％ＣＭＣ－Ｎａに懸濁したものを１日１回胃内投与した。毎週火曜日および木曜日に、マウスの腫瘍体積および体重を測定し、投与２１日目にヌードマウスを犠牲にした。試験結果を下記表６に示す。
Figure 2023508482000111
上記の表のデータから理解できるように、本発明の化合物は高いｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を有し、１０ｍｇ／ｋｇ／日で２１日間連続投与すると腫瘍が退縮することができ、化合物１、５、３１、１３１、１４２および１７１は参照化合物Ｂおよび化合物Ｃより高いｉｎ ｖｉｖｏ活性を有し、化合物１４２および１７１は化合物Ｃより著しく高いｉｎ ｖｉｖｏ活性を示しており、化合物の側鎖におけるアミノ基が環化してからもそのｉｎ ｖｉｖｏ活性が大きく改善されることが示された。
実施例３４６：ウェスタンブロットによるｐＥＲＫレベルアッセイ
Ｈ３５８細胞を２×１０５細胞／ウェルで２４ウェルプレートにプレーティングした。ＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ８４９、化合物１４２および化合物１７１を含む、連続的に希釈した化合物を添加した。一晩インキュベートした後、細胞を溶解し、タンパク質を定量してゲル電気泳動に付した。ウエスタンブロットによるリン酸化ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）レベルアッセイの結果を、図１に示す。
図１の結果から理解できるように、本発明の化合物１４２および１７１は、同じ濃度の場合、参照薬剤であるＡＭＧ５１０およびＭＲＴＸ８４９よりも細胞内のリン酸化ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）レベルを強く阻害することを示す。

Claims (17)

  1. 一般式（１）で示される構造を有する化合物、その異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物。
    Figure 2023508482000112
     ここで、式（１）において
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、または、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、または、－ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、または、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルであり、もしくは、ＲａおよびＲｂは、Ｎ原子と共に４～７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、１～３のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    Ｒ３は、
    Figure 2023508482000113
     であり、
    ここで、Ｒｃは、Ｈ、または、Ｆであり、
    Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または、Ｍｅであり、
    Ｒｅは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または、Ｍｅであり、
    Ｒｆは、Ｆ、ＮＨ２、Ｍｅ、または、シクロプロピルであり、
    Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５、Ｒｘ６およびＲｘ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ３アルキル、または、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または、ヘテロアリールであり、そして
    Ｒ３は、
    Figure 2023508482000114
     である場合に、
    Ｒ４は、Ｈであり、
    Ｒ５は、
    Figure 2023508482000115
     であり、
    ここで、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｍ１、ｍ２、および、ｍ３は、独立して１または２の整数であり、
    Ｒｇは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒｈは、
    Figure 2023508482000116
     であり、
    Ｒ３は、
    Figure 2023508482000117
     である場合は、
    Ｒ４は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または、ヘテロアリールであり、若しくは、
    Ｒ３は、
    Figure 2023508482000118
     である場合に、
    Ｒ５は、
    Figure 2023508482000119
     であり、
    ここで、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｍ１、ｍ２、および、ｍ３は、独立して１または２の整数であり、
    Ｒｇは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒｈは、
    Figure 2023508482000120
     であり、
    Ｒｉは、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはシアノである。
  2. 一般式（１）において、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、ビニル、エチニル、または、シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 一般式（１）において、
    Ｒ２は、ＣＨ３Ｏ－、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ－、ＣＨＦ２ＣＨ２Ｏ－、
    Figure 2023508482000121
     である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 一般式（１）において、
    Ｒ３は、
    Figure 2023508482000122
     である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 一般式（１）において、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３
    Figure 2023508482000123
     である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 一般式（１）において、
    Ｒ３は、
    Figure 2023508482000124
     である場合に、
    Ｒ４は、Ｈであり、
    Ｒ５は、
    Figure 2023508482000125
    Figure 2023508482000126
    Figure 2023508482000127
     である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 一般式（１）において、
    Ｒ３は、
    Figure 2023508482000128
     である場合に、
    Ｒ４は、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
    Figure 2023508482000129
     であり、若しくは、
    Ｒ３は、
    Figure 2023508482000130
     である場合に、
    Ｒ５は、
    Figure 2023508482000131
    Figure 2023508482000132
    Figure 2023508482000133
     である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 一般式（１）において、
    Ｒ５は、
    Figure 2023508482000134
    Figure 2023508482000135
     である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 前記化合物は、以下の構造の１つを有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、その異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物。
    Figure 2023508482000136
    Figure 2023508482000137
    Figure 2023508482000138
    Figure 2023508482000139
    Figure 2023508482000140
    Figure 2023508482000141
    Figure 2023508482000142
    Figure 2023508482000143
    Figure 2023508482000144
    Figure 2023508482000145
    Figure 2023508482000146
    Figure 2023508482000147
    Figure 2023508482000148
    Figure 2023508482000149
    Figure 2023508482000150
  10. 一般式（２）で示される構造を有する化合物、その異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、その水和物、または、その溶媒和物。
    Figure 2023508482000151
     ここで、一般式（２）において
    Ｒ１ａは、
    Figure 2023508482000152
     であり、
    Ｒ２ａは、ＣＨ３Ｏ－、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ－、または、ＣＨＦ２ＣＨ２Ｏ－であり、
    Ｒ３ａは、
    Figure 2023508482000153
     であり、
    ここで、Ｒｃは、Ｈ、または、Ｆであり、
    Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または、Ｍｅであり、
    Ｒｅは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または、Ｍｅであり、そして、
    Ｒｆは、Ｆ、ＮＨ２、Ｍｅ、または、シクロプロピルであり、
    Ｒ４ａは、Ｈ、または、Ｆであり、そして、
    Ｒ５ａは、Ｈ、
    Figure 2023508482000154
     であり、
    ここで、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｍ１、ｍ２、および、ｍ３は、独立して１または２の整数であり、
    ｖは、１、２または３の整数であり、
    Ｒｇは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒｊは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または、
    Figure 2023508482000155
     であり、
    Ｒｋは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または、
    Figure 2023508482000156
     であり、
    Ｒｎは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、または、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、２つのＲｎ基は、１つの炭素原子と共にスピロ環を形成し、若しくは、２つのＲｎ基は、異なる炭素原子と共に架橋環を形成し、
    ＲｌおよびＲｍは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－であり、若しくは、ＲｌおよびＲｍは、Ｎ原子と共に３～８員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記３～８員のヘテロシクロアルキル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシまたは（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシから選ばれる１～３つの基で置換されていてもよい。
  11. 一般式（２）において、
    Ｒ３ａは、
    Figure 2023508482000157
     である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 一般式（２）において、
    Ｒ５ａは、Ｈ、
    Figure 2023508482000158
    Figure 2023508482000159
    Figure 2023508482000160
     である、請求項１０または１１に記載の化合物。
  13. 前記化合物は、以下の構造の１つを有する、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の化合物、その異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物。
    Figure 2023508482000161
    Figure 2023508482000162
    Figure 2023508482000163
    Figure 2023508482000164
    Figure 2023508482000165
    Figure 2023508482000166
    Figure 2023508482000167
    Figure 2023508482000168
  14. 一般式（３）で示される構造を有する化合物、その異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物。
    Figure 2023508482000169
     ここで、Ｒ５ｂは、
    Figure 2023508482000170
     であり、
    ここで、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｍ１、ｍ２、および、ｍ３は、独立して１または２の整数であり、
    ＲｇはＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルまたはシアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒｈは、
    Figure 2023508482000171
     であり、
    Ｒｉは、Ｈ、ハロゲン、メチル、または、シアノであり、
    Ｒ５ｂは、Ｈ、
    Figure 2023508482000172
     であり、
    ここで、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｍ１、ｍ２、および、ｍ３は、独立して１または２の整数であり、
    ｖは、１、２または３の整数であり、
    ＲｇはＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、ヘテロシクロアルキル－、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒｊは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または、
    Figure 2023508482000173
     であり、
    Ｒｋは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または、
    Figure 2023508482000174
     であり、
    Ｒｎは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、または、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、２つのＲｎ基は、１つの炭素原子と共にスピロ環を形成し、若しくは、２つのＲｎ基は、異なる炭素原子と共に架橋環を形成し、
    ＲｌおよびＲｍは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル－、または、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－、若しくは、ＲｌおよびＲｍは、Ｎ原子と共に３～８員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記３～８員のヘテロシクロアルキル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシまたは（ハロゲン化Ｃ１～Ｃ３）アルコキシから選ばれる１～３つの基で置換されていてもよい。
  15. Ｒ５ｂは、Ｈ、
    Figure 2023508482000175
    Figure 2023508482000176
    Figure 2023508482000177
    Figure 2023508482000178
    Figure 2023508482000179
    Figure 2023508482000180
    Figure 2023508482000181
     である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 薬学的に許容される賦形剤または担体と、請求項１～１５のいずれか１項に記載の一般式（１）～（３）の化合物、その異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、その水和物、または、その溶媒和物を有効成分として含む、医薬組成物。
  17. ＲＡＳ関連疾患の治療用の薬剤の調製における、請求項１～１５のいずれか１項に記載の一般式（１）～（３）の化合物、その異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、その水和物、または、それらの溶媒和物の使用方法。
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