KR20220113392A - 아크릴아미드 화합물 - Google Patents

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히데키 하야시
료스케 다가
유키 사카모토
노조미 구와노
구루미 미네노
가즈히로 오다치
유스케 후지모리
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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

시험관내에서 거핵구와 같은 혈소판 전구 세포로부터의 혈소판 생산의 촉진에 유용하며 화학식 [I]에 의해 나타내어지는 아크릴아미드 화합물이 제공된다.
Figure pct00100

여기서 각각의 기호는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

아크릴아미드 화합물
본 발명은 아크릴아미드 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 시험관내에서 혈소판 전구 세포, 예컨대 거핵구로부터 혈소판의 생산을 촉진하는 아크릴아미드 화합물에 관한 것이다.
혈소판 제제는 수술 또는 손상 동안 대량 출혈을 앓고 있거나 또는 항암제로의 치료 후에 혈소판의 감소로 인해 출혈하는 경향이 있는 환자에게 예상외의 출혈의 치료 및/또는 예방을 위해 투여된다.
현재, 혈소판 제제는 헌혈에 의존하고, 보관 수명은 약 4일로 극히 짧다. 또한, 혈소판 제제가 헌혈에 의해서만 공급된다면, 헌혈자의 감소는 가까운 미래에 혈소판 제제의 부족으로 이어질 수 있을 것으로 예상된다.
이들 필요를 충족시키기 위해, 시험관내에서 혈소판을 생산하는 방법이 연구되었다.
시험관내에서 혈소판을 생산하는 방법으로서, 다양한 유형의 줄기 세포를 분화시켜 거핵구를 수득한 다음, 이어서 그를 배양시켜 배지 내에 혈소판을 방출시키는 방법이 개발되었다. 다카야마(Takayama) 등은, 예를 들어, 인간 ES 세포를 거핵구 및 혈소판으로 분화되도록 유도하는 것에 성공하였다 (비특허문헌 1).
게다가, 시험관내에서 조혈 전구 세포로부터 혈소판을 생산하는 방법으로, 아릴 탄화수소 수용체 길항제 및 트롬보포이에틴 (TPO) 또는 Rho-연관 코일드-코일 형성 키나제 (ROCK) 억제제의 존재 하에 조혈 전구 세포를 배양하는 방법이 제안되어 있다 (특허문헌 1, 2 및 3 및 비특허문헌 2, 3 및 4).
인돌릴 아크릴아미드 화합물은 전사 인자 억제제로서 보고되었다 (특허문헌 4 및 비특허문헌 5).
WO 2014/138485 WO 2016/204256 WO 2010/059401 WO 2019/167973
Takayama et al. Blood, 111, 5298 (2008) Boitano et al. Science, 329, 1345 (2010) Strassel et al. Blood, 127, 2231 (2016) Ito et al. Cell, 174, 636 (2018) Perron et al. J. Biol. Chem. 293, 8285 (2018)
본 발명의 목적은 시험관내에서 거핵구 등의 혈소판 전구 세포로부터의 혈소판 생산의 촉진에 유용한 신규 아크릴아미드 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 시험관내에서 혈소판 전구 세포 예컨대 거핵구로부터의 혈소판 생산의 촉진에 유용한 혈소판 생산 촉진제를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 예의 검토를 행한 결과, 본 발명자들은 하기 화학식 [I] 또는 [I']에 의해 나타내어지는 아크릴아미드 화합물이 혈소판 생산을 촉진하는 효과를 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 실시양태를 포함한다.
[1-1] 화학식 [I]에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00001
여기서
R11은 수소, 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬이고;
R2는 수소 또는 -C1-6 알킬이고,
R3은 할로겐, -Qk-(C1-6 알킬)m-Qp-R31, 임의로-치환된 페닐, 또는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리다지닐 및 피리미딜로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로-치환된 헤테로아릴이고,
R31은 -C1-6 알킬 또는 -C3-8 시클로알킬이고,
Q는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 산소, 황, -C(=O)-O- 또는 -NH-를 나타내고,
k, m 및 p는 0 또는 1이고,
n은 0, 1 또는 2이고, 여기서 n이 2인 경우에, R3은 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기를 나타내고,
W는 탄소 또는 질소이고,
X는 탄소, 질소 또는 N-R12이고,
Y는 탄소 또는 질소이고,
Z는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 질소 또는 C-H를 나타내고,
단 X 및 Y는 동시에 탄소이지는 않고,
R12는 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-아릴 또는 -C(=O)-O-C1-6 알킬이고,
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Figure pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
단 X가 N-H이고, W 및 Y가 탄소이고, 모든 Z가 C-H인 경우, 고리 A는 2-(-O-C1-6 알킬)페닐 또는 2,5-디(-O-C1-6 알킬)페닐을 제외한다.
[1-2] [1-1]에 있어서,
화학식 [I]에서,
Figure pct00003
가
Figure pct00004
이고,
여기서 R11, W, X, Y, Z 및
Figure pct00005
는 상기 정의된 바와 같은 것인
화합물 또는 그의 염.
[1-3] [1-1]에 있어서,
화학식 [I]에서,
Figure pct00006
가
Figure pct00007
이고,
여기서 R3 및 n은 상기 정의된 바와 같은 것인
화합물 또는 그의 염.
[1-4] [1-1]에 있어서, 화학식 [I]에서, 고리 A 내의 헤테로아릴이 푸란, 티오펜, 피리딘 및 퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
[1-5] [1-1]에 있어서,
화학식 [I]에서,
Figure pct00008
가
Figure pct00009
이고,
여기서 V는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 질소 또는 C-H를 나타내고, R4는 수소, 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬인
화합물 또는 그의 염.
[1-6] [1-1]에 있어서, 화학식 [Ia]에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00010
여기서 R11은 수소, 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬이고,
R12는 수소 또는 -C(=O)-O-C1-6 알킬이고,
Figure pct00011
는 피리딜벤젠, 피리미딜벤젠 (여기서 피리미딜은 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬에 의해 임의로 치환됨), 페닐티오펜, 피리딜티오펜 또는 피리미딜티오펜이다.
[1-7] [1-1]에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00012
[2-1] 화학식 [I']에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 포함하는 혈소판 생산 촉진제:
Figure pct00013
여기서
R11은 수소, 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬이고;
R2는 수소 또는 -C1-6 알킬이고,
R3은 할로겐, -Qk-(C1-6 알킬)m-Qp-R31, 임의로-치환된 페닐, 또는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리다지닐 및 피리미딜로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로-치환된 헤테로아릴이고,
R31은 -C1-6 알킬 또는 -C3-8 시클로알킬이고,
Q는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 산소, 황, -C(=O)-O- 또는 -NH-를 나타내고,
k, m 및 p는 0 또는 1이고,
n은 0, 1 또는 2이고, 여기서 n이 2인 경우에, R3은 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기를 나타내고,
W는 탄소 또는 질소이고,
X는 탄소, 질소 또는 N-R12이고,
Y는 탄소 또는 질소이고,
Z는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 질소 또는 C-H를 나타내고,
단 X 및 Y는 동시에 탄소이지는 않고,
R12는 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-아릴 또는 -C(=O)-O-C1-6 알킬이고,
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Figure pct00014
는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
[2-2] [2-1]에 있어서,
화학식 [I']에서,
Figure pct00015
가
Figure pct00016
이고,
여기서 R11, X, Y, W, Z 및
Figure pct00017
는 상기 정의된 바와 같은 것인
화합물 또는 그의 염을 포함하는 혈소판 생산 촉진제.
[2-3] [2-1]에 있어서,
화학식 [I']에서,
Figure pct00018
가
Figure pct00019
이고,
여기서 R3 및 n은 상기 정의된 바와 같은 것인
화합물 또는 그의 염을 포함하는 혈소판 생산 촉진제.
[2-4] [2-1]에 있어서, 화학식 [I']의 화합물 또는 그의 염을 포함하며, 고리 A 내의 헤테로아릴이 푸란, 티오펜, 피리딘 및 퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 혈소판 생산 촉진제.
[2-5] [2-1]에 있어서,
화학식 [I']에서,
Figure pct00020
가
Figure pct00021
이고,
여기서 V는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 질소 또는 C-H를 나타내고, R4는 수소, 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬인
화합물 또는 그의 염을 포함하는 혈소판 생산 촉진제.
[2-6] [2-1]에 있어서, 화학식 [Ia]에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 포함하는 혈소판 생산 촉진제.
Figure pct00022
여기서 R11은 수소, 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬이고,
R12는 수소 또는 -C(=O)-O-C1-6 알킬이고,
Figure pct00023
는 피리딜벤젠, 피리미딜벤젠 (여기서 피리미딜은 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬에 의해 임의로 치환됨), 페닐티오펜, 피리딜티오펜 또는 피리미딜티오펜이다.
[2-7] [2-1]에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 혈소판 생산 촉진제:
Figure pct00024
[2-8] 화학식 [Ia']에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 포함하는 혈소판 생산 촉진제.
Figure pct00025
여기서
R3a는 -O-C1-6 알킬이고;
R3b는 수소 또는 -O-C1-6 알킬이고;
R11은 -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C1-6 알킬이고,
[2-9] [2-8]에 있어서,
화학식 [Ia']에서,
R3a는 -O-메틸 또는 -O-에틸이고;
R3b는 수소 또는 -O-메틸이고;
R11은 메틸 또는 -O-메틸이고;
R12는 수소 또는 메틸인
화합물 또는 그의 염을 포함하는, 혈소판 생산 촉진제.
[2-10] [2-8]에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염을 포함하는 혈소판 생산 촉진제:
Figure pct00026
[2-11] 아릴 탄화수소 수용체 길항제와 조합하여 사용하기 위한 [2-1] 내지 [2-10] 중 어느 하나에 따른 혈소판 생산 촉진제.
[2-12] [2-11]에 있어서, 아릴 탄화수소 수용체 길항제가 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 혈소판 생산 촉진제:
Figure pct00027
[3-1] 혈소판 생산을 촉진하기 위한 [2-1] 내지 [2-10] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염의 용도.
[3-2] [3-1]에 있어서, 화합물 또는 그의 염이 아릴 탄화수소 수용체 길항제와 조합되어 사용되는 것인 용도.
[3-3] [3-2]에 있어서, 아릴 탄화수소 수용체 길항제가 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도:
Figure pct00028
[4-1] 혈소판 생산의 촉진에 사용하기 위한 [2-1] 내지 [2-10] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염.
[4-2] [4-1]에 있어서, 아릴 탄화수소 수용체 길항제와 조합되어 사용되는 화합물 또는 그의 염.
[4-3] [4-2]에 있어서, 아릴 탄화수소 수용체 길항제가 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00029
[5-1] [2-1] 내지 [2-10] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염의 존재 하에 혈소판 전구 세포를 배양하는 것을 포함하는, 혈소판 생산을 촉진하는 방법.
[5-2] [5-1]에 있어서, 화합물 또는 그의 염이 아릴 탄화수소 수용체 길항제와 조합되어 사용되는 것인 방법.
[5-3] [5-2]에 있어서, 아릴 탄화수소 수용체 길항제가 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법:
Figure pct00030
[6-1] [2-1] 내지 [2-10] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염의 존재 하에 혈소판 전구 세포를 배양하는 것을 포함하는, 혈소판을 생산하는 방법.
[6-2] [6-1]에 있어서, 아릴 탄화수소 수용체 길항제의 공존 하에 혈소판 전구 세포를 배양하는 것을 포함하는 방법.
[6-3] [6-2]에 있어서, 아릴 탄화수소 수용체 길항제가 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법:
Figure pct00031
[7-1] [2-1] 내지 [2-10] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염의 존재 하에 혈소판 전구 세포를 배양하는 것을 포함하는, 혈소판 생산을 촉진하기 위한 혈소판 전구 세포를 배양하는 방법.
[7-2] [7-1]에 있어서, 아릴 탄화수소 수용체 길항제의 공존 하에 혈소판 전구 세포를 배양하는 것을 포함하는 방법.
[7-3] [7-2]에 있어서, 아릴 탄화수소 수용체 길항제가 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법:
Figure pct00032
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 시험관내에서 혈소판 전구 세포로부터의 혈소판 생산을 촉진하는 우수한 효능을 갖는다.
본 명세서에 사용된 용어 및 어구는 하기에 상세하게 기재될 것이다.
본 명세서에서, "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘이다. 이는 바람직하게는 플루오린, 염소 또는 브로민, 보다 바람직하게는 플루오린 또는 염소이다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 (C1-6)이고, 그의 구체적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸 등을 포함한다.
또한, "C1-6 알킬"은 1 내지 7개의 수소 원자가 중수소 원자로 치환된 C1-6 알킬을 포함한다.
본 명세서에서, "C3-8 시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (C3-8)이고, 그의 구체적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
본 명세서에서, "아릴"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 고리이고, 그의 구체적 예는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등을 포함한다.
본 명세서에서, "헤테로아릴"은 고리 구성 원자로서 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 방향족 고리이고, 그의 구체적 예는 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린 등을 포함한다.
본 설명에서, "임의로-치환된 페닐"은 비치환된 페닐 또는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 치환기의 예는 할로겐, -C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬 등을 포함한다. "임의로-치환된 페닐"의 구체적 예는 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 아이오도페닐 등을 포함한다.
본 명세서에서, "푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리다지닐 및 피리미딜로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로-치환된 헤테로아릴"은 비치환된 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리다지닐 또는 피리미딜 또는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리다지닐 또는 피리미딜이다. 치환기의 예는 할로겐, -C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬 등을 포함한다. "푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리다지닐 및 피리미딜로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로-치환된 헤테로아릴"의 구체적 예는 푸릴, 플루오로푸릴, 클로로푸릴, 브로모푸릴, 아이오도푸릴, 메틸푸릴, 에틸푸릴, 메톡시푸릴, 에톡시푸릴, 티에닐, 플루오로티에닐, 클로로티에닐, 브로모티에닐, 아이오도티에닐, 메틸티에닐, 에틸티에닐, 메톡시티에닐, 에톡시티에닐, 옥사졸릴, 플루오로옥사졸릴, 클로로옥사졸릴, 브로모옥사졸릴, 아이오도옥사졸릴, 메틸옥사졸릴, 에틸옥사졸릴, 메톡시옥사졸릴, 에톡시옥사졸릴, 티아졸릴, 플루오로티아졸릴, 클로로티아졸릴, 브로모티아졸릴, 아이오도티아졸릴, 메틸티아졸릴, 에틸티아졸릴, 메톡시티아졸릴, 에톡시티아졸릴, 피라졸릴, 플루오로피라졸릴, 클로로피라졸릴, 브로모피라졸릴, 아이오도피라졸릴, 메틸피라졸릴, 에틸피라졸릴, 메톡시피라졸릴, 에톡시피라졸릴, 피리딜, 플루오로피리딜, 클로로피리딜, 브로모피리딜, 아이오도피리딜, 메틸피리딜, 에틸피리딜, 메톡시피리딜, 에톡시피리딜, 피라질, 플루오로피라질, 클로로피라질, 브로모피라질, 아이오도피라질, 메틸피라질, 에틸피라질, 메톡시피라질, 에톡시피라질, 피리다지닐, 플루오로피리다지닐, 클로로피리다지닐, 브로모피리다지닐, 아이오도피리다지닐, 메틸피리다지닐, 에틸피리다지닐, 메톡시피리다지닐, 에톡시피리다지닐, 피리미딜, 플루오로피리미딜, 클로로피리미딜, 브로모피리미딜, 아이오도피리미딜, 메틸피리미딜, 에틸피리미딜, 메톡시피리미딜, 에톡시피리미딜 등을 포함한다.
본 설명에서, "임의로-치환된 피리미딜"은 비치환된 피리미딜 또는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 피리미딜이다. 치환기의 예는 할로겐, -C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬 등을 포함한다. "임의로-치환된 피리미딜"의 구체적 예는 피리미딜, 플루오로피리미딜, 클로로피리미딜, 브로모피리미딜, 아이오도피리미딜, 메틸피리미딜, 에틸피리미딜, 메톡시피리미딜, 에톡시피리미딜 등을 포함한다.
본 명세서에서, "알킬 할라이드"의 예는 아이오도메탄, 아이오도에탄, 1-아이오도프로판, 2-아이오도프로판, 1-아이오도부탄, 2-아이오도부탄, 1-아이오도-2-메틸프로판, tert-부틸아이오다이드, 1-아이오도펜탄, 2-아이오도펜탄, 1-아이오도-2,2-디메틸프로판, 1-아이오도헥산, 2-아이오도헥산, 3-아이오도메틸펜탄 등을 포함한다.
본 명세서에서, "산 무수물"의 예는 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, n-부티르산 무수물, 이소부티르산 무수물, n-발레르산 무수물, 이소발레르산 무수물, 피발산 무수물, n-헥산산 무수물, 헵탄산 무수물, 벤조산 무수물 등을 포함한다.
본 명세서에서, "산 할라이드"의 예는 벤조일 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 프로피오닐 클로라이드, n-부티릴 클로라이드, 이소부티릴 클로라이드, 펜타노일 클로라이드, 이소펜타노일 클로라이드, DL-2-메틸부티릴 클로라이드, 피발로일 클로라이드, n-헥사노일 클로라이드, 4-메틸펜타노일 클로라이드, 헵타노일 클로라이드 등을 포함한다.
본 명세서에서, "할로카르복실산 에스테르"의 예는 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 프로필 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 부틸 클로로포르메이트, sec-부틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 펜틸 클로로포르메이트, 네오펜틸 클로로포르메이트, n-헥실 클로로포르메이트 등을 포함한다.
본 명세서에서, "축합제"는 특별히 제한되지 않으며, 그의 구체적 예는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSC.HCl), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸 모르폴리늄 클로라이드 (DMT-MM), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 등, 바람직하게는 WSC.HCl, HATU 및 COMU를 포함한다.
본 명세서에서, "첨가제"는 특별히 제한되지 않으며, 그의 구체적 예는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 에틸 (히드록시이미노)시아노아세테이트 (옥시마), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 트리에틸아민 (TEA), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), N-메틸모르폴린 등, 바람직하게는 HOBt, TEA 및 DIPEA를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "이탈기"의 구체적 예는 할로겐, C1-18 알칸술포닐, 저급 알칸술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 아르알킬술포닐옥시, 퍼할로알칸술포닐옥시, 술포니오, 톨루엔술폭시 등을 포함한다. 바람직한 이탈기는 할로겐이다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘이다.
"C1-18 알칸술포닐"의 예는 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알칸술포닐을 포함하고, 그의 구체적 예는 메탄술포닐, 1-프로판술포닐, 2-프로판술포닐, 부탄술포닐, 시클로헥산술포닐, 도데칸술포닐, 옥타데칸술포닐 등을 포함한다.
"저급 알칸술포닐옥시"의 예는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시를 포함하고, 그의 구체적 예는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 1-프로판술포닐옥시, 2-프로판술포닐옥시, 1-부탄술포닐옥시, 3-부탄술포닐옥시, 1-펜탄술포닐옥시, 1-헥산술포닐옥시 등을 포함한다.
"아릴술포닐옥시"의 예는, 페닐 고리 상의 치환기로서, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시, 니트로 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기를 임의로 갖는 페닐술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시 등을 포함한다. "치환기(들)를 임의로 갖는 페닐술포닐옥시"의 구체적 예는 페닐술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시, 2-메틸페닐술포닐옥시, 4-니트로페닐술포닐옥시, 4-메톡시페닐술포닐옥시, 2-니트로페닐술포닐옥시, 3-클로로페닐술포닐옥시 등을 포함한다. "나프틸술포닐옥시"의 구체적 예는 α-나프틸술포닐옥시, β-나프틸술포닐옥시 등을 포함한다.
"아르알킬술포닐옥시"의 예는, 페닐 고리 상의 치환기로서, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시, 니트로 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기를 임의로 갖는 페닐로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시; 및 나프틸로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시 등을 포함한다. "페닐로 치환된 알칸술포닐옥시"의 구체적 예는 벤질술포닐옥시, 2-페닐에틸술포닐옥시, 4-페닐부틸술포닐옥시, 4-메틸벤질술포닐옥시, 2-메틸벤질술포닐옥시, 4-니트로벤질술포닐옥시, 4-메톡시벤질술포닐옥시, 3-클로로벤질술포닐옥시 등을 포함한다. "나프틸로 치환된 알칸술포닐옥시"의 구체적 예는 α-나프틸메틸술포닐옥시, β-나프틸메틸술포닐옥시 등을 포함한다.
"퍼할로알칸술포닐옥시"의 구체적 예는 트리플루오로메탄술포닐옥시 등을 포함한다.
"술포니오"의 구체적 예는 디메틸술포니오, 디에틸술포니오, 디프로필술포니오, 디(2-시아노에틸)술포니오, 디(2-니트로에틸)술포니오, 디-(아미노에틸)술포니오, 디(2-메틸아미노에틸)술포니오, 디-(2-디메틸아미노에틸)술포니오, 디-(2-히드록시에틸)술포니오, 디-(3-히드록시프로필)술포니오, 디-(2-메톡시에틸)술포니오, 디-(2-카르바모일에틸)술포니오, 디-(2-카르바모일에틸)술포니오, 디-(2-카르복시에틸)술포니오, 디-(2-메톡시카르보닐에틸)술포니오 또는 디페닐술포니오 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "팔라듐 화합물"은 특별히 제한되지 않으며, 그의 예는 4가 팔라듐 촉매, 예컨대 소듐 헥사클로로팔라듐 (IV) 산 4수화물 및 포타슘 헥사클로로팔라듐 (IV) 산; 2가 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2), (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (XPhos Pd G3), 염화팔라듐(II), 브로민화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 아세틸아세토네이트팔라듐(II), 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로테트라아민 팔라듐(II), 디클로로 (시클로옥타-1,5-디엔)팔라듐(II), 및 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트; 및 0가 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 Pd(tBu3P)2(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (Pd2(dba)3), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 착물 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4)을 포함한다. 이들 팔라듐 화합물은 단독으로 또는 그의 2종 이상의 혼합물로서 사용된다.
본 반응에 사용되는 "염기"의 예는 무기 염기, 유기 염기 등을 포함한다.
"무기 염기"의 예는 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들어, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 및 수산화바륨), 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘), 알칼리 토금속 탄산염 (예를 들어, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 및 탄산바륨), 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들어, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨), 알칼리 금속 인산염 (예를 들어, 인산나트륨, 인산칼륨 및 인산세륨), 알칼리 토금속 인산염 (예를 들어, 인산마그네슘 및 인산칼슘), 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드 및 포타슘 tert-부톡시드), 알칼리 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화나트륨 및 수소화칼륨) 등을 포함한다.
"유기 염기"의 예는 트리알킬아민 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)), 디알킬아민 (예를 들어, 디에틸아민 및 디이소프로필아민), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), N-메틸모르폴린, 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등을 포함한다. 이는 바람직하게는 DMAP 또는 TEA이다.
이들 용매는 단독으로 또는 그의 2종 이상의 혼합물로서 사용된다.
본 반응에 사용되는 "용매"는 반응에서 불활성 용매일 수 있고, 그의 예는 물, 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 할로탄화수소 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 사염화탄소), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌), 저급 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 및 극성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 헥사메틸인산 트리아미드 및 아세토니트릴)를 포함한다. 이들 용매는 단독으로 또는 그의 2종 이상의 혼합물로서 사용된다.
본 명세서에서 화학식 [I] 또는 [I']에 의해 나타내어지는 화합물 (이하, "화합물 [I]"로 칭함)의 각 치환기를 이하에 기재한다.
화합물 [I]에서 R11은 수소, 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬, 바람직하게는 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, -O-메틸, -O-에틸, -O-n-프로필, -O-이소프로필, -O-n-부틸, -O-이소부틸, -O-sec-부틸, -O-tert-부틸, -O-n-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸, -O-n-헥실, -O-이소헥실 또는 -O-3-메틸펜틸, 보다 바람직하게는 수소, 염소, 메틸 또는 -O-메틸이다.
화합물 [I]에서 R12는 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-아릴 또는 -C(=O)-O-C1-6 알킬, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, -메틸-O-메틸, -메틸-O-에틸, -메틸-O-프로필, -에틸-O-메틸, -에틸-O-에틸, -에틸-O-프로필, -프로필-O-메틸, -프로필-O-에틸, -프로필-O-프로필, -C(=O)-메틸, -C(=O)-에틸, -C(=O)-n-프로필, -C(=O)-이소프로필, -C(=O)-n-부틸, -C(=O)-이소부틸, -C(=O)-sec-부틸, -C(=O)-tert-부틸, -C(=O)-n-펜틸, -C(=O)-이소펜틸, -C(=O)-네오펜틸, -C(=O)-n-헥실, -C(=O)-이소헥실, -C(=O)-3-메틸펜틸, -C(=O)-페닐, -C(=O)-나프틸, -C(=O)-O-메틸, -C(=O)-O-에틸, -C(=O)-O-n-프로필, -C(=O)-O-이소프로필, -C(=O)-O-n-부틸, -C(=O)-O-이소부틸, -C(=O)-O-sec-부틸, -C(=O)-O-tert-부틸, -C(=O)-O-n-펜틸, -C(=O)-O-이소펜틸, -C(=O)-O-네오펜틸, -C(=O)-O-n-헥실, -C(=O)-O-이소헥실 또는 -C(=O)-O-3-메틸펜틸, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, -에틸-O-메틸, -C(=O)-메틸, -C(=O)-페닐 또는 -C(=O)-O-메틸이다.
화합물 [I]에서 R2는 수소 또는 -C1-6 알킬, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 또는 3-메틸펜틸, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
화합물 [I]에서 R3은 할로겐, -Qk-(C1-6 알킬)m-Qp-R31, 임의로-치환된 페닐, 또는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리다지닐 및 피리미딜로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로-치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 할로겐, -Qk-(C1-6 알킬)m-Qp-R31, 임의로-치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리다지닐 또는 임의로-치환된 피리미딜, 보다 바람직하게는 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-부틸, -O-메틸-O-메틸, -O-에틸-O-메틸, -O-에틸-O-에틸, -O-메틸-시클로프로필, -O-메틸-시클로부틸, -O-메틸-시클로펜틸, -O-에틸-시클로프로필, -O-에틸-시클로부틸, -O-에틸-시클로펜틸, -S-메틸, -S-에틸, -S-프로필, -메틸-S-메틸, -메틸-S-에틸, -에틸-S-에틸, -NH-메틸, -NH-에틸, -C(=O)-O-메틸, -C(=O)-O-에틸, -C(=O)-O-n-프로필, -C(=O)-O-이소프로필, -C(=O)-O-n-부틸, -C(=O)-O-이소부틸, -C(=O)-O-sec-부틸, -C(=O)-O-tert-부틸, -C(=O)-O-n-펜틸, -C(=O)-O-이소펜틸, -C(=O)-O-네오펜틸, -C(=O)-O-n-헥실, -C(=O)-O-이소헥실, -C(=O)-O-3-메틸펜틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 아이오도페닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리미딜, 플루오로피리미딜, 클로로피리미딜, 브로모피리미딜, 아이오도피리미딜, 메틸피리미딜, 에틸피리미딜, 메톡시피리미딜, 에톡시피리미딜 또는 피리다지닐, 보다 바람직하게는 플루오린, 메틸, -O-메틸, -O-에틸, -O-에틸-O-메틸, -O-메틸-시클로프로필, -S-에틸, -메틸-S-메틸, -NH-에틸, -C(=O)-O-메틸, 페닐, 플루오로페닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리미딜, 플루오로피리미딜, 메틸피리미딜, 메톡시피리미딜 또는 피리다지닐이다.
화합물 [I]에서 R3a는 -O-C1-6 알킬, 바람직하게는 -O-메틸 또는 -O-에틸이다.
화합물 [I]에서 R3b는 수소 또는 -O-C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 -O-메틸이다.
화합물 [I]에서 R31은 -C1-6 알킬 또는 -C3-8 시클로알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸, 보다 바람직하게는 메틸 또는 시클로프로필이다.
화합물 [I]에서 R4는 수소, 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬, 바람직하게는 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필 또는 -O-부틸, 보다 바람직하게는 수소, 플루오린, 메틸 또는 -O-메틸이다.
화합물 [I]에서 Q는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 산소, 황, -C(=O)-O- 또는 -NH-를 나타낸다.
화합물 [I]에서 k, m 및 p는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타낸다.
화합물 [I]에서 n은 0, 1 또는 2이고, 여기서 n이 2인 경우에, R3은 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기이고, 바람직하게는 1 또는 2를 나타낸다.
화합물 [I]에서 V는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 질소 또는 C-H를 나타낸다.
화합물 [I]에서 W는 탄소 또는 질소, 바람직하게는 탄소이다.
화합물 [I]에서 X는 탄소, 질소 또는 N-R12이다.
화합물 [I]에서 Y는 탄소 또는 질소이다.
화합물 [I]에서 Z는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 질소 또는 C-H를 나타낸다.
화합물 [I]에서 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 아릴의 예는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등, 바람직하게는 벤젠을 포함한다. 헤테로아릴의 예는 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린 등, 바람직하게는 푸란, 티오펜, 피리딘 및 퀴놀린을 포함한다.
Figure pct00033
는 화합물 [I]에서, 예를 들어,
Figure pct00034
이다.
화합물 [I]에서
Figure pct00035
의 예는
에톡시벤젠, 메톡시에톡시벤젠, 시클로프로필메톡시벤젠, 에틸술파닐벤젠, 메틸술파닐메틸벤젠, 에틸아미노벤젠, 메틸 벤조에이트, 비페닐, 플루오로비페닐, 메톡시비페닐, 피리딜벤젠, 피리미딜벤젠, (플루오로피리미딜)벤젠, (메틸피리미딜)벤젠, (메톡시피리미딜)벤젠, 피라질벤젠, 피리다지닐벤젠, 푸릴벤젠, 티에닐벤젠, 옥사졸릴벤젠, 티아졸릴벤젠, 피라졸릴벤젠, 페닐푸란, 에톡시티오펜, 페닐티오펜, 푸릴티오펜, 티에닐티오펜, 피리딜티오펜, 피리미딜티오펜, 메틸퀴놀린, 메톡시퀴놀린, 에톡시피리딘, 바람직하게는 피리딜벤젠, 피리미딜벤젠, (플루오로피리미딜)벤젠, (메틸피리미딜)벤젠, (메톡시피리미딜)벤젠, 페닐티오펜, 피리딜티오펜, 피리미딜티오펜 등, 바람직하게는 2-피리딜벤젠, 2-피리미딜벤젠, 2-(5-플루오로피리미딜)벤젠, 2-(5-메틸피리미딜)벤젠, 2-(5-메톡시피리미딜)벤젠, 3-페닐티오펜, 3-(2-피리딜)티오펜 및 3-(2-피리미딜)티오펜을 포함한다.
Figure pct00036
는 화합물 [I]에서, 예를 들어,
Figure pct00037
이다.
Figure pct00038
는 화합물 [I]에서, 예를 들어,
Figure pct00039
이다.
화합물 [I]에서
Figure pct00040
는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
바람직한 화합물 [I]은, 예를 들어, 화학식 [I]에서,
R11은 수소, 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬이고,
R2는 수소이고,
R3은 페닐, 피리딜 또는 피리미딜 (할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬로 임의로 치환됨)이고,
X는 N-H이고,
W 및 Y는 탄소이고,
Z는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 질소 또는 C-H를 나타내고,
고리 A는 벤젠 또는 티오펜인
화합물이다.
보다 바람직한 화합물 [I]은, 예를 들어 화학식 [Ia]에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Figure pct00041
여기서 R11은 수소, 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬이고,
R12는 수소 또는 -C(=O)-O-C1-6 알킬이고,
Figure pct00042
는 피리딜벤젠, 피리미딜벤젠 (여기서 피리미딜은 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬에 의해 임의로 치환됨), 페닐티오펜, 피리딜티오펜 또는 피리미딜티오펜이고,
특히 화학식 [Ia]에서,
R11은 수소, 메틸 또는 -O-메틸이고,
R12는 수소 또는 -C(=O)-O-메틸이고,
Figure pct00043
는 피리딜벤젠, 피리미딜벤젠, (플루오로피리미딜)벤젠, (메틸피리미딜)벤젠, (메톡시피리미딜)벤젠, 페닐티오펜, 피리딜티오펜 또는 피리미딜티오펜인
화합물이다.
추가의 바람직한 화합물 [I]은, 예를 들어 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00044
또 다른 바람직한 화합물 [I]은, 예를 들어 화학식 [Ia']에 의해 나타내어지는 화합물이다.
Figure pct00045
여기서
R3a는 -O-C1-6 알킬이고;
R3b는 수소 또는 -O-C1-6 알킬이고;
R11은 -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C1-6 알킬이고,
특히 화학식 [Ia']에서,
R3a는 -O-메틸 또는 -O-에틸이고,
R3b는 수소 또는 -O-메틸이고,
R11은 메틸 또는 -O-메틸이고,
R12는 수소 또는 메틸인
화합물이다.
바람직한 화합물 [Ia']는, 예를 들어 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00046
화합물 [I] 또는 그의 염은 혈소판 생산 촉진제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 화합물 [I] 또는 그의 염을 포함하는 혈소판 생산 촉진제에 관한 것이다.
실시양태는 아릴 탄화수소 수용체 길항제와 조합하여 사용하기 위한 혈소판 생산 촉진제를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 혈소판 생산을 촉진하기 위한 화합물 [I] 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
실시양태는 화합물 [I] 또는 그의 염이 아릴 탄화수소 수용체 길항제와 조합되어 사용되는 용도를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 혈소판 생산의 촉진에 사용하기 위한 화합물 [I] 또는 그의 염에 관한 것이다.
실시양태는 아릴 탄화수소 수용체 길항제와 조합되어 사용되는 화합물 [I] 또는 그의 염을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 화합물 [I] 또는 그의 염의 존재 하에 혈소판 전구 세포를 배양하는 것을 포함하는, 혈소판 생산을 촉진하는 방법에 관한 것이다.
실시양태는 아릴 탄화수소 수용체 길항제의 공존 하에 혈소판 전구 세포를 배양하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 화합물 [I] 또는 그의 염의 존재 하에 혈소판 전구 세포를 배양하는 것을 포함하는, 혈소판을 생산하는 방법에 관한 것이다.
실시양태는 아릴 탄화수소 수용체 길항제의 공존 하에 혈소판 전구 세포를 배양하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 화합물 [I] 또는 그의 염의 존재 하에 혈소판 전구 세포를 배양하는 것을 포함하는, 혈소판 생산을 촉진하기 위한 혈소판 전구 세포를 배양하는 방법에 관한 것이다.
실시양태는 아릴 탄화수소 수용체 길항제의 공존 하에 혈소판 전구 세포를 배양하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
본 설명에서, 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염, 용도, 방법 및 조성물의 다양한 특색에 관한 바람직한 실시양태 및 대안이 조합될 수 있고, 그의 성질과 비상용성이 아닌 한, 바람직한 실시양태 및 다양한 특색에 관한 대안의 조합의 제시가 또한 포함된다.
화합물 [I]의 제조 방법은 하기에 기재될 것이다. 화합물 [I]은 하기 기재된 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 [I]은 또한, 예를 들어 WO2019/167973에 기재된 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 이들 제조 방법은 예이고, 화합물 [I]의 제조 방법은 이에 제한되지는 않는다.
하기 반응식에서, 알킬화 반응, 가수분해 반응, 아미노화 반응, 에스테르화 반응, 아미드화 반응, 에테르화 반응, 친핵성 치환 반응, 부가 반응, 산화 반응, 환원 반응 등을 수행하는 경우에, 이들 반응은 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행된다. 이러한 방법의 예는 실험 화학에 기재된 방법을 포함한다 (5th edition, The Chemical Society of Japan ed. Maruzen Co. Ltd.); Organic Functional Group Preparations, 2nd edition, Academic Press, Inc. (1989); Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc. (1989); Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, (2006) written by P.G.M. Wuts and T.W. Greene 등).
화합물 [I]의 일반적 합성 경로 (1)
Figure pct00047
여기서 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 [I]은 상기 기재된 합성 경로에 의해 나타낸 반응에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로, 화합물 [I]은 화합물 [II]와 화합물 [III]을 축합시켜 제조할 수 있다.
다른 반응 조건 (반응 온도, 반응 시간 등)은 공지된 축합 반응을 기초로 적절하게 결정될 수 있다.
화합물 [I]의 일반적 합성 경로 (2)
Figure pct00048
여기서 R12a는 -C1-6 알킬이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 [Ic]는 상기 기재된 합성 경로에 의해 나타낸 반응에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로, 화합물 [Ic]는 화합물 [Ib]와 알킬 할라이드를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
다른 반응 조건 (반응 온도, 반응 시간 등)은 공지된 축합 반응을 기초로 적절하게 결정될 수 있다.
화합물 [I]의 일반적 합성 경로 (3)
Figure pct00049
여기서 R12b는 -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-아릴 또는 -C(=O)-O-C1-6 알킬이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 [Id]는 상기 기재된 합성 경로에 의해 나타낸 반응에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로, 화합물 [Id]는 화합물 [Ib]와 산 무수물, 산 할라이드 또는 할로카르복실산 에스테르와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
다른 반응 조건 (반응 온도, 반응 시간 등)은 공지된 축합 반응을 기초로 적절하게 결정될 수 있다.
화합물 [I]의 일반적 합성 경로 (4)
Figure pct00050
여기서 고리 B는 임의로-치환된 벤젠 또는 티오펜이고, U는 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물 [Ie]는 상기 기재된 합성 경로에 의해 나타낸 반응에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로, 이탈기 (U)를 갖는 화합물 [IV]와 화합물 [V]를 팔라듐 화합물의 존재 하에 커플링 반응시켜 화합물 [Ie]를 제조할 수 있다.
본 반응에 사용되는 "보론산" 또는 "보론산 에스테르" (합성 경로의 화합물 [V])는 개별적으로 제조하고, 단리 및 정제할 수 있다. 예를 들어, 비스피나콜 디보란을 팔라듐 화합물의 존재 하에 전구체로서 할로겐화 화합물과 반응시키고, 생성된 생성물을 단리 및 정제 없이 커플링 반응에 적용한다.
다른 반응 조건 (반응 온도, 반응 시간 등)은 공지된 커플링 반응에 기초하여 적절하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 식에서의 각각의 반응에서, 생성물은 후속 반응에서 반응 용액으로서 또는 그의 조 생성물로서 사용될 수 있다. 그러나, 생성물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리되거나 또는 일반적 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다. 일반적 분리 수단의 예는 재결정화, 증류 및 크로마토그래피를 포함한다.
본 발명의 상기 언급된 단계에서의 출발 물질 화합물, 중간체 화합물 및 목적 화합물 및 화합물 또는 그의 염은 기하 이성질체, 입체이성질체, 광학 이성질체 및 호변이성질체를 포함한다. 다양한 이성질체는 일반적 광학 분해 방법에 의해 분리될 수 있다. 이들은 또한 적절한 광학 활성 원료 화합물에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 상기 기재된 식에 의해 나타낸 합성 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염의 제조에 사용되는 원료 화합물을 제조하는 구체적인 방법이 기재되어 있지 않은 경우에, 원료 화합물은 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나 또는 그 자체로 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조된 제품일 수 있다.
상기 언급된 단계에서의 출발 물질 화합물 및 목적 화합물은 적절한 염 형태로 사용될 수 있다. 염의 예는 본 발명의 화합물의 염으로서 하기에 예시된 염과 유사한 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 [I]은 산 부가염의 형태를 포함하여 그의 염 형태를 포함하거나, 또는 염기와의 염은 치환기의 종류에 따라 형성될 수 있다. "산"의 예는 무기 산 (예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 질산, 황산, 인산 등); 유기 산 (예를 들어, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 시트르산, 타타르산, 말레산, 푸마르산, 말산, 락트산 등) 등을 포함한다. "염기"의 예는 무기 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등); 유기 염기 (예를 들어, 메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 구아니딘, 피리딘, 피콜린, 콜린 등); 암모늄 염 등을 포함한다. 또한, 아미노산 예컨대 리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]은 1개 이상의 원자가 1개 이상의 동위원소에 의해 대체된 화합물을 포함한다. 동위원소의 예는 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 13C, 15N, 18O 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 시험관내에서 혈소판 전구 세포로부터 혈소판의 생산을 촉진하는 활성을 갖는다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 혈소판 전구 세포로부터 혈소판을 생산하는 방법은 하기에 기재될 것이다.
혈소판은 혈소판 전구 세포 (예를 들어, 거핵구 또는 그의 전구 세포)를 본 발명의 화합물 또는 그의 염 중 1종 또는 2종 이상의 존재 하에 배양함으로써 생산될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 농도는 특별히 제한되지 않으며, 혈소판 생산 촉진제에 따라 통상의 기술자에 의해 적절하게 결정될 수 있다. 그의 농도는, 예를 들어 1 nM 내지 100 μM, 바람직하게는 10 nM 내지 100 μM, 보다 바람직하게는 100 nM 내지 10 μM이지만, 목적하는 효과가 나타나는 한 이러한 범위를 벗어날 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 거핵구로부터 생산된 혈소판의 양을 증가시킬 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 염은 이에 제한되지는 않지만 대조 샘플과 비교하여 혈소판의 수를, 예를 들어 200% 이상, 바람직하게는 300% 이상, 추가로 바람직하게는 400% 이상 증가시킬 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염을 배지에 첨가하는 (또는 배지 중에 존재하는 화합물 또는 그의 염을 갖는) 시기는 목적하는 효과가 나타나는 한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 거핵구 또는 그의 전구 세포에 첨가된다. 거핵구는 다핵화되거나 또는 다핵화 전일 수 있고, 다핵화된 거핵구는 혈소판 생성을 포함한 최종 분화된 형태를 포함한다. 하기 기재된 바와 같이, 거핵구보다 미분화된 세포에서 암 유전자, 폴리콤 유전자 및 아폽토시스 억제 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자를 강제 발현시켜 불멸화 거핵구를 생산하고, 이후 강제 발현을 종결시켜 불멸화 거핵구의 다핵화를 진행하는 경우에는, 강제 발현을 종결시킨 후에 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 배지에 첨가하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 혈소판 생산을 위한 배양을 시작하는 것과 동시에 또는 배양을 시작한 지 1일, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일 후에 배지에 첨가될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 거핵구로 공지된 세포를 사용할 수 있고, 불멸화 거핵구는 예를 들어 WO 2016/204256에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
거핵구 또는 그의 전구 세포의 기원은 이들이 혈소판의 생산 능력을 갖는 한 특별히 제한되지 않고, 그의 예는 만능 줄기 세포, 특히, 유도된 만능 줄기 세포 (iPS 세포) 또는 배아 줄기 세포 (ES 세포)를 포함한다. iPS 세포 및 ES 세포의 유래는 특별히 제한되지 않고 그의 예는 인간-유래 세포를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 1 또는 2종 이상의 아릴 탄화수소 수용체 길항제 (AhR 길항제), 1 또는 2종 이상의 트롬보포이에틴 (TPO) 또는 TPO 수용체 효능제, 1 또는 2종 이상의 Rho-연관 코일드-코일 형성 키나제 (ROCK) 억제제, 및/또는 1 또는 2종 이상의 디스인테그린 및 메탈로프로테아제 (ADAM) 억제제 등과 조합되어 혈소판 생산 촉진제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 아릴 탄화수소 수용체 길항제의 공존 하에 혈소판 전구 세포를 배양함으로써 혈소판 생산을 촉진하는 보다 탁월한 효과를 나타낸다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염과 조합되어 사용되는 아릴 탄화수소 수용체 길항제는 혈소판 생산을 촉진하는 효과가 나타나는 한 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 WO2020/050409에 개시된 화합물, 구체적으로 하기 화합물을 포함한다:
·4-[2-[[2-벤조[b]티엔-3-일-9-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-6-일]아미노]에틸]페놀 (화합물 A1)
Figure pct00051
·N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-9-(1-메틸에틸)-2-(5-메틸-3-피리디닐)-9H-퓨린-6-아민 (화합물 A2)
Figure pct00052
·4-(2-메틸-4-피리디닐)-N-[4-(3-피리디닐)페닐]-벤젠아세트아미드 (화합물 A3)
Figure pct00053
·1-메틸-N-[2-메틸-4-[2-(2-메틸페닐)디아제닐]페닐]-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 A4)
Figure pct00054
·3-[5-[2-[[2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8,8-디메틸-7H-퓨리노[8,9-b][1,3]옥사졸-4-일]아미노]에틸]-2-히드록시페닐]벤조니트릴 (화합물 A5)
Figure pct00055
·2-(2-플루오로페닐)-4-[2-[[2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8,8-디메틸-7H-퓨리노[8,9-b][1,3]옥사졸-4-일]아미노]에틸]페놀 (화합물 A6)
Figure pct00056
·2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-[2-[[2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8,8-디메틸-7H-퓨리노[8,9-b][1,3]옥사졸-4-일]아미노]에틸]페놀 (화합물 A7)
Figure pct00057
·2-(2-플루오로페닐)-4-[2-[[2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8,8-디메틸-7H-퓨리노[8,9-b][1,3]티아졸-4-일]아미노]에틸]페놀 (화합물 A8)
Figure pct00058
아릴 탄화수소 수용체 길항제의 농도는 특별히 제한되지 않으며, 화합물에 따라 통상의 기술자에 의해 적절하게 결정될 수 있다. 그의 농도는, 예를 들어 1.0 nM 내지 1,000 μM, 10 nM 내지 100 μM, 100 nM 내지 100 μM 또는 100 nM 내지 10 μM의 범위이지만, 목적하는 효과가 나타나는 한 이러한 범위를 벗어날 수 있다.
ROCK 억제제의 예는 Y27632, Y39983, 파수딜 히드로클로라이드, 리파수딜, SLX-2119, RKI-1447, 아자인돌 1, SR-3677, 스타우로스포린, H1152 디히드로클로라이드, AR-1 2286, INS-117548 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. ROCK 억제제의 농도는 특별히 제한되지 않고, 화합물에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 적절하게 결정될 수 있다. 그의 농도는, 예를 들어, 1.0 nM 내지 1.0 mM, 10 nM 내지 0.1 mM, 100 nM 내지 0.1 mM 또는 100 nM 내지 0.01 mM의 범위에 있지만, 이는 목적하는 효과가 발휘되는 한 이러한 범위 밖일 수 있다.
트롬보포이에틴은 트롬보포이에틴 (TPO) 및 인간 재조합 트롬보포이에틴을 포함한다. TPO 수용체 효능제의 예는 TA-316 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. TPO 및 인간 재조합 TPO의 농도는 특별히 제한되지 않고, 화합물에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 적절하게 결정될 수 있다. TPO 및 인간 재조합 TPO의 농도는 예를 들어 0.5 ng/mL 내지 5 μg/mL, 바람직하게는 5 내지 500 ng/mL의 범위이고, 추가로 바람직하게는 50 ng/mL이지만, 이는 목적하는 효과가 발휘되는 한 이러한 범위 밖일 수 있다.
TPO 수용체 효능제의 농도는 특별히 제한되지 않고, 화합물에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 적절하게 결정될 수 있다. 그의 농도는, 예를 들어, 0.1 ng/mL 내지 1 mg/mL, 바람직하게는 1 ng/mL 내지 100 μg/mL의 범위이고, 추가로 바람직하게는 10 ng/mL 내지 10 μg/mL이지만, 이는 목적하는 효과가 발휘되는 한 이러한 범위 밖일 수 있다.
ADAM 억제제의 예는 KP-457 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. ADAM 억제제의 농도는 특별히 제한되지 않고, 화합물에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 적절하게 결정될 수 있다. 그의 농도는, 예를 들어, 1.0 nM 내지 1.0 mM, 바람직하게는 10 nM 내지 0.1 mM의 범위이고, 추가로 바람직하게는 100 nM 내지 0.1 mM이지만, 이는 목적하는 효과가 발휘되는 한 이러한 범위 밖일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 1 또는 2종 이상의 아릴 탄화수소 수용체 길항제, 1 또는 2종 이상의 TPO 또는 TPO 수용체 효능제, 1 또는 2종 이상의 ROCK 억제제 및/또는 1 또는 2종 이상의 ADAM 억제제 등과 조합하여 키트로 제조될 수 있다.
배지에 조합하여 사용되는 화합물을 첨가하는 (배지 중에 본 발명의 화합물 또는 그의 염과 공존함) 시기는 목적하는 효과가 나타나는 한 특별히 제한되지 않는다. 조합에 사용되는 화합물은 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 배지에 첨가되기 전, 그 후 또는 그와 동시에 배지에 첨가될 수 있다. 거핵구보다 미분화된 세포에서 암 유전자, 폴리콤 유전자 및 아폽토시스 억제 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자를 강제 발현시켜 불멸화 거핵구를 생산하고, 이후 강제 발현을 종결시켜 불멸화 거핵구의 다핵화를 진행하는 경우에는, 강제 발현을 종결시킨 후 (종결과 동시를 포함)에 본 발명의 화합물을 배지에 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 언급된 강제 발현의 기간은 특별히 제한되지 않고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 적절하게 결정될 수 있다. 또한, 강제 발현 후에 세포를 계대배양할 수 있고, 계대배양의 최종 라운드에서 강제 발현이 종결되는 날까지의 기간에도 어떠한 특정한 제한이 없지만, 그 기간은, 예를 들어, 1, 2 또는 3일 또는 그 이상일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염이 강제 발현이 종결된 후에 배지에 첨가되는 경우에, 강제 발현의 종결로부터 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 배지에 첨가하는 날까지의 시간의 양은 특별히 제한되지 않지만, 배양은 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 존재 하에, 예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일 내에 시작될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 존재 하에 세포를 배양하는 기간은 또한 특히 제한되지 않는다. 통상적으로, 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 배지에 첨가하고 나서 약 제3일경에 시작하여 기능적 혈소판이 서서히 방출되고, 혈소판의 수는 배양의 일수에 따라 증가한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 존재 하에 세포를 배양하는 기간은, 예를 들어 5 내지 10일이지만, 배양 기간은 단축되거나 또는 길어질 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 배양 기간 동안 1회 이상 추가로 배지에 첨가될 수 있다.
세포 배양 조건은 통상의 배양 동안 사용되는 조건일 수 있다. 예를 들어, 온도는 약 35℃ 내지 약 42℃, 바람직하게는 약 36℃ 내지 약 40℃또는 추가로 바람직하게는 약 37℃ 내지 약 39℃의 온도일 수 있고, 배양은 5% CO2 및/또는 20% O2의 존재 하에 수행될 수 있다. 배양은 정적 배양 또는 진탕 배양에 의해 수행될 수 있다. 진탕 배양의 경우에 속도에 대해서는 어떠한 특정한 제한도 존재하지 않고, 예를 들어 10 rpm 내지 200 rpm 또는 바람직하게는 30 rpm 내지 150 rpm이 사용될 수 있다.
거핵구 및/또는 그의 전구 세포를 본 발명의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키고, 이어서 배양하여 성숙된 거핵구를 수득하고, 그의 세포질로부터 혈소판이 생산된다. 여기서, 거핵구의 성숙이란, 거핵구가 다핵화되고 혈소판을 방출할 수 있게 됨을 지칭한다.
거핵구가 배양될 때 사용되는 배지에 대한 특정한 제한은 없고, 거핵구로부터 혈소판을 생산하는 데 적합한 공지된 배지 또는 그와 유사한 배지가 적절하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 동물 세포를 배양하는 데 사용된 배지가 기초 배지로서 제조될 수 있다. 기초 배지의 예는 IMDM 배지, 배지 199, 이글 최소 필수 배지 (EMEM), αMEM, 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM), 햄 F12배지, RPMI 1640배지, 피셔 (Fischer) 배지, 뉴로베이슬 (Neurobasal) 배지 (라이프 테크놀로지스 코포레이션(Life Technologies Corporation)) 및 그의 혼합 배지를 포함한다.
배지는 혈청 또는 혈장을 포함할 수 있거나 또는 혈청-무함유일 수 있다. 혈청을 사용하는 경우에, 태아 소 혈청 (FBS) 또는 인간 혈청이 사용될 수 있다. 배지는 필요에 따라 1종 이상 물질 예컨대 알부민, 인슐린, 트랜스페린, 셀레늄, 지방산, 미량 원소, 2-메르캅토에탄올, 티오글리세롤, 모노티오글리세롤 (MTG), 지질, 아미노산 (예컨대 L-글루타민), 아스코르브산, 헤파린, 비-필수 아미노산, 비타민, 성장 인자, 저분자량 화합물, 항생제, 항산화제, 피루브산, 완충제, 무기 염 또는 시토카인을 포함할 수 있다. 시토카인은 조혈계 분화를 촉진하는 단백질이고, 그의 예는 VEGF, TPO, TPO-수용체 효능제, SCF, 인슐린-트랜스페린-셀레나이트 (ITS) 서플리먼트, ADAM 억제제 등을 포함한다.
혈소판 생산 촉진제 및 혈소판 제조 방법에 대해 상기 기재된, 사용되는 작용제 및 그의 양, 배지에의 첨가 시기, 혈소판 전구 세포, 그의 배양 방법 및 배양 조건 등은 본 발명의 다른 실시양태 (작용제, 용도, 방법 등)에 유사하게 적용된다.
본 명세서에 인용된 모든 특허 문헌 및 비-특허 문헌의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
실시예
본 발명은 시험 실시예, 참고예 및 실시예를 참고하여 하기에 상세히 설명되지만, 이는 제한적인 것으로 해석되어서는 안 되며, 본 발명은 본 발명의 범주 내에서 변경될 수 있다.
본 설명에서, 하기 약어가 사용될 수 있다.
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
하기 실시예에서, "실온"은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 혼합 용매에 대해 나타낸 비는 부피 혼합 비이다. %는 달리 명시되지 않는 한 중량%이다.
1H NMR (양성자 핵 자기 공명 스펙트럼)을 푸리에-변환 유형 NMR (브루커 아반스(Bruker AVANCE) III 400 (400 MHz) 및 브루커 아반스 III HD (500 MHz))에 의해 측정하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 LC/MS (액퀴티 UPLC H-클래스)에 의해 측정하였다. 이온화 방법으로서, ESI 방법을 사용하였다. 데이터는 실제 측정된 값 (실측치)을 나타낸다. 일반적으로, 분자 이온 피크 ([M+H]+, [M-H]- 등)가 관찰된다. 염의 경우에, 유리 형태의 분자 이온 피크 또는 단편 이온 피크가 일반적으로 관찰된다.
실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서, 염기성으로 나타내는 경우에, 아미노프로피실란-결합 실리카 겔을 사용하였다.
화합물의 절대 배위는 공지된 X선 결정 구조 분석 방법 (예를 들어, 문헌 ["Basic Course for Chemists 12, X-ray Crystal Structure Analysis" written by Shigeru Ohba and Shigenobu Yano, 1st edition, 1999])에 의해 결정하거나 또는 Shi 비대칭 에폭시화의 실험 규칙 (Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller and Cong-Gui Zhao: Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 397-401; Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi: Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2437-2440)으로부터 추정하였다.
[참고예]
참고예 1
(E)-N-[2-(2-브로모페닐)에틸]-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로프-2-엔아미드의 합성
DCM (2 ml) 중 (E)-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로프-2-엔산 (25.0 mg) 및 2-브로모페네틸아민 (19.8 μl)의 용액에 DIPEA (40.2 μl) 및 COMU (59.1 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하여 목적 화합물 (28 mg)을 수득하였다.
참고예 2
2-(2-아미노에틸)-N-에틸아닐린 디히드로클로라이드의 합성
EtOH (2 ml) 중 tert-부틸 N-[2-(2-아미노에틸)페닐]-N-에틸카르바메이트 (180 mg)의 용액에 4N HCl/AcOEt (1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 세척하고, AcOEt로 분산시켜 목적 화합물 (170 mg)을 수득하였다.
참고예 3
tert-부틸 N-[2-(2-아미노에틸)페닐]-N-에틸카르바메이트의 합성
EtOH (3 ml) 중 tert-부틸 N-[2-(2-아지도에틸)페닐]-N-에틸카르바메이트 (300 mg)의 용액에 10%Pd/C (50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 목적 화합물 (208 mg)을 수득하였다.
참고예 4
tert-부틸 N-[2-(2-아지도에틸)페닐]-N-에틸카르바메이트의 합성
DMF (3 ml) 중 tert-부틸 N-[2-(2-아지도에틸)페닐]카르바메이트 (1.0 g)의 용액에 NaH (0.18 g) 및 아이오도에탄 (0.37 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하여 목적 화합물 (940 mg)을 수득하였다.
참고예 6
2-(3-에톡시티오펜-2-일)에탄아민 히드로클로라이드의 합성
DCM (2 ml) 중 트리스(펜타플루오로페닐)보란 (14.7 mg)의 용액에 DCM (1 ml) 중 디에틸실란 (310 μl) 및 2-(3-에톡시티오펜-2-일)아세토니트릴 (160 mg)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 4N HCl/AcOEt (718 μl)를 잔류물에 첨가하고, 고체 침전물을 여과에 의해 수집하여 목적 화합물 (38 mg)을 수득하였다.
참고예 7
2-(3-에톡시티오펜-2-일)아세토니트릴의 합성
DME (4ml) 중 KOtBu (524 mg)의 현탁액에 질소 분위기 하에 -50℃에서 DME (3 ml) 중 TosMIC (502 mg)의 용액을 적가하고, 여기에 DME (3 ml) 중 3-에톡시티오펜-2-카르브알데히드 (365 mg)의 용액을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 여기에 MeOH (10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 가열하면서 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하여 목적 화합물 (162 mg)을 수득하였다.
참고예 8
(E)-N-[2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에틸]-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로프-2-엔아미드의 합성
DCM (2 ml) 중 (E)-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로프-2-엔산 (25.0 mg) 및 2-브로모-5-플루오로페네틸아민 (30.1 mg)의 용액에 DIPEA (40.2 μl) 및 HATU (52.5 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하여 목적 화합물 (43 mg)을 수득하였다.
참고예 13
2-(2-피리미딘-2-일페닐)에탄아민 히드로클로라이드의 합성
톨루엔 (4 ml) 중 tert-부틸 N-[2-(2-브로모페닐)에틸]카르바메이트 (200 mg)의 용액에 2-트리부틸스탄닐피리미딘 (232 μl) 및 Pd(PPh3)4 (77.0 mg)를 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 가열하면서 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하였다. EtOH (1 ml) 중 정제된 생성물의 용액에 4N HCl/AcOEt (0.5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적 화합물 (76.0 mg)을 수득하였다.
참고예 14
(E)-N-[2-(3-브로모티오펜-2-일)에틸]-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로프-2-엔아미드의 합성
THF (4 ml) 중 LAH (0.084 g)의 현탁액에 THF (3 ml) 중 3-브로모-2-[(E)-2-니트로에테닐]티오펜 (400 mg)의 용액을 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (0.15 ml), 15% NaOH 수용액 (0.15 ml) 및 물 (0.45 ml)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. DCM (1 ml) 중 잔류물의 용액에 (E)-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로프-2-엔산 (40.0 mg), DIPEA (0.048 ml) 및 HATU (91.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)로 정제하여 목적 화합물 (0.032 g)을 수득하였다.
참고예 15
2-(3-티오펜-2-일티오펜-2-일)에탄아민 히드로클로라이드의 합성
tert-부틸 N-[2-(3-브로모티오펜-2-일)에틸]카르바메이트 (57.0 mg), 2-티오펜보론산 (40.5 mg), PdCl2(dppf)DCM (7.6 mg), K3PO4 (79.0 mg) 및 1,4-디옥산/물 (4/1) (1 ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하였다. EtOH (0.5 ml) 중 정제된 생성물의 용액에 4N HCl/AcOEt (0.5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적 화합물 (38.2 mg)을 수득하였다.
참고예 19
2-(2-피리미딘-4-일페닐)에탄아민 히드로클로라이드의 합성
tert-부틸 N-[2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]카르바메이트 (150 mg), 4-클로로피리미딘 히드로클로라이드 (98.0 mg), PdCl2(dppf)DCM (35.3 mg), K3PO4 (183 mg) 및 DME/물(4/1) (2 ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에 가열하면서 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하였다. EtOH (1 ml) 중 정제된 생성물의 용액에 4N HCl/AcOEt (0.5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적 화합물 (55.0 mg)을 수득하였다.
참고예 20
(E)-3-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-엔산의 합성
AcOH (3 ml) 중 7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (420 mg)의 용액에 헥사메틸렌테트라민 (265 mg)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (3 ml) 중에 현탁시켰다. 혼합물에 DIBOC (439 μl) 및 DMAP (23.1 mg)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하였다.
THF (3 ml) 중 에틸 디에틸 포스포노아세테이트 (113 μl)의 용액에 NaH (22.7 mg)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 THF (2 ml) 중 상기 정제된 생성물 (104 mg)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하였다.
THF-MeOH-물 (1:1:1) (6 ml) 중 정제된 생성물 (104 mg)의 용액에 5N NaOH 수용액 (240 μl)을 첨가하고, 혼합물을 가열하면서 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1N HCl 수용액을 잔류물에 첨가하여 이를 중화시켰다. 고체 침전물을 여과에 의해 수집하여 목적 화합물 (48.0 mg)을 수득하였다.
참고예 22
(E)-3-(4-메톡시인돌-1-일)프로프-2-엔산의 합성
DMF (3 ml) 중 4-메톡시인돌 (300 mg)의 용액에 Cs2CO3(996 mg) 및 에틸 프로피올레이트 (248 μl)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하였다. THF-tert-부탄올-물 (1:1:0.5) (9 ml) 중 정제된 생성물의 용액에 5N NaOH 수용액 (636 μl)을 첨가하고, 혼합물을 가열하면서 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1N HCl 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 고체 침전물을 여과에 의해 수집하여 목적 화합물 (212 mg)을 수득하였다.
참고예 23
(E)-3-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)프로프-2-엔산의 합성
THF (5 ml) 중 에틸 디에틸 포스포노아세테이트 (378 μl)의 용액에 NaH (76.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 THF (10 ml) 중 8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드 (280 mg)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 IPE로 세척하였다. THF-MeOH-물 (1:1:1) (6 ml) 중 정제된 생성물의 용액에 5N NaOH 수용액 (804 μl)을 첨가하고, 혼합물을 가열하면서 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 5N HCl 수용액을 잔류물에 첨가하여 이를 약산성으로 만들었다. 고체 침전물을 여과에 의해 수집하여 목적 화합물 (212 mg)을 수득하였다.
참고예 26
2-[2-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐]에탄아민 히드로클로라이드의 합성
tert-부틸 N-[2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]카르바메이트 (222 mg), 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (118 μl), Pd(tBu3P)2 (16.3 mg), K3PO4 (271 mg) 및 1,4-디옥산/물 (4/1) (2.5 ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하였다. EtOH (1 ml) 중 정제된 생성물의 용액에 4N HCl/AcOEt (0.5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적 화합물 (128 mg)을 수득하였다.
참고예 5, 9 내지 12, 16 내지 18, 21, 24, 25, 27 및 28의 화합물을 참고예 1 내지 4, 6 내지 8, 13 내지 15, 19, 20, 22, 23 및 26에서와 동일한 방식으로 제조하였다. 참고예 1 내지 28의 화합물의 구조식 및 물리화학적 데이터를 표 1-1 내지 1-5에 제시한다.
[표 1-1]
Figure pct00062
[표 1-2]
Figure pct00063
[표 1-3]
Figure pct00064
[표 1-4]
Figure pct00065
[표 1-5]
Figure pct00066
[실시예]
실시예 10
(E)-N-[2-[2-(시클로프로필메톡시)페닐]에틸]-3-(7-메톡시-1-메틸인돌-3-일)-N-메틸프로프-2-엔아미드의 합성
DMF (1 ml) 중 (E)-N-[2-[2-(시클로프로필메톡시)페닐]에틸]-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-메틸프로프-2-엔아미드 (25.0 mg)의 용액에 아이오도메탄 (5.80 μl) 및 Cs2CO3 (40.3 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하여 목적 화합물 (23.0 mg)을 수득하였다.
실시예 17
(E)-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-[2-(2-피리미딘-2-일페닐)에틸]프로프-2-엔아미드의 합성
DCM (3 ml) 중 (E)-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로프-2-엔산 (30.0 mg) 및 2-(2-피리미딘-2-일페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (71.6 mg)의 용액에 DIPEA (96.0 μl) 및 COMU (71.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하여 목적 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
실시예 19
(E)-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-[2-(2-티오펜-2-일페닐)에틸]프로프-2-엔아미드의 합성
(E)-N-[2-(2-브로모페닐)에틸]-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로프-2-엔아미드 (30.0 mg), 2-티오펜보론산 (12.5 mg), PdCl2(dppf)DCM (3.1 mg), K3PO4 (31.9 mg) 및 1,4-디옥산/물 (4/1) (1 ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)로 정제하여 목적 화합물 (24.7 mg)을 수득하였다.
실시예 24
(E)-3-(1-아세틸-7-메톡시인돌-3-일)-N-[2-(2-페닐페닐)에틸]프로프-2-엔아미드의 합성
DCE (0.6 ml) 중 (E)-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-[2-(2-페닐페닐)에틸]프로프-2-엔아미드 (25.0 mg)의 용액에 TEA (0.050 ml), DMAP (7.2 mg) 및 아세트산 무수물 (0.011 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하였다. DCE (0.6 ml) 중 정제된 생성물의 용액에 TEA (0.050 ml), DMAP (3.0 mg) 및 아세트산 무수물 (0.011 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하여 목적 화합물 (20.2 mg)을 수득하였다.
실시예 25
(E)-3-(1-벤조일-7-메톡시인돌-3-일)-N-[2-(2-페닐페닐)에틸]프로프-2-엔아미드의 합성
DCE (0.6 ml) 중 (E)-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-[2-(2-페닐페닐)에틸]프로프-2-엔아미드 (19.7 mg)의 용액에 TEA (0.039 ml), DMAP (5.7 mg) 및 벤조일 클로라이드 (0.011 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하여 목적 화합물 (22.2 mg)을 수득하였다.
실시예 29
(E)-N-[2-(2-에톡시피리딘-3-일)에틸]-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로프-2-엔아미드의 합성
2-(2-에톡시피리딘-3-일)아세토니트릴 (140 mg), NaBH4 (140 mg) 및 THF (3 ml)의 혼합물에 0℃에서 TFA (0.28 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. DCM (1 ml) 중 잔류물의 용액에 (E)-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로프-2-엔산 (30.0 mg), DIPEA (0.036 ml) 및 HATU (68.3 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)로 정제하여 목적 화합물 (10.8 mg)을 수득하였다.
실시예 45
(E)-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-[2-(3-피리미딘-2-일티오펜-2-일)에틸]프로프-2-엔아미드의 합성
DCM (0.6 ml) 중 2-(3-피리미딘-2-일티오펜-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (16.2 mg)의 용액에 DIPEA (82.0 μl), (E)-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로프-2-엔산 (15.0 mg) 및 HATU (33.1 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하여 목적 화합물 (11.8 mg)을 수득하였다.
실시예 47
(E)-3-(1H-인돌-3-일)-N-[2-(2-피리미딘-2-일페닐)에틸]프로프-2-엔아미드의 합성
DCM (0.6 ml) 중 2-(2-피리미딘-2-일페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (45.0 mg)의 용액에 DIPEA(128 μl), (E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-엔산 (27.5 mg) 및 HATU (72.6 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt/MeOH)에 의해 정제하여 목적 화합물 (36.1 mg)을 수득하였다.
실시예 1 내지 9, 11 내지 16, 18, 20 내지 23, 26 내지 28, 30 내지 44, 46 및 48 내지 59의 화합물을 실시예 10, 17, 19, 24, 25, 29, 45 및 47에서와 동일한 방식으로 제조하였다. 실시예 1 내지 59의 화합물의 구조 화학식 및 물리화학적 데이터를 표 2-1 내지 2-13에 제시한다.
[표 2-1]
Figure pct00067
[표 2-2]
Figure pct00068
[표 2-3]
Figure pct00069
[표 2-4]
Figure pct00070
[표 2-5]
Figure pct00071
[표 2-6]
Figure pct00072
[표 2-7]
Figure pct00073
[표 2-8]
Figure pct00074
[표 2-9]
Figure pct00075
[표 2-10]
Figure pct00076
[표 2-11]
Figure pct00077
[표 2-12]
Figure pct00078
[표 2-13]
Figure pct00079
[제조예]
제조 실시예 1: 3-[5-[2-[[2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8,8-디메틸-7H-퓨리노[8,9-b][1,3]옥사졸-4-일]아미노]에틸]-2-히드록시페닐]벤조니트릴 (화합물 A5)의 합성
Figure pct00080
(1) tert-부틸 N-[2-[3-브로모-4-(메톡시메톡시)페닐]에틸]카르바메이트 (화합물 IM1)의 합성
DCM (150 ml) 중 tert-부틸 N-[2-(3-브로모-4-히드록시페닐)에틸]카르바메이트 (9.40 g)의 용액에 0℃에서 DIPEA (7.79 ml) 및 클로로메틸 메틸 에테르 (2.94 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하여 화합물 IM1 (10.9 g)을 수득하였다.
NMR2(500 MHz); 7.38 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.11-7.03 (2H, m), 5.22 (2H, s), 4.53 (1H, s), 3.52 (3H, s), 3.37-3.30 (2H, m), 2.72 (2H, t, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s).
(2) tert-부틸 N-[2-[3-(3-시아노페닐)-4-(메톡시메톡시)페닐]에틸]카르바메이트 (화합물 IM2)의 합성
화합물 IM1 (350 mg), 3-시아노페닐보론산 (186 mg), K3PO4 (412 mg), Pd(dppf)Cl2 .DCM (39.7 mg), 및 1,4-디옥산/물 (4/1) (5 ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하여 화합물 IM2 (366 mg)를 수득하였다.
NMR2(500 MHz); 7.83 (1H, t, J=1.7 Hz), 7.74 (1H, dt, J=7.9, 1.5 Hz), 7.61 (1H, dt, J=7.7, 1.4 Hz), 7.51 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.19-7.15 (2H, m), 7.12 (1H, s), 5.13 (2H, s), 4.57 (1H, s), 3.41-3.34 (5H, m), 2.79 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.43 (9H, s).
(3) 3-[5-(2-아미노에틸)-2-히드록시페닐]벤조니트릴 히드로클로라이드 (화합물 IM3)의 합성
EtOH (2 ml) 중 화합물 IM2 (364 mg)의 용액에 4 N HCl/AcOEt (2 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 IM3 (242 mg)을 수득하였다.
NMR1(500 MHz); 9.81 (1H, s), 7.99 (1H, t, J=1.8 Hz), 7.97-7.88 (4H, m), 7.77 (1H, dt, J=7.7, 1.4 Hz), 7.62 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.24 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.3 Hz), 3.09-2.98 (2H, m), 2.86-2.79 (2H, m).
(4) 2-아미노-6-클로로-9-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-7H-퓨린-8-온 (화합물 IM4)의 합성
NMP (10 ml) 중 2,5-디아미노-4,6-디클로로피리미딘 (10.0 g) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (11.7 ml)의 용액을 140℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt/MeOH)로 정제하였다. THF (150 ml) 중 생성물의 용액에 0℃에서 CDI (19.9 g)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 50% MeOH 수용액 (300 ml) 및 5 N NaOH 수용액 (44.7 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 5 N HCl 수용액을 잔류물에 첨가하고, 고체 침전물을 여과에 의해 수집하여 화합물 IM4 (10.9 g)를 수득하였다.
NMR1(500 MHz); 11.16 (1H, s), 6.48 (2H, s), 4.87 (1H, t, J=6.6 Hz), 3.79 (2H, d, J=6.6 Hz), 1.60 (6H, s).
(5) 4-클로로-2-아이오도-8,8-디메틸-7H-퓨리노[8,9-b][1,3]옥사졸 (화합물 IM5)의 합성
THF (200 ml) 중 화합물 IM4 (10.90 g) 및 트리페닐포스핀 (13.31 g)의 현탁액 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액) (26.7 ml)를 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하였다. THF (200 ml) 중 생성물의 용액에 아이오딘화구리(I) (8.06 g), 디아이오도메탄 (10.24 ml), 및 tert-부틸 니트라이트 (7.55 ml)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하여 화합물 IM5 (9.29 g)를 수득하였다.
NMR1(500 MHz); 5.02 (2H, s), 1.68 (6H, s).
(6) 3-[2-히드록시-5-[2-[(2-아이오도-8,8-디메틸-7H-퓨리노[8,9-b][1,3]옥사졸-4-일)아미노]에틸]페닐]벤조니트릴 (화합물 IM6)의 합성
IPA (2ml) 중의 화합물 IM5 (150mg), 3-[5-(2-아미노에틸)-2-히드록시페닐]벤조니트릴 히드로클로라이드 (153mg) 및 DIPEA (0.22ml)의 현탁액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 고체 침전물을 여과에 의해 수집하여 화합물 IM6 (211mg)을 수득하였다.
NMR1(500 MHz); 9.62 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.75 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.67 (1H, s), 7.60 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.22 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.85 (2H, s), 3.92-3.51 (2H, m), 2.80 (2H, t, J=7.3 Hz), 1.60 (6H, s).
(7) 화합물 A5의 합성
화합물 IM6 (244 mg), 5-플루오로피리딘-3-보론산 (93 mg), Pd(dppf)Cl2 .DCM (18.0 mg), K3PO4 (188 mg), 및 1,4-디옥산/물 (4/1) (1 ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제하였다. 생성물을 헥산/AcOEt로 세척하여 화합물 A5 (197 mg)를 수득하였다.
NMR1(500 MHz); 9.58 (1H, s), 9.34 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.37-8.30 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.73 (1H, dt, J=7.8, 1.4 Hz), 7.59-7.52 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.91 (2H, s), 3.79 (2H, s), 2.90 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.71 (6H, s).
제조 실시예 2: 2-(2-플루오로페닐)-4-[2-[[2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8,8-디메틸-7H-퓨리노[8,9-b][1,3]옥사졸-4-일]아미노]에틸]페놀 (화합물 A6)의 합성
목적 화합물은 화합물 IM2의 합성 방법에서 3-시아노페닐보론산을 2-플루오로페닐보론산으로 변경한 것을 제외하고는 화합물 A5와 실질적으로 동일한 방법으로 합성하였다.
NMR1(500 MHz); 9.37-9.31 (2H, m), 8.62 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.38-8.31 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.39-7.31 (1H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 7.21-7.10 (3H, m), 7.10-7.03 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.91 (2H, s), 3.77 (2H, s), 2.88 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.71 (6H, s).
제조 실시예 3: 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-[2-[[2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8,8-디메틸-7H-퓨리노[8,9-b][1,3]옥사졸-4-일]아미노]에틸]페놀 (화합물 A7)의 합성
목적 화합물은 화합물 IM2의 합성 방법에서 3-시아노페닐보론산을 5-플루오로피리딘-3-보론산으로 변경한 것을 제외하고는 화합물 A5와 실질적으로 동일한 방법으로 합성하였다.
NMR1(500 MHz); 9.69 (1H, s), 9.32 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.56 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.36-8.30 (1H, m), 7.80-7.74 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.90 (2H, s), 3.80 (2H, s), 2.91 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.71 (6H, s).
제조 실시예 4: 2-(2-플루오로페닐)-4-[2-[[2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8,8-디메틸-7H-퓨리노[8,9-b][1,3]티아졸-4-일]아미노]에틸]페놀 (화합물 A8)의 합성
(1) 4-클로로-2-아이오도-8,8-디메틸-7H-퓨리노[8,9-b][1,3]티아졸 (화합물 IM5')의 합성
2,5-디아미노-4,6-디클로로피리미딘 (10.0 g) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (12.8 ml)의 용액을 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 실온에서 용액에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. TCDI (20.5 g)를 THF (100 ml) 중 여과에 의해 수집된 고체의 용액에 0℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시킨 후, 물을 0℃에서 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. THF (80 ml) 중 여과에 의해 수집된 고체, 아이오딘화구리(I) (4.19 g), 디아이오도메탄 (7.09 ml), tert-부틸 니트라이트 (3.93 ml)의 현탁액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)에 의해 정제한 다음, IPA로 세척하여 목적 화합물 (3.96 g)을 수득하였다.
NMR1(500 MHz); 3.95 (2H, s), 1.72 (6H, s).
(2) 화합물 A8의 합성
목적 화합물은 화합물 IM2의 합성 방법에서 3-시아노페닐보론산을 2-플루오로페닐보론산으로 변경하고, 화합물 IM5를 화합물 IM5'로 변경한 것을 제외하고는 화합물 A5와 실질적으로 동일한 방식으로 합성하였다.
NMR1(500 MHz); 9.35 (1H, s), 9.33 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.38-8.32 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.38-7.30 (1H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 7.21-7.10 (3H, m), 7.07 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=8.2 Hz), 3.90 (2H, s), 3.78 (2H, s), 2.89 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.78 (6H, s).
[시험예]
시험예 1 (혈소판 생산: 진탕 배양)
WO 2016/204256에 기재된 방법에 따라 수득된 불멸화 거핵구 세포주를 D-PBS(-)로 2회 세척한 다음, 독시시클린을 함유하지 않는 배지에서 배양하여 강제 발현을 종결시켰다 (유전자 발현이 오프인 조건 하에 배양함). 세포를 25 mL/플라스크 및 1x105개 세포/mL의 시딩 밀도로 125-mL 폴리카르보네이트 에를렌마이어 플라스크 (코닝(Corning) #431143)에 시딩한 후 하기 배지에서 100 rpm에서의 진탕 배양을 수행하였다. 배양 조건은 37℃ 및 5% CO2였다.
기초 배지로서 제공되는 IMDM에 하기 성분을 첨가함으로써 배지를 수득하였다 (농도는 최종 농도를 나타냄).
FBS 15%
L-글루타민 2 mM
ITS 100-배 희석
MTG 450 μM
아스코르브산 50 μg/mL
SCF 50 ng/mL
TA-316 0.1 μg/mL
ADAM 억제제 15 μM
ROCK 억제제 0.5 μM
아릴 탄화수소 수용체 길항제 (화합물 A5, 최종 농도: 0.1 μM) 또는 DMSO (대조군)를 세포에 시딩하는 것과 동시에 배지에 첨가함으로써 배양을 개시하였다. 본 발명의 화합물 (실시예 1 내지 61, 최종 농도: 10 μM)을 배양 개시 후 제3일에 배지에 첨가하였다. 총 6일 동안 배양한 후, 혈소판의 수를 측정하였다. 측정 방법은 하기와 같았다. 대조군에 대해 동일한 작업을 수행하였다.
유전자 발현이 오프된 조건 하에 배양을 개시한 지 6일 후에, 배양 상청액의 일부를 수집하고, 하기 항체 및 플로우-카운트 플루오로스피어 (베크만 쿨터(Beckman Coulter) # 7547053)로 현탁시켜 염색을 수행하였다.
APC-표지된 항-CD41 항체 (바이오레전드(BioLegend) #303710)
e플루오르 450-표지된 항-CD42a 항체 (이바이오사이언스(eBioscience) #48-0428-42)
PE-표지된 항-CD42b 항체 (바이오레전드 #303906)
염색 30분 후에, 혈소판 (CD41, CD42a 및 CD42b-양성 세포)의 수를 플로우-카운트 플루오로스피어스와 함께 FACSVerse (비디 재팬(BD Japan)에 의해 제조됨)를 사용하여 계수하였다. 혈소판의 수를 대조군의 백분율로서 수득하였다.
표 3은 세포 시딩과 동시에 첨가된 DMSO과의 배양 결과를 나타내고, 표 4는 세포 시딩과 동시에 첨가된 아릴 탄화수소 수용체 길항제와의 배양 결과를 나타낸다.
표에서, + 및 ++는 혈소판 생산량이 대조군과 비교하여 각각 1.5배 이상 6.5배 미만, 및 6.5배 이상 증가하였음을 나타낸다.
실시예 60 및 61의 화합물은 공지된 화합물이고, WO 2019/167973에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00081
[표 3]
Figure pct00082
[표 4]
Figure pct00083
시험예 2 (혈소판 생산: 진탕 배양)
실시예 57 내지 61의 화합물을 사용하고, 아릴 탄화수소 수용체 길항제로서 화합물 A1 (최종 농도: 0.75 μM), 화합물 A2 (최종 농도: 0.1 μM), 화합물 A3 (최종 농도: 10 μM), 화합물 A4 (최종 농도: 1 μM) 및 화합물 A6 내지 A8 (최종 농도: 0.1 μM)을 첨가하여, 시험예 1과 동일한 방식으로 배양을 수행하였다. 결과를 비교예 (여기서 배양은 오직 아릴 탄화수소 수용체 길항제를 사용하여 수행함)의 결과와 함께 하기 표 5에 제시한다.
[표 5]
Figure pct00084

Claims (15)

  1. 화학식 [I]에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00085

    여기서
    R11은 수소, 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬이고;
    R2는 수소 또는 -C1-6 알킬이고,
    R3은 할로겐, -Qk-(C1-6 알킬)m-Qp-R31, 임의로-치환된 페닐, 또는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리다지닐 및 피리미딜로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로-치환된 헤테로아릴이고,
    R31은 -C1-6 알킬 또는 -C3-8 시클로알킬이고,
    Q는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 산소, 황, -C(=O)-O- 또는 -NH-를 나타내고,
    k, m 및 p는 0 또는 1이고,
    n은 0, 1 또는 2이고, 여기서 n이 2인 경우에, R3은 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기를 나타내고,
    W는 탄소 또는 질소이고,
    X는 탄소, 질소 또는 N-R12이고,
    Y는 탄소 또는 질소이고,
    Z는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 질소 또는 C-H를 나타내고,
    단 X 및 Y는 동시에 탄소이지는 않고,
    R12는 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-아릴 또는 -C(=O)-O-C1-6 알킬이고,
    고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    Figure pct00086
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    단 X가 N-H이고, W 및 Y가 탄소이고, 모든 Z가 C-H인 경우, 고리 A는 2-(-O-C1-6 알킬)페닐 또는 2,5-디(-O-C1-6 알킬)페닐을 제외한다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 [I]에서,
    Figure pct00087
    가
    Figure pct00088
    이고,
    여기서 R11, W, X, Y, Z 및
    Figure pct00089
    는 상기 정의된 바와 같은 것인
    화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 [I]에서,
    Figure pct00090
    가
    Figure pct00091
    이고,
    여기서 R3 및 n은 상기 정의된 바와 같은 것인
    화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 [I]에서, 고리 A 내의 헤테로아릴이 푸란, 티오펜, 피리딘 및 퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    화학식 [I]에서,
    Figure pct00092
    가
    Figure pct00093
    이고,
    여기서 V는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 질소 또는 C-H를 나타내고, R4는 수소, 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬인
    화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 [Ia]에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00094

    여기서 R11은 수소, 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬이고,
    R12는 수소 또는 -C(=O)-O-C1-6 알킬이고,
    Figure pct00095

    는 피리딜벤젠, 피리미딜벤젠 (여기서 피리미딜은 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬에 의해 임의로 치환됨), 페닐티오펜, 피리딜티오펜 또는 피리미딜티오펜이다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00096
  8. 화학식 [I']에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 포함하는 혈소판 생산 촉진제:
    Figure pct00097

    여기서
    R11은 수소, 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬이고;
    R2는 수소 또는 -C1-6 알킬이고,
    R3은 할로겐, -Qk-(C1-6 알킬)m-Qp-R31, 임의로-치환된 페닐, 또는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리다지닐 및 피리미딜로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로-치환된 헤테로아릴이고,
    R31은 -C1-6 알킬 또는 -C3-8 시클로알킬이고,
    Q는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 산소, 황, -C(=O)-O- 또는 -NH-를 나타내고,
    k, m 및 p는 0 또는 1이고,
    n은 0, 1 또는 2이고, 여기서 n이 2인 경우에, R3은 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기를 나타내고,
    W는 탄소 또는 질소이고,
    X는 탄소, 질소 또는 N-R12이고,
    Y는 탄소 또는 질소이고,
    Z는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 질소 또는 C-H를 나타내고,
    단 X 및 Y는 동시에 탄소이지는 않고,
    R12는 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-아릴 또는 -C(=O)-O-C1-6 알킬이고,
    고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    Figure pct00098
    는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
  9. 제8항에 있어서, 아릴 탄화수소 수용체 길항제와 조합하여 사용하기 위한 촉진제.
  10. 제8항에 있어서, 아릴 탄화수소 수용체 길항제가 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 촉진제:
    Figure pct00099
  11. 혈소판 생산을 촉진하기 위한 제8항에 따른 화합물 또는 그의 염의 용도.
  12. 제8항에 있어서, 혈소판 생산의 촉진에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
  13. 제8항에 따른 화합물 또는 그의 염의 존재 하에 혈소판 전구 세포를 배양하는 것을 포함하는, 혈소판 생산을 촉진하는 방법.
  14. 제8항에 따른 화합물 또는 그의 염의 존재 하에 혈소판 전구 세포를 배양하는 것을 포함하는, 혈소판을 생산하는 방법.
  15. 제8항에 따른 화합물 또는 그의 염의 존재 하에 혈소판 전구 세포를 배양하는 것을 포함하는, 혈소판 생산을 촉진하기 위한 혈소판 전구 세포를 배양하는 방법.
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