KR20220063192A - Brd9 이기능성 분해제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

Brd9 이기능성 분해제 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20220063192A
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alkylene
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율린 로르버
마르틴 젠트치크
신 첸
마리-리네 고우데
에드먼드 마틴 해링턴
그레고리 욘 홀링보르트
안나 풀페티
토마스 촐러
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노파르티스 아게
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Abstract

본 개시는 화학식 A의 BRD9 이기능성 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 이의 제조, 이를 포함하는 제약 조성물 및 브로모도메인 함유 단백질, 예컨대, 브로모도메인 함유 단백질 9(BRD9)에 의해 매개되는 질환 및 장애의 치료에서의 이의 용도를 제공한다.
[화학식 A]

Description

BRD9 이기능성 분해제 및 이의 사용 방법
[우선권 주장]
본 출원은 2019년 9월 16일에 출원된 미국 출원 번호 62/900,860, 2019년 9월 16일에 출원된 62/900,863, 2019년 9월 16일에 출원된 62/900,865 및 2019년 9월 16일에 출원된 62/900,869로부터 우선권을 주장하며, 각각은 전체가 참조로 본원에 포함된다.
[서열 목록]
본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출되고, 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 서열 목록을 포함한다. 2020년 9월 9일에 생성된 상기 ASCII 복사본은 PAT058700_SL.txt로 명명되고 크기는 2,574 바이트이다.
[기술분야]
본 개시는 화합물, 이의 제조, 이를 포함하는 제약 조성물 및 브로모도메인 함유 단백질 9(BRD9)에 의해 매개되는 병태, 질환 및 장애의 치료에서의 이의 용도를 제공한다.
포유류 SWI/SNF(SWItch/Sucrose Non-Fermentable)(mSWI/SNF)는 ATP 의존성 염색질 재구성 복합체의 패밀리로, DNA 접근성을 가능하게 하여, 염색질 구조를 조절하여 유전자 발현의 적시적이고 적절한 제어를 보장한다. BAF(SWI/SNF) 복합체의 서브유닛인 브로모도메인 함유 단백질 BRD9는 대부분의 다른 세포주에는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않으면서 활막 육종 및 급성 골수성 백혈병(AML)에서 중요한 기능적 의존성을 찾는 유전자 스크린(CRISPR, shRNA)에서 약물 표적으로 등장했다. (Del Gaudio, N. et al. Cell Death & Disease 10:　338　(2019)).
초기 화학 프로브에 기반한 아세틸-리신 인식을 넘어서는 BRD9의 기능에 대한 이해는 제한적이다. 현재까지, 대부분의 약물 발견 노력은 히스톤 아세틸화 리신 판독기로서 이 도메인의 확립된 역할을 길항하는 것을 기반으로 하여 브로모도메인의 활성을 차단하는 데 초점을 두었다. 놀랍게도, BRD9 브로모도메인의 소분자 억제제는 이들이 탈리도마이드의 세레블론(Cereblon) 결합(CRBN 결합) IMID를 포함하는 분자에 통합될 때까지 세포 유형 선택적 증식 효과를 재현하지 않았다. (Crawford, T D., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 27: 3534-3541 (2017); Remillard, D., et al., Angew Chem Int Ed Engl. 56(21): 5738-5743 (2017)).
이러한 이기능 분자는 BRD9 및 CRBN을 포함하는 복합체의 형성을 지시하고 BRD9 단백질의 유비퀴틴화 및 분해를 초래한다. 이러한 관찰은 BRD9가 브로모도메인 판독기 기능을 넘어 필수적인 스캐폴딩 역할을 하고 BRD9가 이와 같이 귀중한 표적으로서 의약품이 될 수 있다(druggable)는 발상을 되살렸음을 시사한다. 따라서, BRD9에 의한 화학 분해제는 암과 같은 다양한 BRD9 매개 조혈 증식 장애를 치료하는 데 효과적일 가능성이 있다.
본 개시는 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, 브로모도메인 함유 단백질 9(BRD9)와 같은 표적화된 단백질을 분해를 위해 E3 유비퀴틴 리가제(E3 Ubiquitin ligase)로 동원하는 화합물을 제공한다. 일 양태에서, 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 화학식 A의 화합물:
[화학식 A]
Figure pct00001
이고,
여기서,
표적화 리간드는 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9에 결합할 수 있는 기이고;
링커는 표적화 리간드를 표적화 리가제 결합제에 공유적으로 연결하는 기이고;
표적화 리가제 결합제는 리가제(예를 들어, 셀레블론 E3 유비퀴틴 리가제)에 결합할 수 있는 기이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 분해를 위해 표적화된 단백질, 예를 들어, 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9를 E3 유비퀴틴 리가제로 동원하는 기능을 하는 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 BF-I의 화합물:
[화학식 BF-I]
Figure pct00002
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 여기서 R1, R2, R3, R5, 및 n은 각각 본원에 정의된 바와 같고;
-L1-X1-L2-X2-L3-은 화학식 TL-I의 표적화 리간드
[화학식 TL-I]
Figure pct00003
를 표적화 리가제 결합제에 공유적으로 부착하는 화학식 L-I의 링커를 나타내고, 여기서 L1, X1, L2, X2, 및 L3은 각각 본원에 정의된 바와 같고;
표적화 리가제 결합제는 유비퀴틴 리가제, 예를 들어, E3 유비퀴틴 리가제, 예컨대, 셀레블론에 결합할 수 있는 기이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 BF-II의 화합물:
[화학식 BF-II]
Figure pct00004
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 여기서 L1, X1, L2, X2, L3, R4, 및 m은 각각 본원에 정의된 바와 같고;
표적화 리간드는 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9에 결합할 수 있는 기이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 BF-III의 화합물:
[화학식 BF-III]
Figure pct00005
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, n, m, L1, X1, L2, X2, 및 L3은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 BF-I'의 화합물:
[화학식 BF-I']
Figure pct00006
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 여기서 R1, R2, R3, R4’, 및 n은 각각 본원에 정의된 바와 같고;
-L1-X1-L2-X2-L3-은 화학식 TL-I'의 표적화 리간드
[화학식 TL-I']
Figure pct00007
를 표적화 리가제 결합제에 공유적으로 부착하는 화학식 L-I의 링커를 나타내고, 여기서 L1, X1, L2, X2, 및 L3은 각각 본원에 정의된 바와 같고;
표적화 리가제 결합제는 유비퀴틴 리가제, 예를 들어, E3 유비퀴틴 리가제, 예컨대, 셀레블론에 결합할 수 있는 기이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 BF-II'의 화합물:
[화학식 BF-II']
Figure pct00008
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 여기서 L1, X1, L2, X2, L3, Rd1, Rd2, Rd3, Rd4, 및 Rd5는 각각 본원에 정의된 바와 같고;
표적화 리간드는 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9에 결합할 수 있는 기이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 BF-III'의 화합물:
[화학식 BF-III']
Figure pct00009
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 여기서 R1, R2, R3, R4’, n, L1, X1, L2, X2, L3, Rd1, Rd2, Rd3, Rd4, 및 Rd5는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 BF-IV'의 화합물:
[화학식 BF-IV']
Figure pct00010
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 여기서 R1, R2, R3, R4’, n, L1, X1, L2, X2, 및 L3은 각각 본원에 정의된 바와 같다. 또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 L-I의 링커:
[화학식 L-I]
Figure pct00011
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 여기서 L1, X1, L2, X2, 및 L3은 각각 본원에 정의된 바와 같고, 링커는 L1을 통해 표적화 리간드에, 그리고 L3을 통해 표적화 리가제 결합제에 공유적으로 부착된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 치료제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 함유 단백질 9(BRD9)를 억제 또는 조절하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 단백질, 예를 들어, BRD9에 의해 매개되는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시가 속한 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 청구범위에서, 단수형은 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 복수형도 포함한다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 아래에 기술된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 모든 목적을 위하여 그 전체가 참고로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 발명에 대한 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선될 것이다. 또한, 재료, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 제한하고자 하는 것이 아니다.
본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법의 기타 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 관심 단백질(POI)에 결합되고 유비퀴틴(Ub)으로 태깅하기 위해 E3 유비퀴틴 리가제 결합 복합체에 POI를 동원하여 POI를 리가제(예를 들어, 셀레블론 E3 유비퀴틴 리가제)에 의한 분해에 대해 표시하는 이기능 화합물, 예컨대, 본원에 개시된 화합물의 개략도를 도시한다.
본 개시는 분해를 위해 E3 유비퀴틴 리가제로 표적화된 단백질을 동원하는 기능을 하는 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 및 이의 제조 방법 및 용도를 제공한다.
일 양태에서, 본 개시는 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, 브로모도메인 함유 단백질 9(BRD9)와 같은 표적화된 단백질을 분해를 위해 E3 유비퀴틴 리가제로 동원하는 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 제공한다. 일 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 화학식 A의 화합물:
[화학식 A]
Figure pct00012
이고,
여기서,
표적화 리간드는 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9에 결합할 수 있는 기이고;
링커는 표적화 리간드를 표적화 리가제 결합제에 공유적으로 연결하는 기이고;
표적화 리가제 결합제는 리가제(예를 들어, 셀레블론 E3 유비퀴틴 리가제)에 결합할 수 있는 기이다.
표적화 리간드
표적화 리간드는 관심 단백질(POI), 예컨대, 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9에 결합할 수 있는 소분자 모이어티이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리간드는 화학식 TL-I의 화합물:
[화학식 TL-I]
Figure pct00013
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이고, 여기서
R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리간드는 화학식 TL-I’의 화합물:
[화학식 TL-I’]
Figure pct00014
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이고, 여기서
R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 페닐을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원의 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원의 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원의 질소 함유 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 피리딜을 형성한다.
일 실시 형태에서, 표적화 리간드는 화학식 TL-II:
[화학식 TL-II]
Figure pct00015
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 갖는다.
표적화 리간드의 일 실시 형태에서, R3은 메톡실, 클로로, 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, R3은 메톡실이다. 일 실시 형태에서, R3은 클로로 또는 플루오로이다.
일 실시 형태에서, n은 1 또는 2이다.
일 실시 형태에서, R3은 메톡실이고, n은 1 또는 2이다. 일 실시 형태에서, n은 1이다. 일 실시 형태에서, n은 2이다. 일 실시 형태에서, n은 0이다.
화학식 TL-I 또는 TL-II의 일 실시 형태에서, R5는 수소 또는 메틸이다. 일 실시 형태에서, R5는 메틸이다. 일 실시 형태에서, R5는 C2-6 알킬이다. 일 실시 형태에서, R5는 n-부틸이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리간드는 화학식 TL-II’:
[화학식 TL-II’]
Figure pct00016
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 갖는다.
화학식 TL-I’ 또는 TL-II’의 일 실시 형태에서, R4’은 수소 또는 메틸이다. 일 실시 형태에서, R4’은 메틸이다. 일 실시 형태에서, R4’은 C2-6 알킬이다. 일 실시 형태에서, R4’은 n-부틸이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리간드는 화학식 TL-III:
[화학식 TL-III]
Figure pct00017
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 갖는다.
일 실시 형태에서, 표적화 리간드는
Figure pct00018
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 표적화 리간드는
Figure pct00019
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 표적화 리간드는 화학식 TL-III’:
[화학식 TL-III’]
Figure pct00020
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 갖는다.
일 실시 형태에서, 표적화 리간드는
Figure pct00021
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 표적화 리간드는
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 선택된다.
표적화 리가제 결합제
표적화 리가제 결합제는 관심 단백질(POI)을 유비퀴틴(Ub)으로 태깅하기 위해 유비퀴틴 리가제에 근접하게 하여, 유비퀴틴 리가제에 결합된 표적 리가제 결합제(예를 들어, E3 유비퀴틴 리가제 결합 복합체), 링커(L), 및 POI에 결합된 표적화 리간드(TL)의 연결을 통해, 리가제에 의한 분해를 위해 POI를 표시한다. 예를 들어, 도 1을 참고한다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제는 화학식 TLB-I의 화합물:
[화학식 TLB-I]
Figure pct00025
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이며, 여기서
R4는 OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이다.
일 실시 형태에서, R4는 할로겐, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알콕실, 예를 들어, 메톡실이다. 일 실시 형태에서, R4는 OH이다. 일 실시 형태에서, m은 0이다. 일 실시 형태에서, m은 1이다. 일 실시 형태에서, m은 2이다. 일 실시 형태에서, R4는 할로겐, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알콕실, 예를 들어, 메톡실이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 OH이고, m은 1이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제는 화학식 TLB-II의 화합물:
[화학식 TLB-II]
Figure pct00026
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다.
일 실시 형태에서, R4는 할로겐, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알콕실, 예를 들어, 메톡실이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제는 화학식 TLB-III의 화합물:
[화학식 TLB-III]
Figure pct00027
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제는 화학식 TLB-IIIa의 화합물:
[화학식 TLB-IIIa]
Figure pct00028
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제는 화학식 TLB-IIIb의 화합물:
[화학식 TLB-IIIb]
Figure pct00029
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제는 화학식 TLB-IIIc의 화합물:
[화학식 TLB-IIIc]
Figure pct00030
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다. 일 실시 형태에서, R4는 할로겐, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알콕실, 예를 들어, 메톡실이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제는 화학식 TLB-I’의 화합물:
[화학식 TLB-I’]
Figure pct00031
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이며, 여기서 Rd1 및 Rd2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; Rd3은 H이고; Rd4는 H, C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; Rd5는 H, C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, Rd1 및 Rd2는 둘 다 메틸이다. 일 실시 형태에서, Rd1 및 Rd2는 둘 다 H이다. 일 실시 형태에서, Rd4는 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일 실시 형태에서, Rd5는 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제는 화학식 TLB-II’의 화합물:
[화학식 TLB-II’]
Figure pct00032
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다. 일 실시 형태에서, Rd4는 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일 실시 형태에서, Rd5는 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제는 화학식 TLB-III’의 화합물:
[화학식 TLB-III’]
Figure pct00033
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다.
링커
또 다른 양태에서, 링커는 표적화 리간드를 표적화 리가제 결합제에 공유적으로 연결, 즉, 부착 또는 연결하는 모이어티이다.
일 실시 형태에서, 링커는 표적화 리간드를 표적화 리가제 결합제에 공유적으로 연결, 즉, 부착 또는 연결하는 모이어티이다.
일 실시 형태에서, 링커는 화학식 L-I의 화합물:
[화학식 L-I]
Figure pct00034
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이고, 여기서
L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 표적화 리간드에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
L3은 결합, O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 L-I에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, L1은 -O-, C1-6 알킬렌, 예를 들어, -CH2- 또는 -CH2CH2-, 또는 C1-6 헤테로알킬렌, 예를 들어, -O-CH2CH2-이다. 일 실시 형태에서, L1은 -O- 또는 C1-6 알킬렌이다. 일 실시 형태에서, L1은 C(O)이다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이 아니다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이고 나머지는 카보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이고 나머지는 헤테로시클릴이고, 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는
Figure pct00035
로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타낸다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 피페리디닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 피페리디닐 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2는 둘 다 피페리디닐이고, 각각의 피페리디닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는
Figure pct00036
으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타낸다. 일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는
Figure pct00037
이다.
일 실시 형태에서, L2는 O, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-, O, 또는 C1-3 헤테로알킬렌이다. 일 실시 형태에서, L2는 산소이다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-이다.
일 실시 형태에서, 각각의 Ra는 할로겐이다. 일 실시 형태에서, 각각의 Ra는 플루오로이다.
일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는 0~4개의 Rb로 치환된 구조
Figure pct00038
를 갖는 스피로헤테로시클릴을 형성하고, 각각의 Rb는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 C1-6 하이드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는 0~4개의 Rc로 치환된 구조
Figure pct00039
를 갖는 스피로헤테로시클릴을 형성하고, Y는 CH2, 산소, 및 -NRc로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 Rc는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 C1-6 하이드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, Y는 CH2, CH(C1-3 알킬), C(C1-3 알킬)2, 산소, NH, 또는 N(C1-3 알킬)이다.
일 실시 형태에서, L3은 O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 X2에 대한 L3의 부착점을 나타낸다. 일 실시 형태에서, L3은 O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, L3은 O, C(O), C1-3 알킬렌, C1-3 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-3 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, L3은 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, L3은 C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 링커는 다음의 화학식
Figure pct00040
을 갖는 화합물로서, 각각의 피페리디닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, L1 및 L3은 각각 독립적으로 C1-6 알킬렌이다. 일 실시 형태에서, L1 및 L3은 각각 메틸렌이다. 일 실시 형태에서, L1 및 L3은 각각 에틸렌이다. 일 실시 형태에서, L1은 메틸렌이고 L3은 에틸렌이다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-, O, 또는 C1-3 헤테로알킬렌이다. 일 실시 형태에서, L2는 산소이다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-이다. 일 실시 형태에서, L2는 산소이다. 일 실시 형태에서, 각각의 Ra는 할로겐이다. 일 실시 형태에서, 각각의 Ra는 플루오로이다.
일 실시 형태에서, 링커는
Figure pct00041
Figure pct00042
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 표적화 리가제 결합제에 대한 부착점을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 링커는
Figure pct00043
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 표적화 리가제 결합제에 대한 부착점을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 링커는
Figure pct00044
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 표적화 리가제 결합제에 대한 부착점을 나타낸다.
표적화 리가제 결합제-링커의 구조
또 다른 양태에서, 표적화 리가제 결합제-링커는 화학식 TLBL-I:
[화학식 TLBL-I]
Figure pct00045
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 갖고, 여기서
L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 표적화 리간드에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
L3은 결합, O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 TLBL-I에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고; 표적화 리간드에 대한 부착점은 L1을 통한 것이다.
또 다른 양태에서, 표적화 리가제 결합제-링커는 화학식 TLBL-I’:
[화학식 TLBL-I’]
Figure pct00046
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 갖고, 여기서
L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 표적화 리간드에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
L3은 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 TLBL-I’에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Rd1 및 Rd2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Rd3은 H이고;
Rd4는 H, C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Rd5는 H, C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 표적화 리간드에 대한 부착점은 L1을 통한 것이다.
표적화 리가제 결합제-링커의 일 실시 형태에서, L1은 -O-, C1-6 알킬렌, 또는 C1-6 헤테로알킬렌이다. 일 실시 형태에서, L1은 -O- 또는 C1-6 알킬렌이다. 일 실시 형태에서, L1은 C(O)이다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이 아니다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이고 나머지는 카보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이고 나머지는 헤테로시클릴이고, 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는
Figure pct00047
Figure pct00048
로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타낸다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 피페리디닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 피페리디닐 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2는 둘 다 피페리디닐이고, 각각의 피페리디닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는
Figure pct00049
으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타낸다. 일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는
Figure pct00050
이다.
일 실시 형태에서, L2는 O, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-, O, 또는 C1-3 헤테로알킬렌이다. 일 실시 형태에서, L2는 산소이다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-이다.
일 실시 형태에서, 각각의 Ra는 할로겐이다. 일 실시 형태에서, 각각의 Ra는 플루오로이다.
일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는 0~4개의 Rb로 치환된 구조
Figure pct00051
를 갖는 스피로헤테로시클릴을 형성하고, 각각의 Rb는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 C1-6 하이드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는 0~4개의 Rc로 치환된 구조
Figure pct00052
를 갖는 스피로헤테로시클릴을 형성하고, Y는 CH2, 산소, 및 -NRc로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 Rc는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 C1-6 하이드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, Y는 CH2, CH(C1-3 알킬), C(C1-3 알킬)2, 산소, NH, 또는 N(C1-3 알킬)이다.
일 실시 형태에서, L3은 O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 X2에 대한 L3의 부착점을 나타낸다. 일 실시 형태에서, L3은 O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, L3은 O, C(O), C1-3 알킬렌, C1-3 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-3 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, L3은 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, L3은 C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 링커는 다음의 화학식
Figure pct00053
을 갖는 화합물로서, 각각의 피페리디닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, L1 및 L3은 각각 C1-6 알킬렌이다. 일 실시 형태에서, L1 및 L3은 각각 메틸렌이다. 일 실시 형태에서, L1 및 L3은 각각 에틸렌이다. 일 실시 형태에서, L1은 메틸렌이고 L3은 에틸렌이다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-, O, 또는 C1-3 헤테로알킬렌이다. 일 실시 형태에서, L2는 산소이다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-이다. 일 실시 형태에서, 각각의 Ra는 할로겐이다. 일 실시 형태에서, 각각의 Ra는 플루오로이다.
일 실시 형태에서, 링커는
Figure pct00054
Figure pct00055
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 표적화 리가제 결합제에 대한 부착점을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 링커는
Figure pct00056
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 표적화 리가제 결합제에 대한 부착점을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 링커는
Figure pct00057
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 표적화 리가제 결합제에 대한 부착점을 나타낸다.
일 실시 형태에서, R4는 할로겐, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알콕실, 예를 들어, 메톡실이다. 일 실시 형태에서, R4는 OH이다. 일 실시 형태에서, m은 0이다. 일 실시 형태에서, m은 1이다. 일 실시 형태에서, m은 2이다. 일 실시 형태에서, R4는 할로겐, 예를 들어, 클로로이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알콕실, 예를 들어, 메톡실이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 OH이고, m은 1이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제-링커는 화학식 TLBL-II:
[화학식 TLBL-II]
Figure pct00058
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 갖고, 표적화 리간드에 대한 부착점은 L1을 통한 것이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제-링커는 화학식 TLBL-III:
[화학식 TLBL-III]
Figure pct00059
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 갖고, 표적화 리간드에 대한 부착점은 L1을 통한 것이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제-링커는 화학식 TLBL-IV:
[화학식 TLBL-IV]
Figure pct00060
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 갖고, 표적화 리간드에 대한 부착점은 L1을 통한 것이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제-링커는 화학식 TLBL-V:
[화학식 TLBL-V]
Figure pct00061
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 갖고, 표적화 리간드에 대한 부착점은 L1을 통한 것이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제-링커는 화학식 TLBL-VI:
[화학식 TLBL-VI]
Figure pct00062
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 갖고, 표적화 리간드에 대한 부착점은 L1을 통한 것이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제-링커 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는다:
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
여기서 R4, m, L1, L2, 및 L3은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제-링커 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
일 실시 형태에서, Rd1 및 Rd2는 둘 다 메틸이다. 일 실시 형태에서, Rd1 및 Rd2는 둘 다 H이다. 일 실시 형태에서, Rd4는 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일 실시 형태에서, Rd5는 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
일 실시 형태에서, Rd4는 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일 실시 형태에서, Rd5는 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
일 실시 형태에서, Rd1, Rd2, Rd4, 및 Rd5는 각각 H이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제-링커는 화학식 TLBL-II’:
[화학식 TLBL-II’]
Figure pct00075
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 갖고, 표적화 리간드에 대한 부착점은 L1을 통한 것이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제-링커는 화학식 TLBL-III’:
[화학식 TLBL-III’]
Figure pct00076
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 갖고, 표적화 리간드에 대한 부착점은 L1을 통한 것이다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제-링커 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는다:
Figure pct00077
여기서 L1, L2, 및 L3은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 표적화 리가제 결합제-링커 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00078
표적화 리간드-링커의 구조
또 다른 양태에서, 표적화 리간드-링커는 화학식 TLL-I의 화합물:
[화학식 TLL-I]
Figure pct00079
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이고, 여기서
R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 TLL-I에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
L3은 결합, O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 TLL-I에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고; 표적화 리가제 결합제에 대한 부착점은 L3을 통한 것이다.
또 다른 양태에서, 표적화 리간드-링커는 화학식 TLL-I’의 화합물:
[화학식 TLL-I’]
Figure pct00080
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이고, 여기서
R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4’은 수소 또는 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 TLL-I’에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
L3은 결합, O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 TLL-I’에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고; 표적화 리가제 결합제에 대한 부착점은 L3을 통한 것이다.
표적화 리간드-링커의 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 페닐을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원의 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원의 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원의 질소 함유 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 피리딜을 형성한다.
일 실시 형태에서, R3은 메톡실, 클로로, 및 플루오로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, R3은 메톡실이다. 일 실시 형태에서, R3은 클로로 또는 플루오로이다.
일 실시 형태에서, n은 1 또는 2이다.
일 실시 형태에서, R3은 메톡실이고, n은 1 또는 2이다. 일 실시 형태에서, n은 1이다. 일 실시 형태에서, n은 2이다. 일 실시 형태에서, n은 0이다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이 아니다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이고 나머지는 카보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이고 나머지는 헤테로시클릴이고, 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는
Figure pct00081
로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타낸다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 피페리디닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 피페리디닐 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 둘 다 피페리디닐이고, 각각의 피페리디닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는
Figure pct00082
으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타낸다. 일 실시 형태에서, X1-L2-X2는
Figure pct00083
이다.
일 실시 형태에서, L2는 O, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-, O, 또는 C1-3 헤테로알킬렌이다. 일 실시 형태에서, L2는 산소이다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-이다.
일 실시 형태에서, 각각의 Ra는 할로겐이다. 일 실시 형태에서, 각각의 Ra는 플루오로이다.
일 실시 형태에서, L1은 -O- 또는 C1-6 알킬렌이다.
일 실시 형태에서, R4는 할로겐, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알콕실, 예를 들어, 메톡실이다. 일 실시 형태에서, R4는 OH이다. 일 실시 형태에서, m은 0이다. 일 실시 형태에서, m은 1이다. 일 실시 형태에서, m은 2이다. 일 실시 형태에서, R4는 할로겐, 예를 들어, 클로로이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알콕실, 예를 들어, 메톡실이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 OH이고, m은 1이다.
일 실시 형태에서, R5는 메틸이다. 일 실시 형태에서, R5는 n-부틸이다.
일 실시 형태에서, R4’은 메틸이다. 일 실시 형태에서, R4’은 n-부틸이다.
일 실시 형태에서, 리간드-링커 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는다:
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
여기서 R1, R2, R3, R5, L1, L2, L3, 및 n은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 리간드-링커 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는다:
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
여기서 R1, R2, R3, n, R4’, L1, L2, L3 및 n은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화합물
일 양태에서, 화합물은 화학식 BF-I의 화합물:
[화학식 BF-I]
Figure pct00090
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이고, 여기서
R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-I에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
L3은 결합, O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-I에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
R5는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
표적화 리가제 결합제는 유비퀴틴 리가제, 예를 들어, E3 유비퀴틴 리가제, 예컨대, 셀레블론에 결합할 수 있는 기이다.
일 양태에서, 화합물은 화학식 BF-I’의 화합물:
[화학식 BF-I’]
Figure pct00091
, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이고, 여기서
R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-I’에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
L3은 결합, O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-I’에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
R4’은 수소 또는 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
표적화 리가제 결합제는 유비퀴틴 리가제, 예를 들어, E3 유비퀴틴 리가제, 예컨대, 셀레블론에 결합할 수 있는 기이다.
본원에 개시된 화합물의 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 페닐을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원의 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원의 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원의 질소 함유 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 피리딜을 형성한다.
일 실시 형태에서, R3은 메톡실, 클로로, 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, R3은 메톡실이다. 일 실시 형태에서, R3은 클로로 또는 플루오로이다.
일 실시 형태에서, n은 1 또는 2이다.
일 실시 형태에서, R3은 메톡실이고, n은 1 또는 2이다. 일 실시 형태에서, n은 1이다. 일 실시 형태에서, n은 2이다. 일 실시 형태에서, n은 0이다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이 아니다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이고 나머지는 카보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이고 나머지는 헤테로시클릴이고, 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는
Figure pct00092
로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타낸다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 피페리디닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 피페리디닐 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 둘 다 피페리디닐이고, 각각의 피페리디닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1-L2-X2는
Figure pct00093
으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타낸다. 일 실시 형태에서, X1-L2-X2는
Figure pct00094
이다.
일 실시 형태에서, L2는 -CH2-, O, 또는 C1-3 헤테로알킬렌이다. 일 실시 형태에서, L2는 산소이다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-이다.
일 실시 형태에서, L1은 -O- 또는 C1-6 알킬렌이다.
일 실시 형태에서, R5는 메틸이다. 일 실시 형태에서, R5는 n-부틸이다.
일 실시 형태에서, R4’은 메틸이다. 일 실시 형태에서, R4’은 n-부틸이다.
또 다른 양태에서, 화합물은 화학식 BF-II의 화합물:
[화학식 BF-II]
Figure pct00095
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이고, 여기서
L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-II에서 표적화 리간드에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
L3은 결합, O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-II에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
R4는 OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
표적화 리간드는 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9에 결합할 수 있는 기이다.
또 다른 양태에서, 화합물은 화학식 BF-II’의 화합물:
[화학식 BF-II’]
Figure pct00096
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이고, 여기서
L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-II’에서 표적화 리간드에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
L3은 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-II’에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Rd1 및 Rd2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Rd3은 H이고;
Rd4는 H, C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Rd5는 H, C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
표적화 리간드는 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9에 결합할 수 있는 기이다.
본원에 개시된 화합물의 일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이 아니다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이고 나머지는 카보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이고 나머지는 헤테로시클릴이고, 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는
Figure pct00097
로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타낸다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 피페리디닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 피페리디닐 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 둘 다 피페리디닐이고, 각각의 피페리디닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1-L2-X2는
Figure pct00098
으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타낸다. 일 실시 형태에서, X1-L2-X2는
Figure pct00099
이다.
일 실시 형태에서, L2는 -CH2-, O, 또는 C1-3 헤테로알킬렌이다. 일 실시 형태에서, L2는 산소이다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-이다.
일 실시 형태에서, L1은 -O- 또는 C1-6 알킬렌이다.
일 실시 형태에서, R4는 할로겐, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알콕실, 예를 들어, 메톡실이다. 일 실시 형태에서, R4는 OH이다. 일 실시 형태에서, m은 0이다. 일 실시 형태에서, m은 1이다. 일 실시 형태에서, m은 2이다. 일 실시 형태에서, R4는 할로겐, 예를 들어, 클로로이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알콕실, 예를 들어, 메톡실이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 OH이고, m은 1이다.
일 실시 형태에서, Rd1 및 Rd2는 둘 다 메틸이다. 일 실시 형태에서, Rd1 및 Rd2는 둘 다 H이다. 일 실시 형태에서, Rd4는 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일 실시 형태에서, Rd5는 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
또 다른 양태에서, 화합물은 화학식 BF-III의 화합물:
[화학식 BF-III]
Figure pct00100
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이고, 여기서
R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
L3은 결합, O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
R4는 OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
일 실시 형태에서, 화합물은 화학식 BF-III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체이고,
여기서,
R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 C1-6 알콕실 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1-L2-X2는
Figure pct00101
으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타내고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 할로겐이고;
L2는 O, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
L3은 O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고;
R4는 OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-6 알킬이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
일 실시 형태에서, 화합물은 화학식 BF-III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체이고,
여기서,
R1 및 R2는 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 피리딜을 형성하고;
R3은 메톡시, 클로로, 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 O, C(O), C1-3 알킬렌, 및 C(O)-C1-3 알케닐렌*으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1-L2-X2는
Figure pct00102
으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타내고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 플루오로이고;
L2는 C1-3 알킬렌, O, 및 C1-3 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
L3은 O, C(O), C1-3 알킬렌, C1-3 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-3 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고;
R4는 OH, 메틸, 메톡시, 클로로, 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-6 알킬이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
일 실시 형태에서, 화합물은 화학식 BF-III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체이고,
여기서,
R1 및 R2는 메틸이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 피리딜을 형성하고;
R3은 메톡시, 클로로, 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 O 및 C1-3 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
X1-L2-X2는
Figure pct00103
으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타내고, 헤테로시클릴은 0 또는 1개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 플루오로이고;
L2는 C1-3 알킬렌 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고;
L3은 C(O) 및 C1-3 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 메틸, 메톡시, 클로로, 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 C3-6 알킬이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, 화합물은 화학식 BF-IIIa 또는 화학식 BF-IIIb의 화합물:
[화학식 BF-IIIa]
Figure pct00104
또는
[화학식 BF-IIIb]
Figure pct00105
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체이다.
또 다른 양태에서, 화합물은 화학식 BF-III’의 화합물:
[화학식 BF-III’]
Figure pct00106
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이고, 여기서
R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III’에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
L3은 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III’에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
Rd1 및 Rd2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Rd3은 H이고;
Rd4는 H, C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Rd5는 H, C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 화합물은 화학식 BF-III’의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체이고,
여기서,
R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 C1-6 알콕실 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4’은 C1- 6알킬이고;
L1은 O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III’에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1-L2-X2는
Figure pct00107
으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타내고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 할로겐이고;
L2는 O, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
L3은 C1-6 알킬렌 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III’에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
Rd1 및 Rd2는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Rd3은 H이고;
Rd4는 H, C1-6 알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
Rd5는 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 화합물의 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 페닐을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원의 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원의 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원의 질소 함유 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 피리딜을 형성한다.
일 실시 형태에서, R3은 메톡실, 클로로, 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, R3은 메톡실이다. 일 실시 형태에서, R3은 클로로 또는 플루오로이다.
일 실시 형태에서, n은 1 또는 2이다.
일 실시 형태에서, R3은 메톡실이고, n은 1 또는 2이다. 일 실시 형태에서, n은 1이다. 일 실시 형태에서, n은 2이다. 일 실시 형태에서, n은 0이다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이 아니다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이고 나머지는 카보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이고 나머지는 헤테로시클릴이고, 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는
Figure pct00108
로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타낸다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 피페리디닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 피페리디닐 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 둘 다 피페리디닐이고, 각각의 피페리디닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1-L2-X2는
Figure pct00109
으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타낸다. 일 실시 형태에서, X1-L2-X2는
Figure pct00110
이다.
일 실시 형태에서, L2는 O, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-, O, 또는 C1-3 헤테로알킬렌이다. 일 실시 형태에서, L2는 산소이다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-이다.
일 실시 형태에서, 각각의 Ra는 할로겐이다. 일 실시 형태에서, 각각의 Ra는 플루오로이다.
일 실시 형태에서, L1은 -O- 또는 C1-6 알킬렌이다.
일 실시 형태에서, R4는 할로겐, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알콕실, 예를 들어, 메톡실이다. 일 실시 형태에서, R4는 OH이다. 일 실시 형태에서, m은 0이다. 일 실시 형태에서, m은 1이다. 일 실시 형태에서, m은 2이다. 일 실시 형태에서, R4는 할로겐, 예를 들어, 클로로이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알콕실, 예를 들어, 메톡실이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 OH이고, m은 1이다.
일 실시 형태에서, R5는 메틸이다. 일 실시 형태에서, R5는 n-부틸이다.
일 실시 형태에서, R4’은 메틸이다. 일 실시 형태에서, R4’은 n-부틸이다.
일 실시 형태에서, Rd1 및 Rd2는 둘 다 메틸이다. 일 실시 형태에서, Rd1 및 Rd2는 둘 다 H이다. 일 실시 형태에서, Rd4는 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일 실시 형태에서, Rd5는 H 또는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
또 다른 양태에서, 화합물은 화학식 BF-IV의 화합물:
[화학식 BF-IV]
Figure pct00111
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이고, 여기서
R3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-IV에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
L3은 결합, O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-IV에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
R4는 OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 양태에서, 화합물은 화학식 BF-IVa 또는 BF-IVb의 화합물:
[화학식 BF-IVa]
Figure pct00112
또는
[화학식 BF-IVb]
Figure pct00113
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체이다.
또 다른 양태에서, 화합물은 화학식 BF-IV’의 화합물:
[화학식 BF-IV’]
Figure pct00114
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이고, 여기서
R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4’은 수소 또는 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-IV’에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
L3은 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-IV’에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
일 실시 형태에서, 화합물은 화학식 BF-IV’의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체이고,
여기서,
R1 및 R2는 C1-6 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 C1-6 알콕실 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4’은 C1- 6알킬이고;
L1은 O 및 C1-6 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
X1-L2-X2는
Figure pct00115
으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타내고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 할로겐이고;
L2는 O 및 C1-6 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
L3은 C1-6 알킬렌이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
일 실시 형태에서, 화합물은 화학식 BF-IV’의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체이고,
여기서,
R1 및 R2는 메틸이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 피리딜을 형성하고;
R3은 메톡시, 클로로, 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4’은 C1- 6알킬이고;
L1은 O 및 C1-3 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
X1-L2-X2는
Figure pct00116
으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타내고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 플루오로이고;
L2는 O 및 C1-3 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
L3은 C2-3 알킬렌이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 양태에서, 화합물은 화학식 BF-V’의 화합물:
[화학식 BF-V’]
Figure pct00117
,
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이고, 여기서
R3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4’은 수소 또는 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 결합, NR’, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-V’에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
L3은 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-V’에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
일 실시 형태에서, R3은 메톡실, 클로로, 및 플루오로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, R3은 메톡실 및 클로로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, R3은 메톡실이다. 일 실시 형태에서, R3은 클로로 또는 플루오로이다.
일 실시 형태에서, n은 1 또는 2이다.
일 실시 형태에서, R3은 메톡실이고, n은 1 또는 2이다. 일 실시 형태에서, n은 1이다. 일 실시 형태에서, n은 2이다. 일 실시 형태에서, n은 0이다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이 아니다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이고 나머지는 카보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, X1 및 X2 중 하나는 결합이고 나머지는 헤테로시클릴이고, 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, -X1-L2-X2-는
Figure pct00118
로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헥실, 피페리디닐, 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타낸다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 피페리디닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 피페리디닐 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1 및 X2는 둘 다 피페리디닐이고, 각각의 피페리디닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시 형태에서, X1-L2-X2는
Figure pct00119
으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐 및 피페라지닐은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타낸다. 일 실시 형태에서, X1-L2-X2는
Figure pct00120
이다.
일 실시 형태에서, L2는 O, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-, O, 또는 C1-3 헤테로알킬렌이다. 일 실시 형태에서, L2는 산소이다. 일 실시 형태에서, L2는 -CH2-이다.
일 실시 형태에서, 각각의 Ra는 할로겐이다. 일 실시 형태에서, 각각의 Ra는 플루오로이다.
일 실시 형태에서, L1은 -O- 또는 C1-6 알킬렌이다.
일 실시 형태에서, R4는 할로겐, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알콕실, 예를 들어, 메톡실이다. 일 실시 형태에서, R4는 OH이다. 일 실시 형태에서, m은 0이다. 일 실시 형태에서, m은 1이다. 일 실시 형태에서, m은 2이다. 일 실시 형태에서, R4는 할로겐, 예를 들어, 클로로이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 C1-6 알콕실, 예를 들어, 메톡실이고, m은 1이다. 일 실시 형태에서, R4는 OH이고, m은 1이다.
일 실시 형태에서, R5는 메틸이다. 일 실시 형태에서, R5는 n-부틸이다.
일 실시 형태에서, R4’은 메틸이다. 일 실시 형태에서, R4’은 n-부틸이다.
일 실시 형태에서, 위의 화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
일 실시 형태에서, 위의 화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
일 실시 형태에서, 위의 화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
일 실시 형태에서, 위의 화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00165
Figure pct00166
일 실시 형태에서, 위의 화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00167
Figure pct00168
일 실시 형태에서, 위의 화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
정의
일 실시 형태에서, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 예를 들어, 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, 또는 BF-V’의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 표적화된 단백질인 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9의 양을 조절, 예를 들어, 감소시킨다.
일 실시 형태에서, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 예를 들어, 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, 또는 BF-V’의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통해 표적화된 단백질, 예를 들어, 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9를 분해한다.
본 개시의 화합물의 "치료적 유효량"이란 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 유발하거나, 증상을 경감시키거나, 병태를 완화시키거나, 질환의 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질환을 예방하는 등의 본 개시의 화합물의 양을 지칭한다. 일 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에게 투여될 때 (1) (i) 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9에 의해 매개되거나, 또는 (ii) 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9의 활성과 관련되거나, 또는 (iii) 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 병태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 경감, 예방 및/또는 개선하거나; 또는 (2) 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9의 활성을 감소 또는 억제하거나; 또는 (3) 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9의 발현을 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 개시의 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 효과는 예를 들어, 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9의 분해에 의해, 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9의 양을 감소시킴으로써, 달성될 수 있다. 일 실시 형태에서, "치료적 유효량"이라는 용어는 세포, 또는 조직, 또는 비 세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여될 때, 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하거나; 또는 예를 들어, 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9의 분해에 의해, 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 개시의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "분해한다" 또는 "분해"는 표적 단백질, 예를 들어 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어 BRD9의, 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어 BRD9의 생물학적 활성(특히 비정상적인 활성)을 감소시키거나 제거하는 정도로 세포 프로테아좀 시스템에 의해 부분적으로 또는 완전히 분해하는 것을 지칭한다. 분해는 E3 리가제, 특히 단백질 세레블론을 포함하는 E3-리가제 복합체의 매개를 통해 달성될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "BRD9 활성의 조절"은 BRD9 활성의 변경, 특히 감소, 억제 또는 제거를 의미한다. 이는 BRD9를 분해함으로써 달성될 수 있다. 분해된 BRD9의 양은 본 개시의 화합물로 처리하기 전에 측정된 존재하는 BRD9의 초기 양 또는 수준과 비교하여 본 개시의 화합물로 처리한 후 남아있는 BRD9의 양을 비교함으로써 측정될 수 있다. 일 실시 형태에서, BRD9의 적어도 약 30%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9의 적어도 약 40%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9의 적어도 약 50%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9의 적어도 약 60%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9의 적어도 약 70%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9의 적어도 약 80%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9의 적어도 약 90%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9의 적어도 약 95%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9의 95% 이상이 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9의 적어도 약 99%가 초기 수준과 비교하여 분해된다.
일 실시 형태에서, BRD9는 초기 수준과 비교하여 약 30% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9는 초기 수준과 비교하여 약 40% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9는 초기 수준과 비교하여 약 50% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9는 초기 수준과 비교하여 약 60% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9는 초기 수준과 비교하여 약 70% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9는 초기 수준과 비교하여 약 80% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9는 초기 수준과 비교하여 약 90% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9는 초기 수준과 비교하여 약 95% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, BRD9는 초기 수준과 비교하여 약 90% 내지 약 95%의 양으로 분해된다.
본원에서 사용되는 용어 "BRD9의 선택성"은 예를 들어, 본 개시의 화합물이 또 다른 단백질 또는 단백질들보다 우선적으로 또는 더 큰 정도로 BRD9를 분해함을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유류이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류(예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 일 실시 형태에서, 대상체는 영장류이다. 바람직한 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"이라는 용어는 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애와 관련하여 “치료하다”, “치료하는” 또는 “치료”라는 용어는 일 실시 형태에서 질환 또는 장애를 개선시키는 것(즉, 질환 또는 이의 임상 증상들 중 적어도 하나의 발생을 늦추거나 저지하거나 감소시키는 것)을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 식별하지 못할 수도 있는 것을 비롯하여 적어도 하나의 신체 파라미터를 완화시키거나 개선시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방"은 병태 또는 질환의 증상의 빈도의 감소, 또는 병태 또는 질환의 증상의 발병의 지연을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이러한 치료로부터 유익을 얻는 경우 이러한 대상체는 치료를 "필요로 한다".
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 개시의 맥락에서(특히 청구범위의 맥락에서) 사용된 단수 형태 및 유사한 용어는 본원에서 달리 명시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
“알킬”이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼(“C1-6 알킬”)을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다(“C1-5 알킬”). 일부 실시 형태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다(“C1-4 알킬”). 일부 실시 형태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다(“C1-3 알킬”). 일부 실시 형태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다(“C1-2 알킬”). 일부 실시 형태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다(“C1 알킬”). 일부 실시 형태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다(“C2-6 알킬”). C1-6 알킬 기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), 프로필(C3)(예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸(C4)(예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸), 펜틸(C5)(예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, 3차 아밀), 및 헥실(C6)(예를 들어, n-헥실)을 포함한다.
"알킬렌"은 알킬 기의 2가 라디칼, 예를 들어, -CH2-, -CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2-을 지칭한다.
“알케닐”은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 이중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다(“C2-5 알케닐”). 일부 실시 형태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다(“C2-4 알케닐”). 일부 실시 형태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다(“C2-3 알케닐”). 일부 실시 형태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다(“C2 알케닐”). 상기 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부의 것(예컨대 2-부테닐에서) 또는 말단의 것(예컨대 1-부테닐에서)일 수 있다. C2-4 알케닐 기의 예는 에테닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4), 부타디에닐(C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 전술한 C2-4 알케닐 기와, 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5), 헥세닐(C6) 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 알케닐 기의 각각의 예는 독립적으로 비치환되거나(“비치환 알케닐”), 하나 이상의 치환체로 치환된다(“치환 알케닐”). 특정 실시 형태에서, 알케닐 기는 비치환 C2-6 알케닐이다. 특정 실시 형태에서, 알케닐 기는 치환 C2-6 알케닐이다. 알케닐 기에서, 입체화학이 특정되지 않은 C=C 이중 결합(예를 들어, CH=CHCH3 또는
Figure pct00176
)은 (E)- 또는 (Z)-이중 결합일 수 있다.
"알케닐렌"은 알케닐 기의 2가 라디칼, 예를 들어, -CH=CH2-, -CH=CH2CH2- 및 -CH=CH2CH2CH2-을 지칭한다.
“헤테로알킬”은 모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에 위치하고/하거나 내부에(즉, 모 사슬의 인접 탄소 원자들 사이에 삽입된) 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1개 이상의 헤테로원자 및 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 기(“헤테로C1-10 알킬”)를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1개 이상의 헤테로원자 및 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 포화 기(“헤테로C1-9 알킬”)이다. 일부 실시 형태에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1개 이상의 헤테로원자 및 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 기(“헤테로C1-8 알킬”)이다. 일부 실시 형태에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1개 이상의 헤테로원자 및 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 기(“헤테로C1-7 알킬”)이다. 일부 실시 형태에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1개 이상의 헤테로원자 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 기(“헤테로C1-6 알킬”)이다. 일부 실시 형태에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 또는 2개의 헤테로원자 및 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 포화 기(“헤테로C1-5 알킬”)이다. 일부 실시 형태에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 또는 2개의 헤테로원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 기(“헤테로C1-4 알킬”)이다. 일부 실시 형태에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1개의 헤테로원자 및 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 포화 기(“헤테로C1-3 알킬”)이다. 일부 실시 형태에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1개의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 포화 기(“헤테로C1-2 알킬”)이다. 일부 실시 형태에서, 헤테로알킬 기는 1개의 헤테로원자 및 1개의 탄소 원자를 갖는 포화 기(“헤테로C1 알킬”)이다. 일부 실시 형태에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 또는 2개의 헤테로원자 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 기(“헤테로C2-6 알킬”)이다. 달리 특정되지 않는 한, 헤테로알킬 기의 각각의 예는 독립적으로 비치환되거나(“비치환 헤테로알킬”), 하나 이상의 치환체로 치환된다(“치환 헤테로알킬”). 특정 실시 형태에서, 헤테로알킬 기는 비치환 헤테로C1-10 알킬이다. 특정 실시 형태에서, 헤테로알킬 기는 치환 헤테로C1-10 알킬이다.
“헤테로알킬렌”은 헤테로알킬 기의 2가 라디칼을 지칭한다.
“알콕시” 또는 “알콕실”은 -O-알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 및 1,2-디메틸부톡시이다. 일부 실시 형태에서, 알콕시 기는 저급 알콕시, 즉, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시이다. 일부 실시 형태에서, 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 명시된 수의 고리 탄소 원자를 갖는 안정적인 방향족의 단환식 또는 이환식 고리 라디칼을 지칭한다. 아릴 기의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 관련 용어 "아릴 고리"는 마찬가지로 명시된 수의 고리 탄소 원자를 갖는 안정적인 방향족의 단환식 또는 이환식 고리를 지칭한다. 일 실시 형태에서, 아릴은 페닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 명시된 수의 고리 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 안정적인 방향족의 단환식 또는 이환식 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴녹살리닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 관련 용어 "헤테로아릴"은 마찬가지로 명시된 수의 고리 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 안정적인 방향족의 단환식 또는 이환식 고리를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “카보시클릴”은 명시된 수의 고리 탄소 원자를 갖는 안정적인 포화 또는 불포화 비 방향족의 단환식 또는 이환식 (융합, 가교, 또는 스피로) 고리 라디칼을 지칭한다. 카보시클릴 기의 예는 위에서 확인한 시클로알킬 기, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 관련 용어 "카보시클릭 고리"는 마찬가지로 명시된 수의 고리 탄소 원자를 갖는 안정적인 포화 또는 불포화 비 방향족의 단환식 또는 이환식 (융합, 가교, 또는 스피로) 고리를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴"은 명시된 수의 고리 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 안정적인 포화 또는 불포화 비 방향족의 단환식 또는 이환식 (융합, 가교, 또는 스피로) 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 퍼하이드로아제피닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로아제피닐, 옥타하이드로피롤로피롤릴 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 관련 용어 "헤테로시클릭 고리"는 마찬가지로 명시된 수의 고리 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 안정적인 포화 또는 불포화 비 방향족의 단환식 또는 이환식 (융합, 가교, 또는 스피로) 고리를 지칭한다.
"스피로시클로알킬" 또는 "스피로시클릴"은 두 고리가 단일 원자를 통해 연결된 카보젠(carbogenic) 이환식 고리 시스템을 의미한다. 이 고리는 크기 및 속성이 상이할 수 있거나, 크기 및 속성이 동일할 수 있다. 예로는 스피로펜탄, 스피로헥산, 스피로헵탄, 스피로옥탄, 스피로노난, 또는 스피로데칸을 포함한다. 스피로사이클의 고리 중 하나 또는 둘 다는 다른 고리인 탄소고리, 헤테로고리, 방향족, 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다. 예를 들어, (C3-C12)스피로시클로알킬은 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다.
"스피로헤테로시클로알킬" 또는 "스피로헤테로시클릴"은 고리 중 적어도 1개는, 탄소 원자 중 1개 이상이 헤테로원자로 치환될 수 있는(예컨대, 탄소 원자 중 1개 이상이 고리 중 적어도 1개의 헤테로원자로 치환될 수 있음) 헤테로사이클인 스피로사이클을 의미한다. 스피로헤테로사이클의 고리 중 하나 또는 둘 다는 다른 고리인 탄소고리, 헤테로고리, 방향족, 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다.
“할로” 또는 “할로겐”은 플루오린(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브로민(브로모, -Br), 또는 요오드(요오도, -I)를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 의미한다. 할로알킬 기의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 트리클로로메틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"선택적으로"라는 용어가 앞에 있든 없든 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 각 표현, 예를 들어, 알킬, m, n 등의 정의는, 임의의 구조에서 1회 초과로 생기는 경우에, 동일한 구조의 다른 곳에서의 이의 정의와 독립적인 것으로 의도된다.
본 개시의 다양한 실시 형태가 본원에 기재된다. 각각의 실시 형태에 명시된 특징은 하기의 실시 형태에 나타난 바와 같은 다른 명시된 특징과 조합하여 본 개시의 추가의 실시 형태를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
다음의 실시 형태에서, 도시된 화학식의 치환체 또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 초래하는 경우에만 허용 가능함이 이해된다.
특정한 작용기 및 화학 용어의 정의가 하기에 더 상세하게 기재되어 있다. 화학 원소는 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.] 표지 내부의 CAS 버전의 원소 주기율표에 따라 확인되며, 특정 작용기는 일반적으로 그 안에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리와, 특정한 작용성 모이어티 및 반응성은 문헌[Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999]; 문헌[Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001]; 문헌[Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989]; 및 문헌[Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
본 개시의 특정 화합물은 특정 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 요망된다면, 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조제에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 얻어진 부분입체 이성질체 혼합물은 분리되고, 보조 기는 순수한 목적하는 이성질체를 제공하도록 절단된다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기, 예컨대, 아미노 또는 산성 작용기, 예컨대, 카복실을 포함하는 경우, 부분입체 이성질체 염은 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해 형성된 후에, 당업계에 잘 공지된 분별결정 또는 크로마토그래피 수단에 의한 이렇게 형성된 부분입체 이성질체의 분할, 및 순수한 거울상 이성질체의 후속적 회수가 이어진다.
달리 진술되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 그 구조의 기하 이성질체(또는 형태(conformational) 이성질체) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 있어서 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태 이성질체를 포함하고자 한다. 따라서, 개시된 화합물의 단일 입체화학 이성질체와, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체) 혼합물은 본 개시의 범주 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 개시의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시의 범주 내에 있다. 부가적으로, 달리 진술되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자가 존재한다는 점만이 다른 화합물들을 포함하고자 한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하는 개시된 구조를 갖는 화합물은 본 개시의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들어 분석 도구로서, 생물학적 분석에서의 프로브로서, 또는 본 개시에 따른 치료제로서 유용하다.
조성물의 "거울상 이성질체 과잉률" 또는 "거울상 이성질체 과잉률(%)"는 이하에 제시된 식을 이용하여 계산될 수 있다. 이하에 제시된 실시예에서, 조성물은 90%의 하나의 거울상 이성질체, 예를 들어, S 거울상 이성질체, 및 10%의 다른 거울상 이성질체, 즉, R 거울상 이성질체를 함유한다.
ee = (90-10)/100 * 100 = 80%.
따라서, 90%의 하나의 거울상 이성질체 및 10%의 다른 거울상 이성질체를 함유하는 조성물은 80%의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는 것으로 언급된다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 적어도 50%, 75%, 90%, 95% 또는 99%의 거울상 이성질체 과잉률의 한 가지 형태의 화합물, 예를 들어, S-거울상 이성질체를 함유할 수 있다. 다시 말해서, 이러한 화합물 또는 조성물은 R 거울상 이성질체 이상의 거울상 이성질체 과잉률의 S 거울상 이성질체를 함유한다.
일부 실시 형태에서, 특정한 거울상 이성질체가 바람직한 경우, 이것은 상응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없이 제공될 수 있으며, “광학적으로 풍부한” 것으로도 지칭될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “광학적으로 풍부한”은 화합물이 유의하게 더 큰 비율의 하나의 거울상 이성질체로 구성되어 있음을 의미한다. 특정 실시 형태에서, 화합물은 적어도 약 90 중량%의 바람직한 거울상 이성질체로 구성된다. 다른 실시 형태에서, 화합물은 적어도 약 95 중량%, 98 중량%, 또는 99 중량%의 바람직한 거울상 이성질체로 구성된다. 바람직한 거울상 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는, 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 단리되거나 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 문헌[Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 달리 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공된 일체의 예 또는 예시적인 표현(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 개시를 보다 잘 설명하고자 한 것으로, 달리 청구된 본 개시의 범위를 제한하지 않는다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기반으로 하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 수득된 이들의 부분입체 이성질체 염을 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 거울상체로 분해될 수 있다. 따라서, 특히, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정에 의해, 본 개시의 화합물을 이들의 광학적 거울상체로 분해하기 위하여 염기성 모이어티가 이용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
제약상 허용 가능한 염
이들 화합물의 제약상 허용 가능한 염이 또한 본원에 기재된 용도를 위하여 고려된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “염”은 본 개시의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용 가능한 염"을 포함한다. "제약상 허용 가능한 염"이라는 용어는 본원에 개시된 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직한 염을 지칭한다. 많은 경우, 본원에 개시된 화합물은 아미노 및/또는 카복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용 가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용 가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 암모늄염 및 주기율표의 I 내지 XII열의 금속을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고, 특히 적합한 염으로는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민으로는 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민이 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, 또는 BF-V’의 화합물을 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 비카보네이트/카보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 지나포에이트 염 형태로 제공한다.
제약 조성물
또 다른 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 1종 이상의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 및 1종 이상의 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 용어 "제약상 허용 가능한 담체"는 임의의 대상 조성물 또는 이의 성분을 운반하거나 수송하는 데 관련되는 제약상 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 각 담체는 대상 조성물 및 이의 성분에 적합하고, 환자에 손상을 주지 않는 의미에서 "허용 가능"하여야 한다. 제약상 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스나트륨, 에틸 셀룰로스 및 아세트산셀룰로스; (4) 분말 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸올레이트 및 에틸라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 무발열원 수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충제 용액; 및 (21)제약 제형에서 사용되는 다른 비독성의 적합한 물질.
본 개시의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내로, 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추 강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 개시의 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여된다. 본 개시의 조성물의 멸균 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용될 수 있다.
이 목적을 위해, 합성 모노-글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 천연 제약상 허용 가능한 오일, 예컨대, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 형태와 같은 주사용 제제에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대, 카복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀션 및 현탁액을 포함하는 제약상 허용 가능한 투약 형태의 제형에서 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 제약상 허용 가능한 고체, 액체, 또는 다른 투약 형태의 제조에서 통상적으로 사용되는 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대, Tween®, Spans 및 기타 유화제 또는 생체 이용 가능성 향상제가 또한 제형 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 개시의 제약상 허용 가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 경구로 허용 가능한 투약 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요할 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원한다면, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 개시의 제약상 허용 가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적합한 비자극성 부형제와 작용제를 혼합함으로써 제조될 수 있고, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 개시의 제약상 허용 가능한 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함할 때, 국소로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 면적 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형(상기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 달성될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제약상 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 담체에서 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고에 제형화될 수 있다. 본 개시의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 유동 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대안적으로, 제약상 허용 가능한 조성물은 1종 이상의 제약상 허용 가능한 담체에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림에 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세트아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 개시의 제약상 허용 가능한 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제형의 업계에 잘 공지된 기법에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체 이용 가능성을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다. 단일 투약 제형의 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 개시의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 다를 것이다. 바람직하게는, 화합물의 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 투약량이 이들 조성물을 받는 환자에게 투여될 수 있도록, 조성물이 제형화되어야 한다.
동위원소 표지된 화합물
본원에 기재된 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 또한 화합물의 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소 표지 형태를 나타내는 것으로 본다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 점을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 본 개시는 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 속도 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에, 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 개시의 동위원소 표지된 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 일반적으로 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 이용된 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
또한, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2 H 또는 D)에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 생체 내 반감기의 증가, 또는 투약 요건의 감소, 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 본 개시의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 치환체로 간주됨이 이해된다. 이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정 동위원소의 동위원소 존재비와 자연 존재비의 비를 의미한다. 본 개시의 화합물 내 치환체가 중수소로 표시되는 경우, 그러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
투여량
제약상 허용 가능한 염 및 중수소화된 변이체를 포함하는 본 개시의 화합물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. LD50은 집단의 50%에 대해 치명적인 용량이다. ED50은 집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량이다. 독성과 치료 효과(LD50/ ED50) 간의 용량 비가 치료 지수이다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하고, 이에 의해 부작용을 감소시키기 위해, 이환된 조직 부위로 이러한 화합물을 표적화하는 전달 시스템을 설계하기 위해 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터가 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 제형화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 이용되는 투여량 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 임의의 화합물에 있어서, 치료 유효 용량은 처음에 세포 배양 분석으로부터 추정될 수 있다. 세포 배양에서 결정되는 IC50(즉, 증상의 최대-절반 억제를 달성하는 테스트 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하는 용량이 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확히 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 혈장에서의 수준이 측정될 수 있다.
또한 임의의 특정 환자에 대한 구체적 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합 및 치료하는 의사의 판단 및 치료 중인 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 다를 것임이 이해되어야 한다. 조성물 중의 본 개시의 화합물의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 다를 것이다.
사용 방법
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 단백질, 예를 들어, BRD9에 의해 매개되는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 함유 단백질 9(BRD9)를 조절하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 함유 단백질 9(BRD9)를 억제하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 단백질, 예를 들어, BRD9의 분해를 유도하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 브로모도메인 단백질, 예를 들어, BRD9의 활성을 억제하거나, 감소시키거나, 또는 제거하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 브로모도메인 단백질, 예를 들어, BRD9의 활성을 억제하거나, 감소시키거나, 또는 제거하는 것은 화합물, 예를 들어, 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, 또는 BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56의, 표적화 리가제 결합제, 예를 들어, 본원에 기재된 표적화 리가제 결합제와 함께 리가제(예를 들어, 셀레블론 E3 유비퀴틴 리가제)를 동원하여, 브로모도메인 단백질, 예를 들어, BRD9, 화합물, 및 리가제의 3원 복합체를 형성하여, 브로모도메인 단백질, 예를 들어, BRD9 단백질의 활성을 억제하거나, 감소시키거나, 또는 제거하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 단백질, 예를 들어, BRD9에 의해 매개되는 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 염증성, 자가면역, 심혈관, 신경퇴행성, 간 장애, 신장 장애, 바이러스 또는 세균 감염 및 골 장애로부터 선택되는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 함유 단백질 9(BRD9)를 조절하는 데 사용하기 위한, 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 함유 단백질 9(BRD9)를 억제하는 데 사용하기 위한, 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 단백질, 예를 들어, BRD9에 의해 매개되는 암을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 염증성, 자가면역, 심혈관, 신경퇴행성, 간 장애, 신장 장애, 바이러스 또는 세균 감염 및 골 장애로부터 선택되는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 함유 단백질 9(BRD9)를 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 함유 단백질 9(BRD9)를 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 단백질, 예를 들어, BRD9에 의해 매개되는 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 염증성, 자가면역, 심혈관, 신경퇴행성, 간 장애, 신장 장애, 바이러스 또는 세균 감염 및 골 장애로부터 선택되는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도를 제공한다.
질환 및 장애
일 실시 형태에서, 본원에 기재된 화합물은 다음의 질환 및 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
암
일 실시 형태에서, 암은 폐암, 결장암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 뇌암, 신장암, 난소암, 위암, 자궁경부암, 피부암, 기저 세포 암종, 선암종, 위장관암, 입술암, 골암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 유방암, 신경아교종, 교모세포종, 간세포암종, 신세포암종, 유두신암종, 편평세포 및/또는 기저 세포암, 두경부 편평세포암종, 백혈병, 림프종, 골수종 또는 고형 종양으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 암은 육종이다. 일 실시 형태에서, 암은 뼈, 근육, 힘줄, 연골, 신경, 지방 또는 혈관의 육종이다. 일 실시 형태에서, 암은 연조직 육종, 골육종(bone sarcoma, osteosarcoma)이다. 일 실시 형태에서, 암은 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 평활근육종, 카포시 육종, 골육종, 위장관 기질 종양, 활액 육종, 다형성 육종, 연골육종, 유잉 육종, 그물 세포 육종, 수막육종, 포도상 육종, 횡문근육종, 또는 배아형 횡문근육종이다.
일 실시 형태에서, 암은 다발성 골수종이다.
일 실시 형태에서, 암은 상피 세포 유래 신생물(상피 암종)이다.
일 실시 형태에서, 암은 신체 전체의 상피 세포에 영향을 미치는 암, 예컨대 만성 골수형성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 전골수구성 백혈병(APL)이다.
BRD9 및 BAF(SWI/SNF) 매개 암
일 실시 형태에서, 암은 BRD9에 의해 매개된다. 일 실시 형태에서, 암은 BAF(SWI/SNF) 복합체에 의해 매개된다. 일 실시 형태에서, 암은 결장직장암, 난소암, 췌장암, 신세포암종, 간세포암종, 방광암, 위암, 유방암, 신경교종, 수모세포종, 편평세포암종, 흑색종, 폐, 급성 골수성 백혈병, 활액 육종, 만성 림프구성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, T-계통 급성 림프모구 백혈병, 투명 세포 난소암, 선양 낭성 암종 및 악성 횡문근 종양으로부터 선택된다.
염증 및 자가면역
일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 염증성 질환이다. 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 자가면역 장애이다. 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 자가염증 장애이다. 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 및 기타 관절염 병태, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 피부 관련 병태, 건선, 습진, 화상, 피부염, 신경염, 알레르기, 통증, 신경병증성 통증, 발열, 폐 장애, 폐 염증, 성인 호흡곤란증후군, 폐 육종증, 천식, 규폐증, 만성 폐 염증 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 위장관 병태, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 궤양성 질환 및 위 궤양으로부터 선택된다.
심혈관
일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 심혈관 질환, 동맥경화증, 심근경색증(심근경색 후 적응증 포함), 혈전증, 울혈성 심부전, 심장 재관류 손상 및 고혈압 및/또는 심부전과 관련된 합병증, 예컨대, 혈관 기관 손상, 재협착증, 심근병증, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중을 포함한 뇌졸중, 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 뇌졸중 및 뇌 허혈을 포함한 허혈, 및 심장/관상 우회로 인한 허혈이다.
신경퇴행성 장애
일 실시 형태에서, 장애는 신경퇴행성 장애, 예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 말초 신경병증, 코핀-시리스 증후군, 니콜라이데스-바라이처 증후군, 클리프스트라 증후군, 또는 자폐 스펙트럼 장애이다.
간 및 신장 질환
일 실시 형태에서, 장애는 간 또는 신장 질환, 예를 들어 신염이다.
바이러스 및 세균 감염
일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 바이러스 또는 세균 감염이다. 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 패혈증, 패혈성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 말라리아, 수막염, HIV 감염, 기회 감염, 감염 또는 악성 종양의 속발성 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 속발성 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 폐렴, 헤르페스 바이러스, 감염으로 인한 근육통, 인플루엔자, 이식편 대 숙주 반응 및 동종이식 거부로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 레트로바이러스과, 헤파드나바이러스과, 플라비바이러스과, 아데노바이러스과, 헤르페스바이러스과, 파필로마바이러스과, 파르보바이러스과, 폴리오마바이러스과, 파라믹소바이러스과, 또는 토가바이러스과의 바이러스에 의한 바이러스 감염이다.
골 장애
일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 골 흡수 질환 및 골다공증이다.
병용 요법
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위하여 화학식 A, BF-I, BF-II, BF-III, BF-IIIa, BF-IIIb, BF-IV, BF-IVa, BF-IVb, BF-I’, BF-II’, BF-III’, BF-IV’, BF-V’의 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A42, B1 내지 B10, C1 내지 C4, D1 내지 D4, E1 내지 E7, E12 내지 E18, E22 내지 E25, E27 내지 E37, E39, E40, E42, E43, E45 내지 E56, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
제조 방법
본 개시의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 개시의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 이에 대한 변형된 방법과 함께, 하기 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 이하에 기재하는 방법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
개시된 화합물은 다음의 합성 반응식 1, 1a, 2 내지 12, 12a, 12b, 12c, 13 내지 16, 16a, 및 17 내지 21에 기재된 일반적인 방법에 따라 합성될 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R4’, R5, X1, X2, L1, L2, L3, m 및 n은 본원에 기재된 바와 같다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 보고된 문헌의 공지된 절차에 의해 또는 예시된 바와 같이 제조된다.
화학식 BF-III의 화합물(여기서 X1은 질소 함유 헤테로시클릴, 예를 들어, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, R1, R2, R3, R4, R5, X2, L1, L2, L3, m 및 n은 앞서 정의된 바와 같음)은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 따라서, THF/DMSO 및 MeOH와 같은 용매 혼합물 중 ZnCl2 및 NaBH3CN과 같은 조건을 사용하는, 예를 들어, 환원성 아민화 반응에서 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 화학식 BF-III의 화합물을 제공한다. 환원성 아민화 반응의 대안적인 조건은 DCM 중 NaOAc, HOAc 및 NaBH(OAc)3이다. L1a는 L1의 화학식이 허용하는 경우 L1보다 단일 메틸렌 기만큼 더 짧은 링커로서 정의된다(예를 들어, L1이 -CH2CH2-인 일 실시 형태에서, L1a는 -CH2-임). 적합한 L1은 C1-6 알킬렌 및 C1-6 헤테로알킬렌을 포함한다.
반응식 1
Figure pct00177
일 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물의 구체적인 예는 IIa 및 IIb를 포함할 수 있다; IIa 및 IIb 둘 모두는 화학식 III의 화합물과의 환원성 아민화 반응에서 유사하게 반응하여 화학식 BF-III의 화합물을 제공할 수 있다. 일 실시 형태에서, 더 긴 사슬 연장을 갖는 화학식 II의 화합물은 예를 들어 IIa의 IIb로의 전환에 의해 제조될 수 있다. 이는 예를 들어, IIa를 용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸 에테르(Et2O) 등) 중에서 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 할라이드 및 염기(예를 들어, 칼륨 tert-부톡사이드(KOtBu) 등)으로부터 유래한 것과 같은 알콕시포스포늄 일리드와 반응시켜 에놀 에테르를 생성하는 것에 의해 달성될 수 있고, 에놀 에테르는 이후 제2 단계에서 가수분해된다.
일 실시 형태에서, 화학식 BF-IIIc의 화합물(여기서, X1은 피페리디닐이고, L1은 C1-6 알킬렌이고, R1, R2, R3, R4, R5, X2, L2, L3, m 및 n은 본원에서 위에서 이미 정의된 바와 같음)은 반응식 1a에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, THF/DMSO 및 MeOH와 같은 용매 혼합물 중 ZnCl2 및 NaBH3CN과 같은 조건을 사용하는 화학식 II의 화합물 및 화학식 IIIa의 화합물의 환원성 아민화는 화학식 BF-IIIc의 화합물을 제공한다.
반응식 1a
Figure pct00178
대안적으로, 화학식 BF-III의 화합물은 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 DMF와 같은 용매 중에서 HATU와 같은 아미드 커플링 시약을 사용하여 아미드 커플링 반응에서 반응식 2에 따라 화학식 IV의 화합물(여기서, X2는 질소 함유 헤테로사이클, 예를 들어, 피페리디닐 또는 피페라지닐임) 및 화학식 V의 화합물로부터 합성될 수 있다. L3a는 카보닐 기를 함유하여 카복실산 작용기를 함유하는 화합물 V를 제공할 수 있는 링커 L3의 하위세트로서 정의된다. 따라서, 화학식 Va 및 Vb의 화합물과 같은 화학식 V의 특정 실시 형태는 아미드 커플링 반응을 사용하여 화학식 IV의 분자에 커플링되어 화학식 BF-III의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00179
화학식 BF-III의 화합물은 또한 반응식 3에 따라 합성될 수 있다. Va 및 Vb와 같은 화학식 V의 화합물은 활성화 에스테르를 함유하는 화학식 VI의 화합물로 변형될 수 있으며, 여기서 LG는 이탈기로서 정의되고; VI의 구체적인 예는 펜타플루오로페닐 에스테르 VIa이다. VIa를 포함하는 화학식 VI의 화합물은 이후 별도의 단계에서 DMF와 같은 용매 및 염기, 예컨대 트리에틸아민 중에서 화학식 IV의 화합물로 처리되어 화학식 BF-III의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00180
화학식 III의 화합물은 반응식 4에 따라 PG가 t-부톡시카보닐과 같은 보호기를 나타내는 화학식 V와 화학식 VII의 화합물 간의 반응으로부터 2단계로 합성될 수 있다. 따라서, DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 DMF와 같은 용매 중에서 HATU와 같은 시약을 사용하는 아미드 커플링 반응에 이어, DCM 중 TFA 또는 1,4-디옥산 및 메탄올 중 HCl과 같은 조건을 사용하는 탈보호 반응은 III을 제공한다. 유사하게, 화학식 VIa의 화합물을 포함하는 VI과 같은 활성화 에스테르는 DMF와 같은 용매 및 트리에틸아민과 같은 염기 중에서 화학식 VII의 화합물과 반응하여 아미드를 형성할 수 있다. 위에 기재된 바와 같은 후속적인 탈보호는 화학식 III의 화합물을 제공한다.
반응식 4
Figure pct00181
2단계의 환원성 아민화 후 탈보호 절차가 반응식 5에 따라 화학식 II의 화합물 및 화학식 VIIa의 화합물로부터 출발하여 화학식 IV의 화합물의 합성에 적용될 수 있다. 특정 실시 형태에서, L2가 대칭이고 X1 및 X2가 동일한 경우, VII 및 VIIa는 동일하다.
반응식 5
Figure pct00182
화학식 BF-III의 화합물은 반응식 6에 따라 화학식 VIII의 카복실산 및 화학식 III의 화합물로부터 합성될 수 있으며, 여기서 L1b는 카보닐 기를 함유하여 카복실산 작용기를 함유하는 화합물 VIII을 제공할 수 있는 링커 L1의 하위세트로서 정의된다. 적합한 조건은 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 DMF와 같은 용매 중에서 HATU와 같은 시약의 사용을 포함한다. 또한, 화학식 VIII의 화합물은 유사한 아미드 커플링 조건 하에 화학식 VIIa의 화합물과 반응하여 DCM 중 TFA 또는 1,4-디옥산 및 메탄올 중의 HCl과 같은 조건을 사용하여 탈보호 후에 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00183
화학식 IV의 화합물은 반응식 7에 따라 화학식 IX의 화합물 및 화학식 X의 화합물로부터 합성될 수 있다. 이 실시 형태에서, L2a는 L2의 화학식이 허용하는 경우 L2보다 단일 메틸렌 기만큼 더 짧은 링커로서 정의된다(예를 들어, L2가 -CH2-인 IV의 일 실시 형태에서, L2a는 결합임). 따라서, 화합물 X의 보다 구체적인 실시 형태는 화학식 Xa의 화합물일 수 있다. Xa와 같은 화합물을 포함하는 화합물 X는 환원성 아민화 반응을 사용하여 IX와 반응할 수 있다. THF/DMSO 및 MeOH와 같은 용매 혼합물 중 ZnCl2 및 NaBH3CN과 같은 조건이 사용될 수 있다. 1,4-디옥산 및 메탄올 중 HCl 또는 디클로로메탄 중 TFA와 같은 조건을 사용한 후속 탈보호 반응은 IV를 제공한다.
반응식 7
Figure pct00184
화합물 IX는 또한 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 화학식 XI의 화합물 및 염기, 예를 들어 K2CO3와의 알킬화 반응으로 반응한 후, 위에 기재된 바와 같은 탈보호 반응을 수행하여 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 화학식 II의 화합물과 보호된 아민 XXIX의 환원 아민화 반응에 이어 탈보호에 의해, 또는 대안적으로 화학식 VIII의 화합물과 보호된 아민XXIX의 아미드 커플링 반응에 이어 탈보호에 의해 합성될 수 있다. 조건은 유사한 변환에 대해 위에서 이미 기재한 것과 유사하다.
화학식 IX의 화합물은 화학식 XII의 화합물(여기서 B(ORx)2는 보론산 또는 에스테르(고리형 보론산 에스테르, 예컨대, 피나콜 에스테르 포함)를 정의함) 및 화학식 XIII의 화합물(여기서, Hal은 할로겐을 나타냄) 사이의 Suzuki 반응과 같은 팔라듐 촉매 커플링 반응에 이어, 탈보호 반응에 의해 형성될 수 있다(반응식 8).
반응식 8
Figure pct00185
Suzuki 반응을 위한 조건은 용매 혼합물(예를 들어, 디옥산/물) 중 촉매(예를 들어, PdCl2(dppf)) 및 염기(예를 들어, Na2CO3)를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 후속 탈보호 반응은 1,4-디옥산 및 디클로로메탄 중 HCl 또는 디클로로메탄 중 TFA와 같은 조건을 사용할 수 있다(반응식 8).
L1이 산소 원자를 함유하는 XII의 특정 실시 형태는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 시약 및 디에틸아조디카복실레이트와 같은 아조 카복실레이트 에스테르의 존재 하에 Mitsunobu 반응을 사용하여 화학식 XIV의 화합물 및 화학식 XV의 화합물로부터 합성될 수 있다. 이 예에서, L1c는 L1의 화학식이 허용하는 경우 L1보다 단일 산소 원자만큼 더 짧은 링커로서 정의된다(예를 들어, L1이 O인 XII의 일 실시 형태에서, L1c는 결합이고; 유사하게 L1이 -CH2-O-인 경우, L1c는 -CH2-임). 유사한 Mitsunobu 절차를 이용하여 XV 및 화학식 XVI의 화합물로부터 직접 화학식 IX의 화합물을 생성할 수 있다. 화합물 XVI은 상기 본원에 이미 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 화학식 XIV 및 XIII의 화합물의 팔라듐 촉매 커플링으로부터 생성될 수 있다. 선택적으로 화합물 XIV의 하이드록실은 DCM과 같은 용매 중에서 트리알킬실릴 할라이드 또는 트리플레이트 시약(예를 들어, TBDMSCl) 및 염기, 예를 들어 이미다졸을 사용하여 트리알킬실릴 에테르와 같은 보호기로 보호하여 화학식 XVII의 화합물을 생성할 수 있다. 그 후, 이들 화합물 XVII은 이전에 기재된 것과 같은 팔라듐 촉매 커플링 조건을 사용하여 XIII과 반응하고, 이어서 THF와 같은 용매 중에서 TBAF 및 TEA를 사용하는 탈보호 반응을 수행하여 반응식 8에 도시된 바와 같이 XVI를 제공할 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 반응 순서는 때때로 상이한 순서로 수행되어 유사한 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 반응식 9는 상기 본원에 이미 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 화학식 BF-III의 화합물을 구성하기 위한 대안적인 순서를 보여준다. 따라서, 화학식 XII의 화합물은 탈보호 반응을 거쳐 화학식 XVIII의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00186
조건은 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 TFA와 같은 산으로 처리하는 것을 포함할 수 있다. 그 후, 화학식 XVIII의 화합물은 반응식 9에 나타낸 다양한 경로를 사용하여 화학식 XIX의 화합물로 전환될 수 있다(유사한 조건 하에 및 반응식 7에 도시된 IX로부터의 화합물 IV의 합성과의 직접적인 유사성에 의해). 그 후, 화합물 XIX는 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 DMF와 같은 용매 중에서 HATU와 같은 시약을 사용하여 화학식 V의 화합물과 아미드 커플링 반응을 거쳐 화학식 XX의 화합물을 제공할 수 있다. 이들 화합물 XX은 후속적으로 용매 혼합물(예를 들어, 디옥산/물) 중 촉매(예를 들어, PdCl2(dppf)) 및 염기(예를 들어, Na2CO3)를 사용하여 팔라듐 촉매 커플링을 거쳐 화학식 BF-III의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 XIX의 화합물은 유사한 조건 하에 팔라듐 촉매 커플링에서 직접 반응하여 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있다. 그 후, 화학식 IV는 상기 본원에 이미 기재된 바와 같이 아미드 커플링에서 V와 반응할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 또한 반응식 10에 따라 합성될 수 있다. 따라서, 화학식 III의 화합물은 화학식 XXI의 화합물과 화학식 XXII의 화합물(여기서 L2a는 이전에 정의된 바와 같음)을 환원성 아민화 반응에서 반응시킨 후 상기 본원에 이미 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 탈보호 반응시켜 합성할 수 있다. XXII의 특정 실시 형태는 X1 및 X2가 동일한 경우 X의 특정 실시 형태와 동일할 수 있다. 예는 XXI와 유사한 순서로 반응하여 III을 제공할 수 있는 화학식 Xa의 화합물이다. 화학식 III의 화합물은 또한 화학식 XXI의 화합물로부터 화합물 XXIII과의 알킬화에 이어 후속적인 탈보호 반응으로 접근할 수 있다. XXIII의 특정 실시 형태는 X1 및 X2가 동일한 경우 XI의 특정 실시 형태와 동일할 수 있다는 점은 주목할 만하다.
반응식 10
Figure pct00187
화학식 XXI의 화합물은 예를 들어 화학식 V의 화합물을 아미드 커플링 반응에서 XXIV와 같은 화합물과 반응시키거나 아미드 커플링 반응에서 XXV와 반응시킨 후 탈보호 반응시켜 제조할 수 있다. XXIV의 예는 피페라진과 같은 대칭적인 디아민일 수 있고; XXV의 예는 단일 보호된 디아민일 수 있다. L3이 산소 원자를 함유하는 특정 예의 경우, 화학식 XXI의 화합물은 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 시약 및 디에틸아조디카복실레이트와 같은 아조 카복실레이트 에스테르의 존재 하에 Mitsunobu 반응에 이어, 상기 본원에 이미 기재된 조건을 사용한 탈보호 반응을 사용하여 XXVI과 같은 화합물 및 XXVII과 같은 화합물로부터 합성될 수 있다. 이 경우, L3b는 L3의 화학식이 허용하는 경우 L3보다 단일 산소 원자만큼 더 짧은 링커로서 정의된다(예를 들어, L3이 O인 XXI의 일 실시 형태에서, L3b는 결합이고; 유사하게 L3이 -CH2-O-인 경우, L3b는 -CH2-임).
화학식 III의 화합물은 반응식 11에 따라 합성될 수 있다. 따라서, 화학식 XXVIII의 중간체는 화학식 XXIX의 화합물과 환원성 아민화를 거친 후, 생성물을 이전에 기재된 조건 하에 탈보호시켜 III을 생성할 수 있다. 유사하게, XXX 및 XXIX에서 출발하는 알킬화, 탈보호 순서는 화학식 III의 화합물을 생성한다. 다시, 상기 본원에 이미 기재된 것과 유사한 반응 조건이 적용될 수 있다.
반응식 11
Figure pct00188
화학식 BF-III의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 사용하여 반응식 12에 따라 유추에 의해 제조될 수 있다. IX와 XXVIII의 환원성 아민화는 화학식 BF-III의 화합물을 제공한다. IX와 XXX의 알킬화는 또한 직접 화학식 BF-III의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 12
Figure pct00189
X1이 질소 함유 헤테로시클릴, 예를 들어, 피페리디닐 또는 피페라지닐과 같은 아민 작용기를 함유하는 화학식 BF-III의 화합물은 반응식 12a에 따라 제조될 수 있다. THF 및 MeOH와 같은 용매 혼합물 중 ZnCl2 및 NaBH3CN과 같은 조건을 사용하는 화학식 IV의 화합물 및 화학식 XXXXI의 알데히드의 환원성 아민화는 화학식 BF-III의 화합물을 제공한다. L3c는 L3의 화학식이 허용하는 경우 L3보다 단일 메틸렌 기만큼 더 짧은 링커로서 정의된다(예를 들어, L3이 -OCH2CH2-인 일 실시 형태에서, L3c는 -OCH2-임). 적합한 L3은 C1-6 알킬렌 및 C1-6 헤테로알킬렌을 포함한다.
반응식 12a
Figure pct00190
화학식 XXXXI의 알데히드는 또한 상기 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 화학식 VII의 화합물과 환원성 아민화 반응에 이어, 산성 조건 하에서와 같은 탈보호 반응을 거쳐 반응식 12b에 기재된 바와 같이 화학식 III의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 XXXXI의 화합물은 상응하는 알켄 XXXII의 산화성 절단 반응에 의해, 예를 들어 DCM과 같은 용매 중에서 오존 분해에 의해 또는 Dess-Martin 페리오디난과 같은 산화제를 사용하는 화학식 XXXXIII의 알코올의 산화에 의해 제조될 수 있다.
반응식 12b
Figure pct00191
DIPEA와 같은 염기를 사용하여 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 화학식 XXXXIV의 알킬 할라이드, 예컨대 1-브로모-4-브로모메틸 벤젠을 이용한 화학식 III의 화합물의 알킬화는 화학식 XXXXV의 화합물을 제공할 수 있다. 이들 화학식 XXXXV의 분자는 팔라듐 촉매 교차 커플링 반응에서 화학식 XXXXVI의 적합한 보론산 또는 보론산 에스테르 유도체와 반응하여 반응식 12c에 따라 화학식 BF-III의 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 조건은 65분 동안 약 100℃에서 극초단파 반응기에서 디옥산 및 물 중 탄산나트륨과 같은 염기 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2와 같은 촉매를 사용하는 것을 포함한다. 화학식 XXXXV의 화합물은 또한 이전에 기재된 것과 유사한 조건 하에 화학식 XXXII의 알데히드와의 III의 환원성 아민화에 의해 생성될 수 있다. 보론산 또는 이의 유도체 XXXXVI은 상응하는 할로겐화 화합물 XIII로부터 출발하는 팔라듐 촉매 할로겐 보론 교환 반응을 사용하여 합성될 수 있다. 적합한 조건은 3시간 동안 약 90℃에서 디옥산 중 아세트산칼륨과 같은 염기 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2와 같은 촉매를 사용하여 BISPIN과 반응시키는 것을 포함한다.
반응식 12c
Figure pct00192
화학식 II의 화합물은 화학식 XXXI 및 XIII의 화합물 사이의 팔라듐 촉매 커플링으로부터 반응식 13에 따라 합성될 수 있다. Hal은 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자로 정의되고 LG는 할로겐 기 또는 메실레이트와 같은 이탈기를 지칭한다. B(ORx)2가 보론산 또는 에스테르(고리형 보론산 에스테르, 예컨대, 피나콜 에스테르 포함)를 정의하는 화합물 XXXI은 할로겐 보론 교환에 의해 상응하는 아릴 할라이드 XXXII로부터 합성될 수 있다. 조건의 예는 1,4-디옥산 또는 DME와 같은 용매 중에서 보론산 에스테르 이량체(예를 들어, 비스(피나콜라토)디보론), PdCl2(dppf)와 같은 Pd 촉매 및 KOAc와 같은 염기를 사용하는 것이다. 화합물 XIII은 염기 및 알킬화제 R5-LG, 예를 들어 알킬 할라이드를 사용하여 화학식 XXXIII의 화합물을 알킬화시켜 형성될 수 있다. 일 실시 형태에서, R5는 메틸이다. 일 실시 형태에서, R5는 C2-6 알킬이다. 일 실시 형태에서, R5는 부틸이다. 화학식 II의 화합물은 또한 DMSO 중 2-요오도시벤조산(IBX)과 같은 시약을 사용한 산화에 의해 화학식 XXXIV의 상응하는 알코올로부터 유도될 수 있다.
반응식 13
Figure pct00193
차례로, 화학식 XXXIV의 화합물은 XIII 및 XXXV 사이의 Pd 촉매 반응에 의해 생성될 수 있다. XXXVa인 화학식 XXXV의 특정 실시 형태는 화학식 XXXIIa의 알데히드를 예를 들어, THF 중에서 메틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 및 염기, 예컨대, NaH와 같은 염기를 사용하여 Horner-Emmons 반응과 같은 반응에서 생성된 포스포러스 일리드 시약으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 이는 화학식 XXXVI의 화합물을 제공하며, 이는 위에서 이미 기재된 조건을 사용하여 할로겐-보론 교환을 거친 후 환원에 의해 화학식 XXXVa의 화합물을 제공할 수 있다. 환원은 메탄올과 같은 용매 중에서 수소 기체 및 Pd/C 촉매로 이중 결합을 환원시킨 후 THF와 같은 용매 중에서 LiAlH4와 같은 환원제로 에스테르 작용기를 환원시킴으로써 순차적으로 일어날 수 있다.
반응식 14에 따르면, 화학식 XXXII 및 VIIa의 화합물은 상기 본원에 이미 기재된 환원성 아민화 조건 하에 화학식 XXXVII의 화합물을 제공할 수 있다. 그 후, 할로겐-보론 교환 반응은 화학식 XXXVIII의 화합물을 생성할 수 있고, 이는 이어서 팔라듐 촉매 커플링에 이은 탈보호 반응을 거쳐, 예를 들어 DCM, MeOH 및 디옥산과 같은 용매 중에서 HCl과 같은 산을 사용하여, IV를 제공할 수 있다. XXXVIII의 단순 탈보호는 화학식 XIX의 화합물을 제공한다.
반응식 14
Figure pct00194
화학식 V의 화합물은 반응식 15에 따라 상응하는 아민 XXXIX로부터 일반적으로 물과 같은 공용매와 함께 70℃ 이상 가열함으로써 아크릴산에 대한 공액 첨가를 통해, 이어서 또한 120℃와 같은 상승된 온도에서 우레아 및 아세트산과 반응시켜 디하이드로우라실을 형성하여 합성될 수 있다. 이 반응은 각각 XXXIXa 및 XXXIXb와 같은 출발 물질로부터 Va 및 Vb와 같은 V의 하위 부류를 제조하는 데 효과적으로 작용한다. Va의 경우, 디하이드로우라실 형성은 상응하는 페놀성 아세테이트 에스테르 XXXIXa에 대해 수행될 수 있고 에스테르는 최종 단계에서 HCl 처리와 같은 산성 조건을 사용하여 가수분해될 수 있다. XXXIXa와 같은 화합물은 두 단계로 보호된 질소 XXXX, 예를 들어 Boc-보호된 질소가 있는 아미노페놀로부터 이용 가능하다. 먼저, 아세톤과 같은 용매 중에서 요오드화칼륨과 같은 첨가제와 함께 Cs2CO3와 같은 염기 및 2-할로아세테이트 에스테르, 예를 들어 메틸 브로모아세테이트를 사용하는 페놀의 알킬화는 중간체를 제공하고, 이는 예를 들어 디옥산과 같은 용매 중에서 TFA와 같은 산을 사용하여 화학식 XXXIXa의 화합물을 제공하는 N-탈보호를 거칠 수 있다.
반응식 15
Figure pct00195
화학식 BF-IV’의 화합물(여기서 X1은 질소 함유 헤테로시클릴, 예를 들어, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, R1, R2, R3, R4’, X2, L1, L2, L3 및 n은 앞서 정의된 바와 같음)은 반응식 16에 따라 제조될 수 있다. 따라서, THF/DMSO 및 MeOH와 같은 용매 혼합물 중 ZnCl2 및 NaBH3CN과 같은 조건을 사용하는, 예를 들어, 환원성 아민화 반응에서 화학식 II’의 화합물과 화학식 III’의 화합물의 반응은 화학식 BF-IV’의 화합물을 제공한다. L1a는 L1의 화학식이 허용하는 경우 L1보다 단일 메틸렌 기만큼 더 짧은 링커로서 정의된다(예를 들어, L1이 -CH2CH2-인 일 실시 형태에서, L1a는 -CH2-임). 적합한 L1은 C1-6 알킬렌 및 C1-6 헤테로알킬렌을 포함한다.
반응식 16
Figure pct00196
일 실시 형태에서, 화학식 II’의 화합물의 구체적인 예는 IIa’ 및 IIb’를 포함할 수 있다; IIa’ 및 IIb’ 둘 모두는 화학식 III’의 화합물과 유사하게 반응하여 (예를 들어, 환원성 아민화 반응에서) 화학식 BF-IV’의 화합물을 제공할 수 있다. 일 실시 형태에서, 더 긴 사슬 연장을 갖는 화학식 II’의 화합물은 예를 들어 IIa’의 IIb’으로의 전환에 의해 제조될 수 있다. 이는 예를 들어, IIa’을 용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸 에테르(Et2O) 등) 중에서 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 할라이드 및 염기(예를 들어, 칼륨 tert-부톡사이드(KOtBu) 등)으로부터 유래한 것과 같은 알콕시포스포늄 일리드와 반응시켜 에놀 에테르를 생성하는 것에 의해 달성될 수 있고, 에놀 에테르는 이후 제2 단계에서 가수분해된다.
일 실시 형태에서, 화학식 BF-IVa'의 화합물(여기서, X1은 피페리디닐이고, L1은 C1-6 알킬렌이고, R1, R2, R3, R4’, X2, L2, L3 및 n은 이미 정의된 바와 같음)은 반응식 16a에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, THF/DMSO 및 MeOH와 같은 용매 혼합물 중 ZnCl2 및 NaBH3CN과 같은 조건을 사용하는 화학식 II’의 화합물 및 화학식 IIIa’의 화합물의 환원성 아민화는 화학식 BF-IVa’의 화합물을 제공한다.
반응식 16a
Figure pct00197
대안적으로, 화학식 BF-IV’의 화합물은 THF/DMSO 및 MeOH와 같은 용매 혼합물 중 ZnCl2 및 NaBH3CN과 같은 조건을 사용하여 환원성 아민화 반응을 통해 반응식 17에 따라 화학식 IV’의 화합물(여기서 X2는 질소 함유 헤테로시클릴, 예를 들어, 피페리디닐 또는 피페라지닐임) 및 화학식 V’의 화합물로부터 합성될 수 있다. L3c는 L3의 화학식이 허용하는 경우 L3보다 단일 메틸렌 기만큼 더 짧은 링커로서 정의된다(예를 들어, L3이 -CH2CH2-인 일 실시 형태에서, L3c는 -CH2-임). 적합한 L3은 C2-6 알킬렌 및 C2-6 헤테로알킬렌을 포함한다.
반응식 17
Figure pct00198
화학식 III' 및 화학식 IV'의 화합물은 반응식 18에 제시된 바와 같이 합성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 III’의 화합물은 반응식 18에 따라 PG가 tert-부톡시카보닐과 같은 보호기를 나타내는 화학식 V’과 화학식 VI’의 화합물로부터 2단계로 합성될 수 있다. ZnCl2 처리와 같은 조건 하에서 환원성 아민화에 이어 THF, DMSO 및 MeOH와 같은 용매 중에서 나트륨 시아노보로하이드라이드에 이어 산성 조건 하에서, 예를 들어 1,4-디옥산 및 디클로로메탄 중 HCl을 사용한 탈보호는 화학식 III’의 화합물을 제공한다. 유사하게, 2단계의 환원성 아민화 후 탈보호 절차가 화학식 II’의 화합물 및 화학식 VIa’의 화합물로부터 출발하여 화학식 IV’의 화합물의 합성에 적용될 수 있다. 특정 실시 형태에서, L2가 대칭이고 X1 및 X2가 동일한 경우, VI’ 및 VIa'은 동일하다.
반응식 18
Figure pct00199
화학식 II’의 화합물은 반응식 18에 따라 용매 혼합물(예를 들어, 디옥산/물 등) 중 적합한 촉매(예를 들어, PdCl2(dppf) 등) 및 염기(예를 들어, Na2CO3 등)를 사용하여 화학식 VII’의 화합물 및 화학식 VIII’의 화합물의 팔라듐 촉매 커플링 반응, 예컨대, Suzuki 반응을 통해 생성될 수 있다.
반응식 19
Figure pct00200
반응식 19에서, Hal은 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자이고, LG는 할로겐 기 또는 메실레이트와 같은 이탈기이다. B(ORx)2가 보론산 또는 에스테르(고리형 보론산 에스테르, 예컨대, 피나콜 에스테르 포함)를 정의하는 화학식 VII’의 화합물은 할로겐 보론 교환에 의해 상응하는 아릴 할라이드인 화합물 X’으로부터 합성될 수 있다. 조건의 예는 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 보론산 에스테르 이량체(예를 들어, 비스(피나콜라토)디보론), PdCl2(dppf)와 같은 Pd 촉매 및 KOAc와 같은 염기를 포함한다. 화학식 VIII’의 화합물은 염기 및 알킬화제 R4’-LG(예를 들어, 알킬 할라이드)를 사용하여 화학식 IX’의 화합물을 알킬화시켜 합성될 수 있다. 일 실시 형태에서, R4’은 메틸이다. 일 실시 형태에서, R4’은 C2-6 알킬이다. 일 실시 형태에서, R4’은 부틸이다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 반응 순서는 때때로 상이한 순서로 수행되어 유사한 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 반응식 20은 상기 본원에 이미 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 화학식 IV’의 화합물을 구성하기 위한 대안적인 순서를 보여준다. 따라서, 화학식 X' 및 VIa'의 화합물은 앞서 본원에 기재된 바와 같은 반응성 아민화 조건 하에 화학식 XI'의 화합물을 제공할 수 있다. 할로겐-보론 교환 반응은 화학식 XII’의 화합물을 생성하고, 이는 이어서 팔라듐 촉매 커플링에 이은 탈보호 반응을 거쳐, 예를 들어 DCM, MeOH 및 디옥산과 같은 용매 중에서 HCl과 같은 산을 사용하여, 화학식 IV’의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 20
Figure pct00201
화학식 V'의 화합물은 반응식 21에 제시된 바와 같이 오존 분해와 같은 산화성 절단 반응을 사용하여 화학식 XIII'의 화합물로부터 유도될 수 있다. 화학식 XIII'의 화합물은 아민을 아크릴산에 공액 첨가한 후 우레아 및 아세트산과 반응시켜 화학식 XIII'의 디하이드로우라실을 형성함으로써 상응하는 화학식 XIV'의 아민으로부터 유도될 수 있다. 화학식 XIV'의 아민은 먼저 메탄올/암모니아 용액 중 Raney-니켈의 존재 하에 수소화와 같은 조건을 사용하여 니트릴을 환원시킨 다음, 질소를 보호하여 예를 들어, tert-부톡시카보닐 기와 같은 전형적인 아민 보호기를 갖는, 화학식 XV'의 화합물을 제공함으로써 3-시아노피리딘-2-온으로부터 유도될 수 있다. DMF와 같은 용매 중에서 알릴 브로마이드와 같은 알킬화제 및 탄산칼륨과 같은 염기로 중간체 XV'을 알킬화한 후, 예를 들어 DCM 및 디옥산의 용매 혼합물 중 HCl을 사용하여 탈보호하여 화학식 XV'의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 V'의 화합물은 보호된 알코올을 함유하는 알킬화제를 사용한 알킬화에 이어 보호기(PG)를 제거하여 화학식 XVI'의 분자를 제공함으로써 화학식 XV'의 화합물로부터 합성될 수 있다. 이전에 기재된 방법을 사용한 디하이드로우라실 형성은 화학식 XVII'의 화합물을 제공한다. 알코올 탈보호에 이어 임의로 용매 중에서 Dess-Martin 페리오디난과 같은 산화제를 사용하여 알데히드로 산화시켜 화학식 V'의 화합물을 제공한다.
반응식 21
Figure pct00202
위에 기술된 절차로부터 생성된 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 시스/트랜스 이성질체의 혼합물은 분리의 속성에 따라, 키랄 염 기술, 정상, 역상 또는 키랄 컬럼을 이용한 크로마토그래피에 의해 이들의 단일 성분으로 분리될 수 있다.
본 개시의 화합물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 얻어진 이의 부분입체 이성질체 염의 분리, 및 광학적으로 활성인 산 또는 염기 화합물을 유리시키는 것에 의해 광학적 거울상체로 분해될 수 있다. 따라서, 특히, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정에 의해, 본 개시의 화합물을 이들의 광학적 거울상체로 분해하기 위하여 염기성 모이어티가 이용될 수 있다. 본 개시의 라세미 화합물 또는 라세미 중간체는 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
입체이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기반으로 하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
위에 제시된 설명 및 화학식에서, 다양한 기 R1, R2, R3, R4, R4’, R5, X1, X2, L1, L2, L3, m, n 및 기타 변수는 달리 지시되는 경우를 제외하고 위에 정의된 바와 같다는 점이 이해되어야 한다. 더 나아가, 합성 목적을 위해, 반응식 1, 1a, 2 내지 12, 12a, 12b, 12c, 13 내지 16, 16a 및 17 내지 21의 화합물은 본원에 개시된 화합물의 일반 합성 방법을 설명하기 위해 선택된 라디칼을 이용한 대표예에 불과하다. 전술한 일반적인 방법을 사용한 특정 중간체 및 예의 제조는 실험 섹션에서 상세히 제공된다.
실시예
본 개시는 다음의 실시예에 의해 추가로 설명되며, 이들은 본 개시를 범주 또는 사상 면에서 본원에 기재된 특정 절차에 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 특정 실시 형태를 예시하기 위하여 제공되며, 이에 의해 본 개시의 범주를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 또한, 본 개시의 사상 및 첨부된 청구범위의 범위를 벗어남이 없이 당업자에게 제안될 수 있는 다양한 다른 실시 형태, 이의 변형예, 및 균등예가 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
본 개시의 화합물은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법에서, 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용될 수 있음이 이해된다. 보호기는 유기 합성의 일반적인 방법에 따라 다루어진다(문헌[T.W. Green and P.G.M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons]). 이러한 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다.
온도는 섭씨 온도로 제공된다. 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것들이며 아래에 열거된다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 구매가능하거나 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 다음 실시예에 나타낸 바와 같이 당업자에게 알려진 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다.
약어 :
Å 옹스트롬
ACN 아세토니트릴
aq. 수성
bar bar
BISPIN 비스(피나콜라토)디보론
Boc tert-부틸옥시카보닐
br 넓음
CHX 시클로헥산
conc. 농축된
Cs2CO3 탄산세슘
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIEA 디에틸이소프로필아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
H2 수소
H2SO4 황산
H3PO4 인산
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HCl 수소
HCOOH 포름산
HEK 인간 배아 신장
HOAc 아세트산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IBX 2-요오독시벤조산
iPrOH 이소프로판올
K2CO3 탄산칼륨
KI 요오드화칼륨
KOAc 아세트산칼륨
l/L 리터
LC-MS 액체 크로마토그래피 및 질량 분석법
LiBr 리튬 브로마이드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
m 다중선
M 몰
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
MgSO4 황산마그네슘
MHz 메가헤르츠
min 분
ml/mL 밀리리터
mm 밀리미터
mM 밀리몰
μm 마이크로미터
μM 마이크로몰
μmol 마이크로몰
μl 마이크로리터
mol 몰
mmol 밀리몰
mM 밀리몰
MS 질량 분석
MsCl 염화메탄술포닐
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
MW 분자량
NaBH3CN 나트륨 시아노보로하이드라이드
NaBH(OAc)3 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
Na2CO3 탄산나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaNO2 아질산나트륨
NaOAc 아세트산나트륨
NaOH 수산화나트륨
NH4Cl 염화암모늄
NH4HCO3 탄산수소암모늄
NH4OAc 아세트산암모늄
NH4OH 수산화암모늄
nm 나노미터
NMR 핵 자기 공명
OsO4 사산화오스뮴
Pd/C 활성탄 상 팔라듐
PdCl2(dppf) 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체
PE 석유 에테르
PPh3 트리페닐포스핀
ppm 백만분율
PtO2 산화백금
RM 반응 혼합물
Rt 체류 시간
RT 실온
s 단일선
sat. 포화
SCX 강한 양이온 교환
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
t 삼중선
t-BuOK 칼륨 tert-부톡사이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
ZnCl2 염화아연
분석 방법:
일반적 조건:
NMR: 탑스핀(TopSpin) 프로그램 제어 하에 아이콘(ICON)-NMR을 이용하여 브루커(Bruker) AVANCE 400 MHz, 500 MHz 또는 600 MHz NMR 분광기 상에서 NMR 스펙트럼을 획득하였다. 달리 지시되지 않는 한 25℃에서 스펙트럼을 측정하였고, 용매 공명에 대해 참조하였다.
LC-MS: 하기 구성의 다양한 기기로부터 전기분무, 화학 또는 전기 충격 이온화를 이용하는 LC-MS 시스템 상에서 질량 스펙트럼이 획득되었다:
· 광다이오드 어레이 검출기 및 단일 사중극자 질량 검출기를 사용하는 Waters Acquity UPLC/SQD 시스템
· G 6110 시리즈 질량 검출기를 구비한 Agilent 1200 시스템
· DAD(광다이오드 어레이 검출기) 및 ESI 및 APCI 이온화(다중 모드) 기능이 있는 단일 사중극자 질량 검출기를 구비한 Agilent 1290 Infinity II.
· PDA(광다이오드 어레이 검출기), ELSD(증발 광산란 검출기) 및 ESI 이온화 기능이 있는 단일 사중극자 질량 검출기를 구비한 Waters AcQuity UPLC
· PDA(광다이오드 어레이 검출기) 및 ESI 이온화 기능이 있는 단일 사중극자 질량 검출기를 구비한 Waters AutoPurification 시스템.
[M+H]+는 화학종의 양성자화된 분자 이온을 나타낸다.
[M-H]-는 하나의 양성자를 잃은 화학종의 분자 이온을 나타낸다.
[M+Na]+는 하나의 나트륨 이온이 첨가된 화학종의 분자 이온을 나타낸다.
[M-Boc+H]+는 Boc 보호기가 없는 화학종의 양성자화된 분자 이온을 나타낸다.
방법 A 또는 방법 LCMS_A031:
컬럼: SUNFIRE C18 (4.6 x 50 mm, 3.5 μm)
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: aq. TFA (0.01%)
B: TFA (0.01%) 함유 ACN
유속: 2.0 ml/분
구배: 1.2분에 5% 내지 95%의 B
방법 B:
컬럼: SunFire C18 (4.6 x 50 mm, 3.5 μm)
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: aq. TFA (0.01%)
B: TFA (0.01%) 함유 ACN
유속: 2.0 ml/분
구배: 1.4분에 5% 내지 95%의 B
방법 C:
컬럼: XBridge C18 (4.6 x 50 mm, 3.5 μm)
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: aq. NH4HCO3 (10 mM)
B: ACN
유속: 1.8 ml/분
구배: 1.5분에 5% 내지 95%의 B
방법 D 또는 방법 LCMS_PL1:
컬럼: ACQUITY UPLC® HSS T3 (2.1 x 50 mm, 1.8 μm)
컬럼 온도: 60℃
용리액: A: NH4OAc(3.75 mM) 함유 aq. HCOOH(0.05%)
B: HCOOH (0.04%) 함유 ACN
유속: 1.0 ml/분
구배: 1.4분에 5% 내지 98%의 B
방법 E:
컬럼: SunFire C18 (4.6 x 50 mm, 3.5 μm)
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: aq. TFA (0.01%)
B: TFA (0.01%) 함유 ACN
유속: 2.0 ml/분
구배: 1.2분에 5% 내지 95%의 B, 이어서 1.3분 동안 95%의 B
방법 F 또는 방법 LCMSA010:
컬럼: XBridge C18 (4.6 × 50 mm, 3.5 μm)
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: aq. NH4HCO3 (10 mM)
B: ACN
유속: 1.8 ml/분
구배: 1.5분에 5% 내지 95%의 B, 이어서 1.5분 동안 95%의 B
방법 G 또는 방법 LCMSA039:
컬럼: XBridge C18 (4.6 x 50 mm, 3.5 μm)
컬럼 온도: 40℃
용리액: A: aq. NH4HCO3 (10 mM)
B: ACN
유속: 1.8 ml/분
구배: 1.4분에 5% 내지 95%의 B, 이어서 1.6분 동안 95%의 B
방법 H 또는 방법 LCMSA043:
컬럼: XBridge C18 (4.6 x 50 mm, 3.5 μm)
컬럼 온도: 40℃
용리액: A: aq. NH4HCO3 (10 mM)
B: ACN
유속: 2.0 ml/분
구배: 1.5분에 5% 내지 95%의 B
방법 I:
컬럼: SunFire C18 (3 x 30 mm, 2.5 μm)
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: aq. TFA (0.01%)
B: TFA (0.01%) 함유 ACN
유속: 1.5 ml/분
구배: 1.5분에 5% 내지 95%의 B
방법 J:
컬럼: Phenomenex C18 (3.0 x 30 mm, 5 μm)
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: aq. NH4HCO3 (10 mM)
B: ACN
유속: 1.5 ml/분
구배: 1.5분에 5% 내지 95%의 B 및 0.7분 동안 95%의 B
방법 K:
컬럼: ACQUITY UPLC® HSS T3 (2.1 x 50 mm, 1.8 μm)
컬럼 온도: 60℃
용리액: A: NH4OAc(3.75 mM) 함유 aq. HCOOH(0.05%)
B: HCOOH (0.04%) 함유 ACN
유속: 1.0 ml/분
구배: 1.4분에 1% 내지 98%의 B
방법 L:
컬럼: ACQUITY UPLC® HSS T3 (2.1 x 100 mm, 1.8 μm)
컬럼 온도: 60℃
용리액: A: NH4OAc(3.75 mM) 함유 aq. HCOOH(0.05%)
B: HCOOH (0.04%) 함유 ACN
유속: 0.8 ml/분
구배: 9.4분에 5% 내지 98%의 B
방법 M:
컬럼: ACQUITY UPLC® BEH C18 (2.1 x 50 mm, 1.7 μm)
컬럼 온도: 80℃
용리액: A: NH4OAc(3.75 mM) 함유 aq. HCOOH(0.05%)
B: HCOOH (0.05%) 함유 iPrOH
유속: 0.6 ml/분
구배: 1.7분에 5% 내지 98%의 B
방법 N:
컬럼: ACQUITY UPLC® BEH C18 (2.1 x 100 mm, 1.7 μm)
컬럼 온도: 80℃
용리액: A: NH4OAc(3.75 mM) 함유 aq. HCOOH(0.05%)
B: HCOOH (0.05%) 함유 iPrOH
유속: 0.4 ml/분
구배: 8.4분에 5% 내지 60%의 B 및 1분에 60% 내지 98%의 B
방법 O :
컬럼: SunFire C18 (4.6 x 50mm, 3.5 μm)
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: aq. TFA (0.01%)
B: TFA (0.01%) 함유 ACN
유속: 2.0 mL/분
구배: 1.3분에 5% 내지 95%의 B
방법 P :
컬럼: HALO C18 (4.6 x 30 mm, 2.7 μm)
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: aq. TFA (0.01%)
B: TFA (0.01%) 함유 ACN
유속: 2.2 mL/분
구배: 1.0분에 5% 내지 95%의 B
방법 LCMSA022:
컬럼: SunFire C18 (3 x 30 mm, 2.5 μm)
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: aq. TFA (0.01%)
B: TFA (0.01%) 함유 ACN
유속: 1.5 ml/분
구배: 1.5분에 5% 내지 95%의 B
방법 LCMSA027:
컬럼: 크로몰리스 패스트 그래디언트(Chromolith fast gradient) RP-18e (50 x 3 mm)
컬럼 온도: 35℃
용리액: A: aq. TFA (0.01%)
B: TFA (0.01%) 함유 ACN
유속: 1.5 ml/분
구배: 0.8분에 5% 내지 100%의 B, 이어서 1.0분 동안 100%의 B
방법 LCMSA042:
컬럼: Phenomenex C18 (3.0 x 30 mm, 5 μm)
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: aq. NH4HCO3 (10 mM)
B: ACN
유속: 1.5 ml/분
구배: 구배: 1.5분에 5% 내지 95%의 B, 이어서 0.7분 동안 95%의 B
방법 LCMS-ACQ-QDA#KAB0746 - 염기성:
컬럼: ACQUITY UPLC® BEH C18 (2.1 x 30 mm, 1.7 μm)
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: 물 + NH4OH (5 mM)
B: ACN + NH4OH (5 mM)
유속: 1.0 ml/분
구배: 1.4분에 2% 내지 98%의 B
방법 LCMS-ACQ-QDA#KAB0746 - 산성:
컬럼: ACQUITY UPLC® BEH C18 (2.1 x 30 mm, 1.7 μm)
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: 물 + 0.1% HCOOH
B: ACN + 0.1% HCOOH
유속: 1.0 ml/분
구배: 1.4분에 2% 내지 98%의 B
방법 LCMS_IJ1:
컬럼: CORTECSTM C18 (2.1 x 50 mm, 2.7 μm)
컬럼 온도: 80℃
용리액: A: 물 + 0.05% HCOOH + 3.75 mM NH4OAc
B: ACN + 0.04% HCOOH
유속: 1.0 ml/분
구배: 1.4분에 5% 내지 98%의 B
방법 LCMS_JL1:
컬럼: XBRIDGE® BEHTM C18 (2.1 x 50 mm, 2.5 μm)
컬럼 온도: 80℃
용리액: A: 물 + 5 mM NH4OH
B: ACN + 5 mM NH4OH
유속: 1.0 ml/분
구배: 9.4분에 2% 내지 98%의 B
방법 LCMS_JL2:
컬럼: CORTECSTM C18 (2.1 x 50 mm, 2.7 μm)
컬럼 온도: 80℃
용리액: A: 물 + 0.05% HCOOH + 3.75 mM NH4OAc
B: iPrOH + 0.05% HCOOH
유속: 1.0 ml/분
구배: 1.7분에 1% 내지 98%의 B로 곡선형
방법 LCMS_JL5:
컬럼: ASCENTIS® Express C18 (2.1 x 50 mm, 2.7 μm)
컬럼 온도: 80℃
용리액: A: 물 + 4.76% iPrOH + 0.05% HCOOH + 3.75 mM NH4OAc
B: iPrOH + 0.05% HCOOH
유속: 0.6 ml/분
구배: 1.4분에 1% 내지 50%의 B; 0.3분에 50% 내지 98%의 B
방법 LCMS_MLG1:
컬럼: ACQUITY UPLC® BEH C18 (2.1 x 50 mm, 1.7 μm)
컬럼 온도: 80℃
용리액: A: 물 + 4.76% iPrOH + 0.05% HCOOH + 3.75 mM NH4OAc
B: iPrOH + 0.05% HCOOH
유속: 0.6 ml/분
구배: 1.7분에 1% 내지 98%의 B
방법 LCMS_MLG2:
컬럼: CORTECSTM C18 (2.1 x 50 mm, 2.7 μm)
컬럼 온도: 80℃
용리액: A: 물 + 4.76% iPrOH + 0.05% HCOOH + 3.75 mM NH4OAc
B: iPrOH + 0.05% HCOOH
유속: 1.0 ml/분
구배: 1.4분에 1% 내지 50%의 B; 0.3분에 50% 내지 98%
방법 LCMS_MLG3:
컬럼: XBRIDGE® BEH™ C18 (2.1 x 50 mm, 2.5 μm)
컬럼 온도: 80℃
용리액: A: 물 + 5 mM NH4OH
B: ACN + 5 mM NH4OH
유속: 1.0 ml/분
구배: 1.4분에 2% 내지 98%의 B
방법 LCMS_MLG4:
컬럼: ACQUITY UPLC® BE C18 (2.1 x 100 mm, 1.7 μm)
컬럼 온도: 80℃
용리액: A: 물 + 4.76% iPrOH + 0.05% HCOOH + 3.75 mM NH4OAc
B: iPrOH + 0.05% HCOOH
유속: 0.4 ml/분
구배: 8.4분에 1% 내지 60%의 B; 1.0분에 60% 내지 98%
방법 LCMS_MLG5:
컬럼: ACQUITY UPLC® BEH C18 (2.1 x 50 mm, 1.7 μm)
컬럼 온도: 80℃
용리액: A: 물 + 0.05% HCOOH + 3.75 mM NH4OAc
B: ACN + 0.04% HCOOH
유속: 1.0 ml/분
구배: 1.4분에 5% 내지 98%의 B
방법 LCMS_MLG7:
컬럼: CORTECSTM C18 (2.1 x 50 mm, 2.7 μm)
컬럼 온도: 80℃
용리액: A: 물 + 4.76% iPrOH + 0.05% HCOOH + 3.75 mM NH4OAc
B: iPrOH + 0.05% HCOOH
유속: 1.0 ml/분
구배: 0.5분에 1% 내지 98%의 B; 1.30분 98%의 B
방법 LCMS_MLG8:
컬럼: ASCENTIS® Express C18 (2.1 x 50 mm, 2.7 μm)
컬럼 온도: 80℃
용리액: A: 물 + 4.76% iPrOH + 0.05% HCOOH + 3.75 mM NH4OAc
B: iPrOH + 0.05% HCOOH
유속: 1.0 ml/분
구배: 1.4분에 1% 내지 50%의 B; 0.3분에 50% 내지 98%의 B
방법 LCMS_MLG9:
컬럼: ACQUITY UPLC® BEH C18 (2.1 x 50 mm, 1.7 μm)
컬럼 온도: 40℃
용리액: A: 물 + 0.1% TFA
B: ACN
유속: 1.0 ml/분
구배: 1.4분에 5% 내지 98%의 B
방법 LCMS_MLG10:
컬럼: CORTECSTM C18 (2.1 x 50 mm, 2.7 μm)
컬럼 온도: 80℃
용리액: A: 물 + 4.76% iPrOH + 0.05% HCOOH + 3.75 mM NH4OAc
B: iPrOH + 0.05% HCOOH
유속: 1.0 ml/분
구배: 1.4분에 0% 내지 50%의 B; 0.4분에 50% 내지 98%의 B; 0.1분 98%의 B
방법 LCMS_MLG-new-2:
컬럼: ACQUITY UPLC® BEH C18 (2.1 x 50 mm, 1.7 μm)
컬럼 온도: 80℃
용리액: A: 물 + 4.76% iPrOH + 0.05% HCOOH + 3.75 mM NH4OAc
B: iPrOH + 0.05% HCOOH
유속: 1.0 ml/분
구배: 1.7분에 1% 내지 98%의 B
방법 LCMS_PL2:
컬럼: ACQUITY UPLC® HSS T3 (2.1 × 50 mm, 1.8 μm)
컬럼 온도: 60℃
용리액: A: 물 + 0.05% HCOOH + 3.75 mM NH4OAc
B: ACN + 0.04% HCOOH
유속: 1.0 mL/분
구배: 1.4분에 1% 내지 98%의 B의 요형
방법 LCMS WX2:
컬럼: Kinetex EVO C18 (2.1 x 30 mm, 5 μm)
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: 물 + 0.0375% TFA
B: ACN + 0.01875% TFA
유속: 1.5 ml/분
구배: 5% 내지 95% (B, 1.55분)
방법 LCMS WX3:
컬럼: Kinetex EVO C18 (2.1 x 30 mm, 5 μm)
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: 물 + 0.0375% TFA
B: ACN + 0.01875% TFA
유속: 1.5 ml/분
구배: 0% 내지 60% (B, 1.55분)
방법 LCMS WX4:
컬럼: Kinetex EVO C18 (2.1 x 30 mm, 5 m)
컬럼 온도: 40℃
용리액: A: 물 + 0.025% NH3
B: ACN
유속: 1.5 ml/분
구배: 5% 내지 95% (B, 1.55분)
분취용 크로마토그래피 방법:
정상 및 역상 크로마토그래피 정제는 Biotage Isolera One 시스템에서, 또는 대안적으로 CombiFlash Rf200 또는 Rf+ 시스템에서, 또는 대안적으로 Interchim Puriflash 4250 시스템에서 수행되었다. SFC를 사용한 분리는 Waters 2998 광다이오드 어레이 검출기 또는 MeOH를 개질제로 사용하는 Waters MS 단일 사중극자 검출기를 구비한 Waters 분취용 SFC-100-MS 시스템을 사용하여 수행되었다. 일반적으로 배압은 120 bar, 유속은 100 g CO2/min, 컬럼 온도는 40℃였다. 역상 HPLC 정제는 Waters 2998 광다이오드 10 어레이 검출기 또는 Waters MS 단일 사중극자 검출기를 구비한 Waters HPLC 분취 시스템에서, 또는 대안적으로 214 nm 및 254 nm에서의 이중 UV 파장 검출 시스템을 구비한 Gilson 281 (PHG012) 시스템에서 수행되었다.
아키랄 분취용 HPLC 방법:
염기성 개질제를 이용한 방법:
기기: Gilson 281 (PHG012)
컬럼: Xtimate C18 (21.2 x 250 mm, 10 μm)
컬럼 온도: RT
용리액: A: aq. NH4HCO3 (10 mM)
B: ACN
유속: 30 ml/분
검출: MS 및/또는 UV @ 254 nm, 214 nm
산성 개질제를 이용한 방법:
기기: Gilson 281 (PHG012)
컬럼: Xtimate C18 (21.2 x 250 mm, 10 μm)
컬럼 온도: RT
용리액: A: aq. TFA (0.1%)
B: ACN
유속: 30 ml/분
검출: MS 및/또는 UV @ 254 nm, 214 nm
고체상 추출에 사용된 물질:
제조업체의 공지에 따라 다음의 고체상 추출(SPE) 카트리지를 사용하여 다양한 염에서 상응하는 유리 염기를 생성하였다:
PL-HCO3 MP SPE 카트리지는 Agilent StratosPhere에서 구입하였다. - Ref: PL-HCO3 MP-수지, 1.8 mmol/g, 100A, 150-300 μm, 500 mg, 6 ml.
ISOLUTE® SCX SPE 카트리지는 BIOTAGE®에서 구입하였다 - 부품 번호 530-0200-D, 2 g, 15 ml.
실시예 1. 표적화 리가제 결합제, 링커, 링커 단편 및 표적화 리간드 중간체의 합성
중간체 1:
Tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00203
단계 1: tert-부틸 4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00204
1L의 둥근 바닥 플라스크에 피리딘-4-올(20 g, 210 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(57 g, 263 mmol), PPh3(72 g, 275 mmol) 및 THF(200 ml)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 교반하고 DEAD(48 g, 275 mmol)를 60분에 걸쳐 적가하였다. RM을 실온에 도달하게 한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, EtOAc(1 L)로 희석하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 1,4-디옥산(100 ml) 중 HCl(4 M)의 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc(200 ml)로 세척하고, 고체를 물(1 L)에 재용해시키고, 수상을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하고, 수상을 NaOH 수용액(1 M)을 첨가하여 pH = 10까지 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 1 L)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켜 표제 화합물을 고체(32 g)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.19분; [M+H]+= 279.
단계 2: tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00205
500 ml의 고압 반응기에 tert-부틸 4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(32 g, 115 mmol), Pd/C(10%, 9.6 g), EtOH(300 ml) 및 HOAc(30 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기(60 bar) 하에 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 DCM(1 L)으로 희석하고 유기상을 NaOH 수용액(2 M, 2 x 200 mL), 물(200 mL), 염수(2 x 100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 표제 화합물을 고체(31 g)로서 수득하였다.
방법 B: Rt = 1.96분; [M+H]+= 285.
중간체 2:
Tert-부틸 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00206
단계 1: tert-부틸 4-(((메틸sulfonyl)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00207
500 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(5 g, 23 mmol), DIEA(5.9 g, 46 mmol) 및 DCM(150 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 10분 동안 교반하고 MsCl(3 g, 27 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, DCM(300 ml)에 첨가하고, 유기상을 물(3 x 100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 표제 화합물을 고체(7 g)로서 수득하였다.
방법 C: Rt = 1.74분; [M+Na]+=316.
단계 2: tert-부틸 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00208
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(2 g, 6.8 mmol), 피페라진(860 mg, 10 mmol), KI(100 mg, 0.68 mmol), K2CO3(2.8 g, 20 mmol) 및 ACN(120 ml)을 첨가하였다. RM을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(5% 내지 40%)으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(410 mg)로서 수득하였다.
방법 B: Rt = 1.74분; [M+H]+= 284.
중간체 3:
5-브로모-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00209
단계 1: 5-브로모-3,4-디메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00210
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-3,4-디메틸피리딘-2-아민(4.42 g, 21.32 mmol), H2SO4(11.5 ml, 211 mmol) 및 물(40 ml)을 첨가하였다. 물(3 ml) 중 NaNO2(2.06 g, 29.9 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. NaNO2(2.06 g, 29.9 mmol)를 조금씩 첨가하고 RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. RM을 여과하고, 고체를 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 고체(2.53 g)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.66분; [M+H]+= 202, 204.
단계 2: 5-브로모-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00211
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-3,4-디메틸피리딘-2(1H)-온(2.53 mg, 12.25 mmol), K2CO3(4274 mg, 30.6 mmol) 및 THF(25 ml)를 첨가하였다. 메틸 요오다이드(0.860 ml, 13.47 mmol)를 적가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. RM을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(2.47 g)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.75분; [M+H]+= 216, 218.
중간체 4:
1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00212
아르곤 분위기 하에 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(2.1 g, 10.39 mmol), BISPIN(3.7 g, 14.55 mmol), KOAc(2.04 g, 20.79 mmol) 및 1,4-디옥산(50 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(380 mg, 0.520 mmol)를 첨가하고 RM을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. RM을 실온까지 냉각시키고, CELITE®로 여과하고, 농축하고, 잔류물을 DCM 및 물의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 63%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(2.69 g)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.93분; [M+H]+= 250.
중간체 5:
4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00213
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(9 g, 40 mmol) 및 DMF(200 ml)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 NaH(광유 중 60% 분산액, 3.2 g, 80 mmol)를 첨가하고 RM을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄(17 g, 120 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, RM을 실온까지 가온하고 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물(500 ml)에 첨가하고, 수층을 EtOAc(4 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 표제 화합물을 고체(7 g)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.43분; [M+H]+= 239, 241.
중간체 6:
4-브로모-2,6-디메톡시페놀
Figure pct00214
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 하에 2,6-디메톡시페놀(2 g, 12.97 mmol) 및 CHCl3(20 ml)를 첨가하였다. EtOH(0.16 ml, 2.74 mmol) 및 NaH(광유 중 60%, 10.4 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 고체 N-브로모숙신이미드(2.3 g, 12.92 mmol)를 조금씩 첨가하고 RM을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 65℃에서 5분 동안 교반하였다. RM을 실온까지 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 Et2O에 용해시키고 여과하였다. 여액을 농축하고 85℃에서 헵탄 중에서 재결정화하여 표제 화합물을 고체(1.14 g)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 3.76 (s, 6H).
중간체 7:
2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
Figure pct00215
아르곤 분위기 하에 500 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,6-디메톡시벤즈알데히드(8 g, 31.7 mmol), BISPIN(10 g, 39.4 mmol), dppf(527 mg, 0.950 mmol), KOAc(9.32 g, 95 mmol) 및 1,4-디옥산(100 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)(695 mg, 0.950 mmol)를 첨가하고 RM을 90℃에서 밤새 교반하였다. RM을 실온까지 냉각시키고, CELITE® 상에서 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 HCl 수용액(0.1 N) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 잔류물을 CHX 중 EtOAc(5% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(7.42 g)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 1.12분; [M+H]+= 293.
중간체 8:
4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,5-디메톡시벤즈알데히드
Figure pct00216
아르곤 분위기 하에 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,5-디메톡시벤즈알데히드(1.054 g, 4.21 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(중간체 4, 1.0 g, 3.97 mmol), NaOAc 수용액(2 M, 4.97 ml, 9.94 mmol) 및 DMF(25 ml)를 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(294 mg, 0.367 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CELITE®를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 DCM, MTBE 및 물의 혼합물에서 트리튜레이션(trituration)하고 여과하였다. 고체를 DCM, EtOAc로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 고체(1.109 g)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.84분; [M+H]+= 288.
중간체 9:
4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시벤즈알데히드
Figure pct00217
아르곤 분위기 하에 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,6-디메톡시벤즈알데히드(1.31 g, 5.18 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(중간체 4, 1.5 g, 4.94 mmol), NaOAc 수용액(2 M, 6.17 ml, 12.34 mmol) 및 DMF(15 ml)를 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(365 mg, 0.494 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CELITE®를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 물의 혼합물에 용해시키고 여과하여 표제 화합물을 고체(599 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.73분; [M+H]+= 288.
중간체 10:
4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00218
아르곤 분위기 하에 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-메톡시벤조산(500 mg, 2.164 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(중간체 4, 516 mg, 2.051 mmol), NaOAc 수용액(2 M, 2.56 ml, 5.13 mmol) 및 DMF(10 ml)를 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(152 mg, 0.205 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CELITE®를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 DCM 및 물에 용해시켰다. 유기상을 분리하고 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(293 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.65분; [M+H]+= 274.
중간체 11:
2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드
Figure pct00219
아르곤 분위기 하에 250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 5, 950 mg, 3.97 mmol), 2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(중간체 7, 1.4 g, 4.77 mmol), Na2CO3(1.3 g, 11.91 mmol), 1,4-디옥산(10 ml), 물(2.5 ml) 및 PdCl2(dppf)(145 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. RM을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(200 ml)에 첨가하고, 유기상을 염수로 세척하고, 농축하고, 잔류물을 PE 중 EA(0% 내지 50%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(960 mg)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.26분; [M+H]+= 325.
중간체 12:
2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드
Figure pct00220
단계 1: 2,5-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
Figure pct00221
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기 하에 4-브로모-2,5-디메톡시벤즈알데히드(5 g, 20.4 mmol), BISPIN(6.2 g, 24.5 mmol), KOAc(6.0 g, 61.2 mmol), 1,4-디옥산(50 ml) 및 PdCl2(dppf)(732 mg, 1 mmol)를 첨가하고, RM을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 15%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(4.7 g)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.76분; [M+H]+ 293.
단계 2: 2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드
Figure pct00222
아르곤 분위기 하에 500 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 5, 7.5 g, 31.4 mmol), 2,5-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(13.7 g, 47.1 mmol), Na2CO3(10 g, 94.2 mmol), 1,4-디옥산(160 ml), 물(40 ml) 및 PdCl2(dppf)(1.15 g, 1.57 mmol)를 첨가하였다. RM을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 첨가하고, DCM(3 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 차가운 MTBE에서 트리튜레이션하고, 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물을 고체(7.2 g)로서 수득하였다.
방법 F: Rt = 1.62분; [M+H]+= 325.
중간체 13:
3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)프로파날
Figure pct00223
단계 1: 메틸 (E)-3-(4-브로모-2,6-디메톡시페닐)아크릴레이트
Figure pct00224
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,6-디메톡시벤즈알데히드(3 g, 12.24 mmol), THF(100 ml) 및 NaH(광유 중 60% 분산액, 2 g, 48.97 mmol)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고 0℃까지 냉각시켰다. THF(20 ml) 중 메틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 용액을 첨가하고 RM을 실온에 도달하게 하고 교반을 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 다시 0℃까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 농축하고, 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 10%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(3.3 g)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 2.06분; [M+H]+=301.
단계 2: 메틸 (E)-3-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴레이트
Figure pct00225
아르곤 분위기 하에 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (E)-3-(4-브로모-2,6-디메톡시페닐)아크릴레이트(1.5 g, 4.98 mmol), BISPIN(1.52 g, 5.98 mmol), KOAc(1.47 g, 14.94 mmol), PdCl2(dppf)(37 mg, 0.05 mmol) 및 1,4-디옥산(40 ml)을 첨가하였다. RM을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc(50 ml)로 세척하고, 합한 여액을 농축하고, 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 15%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(1.38 g)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 2.15분; [M+H]+= 349.
단계 3: 메틸 3-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure pct00226
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 메틸(E)-3-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴레이트(1.3 g, 3.74 mmol), Pd/C(10%, 200 mg) 및 MeOH(30 ml)를 첨가하였다. RM을 H2 분위기(1 bar) 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 고체(1.2 g)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 2.12분; [M+H]+= 351.
단계 4: (4-(3-하이드록시프로필)-3,5-디메톡시페닐)보론산
Figure pct00227
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(1.2 g, 3.43 mmol) 및 THF(30 ml)를 첨가하였다. RM을 0℃까지 냉각시키고 LiAlH4(390 mg, 10.28 mmol)를 조금씩 첨가하였다. RM을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시키고, 물을 조심스럽게 첨가하였다. RM을 EtOAc(2 x 50 ml)로 추출하고 합한 유기상을 농축하여 표제 화합물을 고체(750 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.97분; [M+H]+= 241.
단계 5: 4-(4-(3-하이드록시프로필)-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00228
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기 하에 (4-(3-하이드록시프로필)-3,5-디메톡시페닐)보론산(650 mg, 2.71 mmol), 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 5, 647 mg, 2.71 mmol), Na2CO3(720 mg, 6.77 mmol), PdCl2(dppf)(99 mg, 0.14 mmol), 1,4-디옥산(15 ml) 및 물(3 ml)을 첨가하였다. RM을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 EtOAc(200 ml)로 세척하고, 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 고체(650 mg)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 G: Rt = 1.64분; [M+H]+= 355.
단계 6: 3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)프로파날
Figure pct00229
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(3-하이드록시프로필)-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(300 mg, 0.85 mmol), IBX(476 mg, 1.7 mmol) 및 DMSO(5 ml)를 첨가하였다. RM을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NaCl 수용액(80 ml)을 첨가하고 수상을 EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 농축하여 표제 화합물을 고체(270 mg)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 G: Rt = 1.73분; [M+H]+= 353.
중간체 14:
2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아세트알데히드
Figure pct00230
단계 1: 4-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00231
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(3.08 g, 9 mmol), t-BuOK(1.34 g, 12 mmol) 및 THF(70 ml)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 고체 2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 11, 972 mg, 3 mmol)를 첨가하고 RM을 0℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 농축시키고 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(1 g)로서 수득하였다.
방법 E: Rt = 1.47분; [M+H]+=353.
단계 2: 2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아세트알데히드
Figure pct00232
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(500 mg, 1.42 mmol), HCl 수용액(2 M, 3 ml, 6 mmol) 및 아세톤(15 ml)을 첨가하였다. RM을 65℃에서 5시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(420 mg)로서 수득하였다.
방법 E: Rt = 1.44분; [M+H]+= 339.
중간체 15:
2-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아세트알데히드
Figure pct00233
단계 1: 4-(2,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00234
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(648 mg, 2 mmol) 및 THF(15 ml)를 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 고체 t-BuOK(900 mg, 8 mmol)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 고체 2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 12, 648 mg, 2 mmol)를 조금씩 첨가하고 RM을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물(50 mL)에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 35%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(1.3 g)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.82분; [M+H]+= 353.
단계 2: 2-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아세트알데히드
Figure pct00235
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(1.05 g, 3 mmol) 및 아세톤(30 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, HCl 수용액(2 M, 4 ml)을 첨가하고 RM을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(520 mg)로서 수득하였다.
방법 B: Rt = 1.36분; [M+H]+= 339.
중간체 16:
Tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00236
아르곤 분위기 하에 500 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(6 g, 23.99 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(5.5 g, 26.80 mmol), PPh3(7 g, 26.70 mmol) 및 THF(120 ml)를 첨가하였다. DIAD(5.6 ml, 28.80 mmol)를 천천히 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 20%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(9.1 g)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 1.41분; [M+H]+= 434.
중간체 17:
Tert-부틸 4-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00237
단계 1: tert-부틸 4-(4-브로모-2,6-디메톡시페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00238
아르곤 분위기 하에 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,6-디메톡시페놀(중간체 6, 406 mg, 1.481 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(335 mg, 1.629 mmol), PPh3(466 mg, 1.777 mmol) 및 THF(8 ml)를 첨가하였다. DIAD(0.345 ml, 1.777 mmol)를 천천히 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. RM을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액에 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 20%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(506 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 1.35분; [M-tBu+H]+= 360, 362.
단계 2: tert-부틸 4-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00239
아르곤 분위기 하에 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(4-브로모-2,6-디메톡시페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.165 mmol), BISPIN(414 mg, 1.631 mmol), KOAc(229 mg, 2.330 mmol) 및 1,4-디옥산(10 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(43 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고 RM을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액의 용매를 제거하고, 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 25%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(407 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 1.43분; [M+H]+= 464.
중간체 18:
Tert-부틸 4-((2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00240
단계 1: tert-부틸 4-((4-브로모-2,6-디메톡시페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00241
아르곤 분위기 하에 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,6-디메톡시페놀(중간체 6, 293 mg, 1.157 mmol), tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(280 mg, 1.272 mmol), PPh3(364 mg, 1.388 mmol) 및 THF(7 ml)를 첨가하였다. DIAD(0.270 ml, 1.388 mmol)를 천천히 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. RM을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 15%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(431 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 1.42분; [M-tBu+H]+= 374, 376.
단계 2: tert-부틸 4-((2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00242
아르곤 분위기 하에 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((4-브로모-2,6-디메톡시페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(420 mg, 0.947 mmol), BISPIN(361 mg, 1.420 mmol), KOAc(279 mg, 2.84 mmol) 및 DME(8 ml)를 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(35 mg, 0.047 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. RM을 실온까지 냉각시키고, CELITE®로 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 농축하고, 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 35%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(382 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 1.49분; [M+H]+= 478.
중간체 19:
5-(3-메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00243
단계 1: 2-메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤즈알데히드
Figure pct00244
아르곤 분위기 하에 25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 (4-포밀-3-메톡시페닐)보론산(300 mg, 1.634 mmol), 5-브로모-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온(중간체 3, 300 mg, 1.388 mmol), NaOAc 수용액(2 M, 2.083 ml, 4.17 mmol) 및 DMF(7.5 ml)를 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(103 mg, 0.139 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CELITE®를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(300 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.84분; [M+H]+= 272.
단계 2: tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00245
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(283 mg, 1.517 mmol), HOAc(0.059 ml, 1.029 mmol), NaOAc(124 mg, 1.517 mmol) 및 DCM(10 ml)을 첨가하였다. RM을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 2-메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤즈알데히드(294 mg, 1.084 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 NaBH(OAc)3(111 mg, 0.552 mmol)를 첨가하고 RM의 교반을 밤새 계속하였다. 고체 NaBH(OAc)3(459 mg, 2.167 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 함유하는 고체 잔류물(498 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 D: Rt = 0.72분; [M+H]+= 442.
단계 3: 5-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00246
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트(1.084 mmol), TFA(1 ml, 12.98 mmol) 및 DCM(4 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(620 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.49분; [M+H]+= 342.
단계 4: tert-부틸 4-((4-(2-메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00247
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 TFA 염(620 mg, 1.089 mmol), tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(279 mg, 1.306 mmol), TEA(0.500 ml, 3.59 mmol), THF(2.5 ml, 1.250 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액 및 MeOH(6 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(75 mg, 1.198 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 함유하는 고체 잔류물(587 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 D: Rt = 0.80분; [M+H]+= 539.
단계 5: 5-(3-메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00248
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((4-(2-메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.089 mmol), TFA(1 ml, 12.98 mmol) 및 DCM(6 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 10%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(867 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.42분; [M+H]+= 439.
중간체 20:
4-(3-메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00249
단계 1: tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00250
아르곤 분위기 하에 250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 5, 2.3 g, 7.02 mmol), tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 16, 3.5 g, 8.08 mmol), K2CO3(3.0 g, 21.71 mmol), ACN(40 ml) 및 물(10 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)(500 mg, 0.683 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CELITE®를 통해 여과하고, 여액을 Et2O로 희석하고, 생성된 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 고체(3.4 g)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 1.06분; [M+H]+= 466.
단계 2: 4-(3-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00251
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 1.89 mmol), TFA(5 ml, 64.9 mmol) 및 DCM(5 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(50 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(379 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.50분; [M+H]+= 366.
단계 3: tert-부틸 4-((4-(2-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00252
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(121 mg, 0.161 mmol), tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(42 mg, 0.197 mmol), TEA(0.100 ml, 0.717 mmol), THF(0.350 ml, 0.175 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액 및 MeOH(1.5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 7시간 동안 교반한 다음, 고체 NaBH3CN(11 mg, 0.175 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 4일 동안 교반한 다음, 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(130 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.77분; [M+H]+= 563.
단계 4: 4-(3-메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00253
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((4-(2-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 TFA 염(130 mg, 0.164 mmol), TFA(0.5 ml, 6.49 mmol) 및 DCM(2 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(64 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.50분; [M+H]+= 463.
중간체 21:
4-(3,5-디메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00254
단계 1: tert-부틸 4-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00255
아르곤 분위기 하에 25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 17, 398 mg, 0.773 mmol), 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 5, 253 mg, 0.773 mmol), K2CO3(321 mg, 2.319 mmol), ACN(6 ml) 및 물(1.5 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)(56 mg, 0.077 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CELITE®를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 Et2O에서 트리튜레이션하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 건조시켜 표제 화합물을 고체(400 mg)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 D: Rt = 1.08분; [M+H]+= 496.
단계 2: 4-(3,5-디메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00256
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(400 mg, 0.767 mmol), TFA(2 ml, 26.0 mmol) 및 DCM(1 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(50 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(213 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.53분; [M+H]+= 396.
단계 3: tert-부틸 4-((4-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00257
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3,5-디메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(100 mg, 0.194 mmol), tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(50 mg, 0.234 mmol), TEA(0.100 ml, 0.717 mmol), THF(0.450 ml, 0.225 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액 및 MeOH(1.5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(14 mg, 0.223 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(145 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.81분; [M+H]+= 577.
단계 4: 4-(3,5-디메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00258
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((4-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 TFA 염(141 mg, 0.190 mmol), TFA(0.500 ml, 6.49 mmol) 및 DCM(1 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 농축하고 잔류물을 물 및 ACN의 혼합물에 용해시키고 동결 건조시켜, 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(130 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.42분; [M+H]+= 493.
중간체 22:
3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산
Figure pct00259
단계 1: 3-((2-카복시에틸)아미노)벤조산
Figure pct00260
500 ml의 둥근 바닥 플라스크에 3-아미노벤조산(10 g, 72.92 mmol), 아크릴산(6.83 g, 94.79 mmol) 및 톨루엔(200 ml)을 첨가하였다. RM을 120℃에서 48시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 톨루엔(2 x 2 ml)으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 고체(14 g)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.20분; [M+H]+=210.
단계 2: 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산
Figure pct00261
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 3-((2-카복시에틸)아미노)벤조산(2 g, 9.56 mmol), 우레아(1.72 g, 28.68 mmol) 및 HOAc(25 ml)를 첨가하였다. RM을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물(20 ml)을 첨가하고, 0℃까지 냉각시키고, 여과하고, 고체를 냉수(2 x 5 ml)로 세척하고 건조시켰다. 고체를 DMF(10 ml)에 분산시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 냉수(2 x 5 ml)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 고체(800 mg)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.13분; [M+H]+= 235.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
중간체 23:
3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조산
Figure pct00262
단계 1: 3-((2-카복시에틸)아미노)-4-메틸벤조산
Figure pct00263
500 ml의 둥근 바닥 플라스크에 3-아미노-4-메틸벤조산(50 g, 331 mmol), 아크릴산(95 g, 1320 mmol) 및 톨루엔(100 ml)을 첨가하였다. RM을 100℃에서 2시간 동안 교반하고 농축하고 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 E: Rt = 1.36분; [M+H]+= 224.
단계 2: 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조산
Figure pct00264
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 3-((2-카복시에틸)아미노)-4-메틸벤조산(62 g, 278 mmol), 우레아(100 g, 1670 mmol) 및 아세트산(500 ml)을 첨가하였다. RM을 120℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 분쇄 얼음(800 g)에 첨가하였다. HCl 수용액(1 M, 400 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 차가운 ACN(500 ml)으로 세척하여 표제 화합물을 고체(62 g)로서 수득하였다.
방법 E: Rt = 1.24분; [M+H]+= 249.
중간체 24:
4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산
Figure pct00265
단계 1: 3-((2-클로로-5-(메톡시카보닐)페닐)아미노)프로판산
Figure pct00266
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-아미노-4-클로로벤조에이트(20 g, 108 mmol) 및 아크릴산(31 g, 432 mmol)을 첨가하였다. RM을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 물(50 ml)에 첨가하고, EtOAc(500 ml)로 추출하였다. 유기상을 물(50 ml), 염수(50 ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켜 표제 화합물을 고체(35 g)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 1.21분; [M+H]+= 258.
단계 2: 메틸 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조에이트
Figure pct00267
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 3-((2-클로로-5-(메톡시카보닐)페닐)아미노)프로판산(35 g, 108 mmol), 우레아(54.4 g, 756 mmol) 및 아세트산(300 ml)을 첨가하였다. RM을 110℃에서 18시간 동안 교반하고, 물(200 ml)에 첨가하고, EtOAc(2 x 200ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(100 ml), 염수(100 ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. MTBE(60 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 고체를 차가운 MTBE(50 mL)로 세척하여 표제 화합물을 고체(9.6 g)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 1.46분; [M+H]+= 283.
단계 3: 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산
Figure pct00268
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조에이트(5.80 g, 18.35 mmol), HCl 수용액(6 M, 30 ml) 및 1,4-디옥산(20 ml)을 첨가하였다. RM을 90℃에서 66시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, MTBE(10 ml)로 희석하고, 여과하고, 고체를 차가운 MTBE(5 ml), HCl 수용액(0.01 M, 5 ml), 차가운 ACN(5 ml)으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 고체(4.90 g)로서 수득하였다.
방법 E: Rt = 1.30분; [M+H]+=269.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.34 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 2.84-2.67 (m, 2H).
중간체 25:
3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산
Figure pct00269
단계 1: 3-((2-카복시에틸)아미노)-4-메톡시벤조산
Figure pct00270
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 3-아미노-4-메톡시벤조산(35 g, 209 mmol), 아크릴산(60 g, 836 mmol) 및 톨루엔(130 ml)을 첨가하였다. RM을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. MTBE(50 ml)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 PE로 세척하여 표제 화합물을 고체(46 g)로서 수득하였다.
방법 E: Rt = 1.31분; [M+H]+= 240.
단계 2: 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산
Figure pct00271
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 3-((2-카복시에틸)아미노)-4-메톡시벤조산(46 g, 192 mmol), 우레아(92 g, 1533 mmol) 및 아세트산(230 ml)을 첨가하였다. RM을 120℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, HCl 수용액(0.5 M, 800 ml)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 냉수(500 ml)로 세척하여 표제 화합물을 고체(36.2 g)로서 수득하였다.
방법 E: Rt = 1.23분; [M+H]+= 265.
중간체 26:
퍼플루오로페닐 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조에이트
Figure pct00272
2 L의 둥근 바닥 플라스크에 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 50 g, 189 mmol), 퍼플루오로페닐 2,2,2-트리플루오로아세테이트(63.5 g, 227 mmol) 및 DMF(125 ml)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 10분 동안 교반하고, DIEA(80ml, 450mmol)를 30분에 걸쳐 적가하고, RM을 실온에 도달하도록 하고 추가 2시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 EtOAc(1 L)에 첨가하고, 유기상을 염수(5 x 125 ml)로 세척하고, 잔류물을 PE 중 EA(0% 내지 70%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(68.78 g)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 2.01분; [M+H]+= 431.
중간체 27:
1-(3-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00273
단계 1: tert-부틸 4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00274
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 22, 247 mg, 1.05 mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 300 mg, 1.05 mmol), TEA(0.6 ml, 4.2 mmol), HATU(478 mg, 1.26 mmol) 및 DMF(10 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc(60 ml)를 첨가하고, 유기상을 염수(3 x 20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 표제 화합물을 함유하는 고체 잔류물(0.5 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 I: Rt = 1.65분; [M+Na]+= 523.
단계 2: 1-(3-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00275
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 0.89 mmol), 1,4-디옥산(10 ml) 중 HCl(4 M)의 용액 및 DCM(20 ml)을 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하여 표제 화합물을 상응하는 염산염(550 mg)으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 J: Rt = 0.76분; [M+H]+=401.
중간체 28:
1-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00276
단계 1: tert-부틸 4-((1-(4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00277
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(849 mg, 2.233 mmol), 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 24, 500 mg, 1.861 mmol), DIPEA(1 ml, 5.73 mmol) 및 DMF(10 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 529 mg, 1.861 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(50 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(1.07 g)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.98분; [M+H]+= 535.
단계 2: 1-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00278
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(1.07 g, 1.820 mmol), 1,4-디옥산(9 ml) 중 HCl(4 M) 용액 및 1,4-디옥산(9 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 물 및 ACN의 혼합물에 재용해시키고 동결 건조시켜, 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(884 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.47분; [M+H]+= 435.
중간체 29:
1-(2-메톡시-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00279
단계 1: tert-부틸 4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00280
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(691 mg, 1.817 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 400 mg, 1.514 mmol), DIPEA(0.800 ml, 4.58 mmol) 및 DMF(10 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 431 mg, 1.514 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(50 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 고체(686 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.92분; [M+H]+= 531.
단계 2: 1-(2-메톡시-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00281
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(680 mg, 1.282 mmol), 1,4-디옥산(8 ml) 중 HCl(4 M) 용액 및 1,4-디옥산(8 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 물 및 ACN으로 희석하고 동결 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(655 mg)로서 수득하였다.
방법 K: Rt = 0.80분; [M+H]+= 431.
중간체 30:
1-(4-(2-옥소-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에톡시)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00282
단계 1: 메틸 2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)페녹시)아세테이트
Figure pct00283
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸(4-하이드록시페닐)카바메이트(7 g, 31.8 mmol), Cs2CO3(11.4 g, 35.0 mmol), KI(5 mg, 0.301 mmol) 및 아세톤(75 ml)을 첨가하였다. 메틸 브로모아세테이트를 첨가하고 RM을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. RM을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 25%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(8.83 g)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.97분; [M+H]+= 282.
단계 2: 메틸 2-(4-아미노페녹시)아세테이트
Figure pct00284
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)페녹시)아세테이트(8.83 g, 31.4 mmol), TFA(30 ml, 389 mmol) 및 1,4-디옥산(30 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 18시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 유기상을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 표제 화합물을 오일(5.35 g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 D: Rt = 0.37분; [M+H]+= 182.
단계 3: 3,3'-((4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)페닐)아잔디일)디프로피온산
Figure pct00285
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(4-아미노페녹시)아세테이트(5.35 g, 25.7 mmol), 아크릴산(11 ml, 160 mmol) 및 물(5 ml)을 첨가하였다. RM을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. RM을 실온까지 냉각시키고 ISOLUTE®에 흡착시키고 DCM 중 DCM 및 iPrOH의 혼합물(4:1)(0% 내지 50%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(8.24 g)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.47분; [M+H]+= 326.
단계 4: 2-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페녹시)아세트산
Figure pct00286
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 3,3'-((4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)페닐)아잔디일)디프로피온산(8.24 g, 25.09 mmol), 우레아(2.26 g, 37.6 mmol) 및 HOAc(60 ml)를 첨가하였다. RM을 120℃에서 밤새 교반하고, HCl 수용액(4 M, 80 ml)을 첨가하고, RM을 120℃에서 45분 동안 교반하였다. RM을 0℃까지 냉각시키고 여과하여 표제 화합물을 고체(4.93 g)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.75분; [M+H]+= 265.
단계 5: tert-부틸 4-((1-(2-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00287
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 538 mg, 1.892 mmol), 2-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페녹시)아세트산(500 mg, 1.892 mmol), HATU(863 mg, 2.271 mmol), TEA(0.800 ml, 5.74 mmol) 및 DMF(8 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 표제 화합물을 고체(795 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 D: Rt = 0.90분; [M+H]+= 531.
단계 6: 1-(4-(2-옥소-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에톡시)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00288
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(2-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(795 mg, 1.423 mmol), 1,4-디옥산(10 ml, 40.0 mmol) 중 HCl(4 M) 용액, MeOH(5 ml) 및 DCM(5 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 물로 희석하고, 동결 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(785 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.43분; [M+H]+= 431.
중간체 31:
5-브로모-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온
Figure pct00289
단계 1: 5-브로모-3,4-디메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00290
500 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-3,4-디메틸피리딘-2-아민(10 g, 49.7 mmol), 물(322 ml) 및 conc. H2SO4(27.7 ml)을 첨가하였다. RM을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 고체 NaNO2(4.12g, 59.7mmol)를 첨가하고, RM을 실온까지 가온되도록 하고, 교반을 실온에서 4시간 동안 계속하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 물(20 ml)로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 고체(9.0 g)로서 수득하였다.
방법 E: Rt = 1.45분; [M+H]+= 202, 204.
단계 2: 5-브로모-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온
Figure pct00291
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-3,4-디메틸피리딘-2(1H)-온(2.5 g, 12.4 mmol) 및 DMF(15 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 고체 NaH(광유 중 60% 분산액, 595 mg, 14.8 mmol)를 조금씩 첨가하고 교반을 5분 동안 계속하였다. 요오도프로판(3.15 g, 22 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 냉수(50 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 PE 중 EtOAc(5% 내지 10%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(2.22 g)로서 수득하였다.
방법 E: Rt = 1.76분; [M+H]+= 244, 246.
중간체 32:
4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00292
500 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(4 g, 17.24 mmol) 및 DMF(100 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 고체 NaH(광유 중 60%, 1 g, 25.00 mmol)를 조금씩 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 요오도부탄(3 ml, 33.80 mmol)을 천천히 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하여 표제 화합물을 고체(5.5 g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 D: Rt = 0.97분; [M+H]+= 281, 283.
중간체 33:
4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤즈알데히드
Figure pct00293
단계 1: 2,5-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
Figure pct00294
아르곤 분위기 하에 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,5-디메톡시벤즈알데히드(5.00 g, 19.38 mmol), BISPIN(8.12 g, 32.00 mmol), KOAc(5.71 mg, 58.10 mmol) 및 1,4-디옥산(50 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(475 mg, 0.581 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. RM을 실온까지 냉각시키고, CELITE®로 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 HCl 수용액(0.1 M) 및 염수로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 50%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(5.52 g)로서 수득하였다.
방법 M: Rt = 0.74분; [M+H]+= 211.
단계 2: 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤즈알데히드
Figure pct00295
아르곤 분위기 하에 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2,5-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(625 mg, 2.054 mmol), 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 500 mg, 1.369 mmol), Na2CO3(435 mg, 4.11 mmol), 물(2 ml) 및 1,4-디옥산(8 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(51 mg, 0.069 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. RM을 실온까지 냉각시키고, CELITE®로 여과하고, 여액을 물로 희석하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 100%) 및 그 후 EtOAc 중 MeOH(0% 내지 10%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(498 mg)로서 수득하였다.
방법 M: Rt = 0.96분; [M+H]+= 367.
중간체 34:
tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00296
단계 1: 5-브로모-1,3-디메톡시-2-(2-메톡시비닐)벤젠
Figure pct00297
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(21 g, 20.5 mmol), t-BuOK(9.2 g, 82 mmol) 및 THF(100 ml)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 30분 동안 교반하고 4-브로모-2,6-디메톡시벤즈알데히드(5 g, 20.5 mmol)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)에 첨가하고, EtOAc(2 x 100 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 PE 중 EtOAc(20% 내지 50%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(2.3 g)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 2.11분; [M+H]+= 273, 275.
단계 2: 2-(4-브로모-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드
Figure pct00298
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1,3-디메톡시-2-(2-메톡시비닐)벤젠(2.3 g, 8.46 mmol), 아세톤(40 ml) 및 HCl 수용액(2 M, 4 ml)을 첨가하였다. RM을 65℃에서 3시간 동안 교반한 다음 농축하여 표제 화합물을 오일(2.3 g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 H: Rt = 2.08분; [M+H]+= 259, 261.
단계 3: tert-부틸 4-((1-(4-브로모-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00299
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-브로모-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드(2.3 g, 8.88 mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 3.26 g, 10.65 mmol), THF(12 ml, 12 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(30 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(1.12 g, 17.76 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 aq. TFA(0.1%) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.1 g)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.39분; [M+H]+= 527, 529.
단계 4: tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00300
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(4-브로모-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(2.1 g, 4 mmol), BISPIN(1.32 g, 5.2 mmol), K2CO3(1.38 g, 10 mmol), 1,4-디옥산(20 ml) 및 PdCl2(dppf)(146 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. RM을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 75 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 aq. TFA(0.1%) 중 ACN(5% 내지 95%)로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.1 g)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.16분; [M+H]+= 575.
중간체 35:
2-부틸-4-(3-메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00301
단계 1: 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘
Figure pct00302
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 16, 5.48 g, 11.50 mmol), 1,4-디옥산(15 ml) 중 HCl(4 M) 용액 및 MeOH(25 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 차가운 Et2O에 용해시키고, 혼합물을 여과하여 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(4.33 g)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.77분; [M+H]+= 334.
단계 2: tert-부틸 4-((4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00303
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘 염산염(1.0 g, 2.46 mmol), tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(577 mg, 2.71 mmol), TEA(1 ml, 7.17 mmol), THF(5 ml, 2.5 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액 및 MeOH(15 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(170 mg, 2.71 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
방법 D: Rt = 1.01분; [M+H]+= 531.
단계 3: 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘
Figure pct00304
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(2.46 mmol), 1,4-디옥산(3 ml) 중 HCl(4 M) 용액 및 MeOH(15 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 aq. TFA(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(695 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.65분; [M+H]+= 431.
단계 4: 2-부틸-4-(3-메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00305
아르곤 분위기 하에 25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘 TFA 염(242 mg, 0.367 mmol), 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 125 mg, 0.333 mmol), Na2CO3(177 mg, 1.667 mmol), 1,4-디옥산(2 ml) 및 물(0.5 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(25 mg, 0.034 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 aq. TFA(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(251 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.59분; [M+H]+= 505.
중간체 36:
2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00306
단계 1: tert-부틸 4-((4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00307
아르곤 분위기 하에 25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 110 mg, 0.293 mmol), tert-부틸 4-((2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 18, 140 mg, 0.293 mmol), Na2CO3(93 mg, 0.880 mmol), 1,4-디옥산(2 ml) 및 물(1 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(22 mg, 0.030 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 aq. TFA(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(123 mg)을 고체로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 1.36분; [M+H]+= 552.
단계 2: 2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00308
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(118 mg, 0.214 mmol), TFA(0.5 ml, 6.49 mmol) 및 DCM(2 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고 용매를 제거하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(141 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 D: Rt = 0.74분; [M+H]+= 452.
단계 3: tert-부틸 4-((4-((4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페녹시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00309
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(121 mg, 0.214 mmol), tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(55 mg, 0.257 mmol), TEA(0.100 ml, 0.717 mmol), THF(0.450 ml, 0.225 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액 및 MeOH(2 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(14 mg, 0.223 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 2일 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 D: Rt = 0.96분; [M+H]+= 649.
단계 4: 2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00310
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((4-((4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페녹시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.214 mmol), TFA(0.5 ml, 6.49 mmol) 및 DCM(2 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 aq. TFA(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(180 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.63분; [M+H]+= 549.
중간체 37:
2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00311
단계 1: tert-부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00312
아르곤 분위기 하에 25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 150 mg, 0.400 mmol), tert-부틸 4-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 17, 256 mg, 0.480 mmol), Na2CO3(127 mg, 1.200 mmol), 1,4-디옥산(4 ml) 및 물(1 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(30 mg, 0.041 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 aq. TFA(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(215 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 1.31분; [M+H]+= 538.
단계 2: 2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00313
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(215 mg, 0.380 mmol), TFA(1 ml, 12.98 mmol) 및 DCM(2 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(216 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.72분; [M+H]+= 438.
단계 3: tert-부틸 4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00314
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(210 mg, 0.380 mmol), tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.469 mmol), TEA(0.150 ml, 1.076 mmol), THF(0.800 ml, 0.400 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액 및 MeOH(4 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(25 mg, 0.398 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 표제 화합물을 함유하는 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 D: Rt = 0.96분; [M+H]+= 635.
단계 4: 2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00315
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.380 mmol), TFA(1 ml, 12.98 mmol) 및 DCM(2 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 aq. TFA(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(259 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.61분; [M+H]+= 535.
중간체 38:
퍼플루오로페닐 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조에이트
Figure pct00316
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 24, 500 mg, 1.89 mmol), 퍼플루오로페닐 2,2,2-트리플루오로아세테이트(1.32 g, 4.73 mmol) 및 DMF(5 ml)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 10분 동안 교반하고, DIEA(975 mg, 7.56 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 ml)에 첨가하고, 유기상을 물(2 x 50 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고, 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 20%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(750 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 2.04분; [M+H]+= 435.
중간체 39: 2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드
Figure pct00317
단계 1: 3-(아미노메틸)피리딘-2(1H)-온 (Int 39-2)
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카보니트릴(Int 39-1, 12 g, 100 mmol), Raney Ni(3 g), MeOH(100 mL) 중 NH3(7 M) 용액 및 MeOH(150 mL)를 첨가하였다. RM을 H2 분위기(1 atm) 하에 실온에서 48시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 농축하여 Int 39-2를 황색 오일(13.5 g)로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS 방법 C: Rt = 0.48분; [M+H]+=125.
단계 2: tert -부틸 ((2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카바메이트 (Int 39-3)
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 3-(아미노메틸)피리딘-2(1H)-온(Int 39-2, 13.5 g, 100 mmol), DIEA(25.8 g, 200 mmol), MeOH(200 mL), DCM(300 mL), 및 디-tert-부틸 디카보네이트(21.8 g, 100 mmol)를 첨가하였다. RM을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 DCM 중 0% 내지 8%의 MeOH로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 Int 39-3을 오일(10.0 g)로서 수득하였다. LC-MS 방법 B: Rt = 1.61분; [M+H]+= 225.
단계 3: tert -부틸 ((1-알릴-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카바메이트 (Int 39-4)
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸((2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카바메이트(Int 39-3, 10.0 g, 45 mmol), K2CO3(12.4 g, 90 mmol), DMF(80 mL), 및 3-브로모프로프-1-엔(8.1 g, 67 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 물(500 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(4 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 Int 39-4를 오일(14.0 g)로서 제공하였다. LC-MS 방법 B: Rt = 1.78분; [M+H]+= 265.
단계 4: 1-알릴-3-(아미노메틸)피리딘-2(1H)-온 (Int 39-5)
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸((1-알릴-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카바메이트(Int 39-4, 14.0 g), DCM(300 mL) 및 1,4-디옥산(50 mL) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하였다. RM을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 aq. 탄산수소암모늄(0.1%) 중 5% 내지 40% ACN로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35μm, 100Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 Int 39-5를 오일(7.2 g)로서 제공하였다. LC-MS 방법 B: Rt = 1.14분; [M+H]+= 165.
단계 5: 3-(((1-알릴-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판산 (Int 39-6)
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1-알릴-3-(아미노메틸)피리딘-2(1H)-온(Int 39-5, 3.28 g, 20 mmol), 아크릴산(4.32 g, 60 mmol), 및 톨루엔(100 mL)을 첨가하였다. RM을 100℃에서 18시간 동안 교반하고, 농축하고, 미정제 물질 Int 39-6을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 방법 O: Rt = 0.34분; [M+H]+= 237.
단계 6: 1-((1-알릴-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (Int 39-7)
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 3-(((1-알릴-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판산(미정제 Int 39-6, 8 g,), 우레아(3.6 g, 60 mmol), 및 아세트산(40 mL)을 첨가하였다. RM을 120℃에서 18시간 동안 교반하고, 농축하고, 미정제 잔류물을 aq. 탄산수소암모늄(0.1%) 중 5% 내지 50%의 ACN으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 Int 39-7을 고체(3.4 g)로서 제공하였다. LC-MS 방법 B: Rt = 1.40분; [M+H]+= 262.
단계 7: 2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 ( 중간체 39 )
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1-((1-알릴-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(Int 39-7, 3.9 g, 15 mmol), THF(120 mL), 및 물(8 mL) 중 OsO4(4%) 용액을 첨가하였다. RM을 질소 분위기 하에 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 고체 NaIO4(9.6 g, 45 mmol)를 첨가하고 RM을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 aq. 탄산수소암모늄(0.1%) 중 0% 내지 30%의 ACN으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 중간체 39를 고체(3.6 g)로서 제공하였다. LC-MS 방법 P: Rt = 0.42분;[M+H]+= 264.
중간체 40: 1-((2-옥소-1-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00318
단계 1: tert -부틸 4-(1-(2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 40-1)
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드(중간체 39, 3.6 g, 13.6 mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 3.86 g, 13.6 mmol), THF(20.4 mL, 20.4 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(40 mL)를 첨가하였다. RM을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 고체 NaBH3CN(2.57 g, 40.8 mmol) 및 MeOH(8 mL)를 첨가하였다. RM을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축하고, aq. NH4HCO3(0.1%) 중 5% 내지 60%의 ACN으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 Int 40-1을 고체(2.8 g)로서 제공하였다. LC-MS 방법 C: Rt = 1.81분; [M+H]+= 532.
단계 2: 1-((2-옥소-1-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (중간체 40)
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(1-(2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(Int 40-1, 2.8 g, 5.2 mmol), DCM(30 mL), 및 1,4-디옥산(10 mL) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음 RM을 농축하고, 미정제 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.1%) 중 0% 내지 50%의 ACN으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 중간체 40을 고체(1.8 g)로서 제공하였다. LC-MS 방법 B: Rt = 1.36분; [M+H]+= 432.
중간체 41: 2,6-디메톡시-4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드
Figure pct00319
단계 1: 2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (Int D6-2)
아르곤 분위기 하에 500 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,6-디메톡시벤즈알데히드(Int D6-1, 8 g, 31.7 mmol), BISPIN(10 g, 39.4 mmol), dppf(527 mg, 0.950 mmol), KOAc(9323 mg, 95 mmol) 및 1,4-디옥산(100 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)(695 mg, 0.950 mmol)를 첨가하고 RM을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CELITE®로 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하고, 합한 여액을 HCl 수용액(0.1 N) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 잔류물을 CHX 중 EtOAc(5% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 Int D6-2를 고체(7.42 g)로서 수득하였다.
LC-MS 방법 D: Rt = 1.12분; [M+H]+= 293.
단계 2: 2,6-디메톡시-4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드 (중간체 41)
아르곤 분위기 하에 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 2.19 g, 6.54 mmol), 2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(Int D6-2, 2.17 g, 6.54 mmol), Na2CO3(2.08 g, 19.63 mmol), 1,4-디옥산(40 ml) 및 물(10 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(484 mg, 0.654 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM 중 EtOAc(0% 내지 95%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 중간체 41을 고체(1.45 g)로서 수득하였다.
LC-MS 방법 D: Rt = 0.95분; [M+H]+= 367.
중간체 42: tert -부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-(토실옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00320
중간체 42는 이성질체 4.3-2로 기재되고 기재된 키랄 HPLC 분리 조건 하에서 11.406분에 피크-2로서 용리되는 WO 2015/022662 A1, 126 내지 127페이지에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
중간체 43: tert -부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00321
단계 1: tert -부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 43-1)
질소 분위기 하에 DMF(250 ml) 중 피리딘-4-올(7.64 g, 80 mmol)의 용액에 고체 Cs2CO3(39.3 g, 121 mmol), tert-부틸(3R,4S)-3-플루오로-4-(토실옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 42, 30 g, 80 mmol) 및 DMF(6 ml)를 첨가하였다. RM을 100℃에서 7시간 동안 교반하고 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc 및 물의 혼합물에 용해시켰다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 포화 NaHCO3 수용액 및 물, LiBr(0.1 M) 수용액 및 염수의 혼합물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 20%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸(3R,4R)-3-플루오로-4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트, Int 43-1을 오일(13.3 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.47분; [M+H]+ = 296.
단계 2: tert -부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 43)
EtOH(250 ml) 중 tert-부틸(3R,4R)-3-플루오로-4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(13.25 g, 42.50 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 수화물(8.5 g, 44.70 mmol) 및 PtO2(1.5 g)를 첨가하였다. RM을 수소 분위기 하에 24시간 동안 교반하였다. PtO2(1 g)를 첨가하고 RM을 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 CELITE® 상에서 여과하고 고체를 EtOH로 세척하였다. 합한 여액을 농축하고 잔류물을 DCM 중 DCM, MeOH, NH4OH 수용액(25%)(80:20:1)의 혼합물(0% 내지 80%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸(3R,4R)-3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트, 중간체 43을 고체 4-메틸벤젠술포네이트 염(12.7 g)으로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 0.48분; [M+H]+ = 303.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 8.29 (s, 2H), 7.55 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.00 (m, 2H), 4.50 - 4.26 (m, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 3H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
중간체 45: 4-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데히드
Figure pct00322
아세톤(100 ml) 중 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메탄올(Int 45-1, 2 g, 8.8 mmol)의 용액에 이산화망간(15 g, 173.0 mmol)을 첨가하고 RM을 20시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 CHX 중 EtOAc(20%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데히드, 중간체 45를 고체(1.77 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 0.86분; [M+H]+ = (이온화 없음)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 10.15 (s, 1H), 7.80 - 7.55 (m, 2H).
중간체 46: 2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
Figure pct00323
1,4-디옥산(50 ml) 중 4-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데히드(중간체 45, 5.0 g, 22.62 mmol), BISPIN(6.89 g, 27.10 mmol), dppf(376 mg, 0.68 mmol) 및 KOAc(6.66 g, 67.90 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)(497 mg, 0.68 mmol)를 첨가하고 RM을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CELITE® 상에서 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하고, 여액을 농축하고, ISOLUTE®에서 흡착시키고, CHX 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드, 중간체 46을 고체(5.62 g)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 10.24 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 1.31 (s, 12H).
중간체 47: (3-플루오로-4-포밀-5-메톡시페닐)보론산
Figure pct00324
1,4-디옥산(15 ml) 중 4-브로모-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드(Int 47-1, 707 mg, 2.97 mmol), BISPIN(906 mg, 3.57 mmol), dppf(50 mg, 0.090 mmol) 및 KOAc(875 mg, 8.92 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)(66 mg, 0.090 mmol)를 첨가하고 RM을 90℃에서 2일 동안 가열하였다. RM을 실온까지 냉각시키고, 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)(66 mg, 0.090 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 CELITE®로 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하고, 여액을 HCl 수용액(0.1 M) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 80%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3-플루오로-4-포밀-5-메톡시페닐)보론산, 중간체 47을 고체(612 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG1: Rt = 0.64분; [M+H]+ = 199.
중간체 48: 4-브로모-2-헥실-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00325
단계 1: 4-브로모-2-헥실-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (중간체 48)
THF(8 ml) 중 4-브로모-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(Int 48-1, 500 mg, 2.177 mmol) 및 고체 K2CO3(903 mg, 6.53 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 실온에서 1-요오도헥산(0.380 ml, 2.451 mmol)을 적가하고 RM을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 1-요오도헥산(0.120 ml, 0.797 mmol)을 첨가하고 70℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-브로모-2-헥실-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, 중간체 48을 고체(438 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG1: [M+H]+ = 309 및 311.
중간체 49: 3,4-디메틸-1-프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00326
1,4-디옥산(32.2 ml) 중 5-브로모-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온(중간체 31, 1.57 g, 6.43 mmol), BISPIN(2.286 g, 9.00 mmol) 및 KOAc(1.262 g, 12.86 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.263 g, 0.322 mmol)를 첨가하고 RM을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, CELITE®로 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 헵탄 중 EtOAc(0% 내지 40%로)로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3,4-디메틸-1-프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온, 중간체 49를 고체로서 수득하였다.
방법 LCMS-ACQ-QDA#KAB0746 - 염기성: Rt = 1.11분; [M+H]+= 292.
중간체 50: 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00327
1,4-디옥산(100 ml) 중 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 5, 7.0 g, 29.3 mmol), BISPIN(14.9 g, 58.6 mmol) 및 KOAc(8.6 g, 87.8 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2(2.1 g, 2.93 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(500 ml) 및 물(100 ml)로 희석하고, 수상을 EtOAc(4 x 500 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 EtOAc(0% 내지 50%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축하였다. 잔류물을 MTBE(20 ml)로 트리튜레이션하고, 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, 중간체 50을 고체(1.7 g)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 9.36 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
중간체 51: 2-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00328
1,4-디옥산(630 ml) 중 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 30 g, 0.1 mol), BISPIN(49.2 g, 0.15 mol) 및 KOAc(24.54 g, 0.25 mol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2(7.32 g, 0.01 mol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(100 ml)을 첨가하였다. 수상을 EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(2 x 50 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 20%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, 중간체 51을 고체(18.6 g)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, chloroform-d 3 ) δ [ppm] 9.60 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.7, 0.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 1.92 - 1.65 (m, 2H), 1.58 - 1.32 (m, 14H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 52: 2-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드
Figure pct00329
단계 1: 4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시벤즈알데히드 (Int 52-2)
1,4-디옥산(30 ml) 및 물(47.5 ml)의 혼합물 중 (4-포밀-3,5-디메톡시페닐)보론산(Int 52-1, 1.240 g, 5.73 mmol), 5-브로모-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온(중간체 31, 1.076 g, 4.41 mmol) 및 Na2CO3(1.401 g, 13.22 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(169 mg, 0.229 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 헵탄 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시벤즈알데히드, Int 52-2를 고체(1.3 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG7: Rt = 0.79분; [M+H]+ = 330.
단계 2: (E,Z)-5-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (Int 52-3)
0℃에서 THF(10 ml) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(4.06 g, 11.84 mmol)의 용액에 THF(15.47 ml, 14.47 mmol) 중 t-BuOK(1 M) 용액을 첨가하고, RM을 0℃에서 30분간 교반하였다. THF(20 ml) 중 4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시벤즈알데히드(Int 52-2, 1.3 g, 3.95 mmol)의 용액을 적가하고 RM을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 80분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 냉수 및 염수로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 HCOOH 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(275 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E,Z)-5-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온, Int 52-3을 오일(890 mg)로서 수득하였다.
방법 LC-MS_MLG2: Rt = 0.98 및 1.14분; [M+H]+ =358.
단계 3: 2-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드 (중간체 52)
아세톤(20 ml) 중 (E,Z)-5-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온(Int 52-3, 890 mg, 2.365 mmol)의 용액에 HCl 수용액(2 M, 9.46 ml, 18.92 mmol)을 첨가하고, RM을 65℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 헵탄 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드, 중간체 52를 고체(426.5 mg)로서 수득하였다.
방법 LC-MS_MLG2: Rt = 0.96분; [M+H]+ = 344.
중간체 53: 2,6-디플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드
Figure pct00330
1,4-디옥산(6.0 ml) 및 물(1.5 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 5, 250 mg, 0.993 mmol), 2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(중간체 46, 336 mg, 1.192 mmol) 및 Na2CO3(316 mg, 2.98 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(73 mg, 0.099 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 CELITE®를 통해 여과하고 고체를 EtOAc, MeOH 및 DCM으로 세척하였다. 합한 여액을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2,6-디플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드, 중간체 53을 고체(92 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 0.53; [M+H]+ = 301.
중간체 54: 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드
Figure pct00331
1,4-디옥산(8 ml) 및 물(2 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 300 mg, 1.067 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(Int 54-1, 300 mg, 1.293 mmol) 및 Na2CO3(339 mg, 3.20 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(79 mg, 0.107 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하고, 합한 여액을 농축하였다. Et2O를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 고체를 농축하여 표제 화합물 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드, 중간체 54를 고체(269 mg)로서 수득하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 디플루오로-4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드, 중간체 54를 고체(66 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.87분; [M+H]+ = 307.
중간체 55: 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로벤즈알데히드
Figure pct00332
1,4-디옥산(8 ml) 및 물(2 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 300 mg, 1.067 mmol), 2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(중간체 46, 350 mg, 1.240 mmol) 및 Na2CO3(339 mg, 3.20 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(79 mg, 0.107 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CELITE®로 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로벤즈알데히드, 중간체 55를 고체(368 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.91분; [M+H]+ = 343.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 10.28 (s, 1H), 9.47 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 5.7, 0.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 4.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 56: 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드
Figure pct00333
1,4-디옥산(6 ml) 및 물(1.5 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 400 mg, 1.067 mmol),(3-플루오로-4-포밀-5-메톡시페닐)보론산(중간체 47, 277 mg, 1.174 mmol) 및 Na2CO3(339 mg, 3.20 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(39 mg, 0.053 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 CELITE®로 여과하고 고체를 1,4-디옥산으로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드, 중간체 56을 고체(266 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG1: Rt = 0.93분; [M+H]+ =355.
중간체 57: 2-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시페닐)아세트알데히드
Figure pct00334
단계 1: (E,Z)-2-부틸-4-(2,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (Int 57-1)
0℃에서 THF(9 ml) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(950 mg, 2.77 mmol)의 용액에 THF(3.7 ml, 3.70 mmol) 중 t-BuOK(1 M) 용액을 첨가하고, RM을 0℃에서 30분간 교반하였다. 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤즈알데히드(중간체 33, 360 mg, 0.924 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물에 첨가하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E,Z)-2-부틸-4-(2,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, Int 57-1을 고체(153 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 1.06 / 1.09분; [M+H]+ =395.
단계 2: 2-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시페닐)아세트알데히드 (Int 57)
아세톤(3 ml) 중 (E,Z)-2-부틸-4-(2,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(Int 57-1, 153 mg, 0.326 mmol)의 용액에 HCl 수용액(2 M, 1.4 ml, 2.8 mmol)을 첨가하고, RM을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시페닐)아세트알데히드, 중간체 57을 고체(104 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.84분; [M+H]+ = 381.
중간체 58: 2-부틸-4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00335
1,4-디옥산(8 ml) 및 물(2 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 300 mg, 1.067 mmol), 3-플루오로-4-하이드록시페닐보론산(Int 58-1, 200 mg, 1.280 mmol) 및 Na2CO3(339 mg, 3.20 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(79 mg, 0.107 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하고, 합한 여액을 농축하였다. 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 -부틸-4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, 중간체 58을 고체(154 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.86분; [M+H]+ = 313.
중간체 59: 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00336
단계 1: 4-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (Int 59-2)
1,4-디옥산(8 ml) 및 물(2 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 300 mg, 1.067 mmol), 4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐보론산(Int 59-1, 349 mg, 1.280 mmol) 및 Na2CO3(339 mg, 3.20 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(79 mg, 0.107 mmol)를 첨가하고, RM을 극초단파 오븐에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 DCM 및 물의 혼합물에 용해시키고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 EtOAc 및 MeOH의 혼합물(4:1)(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, Int 59-2를 고체(485 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 1.05분; [M+H]+ = 421.
단계 2: 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (중간체 59)
MeOH(10 ml) 중 4-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(Int 59-2, 480 mg, 1.016 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 Pd/C(10%, 100 mg, 0.094 mmol)를 첨가하고 RM을 수소 분위기 하에 실온에서 20시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하고, 여액을 농축하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고 혼합물을 5분 동안 초음파 처리하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 건조시켜 표제 화합물 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, 중간체 59를 고체(219 mg)로서 수득하였다.
방법 LCM_MLG9: Rt = 0.69분; [M+H]+ = 331.
중간체 60: 4-(2,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00337
단계 1: tert -부틸 4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 60-1)
DCM(0.5 ml) 중 ert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 156 mg, 0.55 mmol)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에 NaOAc(18.4mg, 0.22mmol), HOAc(12 ul, 0.20 mmol) 및 DCM(1.5 ml) 중 2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 12, 66 mg, 0.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. RM을 실온에서 15분 동안 교반하고, 고체 NaBH(OAc)3(86 mg, 0.407 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 22.5시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 20%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트, Int I60-1을 고체(107 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG1: Rt = 0.78분; [M+H]+ = 593.
단계 2: 4-(2,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (중간체 60)
DCM(1 ml) 중 tert-부틸 4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(Int 60-1, 107 mg, 0,181 mmol)의 용액에 TFA(1 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 15분 동안 교반하고, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고 Biotage® ISOLUTE® SCX SPE(2 g) 카트리지에 적용하였다. MeOH로 용리하고 여액을 버린 후, MeOH 중 암모니아(7 M) 용액을 카트리지에 통과시키고 합한 여액을 농축하여 표제 화합물 4-(2,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, 중간체 60을 오일(83 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG1: Rt = 0.35분; [M+H]+ = 493.
중간체 61: 4-(4-((4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)-2,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00338
DCM(27 ml) 및 DMF(9 ml)의 혼합물 중 2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 12, 800 mg, 2.47 mmol) 및 tert-부틸(3R,4R)-3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트 4-메틸벤젠술포네이트 염(중간체 43, 1.288 g, 2.71 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 NaOAc(809 mg, 9.87 mmol), HOAc(635 μl, 11.10 mmol) 및 NaBH(OAc)3(1.046 g, 4.93 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 수상을 DCM으로 추출하고, 유기상을 LiBr 수용액(0.1 M) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 20%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축하였다. 잔류물을 DCM(5 ml)에 용해시키고, TFA(2 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 ACN 및 물의 혼합물에 용해시키고, ISOLUTE® HM-N에 흡착시키고, TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold C18 컬럼에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-(4-((4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)-2,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, 중간체 61을 고체 TFA 염(680 mg)으로서 수득하였다.
방법 LCMS_JL2: Rt = 0.53분; [M+H]+ = 511.
중간체 62: 4-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-2-헥실-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00339
단계 1: (E,Z)-5-브로모-1,3-디메톡시-2-(2-메톡시비닐)벤젠 (Int 62-2)
THF(60 ml) 중 메톡시메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드(6.29 g, 18.36 mmol)의 용액에 THF(24 ml, 24.00 mmol) 중 t-BuOK(1 M) 용액을 첨가하고, RM을 0℃에서 30분간 교반하였다. 4-브로모-2,6-디메톡시벤즈알데히드(Int 62-1, 1.5 g, 6.12 mmol)를 첨가하고 RM을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 50%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E,Z)-5-브로모-1,3-디메톡시-2-(2-메톡시비닐)벤젠, Int 62-2를 고체(1.57 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG1: Rt = 1.11분; [M+H]+ = 273 및 275.
단계 2: 2-(4-브로모-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드 (Int 62-3)
아세톤(50 ml) 중 5-브로모-1,3-디메톡시-2-(2-메톡시비닐)벤젠(Int 62-2, 1.564 g, 5.55 mmol)의 용액에 HCl 수용액(2 M, 11 ml, 22.0 mmol)을 첨가하고, RM을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 동결 건조하여 표제 화합물 2-(4-브로모-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드, Int 62-3을 고체(1.377g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS_MLG1: Rt = 1.08분; [M+H]+ = 259 및 261.
단계 3: tert -부틸 4-((1-(4-브로모-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 62-4)
DMSO(15 ml) 중 2-(4-브로모-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드(Int 62-3, 1.034 g, 3.47 mmol) 및 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 1.185 g, 4.17 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 THF(9 ml, 4.5 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(436 mg, 6.94 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 수상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-((1-(4-브로모-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트, Int 62-4를 고체 TFA 염(515 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.92분; [M+H]+ = 527 및 529.
단계 4: tert -부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 62-5)
1,4-디옥산(7 ml) 중 tert-부틸 4-((1-(4-브로모-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 TFA 염(Int 62-4, 515 mg, 0.713 mmol), BISPIN(271 mg, 1.069 mmol), dppf(12 mg, 0.022 mmol) 및 KOAc(210 mg, 2.138 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)(16 mg, 0.022 mmol)를 첨가하고 RM을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 HCl 수용액(0.1 M) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트, Int 62-5를 고체 TFA 염(213 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 1.03분; [M+H]+ = 575.
단계 5: tert -부틸 4-((1-(4-(2-헥실-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 62-6)
ACN(4 ml) 및 물(1 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-헥실-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 48, 100 mg, 0.307 mmol), 고체 K2CO3(127 mg, 0.919 mmol) 및 tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 TFA 염(Int 62-5, 138 mg, 0.200 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(12 mg, 0.016 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 고체를 ACN으로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-((1-(4-(2-헥실-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트, Int 62-6을 고체 TFA 염(176 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 1.02분; [M+H]+ = 678.
단계 6: 4-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-2-헥실-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (중간체 62)
DCM(2 ml) 중 tert-부틸 4-((1-(4-(2-헥실-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 TFA 염(Int 62-6, 176 mg, 0.205 mmol)의 용액에 TFA(0.450 ml, 5.84 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-2-헥실-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, 중간체 62를 고체 TFA 염(97 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.64분; [M+H]+ = 577.
중간체 63: 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00340
단계 1: tert -부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 63-2)
DMF(3 ml) 중 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 59, 110 mg, 0.333 mmol) 및 고체 Cs2CO3(219 mg, 0.666 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 4-(토실옥시)피페리딘-1-카복실레이트(Int 63-1, 237 mg, 0.666 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트, Int 63-2를 고체(189 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 1.12분; [M+H]+ = 514.
단계 2: 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (중간체 63)
DCM(3 ml) 중 tert-부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(Int 63-2, 185 mg, 0.324 mmol)의 용액에 TFA(0.800ml, 10.38mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, 중간체 63을 고체 TFA 염(176 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 0.59분; [M+H]+ = 414.
중간체 64: 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00341
단계 1: tert -부틸 (3R,4R)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (Int 64-1)
DMF(3 ml) 중 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 59, 110 mg, 0.333 mmol) 및 고체 Cs2CO3(219 mg, 0.666 mmol)의 혼합물에 tert-부틸(3R,4S)-3-플루오로-4-(토실옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 42, 249 mg, 0.666 mmol)를 실온에서 첨가하고, RM을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 tert-부틸(3R,4R)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트, Int 64-1을 오일(239 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 1.06분; [M+H]+ = 532.
단계 2: 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (중간체 64)
DCM(3 ml) 중 tert-부틸(3R,4R)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(Int 64-1, 177 mg, 0.333 mmol)의 용액에 TFA(0.80 ml, 10.38 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, 중간체 64를 고체 TFA 염(436 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 0.59분; [M+H]+ = 432.
중간체 65: 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00342
단계 1: tert -부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 65-3)
THF(5 ml) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(Int 65-1, 160 mg, 0.727 mmol), tert-부틸(4R,3S)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(Int 65-2, 160 mg, 0.730 mmol) 및 PPh3(229 mg, 0.872 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 DIAD(0.170 ml, 0.872 mmol)를 적가하고, RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3 포화 수용액의 혼합물에 첨가하고, 수상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 20%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸(3S,4S)-3-플루오로-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트, Int 65-3을 고체(102 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 1.56분; [M-Boc+H]+ = 322.
단계 2: tert -부틸 (3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (Int 65-4)
1,4-디옥산(4 ml) 및 물(1 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 100 mg, 0.341 mmol), tert-부틸(3S,4S)-3-플루오로-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(Int 65-3, 144 mg, 0.332 mmol) 및 Na2CO3(105 mg, 0.995 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(24 mg, 0.032 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸(3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트, Int 65-4를 고체(164 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 1.33분; [M+H]+ = 496.
단계 3: 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (Int 65-5)
DCM(3 ml) 중 tert-부틸(3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(Int 65-4, 178 mg, 0.330 mmol)의 용액에 TFA(0.750 ml, 9.73 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, Int 65-5를 고체 TFA 염(169 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 0.54분; [M+H]+ = 396.
단계 4: tert -부틸 4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 65-7)
MeOH(3 ml) 중 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(Int 65-5, 169 mg, 0.332 mmol), TEA(0.150 ml, 1.076 mmol) 및 tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(Int 65-6, 85 mg, 0.398 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 THF(0.6 ml, 0.420 mmol) 중 ZnCl2(0.7 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(40 mg, 0.637 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트, Int 65-7을 고체(197 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 1.09분; [M+H]+ = 593.
단계 5: 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (중간체 65)
DCM(3 ml) 중 tert-부틸 4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(Int 65-7, 197 mg, 0.332 mmol)의 용액에 TFA(0.750 ml, 9.73 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, 중간체 65를 고체 TFA 염(245 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 0.52분; [M+H]+ = 493.
중간체 66: 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00343
단계 1: tert -부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 66-3)
THF(4 ml) 중 4-하이드록시-3-메톡시페닐보론산 피나콜 에스테르(Int 66-1, 321 mg, 1.283 mmol), tert-부틸(4R,3S)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(Int 66-2, 300 mg, 1.368 mmol) 및 PPh3(404 mg, 1.540 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 DIAD(0.299 ml, 1.540 mmol)를 적가하고, RM을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3 포화 용액의 혼합물에 첨가하고, MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 30%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸(3S,4S)-3-플루오로-4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트, Int 66-3을 고체(397 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 1.49분; [M-Boc+H]+ = 352.
단계 2: tert -부틸 (3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (Int 66-4)
1,4-디옥산(4 ml) 및 물(1 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 152 mg, 0.542 mmol), tert-부틸(3S,4S)-3-플루오로-4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(Int 66-3, 334 mg, 0.451 mmol) 및 Na2CO3(144 mg, 1.354 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(33 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. RM을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸(3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트, Int 66-4를 고체(284 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 1.29분; [M-Boc+H]+ = 526.
단계 3: 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (Int 66-5)
DCM(5 ml) 중 tert-부틸(3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(Int 66-4, 280 mg, 0.511 mmol)의 용액에 TFA(1 ml, 12.98 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, Int 66-5를 고체 TFA 염(285 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.54분; [M+H]+ = 426.
단계 4: tert -부틸 4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 66-7)
MeOH(5 ml) 중 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(Int 66-5, 285 mg, 0.528 mmol), TEA(0.250 ml, 1.794 mmol) 및 tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(Int 66-6, 135 mg, 0.634 mmol)의 용액에 THF(1.2 ml, 0.600 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액을 첨가하고, RM을 아르곤 분위기 하에 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(37 mg, 0.589 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트, Int 66-7을 고체(219 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.99분; [M+H]+ = 623.
단계 5: 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (중간체 66)DCM(5 ml) 중 tert-부틸 4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(Int 66-7, 0.53 mmol)의 용액에 TFA(1 ml, 12.98 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, 중간체 66을 고체 TFA 염(305 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.47분; [M+H]+ = 523.
중간체 67: 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00344
단계 1: tert -부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 67-3)
THF(24 ml) 중 4-하이드록시-3-메톡시페닐보론산 피나콜 에스테르(Int 67-1, 963 mg, 3.85 mmol), tert-부틸(4R,3S)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(Int 67-2, 900 mg, 4.10 mmol) 및 PPh3(1212 mg, 4.62 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 DIAD(0.900 ml, 4.63 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3 포화 수용액의 혼합물에 첨가하고, 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 20%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸(3S,4S)-3-플루오로-4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트, Int 67-3을 고체(1.02 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 1.47분; [M-Boc+H]+ = 352.
단계 2: tert -부틸 (3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (Int 67-4)
1,4-디옥산(4 ml) 및 물(1 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 172 mg, 0.612 mmol), tert-부틸(3S,4S)-3-플루오로-4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(Int 67-3, 325 mg, 0.612 mmol) 및 Na2CO3(195 mg, 1.836 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(45 mg, 0.061 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하고, 여액을 농축하여 표제 화합물 tert-부틸(3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트, Int 67-4를 고체(322 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS_MLG5: Rt = 1.12분; [M+H]+ = 526.
단계 3: 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (Int 67-5)
DCM(5 ml) 중 tert-부틸(3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(Int 67-4, 280 mg, 0.511 mmol)의 용액에 TFA(1 ml, 12.98 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, Int 67-5를 고체 TFA 염(339 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_IJ1: Rt = 0.55분; [M+H]+ = 426.
단계 4: tert -부틸 4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 67-7)
MeOH(5 ml) 중 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(Int 67-5, 339 mg, 0.503 mmol), TEA(0.210 ml, 1.508 mmol), tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(Int 67-6, 129 mg, 0.603 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 THF(0.9 ml, 0.630 mmol) 중 ZnCl2(0.7 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(47 mg, 0.748 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트, Int 67-7을 고체(313 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS_IJ1: Rt = 0.97분; [M+H]+ = 623.
단계 5: 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (중간체 67)
DCM(5 ml) 중 tert-부틸 4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(Int 67-7, 313 mg, 0.503 mmol)의 용액에 TFA(1 ml, 12.98 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, 중간체 67을 고체 TFA 염(381 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_IJ1: Rt = 0.55분; [M+H]+ = 523.
중간체 68 : 2-부틸-4-(3-플루오로-4-(((3R,4R)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00345
단계 1: tert -부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 68-2)
THF(4 ml) 중 2-부틸-4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 58, 150 mg, 0.480 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(Int 68-1, 108 mg, 0.526 mmol) 및 PPh3(139 mg, 0.530 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 DIAD(0.110 ml, 0.566 mmol)를 적가하고, RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 톨루엔(4 ml)에 용해시켰다. Tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(Int 68-1, 108 mg, 0.526 mmol) 및 PPh3(139 mg, 0.530 mmol)를 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 이어서 DEAD(0.090 ml, 0.872 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액의 혼합물에 첨가하고, 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트, Int 68-2를 고체(659 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 1.32분; [M+H]+ = 496.
단계 2: 2-부틸-4-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (Int 68-3)
DCM(2 ml) 중 tert-부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(Int 68-2, 0.093 mmol)의 용액에 TFA(0.200 ml, 2.600 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, Int 68-3을 고체 TFA 염(28 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.61분; [M+H]+ = 396.
단계 3: tert -부틸 4-(((3R,4R)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 68-5)
MeOH(4 ml) 중 2-부틸-4-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(Int 68-3, 170 mg, 0.322 mmol), TEA(0.150 ml, 1.076 mmol) 및 tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(Int 68-4, 89 mg, 0.419 mmol)의 용액에 실온에서 THF(0.500 ml, 0.350 mmol) 중 ZnCl2(0.7 M) 용액을 첨가하고, RM을 아르곤 분위기 하에 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(35 mg, 0.557 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(((3R,4R)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트, Int 68-5를 고체(249 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 0.78분; [M+H]+ = 611.
단계 4: 2-부틸-4-(3-플루오로-4-(((3R,4R)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (중간체 68)
DCM(3 ml) 중 tert-부틸 4-(((3R,4R)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(Int 68-5, 0.303 mmol)의 용액에 TFA(0.700 ml, 9.09 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(3-플루오로-4-(((3R,4R)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, 중간체 68을 고체 TFA 염(243 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 0.53분; [M+H]+ = 511.
중간체 69: 2-부틸-4-(4-((( 시스) -4-(피페리딘-4-일옥시)시클로헥실)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00346
단계 1: 벤질 4-((( 트랜스) -4-아세톡시시클로헥실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 69-3)
THF(25 ml) 중 (트랜스)-4-하이드록시시클로헥실 아세테이트(Int 69-1, 1.538 g, 9.24 mmol)의 용액에 TEA(1.416 ml, 10.16 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 트리메틸실릴 클로라이드(1.239 ml, 9.70 mmol)를 적가하였다. RM을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 헥산으로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 헥산으로 세척하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 DCM(25 ml)에 용해시키고 -60℃까지 냉각시켰다. 교반된 RM에 벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(Int 69-2, 2154 mg, 9.24 mmol), 트리에틸실란(1.623 ml, 10.16 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(0.834 ml, 4.62 mmol)를 첨가하였다. RM을 0℃까지 가온하고 RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H3PO4 수용액(1 M)을 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 벤질 4-((트랜스-4-아세톡시시클로헥실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트, Int 69-3을 고체(2.270 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 1.25분; [M+H]+ = 376.
단계 2: 벤질 4-((( 트랜스) -4-하이드록시시클로헥실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 69-4)
MeOH(55 ml) 중 벤질 4-(((트랜스)-4-아세톡시시클로헥실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(Int 69-3, 2.270 g, 5.74 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(155 mg, 2.87 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 벤질 4-(((트랜스)-4-하이드록시시클로헥실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트, Int 69-4를 오일(1.862 g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 0.94분; [M+H]+ = 334.
단계 3: 벤질 4-((( 시스) -4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)시클로헥실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 69-6)
THF(3 ml) 중 벤질 4-(((트랜스)-4-하이드록시시클로헥실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(Int 69-4, 86 mg, 0.219 mmol), 4-하이드록시페닐 보론산 피나콜 에스테르(Int 69-5, 59 mg, 0.263 mmol), PPh3(62 mg, 0.236 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 DIAD(0.051 ml, 0.263 mmol)를 적가하고, RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 벤질 4-(((시스)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)시클로헥실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트, Int 69-6를 고체(91 mg)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.26 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.74 - 3.51 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 1.85 - 1.55 (m, 10H), 1.37 (m, 2H), 1.27 (s, 12H).
단계 4: 벤질 4-((( 시스) -4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)시클로헥실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (Int 69-7)
1,4-디옥산(4 ml) 및 물(1 ml)의 혼합물 중 4-(((시스)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)시클로헥실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(Int 69-6, 89 mg, 0.166 mmol), 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 45 mg, 0.160 mmol) 및 Na2CO3(51 mg, 0.481 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(12 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. RM을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 벤질 4-(((시스)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)시클로헥실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트, Int 69-7을 고체(72 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 1.57; [M+H]+ = 610.
단계 5: 2-부틸-4-(4-((( 시스) -4-(피페리딘-4-일옥시)시클로헥실)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (중간체 69)
MeOH(1.5 ml) 중 벤질 4-(((시스)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)시클로헥실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(Int 69-7, 72 mg, 0.118 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 Pd/C(10%, 10 mg, 0.009 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 분위기를 수소로 대체하고 RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하고, 여액을 농축하여 표제 화합물 벤질 4-(((시스)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)시클로헥실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트, 중간체 69를 고체(73 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 0.81; [M+H]+ = 476.
중간체 72: 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로벤조산
Figure pct00347
25℃에서 HOAc(40 ml) 중 3-아미노-4-플루오로벤조산(Int 72-1, 9.3 g, 60 mmol)의 용액에 아크릴산(13 g, 180 mmol) 및 conc. H2SO4 18방울을 첨가하고, RM을 100℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. HOAc(60 ml) 및 우레아(18.0 g, 300.0 mmol)를 첨가하고 RM을 120℃에서 26시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 얼음 및 물을 첨가한 다음, conc. HCl 수용액(37%)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 고체 NaCl로 포화시키고, 20시간 동안 15℃까지 냉각시켰다. 고체를 수집하고 건조하여 첫 번째 수확물(5 g)을 수득하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 20시간 동안 15℃까지 냉각시켰다. 고체를 여과하고 건조하여 두 번째 수확물(4 g)을 수득하였다. 합한 수확물(9 g)에 HOAc를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. MTBE를 첨가하고, 상부 상을 경사분리하고, 이 과정을 한 번 더 반복하였다. 잔류물을 농축하고, HOAc 및 MTBE를 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리하였다. 추가 MTBE를 첨가하고, 상부 상을 경사분리하고, 이 과정을 한 번 더 반복하였다. MTBE를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 15℃까지 냉각시키고, MTBE 상을 경사분리하였다. 혼합물을 농축하고, HCI 수용액(0.001 M)을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 고체를 HCI 수용액(0.001 M), ACN으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로벤조산, 중간체 72를 고체(4.0 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS_A031: Rt = 1.64분; [M+H]+ = 253.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 13.16 (brs, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.8, 8.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
중간체 73: 2-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페녹시)아세트산
Figure pct00348
단계 1: 메틸 2-(4-(( tert -부톡시카보닐)아미노)페녹시)아세테이트 (Int 73-2)
아세톤(75 ml) 중 tert-부틸(4-하이드록시페닐)카바메이트(Int 73-1, 7 g, 31.8 mmol)의 용액에 고체 Cs2CO3(11.4 g, 35 mmol) 및 KI(50 mg, 0.301 mmol)를 첨가하였다. 메틸 브로모아세테이트(3 ml, 32.6 mmol)를 첨가하고 RM을 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 유기상을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 CHX 중 EtOAc(10% 내지 25%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 메틸 2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)페녹시)아세테이트, Int 73-2를 고체(8.83 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS_PL1: Rt = 0.97분; [M+H]+ = 282.
단계 2: 메틸 2-(4-아미노페녹시)아세테이트 (Int 73-3)
1,4-디옥산(30 ml) 중 메틸 2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)페녹시)아세테이트(Int 73-2, 8.83 g , 31.4 mmol)의 용액에 TFA(30 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 유기상을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축하여 표제 화합물 메틸 2-(4-아미노페녹시)아세테이트, Int 73-3을 오일(5.35 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS_PL1: Rt = 0.37분; [M+H]+ = 182.
단계 3: 3,3′-((4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)페닐)아잔디일)디프로판산 (Int 73-4)
실온에서 물(5 ml) 중 메틸 2-(4-아미노페녹시)아세테이트(Int 73-3, 5.347 g, 25.7 mmol)의 용액에 아크릴산(11 ml, 160 mmol)을 첨가하고 RM을 90분 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, DCM 중 iPrOH(0% 내지 10%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3,3′-((4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)페닐)아잔디일)디프로판산, Int 73-4를 고체(8.24 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS_PL1: Rt = 0.47분; [M+H]+ = 326.
단계 4: 2-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페녹시)아세트산 (중간체 73)
HOAc(60 ml) 중 3,3′-((4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)페닐)아잔디일)디프로판산(Int 73-4, 8.243 g, 25.09 mmol) 및 우레아(2.260 g, 37.6 mmol)의 현탁액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 여과하고, 고체를 냉수로 세척하여 표제 화합물 2-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페녹시)아세트산, 중간체 73을 고체(4.93 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS_PL2: Rt = 0.75분; [M+H]+ = 265.
중간체 74: 2-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸페녹시)아세트산
Figure pct00349
단계 1: 메틸 2-(4-메틸-3-니트로페녹시)아세테이트 (Int 74-2)
아세톤(140 ml) 중 4-메틸-3-니트로페놀(Int 74-1, 6.34 g, 41.4 mmol)의 용액에 고체 Cs2CO3(20.23 g, 62.2 mmol)를 첨가하였다. 메틸 브로모아세테이트(5.10 ml, 53.8 mmol)를 첨가하고 RM을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, 수상을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH(0% 내지 12.5%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 메틸 2-(4-메틸-3-니트로페녹시)아세테이트, Int 74-2를 고체(1.183 g)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-(3-아미노-4-메틸페녹시)아세테이트 (Int 74-3)
MeOH(100 ml) 중 메틸 2-(4-메틸-3-니트로페녹시)아세테이트(Int 74-2, 9.120 g, 39.6 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 Pd/C(10%, 421 mg, 0.396 mmol)를 첨가하고 RM을 수소 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하고, 여액을 농축하여 표제 화합물 메틸 2-(3-아미노-4-메틸페녹시)아세테이트, Int 74-3을 고체(7.411 g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS_PL1: Rt = 0.70분; [M+H]+ = 196.
단계 3: 3-((5-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2-메틸페닐)아미노)프로판산 (Int 74-4)
물(10 ml) 중 메틸 2-(3-아미노-4-메틸페녹시)아세테이트(Int 74-3, 7.350 g, 35.0 mmol)의 혼합물에 아크릴산(15 ml, 219 mmol)을 실온에서 첨가하고, RM을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 ISOLUTE®에 흡착시키고, DCM 중 MeOH(0% 내지 25%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3-((5-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2-메틸페닐)아미노)프로판산, Int 74-4를 오일(23.7 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS_PL1: Rt = 0.76분; [M+H]+ = 268.
단계 4: 2-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸페녹시)아세트산 (중간체 74)
HOAc(60 ml) 중 3-((5-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2-메틸페닐)아미노)프로판산(Int 74-4, 23.7 g, 35.00 mmol) 및 우레아(3.15 g, 52.5 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 120℃에서 밤새 교반하였다. HCl 수용액(4 M, 50 ml)을 첨가하고 RM을 45분 동안 환류시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 여과하였다. 고체를 MTBE로 세척하여 표제 화합물 2-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸페녹시)아세트산, 중간체 74를 고체(4.31 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS_PL1: Rt = 0.49분; [M+H]+ = 279.
중간체 75: 1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00350
단계 1: tert -부틸 (3R,4R)-4-((1-(2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (Int 75-1)
MeOH(1.5 ml) 및 DCM(1.5 ml)의 혼합물 중 tert-부틸(3R,4R)-3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트 4-메틸벤젠술포네이트 염(중간체 43, 169 mg, 0.34 mmol), TEA(150 μl, 1.076 mmol), 2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드(중간체 39, 109 mg, 0.372 mmol)의 용액에 MgSO4(407 mg, 3.38 mmol) 및 THF(0.725 ml, 0.51 mmol) 중 ZnCl2(0.7 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(40 mg, 0.64 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸(3R,4R)-4-((1-(2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트, Int 75-1을 고체 TFA 염(248 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 0.67분; [M+H]+ = 550.
단계 2: 1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (중간체 75)
DCM(2.5 ml) 중 tert-부틸(3R,4R)-4-((1-(2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 TFA 염(Int 75-1, 248 mg, 0.280 mmol)의 용액에 TFA(650 ul, 8.44 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 중간체 75를 고체 TFA 염(199 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 0.31분; [M+H]+ = 450.
실시예 2. 최종 화합물의 합성
화합물 A1: 1-(5-(4-((1-(4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00351
10 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-메톡시-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 29, 141 mg, 0.274 mmol), HOAc(0.014 ml, 0.248 mmol), NaOAc(64 mg, 0.780 mmol) 및 DCM(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시벤즈알데히드(중간체 9, 75 mg, 0.261 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 NaBH(OAc)3(111 mg, 0.552 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 고체 NaBH(OAc)3(55 mg, 0.260 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. RM을 CELITE®로 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하고, 합한 여액을 증발시켰다. 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 물질을 DCM 및 DCM 중 1%의 NH4OH를 함유하는 iPrOH의 혼합물(4:1)(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 물질을 CO2 중 MeOH(21% 내지 29%)로 용리시키는 Reprospher PEI 컬럼(250 x 30 mm, 100 Å, 5 μm) 상의 SFC에 의해 재정제하여 표제 화합물을 고체(37 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.97분; [M+H]+= 702.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 3.83 (m, 9H), 3.68 - 3.41 (m, 11H), 3.19 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.09 (m, 5H), 1.75 (m, 4H), 1.38 (m, 4H).
화합물 A2: 1-(5-(4-((1-(4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00352
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(72 mg, 0.189 mmol), 4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-메톡시벤조산(중간체 10, 40 mg, 0.146 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(1 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 1-(2-메톡시-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 29, 90 mg, 0.176 mmol) 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하고, CO2 중 MeOH(20% 내지 30%)로 용리시키는 Reprospher PEI 컬럼(250 x 30 mm, 100 Å, 5 μm) 상의 SFC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체(37 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 3.37분; [M+H]+= 686.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 6H), 3.71 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.12 (m, 6H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.36 (m, 4H).
화합물 A3: 1-(5-(4-((4-(4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-메톡시벤조일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00353
단계 1: tert-부틸 4-(4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-메톡시벤조일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00354
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(265 mg, 0.698 mmol), 4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-메톡시벤조산(중간체 10, 159 mg, 0.582 mmol), DIPEA(0.250 ml, 1.431 mmol) 및 DMF(5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(130 mg, 0.698 mmol) 및 DIPEA(0.250 ml, 1.431 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(50 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 고체(281 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.92분; [M+H]+= 442.
단계 2: 5-(3-메톡시-4-(피페라진-1-카보닐)페닐)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00355
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-메톡시벤조일)피페라진-1-카복실레이트(281 mg, 0.579 mmol), TFA(2 ml, 26.0 mmol) 및 DCM(5 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 물 및 ACN의 혼합물로 희석하고 동결 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(266 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.41분; [M+H]+= 342.
단계 3: tert-부틸 4-((4-(4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-메톡시벤조일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00356
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-(3-메톡시-4-(피페라진-1-카보닐)페닐)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 TFA 염(262 mg, 0.570 mmol), tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(146 mg, 0.684 mmol), TEA(0.300 ml, 2.152 mmol), THF(1.2 ml, 0.600 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액 및 MeOH(4 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(40 mg, 0.637 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 7%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(341 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.71분; [M-tBu+H]+= 483.
단계 4: 5-(3-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카보닐)페닐)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00357
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((4-(4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-메톡시벤조일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(341 mg, 0.570 mmol), TFA(2 ml, 26.0 mmol) 및 DCM(5 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(50 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(372 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.38분; [M+H]+= 439.
단계 5: 1-(5-(4-((4-(4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-메톡시벤조일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00358
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(121 mg, 0.318 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 77 mg, 0.291 mmol), DIPEA(0.150 ml, 0.859 mmol) 및 DMF(1.5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, DMF(0.5 ml) 중 5-(3-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카보닐)페닐)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 TFA 염(180 mg, 0.265 mmol) 및 DIPEA(0.150 ml, 0.859 mmol)의 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하고, 화합물을 함유하는 분획을 모으고, PL-HCO3 MP SPE 카트리지 상에서 여과하고, 여액을 동결 건조시켜 표제 화합물을 고체(147 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.19분; [M+H]+= 685.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 3.85 (m, 6H), 3.55 (m, 9H), 3.15 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.40 - 2.07 (m, 9H), 1.75 (m, 3H), 1.15 - 0.99 (m, 2H).
화합물 A4: 1-(2-메톡시-5-(4-((4-(2-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00359
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(56 mg, 0.147 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 39 mg, 0.148 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(0.5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 4-(3-메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 20, 100 mg, 0.122 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(0.5 ml)의 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 TFA4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 90%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하고, 화합물을 함유하는 분획을 모으고, PL-HCO3 MP SPE 카트리지를 통해 여과하였다. 그 후, 생성된 물질을 CO2 중 MeOH(28% 내지 38%)로 용리시키는 Princeton PPU 컬럼(250 x 30 mm, 5 μm, 100 Å) 상의 SFC에 의해 재정제하여 표제 화합물을 고체(84.2 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.47분; [M+H]+= 709.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (m, 5H), 2.84 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.17 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.71 (m, 5H), 1.09 (m, 2H).
화합물 A5: 1-(2-메톡시-5-(4-((4-((2-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00360
단계 1: tert-부틸 4-((2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00361
아르곤 분위기 하에 100 ml의 2구 플라스크에 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(1.48 g, 5.92 mmol), tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.43 g, 6.51 mmol), PPh3(1.86 g, 7.09 mmol) 및 THF(30 ml)를 첨가하였다. DIAD(1.4 ml, 7.20 mmol)를 적가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. RM을 EtOAc 및 NaHCO3의 포화 수용액의 혼합물에 첨가하고, 수상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 20%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(2.23 g)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 1.45분; [M+H]+= 448.
단계 2: tert-부틸 4-((2-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00362
아르곤 분위기 하에 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 5, 190 mg, 2.05 mmol), tert-부틸 4-((2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 2.235 mmol), K2CO3(850 mg, 6.15 mmol), ACN(16 ml) 및 물(4 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(124 mg, 0.167 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 CELITE®를 통해 여과하고, 여액을 농축하고 Et2O로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 고체를 건조시켜 표제 화합물을 고체(577 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 1.14분; [M+H]+= 480.
단계 3: 4-(3-메톡시-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00363
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((2-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-(카복실레이트(220 mg, 0.408 mmol), TFA(1 ml, 12.98 mmol) 및 DCM(1 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(50 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(137 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.54분; [M+H]+= 380.
단계 4: tert-부틸 4-((4-((2-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00364
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-메톡시-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(134 mg, 0.250 mmol), tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(60 mg, 0.281 mmol), TEA(0.100 ml, 0.717 mmol), THF(0.550 ml, 0.275 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액 및 MeOH(1.5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(17 mg, 0.271 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(173 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.78분; [M+H]+= 577.
단계 5: 4-(3-메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00365
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((4-(2(-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 TFA (염(162 mg, 0.232 mmol), TFA(0.5 ml, 6.49 mmol) 및 DCM(1 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 ACN 및 물의 혼합물로 희석하고 동결 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(169 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.43분; [M+H]+= 477.
단계 6: 1-(2-메톡시-5-(4-((4-((2-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00366
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(96 mg, 0.253 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 67 mg, 0.257 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(1.5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 4-(3-메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(167 mg, 0.230 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(0.5 ml)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하고, CO2 중 MeOH(24% 내지 32%)로 용리시키는 Reprospher PEI 컬럼(250 x 30 m, 100 Å, 5 μm) 상의 SFC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체(43 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.62분; [M+H]+= 723.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.92 - 3.73 (m, 8H), 3.59 (m, 5H), 2.87 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.79 (m, 8H), 1.38 - 1.20 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
화합물 A6: 1-(5-(4-((4-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00367
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(71 mg, 0.187 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 49 mg, 0.185 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(1 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 4-(3,5-디메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 21, 117 mg, 0.156 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(0.5 ml)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하고, CO2 중 MeOH(24% 내지 32%)로 용리시키는 Reprospher PEI 컬럼(250 x 30 mm, 100 Å, 5 μm) 상의 SFC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체(43 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.64분; [M+H]+= 739.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.82 (m, 9H), 3.60 (m, 5H), 3.05 - 2.62 (m, 7H), 2.20 - 1.99 (m, 4H), 1.72 (m, 7H), 1.06 (m, 2H).
화합물 A7: 1-(4-(2-(4-((1-(4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,5-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00368
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-(2-옥소-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에톡시)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 30, 186 mg, 0.339 mmol), 4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,5-디메톡시벤즈알데히드(중간체 8, 117 mg, 0.339 mmol), TEA(0.150 ml, 1.076 mmol), THF(0.7 ml, 0.350 mmol) 중 ZnCl2(0.5M) 용액 및 MeOH(2 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(22 mg, 0.350 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하고, CO2 중 MeOH(24% 내지 32%)로 용리시키는 Reprospher PEI 컬럼(250 x 30 mm, 100 Å, 5 μm) 상의 SFC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체(56 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 0.62분; [M+H]+= 702.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (m, 7H), 3.49 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.45 (m, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 1H).
화합물 A8: 1-(4-(2-(4-((1-(4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00369
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-(2-옥소-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에톡시)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 30, 186 mg, 0.339 mmol), TEA(0.150 ml, 1.076 mmol), 4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시벤즈알데히드(중간체 9, 97 mg, 0.339 mmol), THF(0.700 ml, 0.350 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액 및 MeOH(1.5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(22 mg, 0.350 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 90%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하고, CO2 중 MeOH(30% 내지 40%)로 용리시키는 Reprospher PEI 컬럼(250 x 30 mm, 100 Å, 5 μm) 상의 SFC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체(80 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.89분; [M+H]+=702.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.88 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.08 - 2.91 (m, 19H), 2.70 (m, 4H), 2.11 (m, 5H), 1.93 - 1.65 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
화합물 A9: 1-(2-클로로-5-(4-((4-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00370
5 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(42 mg, 0.110 mmol), 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 24, 27 mg, 0.101 mmol), DIPEA(0.050 ml, 0.286 mmol) 및 DMF(1 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 4-(3,5-디메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 21, 68 mg, 0.092 mmol), DIPEA(0.050 ml, 0.286 mmol) 및 DMF(0.5 ml)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 고체 HATU(42 mg, 0.110 mmol) 및 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 24, 27 mg, 0.101 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 고체(38 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.90분; [M+H]+= 744.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 9.45 - 9.41 (m, 1H), 8.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.20 - 3.96 (m, 1H), 3.69 (m, 13H), 3.06 (m, 2H), 2.91 - 2.67 (m, 4H), 1.82 (m, 10H), 1.11 (m, 2H).
화합물 A10: 1-(2-클로로-5-(4-((4-(2-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00371
5 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(21 mg, 0.055 mmol), 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 24, 14 mg, 0.052 mmol), DIPEA(0.050 ml, 0.286 mmol) 및 DMF(0.5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 4-(3-메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 20, 32 mg, 0.046 mmol), DIPEA(0.050 ml, 0.286 mmol) 및 DMF(0.5 ml)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 고체(22 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.60분; [M+H]+= 713.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.60 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.14 - 2.77 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.27 - 1.56 (m, 11H), 1.09 (m, 2H).
화합물 A11: 1-(3-(4-((4-(2-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00372
5 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(21 mg, 0.055 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 22, 12 mg, 0.051 mmol), DIPEA(0.050 ml, 0.286 mmol) 및 DMF(0.5 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 4-(3-메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 20, 32 mg, 0.046 mmol), DIPEA(0.050 ml, 0.286 mmol) 및 DMF(0.5 ml)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하고, CO2 중 MeOH(24% 내지 34%)로 용리시키는 Reprospher PEI 컬럼(250 x 30 mm, 100 Å, 5 μm) 상의 SFC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체(23.1 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.57분; [M+H]+= 679.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.41 to 4.52 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 to 3.66 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.99 to 3.1 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.11 to 2.23 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.74 to 1.86 (m, 2H), 1.60 to 1.72 (m, 3H), 0.97 to 1.14 (m, 2H).
화합물 A12: 1-(2-메톡시-5-(4-((4-(4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00373
단계 1: tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00374
아르곤 분위기 하에 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-하이드록시페닐보론산 피나콜 에스테르(257 mg, 1.168 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(264 mg, 1.285 mmol), PPh3(337 mg, 1.285 mmol) 및 THF(5 ml)를 첨가하였다. DIAD(0.250 ml, 1.285 mmol)를 적가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. RM을 EtOAc 및 Na2CO3의 포화 수용액의 혼합물에 붓고, 수상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 20%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(264 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 1.49분; [M-tBu+H]+= 348.
단계 2: tert-부틸 4-(4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00375
아르곤 분위기 하에 25 ml의 바이알에 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(264 mg, 0.511 mmol), 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 5, 123 mg, 0.511 mmol), K2CO3(212 mg, 1.532 mmol), ACN(4 ml) 및 물(1 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)(37 mg, 0.051 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CELITE®를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(112 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.49분; [M+H]+= 336.
단계 3: 2-메틸-4-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00376
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(144 mg, 0.331 mmol), TFA(0.750 ml, 9.73 mmol) 및 DCM(4 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(144 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 1.16분; [M+H]+= 436.
단계 4: tert-부틸 4-((4-(4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00377
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-메틸-4-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(112 mg, 0.247 mmol), tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(63 mg, 0.295 mmol), TEA(0.100 ml, 0.717 mmol), THF(0.550 ml, 0.275 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액 및 MeOH(2 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(17 mg, 0.271 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 D: Rt = 0.76분; [M+H]+= 533.
단계 5: 2-메틸-4-(4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00378
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((4-(4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.247 mmol), TFA(0.250 ml, 3.24 mmol) 및 DCM(2 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(172 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.43분; [M+H]+= 433.
단계 6: 1-(2-메톡시-5-(4-((4-(4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00379
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(60 mg, 0.158 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 38 mg, 0.144 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(1.5 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 2-메틸-4-(4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(90 mg, 0.129 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(0.5 ml)의 혼합물을 첨가하고 RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(70 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.48분; [M-H]+= 677.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.58 (m, 5H), 2.84 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.19 (m, 4H), 2.02 - 0.98 (m, 10H).
화합물 A13: 1-(2-메톡시-5-(4-((4-(2-메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00380
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(58 mg, 0.153 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 37 mg, 0.140 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(1 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 5-(3-메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 TFA 염(중간체 19, 100 mg, 0.126 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(0.5 ml)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 고체(72 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.62분; [M+H]+= 685.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.45 (m, 5H), 3.10 - 2.72 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46 - 2.25 (m, 8H), 2.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (m, 6H), 1.72 (m, 3H), 1.05 (m, 2H).
화합물 A14: 1-(2-클로로-5-(4-((4-(2-메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00381
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(58 mg, 0.153 mmol), 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 24, 38 mg, 0.141 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(1 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 5-(3-메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 TFA 염(중간체 19, 135 mg, 0.175 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(0.5 ml)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 고체(61 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.79분; [M+H]+= 689.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (m, 7H), 3.10 - 2.66 (m, 5H), 2.41 (m, 8H), 2.14 (m, 2H), 2.03 (m, 6H), 1.71 (m, 3H), 1.06 (m, 2H).
화합물 A15: 1-(3-(4-((4-(2-메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00382
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(58 mg, 0.153 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 22, 33 mg, 0.141 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(1 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 5-(3-메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 TFA 염(중간체 19, 100 mg, 0.126 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(0.5 ml)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 고체(57 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.60분; [M+H]+= 655.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.80 (m, 5H), 3.69 - 3.53 (m, 1H), 3.45 (m, 5H), 3.01 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.40 (m, 8H), 2.14 (m, 2H), 2.04 (m, 6H), 1.73 (m, 3H), 1.06 (m, 2H).
화합물 A16: 1-(3-(4-((1-(4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,5-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00383
단계 1: tert-부틸 4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00384
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(401 mg, 1.055 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 22, 206 mg, 0.879 mmol), DIPEA(0.500 ml, 2.86 mmol) 및 DMF(5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 고체 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 250 mg, 0.879 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(50 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 고체(361 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.91분; [M+H]+= 501.
단계 2: 1-(3-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00385
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(361 mg, 0.721 mmol), 1,4-디옥산(4 ml) 중 HCl(4 M) 용액, MeOH(2 ml) 및 1,4-디옥산(4 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 물 및 ACN의 혼합물에 용해시키고 동결 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(340 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.39분; [M+H]+= 401.
단계 3: 1-(3-(4-((1-(4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,5-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00386
10 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(122 mg, 0.260 mmol), HOAc(0.013 ml, 0.225 mmol), NaOAc(27.6 mg, 0.337 mmol), MeOH (1 ml) 및 DCM(1 ml)을 첨가하였다. RM을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 고체 4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,5-디메톡시벤즈알데히드(중간체 8, 70 mg, 0.236 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 NaBH(OAc)3(100 mg, 0.473 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH(2 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하고, RM을 농축하고, DIPEA(0.150 ml, 0.859 mmol), THF(0.500 ml, 0.250 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액 및 MeOH(2 ml)를 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 NaBH3CN(15 mg, 0.239 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. RM을 CELITE®로 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하고, 합한 여액을 증발시켰다. 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하고, CO2 중 MeOH(25% 내지 35%)로 용리시키는 Reprospher PEI 컬럼(250 x 30 mm, 100 Å, 5 μm) 상의 SFC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체(56 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.61분; [M+H]+= 672.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.47 (m, 6H), 2.71 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.90 - 1.30 (m, 8H).
화합물 A17: 1-(5-(4-((4-(2-클로로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00387
단계 1: 4-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00388
아르곤 분위기 하에 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 5, 400 mg, 1.673 mmol),(3-클로로-4-하이드록시페닐)보론산(332 mg, 1.924 mmol), NaOAc 수용액(2 M, 2.510 ml, 5.02 mmol) 및 DMF(10 ml)를 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(124 mg, 0.167 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CELITE®를 통해 여과하고, 합한 여액을 농축하고, TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(316 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.70분; [M+H]+= 287.
단계 2: tert-부틸 4-(2-클로로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00389
아르곤 분위기 하에 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(316 mg, 1.102 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(212 mg, 1.032 mmol), PPh3(270 mg, 1.029 mmol) 및 톨루엔(7 ml)을 첨가하였다. DIAD(0.200 ml, 1.029 mmol)를 적가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. Tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(212 mg, 1.032 mmol), PPh3(270 mg, 1.029 mmol) 및 DIAD(0.200 ml, 1.029 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. RM을 EtOAc 및 NaHCO3의 포화 수용액의 혼합물에 붓고, 수상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(286 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 1.18분; [M+H]+= 470.
단계 3: 4-(3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00390
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-클로로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(286 mg, 0.609 mmol), TFA(1 ml, 12.98 mmol) 및 DCM(4 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(291 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.12분; [M+H]+= 370.
단계 4: tert-부틸 4-((4-(2-클로로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00391
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(280 mg, 0.579 mmol), tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(148 mg, 0.694 mmol), TEA(0.250 ml, 1.794 mmol), THF(1.250 ml, 0.625 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액 및 MeOH(4 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(39 mg, 0.621 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 표제 화합물을 함유하는 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 D: Rt = 0.83분; [M+H]+= 567.
단계 5: 4-(3-클로로-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00392
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((4-(2-클로로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.567 mmol), TFA(1 ml, 12.98 mmol) 및 DCM(4 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(226 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.53분; [M+H]+= 467.
단계 6: 1-(5-(4-((4-(2-클로로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00393
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(63 mg, 0.166 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 40 mg, 0.151 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(1 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 4-(3-클로로-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(96 mg, 0.138 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(0.5 ml)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 고체(51 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.84분; [M+H]+= 713.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 - 7.13 (m, 7H), 4.51 (m, 3H), 3.68 (m, 10H), 2.71 (m, 4H), 2.37 - 0.83 (m, 13H).
화합물 A18:1-(2-클로로-5-(4-((1-(2,5-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00394
단계 1: 2,5-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
Figure pct00395
아르곤 분위기 하에 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,5-디메톡시벤즈알데히드(2.0 g, 8.16 mmol), BISPIN(2.5 g, 7.27 mmol), KOAc(2403 mg, 24.48 mmol) 및 1,4-디옥산(30 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(333 mg, 0.408 mmol)를 첨가하고 RM을 90℃에서 밤새 교반하였다. BISPIN(1000 mg, 3.94 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(333 mg, 0.408 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. RM을 실온까지 냉각시키고, CELITE®로 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하고, 합한 여액을 HCl 수용액(0.1 M) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 40%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(1.40 g)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 1.12분; [M+H]+= 293.
단계 2: 2,5-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤즈알데히드
Figure pct00396
아르곤 분위기 하에 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2,5-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(500 mg, 1.626 mmol), 5-브로모-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온(중간체 3, 300 mg, 1.388 mmol), NaOAc 수용액(2 M, 2.083 ml, 4.17 mmol) 및 DMF(10 ml)를 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(103 mg, 0.139 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CELITE®를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하고, 합한 여액을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(440 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.87분; [M+H]+= 302.
단계 3: 1-(2-클로로-5-(4-((1-(2,5-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00397
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 28, 148 mg, 0.292 mmol), 2,5-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤즈알데히드(90 mg, 0.266 mmol), TEA(0.100 ml, 0.717 mmol), THF(0.6 ml, 0.300 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액 및 MeOH(2.5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(20 mg, 0.318 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하고, CO2 중 MeOH(20% 내지 28%)로 용리시키는 Reprospher PEI 컬럼(250 x 30 mm, 100 Å, 5 μm) 상의 SFC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체(113 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.95분; [M+H]+= 720.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.08 - 3.41 (m, 18H), 2.81 - 2.69 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.85 (m, 8H), 1.49 (m, 4H).
화합물 A19: 1-(2-클로로-5-(4-((4-((2,6-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00398
단계 1: 4-((2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피페리딘
Figure pct00399
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 tert-부틸 4-((2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 18, 232 mg, 0.462 mmol), TFA(0.5 ml, 5.49 mmol) 및 DCM(4 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(255 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.85분; [M+H]+= 378.
단계 2: tert-부틸 4-((4-((2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00400
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피페리딘 TFA 염(255 mg, 0.462 mmol), tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(118 mg, 0.554 mmol), TEA(0.200 ml, 1.435 mmol), THF(1 ml, 0.500 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액 및 MeOH(4 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(30 mg, 0.477 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 2일 동안 교반하였다. RM을 농축하고 표제 화합물을 함유하는 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 D: Rt = 1.04분; [M+H]+= 575.
단계 3: 4-((2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘
Figure pct00401
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 tert-부틸 4-((4-((2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.462 mmol), TFA(1 ml, 12.98 mmol) 및 DCM(4 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(284 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.70분; [M+H]+= 475.
단계 4: (4-((1-((1-(4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3,5-디메톡시페닐)보론산
Figure pct00402
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(101 mg, 0.266 mmol), 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 24, 66 mg, 0.246 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(1 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 4-((2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘 TFA 염(157 mg, 0.221 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(1 ml)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(100 mg)로서 수득하였다.
방법 D: Rt = 0.57분; [M+H]+= 643.
단계 5: 1-(2-클로로-5-(4-((4-((2,6-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00403
아르곤 분위기 하에 10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온(중간체 3, 35 mg, 0.159 mmol),(4-((1-((1-(4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3,5-디메톡시페닐)보론산 TFA 염(100 mg, 0.137 mmol), Na2CO3(43.5 mg, 0.411 mmol), 1,4-디옥산(2 ml) 및 물(0.5 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(10 mg, 0.014 mmol)를 첨가하고 RM을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®로 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하고, 합한 여액을 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(33 mg)로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.40분; [M+H]+= 734.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 10H), 3.46 (s, 3H), 3.22 - 2.71 (m, 7H), 2.15 (m, 2H), 2.06 (m, 6H), 1.95 - 1.56 (m, 8H), 1.34 - 0.97 (m, 4H).
화합물 A20: 1-(5-(4-((4-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00404
단계 1: (4-브로모-2,5-디메톡시페녹시)(tert-부틸)디메틸실란
Figure pct00405
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,5-디메톡시벤즈알데히드(3.75 g, 15.30 mmol), meta-클로로per벤조산(3.96 g, 22.95 mmol) 및 DCM(50 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3 수용액의 혼합물에 붓고, 수상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH(50 ml)로 희석하고, NaOH 수용액(1 M, 15.30 ml, 15.30 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기상을 NH4Cl 포화 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 DCM(50 ml)으로 희석하고, 이미다졸(1.56 g, 22.95 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. Tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.54 g, 16.83 mmol)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기상을 NH4Cl 포화 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 5%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(4.49 g)로서 수득하였다.
방법 M: Rt = 1.46분; [M+H]+= 347, 349.
단계 2: tert-부틸(2,5-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)디메틸실란
Figure pct00406
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 (4-브로모-2,5-디메톡시페녹시)(tert-부틸)디메틸실란(1.59 g, 4.34 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(49 mg, 0.218 mmol), (옥시비스(2,2-페닐렌))비스(디페닐포스판)(233 mg, 0.434 mmol), TEA(2.42 ml, 17.36 mmol), BISPIN(1.9 ml, 13.09 mmol) 및 1,4-디옥산(30 ml)을 첨가하고, RM을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 30%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(403 mg)로서 수득하였다.
방법 M: Rt = 1.43분; [M+H]+= 395.
단계 3: 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00407
아르곤 분위기 하에 25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 5, 700 mg, 0.908 mmol), tert-부틸 4-(2,5-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)디메틸실란(403 mg, 1.022 mmol), Na2CO3(289 mg, 2.72 mmol), 1,4-디옥산(6 ml) 및 물(1.5 ml)을 첨가하였다. 고체 PdCl2(dppf)(34 mg, 0.046 mmol)를 첨가하고 RM을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CELITE®를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하고, 합한 여액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 10%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(365 mg)로서 수득하였다.
방법 M: Rt = 1.23분; [M+H]+= 427.
단계 4: 4-(4-하이드록시-2,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00408
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(365 mg, 0.565 mmol), TEA(0.236 ml, 1.694 mmol) 및 THF(4 ml)를 첨가하였다. THF(1.129 ml, 1.129 mmol) 중 TBAF(1 M) 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM MeOH(0% 내지 10%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(258 mg)로서 수득하였다.
방법 M: Rt = 0.65분; [M+H]+= 313.
단계 5: 4-(2,5-디메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00409
아르곤 분위기 하에 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-하이드록시-2,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(62 mg, 0.199 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(48 mg, 0.234 mmol), PPh3(62 mg, 0.236 mmol) 및 THF(2 ml)를 첨가하였다. DIAD(0.046 ml, 0.238 mmol)를 적가하고 RM을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM(2 ml)에 희석하고, TFA(0.400 ml, 5.19 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(53 mg)로서 수득하였다.
방법 M: Rt = 0.48분; [M+H]+= 396.
단계 6: 4-(2,5-디메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00410
10 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2,5-디메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(51 mg, 0.094 mmol), tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(23 mg, 0.108 mmol), TEA(0.050 ml, 0.359 mmol), THF(0.200 ml, 0.100 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액 및 MeOH(1.5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(6 mg, 0.095 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, TFA(0.200 ml, 2.60 mmol) 및 DCM(1.5 ml)을 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 상응하는 TFA 염을 고체(50 mg)로서 수득하였다.
방법 M: Rt = 0.26분; [M+H]+= 493.
단계 7: 1-(5-(4-((4-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00411
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(30 mg, 0.079 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 20 mg, 0.076 mmol), DIPEA(0.050 ml, 0.286 mmol) 및 DMF(0.5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 4-(2,5-디메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(50 mg, 0.069 mmol), DIPEA(0.050 ml, 0.286 mmol) 및 DMF(1 ml)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하고, CO2 중 MeOH(19% 내지 27%)로 용리시키는 Waters Viridis 2-EP 컬럼(250 x 30 mm, 130 Å, 5 μm) 상의 SFC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체(26.7 mg)로서 수득하였다.
방법 N: Rt = 0.69분; [M+H]+= 739.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 9.45 - 9.38 (m, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.32 - 3.29 (m, 6H), 3.11 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.42 - 0.94 (m, 11H).
화합물 A21: 1-(2-클로로-5-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00412
단계 1: 5-브로모-1,3-디메톡시-2-(2-메톡시비닐)벤젠
Figure pct00413
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(21 g, 20.5 mmol), t-BuOK(9.2 g, 82 mmol) 및 THF(100 ml)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 30분 동안 교반하고 4-브로모-2,6-디메톡시벤즈알데히드(5 g, 20.5 mmol)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)에 첨가하고, EtOAc(2 x 100 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 PE 중 EtOAc(20% 내지 50%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(2.3 g)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 2.11분; [M+H]+= 273, 275.
단계 2: 2-(4-브로모-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드
Figure pct00414
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1,3-디메톡시-2-(2-메톡시비닐)벤젠(2.3 g, 8.46 mmol), 아세톤(40 ml) 및 HCl 수용액(2 M, 4 ml)을 첨가하였다. RM을 65℃에서 3시간 동안 교반하고 농축하여 표제 화합물을 오일(2.3 g)로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 H: Rt = 2.08분; [M+H]+= 259, 261.
단계 3: tert-부틸 4-((1-(4-브로모-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00415
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-브로모-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드(2.3 g, 8.88 mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 3.26 g, 10.65 mmol), THF(12 ml, 12 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(30 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(1.12 g, 17.76 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(2.1 g)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.39분; [M+H]+= 527, 529.
단계 4: tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00416
아르곤 분위기 하에 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(4-브로모-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(2.1 g, 4 mmol), BISPIN(1.32 g, 5.2 mmol), K2CO3(1.38 g, 10 mmol), 1,4-디옥산(20 ml) 및 PdCl2(dppf)(146 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 75 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(1.1 g)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.16분; [M+H]+= 575.
단계 5: tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00417
아르곤 분위기 하에 250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(1.1 g, 1.9 mmol), 5-브로모-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온(중간체 3, 414 mg, 1.9 mmol), K2CO3(661 mg, 4.8 mmol), 1,4-디옥산(20 ml), 물(4 ml) 및 PdCl2(dppf)(70 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, RM을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 75 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(5% 내지 95%)로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(1.1 g)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.33분; [M+H]+= 584.
단계 6: 5-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00418
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(1.1 g, 1.89 mmol), 메탄올(15 ml) 및 1,4-디옥산(6 ml) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하였다. RM을 실온에서 3시간 동안 교반하고 용매를 제거하여 표제 화합물의 염산염을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 A: Rt = 1.06분; [M+H]+= 483.
단계 7: 1-(2-클로로-5-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00419
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 염산염(600 mg, 1.24 mmol), 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 24, 333 mg 1.24 mmol), DIPEA(640 mg, 4.96 mmol) 및 DMF(10 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고체 HATU(708 mg, 1.86 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(21.2 x 250 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(150 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 1.76분; [M+H]+= 736.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.64 (dd, J = 26.5, 20.3 Hz, 3H), 3.44 (s, 5H), 3.31 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 6H), 2.34 (d, J = 27.6 Hz, 2H), 2.04 (s, 8H), 1.80 (s, 4H), 1.44 (s, 4H).
화합물 A22: 1-(3-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00420
단계 1: 2,6-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤즈알데히드
Figure pct00421
아르곤 분위기 하에 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온(중간체 3, 400 mg, 1.85 mmol), 2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(중간체 7, 865 mg, 2.96 mmol), Na2CO3(390 mg, 3.67 mmol), PdCl2(dppf)(134 mg, 0.18 mmol), 1,4-디옥산(10 ml) 및 물(2 ml)을 첨가하고, RM을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ml)에 첨가하고, EtOAc(3 x 20ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 EtOAc 중 MeOH(0 내지 10%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(400 mg)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.40분; [M+H]+= 302.
단계 2: 5-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00422
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(683 mg, 1.99 mmol), t-BuOK(298 mg, 2.66 mmol) 및 THF(10 ml)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 고체 2,6-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤즈알데히드(200 mg, 0.66 mmol)를 첨가하고 RM을 0℃에서 1시간 동안 및 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ml)에 첨가하고, EtOAc(3 x 20 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(5% 내지 80%)로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(150 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 1.79분; [M+H]+= 330.
단계 3: 2-(2,6-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)아세트알데히드
Figure pct00423
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온(150 mg, 0.45 mmol), H2SO4 수용액(2 M, 2 ml) 및 아세톤(4 ml)을 첨가하였다. RM을 65℃에서 2시간 동안 교반하고 물(20 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 80%)로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(80 mg)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.73분; [M+H]+= 316.
단계 4: 1-(3-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00424
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-(2,6-디메톡시-4-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)아세트알데히드(80 mg, 0.25 mmol), 1-(3-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 27, 122 mg, 0.30 mmol), K2CO3(35 mg, 0.25 mmol), DMSO(6 ml) 및 THF(0.33 ml, 0.33 mmol) 중 ZnCl2(1.0 M) 용액을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(24 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 80%)으로 용리시키는 Xtimate C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(45 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 1.67분; [M+H]+= 700.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54-7.18 (m, 4H), 6.49 (s, 2H), 3.95 (d, J = 42.2 Hz, 1H), 3.94-3.76 (m, 5H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.58-3.39 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (d, J = 34.7 Hz, 2H), 2.83-2.64 (m, 5H), 2.54-2.43 (m, 6H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.12-1.93 (m, 7H), 2.00-1.67 (m, 4H), 1.42 (d, J = 9.1 Hz, 3H).
화합물 A23: 1-(5-(4-((4-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00425
단계 1: tert-부틸 4-((4-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00426
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 2, 200 mg, 0.7 mmol), 2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 12, 227 mg, 0.7 mmol), THF(1 ml, 1 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(5 ml)를 첨가하였다.RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(176 mg, 2.8 mmol) 및 MeOH(2 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ml)에 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 고체를 물(10 ml)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 고체(330 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 2.10분; [M+H]+= 592.
단계 2: 4-(2,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00427
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((4-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(330 mg, 0.56 mmol), DCM(20 ml) 및 1,4-디옥산(2 ml) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(350 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 B: Rt = 1.75분; [M+H]+= 492.
단계 3: 1-(5-(4-((4-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00428
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 염산염(350 mg, 0.55 mmol), 퍼플루오로페닐 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조에이트(중간체 26, 236 mg, 0.55 mmol), DIEA(284 mg, 2.2 mmol) 및 DMF(4 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 80%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(87 mg)로서 수득하였다.
방법 C: Rt = 1.56분; [M+H]+= 738.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 8H), 3.53 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.50 - 2.34 (m, 12H), 2.16 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 3H), 1.14 - 1.00 (m, 2H).
화합물 A24: 1-(5-(4-((4-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00429
단계 1: tert-부틸 4-((4-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00430
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 2, 200 mg, 0.7 mmol), 2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 11, 227 mg, 0.7 mmol), THF(1 ml, 1 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(5 ml)를 첨가하였다.RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(176 mg, 2.8 mmol) 및 MeOH(2 ml)을 첨가하고 RM을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(330 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 2.10분; [M+H]+= 592.
단계 2: 4-(3,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00431
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((4-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(330 mg, 0.56 mmol), DCM(20 ml) 및 1,4-디옥산(2 ml) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(350 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 A: Rt = 1.08분; [M+H]+= 492.
단계 3: 1-(5-(4-((4-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00432
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 염산염(350 mg, 0.55 mmol), 퍼플루오로페닐 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조에이트(중간체 26, 236 mg, 0.55 mmol), DIEA(284 mg, 2.2 mmol) 및 DMF(4 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 80%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(110 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 1.58분; [M+H]+= 738.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.60-3.58 (s, 5H), 3.55 (s, 2H), 2.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.18 (m, 12H), 2.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76-1.60 (m, 3H), 1.07-0.99 (m, 2H).
화합물 A25: 1-(4-(2-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00433
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-(2-옥소-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에톡시)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 30, 100 mg, 0.2 mmol), 2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아세트알데히드(중간체 14, 81 mg, 0.24 mmol), K2CO3(56 mg, 0.4 mmol) 및 DMSO(2 ml)을 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(51 mg, 0.8 mmol) 및 MeOH(0.5 ml)를 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(10% 내지 90%)으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(40 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(25 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.62분; [M+H]+= 753.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H),6.70 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.88-3.78 (m, 7H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.94-2.65 (m, 6H), 2.42-2.25 (m, 3H), 1.94-1.74 (m, 4H), 1.51-1.30 (m, 6H).
화합물 A26: 3-(5-(4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00434
단계 1: tert-부틸 4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00435
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 12, 500 mg, 1.54 mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 438 mg, 1.54 mmol), THF(2.31 ml, 2.31 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(145 mg, 2.3 mmol) 및 MeOH(1 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(600 mg)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.18분; [M+H]+ 592.
단계 2: 4-(2,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00436
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(600 mg, 1.01 mmol), 1,4-디옥산(10 ml) 중 HCl(4 M) 용액, MeOH(5 ml) 및 1,4-디옥산(15 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 6시간 동안 교반하고 농축하여 표제 화합물을 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 A: Rt = 0.32분; [M+H]+ 429.
단계 3: 3-(5-(4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00437
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(1.01 mmol), 퍼플루오로페닐 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조에이트(중간체 26, 912 mg, 2.12 mmol), TEA(1070 mg, 10.6 mmol), 및 DMF(10 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(800 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 1.57분; [M+H]+ 738.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.62 - 3.43 (m, 8H), 3.34-3.21 (m, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.06 (m, 2H), 1.86 (s, 4H), 1.48 (d, J = 45.4 Hz, 4H).
화합물 A27: (E)-1-(5-(4-((1-(3-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00438
단계 1: 메틸 (E)-3-(2,5-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴레이트
Figure pct00439
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2,5-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(1.5 g, 5.13 mmol) 및 THF(10 ml)를 첨가하였다. 고체 NaH(광유 중 60% 분산액, 820 mg, 20.54 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 다시 0℃까지 냉각시키고, THF(10 mL) 중 메틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트(2.8 g, 15.4 mmol)의 용액을 적가하였다. RM을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시키고, NH4Cl 포화 수용액(20 ml)으로 ??칭하였다. 혼합물을 EA(2 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 10%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(1.5 g)로서 수득하였다.
방법 E: Rt = 2.112분; [M+H]+= 349.
단계 2: 메틸 (E)-3-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아크릴레이트
Figure pct00440
아르곤 분위기 하에 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 메틸(E)-3-(2,5-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴레이트(200 mg, 0.57 mmol), 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 5, 137 mg, 0.57 mmol), Na2CO3(183 mg, 1.72 mmol), 1,4-디옥산(15 ml), 물(3 ml) 및 PdCl2(dppf)(21 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. RM을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc(200 ml)에 첨가하고, 유기상을 염수(2 x 20 ml)로 세척하고, 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 PE 중 EtOAc(30% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(200 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.742분; [M+H]+= 381.
단계 3: (E)-3-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아크릴산
Figure pct00441
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 메틸(E)-3-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아크릴레이트(100 mg, 0.26 mmol), LiOH*H2O(33 mg, 0.78 mmol), 물(1 ml), THF(3 ml) 및 MeOH(1 ml)를 첨가하고, RM을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물(2 ml)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 HCl 수용액(1 M, 1.0 ml)의 첨가에 의해 4까지 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물(3 ml)로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 고체(95 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.258분; [M+H]+= 367.
단계 4: (E)-1-(5-(4-((1-(3-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00442
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 (E)-3-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아크릴산(50 mg, 0.14 mmol), 1-(2-메톡시-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 29, 64 mg, 0.14 mmol), DIPEA(55 mg, 0.42 mmol) 및 DMF(3 ml)를 실온에서 첨가하였다. RM을 실온에서 10분 동안 교반하고, 고체 HATU(65 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(10% 내지 90%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(21.2 x 250 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(60 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.63분; [M+H]+= 779.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.61-3.57 (m, 5H), 3.44 (s, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.45 (s, 4H).
화합물 A28: 1-(2-클로로-5-(4-((1-(3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)프로필)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00443
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)프로파날(중간체 13, 180 mg, 0.51 mmol), 1-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(중간체 28, 243 mg, 0.56 mmol), K2CO3(140 mg, 2.04 mmol) 및 DMSO(2 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 10분 동안 교반하고, THF(0.66 ml, 0.66 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(129 mg, 2.04 mmol) 및 MeOH(0.5 ml)을 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 80%)으로 용리시키는 Xtimate C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(116 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.73분; [M+H]+= 771.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.54-3.37 (m, 2H), 3.29-3.09 (m, 2H), 2.82-2.63 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 4H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.51-1.32 (m, 4H).
화합물 A29: 1-(5-(4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00444
단계 1: tert-부틸 4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00445
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 12, 1 g, 3.09 mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 877 mg, 3.09 mmol), THF(4 ml, 4 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(6 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(799 mg, 12.36 mmol) 및 MeOH(1 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물(15 ml)에 첨가하고, 수상을 EtOAc(4 x 20 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 10%)로 용리시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체(780 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 2.02분; [M+H]+=593.
단계 2: 4-(2,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00446
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(150 mg, 0.25 mmol), DCM(4 ml) 및 1,4-디옥산(2 ml) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고 혼합물을 농축하여 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(160 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 G: Rt = 1.68분; [M+H]+= 493.
단계 3: 1-(5-(4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00447
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 염산염(160 mg, 0.25 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조산(중간체 23, 62 mg, 0.25 mmol), DMF(2 ml), DIEA(161 mg, 1.25 mmol) 및 HATU(114 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 67%)으로 용리시키는 Xtimate C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(121 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.63분; [M+H]+= 723.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.09-3.87 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.61-3.42 (m, 8H), 3.29-3.11 (m, 2H), 2.89-2.63 (m, 4H), 2.30-2.06 (m, 5H), 1.96-1.66 (m, 4H), 1.57-1.35 (m, 4H).
화합물 A30: 1-(2-클로로-5-(4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00448
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 28 170 mg, 0.36 mmol), 2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 12, 126 mg, 0.39 mmol), K2CO3(108 mg, 0.78 mmol), THF(0.51 ml, 0.51 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(2 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(98 mg, 1.56 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ml)에 첨가하고 여과하였다. 고체를 물(2 x 10 ml)로 세척하고, 건조시키고, 0.1% TEA를 함유하는 DCM 중 MeOH(5% 내지 15%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(45 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.65분; [M+H]+ 372.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.64 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (dd, J =8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.08-3.90 (m,1H), 3.80-3.69 (m, 5H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.53-3.44 (m, 4H), 3.28-3.10 (m, 2H), 2.83-2.67 (m, 4H), 2.17 (t, J=10.7 Hz, 2H), 1.99-1.68 (m, 4H), 1.58-1.36 (m, 4H).
화합물 A31: (E)-1-(5-(4-((1-(3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00449
단계 1: 메틸 (E)-3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아크릴레이트
Figure pct00450
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트(168 mg, 0.93 mmol), NaH(광유 중 60% 분산액, 50 mg, 1.23 mmol) 및 THF(20 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 10분 동안 교반하고, 고체 2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 11, 200 mg, 0.617 mmol)를 첨가하고 RM을 7실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물(10 ml)에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(4 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 잔류물을 DCM 중 MeOH(10% 내지 40%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(201 mg)로서 수득하였다.
방법 J: Rt = 1.30분; [M+H]+=381.
단계 2: (E)-3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아크릴산
Figure pct00451
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 메틸(E)-3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아크릴레이트(190 mg, 0.5 mmol), MeOH(10 ml) 및 THF(10 ml)를 첨가하였다. 물(10 ml) 중 NaOH(120 mg, 3 mmol)의 용액을 25℃에서 5분에 걸쳐 적가하고 RM을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉수(100 ml)를 첨가하고, 혼합물의 pH를 HCl 수용액(3 M)의 첨가에 의해 4~5까지 조정하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 냉수로 세척하여 표제 화합물을 고체(145 mg)로서 수득하였다.
방법 J: Rt = 0.82분; [M+H]+= 366.
단계 3: (E)-1-(5-(4-((1-(3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00452
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 (E)-3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아크릴산(120 mg, 0.328 mmol), 1-(2-메톡시-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 29, 153 mg, 0.328 mmol), DMF(4 ml), DIEA(211 mg, 1.64 mmol) 및 HATU(137 mg, 0.361 mmol)를 첨가하였다. RM을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 60%)으로 용리시키는 Xtimate C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(78 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 1.6분; [M+H]+= 779.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 15.7, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.7, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.8, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 3.91 (s, 8H), 3.84 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 5H), 3.34 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.83 (s, 4H), 1.44 (s, 4H).
화합물 A32: 1-(5-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00453
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아세트알데히드(중간체 14, 50 mg, 0.15 mmol), 1-(2-메톡시-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 29, 100 mg, 0.16 mmol), K2CO3(40 mg, 0.29 mmol), THF(0.19 ml, 0.19 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(2 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(75 mg, 1.2 mmol) 및 MeOH(1 ml)을 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 80%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(28 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 1.64분; [M+H]+= 753.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 5H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.83-2.63 (m, 6H), 2.74-2.28 (m, 3H), 2.11 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.49-1.36 (m, 4H).
화합물 A33: 1-(5-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00454
단계 1: tert-부틸 4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00455
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 572 mg, 2 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조산(중간체 23, 500 mg, 2 mmol), HATU(836 mg, 2.2 mmol), DIEA(774 mg, 6 mmol) 및 DMF(10 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(920 mg)로서 수득하였다.
방법 J: Rt = 1.25분; [M+H]+= 537.
단계 2: 1-(2-메틸-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00456
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(900 mg, 1.75 mmol), 1,4-디옥산(10 ml) 중 HCl(4 M) 용액 및 MeOH(20 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 4시간 동안 교반하고 증발 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(751 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 E: Rt = 1.13분; [M+H]+= 415.
단계 3: 1-(5-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00457
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-메틸-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(140 mg, 0.31 mmol), 2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 11, 100 mg, 0.31 mmol), THF(0.47 ml, 0.47 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(3 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 고체 NaBH3CN(78 mg, 1.24 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 40%)으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(54 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.62분; [M+H]+= 723.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.96 (d, J=22.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 7H), 3.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57-3.45 (m,4H), 3.38 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.84-2.64 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (t, J=9.7 Hz, 2H), 1.74 (s,4H), 1.37 (d, J=9.6 Hz, 4H).
화합물 A34: 1-(5-(4-(2-(4-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)에톡시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00458
단계 1: 1-벤질-4-(2,2-디에톡시에톡시)피페리딘
Figure pct00459
500 ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-벤질피페리딘-4-올(5 g, 26.2 mmol) 및 THF(150 ml)를 첨가하고 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 고체 NaH(광유 중 60% 분산액, 1.6 g, 39.3 mmol)를 조금씩 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하고 다시 0℃까지 냉각시켰다. 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(6.6 g, 34 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(300 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 150 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 농축하고 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 10%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(1.2 g)로서 수득하였다.
방법 J: Rt = 1.43분; [M+H]+= 308.
단계 2: 2-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)아세트알데히드
Figure pct00460
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-벤질-4-(2,2-디에톡시에톡시)피페리딘(900 mg, 2.93 mmol), THF(20 ml) 및 물(10 ml, 30 mmol) 중 HCl 수용액(3 M)을 첨가하였다. RM을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, EtOAc(3 x 30 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 DCM 중 MeOH(5% 내지 15%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(580 mg)로서 수득하였다.
방법 J: Rt = 1.02분; [M+H]+= 252.
단계 3: tert-부틸 4-(2-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00461
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)아세트알데히드(550 mg, 2.2 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(614 mg, 3.3 mmol), DMSO(10 ml) 및 THF(3.3 ml, 3.3 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액을 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(1.10 g, 17.6 mmol) 및 MeOH(2 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(10% 내지 70%)으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(40 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(180 mg)로서 수득하였다.
방법 J: Rt = 1.48분; [M+H]+= 404.
단계 4: tert-부틸 4-(2-(피페리딘-4-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00462
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(180 mg, 0.45 mmol), Pd/C(10%, 60 mg) 및 메탄올(20 ml)을 첨가하였다. RM을 H2 분위기(1 bar) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조시켜 표제 화합물을 고체(110 mg)로서 수득하였다.
방법 F: Rt = 1.61분; [M+H]+= 314.
단계 5: tert-부틸 4-(2-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00463
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-(피페리딘-4-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(110 mg, 0.35 mmol), 퍼플루오로페닐 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조에이트(중간체 26, 151 mg 0.35 mmol), DIPEA(135 mg, 1.05 mmol) 및 DMF(4 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 50%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(21.2 x 250 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 고체(135 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.64분; [M+H]+= 560.
단계 6: 1-(2-메톡시-5-(4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00464
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(135 mg, 0.24 mmol), 메탄올(10 ml), 및 1,4-디옥산(5 ml) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하였다. RM을 실온에서 3시간 동안 교반하고 증발 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(110 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 E: Rt = 1.08분; [M+H]+= 460.
단계 7: 1-(5-(4-(2-(4-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)에톡시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00465
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-메톡시-5-(4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(110 mg, 0.22 mmol), 2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 11, 72 mg, 0.22 mmol), K2CO3(61 mg, 0.44 mmol), THF(0.29 ml, 0.29 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(3 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(111 mg, 1.76 mmol) 및 메탄올(1 ml)을 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(10% 내지 90%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(21.2 x 250 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(34 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.59분; [M+H]+= 768.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.7, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.82 (d, J = 20.5 Hz, 9H), 3.59 (d, J = 8.8 Hz, 5H), 3.53 (d, J = 16.3 Hz, 5H), 3.25 (d, J = 39.7 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 20.2 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 32.5 Hz, 11H), 1.83 (s, 2H), 1.42 (s, 2H).
화합물 A35: 1-(4-(2-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00466
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-(2-옥소-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에톡시)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 30, 350 mg, 0.75 mmol), 2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 11, 269 mg, 0.83 mmol), K2CO3(311 mg, 2.25 mmol), DMSO(5 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(142 mg, 2.25 mmol) 및 MeOH(0.5 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(10% 내지 90%)으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(40 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(25 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 1.541분; [M+H]+= 739.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.72 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.89-3.77 (m, 7H), 3.71-3.62 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.20 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 4H), 2.14 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.86-1.70 (m, 4H), 1.46-1.22 (m, 4H).
화합물 A36: 1-(3-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00467
단계 1: tert-부틸 4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00468
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 22, 247 mg, 1.05 mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 300 mg, 1.05 mmol), TEA(0.6 ml, 4.2 mmol), HATU(478 mg, 1.26 mmol) 및 DMF(10 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc(60 ml)를 첨가하고, 유기상을 염수(3 x 20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 표제 화합물을 함유하는 고체 잔류물(0.5 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 I: Rt = 1.65분; [M+Na]+= 523.
단계 2: 1-(3-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00469
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 0.89 mmol), 1,4-디옥산(10 ml) 및 DCM(20 ml) 중 HCl(4 M)의 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하여 표제 화합물을 상응하는 염산염(550 mg)으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 J: Rt = 0.76분; [M+H]+=401.
단계 3: 1-(3-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00470
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 11, 150 mg, 0.46 mmol), 1-(3-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(200 mg, 0.46 mmol), TEA(0.07 ml, 0.5 mmol), THF(0.567 ml, 0.567 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(3 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(145 mg, 2.3 mmol) 및 MeOH(2 ml)을 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5 내지 95%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(21.2 x 250 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(60 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.57분; [M+H]+= 709.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.4-7.35 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.98 (br, 1H), 3.83-3.79 (m, 8H), 3.67 (br, 1H), 3.59 (br, 3H), 3.51 (br, 3H), 3.38 (br, 1H), 3.21 - 3.15(m, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.84-1.74 (s, 4H), 1.37 (br, 4H).
화합물 A37: 1-(5-(4-((1-(3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)프로필)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00471
단계 1: 메틸 (E)-3-(4-브로모-2,6-디메톡시페닐)아크릴레이트
Figure pct00472
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,6-디메톡시벤즈알데히드(3 g, 12.24 mmol), THF(100 ml) 및 NaH(광유 중 60% 분산액, 2 g, 48.97 mmol)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고 0℃까지 냉각시켰다. THF(20 ml) 중 메틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 용액을 첨가하고 RM을 실온에 도달하게 하고 교반을 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 다시 0℃까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 농축하고, 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 10%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(3.3 g)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 2.06분; [M+H]+=301.
단계 2: 메틸 (E)-3-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴레이트
Figure pct00473
아르곤 분위기 하에 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (E)-3-(4-브로모-2,6-디메톡시페닐)아크릴레이트(1.5 g, 4.98 mmol), BISPIN(1.52 g, 5.98 mmol), KOAc(1.47 g, 14.94 mmol), PdCl2(dppf)(37 mg, 0.05 mmol) 및 1,4-디옥산(40 ml)을 첨가하였다. RM을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc(50 ml)로 세척하고, 합한 여액을 농축하고, 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 15%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(1.38 g)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 2.15분; [M+H]+= 349.
단계 3: 메틸 3-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure pct00474
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 메틸(E)-3-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴레이트(1.3 g, 3.74 mmol), Pd/C(10%, 200 mg) 및 MeOH(30 ml)를 첨가하였다. RM을 H2 분위기(1 bar) 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 고체(1.2 g)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 2.12분; [M+H]+= 351.
단계 4: (4-(3-하이드록시프로필)-3,5-디메톡시페닐)보론산
Figure pct00475
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(1.2 g, 3.43 mmol) 및 THF(30 ml)를 첨가하였다. RM을 0℃까지 냉각시키고 LiAlH4(390 mg, 10.28 mmol)를 조금씩 첨가하였다. RM을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시키고, 물을 조심스럽게 첨가하였다. RM을 EtOAc(2 x 50 ml)로 추출하고 합한 유기상을 농축하여 표제 화합물을 고체(750 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.97분; [M+H]+= 241.
단계 5: 4-(4-(3-하이드록시프로필)-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00476
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기 하에 (4-(3-하이드록시프로필)-3,5-디메톡시페닐)보론산(650 mg, 2.71 mmol), 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 5, 647 mg, 2.71 mmol), Na2CO3(720 mg, 6.77 mmol), PdCl2(dppf)(99 mg, 0.14 mmol), 1,4-디옥산(15 ml) 및 물(3 ml)을 첨가하였다. RM을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 EtOAc(200 ml)로 세척하고, 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 고체(650 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.64분; [M+H]+= 355.
단계 6: 3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)프로파날
Figure pct00477
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(3-하이드록시프로필)-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(300 mg, 0.85 mmol), IBX(476 mg, 1.7 mmol) 및 DMSO(5 ml)를 첨가하였다. RM을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NaCl 수용액(80 ml)을 첨가하고 수상을 EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 농축하여 표제 화합물을 고체(270 mg)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 G: Rt = 1.73분; [M+H]+= 353.
단계 7: 1-(5-(4-((1-(3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)프로필)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00478
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-메톡시-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 29, 240 mg, 0.51 mmol), K2CO3(85 mg, 0.62 mmol) 및 DMSO(4 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 10분 동안 교반하고, 3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)프로파날(270 mg, 0.77 mmol) 및 THF(1 M) 중 ZnCl2(1.3 ml) 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(263 mg, 4.11 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하고, 합한 여액을 농축하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 80%)으로 용리시키는 Xtimate C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(70 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.70분; [M+H]+= 767.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 3.20 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.74-2.64 (m, 4H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.78 (s, 4H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.41 (d, J = 9.5 Hz, 4H).
화합물 A38: 1-(2-클로로-5-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00479
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아세트알데히드(중간체 14, 100 mg, 0.29 mmol), 1-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 28, 120 mg, 0.27 mmol), THF(0.38 ml, 0.38 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(2 ml)를 첨가하였다.RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(73 mg, 1.16 mmol) 및 MeOH(1 ml)을 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 80%)으로 용리시키는 Xtimate C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(30 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.67분; [M+H]+= 757.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz 1H), 6.69 (s, 2H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 8H), 3.77-3.67 (m, 4H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.28-3.10 (m, 3H), 2.83-2.69 (m, 5H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.51-1.36 (m, 4H).
화합물 A39: 1-(2-클로로-5-(4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00480
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(중간체 28, 200 mg, 0.42 mmol), TEA(0.065 ml, 0.47 mmol) 및 DMSO(5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 10분 동안 교반하고, 2-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아세트알데히드(중간체 15, 144 mg, 0.42 mmol) 및 THF(0.636 ml, 0.636 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(135 mg, 2.14 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 80%)으로 용리시키는 Xtimate C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 고체(34 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.64분; [M+H]+= 757.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57 (br, 1H), 7.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.97 (br, 1H), 3.74-3.66 (m, 6H), 3.64-3.56 (m, 8H), 3.47-3.45 (br, 2H), 3.27-3.15 (br, 2H), 2.78-2.72 (br, 6H), 2.14 (br, 2H), 1.83-1.73 (br, 4H), 1.45-1.43 (br, 4H).
화합물 A40: 1-(3-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00481
단계 1: tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00482
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아세트알데히드(중간체 14, 170 mg, 0.5 mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 143 mg, 0.5 mmol), K2CO3(138 mg, 1 mmol), THF(0.65 ml, 0.65 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(3 ml)를 첨가하였다.RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(126 mg, 2 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(100 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 2.10분; [M+H]+= 607.
단계 2: 4-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00483
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.165 mmol), DCM(8 ml) 및 1,4-디옥산(4 ml) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(100 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 E: Rt = 1.95분; [M+H]+= 507.
단계 3: 1-(3-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00484
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 염산염(100 mg, 0.16 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 22, 37 mg, 0.16 mmol), DIEA(103 mg, 0.8 mmol) 및 DMF(2 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 5분 동안 교반하고, 고체 HATU(72 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 80%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(38 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.62분; [M+H]+= 723.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.08-3.90 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 8H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.55-3.38 (m, 3H), 3.27-3.10 (m, 2H), 2.86-2.68 (m, 6H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.11 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 1.90-1.69 (m, 4H), 1.50-1.33 (m, 4H).
화합물 A41: 1-(5-(4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00485
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-메톡시-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 29, 100 mg, 0.17 mmol), DMSO(4 ml), MeOH(1 ml), 2-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아세트알데히드(중간체 15, 56 mg, 0.17 mmol) 및 THF(0.26 ml, 0.26 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액을 첨가하였다. RM을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(55 mg, 0.88 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 80%)으로 용리시키는 Xtimate C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 고체(15 mg)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.13분; [M+H]+= 753.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (br, 1H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.02-7.01 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.84 (br, 4H), 3.74-3.68 (m, 5H), 3.62-3.56 (m, 10H), 3.46-3.44 (br, 1H), 3.3 (br, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.80-2.76 (br, 4H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.83-1.81 (br, 4H), 1.45-1.41 (br, 4H).
화합물 A42: 1-(5-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00486
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 11, 150 mg, 0.46 mmol), 1-(2-메톡시-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 29, 237 mg, 0.51 mmol), K2CO3(191 mg, 1.38 mmol), THF(0.51 ml, 0.51 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(3 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(58 mg, 0.92 mmol) 및 HOAc(28 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고, RM을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(21.2 x 250 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(80 mg)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.16분; [M+H]+= 739.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.82 (d, J = 8.6 Hz, 10H), 3.71-3.49 (m, 9H), 3.40 (s, 1H), 3.19 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.84 - 2.62 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.77 (s, 4H), 1.39 (s, 4H).
화합물 B1: 1-(2-클로로-5-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(5-메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00487
단계 1: 5-브로모-3-메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온
Figure pct00488
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-3-메틸피리딘-2(1H)-온(500 mg, 2.67 mmol) 및 DMF(15 ml)를 첨가하고 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 고체 NaH(광유 중 60% 분산액, 160 mg, 6.67 mmol)를 조금씩 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 요오도프로판(591 mg, 3.48 mmol)을 적가하고, RM을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc(250 ml)에 첨가하고, 유기상을 물(2 x 250 ml) 및 염수(250 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(450 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 1.75분; [M+H]+= 230, 232.
단계 2: 2,6-디메톡시-4-(5-메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤즈알데히드
Figure pct00489
100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-3-메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온(450 mg, 2.4 mmol), 2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(중간체 7, 1.06 g, 3.61 mmol), K2CO3(828 mg, 6 mmol), 1,4-디옥산(10 ml) 및 PdCl2(dppf)(175 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. RM을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 물(50 ml)에 첨가하고, EtOAc(150 ml)로 추출하였다. 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(600 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 1.69분; [M+H]+= 316.
단계 3: 5-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-3-메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온
Figure pct00490
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(1.95 g, 5.7 mmol), t-BuOK(853 mg, 7.6 mmol) 및 THF(15 ml)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 30분 동안 교반하고 2,6-디메톡시-4-(5-메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤즈알데히드(600 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)에 첨가하고, EtOAc(2 x 100 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(1.3 g)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 1.93분; [M+H]+= 344.
단계 4: 2-(2,6-디메톡시-4-(5-메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)아세트알데히드
Figure pct00491
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-3-메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온(1.3 g, 3.79 mmol), 아세톤(10 ml) 및 H2SO4 수용액(2 M, 2 ml)을 첨가하였다. RM을 65℃에서 3시간 동안 교반하고, 물(50 ml)에 첨가하고, EtOAc(150 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(900 mg)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.63분; [M+H]+= 330.
단계 5: tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(5-메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00492
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-(2,6-디메톡시-4-(5-메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)아세트알데히드(250 mg, 0.76 mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 260 mg, 0.92 mmol), THF(0.99 ml, 0.99 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(96 mg, 1.52 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ml)에 첨가하고, EtOAc(150 ml)로 추출하고, 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 잔류물을 aq. TFA(0.1%) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(170 mg)로서 수득하였다.
방법 A: Rt = 1.35분; [M+H]+= 597.
단계 6: 5-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-3-메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온
Figure pct00493
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(5-메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(50 mg, 0.08 mmol), 1,4-디옥산(1 ml) 중 HCl(4 M) 용액, DCM(2 ml) 및 MeOH(0.5 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 5시간 동안 교반하고 증발 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(50 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 A: Rt = 1.11분; [M+H]+= 497.
단계 7: 1-(2-클로로-5-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(5-메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00494
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-3-메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온 염산염(50 mg, 0.12 mmol), 퍼플루오로페닐 4-클로로3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조에이트(중간체 38, 52 mg, 0.12 mmol), DIEA(52 mg, 0.40 mmol) 및 DMF(3 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.01 M) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(30 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 1.90분; [M+H]+= 748.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.52 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.67 (dd, J = 49.9, 16.1 Hz, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 6H), 2.36 (s, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.85 - 1.68 (m, 6H), 1.43 (s, 4H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 B2: 1-(2-클로로-5-(4-(1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00495
단계 1: tert-부틸 4-(1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00496
아르곤 분위기 하에 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온(중간체 31, 204 mg, 0.36 mmol), tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 34, 67 mg, 0.27 mmol), PdCl2(dppf)(6 mg, 0.0068 mmol), K2CO3(75 mg, 0.55 mmol), 1,4-디옥산(16 ml) 및 물(4 ml)을 첨가하였다. RM을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, 물(60 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 농축하고, 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 80%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(62 mg)로서 수득하였다.
방법 E: Rt = 1.64분; [M+H]+= 612.
단계 2: 5-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온
Figure pct00497
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(62 mg, 0.10 mmol), DCM(2 ml), MeOH(0.5 ml) 및 1,4-디옥산(2 ml) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하였다. RM을 실온에서 6시간 동안 교반하고 농축 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(60 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 E: Rt = 1.43분; [M+H]+= 512.
단계 3: 1-(2-클로로-5-(4-(1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)-디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00498
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 24, 33 mg, 0.12 mmol), HATU(46 mg, 0.12 mmol) 및 DMF(4 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 10분 동안 교반하고, DIEA(134 μL, 0.12 mmol) 및 5-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온 염산염(60 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.01 M) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 Xtimate C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(16 mg)로서 수득하였다.
방법 E: Rt = 1.48분; [M+H]+= 763.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.70 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 6H), 2.29 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.79 (s, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 B3: 1-(5-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00499
단계 1: tert-부틸 4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00500
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤즈알데히드(중간체 33, 329 mg, 0.9 mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 384 mg, 1.35 mmol), THF(1.5 ml, 1.5 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(5 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(227 mg, 3.6 mmol) 및 MeOH(0.5 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.1%) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(154 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 2.45분; [M+H]+= 635.
단계 2: 2-부틸-4-(2,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00501
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(154 mg, 0.24 mmol), DCM(5 ml) 및 1,4-디옥산(2 ml) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(144 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 H: Rt = 1.27분; [M+H]+= 535.
단계 3: 1-(5-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00502
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-부틸-4-(2,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 염산염(144 mg, 0.27 mmol), 퍼플루오로페닐 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조에이트(중간체 26, 116 mg, 0.27 mmol), DMF(4 ml) 및 DIPEA(139 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.01 M) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 Xtimate C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(49 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 1.83분; [M+H]+= 781.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77-7.68 (M, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.95-3.35 (m, 17H), 3.32-3.11 (m, 4H), 2.89-2.59 (m, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.96-1.74 (m, 4H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.60-1.23 (m, 6H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 B4: 1-(5-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-클로로페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00503
단계 1: 2-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00504
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(2.06 g, 6 mmol), t-BuOK(897 mg, 8 mmol) 및 THF(50 ml)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 고체 2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(중간체 7, 584 mg, 2mmol)를 첨가하고 RM을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(310 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 2.179분; [M+H]+= 321.
단계 2: 2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00505
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기 하에 2-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(310 mg, 0.97 mmol), Na2CO3(256 mg , 2.46 mmol), 1,4-디옥산(4 ml), 물(1 ml), 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 226 mg, 0.81 mmol) 및 PdCl2(dppf)(29 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. RM을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(270 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 2.005분; [M+H]+= 395.
단계 3: 2-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드
Figure pct00506
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(270 mg, 0.68 mmol), 아세톤(10 ml) 및 HCl 수용액(2 M, 2 ml)을 첨가하였다. RM을 65℃에서 5시간 동안 교반하고 농축하여 표제 화합물의 상응하는 염산염을 오일(200 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 H: Rt = 1.981분; [M+H]+= 381.
단계 4: 1-(5-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-클로로페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00507
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 28, 180 mg，0.38 mmol), DMSO(5 ml) 및 DIPEA(148 mg, 1.14mmol)를 첨가하였다. RM을 실온에서 12분 동안 교반하고, 고체 2-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드(200 mg，0.56 mmol) 및 THF(0.57 ml, 0.57 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(96 mg, 1.52 mmol)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반을 계속하였다. MeOH(5 ml)을 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.01 M) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(45 mg)로서 수득하였다.
방법 H: Rt = 2.131분; [M+H]+= 799.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.517 (s，1H), 9.440 (s，1H), 8.712 (d ,J = 5 Hz, 1H), 7.819 (s,1H), 7.641 (d, J = 8 Hz,1H), 7.579-7.552 (m, 2H), 7.407 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.696 (s, 2H), 4.053-3.953 (m, 3H), 3.810-3.436 (m,11H), 3.262-3.183 (m, 2H), 2.759-2.697 (m, 6H), 2.361-2.332 (m, 2H), 2.160-2.067 (m, 2H), 1.826-1.687 (m, 6H), 1.452-1.310 (m, 6H), 0.929 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
화합물 B5: 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00508
단계 1: tert-부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00509
아르곤 분위기 하에 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 16, 390 mg, 0.9 mmol), 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 252 mg, 0.9 mmol), Na2CO3(238 mg, 2.25 mmol), ACN(12 ml), 물(3 ml) 및 PdCl2(dppf)(66 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. RM을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 80%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(470 mg)로서 수득하였다.
방법 E: Rt = 1.86분; [M+H]+= 508.
단계 2: 2-부틸-4-(3-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00510
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(470 mg, 0.927 mmol), DCM(6 ml), MeOH(1 ml) 및 1,4-디옥산(3 ml) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(450 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 E: Rt = 1.31분; [M+H]+= 408.
단계 3: tert-부틸 4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00511
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-부틸-4-(3-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 염산염(400 mg, 0.824 mmol), tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(193 mg, 0.906 mmol), K2CO3(277 mg, 1.648 mmol), THF(1.07 ml, 1.07 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(4 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30분 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(207 mg, 3.29 mmol) 및 MeOH(1 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 ml)에 첨가하고, EtOAc(3 x 20 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체(275 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 2.28분; [M+H]+= 605.
단계 4: 2-부틸-4-(3-메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
Figure pct00512
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(275 mg, 0.455 mmol), DCM(4 ml), MeOH(1 ml) 및 1,4-디옥산(2 ml) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하였다. RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발 건조시켜 표제 화합물의 상응하는 염산염을 고체(300 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 E: Rt = 1.29분; [M+H]+= 505.
단계 5: 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00513
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-부틸-4-(3-메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 염산염(174 mg, 0.26 mmol), 퍼플루오로페닐 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조에이트(중간체 26, 112 mg, 0.26 mmol), DIEA(168 mg, 1.3 mmol) 및 DMF(3 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.01 M) 중 ACN(5% 내지 80%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(122 mg)로서 수득하였다.
방법 G: Rt = 1.82분; [M+H]+= 751.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz 1H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz 1H), 4.39-4.28 (m, 2H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87-3.77 (m, 6H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 4H), 2.19-2.13 (m, 4H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 7H), 1.40-1.29 (m, 2H), 1.13-1.00 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 B6: 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-클로로페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00514
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(80 mg, 0.210 mmol), 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 24, 52 mg, 0.194 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(1.5 ml) 중 2-부틸-4-(3-메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 35, 135 mg, 0.175 mmol) 및 DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(88 mg)을 고체로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 3.32분; [M+H]+= 755.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 7.87 - 7.28 (m, 5H), 7.18 - 6.80 (m, 3H), 4.65 - 3.47 (m, 11H), 3.15 - 2.60 (m, 6H), 2.31 - 1.52 (m, 12H), 1.33 (m, 2H), 1.16 - 1.00 (m, 2H), 0.91 (m, 3H).
화합물 B7: 1-(5-(4-((4-((4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페녹시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00515
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(47 mg, 0.124 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 30 mg, 0.113 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(0.5 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(1 ml) 중 2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 36, 87 mg, 0.103 mmol) 및 DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(52 mg)을 고체로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 3.65분; [M+H]+= 795.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.81 (m, 11H), 1.46 - 1.02 (m, 7H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
화합물 B8: 1-(5-(4-((4-((4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페녹시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-클로로페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00516
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(47 mg, 0.124 mmol), 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 24, 31 mg, 0.115 mmol), DIPEA(0.054 ml, 0.309 mmol) 및 DMF(1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, DMF(1 ml) 중 2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 36, 87 mg, 0.103 mmol) 및 DIPEA(0.054 ml, 0.309 mmol)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(58 mg)을 고체로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 3.77분; [M+H]+= 799.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.77 (m, 3H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.96 - 1.60 (m, 8H), 1.43 - 1.05 (m, 7H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
화합물 B9: 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-클로로페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00517
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(60 mg, 0.158 mmol), 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 24, 40 mg, 0.149 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, DMF(1.5 ml) 중 2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 37, 122 mg, 0.128 mmol) 및 DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.1%) 중 ACN(2% 내지 10%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(66 mg)을 고체로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.89분; [M+H]+= 786.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.06 (m, 3H), 3.83 (m, 7H), 3.72 - 3.52 (m, 3H), 3.18 - 2.96 (m, 1H), 2.90 - 2.66 (m, 4H), 2.13 (m, 4H), 1.95 - 1.59 (m, 9H), 1.36 (m, 2H), 1.20 - 1.03 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 B10: 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00518
50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 HATU(68 mg, 0.179 mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 45 mg, 0.170 mmol), DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol) 및 DMF(1.5 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, DMF(1.5 ml) 중 2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 37, 122 mg, 0.147 mmol) 및 DIPEA(0.100 ml, 0.573 mmol)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(88 mg)을 고체로서 수득하였다.
방법 L: Rt = 2.78분; [M-H]+= 779.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.85 (m, 8H), 3.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.73 (m, 6H), 2.13 (m, 5H), 1.95 - 1.58 (m, 9H), 1.37 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 C1: (1-((1-(2-(4-(1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성
Figure pct00519
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-((2-옥소-1-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(중간체 40, 1.6 g, 3.71 mmol), 2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 12, 1.2 g, 3.71 mmol), THF(5.6 mL, 5.6 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액, 및 DMSO(25 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(303 mg, 4.82 mmol) 및 MeOH(5 ml)을 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반을 계속하였다. MeOH(200 mL)를 첨가하고 RM을 여과하고, 여액을 농축하고 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.01 M) 중 5% 내지 80%의 ACN으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체(802 mg)로서 제공하였다.
LC-MS 방법 C: Rt = 1.73분; [M+H]+= 740.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.15 (s, 1H), 9.40 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.50 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.74-2.72 (m, 4H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 4H), 1.51-1.31 (m, 4H).
화합물 C2: (1-((1-(2-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온)의 합성
Figure pct00520
단계 1: tert -부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (C2-1)
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 250 mg, 0.88 mmol), 2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 11, 285 mg, 0.88 mmol), DMSO(5 mL), 및 THF(1.76 mL, 1.76 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(450 mg, 7 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. RM을 염수(50 mL)에 첨가하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-1을 황색 고체(300 mg)로서 제공하였다.
LC-MS 방법 E: Rt = 1.471분; [M+H]+= 593.
단계 2: 4-(3,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (C2-2)
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(C2-1, 150 mg, 0.25 mmol), DCM(3 mL), MeOH(1 mL), 및 1,4-디옥산(10 mL) 중 HCl(4 M)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. RM을 증발 건조시켜 표제 화합물의 염산염을 황색 고체(133 mg)로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS 방법 E: Rt = 1.152분; [M+H]+= 493.
단계 3: 1-((1-(2-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 C2)
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드(중간체 39, 71 mg, 0.25 mmol), 4-(3,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 염산염(C2-2, 133 mg, 0.25 mmol), DMSO(3 mL), 및 K2CO3(42 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, THF(0.63 mL) 중 ZnCl2(1.0 M) 용액을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 고체 NaBH3CN(125 mg, 2 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 16시간 동안 교반하고 농축하였다. 미정제 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.1%) 중 5% 내지 95%의 ACN으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(화합물 C2, 38 mg)로서 제공하였다.
LC-MS 방법 G: Rt = 1.562분; [M+H]+= 740.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (s, 1H), 9.44 (s 1H), 8.72 (d ,J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.27 (d ,J = 5.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 2 H), 6.20 (t, J = 6. 8 Hz, 1 H), 4.26 (s, 2H) ,3.98 ( t ,J = 6 Hz, 4 Hz, 2 Hz), 3.80 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.41-3.33 (m,4H), 2.72 (s, 4H), 2.58-2.50 (m, 4H), 2.11(m, 4H),1.72 (s, 4H),1.37-1.30 (m, 4H).
화합물 C3: (1-((1-(2-(4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온)의 합성
Figure pct00521
단계 1: 4-(2,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (C3-1)
0℃까지 냉각시킨 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(648 mg, 2 mmol) 및 THF(15 mL)를 넣고, 고체 t-BuOK(900 mg, 8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체 2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 12, 648 mg, 2 mmol)를 조금씩 첨가하고 70℃에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 물(50 mL)에 첨가하였다. 수상을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 PE 중 0% 내지 35%의 EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 C3-1을 고체(1.3 g)로서 제공하였다.
LC-MS 방법 G: Rt = 1.82분; [M+H]+= 353.
단계 2: 2-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아세트알데히드 (C3-2)
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(C3-1, 1.05 g, 3 mmol) 및 아세톤(30 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. HCl 수용액(2 M, 4 mL)을 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 제거하고 미정제 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.01 M) 중 95%의 ACN으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 C3-2를 고체(520 mg)로서 제공하였다.
LC-MS 방법 B: Rt = 1.36분; [M+H]+= 339.
단계 3: 1-((1-(2-(4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 C3)
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1-((2-옥소-1-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(중간체 40, 43 mg, 0.1 mmol), 2-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아세트알데히드(C3-2, 53 mg, 0.15 mmol), THF(0.15 mL, 0.15 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액, 및 DMSO(1 mL)를 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(13 mg, 0.2 mmol) 및 MeOH(0.3 mL)을 첨가하고, RM을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.01 M) 중 5% 내지 80%의 ACN으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물인 화합물 C3을 고체(27 mg)로서 제공하였다.
LC-MS 방법 C: Rt = 1.67분; [M/2+H]+= 377.8.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.92-2.67 (m, 6H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.12 (t, J = 9.4 Hz, 4H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.43-1.34 (m, 4H).
화합물 C4: (1-((1-(2-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온)의 합성
Figure pct00522
단계 1: 5-브로모-1,3-디메톡시-2-(2-메톡시비닐)벤젠 (C4-2)
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(21 g, 61.5 mmol), t-BuOK(9.2 g, 82 mmol), 및 THF(100 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 4-브로모-2,6-디메톡시벤즈알데히드(C4-1, 5 g, 20.5 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간, 그 후 70℃에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. RM을 물(100 mL)에 첨가하고, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 PE 중 0% 내지 100%의 EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 C4-2을 고체(3 g)로서 제공하였다.
LC-MS 방법 H: Rt = 2.11분; [M+H]+= 273.
단계 2: 2-(4-브로모-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드 (C4-3)
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1,3-디메톡시-2-(2-메톡시비닐)벤젠(C4-2, 3 g, 11.03 mmol), 아세톤(40 mL), 및 H2SO4 수용액(2 M, 24 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. RM을 물(50 mL)에 첨가하고 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 표제 화합물 C4-3을 함유하는 생성된 황색 오일(3.3 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS 방법 H: Rt = 2.05분; [M+H]+= 261.
단계 3: tert -부틸 4-((1-(4-브로모-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (C4-4)
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-브로모-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드(C4-3, 3.3 g, 12.7 mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 4.33 g, 15.2 mmol), THF(16.5 mL, 16.5 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액 및 DMSO(40 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(1.6 g, 25.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. RM을 물(50 mL)에 첨가하고 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 aq. TFA(0.1%) 중 5% 내지 95%의 ACN으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(2.3 g)로서 제공하였다.
LC-MS 방법 A: Rt = 1.39분; [M+H]+= 527.
단계 4: tert -부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (C4-5)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(4-브로모-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(C4-4, 2.3 g, 4 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-옥타메틸-2,2’-비(1,3,2-디옥사보롤란)(BISPIN)(1.32 g, 5.2 mmol), K2CO3(1.38 g, 10 mmol), 1,4-디옥산(20 mL) 및 PdCl2(dppf)(146 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. RM을 물(50 mL)에 첨가하고 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 aq. TFA(0.1%) 중 5% 내지 95%의 ACN으로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 C4-5를 고체(1.5 g)로서 제공하였다.
LC-MS 방법 A: Rt = 1.46분; [M+H]+ 575.
단계 5: tert -부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (C4-6)
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(C4-5, 100 mg, 0.42 mmol), 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 5, 288 mg, 0.5 mmol), Na2CO3(134 mg, 1.26 mmol), 1,4-디옥산(5 mL), 물(1 mL) 및 PdCl2(dppf)(30 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, RM을 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 aq. TFA(0.1%) 중 5% 내지 95%로 용리시키는 Biotage Agela C18 컬럼(120 g, 구형 20-35 μm, 100 Å)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 C4-6을 고체(120 mg)로서 제공하였다.
LC-MS 방법 A: Rt = 1.25분; [M+H]+= 607.
단계 6: 4-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (C4-7)
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(C4-6, 120 mg, 0.20 mmol) ), 1,4-디옥산(2 mL) 중 HCl(4 M) 용액, DCM(4mL), 및 MeOH(1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 표제 화합물 C4-7의 염산염을 함유하는 수득된 고체(120 mg)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS 방법 H: Rt = 0.99분; [M+H]+= 507.
단계 7: 1-((1-(2-(4-((1-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 C4)
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 염산염(C4-7, 120 mg, 0.24 mmol), 2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드(중간체 39, 76 mg 0.29 mmol), THF(0.48 mL, 0.48 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액, 및 DMSO(3 mL)를 첨가하고, 생성된 RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(30 mg, 0.48 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 잔류물을 aq. NH4HCO3(0.01 M) 중 5% 내지 95%의 ACN으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물인 화합물 C4를 고체(11 mg)로서 제공하였다.
LC-MS 방법 H: Rt = 1.59분; [M+H]+= 754.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.17 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63-7.48 (m, 2H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 20.3 Hz, 2H), 6.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 4H), 2.80-2.69 (m, 6H), 2.65-2.51 (m, 4H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 4H), 1.77 (t, J = 13.2 Hz, 4H), 1.44-1.32 (m, 4H).
화합물 D1: 1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00523
DMSO(1 ml) 중 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤즈알데히드(중간체 33, 100 mg, 0.272 mmol) 및 1-((2-옥소-1-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 40, 127.6 mg, 0.272 mmol)의 용액에 DIEA(38.80 mg, 0.30 mmol) 및 THF(0.545 ml, 0.545 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액을 첨가하고, RM을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(51.45 mg, 0.818 mmol)을 첨가하고 RM을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH(10 ml)에 첨가하고, 여과하고, 여액을 농축하고 NH4Cl 포화 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 수상을 EtOAc(2 x 20 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 HCOOH 수용액(0.225%) 중 ACN(10% 내지 40%)로 용리시키는 Phenomenex Synergi C18 컬럼(25 x 150 mm, 10 μm)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 D1을 고체(26.91 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS WX4: Rt = 0.953분; [M+H]+= 782.6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.15 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 1.8, 6.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.75 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.69 - 2.67 (m, 1H), 2.35 - 2.33 (m, 1H), 2.15 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 6H), 1.85 - 1.71 (m, 7H), 1.52 - 1.34 (m, 7H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 4H).
화합물 D2: 1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00524
단계 1: 1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 D2)
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시벤즈알데히드(중간체 41, 100 mg, 0.272 mmol), 1-((2-옥소-1-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 40, 127.6 mg, 0.272 mmol), DMSO(1 mL), DIEA(38.80 mg, 0.053 mL, 0.30 mmol) 및 THF(0.54 mL, 0.54 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액을 첨가하고, RM을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(51.45 mg, 0.818 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(18% 내지 28%)으로 용리시키는 Phenomenex Gemini-NX C18 컬럼(75 x 30 mm x 3 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 NaHCO3 수용액(10 mM) 중 ACN(12% 내지 42%)로 용리시키는 Waters XBridge 컬럼(150 x 25 mm, 5 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 D2를 고체(15 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS WX2: Rt = 0.709분; [M+H]+= 782.4.
1H NMR (400 MHz, chloroform-d 3 ) δ [ppm] 9.67 - 9.59 (m, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.08 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 4H), 3.77 (s, 7H), 3.70 - 3.49 (m, 5H), 3.42 - 3.27 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 5H), 2.13 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 6H), 1.42 - 1.32 (m, 3H), 1.21 - 1.15 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
화합물 D3: 1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00525
DMSO(5 ml) 중 2-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시페닐)아세트알데히드(중간체 57, 200 mg, 0.526 mmol) 및 1-((2-옥소-1-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 40, 246 mg, 0.526 mmol)의 용액에 DIEA(74 mg, 0.579 mmol) 및 THF(1.1 ml, 1.1 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액을 첨가하고, RM을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(99 mg, 1.578 mmol)을 첨가하고 RM을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ml)에 첨가하고, 수상을 DCM(3 x 30 ml)으로 추출하고, 합한 유기상을 농축하고, 잔류물을 NaHCO4 수용액(0.01 M) 중 ACN(10% 내지 50%)로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 D3을 고체(22.01 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS WX4: Rt = 0.950분; [M+H]+= 796.8.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.14 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (t, J=6.4 Hz, 2H),7.27 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.20 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.01 (td, J=6.4, 18.8 Hz, 4H), 3.81 (s, 6H), 3.41 (t, J=6.6 Hz, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 3H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.65 (m, 6H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 5H),1.85 - 1.66 (m, 6H), 1.52 - 1.26 (m, 6H), 0.99 - 0.87 (m, 3H).
화합물 D4: 1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00526
단계 1: 2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (D4-1)
0℃에서 THF(4 ml) 중 클로로(메톡시메틸)트리페닐포스포란(375 mg, 1.09 mmol)의 용액에 THF(4 ml) 중 t-BuOK(146 mg, 1.31 mmol)의 용액을 첨가하였다. RM을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, THF(4 ml) 중 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시벤즈알데히드(중간체 41, 400 mg, 1.09 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, RM을 70℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ml)에 첨가하고, 수상을 DCM(3 x 20 ml)으로 추출하고, 합한 유기상을 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼(80 g)에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, D4-1을 오일(500 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS WX2: Rt = 0.916분; [M+H]+= 395.2.
단계 2: 2-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드 (D4-2)
THF(3.5 ml) 중 2-부틸-4-(3,5-디메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(D4-1, 500 mg,0.76 mmol)의 용액에 HCl 수용액(2 M, 0.5 ml, 1 mmol)을 첨가하고, RM을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 ml)에 첨가하고 수상을 EtOAc(3 x 20 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 농축하여 표제 화합물 2-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드, D4-2를 고체 HCl 염(300 mg)으로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS WX4: Rt = 0.835분; [M+H]+= 381.2.
단계 3: 1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 D4)
25 ml의 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드 HCl 염(D4-2, 150 mg, 0.394 mmol), 1-((2-옥소-1-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 40, 170 mg, 0.394 mmol), DMSO(5 ml), DIEA(56 mg, 0.433 mmol) 및 THF(0.8 ml, 0.8 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액을 첨가하고, RM을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(74 mg, 1.182 mmol)을 첨가하고 RM을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ml)에 첨가하고, 수상을 DCM(3 x 30 ml)으로 추출하고, 합한 유기상을 농축하고, 잔류물을 NaHCO4 수용액(0.01 M) 중 ACN(10% 내지 50%)로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 D4를 고체(30.04 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS WX2: Rt = 0.731분; [M+H]+= 796.8.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.14 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (t, J=6.6 Hz, 2H),7.27 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.20 (t, J=6.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.01 (td, J=6.6, 18.6 Hz, 4H), 3.81 (s, 6H), 3.41 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 3H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.65 (m, 6H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 6H),1.85 - 1.66 (m, 6H), 1.52 - 1.26 (m, 6H), 0.99 - 0.87 (m, 3H).
화합물 E1 : 1-((1-(2-(4-((1-(2,5-디플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00527
단계 1: 2,5-디플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드 (E1-2)
1,4-디옥산(4 ml) 및 물(1 ml)의 혼합물 중 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 50, 250 mg, 0.577 mmol), 4-브로모-2,5-디플루오로벤즈알데히드(E1-1, 153 mg, 0.692 mmol) 및 Na2CO3(183 mg, 1.730 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)(21 mg, 0.029 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CELITE®로 여과하였다. 여액을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 MTBE에 트리튜레이션하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 건조시켜 표제 화합물 2,5-디플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드, E1-2를 고체(206 mg)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 LCMS_PL1: Rt = 0.74분; [M+H]+= 301.
단계 2: 1-((1-(2-(4-((1-(2,5-디플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E1)
DCM(2 ml) 중 NaOAc(27 mg, 0.317 mmol) 및 1-((2-옥소-1-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 TFA 염(중간체 40, 73 mg, 0.111 mmol)의 혼합물을 초음파로 처리하고, 실온에서 2분 동안 교반하였다. DMF(1 ml)를 첨가하고 RM을 실온에서 2분 동안 교반하였다. HOAc(0.020 ml, 0.343 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2,5-디플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(E1-2, 46 mg, 0.146 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH(OAc)3(46 mg, 0.217 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 직접 정제하고, 초임계 CO2 중 MeOH(44% 내지 52%)로 용리시키는 Reprospher PEI 컬럼(100 x 50 mm, 100 Å, 3 μm) 상의 SFC를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-((1-(2-(4-((1-(2,5-디플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E1을 고체(4 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 0.42분; [M+H]+= 716.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.15 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.42 (m, 6H), 2.73 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.27 - 2.01 (m, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.43 (m, 4H).
화합물 E2: 1-((1-(2-((3R,4R)-4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00528
MeOH(2 ml) 중 2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드(중간체 39, 100 mg, 0.190 mmol)의 용액에 4-(4-((4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)-2,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 61, 100 mg, 0.135 mmol), DCM(1.5 ml), TEA(94 μl, 0.677 mmol) 및 THF(325 μl, 0.162 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. THF(176 μl, 0.176 mmol) 중 NaBH3CN(1 M) 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 20.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, ACN 및 몇 방울의 TFA로 ??칭하고, ISOLUTE® HM-N에 흡착시키고 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(4.8% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 PL-HCO3 MP SPE 카트리지로 여과하고 합한 여액을 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 NH4OH 수용액(7.3 mM) 중 ACN(15% 내지 85%)로 용리시키는 WatersTM X-BridgeTM C18 OBDTM 컬럼(100 x 30 mm, 5 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1-((1-(2-((3R,4R)-4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E2를 고체(16 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG3: Rt = 0.82분; [M+H]+= 758.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ [ppm] 10.15 (s, 1H), 9.40 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.6, 0.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 3H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.54 - 3.48 (m, 3H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 4H), 1.93 - 1.79 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 1H).
화합물 E3: 1-(5-(4-((( 시스 )-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4 일)페녹시)시클로헥실)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00529
DMF(0.5 ml) 중 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 34 mg, 0.129 mmol)의 혼합물에 DIEA(0.050 ml, 0.286 mmol) 및 HATU(54 mg, 0.142 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(0.5 ml) 중 2-부틸-4-(4-(((시스)-4-(피페리딘-4-일옥시)시클로헥실)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 69, 73 mg, 0.118 mmol) 및 DIEA(0.050 ml, 0.286 mmol)의 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(5-(4-(((시스)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4 yl)페녹시)시클로헥실)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E3을 고체(22 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG4: Rt = 4.80분; [M+H]+= 722.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.33 (s, 1H), 9.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 - 3.57 (m, 5H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.75 - 1.61 (m, 9H), 1.45 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E5: 1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00530
단계 1: tert -부틸 (3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (E5-1)
DCM(8.5 ml) 중 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 22, 296 mg, 1.264 mmol)의 용액에 HATU(521 mg, 1.370 mmol)를 첨가하고 RM을 질소 분위기 하에 3분 동안 교반하였다.tert-부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트 4-메틸벤젠술포네이트 염(중간체 43, 500 mg, 1.054 mmol), 이어서 DIEA(0.920 ml, 5.270 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(3 ml) 및 NaHCO3 수용액(3 ml)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 유기상을 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 헵탄 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸(3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트, E5-1을 고체(777 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS-ACQ-QDA#KAB0746 - 산성: Rt = 0.90분; [M+H]+ = 519.
단계 2: 1-(3-(4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)-디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (E5-2)
MeOH(1 ml) 중 tert-부틸(3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(E5-1, 777 mg, 1.504 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 1,4-디옥산(9.36 ml) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 1-(3-(4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, E5-2를 고체 염산염(717 mg)으로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 LCMS-ACQ-QDA#KAB0746 - 산성: Rt = 0.43분; [M+H]+ = 419.
단계 3: 1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-브로모벤질)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (E5-4)
ACN(3.6 ml) 중 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠(E5-3, 123 mg, 0.491 mmol)의 용액에 1-(3-(4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)-디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(E5-2, 180 mg, 0.396 mmol) 및 DIEA(1.04 ml, 5.94 mmol)를 첨가하였다. RM을 질소 분위기 하에 52℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 DCM 중 DCM/MeOH/약 30%의 aq. NH4OH(67:33:0.01)의 혼합물(0% 내지 30%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-브로모벤질)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온, E5-4를 고체(190 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS-ACQ-QDA#KAB0746 - 산성: Rt = 0.67분; [M+H]+ = 587 및 589.
단계 4: 1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E5)
1,4-디옥산(1.1 ml) 및 물(0.275 ml)의 혼합물 중 3,4-디메틸-1-프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(중간체 49, 35.2 mg, 0.121 mmol), 1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-브로모벤질)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(E5-4, 64.6 mg, 0.110 mmol) 및 고체 Na2CO3(35 mg, 0.330 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(19.8 mg, 0.024 mmol)를 첨가하고, RM을 극초단파 오븐에서 100℃에서 65분 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM(2 ml) 및 물(2 ml)로 희석하고, 수상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 농축하였다. 잔류물을 NH4OH 수용액(5 mM) 중 ACN(25% 내지 50%)으로 용리시키는 XBridge C18 OBD 컬럼(50 x 30 mm, 5 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1-(3-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E5를 고체(9.8 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS-ACQ-QDA#KAB0746: Rt = 0.98분; [M+H]+ = 672.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.41 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 4.50 - 4.27 (m, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 4H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.22 - 1.72 (m, 12H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.33 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E6: 1-(5-(4-(2-(4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00531
단계 1: tert -부틸 4-(2-(4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (E6-2)
MeOH(2 ml) 중 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 63, 85 mg, 0.162 mmol), TEA( 0.100 ml, 0.717 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(E6-1, 47 mg, 0.207 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 THF(0.300 ml, 0.210 mmol) 중 ZnCl2(0.7 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(18 mg, 0.286 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(2-(4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-카복실레이트, E6-2를 고체(126 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 0.84분; [M+H]+ = 625.
단계 2: 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-((1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (E6-3)
DCM(1.5 ml) 중 tert-부틸 4-(2-(4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(E6-2, 101 mg, 0.161 mmol)의 용액에 TFA(0.350 ml, 4.54 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 Isco REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-((1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, E6-3을 고체 TFA 염(94 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 0.56분; [M+H]+ = 525.
단계 3: 1-(5-(4-(2-(4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E6)
DMF(0.5 ml) 중 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 38 mg, 0.144 mmol)의 용액에 DIEA(0.070 ml, 0.401 mmol) 및 HATU(59 mg, 0.155 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(0.5 ml) 중 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-((1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(E6-3, 94 mg, 0.119 mmol) 및 DIEA(0.070 ml, 0.401 mmol)의 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 Isco REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축하고, DMSO에 용해시키고, TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(5-(4-(2-(4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E6을 고체(46 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 0.67분; [M+H]+ = 772.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.33 (s, 1H), 9.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 5.7, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.69 (m, 6H), 2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.51 (m, 7H), 1.40 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E7: 1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00532
MeOH(1.5 ml) 및 DCM(1.5 ml)의 혼합물 중 1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 TFA 염(중간체 75, 97 mg, 0.135 mmol), 2-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드(중간체 52, 50 mg, 0.140 mmol) 및 TEA(0.060 ml, 0.430 mmol)의 혼합물에 THF(0.300 ml, 0.210 mmol) 중 ZnCl2(0.7 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(17 mg, 0.271 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E7을 고체(50 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG4: Rt = 2.03분; [M+H]+ = 777.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.15 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.31 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.81 (m, 8H), 3.44 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.73 (m, 4H), 2.80 - 2.67 (m, 5H), 2.46 - 2.29 (m, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 6H), 1.93 - 1.62 (m, 5H), 1.38 (m, 3H), 0.86 (m, 3H).
화합물 E12: 1-(5-(4-((1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00533
단계 1: 4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디플루오로벤즈알데히드 (E12-1)
1,4-디옥산(100 ml) 및 물(1 ml) 중 5-브로모-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온(중간체 31, 1 g, 4.18 mmol), 2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(중간체 46, 2.2 g, 8.19 mmol) 및 K2CO3(1.13 g, 8.19 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2(305.8 mg, 0.418 mmol)를 첨가하고 RM을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 ml)에 첨가하고, 수상을 EtOAc(3 x 15 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(2 x 20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디플루오로벤즈알데히드, E12-1을 고체(1.2 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS WX2: Rt = 0.88분; [M+H]+ = 306.1.
단계 2: (E,Z)-5-(3,5-디플루오로-4-(2-메톡시비닐)페닐)-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (E12-2)
THF(5 ml) 중 클로로(메톡시메틸)트리페닐포스포란(1.02 g, 2.98 mmol)의 용액에 THF(5 ml) 중 t-BuOK(334.45 mg, 2.98 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고 RM을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF(5 ml) 중 4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필 -1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디플루오로벤즈알데히드(E12-1, 700 mg, 2.29 mmol)의 용액을 첨가하고 RM을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(10% 내지 40%)로 용리시키는 Phenomenex Luna C18 컬럼(40 x 150 mm, 15 μm)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (E,Z)-5-(3,5-디플루오로-4-(2-메톡시비닐)페닐)-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온, E12-2를 고체(500 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS WX2: Rt = 0.96분; [M+H]+ = 334.
단계 3: 2-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디플루오로페닐)아세트알데히드 (E12-3)
아세톤(1 ml) 중 (E,Z)-5-(3,5-디플루오로-4-(2-메톡시비닐)페닐)-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온(E12-2, 50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 HCl 수용액(2 M, 1 ml, 2 mmol)을 첨가하고, RM을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물(10 ml)을 첨가하고 수상을 DCM(3 x 10 ml)으로 추출하고, 합한 유기상을 농축하여 염수(2 x 5 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 2-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디플루오로페닐)아세트알데히드, E12-3을 오일(60 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS WX3: Rt = 0.97분; [M+H]+ = 320.3.
단계 4: 1-(5-(4-((1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E12)
THF(1 ml) 및 EtOH(1 ml)의 혼합물 중 2-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디플루오로페닐)아세트알데히드(E12-3, 60 mg) 및 1-(2-메톡시-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(중간체 29, 80 mg, 0.188 mmol)의 용액에 DIEA(24.30 mg, 0.188 mmol) 및 THF(0.37 ml, 0.376 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액을 첨가하였다. RM을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 고체 NaBH3CN(23.61 mg, 0.376 mmol)을 첨가하고, RM을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH(15 ml)에 첨가하고 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 NH4OH 수용액(0.1%) 중 ACN(10% 내지 50%)으로 용리시키는 Waters XBridge 컬럼(150 x 25 mm, 5 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1-(5-(4-((1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E12를 고체(33.82 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS WX2: Rt = 0.798분; [M+H]+ = 734.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm] 10.33 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m,1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 5H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 4H),2.82 - 2.73 (m, 4H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 6H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.51- 1.35 (m, 4H), 0.90 - 0.84 (m, 3H).
화합물 E15: 1-(2-플루오로-5-(4-((1-(4-(2-헥실-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00534
DMF(0.5 ml) 중 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로벤조산(중간체 72, 18 mg, 0.071 mmol)의 용액에 DIEA(0.050 ml, 0.286 mmol) 및 HATU(27 mg, 0.071 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(0.5 ml) 중 4-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-2-헥실-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 62, 49 mg, 0.060 mmol) 및 DIEA(0.050 ml, 0.286 mmol)의 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 Isco REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(2-플루오로-5-(4-((1-(4-(2-헥실-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E15를 고체(40 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.81분; [M+H]+ = 811.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.52 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.79 - 3.67 (m, 3H), 3.60 - 3.37 (m, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 6H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m, 6H), 1.53 - 1.37 (m, 4H), 1.37 - 1.26 (m, 6H), 0.91 - 0.79 (m, 3H).
화합물 E17: 1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00535
MeOH(1.5 ml) 및 DCM(1.5 ml)의 혼합물 중 2-부틸-4-(3-플루오로-4-(((3R,4R)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 68, 250 mg, 0.196 mmol), 2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드(중간체 39, 86 mg, 0.294 mmol) 및 TEA(0.100 ml, 0.717 mmol)의 혼합물에 THF(0.500 ml, 0.350 mmol) 중 ZnCl2(0.7 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(24 mg, 0.382 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, TFA 수용액(0.1 %) 중 ACN(0% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E17을 고체(90 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG5: Rt = 4.28분; [M+H]+ = 758.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 10.15 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.17 (m, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 5H), 1.47 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E22: 1-(5-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00536
단계 1: 4-(알릴옥시)-1-메틸-2-니트로벤젠 (E22-3)
ACN(100 ml) 중 4-메틸-3-니트로페놀(E22-1, 15.3 g, 100 mmol) 및 K2CO3(27.8 g, 200 mmol)의 혼합물에 알릴 브로마이드(E22-2, 15.5 g, 130 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 표제 화합물 4-(알릴옥시)-1-메틸-2-니트로벤젠, E22-3을 오일(19 g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMSA042: Rt = 1.39분; MS 신호가 관찰되지 않음.
단계 2: 5-(알릴옥시)-2-메틸아닐린 (E22-4)
EtOH(250 ml) 중 4-(알릴옥시)-1-메틸-2-니트로벤젠(E22-3, 19 g, 100 mmol) 및 Zn(39 g, 600 mmol)의 혼합물에 AcOH(9 g, 75 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc(500 ml) 및 물(200 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물의 pH를 포화 K2CO3 수용액을 첨가하여 pH = 9까지 조정하고, 유기상을 분리하고 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 표제 화합물 5-(알릴옥시)-2-메틸아닐린, E22-4를 고체(17.4g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS042: Rt = 1.13분; [M+H]+ = 164.
단계 3: 3-((5-(알릴옥시)-2-메틸페닐)아미노)프로판산 (E22-5)
톨루엔(50 ml) 중 5-(알릴옥시)-2-메틸아닐린(E22-4, 17.4 g, 100 mmol)의 용액에 아크릴산을 첨가하고 RM을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 3-((5-(알릴옥시)-2-메틸페닐)아미노)프로판산, E22-5,를 오일(26 g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS042: Rt = 0.78분; [M+H]+ = 236.
단계 4: 1-(5-(알릴옥시)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (E22-6)
HOAc(500 ml) 중 3-((5-(알릴옥시)-2-메틸페닐)아미노)프로판산(E22-5, 26 g, 100 mmol)의 용액에 우레아(48 g, 800 mmol)를 첨가하고, RM을 120℃에서 30시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물(500 ml)에 첨가하고, 혼합물의 pH를 고체 NaHCO3의 첨가에 의해 pH = 7까지 조정하였다. 고체를 여과하고 물 및 MTBE로 세척하여 표제 화합물 1-(5-(알릴옥시)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, E22-6을 고체(16 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS042: Rt = 1.05분; [M+H]+ = 261.
단계 5: 2-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸페녹시)아세트알데히드 (E22-7)
-78℃에서 DCM(200 ml) 중 1-(5-(알릴옥시)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(E22-6, 8 g, 30 mmol)의 용액에 20분 동안 오존 가스를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 질소로 퍼징하고, Me2S(15 ml)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 THF 및 DCM의 혼합물(1:3)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸페녹시)아세트알데히드, E22-7을 고체(6.1 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS042: Rt = 0.65분; [M+H]+ = 263.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.34 -10.30 (m, 1 H) 9.67 (s, 1 H) 7.18 - 7.16 (m, 1 H) 6.97 - 6.75 (m, 2 H) 4.84 - 4.64 (m, 2 H) 3.77 - 3.75 (m, 1 H) 2.74 - 2.64 (m, 2 H) 2.10 (s, 3 H).
단계 6: 1-(5-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E22)
MeOH(1 ml) 중 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 67, 70 mg, 0.087 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 TEA(60 μl, 0.443 mmol), MeOH(0.7 ml) 중 2-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸페녹시)아세트알데히드(E22-7, 34.2 mg, 0.104 mmol)의 용액 및 THF(0.191 ml, 0.095 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF(139 μl, 0.139 mmol) 중 NaBH3CN(1 M) 용액에 이어, DCM(1 ml)을 적가하고, RM을 실온에서 15.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, ACN 및 몇 방울의 TFA의 혼합물로 ??칭하고, 농축하고, ISOLUTE® HM-N에 흡착시키고 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(4.8% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하고, TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(4.8% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(50 g)에서 역상 크로마토그래피로 제2 정제를 수행하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 함유하는 2개의 배치를 수득하였다. 제2 배치를 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 물질을 제1 배치와 합하고 MeOH에 용해시키고, NH4OH 수용액(7.3 mM) 중 ACN(30% 내지 100%)로 용리시키는 WatersTM X-BridgeTM C18 OBDTM 컬럼(100 x 30 mm, 5 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1-(5-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E22를 고체(15 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG3: Rt = 1.10분; [M+H]+ = 769.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.31 (s, 1H), 9.43 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 5.6, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.53 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 5H), 2.24- 2.17 (m, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.14 - 1.05 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E23: 1-((1-(2-(4-((1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00537
단계 1: tert -부틸 4-((1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (E23-1)
MeOH(4 ml) 중 2-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드(중간체 52, 150 mg, 0.393 mmol), TEA(0.150 ml, 1.076 mmol) 및 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 200 mg, 0.703 mmol)의 혼합물에 THF(1.0 ml, 0.700 mmol) 중 ZnCl2(0.7 M) 용액을 첨가하고, RM을 아르곤 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(49 mg, 0.780 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 tert-부틸 4-((1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트, E23-1을 고체(481 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS_IJ1: Rt = 1.07; [M+H]+ = 612.
단계 2: 5-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (E23-2)
DCM(4 ml) 중 tert-부틸 4-((1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(E23-1, 481 mg, 0.393 mmol)의 용액에 TFA(1.00 ml, 12.98 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온, E23-2를 TFA 염(199 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG3: Rt = 1.10분; [M+H]+ = 512.
단계 3: 1-((1-(2-(4-((1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E23)
DCM(2 ml) 중 NaOAc(25 mg, 0.305 mmol), HOAc(18 μl, 0.314 μmol) 및 5-(3,5-디메톡시-4-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)페닐)-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온 TFA 염(E23-2, 199 mg, 0.105 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드(중간체 39, 40 mg, 0.137 mmol)에 이어 DMF(1 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH(OAc)3(44 mg, 0.208 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(10% 내지 40%)로 용리시키는 X-Bridge® C18 컬럼(250 x 50 mm, 5 μm)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, PL-HCO3 MP SPE 카트리지를 통해 여과하고 합한 여액을 동결 건조시켜 표제 화합물 1-((1-(2-(4-((1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E23을 고체(8.7 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG4: Rt = 2.06분; [M+H]+ = 759.
화합물 E24: 1-((1-(2-(4-((1-(2-플루오로-6-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00538
단계 1: 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (E24-2)
1,4-디옥산(22 ml) 중 4-브로모-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드(E24-1, 1.037 g, 4.45 mmol), BISPIN(1.400 g, 5.51 mmol) 및 KOAc(1.310 g, 13.35 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)(326 mg, 0.445 mmol)를 첨가하고 RM을 105℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, CELITE®로 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔에 흡착시키고, CHX 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드, E24-2를 오일(1.230 g)로서 수득하였다.
방법 LCMS_JL5: Rt = 1.12분; [M+H]+ = 281.
단계 2: 2-플루오로-6-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드 (E24-3)
1,4-디옥산(14 ml) 및 물(3.5 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온,(중간체 5, 1.11 g, 1.393 mmol), 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(E24-2, 0.7 g, 2.499 mmol) 및 Na2CO3(0.6 g, 5.660 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.1 g, 0.122 mmol)를 첨가하고, RM을 105℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, CELITE®로 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세척하고, 합한 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔에 흡착시키고, HCOOH 수용액(0.1%) 중 ACN(4.8% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(50 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-플루오로-6-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드, E24-3을 고체(152 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_JL5: Rt = 0.53분; [M+H]+= 313.
단계 3: tert -부틸 4-((1-(2-플루오로-6-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (E24-4)
DCM(5 ml) 중 2-플루오로-6-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(E24-3, 152 mg, 0.487 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 208 mg, 0.730 mmol), NaOAc(43.9 mg, 0.535 mmol) 및 HOAc(28 μl, 0.487 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 고체 NaBH(OAc)3(206 mg, 0.973 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액에 첨가하고, DCM 및 물로 희석하고, 수상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔에 흡착시키고, DCM 중 MeOH(0% 내지 20%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-((1-(2-플루오로-6-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트, E24-4를 고체(143 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG-new-2: Rt = 0.81분; [M+H]+ = 581.
단계 4: 1-((1-(2-(4-((1-(2-플루오로-6-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E24)
DCM(1 ml) 중 tert-부틸 4-((1-(2-플루오로-6-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(E24-4, 143 mg, 0.246 mmol)의 용액에 TFA(1 ml, 12. 98 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 DCM(2 ml)에 용해시켰다. TEA(220 μl, 1.587 mmol)에 이어, DMF(1 ml), 2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드(중간체 39, 86 mg, 0.327 mmol) 및 DCM(2 ml)을 첨가하였다. 고체 NaBH3CN(104 mg, 0.492 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, ACN 및 몇 방울의 TFA의 혼합물로 ??칭하고, ISOLUTE® HM-N에 흡착시키고 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, PL-HCO3 MP SPE 카트리지로 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 초임계 CO2 중 MeOH(22% 내지 32%)로 용리시키는 Princeton PPU 컬럼(250 × 30 mm, 100 Å, 5 μm)에서 SFC로 정제한 다음, TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 30%)으로 용리시키는 WatersTM X-BridgeTM C18 컬럼(100 x 30 mm, 5 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, PL-HCO3 MP SPE 카트리지를 통해 여과하고 합한 여액을 동결 건조시켜 표제 화합물 1-((1-(2-(4-((1-(2-플루오로-6-메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E24를 고체(12 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG3: Rt = 0.88분; [M+H]+ = 728.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ [ppm] 10.14 (s, 1H), 9.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 2H), 6.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.22 - 2.03 (m, 4H), 1.80 - 1.67 (m, 4H), 1.43 - 1.27 (m, 4H).
화합물 E25: 1-(5-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00539
DMF(1 ml) 중 2-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸페녹시)아세트산(중간체 74, 26 mg, 0.09 mmol) 및 DIEA(0.050 ml, 0.286 mmol)의 용액에 HATU(39 mg, 0.103 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 67, 60 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(5-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E25를 고체(26 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_IJ1: Rt = 0.72분; [M+H]+ = 783.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 10.33 (s, 1H), 9.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.82 - 4.59 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.82 (m, 5H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.81 - 2.64 (m, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.10 (m, 5H), 1.83 - 1.57 (m, 6H), 1.34 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E27: 1-((1-(2-(4-((1-(2,6-디플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00540
단계 1: (E,Z)-4-(3,5-디플루오로-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (E27-1)
0℃에서 THF(5 ml) 중 클로로(메톡시메틸)트리페닐포스포란(1.34 g, 3.90 mmol)의 용액에 THF(5 ml) 중 t-BuOK(437.25 mg, 3.90 mmol)의 용액을 첨가하고, RM을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF(10 ml) 중 2,6-디플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 53, 900 mg)의 용액을 첨가하고, RM을 70℃까지 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 ACN(40 ml)에 트리튜레이션하고, 혼합물을 여과하였다. 고체를 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(5% 내지 50%)로 용리시키는 Phenomenex Luna C18 컬럼(150 x 40 mm, 15 μm)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 혼합물 (E,Z)-4-(3,5-디플루오로-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, E27-1을 오일(200 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS WX3: Rt = 0.94분; [M+H]+ = 329.3.
단계 2: 2-(2,6-디플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아세트알데히드 (E27-2)
아세톤(10 ml) 중 (E,Z)-4-(3,5-디플루오로-4-(2-메톡시비닐)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(E27-1, 200 mg, 0.609 mmol)의 용액에 HCl 수용액(2 M, 10 ml, 20 mmol)을 첨가하고, RM을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물(15 ml)을 첨가하고, 수상을 DCM(5 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 x 15ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 표제 화합물 2-(2,6-디플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아세트알데히드, E27-2를 오일(200 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS WX3: Rt = 0.84분; [M+Na]+ = 333.3.
단계 3: 1-((1-(2-(4-((1-(2,6-디플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E27)
THF(2 ml) 및 EtOH(2 ml)의 혼합물 중 2-(2,6-디플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페닐)아세트알데히드(E27-2, 200 mg) 및 1-((2-옥소-1-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(중간체 40, 274.61 mg, 0.636 mmol)의 용액에 DIEA(82.19 mg, 0.636 mmol) 및 THF(0.64 ml, 1.27 mmol) 중 ZnCl2(2 M) 용액을 첨가하고, RM을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(79.98 mg, 1.27 mmol)을 첨가하고, RM을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH(15 ml)로 희석하고, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 TFA 수용액(0.1 %) 중 ACN(5% 내지 50%)로 용리시키는 Phenomenex Luna C18 컬럼(150 x 25 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 수상의 pH를 NaHCO3 수용액의 첨가에 의해 pH = 9까지 조정하고, 수상을 DCM(3 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 x 15 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 1-((1-(2-(4-((1-(2,6-디플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E27을 고체(24.83 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS WX3: Rt = 0.87분; [M+H]+ = 730.7.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.15 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz,1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.27 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.99 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.87 - 2.81 (m, 4H), 2.80 - 2.69 (m, 4H), 2.60 - 2.56 (m,2H), 2.18 - 2.09 (m, 4H), 1.80 - 1.71 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 4H).
화합물 E28: 1-((1-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00541
MeOH(1 ml) 및 DCM(1 ml)의 혼합물 중 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 65, 93 mg, 0.126 mmol), 2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드(중간체 39, 48 mg, 0.182 mmol) 및 TEA(0.070 ml, 0.502 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 THF(0.350 ml, 0.175 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(15 mg, 0.239 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(50 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-((1-(2-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E28을 고체(44 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG3: Rt = 0.98분; [M+H]+ = 740.
1H NMR (600 MHz, chloroform-d 3 ) δ 9.69 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.04 (m, 4H), 3.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.38 - 2.03 (m, 8H), 1.80 (m, 5H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E29: 1-(5-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00542
DMF(0.5 ml) 중 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 39 mg, 0.148 mmol)의 용액에 DIEA(0.050 ml, 0.286 mmol), 및 HATU(60 mg, 0.158 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(0.5 ml) 중 2-부틸-4-(3-플루오로-4-(((3R,4R)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 68, 158 mg, 0.124 mmol) 및 DIEA(0.050 ml, 0.286 mmol)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA 수용액(0.1 %) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(5-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E29를 고체(78 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 0.63분; [M+H]+ = 757.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.33 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.58 (m, 3H), 4.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.52 (m, 6H), 2.37 - 2.10 (m, 4H), 1.92 - 1.53 (m, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.09 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
화합물 E32: 1-(5-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00543
DMF(0.5 ml) 중 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 34 mg, 0.13 mmol) 및 DIEA(0.050 ml, 0.29 mmol)의 용액에 HATU(50 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(0.5 ml) 중 2-부틸-4-(4-(((3S,4S)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 67, 80.8 mg, 0.11 mmol) 및 DIEA(0.050 ml, 0.29 mmol)의 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 초임계 CO2 중 MeOH(16% 내지 24%)로 용리시키는 Waters Viridis 2-EP 컬럼(250 x 30 mm, 130 Å, 5 μm)에서 SFC로 정제하여 표제 화합물 1-(5-(4-(((3S,4S)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-메톡시페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E32를 고체(35 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG1: Rt = 0.75분; [M+H]+ = 769.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.33 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 17.4, 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.04 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.01 - 2.65 (m, 5H), 2.29 - 2.05 (m, 5H), 1.90 - 1.52 (m, 6H), 1.34 (m, 2H), 1.16 - 1.01 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E34: 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00544
단계 1: tert -부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (E34-2)
THF(4 ml) 중 2-부틸-4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 58, 150 mg, 0.480 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(E34-1, 108 mg, 0.526 mmol) 및 PPh3(139 mg, 0.530 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 DIAD(0.110 ml, 0.566 mmol)를 적가하고, RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 톨루엔(4 ml)에 용해시켰다. Tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(E34-1, 108 mg, 0.528 mmol) 및 PPh3(139 mg, 0.530 mmol)를 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 이어서 DEAD(0.090 ml, 0.872 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액의 혼합물에 첨가하고, 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 100%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트, E34-2를 고체(659 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 1.32분; [M+H]+ = 496.
단계 2: 2-부틸-4-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (E34-3)
DCM(2 ml) 중 tert-부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(E34-2, 639 mg, 0.093 mmol)의 용액에 TFA(0.200 ml, 2.60 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, E34-3을 TFA 염(28 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.61분; [M+H]+ = 396.
단계 3: 2-부틸-4-(3-플루오로-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (E34-5)
MeOH(1 ml) 중 2-부틸-4-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(E34-3, 28 mg, 0.071 mmol), TEA(0.030 ml, 0.212 mmol) 및 tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(E34-4, 20 mg, 0.094 mmol)의 혼합물에 THF(0.170 ml, 0.085 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액을 첨가하고, RM을 아르곤 분위기 하에 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(8 mg, 0.127 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, DCM(1 ml) 및 TFA(0.150 ml, 1.95 mmol)의 혼합물을 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(3-플루오로-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, E34-5를 TFA 염(20 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.47분; [M+H]+ = 493.
단계 5: 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E34)
DMF(0.5 ml) 중 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 8 mg, 0.030 mmol)의 용액에 DIEA(0.010 ml, 0.057 mmol), 및 HATU(12 mg, 0.032 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(0.5 ml) 중 2-부틸-4-(3-플루오로-4-((1-피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(E34-5, 20 mg, 0.028 mmol) 및 DIEA(0.020 ml, 0.115 mmol)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E34를 고체(16 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 0.6분; [M+H]+ = 739.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.33 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (m, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 2.19 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.70 (m, 7H), 1.33 (m, 2H), 1.16 - 1.01 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E35: 1-((1-(2-(4-((( 시스 )-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)시클로헥실)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00545
MeOH(1 ml) 및 DCM(1 ml)의 혼합물 중 2-부틸-4-(4-(((시스)-4-(피페리딘-4-일옥시)시클로헥실)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 69, 135 mg, 0.233 mmol), 2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드(중간체 39, 74 mg, 0.281 mmol) 및 TEA(0.080 ml, 0.574 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 THF(0.500 ml, 0.250 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(23 mg, 0.366 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(50 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-((1-(2-(4-(((시스)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)시클로헥실)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E35를 고체(55 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG4: Rt = 3.40분; [M+H]+= 723.
방법 LCMS_MLG3: Rt = 1.00분; [M+H]+= 723.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.18 (s, 1H), 9.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.93 - 1.55 (m, 14H), 1.36 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E36: 1-(5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤질)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00546
단계 1: tert -부틸 (3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (E36-1)
DMF(4 ml) 중 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 116 mg, 0.440 mmol)의 용액에 DIEA(0.200 ml, 1.145 mmol)에 이어, HATU(183 mg, 0.480 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. Tert-부틸(3R,4R)-3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트 4-메틸벤젠술포네이트 염(중간체 43, 200 mg, 0400 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸(3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트, E36-1을 고체(185 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG1: Rt = 0.94분; [M+H]+ = 549.
단계 2: 1-(5-(4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (E36-2)
DCM(3 ml) 중 tert-부틸(3R,4R)-4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(E36-1, 180 mg, 0.295 mmol)의 용액에 TFA(0.7 ml, 9.09 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 1-(5-(4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, E36-2를 고체 TFA 염(175 mg)으로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 LCMS_MLG3: Rt = 0.53분; [M+H]+ = 449.
단계 3: 1-(5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤질)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E36)
MeOH(3.5 ml) 중 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤즈알데히드(중간체 33, 136 mg, 0.349 mmol), TEA(0.150 ml, 1.076 mmol) 및 1-(5-(4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 TFA 염(E36-2, 175 mg, 0.296 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 THF(0.80 ml, 0.40 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(43 mg, 0.684 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 PL-HCO3 MP SPE 카트리지를 통해 여과하고, 여액을 합하고 동결 건조시켰다. 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤질)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E36을 고체(158 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.58분; [M+H]+ = 799.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.33 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.72 - 3.47 (m, 10H), 3.24 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 2.04 - 1.76 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 3H), 1.35 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
화합물 E37: 1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00547
단계 1: 4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드 (E37-2)
1,4-디옥산(25 ml) 및 물(5 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 5, 3 g, 12.55 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(E37-1, 2.07 g, 13.8 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 Cs2CO3(8.18 g, 25.10 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(918.19 mg, 1.25 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. RM을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. RM을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 EtOAc로 트리튜레이션하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드, E37-2를 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS WX2: Rt = 0.56분; [M+H]+ = 264.
단계 2: 1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E37)
THF(2 ml) 및 EtOH(2 ml)의 혼합물 중 1-((2-옥소-1-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(중간체 40, 300 mg, 0.69 mmol) 및 4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(E37-2, 183.73 mg, 0.69 mmol)의 용액에 DIEA(134.78 mg, 1.39 mmol) 및 THF(1.39 ml, 1.39 mmol) 중 ZnCl2(1 M)의 용액을 첨가하고, RM을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(86.97 mg, 1.38 mmol)을 첨가하고, RM을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액(10 ml)으로 희석하고, 수상을 DCM(2 x 10 ml)으로 추출하고, 합한 유기상을 염수(10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(5% 내지 45%)으로 용리시키는 Phenomenex Luna C18 컬럼(150 x 40 mm, 15 μm)에서 분취용 HPLC로 정제한 후, NH4HCO3 수용액(0.05%) 중 ACN(5% 내지 50%)으로 용리시키는 Waters XBridge 컬럼(150 x 25 mm, 5 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1-((1-(2-(4-((1-(4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E37을 고체(41.52 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS WX3: Rt = 0.72분; [M+H]+ = 680.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) [ppm] 10.33 (s, 1H), 9.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 5H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.42 (m, J = 6.8 Hz, 4H), 2.79 - 2.67 (m, 4H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.11 (m, J = 10.0 Hz, 4H) 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.52 - 1.29 (m, 4H).
화합물 E39: 1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00548
DCM (3 ml) 중 tert-부틸(3R,4R)-4-((1-(2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(Int 75-1, 155 mg, 0.282 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 1,4-디옥산(1 ml, 4.0 mmol) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 DCM(3 ml) 및 DMF(1 ml)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 실온에서 현탁시켰다. TEA(78 μl, 0.564 mmol), 2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤즈알데히드(중간체 12, 0.1 g, 0.308 mmol) 및 NaBH(OAc)3(0.179 g, 0.846 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 ISOLUTE® HM-N에 흡착시키고, HCOOH 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(50 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 HCOOH 수용액(0.1%) 중 ACN(5% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(5.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 HCOOH4HCO 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(5.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-((1-(2-(4-(((3R,4R)-1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E39를 고체 HCOOH 염(8 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_JL1 : Rt = 3.32분; [M+H]+ = 758.6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.14 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H, HCOOH), 7.74 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.32 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 3H), 2.28 - 2.09 (m, 4H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.54 - 1.33 (m, 3H).
화합물 E40: 1-(5-(4-((1-(4-(2-헥실-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00549
단계 1: tert -부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (E40-1)
DMSO(4 ml) 중 2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(중간체 7, 400 mg, 1.37 mmol) 및 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 500 mg, 1.76 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 THF(4 ml, 2.0 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(184 mg, 2.93 mmol)을 첨가하고 RM을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 수상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트, E40-1(832 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS 분석은 표제 화합물 보론산 에스테르 및 이의 상응하는 보론산 유도체에 상응하는 피크를 나타내었다.
방법 LCMS_MLG1: Rt = 1.04분; [M+H]+ = 561 및 Rt = 0.86분; [M+H]+ = 479.
단계 2: tert -부틸 4-((1-(4-(2-헥실-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (E40-2)
ACN(2 ml) 및 물(0.5 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-헥실-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 48, 70 mg, 0.215 mmol), K2CO3(89 mg, 0.645 mmol) 및 tert-부틸 4-((1-(2,6-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(E40-1, 200 mg, 0.253 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2(16 mg, 0.022 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CELITE® 상에서 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-((1-(4-(2-헥실-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트, E40-2를 고체 TFA 염(47 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG1: Rt = 1.02분; [M+H]+ = 663.
단계 3: 4-(3,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-헥실-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (E40-3)
DCM(2 ml) 중 tert-부틸 4-((1-(4-(2-헥실-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(E40-2, 47 mg, 0.057 mmol)의 용액에 TFA(0.100 ml, 1.298 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 4-(3,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-헥실-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, E40-3을 TFA 염(59.8 mg)으로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS_MLG1: Rt = 0.77분; [M+H]+ = 563.
단계 4: 1-(5-(4-((1-(4-(2-헥실-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E40)
DMF(0.5 ml) 중 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 18 mg, 0.068 mmol) 및 DIEA(0.030 ml, 0.172 mmol)의 용액에 HATU(27 mg, 0.071 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(0.5 ml) 중 4-(3,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-헥실-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(E40-3, 59.8 mg, 0.057 mmol) 및 DIEA(0.030 ml, 0.172 mmol)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(5-(4-((1-(4-(2-헥실-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E40을 고체(19 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG1: Rt = 0.87분; [M+H]+ = 809.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.32 (s, 1H), 9.44 (m, 1H), 8.72 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.17 - 3.44 (m, 19H), 3.19 (m, 2H), 2.71 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.74 (m, 6H), 1.34 (m, 10H), 0.86 (m, 3H).
화합물 E42 : 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00550
단계 1: tert -부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (E42-3)
THF(30 ml) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(E42-1, 1.204 g, 5.47 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(E42-2, 1.0 g, 4.97 mmol) 및 PPh3(1.955 g, 7.455 mmol)의 혼합물에 DEAD(1.731 g, 9.94 mmol)를 0℃에서 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 ml)로 희석하고, 유기상을 물(30 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 PE 중 EtOAc(0% 내지 20%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트, E42-3을 고체(650 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMSA043: Rt = 2.65분; [M-Boc+H]+ = 348.
단계 2: tert -부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (E42-4)
물(5 ml) 및 1,4-디옥산(15 ml)의 혼합물 중 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(E42-3, 287 mg, 0.711 mmol), 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 200 mg, 0.711 mmol) 및 고체 K2CO3(196 mg, 1.422 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 Pd(PPh3)4(82 mg, 0.0711 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc(60 ml)로 희석하고, 유기상을 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 DCM 중 EtOAc(0% 내지 30%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트, E42-4를 고체(300 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMSA010: Rt = 2.21분; [M+H]+ = 478.
단계 3: 2-부틸-4-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (E42-5)
MeOH(6 ml) 중 tert-부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(E42-4, 200 mg, 0.419 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(3.14 ml, 12.56 mmol) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 NaHCO3 수용액의 첨가에 의해 pH = 9까지 조정하고, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM 중 MeOH(0% 내지 33%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, E42-5를 고체(80 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMSA010: Rt = 1.83분; [M+H]+ = 378.
단계 4: tert -부틸 4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (E42-7)
DMSO(3 ml) 중 2-부틸-4-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(E42-5, 70 mg, 0.185 mmol) 및 tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(E42-6, 47 mg, 0.222 mmol)의 용액에 THF(0.37 ml, 0.371 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(23 mg, 0.371 mmol) 및 MeOH(1 ml)를 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 ml)로 희석하고, 유기상을 염수(3 x 15 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 DCM 중 EtOAc(0% 내지 30%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트, E42-7을 고체(75 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMSA043: Rt = 2.62분; [M+H]+ = 575.
단계 5: 2-부틸-4-(4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (E42-8)
MeOH(3 ml) 중 tert-부틸 4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(E42-7, 75 mg, 0.13 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(0.65 ml, 2.6 mmol) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH = 9까지 조정하고, 농축하여 표제 화합물 2-부틸-4-(4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, E42-8(60 mg)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMSA022: Rt = 0.86분; [M+H]+ = 475.
단계 6: 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E42)
DMF(3 ml) 중 2-부틸-4-(4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(E42-8, 60 mg, 0.1264 mmol) 및 DIEA(49 mg, 0.38 mmol)의 용액에 퍼플루오로페닐 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조에이트(중간체 26, 65 mg, 0.1517 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(60 ml)로 희석하고, 유기상을 염수(3 x 20ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E42를 고체(29 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMSA043: Rt = 1.95분; [M+H]+ = 721.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.34 (s, 1H), 9.43 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 5.6, 0.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 4.53 - 4.22 (m, 2H), 4.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 - 2.63 (m, 6H), 2.28 - 2.14 (m, 4H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.59 (m, 7H), 1.38 - 1.29 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E43: 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-클로로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00551
단계 1: 2-부틸-4-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (E43-2)
물(5 ml) 및 1,4-디옥산(10 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 200 mg, 0.71 mmol),(3-클로로-4-하이드록시페닐)보론산(E43-1, 147 mg, 0.85 mmol), 고체 K2CO3(196 mg, 1.42 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 Pd(PPh3)4(82 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc(60 ml)에 용해시켰다. 유기상을 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 EtOAc(0% 내지 30%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, E43-2를 고체(658 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMSA027: Rt = 1.68분; [M+H]+ = 329.
단계 2: tert -부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (E43-3)
0℃에서 THF(15 ml) 중 2-부틸-4-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(E43-2, 260 mg, 0.79 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(239 mg, 1.186 mmol) 및 PPh3의 용액에 DEAD(275 mg, 1.58 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(40 ml)로 희석하고, 유기상을 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 EtOAc(0% 내지 20%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트, E43-3을 고체(300 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMSA010: Rt = 2.27분; [M+H]+ = 512.
단계 3: 2-부틸-4-(3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (E43-4)
MeOH(5 ml) 중 ert-부틸 4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(E43-3, 300 mg, 0.586 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(2.93 ml, 11.72 mmol) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 NaHCO3 포화 수용액의 첨가에 의해 pH = 9까지 조정하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 DCM MeOH(0% 내지 33%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, E43-4를 고체(70 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMSA010: Rt = 1.99분; [M+H]+ = 412.
단계 4: tert -부틸 4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-클로로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (E43-5)
DMSO(3 ml) 중 2-부틸-4-(3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(E43-4, 60 mg, 0.146 mmol) 및 tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(47 mg, 0.175 mmol)의 용액에 THF(0.29 ml, 0.29 mmol) 중 ZnCl2(1 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(18 mg, 0.291 mmol) 및 MeOH(1 ml)를 첨가하고 RM을 실온에서 밤새 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 ml)로 희석하고, 유기상을 염수(3 x 15ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 EtOAc(0% 내지 30%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-클로로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트, E43-5를 고체(70 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMSA043: Rt = 2.73분; [M+H]+ = 609.
단계 5: 2-부틸-4-(3-클로로-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (E43-6)
MeOH(3 ml) 중 tert-부틸 4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-클로로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(E43-5, 65 mg, 0.107 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(0.53 ml, 2.14 mmol) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH = 9까지 조정하고, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 2-부틸-4-(3-클로로-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, E43-6을 고체(60 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMSA022: Rt = 0.88분; [M+H]+ = 509.
단계 6: 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-클로로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E43)
DMF(3 ml) 중 2-부틸-4-(3-클로로-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(E43-6, 60 mg) 및 DIEA(46 mg, 0.354 mmol)의 혼합물에 퍼플루오로페닐 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조에이트(중간체 26, 61 mg, 0.141 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(60 ml)로 희석하고, 유기상을 염수(3 x 20ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 NH4HCO 수용액(0.01 M) 중 ACN(5% 내지 80%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-클로로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E43을 고체(29 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMSA043: Rt = 2.04분; [M+H]+ = 755.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.34 (s, 1H), 9.43 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.6, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 8.5, 1.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.23 - 2.56 (m, 6H), 2.28 (s, 2H), 2.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 7H), 1.33 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 1.07 (qd, J = 12.6, 12.3, 4.1 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E45: 1-(5-(2-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00552
단계 1: tert -부틸 4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (E45-1)
MeOH(10 ml) 중 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로벤즈알데히드(중간체 55, 400 mg, 1.17 mmol), TEA(0.500 ml, 3.59 mmol) 및 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 400 mg, 1.41 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 THF(3 ml, 1.50 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(147 mg, 2.337 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 tert-부틸 4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트, E45-1을 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 0.91분; [M+H]+ = 611.
단계 2: 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (E45-2)
DCM(10 ml) 중 tert-부틸 4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(E45-1, 1.17 mmol)의 용액에 TFA(3 ml, 38.9 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 Isco REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, E45-2를 고체 TFA 염(449 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 0.34분; [M+H]+ = 511.
단계 3: 1-(5-(2-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E45)
DMF(1.5 ml) 중 2-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸페녹시)아세트산(중간체 74, 31 mg, 0.111 mmol)의 용액에 DIEA(0.050 ml, 0.286 mmol), 및 HATU(46 mg, 0.121 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(E45-2, 95 mg, 0.129 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(2% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축하였다. 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 Isco REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(5-(2-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-메틸페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E45를 고체(73 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG4: Rt = 2.67분; [M+H]+ = 772.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.33 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.89 - 3.42 (m, 9H), 3.26 - 3.15 (m, 3H), 2.82 - 2.56 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 1.75 (m, 5H), 1.74 - 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.37 - 1.31 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E46: 1-(4-(2-(4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00553
단계 1: 1-(4-(2-(4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E46)
DMF(2 ml) 중 2-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페녹시)아세트산(중간체 73, 90 mg, 0.34 mmol), 4-(2,5-디메톡시-4-((4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 60, 200 mg, 0.34 mmol) 및 DIEA(219 mg, 1.7 mmol)의 용액에 HATU(155 mg, 0.408 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO 수용액(0.01 M) 중 ACN(5% 내지 95%)으로 용리시키는 XBridge C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1-(4-(2-(4-((1-(2,5-디메톡시-4-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E46을 고체(45 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMSA039: Rt = 1.63분; [M+H]+ = 739.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.31 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 4.81 (s, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 10H), 3.57 (s, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 3H), 3.22 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.56 - 1.28 (m, 4H).
화합물 E48: 1-(2-클로로-5-(4-((4-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00554
단계 1: tert -부틸 4-((1-(4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (E48-2)
DMF(5 ml) 중 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 24, 400 mg, 1.49 mmol)의 용액에 DIEA(385.13 mg, 2.98 mmol) 및 HATU(680.61 mg, 1.79 mmol)를 첨가하고, RM을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다.Tert-부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카복실레이트(E48-1, 506.37 mg, 1.79 mmol)를 첨가하고 RM을 10℃에서 11시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ml)에 첨가하고, 수상을 EtOAc(4 x 20ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 x 15ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 MeOH(15 ml) 및 DMSO(1 ml)의 혼합물로 트리튜레이션하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 수집하여 표제 화합물 tert-부틸 4-((1-(4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트, E48-2를 고체(300 mg)로서 수득하였다. 여액을 농축하고, TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(10% 내지 40%)로 용리시키는 Phenomenex Synergi C18 컬럼(150 x 25 mm, 10 μm)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-((1-(4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트, E48-2를 고체 TFA 염(150 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS WX2: Rt = 0.96분; [M+H]+ = 534.
단계 2: 1-(2-클로로-5-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (E48-3)
DCM(10 ml) 중 tert-부틸 4-((1-(4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 TFA 염(E48-2, 150 mg, 0.256 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(10 ml, 10 mmol) 중 HCl(4 M) 용액을 첨가하고, RM을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 1-(2-클로로-5-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, E48-3을 고체 HCl 염(130 mg)으로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS WX4: Rt = 1.07분; [M+H]+ = 434.
단계 3: 1-(2-클로로-5-(4-((4-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E48)
THF(2 ml) 및 EtOH(2 ml)의 혼합물 중 2-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드(중간체 52, 100 mg, 0.291 mmol) 및 1-(2-클로로-5-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 HCl 염(E48-3, 126.3 mg, 0.291 mmol)의 용액에 DIEA(150.4 mg, 1.164 mmol) 및 THF(0.29 ml, 0.58 mmol) 중 ZnCl2(2 M) 용액을 첨가하고, RM을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(36.60 mg, 0.582 mmol)을 첨가하고 RM을 10℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(15 ml)에 첨가하고, 수상을 DCM(3 x 15 ml)으로 추출하고, 합한 유기상을 염수(2 x 10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 TFA 수용액(0.1 %) 중 ACN(5% 내지 45%)로 용리시키는 Phenomenex Luna C18 컬럼(150 x 40 mm, 15 μm)에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축하였다. 잔류물의 pH를 NaHCO3 수용액의 첨가에 의해 pH = 8~ 9까지 조정하고, 혼합물을 DCM(4 x 15 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 x 10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 1-(2-클로로-5-(4-((4-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E48을 고체(74.85 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS WX2: Rt = 0.76분; [M+H]+ = 761.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) [ppm] 10.52 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (dd, J= 2.0, 8.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 3.86 (br t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.77 (m, 7H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.85 - 2.61 (m, 6H), 2.36 - 2.27 (m, 4H), 2.14 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 6H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 4H), 1.24 (br s, 2H), 1.07 (br d, J = 9.6Hz, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E49: 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00555
단계 1: tert -부틸 4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (E49-2)
MeOH(2 ml) 중 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 63, 85 mg, 0.162 mmol), TEA(0.075 ml, 0.538 mmol) 및 tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(E49-1, 44 mg, 0.206 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 THF(0.300 ml, 0.210 mmol) 중 ZnCl2(0.7 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(18 mg, 0.286 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 tert-부틸 4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트, E49-2를 고체(109 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 0.80분; [M+H]+ = 611.
단계 2: 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (E49-3)
DCM(1.5 ml) 중 tert-부틸 4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(E49-2, 99 mg, 0.162 mmol)의 용액에 TFA(0.350 ml, 4.54 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 Isco REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, E49-3을 고체 TFA 염(110 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 0.56분; [M+H]+ = 511.
단계 3: 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E49)
DMF(0.5 ml) 중 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 45 mg, 0.170 mmol)의 용액에 DIEA(0.075 ml, 0.429 mmol) 및 HATU(70 mg, 0.184 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(1 ml) 중 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(E49-3, 110 mg, 0.141 mmol) 및 DIEA(0.075 ml, 0.429 mmol)의 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 Isco REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(5-(4-((4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E49를 고체(43 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 0.66분; [M+H]+ = 757.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.33 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.24 - 2.63 (m, 5H), 2.17 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.64 (m, 7H), 1.33 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E52: 1-(2-클로로-5-(4-((1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로-6-메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00556
단계 1: (3-플루오로-4-포밀-5-메톡시페닐)보론산 (E52-2) 및 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (E52-3)의 혼합물
1,4-디옥산(15 ml) 중 4-브로모-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드(E52-1, 707 mg, 2.97 mmol), BISPIN(906 mg, 3.57 mmol), dppf(50 mg, 0.090 mmol) 및 KOAc(875 g, 8.92 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)(66 mg, 0.090 mmol)를 첨가하고 RM을 90℃에서 2일 동안 가열하였다. RM을 실온까지 냉각시키고, 고체 PdCl2(dppf)(66 mg, 0.090 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CELITE® 상에서 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 HCl 수용액(0.1 M) 및 염수로 세척하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 80%)로 용리시키는 Isco REDISEP® 실리카 컬럼(40 g)으로 정제하여 표제 화합물 (3-플루오로-4-포밀-5-메톡시페닐)보론산, E52-2, 및 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드, E52-3의 혼합물을 고체(612 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG1: Rt = 0.64분; [M+H]+ = 199 (E52-2) 및 Rt = 1.30분; [M+H]+ = 281 (E52-3).
단계 2: (E,Z)-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (E52-4)
THF(10 ml) 중 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드(1.13g, 3.30 mmol)의 용액에 THF(4 ml, 4.00 mmol) 중 tBuOK(1.0 M)의 용액을 첨가하고, RM을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. (3-플루오로-4-포밀-5-메톡시페닐)보론산 및 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(E52-2 및 E52-3, 375 mg)의 혼합물을 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 65℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하고, 잔류물을 CHX 중 EtOAc(0% 내지 50%)로 용리시키는 Isco REDISEP® 실리카 컬럼(40 g) 상에서 정제하여 표제 화합물을 (E,Z)-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, E52-4를 고체(33 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 1.27 및 1.42분; [M+H]+ = 309.
단계 3: (E,Z)-5-(3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (E52-5)
ACN(2.0 ml) 및 물(0.5 ml)의 혼합물 중 5-브로모-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온,(중간체 31, 27 mg, 0.111 mmol), 고체 K2CO3(45 mg, 0.326 mmol) 및 (E,Z)-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, (E52-4, 33 mg, 0.107 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2(8 mg, 0.011 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CELITE®로 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 Isco REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E,Z)-5-(3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온, E52-5를 고체(26 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 1.08 및 1.20분; [M+H]+ = 346.
단계 4: 2-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로-6-메톡시페닐)아세트알데히드 (E52-6)
아세톤(1 ml) 중 (E,Z)-5-(3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시비닐)페닐)-3,4-디메틸-1-프로필피리딘-2(1H)-온(E52-5, 26 mg, 0.73 mmol)의 용액에 HCl 수용액(2.0 M, 0.300 ml, 0.600 mmol)을 첨가하고, RM을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 2-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로-6-메톡시페닐)아세트알데히드, E52-6을 고체(26.6 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.96분; [M+H]+ = 332.
단계 5: 1-(2-클로로-5-(4-((1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로-6-메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E52)
MeOH(1 ml) 중 2-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로-6-메톡시페닐)아세트알데히드(E52-6, 24.2 mg, 0.073 mmol), TEA(0.035 ml, 0.251 mmol) 및 1-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 HCl 염(중간체 28, 44 mg, 0.088 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 THF(0.175 ml, 0.088 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(9 mg, 0.143 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 Isco REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(2-클로로-5-(4-((1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로-6-메톡시페네틸)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E52를 고체(22 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG4: Rt = 0.63분; [M+H]+ = 751.
화합물 E54: 1-(5-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00557
단계 1: 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로벤즈알데히드 (E54-2)
1,4-디옥산(8 ml) 및 물(2 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-부틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(중간체 32, 300 mg, 1.07 mmol), 3-플루오로-4-포밀페닐보론산(E54-1, 200 mg, 1.28 mmol) 및 Na2CO3(339 mg, 3.20 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(79 mg, 0.107 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CELITE®로 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하고, 여액을 농축하였다. MeOH를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로벤즈알데히드, E54-2를 고체(139 mg)로서 수득하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 Isco REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로벤즈알데히드, E54-2를 고체(215 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.93분; [M+H]+ = 325.
단계 2: 1-(5-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E54)
DMSO(1.5 ml) 중 4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로벤즈알데히드(E54-2, 66 mg, 0.151 mmol), TEA(0.070 ml, 0.350 mmol), 및 1-(2-메톡시-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 HCl 염(중간체 29, 100 mg, 0.180 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 THF(0.350 ml, 0.175 mmol) 중 ZnCl2(0.5 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(11 mg, 0.175 mmol)을 첨가하고 RM을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. HOAc(0.050 ml, 0.873 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하고, 초임계 CO2 중 MeOH(20% 내지 28%)로 용리시키는 Reprospher PEI 컬럼(250 x 30 mm, 5 μm, 100 A)에서 SFC로 정제하여 표제 화합물 1-(5-(4-((1-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E54를 고체(12.5 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG8: Rt = 0.56분; [M-H+]- = 737.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.32 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 3.47 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.33 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E55: 1-(2-클로로-5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00558
단계 1: tert -부틸 (3R,4R)-4-((1-(4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (E55-1)
DMF(4 ml) 중 4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산(중간체 24, 150 mg, 0.557 mmol) 및 DIEA(0.300 ml, 1.718 mmol)의 용액에 HATU(231 mg, 0.608 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다.Tert-부틸(3R,4R)-3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트 4-메틸벤젠술포네이트 염(중간체 43, 253 mg, 0.506 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸(3R,4R)-4-((1-(4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트, E55-1을 고체(248 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG10: Rt = 0.95분; [M-Boc+H]+ = 453.
단계 2: 1-(2-클로로-5-(4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (E55-2)
DCM(3 ml) 중 tert-부틸(3R,4R)-4-((1-(4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(E55-1, 248 mg, 0.439 mmol)의 용액에 TFA(1 ml, 12.98 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(2-클로로-5-(4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, E55-2를 고체 TFA 염(211 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG3: Rt = 0.58분; [M+H]+ = 453.
단계 3: 1-(2-클로로-5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E55)
DCM(1.5 ml) 중 1-(2-클로로-5-(4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 TFA 염(E55-2, 162 mg, 0.286 mmol), HOAc(0.020 ml, 0.343 mmol) 및 NaOAc(31 mg, 0.378 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DMF(1.5 ml) 중 2-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페닐)아세트알데히드(중간체 52, 108 mg, 0.314 mmol)의 용액을 첨가하고 RM을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH(OAc)3(121 mg, 0.571 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(0% 내지 100%)으로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(2-클로로-5-(4-(((3R,4R)-1-(4-(4,5-디메틸-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2,6-디메톡시페네틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E55를 고체(225 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG2: Rt = 0.66분; [M+H]+ = 780.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]10.50 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.77 (m, 8H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.14 (m, 3H), 2.81 - 2.68 (m, 5H), 2.43 - 2.33 (m, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 7H), 1.98 - 1.73 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 E56: 1-(5-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00559
단계 1: 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-(((3R,4R)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (E56-2)
MeOH(4 ml) 중 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(중간체 64, 218 mg, 0.160 mmol), tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(E56-1, 44 mg, 0.206 mmol) 및 TEA(0.075 ml, 0.538 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 THF(0.300 ml, 0.210 mmol) 중 ZnCl2(0.7 M) 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH3CN(18 mg, 0.286 mmol)을 첨가하고 RM을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 DCM(1.5 ml)으로 희석하였다. TFA(0.350 ml, 4.54 mmol)를 첨가하고 RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-(((3R,4R)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온, E56-2를 고체 TFA 염(136 mg)으로 수득하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 0.55분; [M+H]+ = 529.
단계 2: 1-(5-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 E56)
DMF(0.5 ml) 중 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(중간체 25, 18 mg, 0.068 mmol)의 용액에 DIEA(0.030 ml, 0.172 mmol) 및 HATU(27 mg, 0.071 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(0.5 ml) 중 2-부틸-4-(3,5-디플루오로-4-(((3R,4R)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 TFA 염(E56-2, 50 mg, 0.059 mmol) 및 DIEA(0.030 ml, 0.172 mmol)의 용액을 첨가하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3 수용액(0.1%) 중 ACN(1% 내지 100%)로 용리시키는 REDISEP® Gold HP C18 컬럼(15.5 g)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(5-(4-(((3R,4R)-4-(4-(2-부틸-1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 화합물 E56을 고체(26 mg)로서 수득하였다.
방법 LCMS_MLG9: Rt = 0.65분; [M+H]+ = 775.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]10.33 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.11 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
표 1은 상기 기재된 실시예와 유사한 방법을 사용하여 예시적인 화합물의 합성을 요약한 것이다.
Figure pct00560
Figure pct00561
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
Figure pct00566
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
실시예 3. BRD9 단백질 분해 생물분석으로부터의 생물학적 데이터
생물학적 분석 설명 약어:
Amax 최대 용량 반응
BRD 브로모도메인
CHYSEL 시스 작용 가수분해효소 요소
DC50 분해 상수
Deg 분해
DEST 목적(destination)
DMEM 둘베코 수정 이글 배지
FCS 우태아 혈청
FSC 전방 측면 산란(forward side scatter)
GFP 녹색 형광 단백질
HEK 인간 배아 신장
Ires 내부 리보솜 유입점
Lenti 렌티바이러스
μl 마이크로리터
NaPyr 피루브산나트륨
NEAA 비필수 아미노산
ng 나노그램
ORF 개방형 해독틀
PBS 인산염 완충 식염수
SSC 측면 측면 산란
ul 마이크로리터
w/o 없음(without)
분석 설명:
본 발명의 화합물을 다음의 세포 분석에서 테스트하였다. 획득한 데이터를 표 1에 나타내었다. 표 1의 용어는 다음과 같이 정의된다: DC50은 50%의 최대 분해가 관찰된 농도를 나타낸다. deg Amax는 분해 정도이고, 값은 최대 분해가 나타나는 농도에서 남아 있는 단백질의 %를 나타낸다.
HEK293A 세포에서 BRD9-GFP 단백질 풍부도 유세포 분석
BRD9의 분해는 안정적으로 통합된 2세대 바이시스트론 BRD9-GFP-CHYSELmCherry 구성체로부터 BRD9-GFP 및 mCherry를 발현하는 HEK293A 세포에서 측정하였다. 유세포 분석에 의해 측정된 GFP 신호의 감소는 분해제 처리 후 BRD9 분해에 대한 판독값으로 사용되었다.
i) pLenti6-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry 센서 벡터의 클로닝
BRD9 단백질 풍부도 센서는 2세대 이중시스트론 구성체를 기초로 하며, 2세대 이중시스트론 구성체에서 2개의 판독 프레임 BRD9 및 mCherry 제어가 제1 세대 벡터에서 Ires를 대체하는 시스 작용 가수분해효소 요소(참조: Lo et al., 2015 Cell Reports 13, 2634)에 의해 분리된다.
이중시스트론 BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry 구성체는 pLenti6-DEST 벡터 백본을 기초로 하며, pLenti6-DEST 벡터 백본에서 GFP-CHYSEL-mCherry 카세트가 합성되고 Gibson 어셈블리에 의해 DEST 카세트의 하류에 삽입되어 새로운 게이트웨이 양립성 벡터인 pLenti6-DEST-GFP-CHYSEL-mCherry를 생성하여 pENTR221-BRD9(w/o ATG)로 게이트웨이 클로닝을 허용하여 최종 센서 구성체인 pLenti6-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry를 수득할 수 있었다.
합성된 구성체의 서열(Xho1 부위는 굵은 활자체로 표시하였고, mCherry-ORF는 소문자로 30으로 표시하였음):
GATATCCAGCACAGTGGCGGCCGCTCGAGcATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTGTTCACCGGGGTGGTGCCCATCCTGGTCGAGCTGGACGGCGACGTAAACGGCCACAAGTTCAGCGTGTCCGGCGAGGGCGAGGGCGATGCCACCTACGGCAAGCTGACCCTGAAGTTCATCTGCACCACCGGCAAGCTGCCCGTGCCCTGGCCCACCCTCGTGACCACCCTGACCTACGGCGTGCAGTGCTTCAGCCGCTACCCCGACCACATGAAGCAGCACGACTTCTTCAAGTCCGCCATGCCCGAAGGCTACGTCCAGGAGCGCACCATCTTCTTCAAGGACGACGGCAACTACAAGACCCGCGCCGAGGTGAAGTTCGAGGGCGACACCCTGGTGAACCGCATCGAGCTGAAGGGCATCGACTTCAAGGAGGACGGCAACATCCTGGGGCACAAGCTGGAGTACAACTACAACAGCCACAACGTCTATATCATGGCCGACAAGCAGAAGAACGGCATCAAGGTGAACTTCAAGATCCGCCACAACATCGAGGACGGCAGCGTGCAGCTCGCCGACCACTACCAGCAGAACACCCCCATCGGCGACGGCCCCGTGCTGCTGCCCGACAACCACTACCTGAGCACCCAGTCCGCCCTGAGCAAAGACCCCAACGAGAAGCGCGATCACATGGTCCTGCTGGAGTTCGTGACCGCCGCCGGGATCACTCTCGGCATGGACGAGCTGTACAAGGGAAGCGGAGCGACGAATTTTAGTCTACTGAAACAAGCGGGAGACGTGGAGGAAAACCCTGGACCTatggtgagcaagggcgaggaggataacatggccatcatcaaggagttcatgcgcttcaaggtgcacatggagggctccgtgaacggccacgagttcgagatcgagggcgagggcgagggccgcccctacgagggcacccagaccgccaagctgaaggtgaccaagggtggccccctgcccttcgcctgggacatcctgtcccctcagttcatgtacggctccaaggcctacgtgaagcaccccgccgacatccccgactacttgaagctgtccttccccgagggcttcaagtgggagcgcgtgatgaacttcgaggacggcggcgtggtgaccgtgacccaggactcctccctgcaggacggcgagttcatctacaaggtgaagctgcgcggcaccaacttcccctccgacggccccgtaatgcagaagaagaccatgggctgggaggcctcctccgagcggatgtaccccgaggacggcgccctgaagggcgagatcaagcagaggctgaagctgaaggacggcggccactacgacgctgaggtcaagaccacctacaaggccaagaagcccgtgcagctgcccggcgcctacaacgtcaacatcaagttggacatcacctcccacaacgaggactacaccatcgtggaacagtacgaacgcgccgagggccgccactccaccggcggcatggacgagctgtacaagtagCTCGAGTCTAGAGGGCCCGCGGTTAAC (서열번호 1)
ii) HEK293A-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry 센서 세포를 안정적으로 발현하는 엔지니어링
HEK293A-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry 센서 세포는 전술한 pLenti6-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry 센서 구성체를 사용하여 렌티바이러스 벡터 형질도입에 의해 생성되었다. HEK293FT 세포(Invitrogen R70007)에서 97 μl의 OptiMEM 무혈청 배지 중 3 μl의 리포펙타민(Lipofectamine)2000(Invitrogen # 11668-019)과 5분의 사전 배양 후 혼합한 100 μl 의 OptiMEM 무혈청 배지 (Invitrogen #11058-021) 에 희석한 200 ng의 pVSVG, 500 ng의 delta8.71 및 500 ng의 pLenti6-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry의 공동 형질감염에 의해 렌티바이러스 입자를 생성하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 20분 동안 인큐베이션한 다음, 6웰 플레이트의 웰에서 새로 제조한 HEK293FT 세포 현탁액 1 ml에 첨가하였다(농도 1.2 x 106개 세포/ml). 형질감염 1일 후, 배지를 1.5 ml의 완전 성장 배지(DMEM 고 글루코스 + 10%의 FCS + 1%의 L-글루타민 + 1%의 NEAA + 1% NaPyr.)로 교체하였다. 바이러스 형질도입 입자를 함유하는 형질감염 후 48시간의 상청액을 수집하고 -80℃에서 냉동시켰다. 바이러스 입자로 형질도입하기 2일 전에 1x105개의 HEK293A 세포(Invitrogen R70507)를 6웰 플레이트의 웰에 2 ml의 성장 배지에 시딩하였다. 8 μg/ml의 폴리브렌을 포함하는 1 ml의 배지에서 바이러스 형질도입 입자를 함유하는 수집된 상청액 90 μl로 감염을 수행하였다. 감염 24시간 후, 안정적으로 형질감염된 세포를 8 μg/ml 농도의 블라스티시딘으로 선택하였다.
iii) 정량적 BRD9-GFP 풍부도 측정
안정적인 HEK293A-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry 세포를 완전 성장 배지(DMEM 고 글루코스 + 10%의 FCS + 1%의 L-글루타민 + 1%의 NEAA + 1%의 NaPyr.)에서 유지시키고, 주 2회 계대를 수행하였다. 0일에, HEK293A-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry 세포를 260 μl의 완전 배지에서 96웰 미세적정 플레이트에 10,000개 세포/웰로 시딩하였다. 1일에, 세포를 HP D300 디지털 디스펜서(Tecan)를 사용하여 10점의 1:3 희석 계열의 화합물로 2반복하여(in duplicate) 처리하였다. DMSO 농도를 플레이트에 걸쳐 0.1%로 정규화하였다. 2일에, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 후, 처리 배지를 버리고 세포를 100 ul/웰의 PBS로 헹군 다음, 40 ul의 트립신/웰을 사용하여 5분 동안 분리하였다. 트립신은 100 ul/웰의 PBS + 20% FCS로 중화하였다). Beckman Coulter CytoFLEX 유세포 분석기를 사용하여 샘플에 대해 유세포 분석을 수행하였다. 그 후, 전방(FSC) 대 측면 산란(SSC) 플롯을 사용하여 세포 확인을 수행하였다. 단일 세포 식별은 FSC-폭(FSC-W) 대 FSC-높이(FSC-H) 플롯을 사용하여 수행된다. 5,000개의 단일 세포에 대한 중앙값 GFP/mCherry 비율 값을 사용하여 BRD9 수준을 결정한다. HEK293A-mCherry로부터의 중앙값 GFP/mCherry 비율 값은 배경 신호로 사용되어 0% BRD9 신호를 정의한다. DMSO 처리된 HEK293A-BRD9-GFP-CHYSEL-mCherry로부터의 중앙값 GFP/mCherry 비율 값은 후속 DC50 곡선(50%의 BRD9 분해에서의 농도)에 대한 100% BRD9 신호를 정의하는 데 사용된다. 10개의 화합물 농도(시작 농도 10 μM, 3배 희석 단계)에 대한 GFP/mCherry 비율 신호(유세포 측정에 의해 측정)의 상대적 감소를 플로팅하는 농도 반응 곡선은 DC50 값의 생성을 가능하게 했다. 데이터를 표 2 및 표 3에 나타내었으며, 여기서 DC50은 50%의 최대 분해가 관찰된 농도를 나타내고, deg Amax는 분해 정도이고, 값은 최대 분해가 나타나는 농도에서 남아 있는 단백질의 %를 나타낸다.
표 2는 예시적인 화합물의 존재 하에 BRD9 분해와 관련된 시험관 내 분석 데이터를 요약한 것이다.
Figure pct00570
Figure pct00571
표 3은 예시적인 화합물의 존재 하에 BRD9 분해와 관련된 시험관 내 분석 데이터를 요약한 것이다.
Figure pct00572
Figure pct00573
여러 실시 형태의 여러 양태를 이렇게 기재하였지만, 다양한 변경, 변형, 및 개선을 당업자가 용이하게 수행할 수 있음을 인식하여야 한다. 이러한 변경, 변형 및 개선은 본 개시의 일부인 것으로 보며, 본 개시의 사상 및 범주 내에 있는 것으로 본다. 따라서, 전술한 설명 및 도면은 단지 예시적인 것이다.
당업자는 본원에 구체적으로 기재된 특정 실시 형태에 대한 다수의 균등물을 통상적인 실험을 사용하는 것만으로도 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음의 청구범위의 범주에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> BRD9 BIFUNCTIONAL DEGRADERS AND THEIR METHODS OF USE <130> PAT058700 <140> <141> <150> 62/900,860 <151> 2019-09-16 <150> 62/900,863 <151> 2019-09-16 <150> 62/900,865 <151> 2019-09-16 <150> 62/900,869 <151> 2019-09-16 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1551 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 1 gatatccagc acagtggcgg ccgctcgagc atggtgagca agggcgagga gctgttcacc 60 ggggtggtgc ccatcctggt cgagctggac ggcgacgtaa acggccacaa gttcagcgtg 120 tccggcgagg gcgagggcga tgccacctac ggcaagctga ccctgaagtt catctgcacc 180 accggcaagc tgcccgtgcc ctggcccacc ctcgtgacca ccctgaccta cggcgtgcag 240 tgcttcagcc gctaccccga ccacatgaag cagcacgact tcttcaagtc cgccatgccc 300 gaaggctacg tccaggagcg caccatcttc ttcaaggacg acggcaacta caagacccgc 360 gccgaggtga agttcgaggg cgacaccctg gtgaaccgca tcgagctgaa gggcatcgac 420 ttcaaggagg acggcaacat cctggggcac aagctggagt acaactacaa cagccacaac 480 gtctatatca tggccgacaa gcagaagaac ggcatcaagg tgaacttcaa gatccgccac 540 aacatcgagg acggcagcgt gcagctcgcc gaccactacc agcagaacac ccccatcggc 600 gacggccccg tgctgctgcc cgacaaccac tacctgagca cccagtccgc cctgagcaaa 660 gaccccaacg agaagcgcga tcacatggtc ctgctggagt tcgtgaccgc cgccgggatc 720 actctcggca tggacgagct gtacaaggga agcggagcga cgaattttag tctactgaaa 780 caagcgggag acgtggagga aaaccctgga cctatggtga gcaagggcga ggaggataac 840 atggccatca tcaaggagtt catgcgcttc aaggtgcaca tggagggctc cgtgaacggc 900 cacgagttcg agatcgaggg cgagggcgag ggccgcccct acgagggcac ccagaccgcc 960 aagctgaagg tgaccaaggg tggccccctg cccttcgcct gggacatcct gtcccctcag 1020 ttcatgtacg gctccaaggc ctacgtgaag caccccgccg acatccccga ctacttgaag 1080 ctgtccttcc ccgagggctt caagtgggag cgcgtgatga acttcgagga cggcggcgtg 1140 gtgaccgtga cccaggactc ctccctgcag gacggcgagt tcatctacaa ggtgaagctg 1200 cgcggcacca acttcccctc cgacggcccc gtaatgcaga agaagaccat gggctgggag 1260 gcctcctccg agcggatgta ccccgaggac ggcgccctga agggcgagat caagcagagg 1320 ctgaagctga aggacggcgg ccactacgac gctgaggtca agaccaccta caaggccaag 1380 aagcccgtgc agctgcccgg cgcctacaac gtcaacatca agttggacat cacctcccac 1440 aacgaggact acaccatcgt ggaacagtac gaacgcgccg agggccgcca ctccaccggc 1500 ggcatggacg agctgtacaa gtagctcgag tctagagggc ccgcggttaa c 1551

Claims (32)

  1. 화학식 A의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    [화학식 A]
    Figure pct00574

    (여기서, 표적화 리간드는 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9에 결합할 수 있는 기이고;
    링커는 표적화 리간드를 표적화 리가제 결합제에 공유적으로 연결하는 기이고;
    표적화 리가제 결합제는 리가제(예를 들어, 셀레블론 E3 유비퀴틴 리가제)에 결합할 수 있는 기임).
  2. 제1항에 있어서, 표적화 리간드는 화학식 TL-I의 화합물:
    [화학식 TL-I]
    Figure pct00575
    ,
    또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체(여기서
    R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 또는 2임).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 표적화 리간드는 화학식 TL-II의 화합물인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    [화학식 TL-II]
    Figure pct00576
    .
  4. 제1항에 있어서, 표적화 리간드는 화학식 TL-I’의 화합물:
    [화학식 TL-I’]
    Figure pct00577

    또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물(여기서
    R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 또는 2임).
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 표적화 리간드는 화학식 TL-II’의 화합물인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    [화학식 TL-II’]
    Figure pct00578
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 리간드는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    Figure pct00579
    Figure pct00580
    Figure pct00581
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 리가제 결합제는 화학식 TLB-I의 화합물:
    [화학식 TLB-I]
    Figure pct00582
    , 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물(여기서
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 또는 2임).
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 리가제 결합제는 화학식 TLB-I’의 화합물:
    [화학식 TLB-I’]
    Figure pct00583
    또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물(여기서 Rd1 및 Rd2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; Rd3은 H이고; Rd4는 H, C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; Rd5는 H, C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택됨).
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 화학식 L-I의 화합물:
    [화학식 L-I]
    Figure pct00584
    ,
    또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물(여기서
    L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 표적화 리간드에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
    L3은 결합, O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 L-I에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있음).
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1-L2-X2는
    Figure pct00585
    , 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는
    Figure pct00586
    Figure pct00587
    , 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 표적화 리가제 결합제에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 BF-I 또는 BF-I’의 화합물:
    [화학식 BF-I]
    Figure pct00588
    또는
    [화학식 BF-I’]
    Figure pct00589
    ,
    또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물(여기서
    R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-I 또는 BF-I’에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
    L3은 결합, O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-I 또는 BF-I’에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
    R5는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4’은 수소 또는 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고
    R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    표적화 리가제 결합제는 유비퀴틴 리가제, 예를 들어, E3 유비퀴틴 리가제, 예컨대, 셀레블론에 결합할 수 있는 기임).
  13. 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항, 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 BF-II의 화합물:
    [화학식 BF-II]
    Figure pct00590
    ,
    또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물(여기서
    L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-II에서 표적화 리간드에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
    L3은 결합, O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-II에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
    R4은 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    표적화 리간드는 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9에 결합할 수 있는 기임).
  14. 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항, 및 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 BF-III의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물
    [화학식 BF-III]
    Figure pct00591

    (여기서
    R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
    L3은 결합, O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)- C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
    R4는 OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2임).
  15. 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항, 및 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 BF-III의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물
    (여기서,
    R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 C1-6 알콕실 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L1은 O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
    X1-L2-X2는
    Figure pct00592

    으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타내고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 할로겐이고;
    L2는 O, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L3은 O, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 알킬렌-O로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III’에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
    R4는 OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 C1-6 알킬이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2임).
  16. 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항, 및 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    Figure pct00593
    Figure pct00594
    Figure pct00595
    Figure pct00596
    Figure pct00597
    Figure pct00598
    Figure pct00599
    Figure pct00600
    Figure pct00601
    Figure pct00602
    Figure pct00603
    Figure pct00604
    Figure pct00605
    Figure pct00606
    Figure pct00607
    Figure pct00608
    Figure pct00609
    Figure pct00610
    Figure pct00611
    Figure pct00612
    Figure pct00613
    Figure pct00614
    Figure pct00615
    Figure pct00616
    Figure pct00617
    Figure pct00618
    Figure pct00619
  17. 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항, 및 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 BF-III의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체
    (여기서,
    R1 및 R2는 메틸이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 피리딜을 형성하고;
    R3은 메톡시, 클로로, 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L1은 O 및 C1-3 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X1-L2-X2는
    Figure pct00620
    으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타내고, 헤테로시클릴은 0 또는 1개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 플루오로이고;
    L2는 C1-3 알킬렌 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L3은 C(O) 및 C1-3 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 메틸, 메톡시, 클로로, 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 C3-6 알킬이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2임).
  18. 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항, 및 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    Figure pct00621
    Figure pct00622
  19. 제1항, 제4항 내지 제6항, 및 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 BF-II’의 화합물:
    [화학식 BF-II’]
    Figure pct00623
    ,
    또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물(여기서
    L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-II’에서 표적화 리간드에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
    L3은 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-II’에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
    R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Rd1 및 Rd2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Rd3은 H이고;
    Rd4는 H, C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Rd5는 H, C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    표적화 리간드는 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들어, BRD9에 결합할 수 있는 기임).
  20. 제1항, 제4항 내지 제6항, 제8항 내지 제12항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 BF-III’의 화합물:
    [화학식 BF-III’]
    Figure pct00624
    , 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물(여기서
    R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III’에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
    L3은 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III’에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
    R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    Rd1 및 Rd2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Rd3은 H이고;
    Rd4는 H, C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Rd5는 H, C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택됨).
  21. 제1항, 제4항 내지 제6항, 제8항 내지 제12항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 BF-III’의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체
    (여기서,
    R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 C1-6 알콕실 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4’은 C1- 6알킬이고;
    L1은 O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, C(O)-C1-6 알케닐렌*, C1-6 알케닐렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III’에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
    X1-L2-X2는
    Figure pct00625
    으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타내고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 할로겐이고;
    L2는 O, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    L3은 C1-6 알킬렌 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-III’에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    Rd1 및 Rd2는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Rd3은 H이고;
    Rd4는 H, C1-6 알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Rd5는 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택됨).
  22. 제1항, 제4항 내지 제6항, 제8항 내지 제12항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 BF-IV’의 화합물:
    [화학식 BF-IV’]
    Figure pct00626
    ,
    또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물(여기서
    R1 및 R2는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4’은 수소 또는 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L1은 결합, O, NR’, C(O), C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-IV’에서 페닐 고리에 대한 L1의 부착점을 나타내고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합, 카보시클릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L2는 결합, O, NR’, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    X1-L2-X2는 스피로헤테로시클릴을 형성하고;
    L3은 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, *C(O)-C1-6 알킬렌, 및 *C(O)-C1-6 헤테로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 화학식 BF-IV’에서 X2에 대한 L3의 부착점을 나타내고; L1, X1, X2, L2, 및 L3 중 2개 이하는 동시에 결합일 수 있고;
    R’은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 또는 2임).
  23. 제1항, 제4항 내지 제6항, 제8항 내지 제12항 및 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 BF-IV’의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체
    (여기서,
    R1 및 R2는 C1-6 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 C1-6 알콕실 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4’은 C1- 6알킬이고;
    L1은 O 및 C1-6 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X1-L2-X2는
    Figure pct00627
    으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타내고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 할로겐이고;
    L2는 O 및 C1-6 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L3은 C1-6 알킬렌이고;
    n은 0, 1, 또는 2임).
  24. 제1항, 제4항 내지 제6항, 제8항 내지 제12항 및 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 BF-IV’의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체
    (여기서,
    R1 및 R2는 메틸이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 피리딜을 형성하고;
    R3은 메톡시, 클로로, 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4’은 C1- 6알킬이고;
    L1은 O 및 C1-3 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X1-L2-X2는
    Figure pct00628
    으로 구성된 군으로부터 선택되고, *는 L1에 대한 부착점을 나타내고, 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 0~4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 플루오로이고;
    L2는 O 및 C1-3 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L3은 C2-3 알킬렌이고;
    n은 0, 1, 또는 2임).
  25. 제1항, 제4항 내지 제6항, 제8항 내지 제12항 및 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    Figure pct00629
    Figure pct00630
    Figure pct00631
    Figure pct00632
    Figure pct00633
    Figure pct00634
    Figure pct00635
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  27. 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 함유 단백질 9(BRD9)를 억제 또는 조절하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 암은 결장직장암, 난소암, 췌장암, 신세포암종, 간세포암종, 방광암, 위암, 유방암, 신경교종, 수모세포종, 편평세포암종, 흑색종, 폐, 급성 골수성 백혈병, 활액 육종, 만성 림프구성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, T-계통 급성 림프모구 백혈병, 투명 세포 난소암, 선양 낭성 암종 및 악성 횡문근 종양으로부터 선택되는 것인 방법.
  30. BRD9의 억제 또는 조절에 반응성인 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
  31. 암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
  32. 암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서, 암은 결장직장암, 난소암, 췌장암, 신세포암종, 간세포암종, 방광암, 위암, 유방암, 신경교종, 수모세포종, 편평세포암종, 흑색종, 폐, 급성 골수성 백혈병, 활액 육종, 만성 림프구성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, T-계통 급성 림프모구 백혈병, 투명 세포 난소암, 선양 낭성 암종 및 악성 횡문근 종양으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
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