WO2013147214A1 - ５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド誘導体 - Google Patents

５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド誘導体 Download PDF

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WO2013147214A1
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methyl
amino
carbonyl
piperidin
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田中　直樹
崇 石山
力 後藤
福田　剛
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第一三共株式会社
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a low molecular compound having erythropoietin production enhancing activity.
  • Erythropoietin (hereinafter referred to as EPO) is a glycoprotein hormone essential for erythropoiesis, and is usually secreted from the kidney and promotes erythrocyte production by acting on erythroid stem cells of the bone marrow. In diseases accompanied by a decrease in endogenous EPO production (for example, chronic renal failure) and the like, erythrocyte production is reduced and anemia appears, so replacement therapy with recombinant human EPO is performed.
  • genetically-recombinant human EPO has been pointed out to be disadvantageous in that it is a biopharmaceutical and expensive medical care, it is an injectable agent, is not convenient, and has antigenicity.
  • examples of low molecular weight EPO inducers include pyridine derivatives, cinnoline derivatives, quinoline derivatives and isoquinoline derivatives (see Patent Documents 1 to 6 and 8), 6-hydroxy-2,4-dioxotetrahydropyrimidine derivatives (Patent Document 7).
  • Compounds) such as 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamide derivatives (see Patent Document 9) and 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide derivatives (see Patent Documents 10 to 14) are known.
  • the present inventors provide a novel low-molecular compound that has an excellent EPO production enhancing activity and is useful for the treatment of diseases caused by a decrease in EPO, and further provides a medicament containing these compounds. Researched for the purpose.
  • the present inventors have a novel compound having a 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide structure that has an excellent EPO production enhancing activity and is effective in treating a disease caused by a decrease in EPO. As a result, the present invention has been completed.
  • a novel 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide compound represented by the following general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as the compound of the present invention) is provided. .
  • R 1 represents the following general formula (1A)
  • R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a carbamoyl group, a C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group, or a (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group.
  • Show R 7 is a C 2 to C 7 alkanoyl C 1 to C 6 alkyl group which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ , independently from the substituent group ⁇ .
  • a C 2 -C 7 alkanoyl C 2 -C 6 alkenyl group optionally having one or two selected substituents, independently having one or two substituents selected from substituent group ⁇ which may be C 1 ⁇ C 6 alkylcarbamoyloxy C 1 ⁇ C 6 alkyl group, independently 1 substituent selected from ⁇ substituent group with or two has good C 1 even if ⁇ C 6 alkyl
  • a C 1 -C 6 alkylthiocarbonylamino C 1 -C 6 alkyl group optionally having 1 or 2 substituents, or 1 or 2 substituents independently selected from the substituent group ⁇ C 1 -C 6 alkylsulfonylamino which may
  • R 2 represents a C 1 -C 3 alkyl group or a methylsulfanyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is represented by the following general formula (1B)
  • R 7 represents a C 2 -C 7 alkanoyl C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 7 alkanoyl C 2 -C 6 alkenyl group, a C 1 -C 6 alkylcarbamoyloxy C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkylcarbamoylamino C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkylthiocarbonylamino C 1 -C 6 alkyl group, or C 1- C 6 alkylsulfonylamino represents a C 1 -C 6 alkyl group,
  • X represents a single bond or methylene;
  • R 1 is represented by the following general formula (1B-1), general formula (1B-2), general formula (1B-3), or general formula (1B-4)
  • R 7 is a C 2 -C 7 alkanoyl C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 7 alkanoyl C 2 -C 6 alkenyl group, a C 1 -C 6 alkylcarbamoyloxy C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkylcarbamoylamino C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkylthiocarbonylamino C 1 -C 6 alkyl group, or C 1- C 6 alkylsulfonylamino represents a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 7 is a 2-oxopropyl group, 2-oxobutyl group, 3-oxobutyl group, 2-oxopentyl group, 3-oxo-1-butenyl group, [(methoxycarbonyl) amino] methyl group, [( Ethoxycarbonyl) amino] methyl group, [(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl group, ( ⁇ [(ethylthio) carbonyl] amino ⁇ methyl group, [(ethylcarbamoyl) amino] methyl group, [(ethylcarbamoyl) oxy]
  • the pharmaceutical composition according to [12] The pharmaceutical composition according to the above [10], wherein the anemia is anemia associated with chronic kidney disease, [13] The pharmaceutical composition according to [9] above for producing erythropoietin, [14] Use of the compound according to any one of [1] to [8] above, or a pharmacologically acceptable salt thereof, for producing a medicament, [15] The use according to [14] above, wherein the medicament is a medicament for the prevention and / or treatment of anemia, [16] The above [15], wherein the anemia is renal anemia, premature infant anemia, anemia associated with chronic disease, anemia associated with cancer chemotherapy, cancer anemia, inflammation-related anemia, or anemia associated with congestive heart failure.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) has a 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide skeleton, the substituent at the 2-position of the pyrimidine ring has three cyclic groups, Groups have specific substituents.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent EPO production enhancing activity.
  • halogen atom in the definitions of R 4 , R 5 and R 6 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and preferably a fluorine atom.
  • the “C 1 -C 3 alkyl group” in the definition of R 2 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” in the definitions of R 4 , R 5 , and R 6 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” in the definition of the substituent group ⁇ represents a group in which the above “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an n-butoxy group, an s-butoxy group, a tert-butoxy group, and an n-pentoxy group.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is preferably a C 1 -C 4 alkoxy group, and more preferably a C 1 -C 2 alkoxy group.
  • the “halogeno C 1 -C 6 alkoxy group” in the definition of the substituent group ⁇ means that one or two hydrogen atoms of the above “C 1 -C 6 alkoxy group” are substituted with the above “halogen atom”. Indicates a group. Examples thereof include a fluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a 1-fluoroethoxy group, a 1-chloroethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, and a 1,2-difluoropropoxy group.
  • the halogeno C 1 -C 6 alkoxy group is preferably a halogeno C 1 -C 4 alkoxy group, and more preferably a halogeno C 1 -C 3 alkoxy group.
  • the “C 1 -C 6 alkoxyimino group” in the definition of the substituent group ⁇ represents a group in which the above “C 1 -C 6 alkoxyimino group” is bonded to an imino group.
  • methoxyimino group, ethoxyimino group, n-propoxyimino group, isopropoxyimino group, n-butoxyimino group, isobutoxyimino group, s-butoxyimino group, tert-butoxyimino group, n-pentoxyimino group iso Examples thereof include a pentoxyimino group and a 2-methylbutoxyimino group.
  • the C 1 -C 6 alkoxyimino group is preferably a C 1 -C 4 alkoxyimino group, and more preferably a C 1 -C 3 alkoxyimino group.
  • C 1 ⁇ C 6 alkoxycarbonylamino C 1 ⁇ C 6 alkyl group in the definition of R 7, attached to the nitrogen atom and the "C 1 ⁇ C 6 alkyl group", "amino C 1 ⁇ C 6 alkyl group "(e.g., aminomethyl group, aminoethyl group, an amino isopropyl group) nitrogen atoms
  • C 1 ⁇ C 6 alkoxycarbonyl is a group in which the carbon atom of the carbonyl and the" C 1 ⁇ C 6 alkoxy group "is bonded Bonded to the carbon atom of the carbonyl of the group (eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc.) Indicates a group.
  • the C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a C 1 -C 3 alkoxy group. Carbonylamino C 1 -C 3 alkyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkylthiocarbonylamino C 1 -C 6 alkyl group” in the definition of R 7 means that the nitrogen atom of the above “amino C 1 -C 6 alkyl group” is the above “C 1 -C 6 alkyl group” C 1 -C 6 alkylthiocarbonyl group (for example, (methylthio) carbonyl group, (ethylthio) carbonyl group, (n-propylthio) carbonyl group, (isopropylthio) carbonyl group, which is a group in which the sulfur atom of thiocarbonyl group is bonded) A group bonded to a carbon atom of a carbonyl of a group, (n-butylthio) carbonyl group, (sec-butylthio) carbonyl group, (tert-butylthio) carbonyl group and the like).
  • the C 1 -C 6 alkylthiocarbonylamino C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 1 -C 4 alkylthiocarbonylamino C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a C 1 -C 3 alkylthio group. Carbonylamino C 1 -C 3 alkyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkylsulfonylamino C 1 -C 6 alkyl group” in the definition of R 7 means that the nitrogen atom of the above “amino C 1 -C 6 alkyl group” is the above “C 1 -C 6 alkyl group”
  • a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group (for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, n-propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, sec- A butylsulfonyl group, a tert-butylsulfonyl group and the like).
  • the C 1 -C 6 alkylsulfonylamino C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 1 -C 4 alkylsulfonylamino C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a C 1 -C 3 alkyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group” in the definition of R 6 represents a group in which one hydrogen atom of the carbamoyl group is substituted with the above “C 1 -C 6 alkyl group”.
  • a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, an n-propylcarbamoyl group, and the like can be given.
  • the C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group is preferably a C 1 -C 4 alkylcarbamoyl group, and more preferably a C 1 -C 3 alkylcarbamoyl group.
  • (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group” in the definition of R 6 means that two hydrogen atoms of the carbamoyl group are each substituted with the above “C 1 -C 6 alkyl group”.
  • the (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group is preferably a (C 1 -C 4 alkyl) (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group, more preferably (C 1 -C 2 alkyl) (C 1 -C 2 alkyl) carbamoyl group.
  • the C 1 -C 6 alkylcarbamoyloxy C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 1 -C 4 alkylcarbamoyloxy C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a C 1 -C 2 alkyl group.
  • the C 1 -C 6 alkylcarbamoylamino C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 1 -C 4 alkylcarbamoylamino C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a C 1 -C 2 alkyl group.
  • the “C 2 -C 7 alkanoylamino group” in the definition of the substituent group ⁇ is a C 2 -C 7 alkanoyl group (for example, an acetyl group, which is a linear or branched alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms).
  • the C 2 -C 7 alkanoylamino group is preferably a C 2 -C 5 alkanoylamino group, and more preferably a C 2 -C 4 alkanoylamino group.
  • C 2 -C 7 alkanoyl C 1 -C 6 alkyl group in the definition of R 7 means that one hydrogen atom of the above “C 1 -C 6 alkyl group” is the above “C 2 -C 7 alkanoyl group”.
  • the group substituted by is shown.
  • 2-oxopropyl group, 2-oxobutyl group, 3-oxobutyl group, 2-oxopentyl group, 3-oxopentyl group, 4-oxopentyl group and the like can be mentioned.
  • the C 2 -C 7 alkanoyl C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 2 -C 5 alkanoyl C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a C 2 -C 3 alkanoyl C 1 -C 2 is an alkyl group.
  • the “C 2 -C 7 alkanoyl C 2 -C 6 alkenyl group” in the definition of R 7 is a C 2 -C 6 alkenyl group which is a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms (eg, , Vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group , 2-methyl-1-propenyl group, 1-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-methyl-4-pentenyl group, 5-hexenyl group, etc.) are substituted with the above-mentioned “C 2 -C 7 alkanoyl” The group substituted by "group” is shown.
  • a 3-oxo-1-butenyl group, a 3-oxo-1-pentenyl group, a 4-oxo-1-pentenyl group, a 4-oxo-2-pentenyl group, and the like can be given.
  • a C 2 -C 7 alkanoyl C 2 -C 6 alkenyl group is preferably a C 2 -C 4 alkanoyl C 2 -C 4 alkenyl group.
  • the “monocyclic hydrocarbon ring group” in the definition of ring Q 2 and ring Q 3 represents a saturated, partially unsaturated or unsaturated 5- to 7-membered monocyclic hydrocarbon group.
  • a monocyclic aromatic hydrocarbon ring group such as a phenyl group
  • a monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring group such as a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, and a cycloheptenyl group
  • a 6-membered aromatic hydrocarbon ring group or a non-aromatic hydrocarbon ring group is preferable, and a 6-membered aromatic hydrocarbon ring group is more preferable.
  • “Monocyclic heterocyclic group” in the definition of ring Q 1 , ring Q 2 and ring Q 3 is a saturated, partially containing one or two atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom An unsaturated or unsaturated 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic group is shown.
  • tetrahydrofuranyl group tetrahydropyranyl group, dioxolanyl group, dioxanyl group, dioxepanyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, azepanyl group, dihydropyrrolyl group, dihydropyridyl group, tetrahydropyridyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, dihydrooxa Monocyclic non-aromatic heterocyclic group such as zolyl group and dihydrothiazolyl group; pyrrolyl group, pyridyl group, thienyl group, furyl group, pyrimidinyl group, pyranyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, pyrazolyl group, imidazolyl A monocyclic aromatic heterocyclic group such as a group, a thiazolyl group, an isothiazolyl
  • the “monocyclic heterocyclic group” in the present invention is preferably a 6-membered aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms, and a 6-membered heterocyclic group containing 1 nitrogen atom.
  • An aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic group is more preferable.
  • the monocyclic heterocyclic group in ring Q 1 is more preferably a 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing one nitrogen atom.
  • R 1 in the compound of the present invention will be described below.
  • R 1 represents a group represented by the following general formula (1A).
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 An alkyl group, a carbamoyl group, a C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group, or a (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group;
  • R 4 preferably represents a hydrogen atom.
  • R 5 preferably represents a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group, more preferably a hydrogen atom.
  • R 6 preferably represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a methyl group, more preferably represents a hydrogen atom, a chlorine atom, or a methyl group, and further preferably represents a hydrogen atom.
  • R 7 is a C 2 -C 7 alkanoyl C 1 -C 6 alkyl group which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ , independently substituted A C 2 to C 7 alkanoyl C 2 to C 6 alkenyl group which may have one or two substituents selected from the group ⁇ , and one or more substituents independently selected from the substituent group ⁇ C 1 -C 6 alkylcarbamoyloxy C 1 -C 6 alkyl group which may have two, C 1 which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ -C 6 alkylcarbamoylamino C 1 -C 6 alkyl group, which may have 1 or 2 substituents independently selected from the substituent group ⁇ , C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino C 1 -C 6 alkyl group, independently location One or two have C 1 optionally ⁇ C 6 alkyl thiocarbonyl amino C 1 ⁇
  • the substituent group ⁇ in the present invention is preferably a group consisting of a hydroxy group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a halogeno C 1 -C 6 alkoxy group, and a C 2 -C 7 alkanoylamino group, More preferred is a group consisting of C 1 -C 2 alkoxy groups.
  • R 7 represents a C 2 -C 7 alkanoyl C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 7 alkanoyl C 2 -C 6 alkenyl group, a C 1 -C 6 alkylcarbamoyloxy C 1 -C 6 alkyl group.
  • X preferably represents a single bond or methylene, and more preferably represents a single bond.
  • R 1 is preferably a group represented by the following general formula (1B).
  • Y and Z each independently represent a carbon atom (having one hydrogen atom) or a nitrogen atom
  • X represents a single bond or methylene
  • R 7 represents 2-oxo Propyl group, 2-oxobutyl group, 3-oxobutyl group, 2-oxopentyl group, 3-oxo-1-butenyl group, [(methoxycarbonyl) amino] methyl group, [(ethoxycarbonyl) amino] methyl group, [( tert-butoxycarbonyl) amino] methyl group, ( ⁇ [(ethylthio) carbonyl] amino ⁇ methyl group, [(ethylcarbamoyl) amino] methyl group, [(ethylcarbamoyl) oxy] methyl group, or [(methylsulfonyl) amino ] represents a methyl group.
  • R 7 represents, 2-oxopropyl group, 2-oxobutyl group, 3-oxobutyl group, 2- Okisopen Group, 3-oxo-1-butenyl group, [(methoxycarbonyl) amino] methyl group, [(ethoxycarbonyl) amino] methyl group, [(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl group, or [(ethylcarbamoyl) It preferably represents an oxy] methyl group.
  • R 1 is more preferably a group represented by the following general formula (1B-1) to general formula (1B-4).
  • R 7 represents a 2-oxopropyl group, a 2-oxobutyl group, a 3-oxobutyl group, a 2-oxopentyl group, a 3-oxo-1- Butenyl, [(methoxycarbonyl) amino] methyl, [(ethoxycarbonyl) amino] methyl, [(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl, ( ⁇ [(ethylthio) carbonyl] amino ⁇ methyl, [( Ethylcarbamoyl) amino] methyl group, [(ethylcarbamoyl) oxy] methyl group, or [(methylsulfonyl) amino] methyl group, wherein R 7 represents a 2-oxopropyl group, a 2-oxobutyl group, a 3-oxobutyl group.
  • R 2 represents a C 1 -C 3 alkyl group or a methylsulfanyl group, preferably a methyl group or a methylsulfanyl group, and more preferably a methyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group, preferably a hydrogen atom.
  • the compound of the present invention is preferably one selected from the following compounds or pharmacologically acceptable salts thereof: ⁇ [(2- ⁇ [1- (4 ′- ⁇ [(Ethoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ biphenyl-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -5-hydroxy-6-methylpyrimidin-4-yl ) Carbonyl] amino ⁇ acetic acid, ( ⁇ [2-( ⁇ 1- [4 ′-( ⁇ [(Ethylthio) carbonyl] amino ⁇ methyl) biphenyl-4-yl] piperidin-4-yl ⁇ methyl) -5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4 -Yl] carbonyl ⁇ amino) acetic acid, ( ⁇ [2-( ⁇ 1- [4- (6- ⁇ [(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ pyridin-3-yl) phenyl] piperidin-4-yl ⁇ methyl) -5-hydroxy-6- Methylpyrimidin-4-yl]
  • geometric isomers or tautomers may exist depending on the type of substituent.
  • optical isomers may exist.
  • the present invention includes separated (for example, enantiomers or diastereomers) of these isomers or mixtures (for example, racemates or diastereomeric mixtures).
  • a label compound that is, a compound in which one or more atoms of the compound of the present invention are substituted with the corresponding radioisotope or non-radioisotope in an arbitrary ratio is also included in the present invention.
  • acid addition salts include, for example, hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate Inorganic acid salts such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate, etc. Lower alkane sulfonates; benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, etc.
  • aryl sulfonates such as malate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, succinate, maleate; or amino acid salts such as ornithate, glutamate, aspartate Hydrohalide and organic acid salts are preferred.
  • base addition salts include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; inorganic salts such as ammonium salt; or dibenzylamine salt, Morpholine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, cyclohexylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, diethanolamine salt, N-benzyl- Examples thereof include organic amine salts such as N- (2-phenylethoxy) amine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, and tris (hydroxymethyl) aminomethane salt.
  • the compound of the present invention may exist as a non-solvate or a solvate.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, and specifically, a hydrate, an ethanolate, and the like are preferable.
  • a nitrogen atom is present in the compound represented by the general formula (1), it may be an N-oxide form, and these solvates and N-oxide forms are also included in the scope of the present invention. .
  • various isomers such as geometric isomers such as cis isomers and trans isomers, tautomers or optical isomers such as d isomers and l isomers may exist depending on the type and combination of substituents.
  • the compounds of the present invention include all isomers and mixtures of these isomers in any ratio.
  • the compounds of the present invention may also contain unnatural proportions of isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds.
  • isotope examples include deuterium ( 2 H; D), tritium ( 3 H; T), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compounds of the present invention can also be radiolabeled with radioisotopes such as, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C). Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents (eg, assay reagents), and diagnostic agents (eg, in vivo diagnostic imaging agents). Compounds of the invention that contain all proportions of radioactive or non-radioactive isotopes are included within the scope of the invention.
  • the compound of the present invention can also be produced by applying various known synthesis methods depending on the basic skeleton or the type of substituent.
  • the functional group can be protected with an appropriate protective group at the raw material or intermediate stage, or can be replaced with a group that can be easily converted into the functional group.
  • Examples of such a functional group such as amino group, hydroxyl group, there are carboxyl group and the like, as their protecting groups, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd ed., Greene, TW, Wuts, PGM, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, and the like, and can be appropriately selected depending on the reaction conditions.
  • the desired compound after carrying out the reaction by introducing the protecting group, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary or converting it to a desired group.
  • the resulting compounds of the present invention can be identified and analyzed for their composition or purity by standard analytical techniques such as elemental analysis, NMR, mass spectroscopy, IR analysis and the like.
  • Raw materials and reagents used in the production of the compounds of the present invention can be purchased from commercial suppliers, or can be synthesized by methods described in the literature.
  • anemia refers to renal anemia, premature infant anemia, anemia associated with chronic diseases, anemia associated with cancer chemotherapy, cancer anemia, inflammation-related anemia, and anemia associated with congestive heart failure (congestive heart failure).
  • Anemia associated with chronic disease includes anemia associated with chronic kidney disease, and chronic kidney disease includes chronic renal failure.
  • a patient to whom a compound of the invention is administered can also be a patient who has or has not undergone dialysis.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits excellent EPO production enhancing activity in an assay system using Hep3B cells and is excellent in safety. That is, by administering a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof to a mammal (human, cow, horse, pig, etc.) or a bird (chicken, etc.), EPO production Can be strengthened. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, can prevent and / or prevent diseases or pathological conditions in which EPO is decreased, such as diseases caused by a decrease in EPO, ischemic brain diseases and the like.
  • EPO embolism originating from EPO decline
  • diseases resulting from EPO decline include, for example, anemia, especially renal anemia (dialysis phase, preservation phase), premature infant anemia, anemia associated with chronic disease, anemia associated with cancer chemotherapy, cancerous anemia, inflammation-related Mention may be made of anemia or anemia associated with congestive heart failure.
  • anemia especially renal anemia (dialysis phase, preservation phase)
  • premature infant anemia anemia associated with chronic disease
  • anemia associated with cancer chemotherapy cancerous anemia
  • inflammation-related Mention may be made of anemia or anemia associated with congestive heart failure.
  • the compound having the general formula (1) of the present invention can be obtained by the method described below.
  • the first step is a step of producing a compound having the general formula (1) from a compound having the general formula (2) described later.
  • R 1 to R 3 are as defined above
  • R 8 is a substituted or unsubstituted aryl group or heteroaryl group
  • R 1a and R 1b are the above R 1 or a precursor thereof.
  • R 2a represents the aforementioned R 2 or a group serving as a precursor thereof
  • R 7a and R 7b represent the aforementioned R 7 or a group serving as a precursor thereof
  • Pro 1 to Pro 4 are known protection groups. indicating groups (e.g., protective groups in Organic Synthesis, 3 rd ed., Greene, TW, Wuts, PGM, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999 , etc.) the protecting group is selected from the respective functional groups .
  • Pro 1 to Pro 4 are not particularly limited as long as they exist stably during the reaction and do not inhibit the reaction.
  • Pro 1 represents a benzyl group
  • Pro 2 represents a tert-butyl group
  • Pro 1 3 represents a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, or a benzyl group
  • Pro 4 represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • X 1 in the step 1-1c, step 1-1d, or step 1-1e is not particularly limited as long as it is a substituent that forms a leaving group together with the bonded oxygen, but is preferably a trifluoromethanesulfonyl group.
  • Step 1-1 is a step of producing a compound having the general formula (3) from a compound having the general formula (2) described later.
  • Step 1-1a Deprotection reaction of protecting group Pro 2
  • Step 1-1b condensation reaction with an amino acid or amino acid salt having the general formula H 2 NCH (R 3 ) CO 2 Pro 3
  • Step 1-1c Reaction of introducing a leaving group (—OX 1 ) into the 6-position hydroxyl group
  • Step 1-1d A reaction for converting a leaving group (—OX 1 ) into a substituent R 2a is exemplified.
  • Step 1-1e a reaction for converting R 1a to R 1b can be added.
  • the steps 1-1a to 1-1e may be performed in any order.
  • Step 1-1a This step is a step of deprotection of the protecting group Pro 2. Depending on the Pro 2 using, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd ed., Greene, TW, Wuts, PGM, John Wiley & Sons, Inc., known methods which are described, for example, New York, 1999 Appropriately selected, this step is performed accordingly.
  • step 1-1a1 a method of converting Pro 2 to a hydrogen atom using a base in an inert solvent by selecting a tert-butyl group as a suitable Pro 2 (step 1-1a1), or using an acid in an inert solvent
  • step 1-1a2 a method of converting Pro 2 to a hydrogen atom using a base in an inert solvent by selecting a tert-butyl group as a suitable Pro 2 (step 1-1a2) is described, but this step is not limited thereto.
  • step 1-1a1 process This step is a step of converting Pro 2 to a hydrogen atom using an appropriate base in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol, ethanol and tert-butanol; such as ethyl acetate and propyl acetate Nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide and N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; a mixed solvent in any ratio of a plurality of organic solvents; or these and water And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons such as diethyl ether
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in ordinary reactions, but organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine; sodium carbonate Alkali metal carbonates such as potassium carbonate; Alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; Alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate; Alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Water Examples include alkali metal hydroxides such as sodium oxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; and alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate. it can.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., preferably 10 ° C. to 90 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually 1 minute to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound can be obtained as a solid by distilling off the organic solvent and adding an acid.
  • the organic compound is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, and the organic layer is dried by a procedure usually used, and then concentrated under reduced pressure to obtain the target compound. Obtainable.
  • This step is a step of converting Pro 2 to a hydrogen atom using an appropriate acid in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol and ethanol; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; or any of these and water A mixed solvent having a ratio can be used.
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate and prop
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a normal reaction, but inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; boron trifluoride, boron trichloride, boron tribromide, trimethylsilane iodide Or an organic acid such as trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound can be obtained as a solid by distilling off the organic solvent and adding a base.
  • the organic compound is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, and the organic layer is dried by a procedure usually used, and then concentrated under reduced pressure to obtain the target compound. Obtainable.
  • Step 1-1b This step is a step of condensing the carboxylic acid obtained in Step 1-1a with an amino acid or an amino acid salt having the general formula H 2 NCH (R 3 ) CO 2 Pro 3 . It is carried out using a condensing agent in the presence or absence.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as eth
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; or alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate. .
  • condensing agent to be used those used as condensing agents that form amide bonds (for example, the 4th edition Sakai Experimental Science Course (22. Organic Synthesis IV oxalic acid, amino acid, peptide), Shoichi Enomoto et al. Maruzen Co., Ltd., 1990; Nobuo Izumiya et al., Peptide Synthesis Fundamentals and Experiments, Maruzen, 1985, etc.), but is not particularly limited.
  • Tetramethyluronium hexafluorophosphate HBTU
  • 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate TBTU
  • 1- (3-dimethylamino Propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride EDCI
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-1c This step is a step of converting the hydroxyl group at the 6-position to a leaving group (—OX 1 ), which is carried out by reacting with an acid chloride or acid anhydride in an inert solvent in the presence or absence of a base. Is called.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; formamide, Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent in an arbitrary ratio of a plurality of organic solvents.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate and propyl acetate
  • ethers such as diethyl ether
  • the acid chloride or acid anhydride to be used is not particularly limited as long as it is an acid chloride or acid anhydride having X 1 in which —OX 1 group becomes a known leaving group.
  • Substituted or unsubstituted alkyl sulfonic acid anhydride or aryl sulfonic acid anhydride such as methane sulfonic acid anhydride; substituted or unsubstituted alkyl sulfonyl chloride or aryl sulfonyl chloride such as methane sulfonyl chloride, p-toluene sulfonyl chloride Or substituted or unsubstituted alkyl phosphate chlorides or aryl phosphate chlorides.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; or alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate. .
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 80 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-1d This step is a step of converting the leaving group (—OX 1 ) into the substituent R 2a .
  • R 2a is an alkyl group or an alkenyl group, in an inert solvent, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, in the presence of a metal catalyst, an alkyl boron compound or an alkenyl boron compound and This is carried out by reacting (step 1-1d1).
  • step 1-1d2 When R 2a is a methylsulfanyl group, the reaction is carried out by reacting with methanethiol or a metal salt of methanethiol in an inert solvent in the presence or absence of a base (step 1-1d2).
  • This step is a step of converting a leaving group (—OX 1 ) into an alkyl group or an alkenyl group.
  • a metal In an inert solvent, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, a metal The reaction is carried out by reacting with an alkyl boron compound or an alkenyl boron compound in the presence of a catalyst.
  • the reaction conditions are, for example, Zou, G., Reddy, YK, Falck, JR, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7213; Molander, GA, Yun, C.-S., Tetrahedron, 2002, 58, 1465; Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, Inc., England, 2004; Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, de Meijere, A., Diederich, F., Wiley-VCH, Weinheim, 2004, etc. Appropriately selected from the known methods described, this step is carried out accordingly.
  • the reaction conditions in this step are preferably as follows, but are not limited thereto.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as eth
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate; or sodium tert-butoxide; Metal alkoxides such as potassium tert-butoxide It is possible.
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably metal oxides such as silver oxide and alumina; triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, Cyclohexylphosphine, tri (o-toluyl) phosphine, diphenylphosphinoferrocene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxy-1,1′-biphenyl (S-PHOS), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′ Phosphines such as 2,4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (X-PHOS), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP); Phosphine oxides such as phenylphosphine oxide; lithium chloride, potassium fluoride, fluorine Metal salts such
  • the metal catalyst used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, palladium acetate, Palladium dichloride diphenylphosphinoferrocene complex, palladium chloride benzonitrile complex, palladium chloride acetonitrile complex, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis [1,2-bis (diphenylphosphino) And palladium catalysts such as ethane] palladium, 3-chloropyridine [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazo-2-ylidene] palladium, and palladium-activated carbon.
  • the alkyl boron compound or alkenyl boron compound to be used is not particularly limited as long as it is used as a known reaction reagent.
  • R 2a is an alkyl group, methyl boric acid, methyl boric acid ester, trifluoro (methyl) boraneoid A metal salt, ethyl boric acid, ethyl borate ester or ethyl trifluoroborane metal salt, etc.
  • R 2a is an alkenyl group, vinyl boric acid, 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3, Examples thereof include 2-dioxaborolane, vinyl borate ester, vinyl trifluoroboronoid metal salt, allyl boric acid, allyl borate ester, and allyl (trifluoro) boraneoid metal salt.
  • alkyl borate ester part trifluoro (alkyl) boranoid metal salt metal, alkenyl borate ester part, and trifluoro (alkenyl) boranoid metal salt metal used as known compounds? Or as long as it is synthesized according to a known method.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • the obtained compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography and the like, if necessary.
  • Step 1-1d2 This step is a step of converting a leaving group (—OX 1 ) into a methylsulfanyl group, by reacting methanethiol or a metal salt of methanethiol in an inert solvent in the presence or absence of a base. Done.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; formamide, Amides such as N, N-dimethylformamide; alcohols such as methanol and ethanol; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; a mixed solvent in an arbitrary ratio of a plurality of organic solvents; or any of these and water A mixed solvent having a ratio can be used.
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethy
  • the metal in the metal salt of methanethiol to be used is not particularly limited, but preferred examples include an alkali metal such as sodium or an alkaline earth metal such as magnesium.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate; or sodium tert-butoxide; Metal alkoxides such as potassium tert-butoxide It is possible.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-1e This step is a step of converting R 1a to R 1b , and the synthesis method differs depending on the type of heterocyclic ring of ring Q 1 .
  • R 1a has a ring Q 1 and the ring Q 1 is a heterocyclic ring containing a nitrogen atom and has a protecting group Pro 4 on the nitrogen atom will be described below.
  • 1-1e1 step deprotection reaction of protecting group Pro 4
  • Step 1-1e2 An introduction reaction of the substituent R 8 can be mentioned.
  • a step 1-1e3 a reaction for converting the substituent R 7a on the ring Q 3 into R 7b can be added.
  • the reaction formulas of the above steps 1-1e1 and 1-1e2 show the case where R 1a is a piperidin-4-yl group having a protecting group Pro 4 at the 1-position. Although the case where 4 is a tert-butoxycarbonyl group is shown, the step 1-1e is not limited thereto.
  • This step is a step of producing a compound having the general formula (5) or (8).
  • Pro 4 is used as the protecting group, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd ed., Greene, TW, Wuts, PGM, John Wiley & Sons, Inc., are described, for example, New York, 1999 known Are appropriately selected, and this step is performed accordingly.
  • this step is performed by adding an appropriate reagent to the compound having the general formula (4) or (7) in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; nitriles such as acetonitrile; formamide, Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent in an arbitrary ratio of a plurality of organic solvents.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dime
  • the reagent to be used is not particularly limited as long as it is used as a reagent for deprotecting the tert-butoxycarbonyl group in a normal reaction, but preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid; acetic acid, trifluoro Organic acids such as acetic acid; Lewis acids such as trimethylsilyl iodide, boron trifluoride; acid chlorides such as acetyl chloride; or alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide. .
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the solvent is distilled off, and n-hexane or the like is added to the resulting residue to obtain a solid substance.
  • the salt of the compound which has general formula (5) or (8) is obtained.
  • the organic substance is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, and then the organic layer is dried by a procedure usually used, or concentrated.
  • the target compound can be obtained by concentrating under reduced pressure.
  • This step comprises (i) 1-1e2-1 step; (ii) a combination of 1-1e2-2 and 1-1e2-3 steps; or (iii) 1-1e2-2, 1-1e2-4 and 1 1e2-5 can be performed according to a combination of steps.
  • (1-1e2-1 process) This step is a step for producing a compound having the general formula (6) or (9). In the inert solvent, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, the metal catalyst.
  • heteroaryl pseudohalide ring Q 2 and ring Q 3 a substituted or unsubstituted containing aryl halide or Previous or hetero aryl halides or aryl pseudohalide, general formula (5) or (8) It is carried out by reacting with a compound having it.
  • the reaction conditions are, for example, Tsuji, J.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as eth
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate; such as tripotassium phosphate Alkali metal phosphates; sodium tert-butoxide, potassium te metal alkoxides such as t-butoxide; organometallic amides such as lithium diisopropylamide, sodium hexamethyldisilazide; or organometallic compounds such as tert-butyllithium; metal hydrides such as potassium hydride And the like.
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably metal oxides such as silver oxide and alumina; triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, Cyclohexylphosphine, tri (o-toluyl) phosphine, diphenylphosphinoferrocene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxy-1,1′-biphenyl (S-PHOS), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′ Phosphines such as 2,4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (X-PHOS), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP); Phosphine oxides such as phenylphosphine oxide; lithium chloride, potassium fluoride, fluorine Metal salts such
  • the metal catalyst used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, palladium acetate, Palladium dichloride diphenylphosphinoferrocene complex, palladium chloride benzonitrile complex, palladium chloride acetonitrile complex, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis [1,2-bis (diphenylphosphino) ) Ethane] palladium, 3-chloropyridine [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazo-2-ylidene] palladium, palladium catalysts such as palladium-activated carbon, and the like.
  • Pseudohalide refers to a compound having a pseudohalogen group, which is known to oxidatively add to a low-valent transition metal catalyst in the same manner as a halogen atom in a coupling reaction using a transition metal catalyst. Indicates a group.
  • the pseudohalogen group is not particularly limited as long as the oxidative addition reaction is known to occur, but a sulfonyloxy group such as a trifluoromethanesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group.
  • An acyloxy group such as an acetyloxy group; a diazonium group; or a phosphonyloxy group.
  • the substituted or unsubstituted aryl halide or heteroaryl halide or aryl pseudohalide or heteroaryl pseudohalide used is a known compound or synthesized according to a known method. If it does not specifically limit.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-1e2-2 This step is carried out in an inert solvent in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, in the presence of a metal catalyst, containing ring Q 2 and not containing ring Q 3.
  • This is a step of reacting a substituted aryl halide, heteroaryl halide, aryl pseudohalide or heteroaryl pseudohalide with a compound having the general formula (5) or (8).
  • This step can be performed according to a method according to step 1-1e2-1.
  • (1-1e2-3 process) the compound obtained in Step 1-1e2-2 and having a leaving group such as a halogen atom or —OX 1 group in ring Q 2 is present in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the compound having the general formula (6) or (9) is produced by reacting with a substituted or unsubstituted arylboric acid or heteroarylboric acid in the presence or absence of an additive and in the presence of a metal catalyst. It is a process.
  • This reaction condition is, for example, Miyaura, N., Yamada, K., Suzuki, A., Tetrahedron Lett., 1979, 36, 3437; Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 95. , 2457 and the like, and this step is performed accordingly.
  • the reaction conditions in this step are preferably as follows, but are not limited thereto.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as eth
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate; such as tripotassium phosphate Alkali metal phosphates; sodium tert-butoxide, potassium te metal alkoxides such as t-butoxide; organometallic amides such as lithium diisopropylamide, sodium hexamethyldisilazide; organometallic compounds such as tert-butyllithium; or metal hydrides such as potassium hydride And the like.
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably metal oxides such as silver oxide and alumina; triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, Cyclohexylphosphine, tri (o-toluyl) phosphine, diphenylphosphinoferrocene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxy-1,1′-biphenyl (S-PHOS), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′ Phosphines such as 2,4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (X-PHOS), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP); Phosphine oxides such as phenylphosphine oxide; lithium chloride, potassium fluoride, fluorine Metal salts such
  • the metal catalyst used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, palladium acetate, Palladium dichloride diphenylphosphinoferrocene complex, palladium chloride benzonitrile complex, palladium chloride acetonitrile complex, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis [1,2-bis (diphenylphosphino) ) Ethane] palladium, 3-chloropyridine [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazo-2-ylidene] palladium, palladium catalysts such as palladium-activated carbon, and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • the obtained compound can be further purified by conventional methods such as recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography and the like.
  • (1-1e2-4 process) In this step, the compound obtained in Step 1-1e2-2 and having a leaving group such as a halogen atom or —OX 1 group in ring Q 2 is present in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • a boron reagent in the presence or absence of an additive and in the presence of a metal catalyst.
  • This reaction condition is, for example, Ishiyama, T., Murata, M., Miyaura, N., J. Org.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as eth
  • the boron reagent to be used is not particularly limited as long as it is used in a known method.
  • 4,4,4 ′, 4 ′, 5,5,5 ′, 5′-octamethyl- Examples include 2,2′-bi-1,3,2-dioxaborolane.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate; such as tripotassium phosphate Alkali metal phosphates; sodium tert-butoxide, potassium te metal alkoxides such as t-butoxide; organometallic amides such as lithium diisopropylamide, sodium hexamethyldisilazide; or organometallic compounds such as tert-butyllithium; metal hydrides such as potassium hydride And the like.
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably metal oxides such as silver oxide and alumina; triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, Cyclohexylphosphine, tri (o-toluyl) phosphine, diphenylphosphinoferrocene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxy-1,1′-biphenyl (S-PHOS), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′ Phosphines such as 2,4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (X-PHOS), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP); Phosphine oxides such as phenylphosphine oxide; lithium chloride, potassium fluoride, fluorine Metal salts such
  • the metal catalyst used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, palladium acetate, Palladium dichloride diphenylphosphinoferrocene complex, palladium chloride benzonitrile complex, palladium chloride acetonitrile complex, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis [1,2-bis (diphenylphosphino) ) Ethane] palladium, 3-chloropyridine [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazo-2-ylidene] palladium, palladium catalysts such as palladium-activated carbon, and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • the obtained compound can be further purified by conventional methods such as recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography and the like.
  • (1-1e2-5 process) In this step, the boron compound obtained in step 1-1e2-4 is reacted with ring Q in an inert solvent in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, in the presence of a metal catalyst.
  • a compound having the general formula (6) or (9) by reacting with a substituted or unsubstituted aryl halide or heteroaryl halide containing 3 or aryl pseudohalide or heteroaryl pseudohalide It is a process. This step can be performed according to a method according to step 1-1e2-3.
  • This step is a step of converting the substituent R 7a on the ring Q 3 into R 7b , and the synthesis method varies depending on the type of the substituent of R 7b .
  • R 7b is an alkylcarbamoyloxyalkyl group, an alkylcarbamoylaminoalkyl group, an alkoxycarbonylaminoalkyl group, an alkylthiocarbonylaminoalkyl group, or an alkylsulfonylaminoalkyl group
  • step 1-1e3-1 is used
  • R 7b is an alkanoyl In the case of an alkyl group or an alkanoylalkenyl group, it is carried out by the 1-1e3-2 step. (Step 1-1e3-1).
  • This step from a compound having a hydroxyalkyl group or an aminoalkyl group as R 7a , (a) an alkylcarbamoyloxyalkyl group or (b) an alkylcarbamoylaminoalkyl group, an alkoxycarbonylaminoalkyl group as R 7b ,
  • This step leads to a compound having an alkylthiocarbonylaminoalkyl group or an alkylsulfonylaminoalkyl group.
  • R 7b is (a) a compound having a hydroxyalkyl group as R 7a, also, if R 7b is (b) a compound having an aminoalkyl group as R 7a, in an inert solvent, a base By reacting with an appropriate reactive agent in the presence or absence of.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; formamide, Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent in an arbitrary ratio of a plurality of organic solvents.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate and propyl acetate
  • ethers such as diethyl ether
  • the reaction agent used varies depending on the kind of substituents R 7b, not particularly limited as long as it is used as a reaction agent corresponding to R 7b.
  • R 7b is an alkylcarbamoyloxyalkyl group and an alkylcarbamoylaminoalkyl group
  • an alkyl isocyanate is used
  • alkoxycarbonylaminoalkyl group is used
  • alkoxycarbonyl chloride is used
  • alkylsulfonylaminoalkyl group alkylsulfonyl chloride can be mentioned.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; or alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate. .
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-1e3-2 This step is a step leading from a compound having a hydroxyalkyl group as R 7a to a compound having an alkanoylalkyl group or alkanoylalkenyl group as R 7b , and using an appropriate oxidizing agent for the secondary alcohol compound Is done.
  • the oxidizing agent to be used is not particularly limited. For example, it is described in the 4th edition, Experimental Science Course (21.
  • oxidation reactions include chromic anhydride, chromium (VI) oxide-pyridine complex (Collins reagent), pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), chromium oxide (VI) -sulfuric acid- Oxidation reaction using chromic acid such as acetone (Jones reagent), oxidation reaction using activated manganese dioxide, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), acetic anhydride, phosphorus pentoxide, sulfur trioxide-pyridine complex, or oxalyl chloride and dimethyl
  • DMSO sulfoxide
  • hyperatom oxidation reaction using a hyperatom
  • R 7a has a protecting group at 1-1e3 step further comprises the step of the deprotection, depending on the protecting group used, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd ed., Greene, TW , Wuts, PGM, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, and the like are appropriately selected, and this step is performed accordingly.
  • the protecting group used for example, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd ed., Greene, TW , Wuts, PGM, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, and the like are appropriately selected, and this step is performed accordingly.
  • a methoxymethyl group, a tert-butyl (dimethyl) silyl group or a triisopropylsilyl group is selected as a suitable protecting group, and the deprotection of the methoxymethyl group using an acid in an inert solvent (1- 1e3-3 step), a method of deprotecting a tert-butyl (dimethyl) silyl group or triisopropylsilyl group using an acid in an inert solvent (step 1-1e3-4), or in an inert solvent ,
  • a method for deprotecting a tert-butyl (dimethyl) silyl group or a triisopropylsilyl group using a fluorine compound is described, but this step is not limited thereto.
  • This step is a step of deprotecting the methoxymethyl group, and can be performed according to a method according to step 1-1a2.
  • (1-1e3-4 process) This step is a step of deprotecting the tert-butyl (dimethyl) silyl group or the triisopropylsilyl group, and can be performed according to a method according to step 1-1a2.
  • (1-1e3-5 process) This step is a step of deprotecting the tert-butyl (dimethyl) silyl group or triisopropylsilyl group, and is performed using a fluorine compound in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as eth
  • the fluorine compound to be used is not particularly limited as long as it is used for deprotection of a silyl group, but preferably tetrabutylammonium fluoride, hydrogen fluoride-pyridine, tris (dimethylamino) difluorotrimethylsilicate. ) Sulfonium and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-2 is a step of producing a compound having the general formula (1) from a compound having the general formula (3).
  • Step 1-2a Deprotection reaction of protecting group Pro 1
  • Step 1-2b Deprotection reaction of protecting group Pro 3
  • step 1-2c reaction for converting R 1b to R 1
  • Step 1-2d A reaction for converting R 2a to R 2 can be added.
  • the steps 1-2a to 1-2d may be performed in any order.
  • Step 1-2a) This step is a step of deprotecting the protecting group Pro 1 .
  • a benzyl group as a preferable Pro 1, under a hydrogen atmosphere in an inert solvent in the presence or absence of an additive, with a catalyst, a method for converting Pro 1 to the hydrogen atom (1-2A1 Step), a method of converting Pro 1 to a hydrogen atom using a catalyst in the presence of an organic compound that can be a hydrogen source, in an atmosphere of nitrogen or argon, in an inert solvent, in the presence or absence of an additive (1- Step 2a2) or a method of converting Pro 1 to a hydrogen atom using an appropriate acid in an inert solvent (step 1-2a3) is described, but this step is not limited thereto.
  • This step is a step of converting Pro 1 to a hydrogen atom using a catalyst in a hydrogen atmosphere, in an inert solvent, in the presence or absence of an additive.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol and ethanol; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; or any of these and water A mixed solvent having a ratio can be used.
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate and prop
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, and examples thereof include hydrochloric acid.
  • the metal catalyst to be used is not particularly limited as long as it is used in a known method.
  • Preferable examples include palladium-activated carbon, tris (triphenylphosphine) rhodium chloride, palladium hydroxide and the like. it can.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually 1 minute to 24 hours, preferably 5 minutes to 10 hours.
  • the target compound of this reaction can be obtained, for example, by filtering insolubles and concentrating the filtrate under reduced pressure. If necessary, the obtained compound can be further purified by conventional methods such as recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography and the like.
  • Step 1-2a2 is a step of converting Pro 1 to a hydrogen atom using a catalyst in the presence of an organic compound that can be a hydrogen source, in an atmosphere of nitrogen or argon, in an inert solvent, in the presence or absence of an additive. .
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol and ethanol; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; or any of these and water A mixed solvent having a ratio can be used.
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate and prop
  • the organic compound to be used is not particularly limited as long as it is used in a known method.
  • formic acid can be mentioned.
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, and examples thereof include hydrochloric acid.
  • the metal catalyst to be used is not particularly limited as long as it is used in a known method.
  • Preferable examples include palladium-activated carbon, tris (triphenylphosphine) rhodium chloride, palladium hydroxide and the like. it can.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-2a3 This step is a step of converting Pro 1 to a hydrogen atom using an appropriate acid in an inert solvent. This step can be performed according to a method according to step 1-1a2.
  • Step 1-2b This step is a step of deprotecting the protecting group Pro 3 . This step can be performed according to a method according to step 1-1a. When Pro 3 is a benzyl group, this step can also be performed according to a method according to Step 1-2a1.
  • Step 1-2c This step is a step of converting R 1b to R 1 .
  • This step can be performed according to a method according to step 1-1e2. Further, it can be carried out according to a method according to step 1-1e3, including a step of converting substituent R 7b on ring Q 3 to R 7 as necessary.
  • Step 1-2d This step is a step of converting R 2a to R 2.
  • R 2a is an alkenyl group
  • the alkenyl group can be converted to a corresponding alkyl group according to a method according to step 1-2a1.
  • the second step is a step for producing the compound (2) used in the first step.
  • R 1a represents the same meaning as above, Pro 5 is known protecting groups (e.g., Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd ed., Greene, TW, Wuts, PGM, John Wiley & Sons, Inc., The protecting group for each functional group selected from New York, 1999, etc.).
  • Pro 5 is not particularly limited as long as it is stably present during the reaction and does not inhibit the reaction, and is preferably a methyl group.
  • the compound having the general formula (2) is prepared by a known method [for example, (i) a substituted ethane imidamide (10) synthesized according to a known method and a 2-alkyloxy-3-oxosuccinic acid diester (11) Subcondensation method: Dreher, S. D., Ikemoto, N., Gresham, V., Liu, J., Dormer, P. G., Balsells, J., Mathre, D., Novak. T. III, J.
  • the reaction product obtained in each of the above steps is isolated and purified as various solvates such as a non-solvate, a salt thereof or a hydrate.
  • the salt can be produced by a conventional method. Isolation or purification is performed by applying ordinary methods such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • optical isomers can be isolated by a conventional method using the difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be separated by a general optical resolution method (for example, fractional crystallization or chromatography).
  • Optical isomers can also be produced from appropriate optically active raw material compounds.
  • Preparations containing the compound of the present invention as an active ingredient are prepared using additives such as carriers and excipients used in ordinary preparations.
  • the compound of the present invention can be administered orally in the form of tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections (eg, intravenous injection, intramuscular injection, etc.), suppositories, transdermal agents , Parenteral administration in the form of nasal agents, inhalants and the like.
  • the dose and frequency of administration of the compound of the present invention are appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age or sex of the administration target.
  • the dose is usually 0.001 mg / kg to 100 mg / kg per adult, and in the case of intravenous administration, it is usually 0.0001 mg / kg to 10 mg / kg per adult.
  • the administration frequency is usually once to six times a day or once to seven days once a day.
  • Administration to a patient undergoing dialysis is preferably performed once before and after each dialysis received by the patient (preferably before dialysis).
  • the solid preparation for oral administration according to the present invention may be a tablet, powder, granule or the like.
  • Such formulations are prepared according to conventional methods by mixing one or more active substances with inert excipients, lubricants, disintegrants, solubilizers or the like.
  • the excipient can be, for example, lactose, mannitol, glucose.
  • the lubricant can be, for example, magnesium stearate.
  • the disintegrant can be, for example, sodium carboxymethyl starch. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating agent.
  • Liquid preparations for oral administration can be pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, and the like.
  • Such formulations contain commonly used inert solvents (eg purified water, ethanol), and further solubilizers, wetting agents, suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, or preservatives.
  • An agent may be contained.
  • the injection for parenteral administration can be a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension, or emulsion.
  • An aqueous solvent for injections can be, for example, distilled water or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents for injections can be, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (Pharmacopeia).
  • Such formulations may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizers.
  • compositions obtained by dissolving or suspending a sterile solid composition in sterile water or an injectable solvent before use can also be used as these preparations.
  • Diisopropylamine (30 mL, 210 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (100 mL), n-butyllithium hexane solution (2.77 M, 77 mL, 210 mmol) is added dropwise at 3 ° C, and then at -78 ° C for 30 minutes.
  • a tetrahydrofuran solution of lithium diisopropylamide (LDA) was prepared by stirring.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with dichloromethane, and washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / ethyl acetate) to give the title compound (0.11 g, 0.19 mmol). Obtained as a pale yellow solid (98% yield).
  • Example 1- (8) 1,4-dibromobenzene was used in place of [(4′-bromobiphenyl-4-yl) methoxy] (tert-butyl) dimethylsilane, and the title compound (yield 18 %) As an orange oil.
  • Example 1- (10) 5- (benzyloxy) -2-( ⁇ 1- [4 ′-(hydroxymethyl) biphenyl-4-yl] piperidin-4-yl ⁇ methyl) -6-methyl 5- (benzyloxy) -2- ⁇ [1- (4-bromophenyl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid tert instead of tert-butyl pyrimidine-4-carboxylate Using -butyl, the title compound (94% yield) was obtained as an oil.
  • Example 4- [( ⁇ 2-[(1- ⁇ 4- [6- (Aminomethyl) pyridin-3-yl] phenyl ⁇ piperidin-4-yl) methyl] -5- () obtained in Example 4- (1) (Benzyloxy) -6-methylpyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) amino] acetic acid hydrochloride Hydrochloride (0.079 g) was suspended in tetrahydrofuran (3 mL), and ethyl isocyanate (0.046 mL, 0.58 mmol) and triethylamine (0.08 mL) were suspended at room temperature. 0.064 mL, 0.46 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • Example 3- According to (1), 5-bromo-2- ⁇ [(triisopropylsilyl) oxy] methyl ⁇ pyridine instead of tert-butyl [(5-bromopyridin-2-yl) methyl] carbamate To give the title compound (quantitative yield) as an oil.
  • Example 3- According to Example 3- (4), 1- (10), 1- (14), ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2- ⁇ [1- (4-bromophenyl) piperidin-4-yl ] Methyl ⁇ -6-methylpyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) 5- (benzyloxy) -2- ⁇ [1- (4-bromo) obtained in Example 3- (2) instead of ethyl acetate Phenyl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -6-methylpyrimidine-4-carboxylate, and ⁇ [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2) -Yl) pyridin-2-yl] methyl ⁇ carbamate instead of tert-butyl 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2- ⁇ [ (Triisopropylsilyl) oxy] methyl Using ⁇ pyridine to give
  • a tetrahydrofuran solution (2 ⁇ ⁇ ⁇ M, 1.0 mL, 2.0 mmol) of n-butylmagnesium chloride is diluted in tetrahydrofuran (2 mL), and a hexane solution of n-butyllithium (2.6 M, 1.5 mL, 4.0) at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. mmol) was added, followed by stirring at the same temperature for 20 minutes to prepare a tetrahydrofuran solution of tri-n-butylmagnesium lithium.
  • 4,4′-Dibromodiphenylmethane (1.6 g, 4.9 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and a tetrahydrofuran solution of tri-n-butylmagnesium lithium was added at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere.
  • 2-Ethyloxirane (0.47 mL, 5.4 mmol) was added to the reaction solution, and then the mixture was warmed to room temperature and further stirred for 15 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Chromium oxide (0.040 g, 0.40 mmol) and orthoperiodic acid (9.1 g, 40 mmol) are dissolved in a mixed solvent of acetonitrile (91 ml) and water (0.70 ml) and stirred at room temperature for 2 hours under nitrogen atmosphere.
  • acetonitrile 9.1 g, 40 mmol
  • Oxalyl chloride (0.046 g, 0.37 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL), dimethyl sulfoxide (0.057 g, 0.73 mmol) was added dropwise at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 10 min.
  • Example 3- (1) 1- (3-bromophenyl) acetone was used instead of tert-butyl [(5-bromopyridin-2-yl) methyl] carbamate, and the title compound (yield 99 %) As a white solid.
  • 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 7.72 (1H, d, J 7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.41-7.27 (2H, m), 3.70 (2H, s), 2.15 ( 3H, s), 1.34 (12H, s).
  • Example 1- (8) (4-bromophenoxy) (tert-butyl) diphenylsilane was used instead of [(4′-bromobiphenyl-4-yl) methoxy] (tert-butyl) dimethylsilane
  • the title compound (74% yield) was obtained as an orange oil.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (1.8 g, 3.7 mmol) as a white solid (yield 97%). ).
  • Example 1- (5) 5- (benzyloxy) -2- ⁇ [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -6-hydroxypyrimidine-4-carboxylic acid tert- Using tert-butyl 5- (benzyloxy) -2- ⁇ [1- (4-hydroxyphenyl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -6-methylpyrimidine-4-carboxylate instead of butyl, the title compound ( (88% yield) was obtained as an orange oil.
  • Example 3- ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2- ⁇ [1- (4-bromophenyl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -6-methylpyrimidin-4-yl ] Carbonyl ⁇ amino) 1-bromo-4- (bromomethyl) benzene instead of ethyl acetate, and ⁇ [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) Tert-Butyl (dimethyl) ⁇ 1-methyl-2- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-) instead of tert-butylpyridin-2-yl] methyl ⁇ carbamate Using dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethoxy ⁇ silane, the title compound (56% yield) was obtained as a colorless oil.
  • Example 1- 5- (benzyloxy) -2-( ⁇ 1- [4 ′-(hydroxymethyl) biphenyl-4-yl] piperidin-4-yl ⁇ methyl) -6-methyl 5- (Benzyloxy) -2- ⁇ [1- (4-bromophenyl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ obtained in Example 3- (2) instead of tert-butyl pyrimidine-4-carboxylate ⁇ Using tert-butyl -6-methylpyrimidine-4-carboxylate and glycine ethyl ester hydrochloride instead of glycine tert-butyl ester hydrochloride gave the title compound (quantitative yield) as an orange oil.
  • Example 9- (1) 16- (4), ⁇ [(5-hydroxy-6-methyl-2- ⁇ [1- (4- ⁇ 6-[(1E) -3-oxobut-1 —En-1-yl] pyridin-3-yl ⁇ phenyl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ pyrimidin-4-yl) carbonyl] amino ⁇ obtained in Example 16- (3) instead of ethyl acetate [ ( ⁇ 5- (Benzyloxy) -6-methyl-2-[(1- ⁇ 4 '-[(1E) -3-oxobut-1-en-1-yl] biphenyl-4-yl ⁇ piperidine-4- Yl) methyl] pyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) amino] tert-butyl acetate was used to obtain the title compound (yield 51%) as a pale yellowish white solid.
  • Example 1- (10) 5- (benzyloxy) -2-( ⁇ 1- [4 ′-(hydroxymethyl) biphenyl-4-yl] piperidin-4-yl ⁇ methyl) -6-methyl 5- (benzyloxy) -2- ⁇ [1- (5-bromopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -6-methylpyrimidine-4 instead of tert-butyl pyrimidine-4-carboxylate Using tert-butyl carboxylate, the title compound (yield 95%) was obtained as a yellow oil.
  • Example 3- (1) instead of tert-butyl [(5-bromopyridin-2-yl) methyl] carbamate ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2- ⁇ [1- (5 -Bromopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -6-methylpyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate was used to give the title compound (quantitative yield) as a black oil. . MS m / z: 630 (M + H) + .
  • Example 18- (4) 4- (1), (4-bromobenzyl) imidodicarbonate di-tert-butyl was used instead of 1- (4-bromophenyl) acetone, and the title compound (yield 43%) was obtained as a white solid.
  • Example 5- 1- (14), 1- (15), [( ⁇ 2-[(1- ⁇ 4- [6- (aminomethyl) pyridin-3-yl] phenyl ⁇ Piperidin-4-yl) methyl] -5- (benzyloxy) -6-methylpyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) amino] acetic acid ethyl instead of the hydrochloride obtained in Example 20- (1) [( ⁇ 2-[(1- ⁇ 5- [4- (Aminomethyl) phenyl] pyridin-2-yl ⁇ piperidin-4-yl) methyl] -5- (benzyloxy) -6-methylpyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl ) Amino] ethyl acetate
  • the hydrochloride was used to give the title compound (yield 9.8%) as a pale yellow solid.
  • Example 18- (4) 7- (1), 2- (2), 11- (3), (4-iodophenyl) methanol was used instead of 1- (4-bromophenyl) acetone The title compound (12% yield) was obtained as a white solid.
  • Formulation Example 2 (hard capsule) 100 mg of the powdered Example Compound, 128.7 mg of lactose, 70 mg of cellulose and 1.3 mg of magnesium stearate were mixed, passed through a 60 mesh sieve, and the resulting powder was mixed with 250 mg of No. 3 gelatin. Put into capsules to make capsules.
  • Formulation Example 3 100 mg of the powdered Example Compound, 124 mg of lactose, 25 mg of cellulose and 1 mg of magnesium stearate are mixed, and tableted by a tableting machine to make one tablet of 250 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
  • EPO erythropoietin
  • the EPO concentration when each Example compound was used as the test compound was expressed as a multiple of the EPO concentration in Control.
  • the results are shown in Table 1.
  • the EPO concentration when each Example compound was used was remarkably increased as compared with the EPO concentration of the solvent control (Control). That is, the compound of the present invention exhibits excellent EPO production enhancing activity and is useful as a medicament (particularly, a medicament for the prevention or treatment of anemia).
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent EPO production enhancing activity, and is useful for diseases caused by a decrease in EPO.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is anemia, preferably renal anemia, premature infant anemia, anemia associated with chronic disease, anemia associated with cancer chemotherapy, or cancerous anemia. It is useful as a medicament for the prevention and / or treatment of inflammation-related anemia or anemia associated with congestive heart failure, and more preferably anemia associated with chronic kidney disease. It can also be used as a medicament for treatment.

Abstract

本発明は、エリスロポエチンの産生を増強する化合物を提供する。 本発明は、式（１）［式（１）中、Ｒ１：式（１Ａ） ［式（１Ａ）中、環Ｑ１：単環の複素環基；環Ｑ２：単環の炭化水素環基、単環の複素環基；環Ｑ３：単環の炭化水素環基、単環の複素環基；Ｘ：単結合、メチレン、エチレン；Ｒ２：アルキル、メチルスルファニル；Ｒ３：Ｈ、メチル］で表される化合物等を提供する。

Description

５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド誘導体
　本発明は、エリスロポエチン産生増強活性を有する低分子化合物に関する。
　エリスロポエチン（以下、ＥＰＯと称する）は赤血球造血に不可欠な糖蛋白ホルモンであり、通常、腎臓より分泌され、骨髄の赤血球系幹細胞に作用することにより赤血球産生を促進させる。内因性ＥＰＯ産生の低下を伴う疾患（例えば、慢性腎不全）などでは、赤血球産生が低下し、貧血症状を呈するため、遺伝子組換えヒトＥＰＯによる補充療法が行われている。しかし、遺伝子組換えヒトＥＰＯは、生物製剤であり高額医療になること、注射剤であるため利便性が悪いこと、抗原性があることなどの欠点が指摘されている。
　一方、低分子のＥＰＯ誘導剤としては、ピリジン誘導体、シンノリン誘導体、キノリン誘導体やイソキノリン誘導体（特許文献１～６、８参照）、６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体（特許文献７参照）、４－ヒドロキシピリミジン－５－カルボキサミド誘導体（特許文献９参照）、５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド誘導体（特許文献１０～１４参照）等の化合物が知られている。
国際公開第２００３／０４９６８６号パンフレット 国際公開第２００３／０５３９９７号パンフレット 国際公開第２００４／１０８６８１号パンフレット 国際公開第２００６／１３３３９１号パンフレット 国際公開第２００７／０３８５７１号パンフレット 国際公開第２００７／１３６９９０号パンフレット 国際公開第２００７／１５００１１号パンフレット 国際公開第２００８／００２５７６号パンフレット 国際公開第２００９／１１７２６９号パンフレット 国際公開第２００９／１３１１２７号パンフレット 国際公開第２００９／１３１１２９号パンフレット 国際公開第２０１１／０４９１２６号パンフレット 国際公開第２０１１／０４９１２７号パンフレット 国際公開第２０１１／１３２６３３号パンフレット
　本発明者らは、優れたＥＰＯ産生増強活性を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患の治療に有用な低分子の新規化合物を提供すること、さらにはこれらを含有する医薬を提供することを目的に研究を行った。
　本発明者らは上記の課題を解決するため、５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド構造を有する新規な化合物が優れたＥＰＯ産生増強活性を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患の治療に有効なことを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明によれば、下記の一般式（１）で示される新規な５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド化合物、又はその薬理上許容される塩（以下、本発明の化合物と称する）が提供される。
　すなわち、本発明は、
［１］一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［一般式（１）中、
　Ｒ１は、下記の一般式（１Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［一般式（１Ａ）中、
　Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、又は（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基を示し、
　Ｒ７は、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルＣ２～Ｃ６アルケニル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルオキシＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルチオカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、又は独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
　置換基群αは、オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、及びＣ１～Ｃ６アルコキシイミノ基からなる群を示し、
　環Ｑ１は、単環の複素環基（当該複素環基は、５乃至７員の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
　環Ｑ２は、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、５乃至７員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、又は単環の複素環基（当該複素環基は、５乃至７員の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
　環Ｑ３は、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、５乃至７員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、又は単環の複素環基（当該複素環基は、５乃至７員の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
　Ｘは、単結合、メチレン、又はエチレンを示す。］
で表される基を示し、
　Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はメチルスルファニル基を示し、
　Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。］
で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２］環Ｑ１が、ピペリジル基であり、環Ｑ２が、フェニル基、又はピリジル基であり、環Ｑ３が、フェニル基、又はピリジル基である［１］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［３］Ｒ２が、メチル基であり、Ｒ３が、水素原子である［１］又は［２］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［４］Ｒ１が、下記の一般式（１Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［一般式（１Ｂ）中、
　Ｒ７は、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルＣ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルオキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｘは、単結合、又はメチレンを示し、
　Ｙ及びＺは、各々独立に、窒素原子、又は式＝ＣＨ－で表わされる基を示す。］
で表されるで基である［１］乃至［３］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［５］Ｒ１が、下記の一般式（１Ｂ－１）、一般式（１Ｂ－２）、一般式（１Ｂ－３）、又は一般式（１Ｂ－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 
［一般式（１Ｂ－１）、一般式（１Ｂ－２）、一般式（１Ｂ－３）、又は一般式（１Ｂ－４）中、
　Ｒ７は、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルＣ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルオキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基を示す。］
のいずれか１つで表される基である［１］乃至［４］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［６］Ｒ７が、２－オキソプロピル基、２－オキソブチル基、３－オキソブチル基、２－オキソペンチル基、３－オキソ－１－ブテニル基、［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル基、（｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル基、［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル基、［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル基、又は［（メチルスルホニル）アミノ］メチル基である［１］乃至［５］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［７］Ｒ７が、２－オキソプロピル基、２－オキソブチル基、３－オキソブチル基、２－オキソペンチル基、３－オキソ－１－ブテニル基、［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル基、又は［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル基である［１］乃至［６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［８］［１］において、下記から選択される化合物、又はその薬理上許容される塩：
｛［（２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［２－（｛１－［４’－（｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４－（６－｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（５－ヒドロキシ－６－メチル－２－｛［１－（４－｛６－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ピリジン－３－イル｝フェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［６－（３－オキソブチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［４－（２－オキソブチル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソブチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソペンチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［３’－（２－オキソプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［４－（２－オキソプロピル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４’－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ビフェニル－４－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（３－オキソブチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛５－［４－（２－オキソプロピル）フェニル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛５－［３－（２－オキソブチル）フェニル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛１－［５－（４－｛［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２－（｛１－［５－（４－｛［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２－（｛１－［５－（４－｛［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［９］上記［１］乃至［８］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
［１０］貧血の予防及び／又は治療のための、上記［９］に記載の医薬組成物、
［１１］貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［１０］に記載の医薬組成物、
［１２］貧血が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［１０］に記載の医薬組成物、
［１３］エリスロポエチンを産生するための、上記［９］に記載の医薬組成物、
［１４］医薬を製造するための、上記［１］乃至［８］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の使用、
［１５］医薬が、貧血の予防及び／又は治療のための医薬である、上記［１４］に記載の使用、
［１６］貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［１５］に記載の使用、
［１７］貧血が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［１５］に記載の使用、
［１８］上記［１］乃至［８］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の薬理的有効量を哺乳動物又は鳥類に投与することからなる、エリスロポエチンを産生する方法、
［１９］上記［１］乃至［８］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の薬理的有効量を哺乳動物に投与することからなる、疾患の治療又は予防のための方法、
［２０］疾患が、貧血である、上記［１９］に記載の方法、
［２１］疾患が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［１９］に記載の方法、
［２２］疾患が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［１９］に記載の方法、
［２３］哺乳動物が、ヒトである、上記［１９］乃至［２２］のいずれか１項に記載の方法、
［２４］疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、上記［１］乃至［８］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２５］疾患が、貧血である、上記［２４］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２６］疾患が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［２４］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、又は、
［２７］疾患が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［２４］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩
である。
　上記一般式（１）で表される本発明の化合物は、５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド骨格を有し、当該ピリミジン環の２位の置換基は、３つの環状基を有し、当該環状基は特定の置換基を有する。本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、優れたＥＰＯ産生増強活性を有する。
　以下、本発明の化合物にかかる置換基について説明する。
　Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子である。
　Ｒ２の定義における「Ｃ１～Ｃ３アルキル基」とは、炭素数１乃至３個の直鎖、又は分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。
　Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の定義における「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖、又は分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ３アルキル基である。
　置換基群αの定義における「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ基である。
　置換基群αの定義における「ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」の１個又は２個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、１－フルオロエトキシ基、１－クロロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、１，２－ジフルオロプロポキシ基等を挙げることができる。ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基は、好適には、ハロゲノＣ１～Ｃ４アルコキシ基であり、より好適には、ハロゲノＣ１～Ｃ３アルコキシ基である。
　置換基群αの定義における「Ｃ１～Ｃ６アルコキシイミノ基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」がイミノ基に結合した基を示す。例えば、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基、ｎ－プロポキシイミノ基、イソプロポキシイミノ基、ｎ－ブトキシイミノ基、イソブトキシイミノ基、ｓ－ブトキシイミノ基、ｔｅｒｔ－ブトキシイミノ基、ｎ－ペントキシイミノ基、イソペントキシイミノ基、２－メチルブトキシイミノ基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルコキシイミノ基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルコキシイミノ基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ３アルコキシイミノ基である。
　Ｒ７の定義における「Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」と窒素原子の結合した「アミノＣ１～Ｃ６アルキル基」（例えば、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノイソプロピル基等）の窒素原子が、上記「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」とカルボニルの炭素原子が結合した基であるＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等）のカルボニルの炭素原子と結合した基を示す。例えば、［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（メトキシカルボニル）アミノ］エチル基、［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル基、［（ｎ－プロポキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（ｎ－プロポキシカルボニル）アミノ］エチル基、［（イソプロポキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（イソプロポキシカルボニル）アミノ］エチル基、［（ｎ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（ｎ－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル基、［（ｓｅｃ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（ｓｅｃ－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル基、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニルアミノＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ３アルコキシカルボニルアミノＣ１～Ｃ３アルキル基である。
　Ｒ７の定義における「Ｃ１～Ｃ６アルキルチオカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、上記「アミノＣ１～Ｃ６アルキル基」の窒素原子が、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とチオカルボニル基の硫黄原子が結合した基であるＣ１～Ｃ６アルキルチオカルボニル基（例えば、（メチルチオ）カルボニル基、（エチルチオ）カルボニル基、（ｎ－プロピルチオ）カルボニル基、（イソプロピルチオ）カルボニル基、（ｎ－ブチルチオ）カルボニル基、（ｓｅｃ－ブチルチオ）カルボニル基、（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）カルボニル基等）のカルボニルの炭素原子と結合した基を示す。例えば、｛［（メチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル基、｛［（メチルチオ）カルボニル］アミノ｝エチル基、｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル基、｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝エチル基、｛［（ｎ－プロピルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル基、｛［（ｎ－プロピルチオ）カルボニル］アミノ｝エチル基、｛［（イソプロピルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル基、｛［（イソプロピルチオ）カルボニル］アミノ｝エチル基、｛［（ｎ－ブチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル基、｛［（ｎ－ブチルチオ）カルボニル］アミノ｝エチル基、｛［（ｓｅｃ－ブチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル基、｛［（ｓｅｃ－ブチルチオ）カルボニル］アミノ｝エチル基、｛［（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル基、｛［（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）カルボニル］アミノ｝エチル基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルキルチオカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオカルボニルアミノＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオカルボニルアミノＣ１～Ｃ３アルキル基である。
　Ｒ７の定義における「Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、上記「アミノＣ１～Ｃ６アルキル基」の窒素原子が、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とスルホニル基の硫黄原子が結合した基であるＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ－ブチルスルホニル基、ｓｅｃ－ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基等）の硫黄原子と結合した基を示す。例えば、［（メチルスルホニル）アミノ］メチル基、［（メチルスルホニル）アミノ］エチル基、［（エチルスルホニル）アミノ］メチル基、［（エチルスルホニル）アミノ］エチル基、［（ｎ－プロピルスルホニル）アミノ］メチル基、［（ｎ－プロピルスルホニル）アミノ］エチル基、［（イソプロピルスルホニル）アミノ］メチル基、［（イソプロピルスルホニル）アミノ］エチル基、［（ｎ－ブチルスルホニル）アミノ］メチル基、［（ｎ－ブチルスルホニル）アミノ］エチル基、［（ｓｅｃ－ブチルスルホニル）アミノ］メチル基、［（ｓｅｃ－ブチルスルホニル）アミノ］エチル基、［（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）アミノ］メチル基、［（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）アミノ］エチル基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルアミノＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニルアミノＣ１～Ｃ３アルキル基である。
　Ｒ６の定義における「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基の１つの水素原子が、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ－プロピルカルバモイル基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルバモイル基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ３アルキルカルバモイル基である。
　Ｒ６の定義における「（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基」とは、カルバモイル基の２つの水素原子が、各々上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等を挙げることができる。（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基は、好適には、（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）カルバモイル基であり、より好適には、（Ｃ１～Ｃ２アルキル）（Ｃ１～Ｃ２アルキル）カルバモイル基である。
　Ｒ７の定義における「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルオキシＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基」のカルボニル基に酸素原子が結合した基であるＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルオキシ基（例えば、（メチルカルバモイル）オキシ基、（エチルカルバモイル）オキシ基、（ｎ－プロピルカルバモイル）オキシ基等）で置換された基を示す。例えば、［（メチルカルバモイル）オキシ］メチル基、［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル基、［（ｎ－プロピルカルバモイル）オキシ］メチル基、［（メチルカルバモイル）オキシ］エチル基、［（エチルカルバモイル）オキシ］エチル基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルオキシＣ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルバモイルオキシＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ２アルキルカルバモイルオキシＣ１～Ｃ２アルキル基である。
　Ｒ７の定義における「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基」のカルボニル基にアミノ基が結合した基であるＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルアミノ基（例えば、（メチルカルバモイル）アミノ基、（エチルカルバモイル）アミノ基、（ｎ－プロピルカルバモイル）アミノ基等）で置換された基を示す。例えば、［（メチルカルバモイル）アミノ］メチル基、［（メチルカルバモイル）アミノ］エチル基、［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル基、［（エチルカルバモイル）アミノ］エチル基、［（ｎ－プロピルカルバモイル）アミノ］メチル基、［（ｎ－プロピルカルバモイル）アミノ］エチル基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルバモイルアミノＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ２アルキルカルバモイルアミノＣ１～Ｃ２アルキル基である。
　置換基群αの定義における「Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基」とは、炭素数２乃至７個の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基であるＣ２～Ｃ７アルカノイル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等）がアミノ基に結合した基を示す。例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基等を挙げることができる。Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基は、好適には、Ｃ２～Ｃ５アルカノイルアミノ基であり、より好適には、Ｃ２～Ｃ４アルカノイルアミノ基である。
　Ｒ７の定義における「Ｃ２～Ｃ７アルカノイルＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ２～Ｃ７アルカノイル基」で置換された基を示す。例えば、２－オキソプロピル基、２－オキソブチル基、３－オキソブチル基、２－オキソペンチル基、３－オキソペンチル基、４－オキソペンチル基等を挙げることができる。Ｃ２～Ｃ７アルカノイルＣ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、Ｃ２～Ｃ５アルカノイルＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、Ｃ２～Ｃ３アルカノイルＣ１～Ｃ２アルキル基である。
　Ｒ７の定義における「Ｃ２～Ｃ７アルカノイルＣ２～Ｃ６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基であるＣ２～Ｃ６アルケニル基（例えば、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、イソプロペニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－メチル－１－プロペニル基、１－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－メチル－４－ペンテニル基、５－ヘキセニル基等）の１つの水素原子が、上記「Ｃ２～Ｃ７アルカノイル基」で置換された基を示す。例えば、３－オキソ－１－ブテニル基、３－オキソ－１－ペンテニル基、４－オキソ－１－ペンテニル基、４－オキソ－２－ペンテニル基等を挙げることができる。Ｃ２～Ｃ７アルカノイルＣ２～Ｃ６アルケニル基は、好適には、Ｃ２～Ｃ４アルカノイルＣ２～Ｃ４アルケニル基である。
　環Ｑ２及び環Ｑ３の定義における「単環の炭化水素環基」とは、飽和、部分不飽和又は不飽和の５乃至７員の単環の炭化水素基を示す。例えば、フェニル基のような単環の芳香族炭化水素環基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基のような単環の非芳香族炭化水素環基を挙げることができる。本発明においては、６員の芳香族炭化水素環基、又は非芳香族炭化水素環基が好ましく、６員の芳香族炭化水素環基がより好ましい。
　環Ｑ１、環Ｑ２及び環Ｑ３の定義における「単環の複素環基」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む、飽和、部分不飽和若しくは不飽和の５乃至７員の単環の複素環基を示す。例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基のような単環の非芳香族複素環基；ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピラニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基のような単環の芳香族複素環基等を挙げることができる。本発明における「単環の複素環基」としては，窒素原子を１個又は２個含む６員の芳香族複素環基又は非芳香族複素環基が好ましく、窒素原子を１個含む６員の芳香族複素環基又は非芳香族複素環基がより好ましい。環Ｑ１における単環の複素環基は、窒素原子を１個含む６員の非芳香族複素環基がさらにより好ましい。
　本発明の化合物におけるＲ１について、以下に説明する。
　本発明の化合物において、Ｒ１は、以下の一般式（１Ａ）で表される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　上記一般式（１Ａ）において、Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、又は（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基を示す。
　本発明において、Ｒ４は、水素原子を示すのが好ましい。
　本発明において、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を示すのが好ましく、水素原子を示すのがより好ましい。
　本発明において、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチル基を示すのが好ましく、水素原子、塩素原子、又はメチル基を示すのがより好ましく、水素原子を示すのがさらに好ましい。
　本発明において、Ｒ７は、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルＣ２～Ｃ６アルケニル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルオキシＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルチオカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、又は独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、置換基群αは、オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、及びＣ１～Ｃ６アルコキシイミノ基からなる群を示す。
　本発明における置換基群αは、ヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基、及びＣ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基からなる群であることが好ましく、ヒドロキシ基及びＣ１～Ｃ２アルコキシ基からなる群であることがより好ましい。
　本発明において、Ｒ７は、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルＣ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルオキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基を示すのが好ましく、２－オキソプロピル基、２－オキソブチル基、３－オキソブチル基、２－オキソペンチル基、３－オキソ－１－ブテニル基、［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル基、（｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル基、［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル基、［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル基、又は［（メチルスルホニル）アミノ］メチル基を示すのがより好ましく、２－オキソプロピル基、２－オキソブチル基、３－オキソブチル基、２－オキソペンチル基、３－オキソ－１－ブテニル基、［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル基、又は［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル基を示すのがさらにより好ましい。
　本発明において、Ｘは、単結合又はメチレンを示すことが好ましく、単結合を示すことがより好ましい。
　本発明において、Ｒ１は、以下の一般式（１Ｂ）で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　上記一般式（１Ｂ）において、Ｙ、及びＺは各々独立に炭素原子（１個の水素原子を有する）又は窒素原子を示し、Ｘは、単結合又はメチレンを示し、Ｒ７は、２－オキソプロピル基、２－オキソブチル基、３－オキソブチル基、２－オキソペンチル基、３－オキソ－１－ブテニル基、［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル基、（｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル基、［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル基、［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル基、又は［（メチルスルホニル）アミノ］メチル基を示す。上記Ｒ７は、２－オキソプロピル基、２－オキソブチル基、３－オキソブチル基、２－オキソペンチル基、３－オキソ－１－ブテニル基、［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル基、又は［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル基を示すことが好ましい。
　本発明の化合物において、Ｒ１は、以下の一般式（１Ｂ－１）乃至一般式（１Ｂ－４）で表される基であることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　上記一般式（１Ｂ－１）乃至一般式（１Ｂ－４）において、Ｒ７は、２－オキソプロピル基、２－オキソブチル基、３－オキソブチル基、２－オキソペンチル基、３－オキソ－１－ブテニル基、［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル基、（｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル基、［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル基、［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル基、又は［（メチルスルホニル）アミノ］メチル基を示す。上記Ｒ７は、２－オキソプロピル基、２－オキソブチル基、３－オキソブチル基、２－オキソペンチル基、３－オキソ－１－ブテニル基、［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル基、又は［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル基を示すことが好ましい。
　本発明の化合物において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、又はメチルスルファニル基を示し、好ましくはメチル基又はメチルスルファニル基であり、より好ましくはメチル基である。
　本発明の化合物において、Ｒ３は、水素原子、又はメチル基を示し、好ましくは水素原子である。
　本発明の化合物としては、下記の化合物、又はその薬理上許容される塩から選ばれる１つであることが好ましい：
｛［（２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［２－（｛１－［４’－（｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４－（６－｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（５－ヒドロキシ－６－メチル－２－｛［１－（４－｛６－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ピリジン－３－イル｝フェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［６－（３－オキソブチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［４－（２－オキソブチル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソブチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソペンチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［３’－（２－オキソプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［４－（２－オキソプロピル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４’－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ビフェニル－４－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（３－オキソブチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛５－［４－（２－オキソプロピル）フェニル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛５－［３－（２－オキソブチル）フェニル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛１－［５－（４－｛［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２－（｛１－［５－（４－｛［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２－（｛１－［５－（４－｛［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸。
　本発明の化合物において、置換基の種類によっては幾何異性体又は互変異性体が存在し得る。また、本発明の化合物が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体が存在し得る。本発明には、これら異性体の分離したもの（例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー）、あるいは混合物（例えば、ラセミ体又はジアステレオマー混合物）が包含される。また、ラベル体化合物、即ち、本発明化合物の１つ以上の原子が任意の割合で対応する放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換された化合物も本発明に包含される。
　本発明の化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により薬理上許容される酸付加塩を形成することができる。そのような酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリ－ルスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又はオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。
　本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に薬理上許容される塩基付加塩を形成することが可能である。そのような塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩等を挙げることができる。
　本発明の化合物は、無溶媒和物もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ－オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ－オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
　本発明の化合物において、置換基の種類及び組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体及びいずれの比率のこれら異性体の混合物をも包含するものである。
　また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１個以上に、非天然割合の同位元素を含有し得る。同位元素としては、例えば、重水素（２Ｈ；Ｄ）、トリチウム（３Ｈ；Ｔ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又は炭素－１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、本発明の化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬（例えば、アッセイ試薬）、及び診断剤（例えば、インビボ画像診断剤）として有用である。全ての割合の放射性又は非放射性の同位元素を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲に包含される。
　本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に応じて、種々の公知の合成法を適用して製造することもできる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護する、又は当該官能基に容易に変換可能な基に置き換えておくことができる。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999に記載の保護基等があり、反応条件に応じて適宜選択して用いることができる。このような方法によれば、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去する、あるいは所望の基に変換することにより、所望の化合物を得ることができる。得られた本発明の化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析（mass spectroscopy）、ＩＲ分析等の標準的な分析技術によって、同定され、その組成又は純度を分析することができる。
　本発明の化合物の製造に用いられる原料や試薬は、商業的供給者から購入することができ、又は、文献に記載の方法によって合成することができる。
　本発明において、貧血は、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、及びうっ血性心不全（congestive heart failure）に伴う貧血を含み、慢性疾患に伴う貧血は、慢性腎臓疾患に伴う貧血を含み、慢性腎臓疾患は、慢性腎不全を含む。また、本発明の化合物が投与される患者は、透析を受けている又は受けていない患者であり得る。
　本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を用いたアッセイ系において優れたＥＰＯ産生増強活性を示し、安全性に優れる。すなわち、本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物を、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、又はブタ等）又は鳥類（ニワトリ等）に投与することにより、ＥＰＯ産生を増強することができる。従って、本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、ＥＰＯの低下に起因する疾患、虚血性脳疾患等のＥＰＯが低下している疾患若しくは病態の予防及び／又は治療、あるいは手術を予定している患者に対する自己貯血等に用いることができる。ＥＰＯ低下に起因する疾患としては、例えば、貧血、特に腎性貧血（透析期、保存期）、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血を挙げることができる。
　以下に本発明の化合物の代表的な製造法を例示する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
　本発明の一般式（１）を有する化合物は、以下に述べる方法によって得られる。
（第１工程）
　第１工程は後で述べる一般式（２）を有する化合物より一般式（１）を有する化合物を製造する工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　上記において、Ｒ１乃至Ｒ３は前述と同意義を示し、Ｒ８は置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは前述のＲ１若しくはそれらの前駆体となる基を示し、Ｒ２ａは前述のＲ２若しくはその前駆体となる基を示し、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは前述のＲ７若しくはその前駆体となる基を示し、Ｐｒｏ１乃至Ｐｒｏ４は公知の保護基（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999等）から選択された各々の官能基の保護基を示す。Ｐｒｏ１乃至Ｐｒｏ４は、反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定しないが、好適には、Ｐｒｏ１はベンジル基を、Ｐｒｏ２はｔｅｒｔ－ブチル基を、Ｐｒｏ３はメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はベンジル基を、Ｐｒｏ４はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。１－１ｃ工程、１－１ｄ工程、又は１－１ｅ工程におけるＸ１は、結合する酸素とともに脱離基を形成する置換基であれば特に限定しないが、好適にはトリフルオロメタンスルホニル基である。
　以下、各工程について詳述する。
（１－１工程）
　１－１工程は、後で述べる一般式（２）を有する化合物より一般式（３）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
１－１ａ工程：保護基Ｐｒｏ２の脱保護反応；
１－１ｂ工程：一般式Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ３）ＣＯ２Ｐｒｏ３を有するアミノ酸又はアミノ酸塩との縮合反応；
１－１ｃ工程：６位水酸基に脱離基（－ＯＸ１）を導入する反応；
１－１ｄ工程：脱離基（－ＯＸ１）を置換基Ｒ２ａに変換する反応
が挙げられる。また、必要に応じて
１－１ｅ工程：Ｒ１ａをＲ１ｂに変換する反応
を加えることができる。１－１ａ乃至１－１ｅ工程はいずれの順番で行ってもよい。
（１－１ａ工程）
　本工程は、保護基Ｐｒｏ２の脱保護をする工程である。用いるＰｒｏ２に応じて、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999などに記載されている公知の方法が適切に選択され、本工程は、それに従って行われる。ここでは、好適なＰｒｏ２としてｔｅｒｔ－ブチル基を選び、不活性溶媒中、塩基を用いて、Ｐｒｏ２を水素原子に変換する方法（１－１ａ１工程）、又は不活性溶媒中、酸を用いて、Ｐｒｏ２を水素原子に変換する方法（１－１ａ２工程）について記載するが、本工程は、それらに限定されるものではない。
（１－１ａ１工程）
　本工程は、不活性溶媒中、適切な塩基を用いてＰｒｏ２を水素原子へ変換する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には１０℃乃至９０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常１分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、目的化合物は、有機溶媒を留去し、酸を加えることにより、固体として得ることができる。一方、酸を加えても固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出し、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後、減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ａ２工程）
　本工程は、不活性溶媒中、適切な酸を用いてＰｒｏ２を水素原子へ変換する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される酸は、通常の反応で酸として使用されるものであれば特に限定しないが、塩酸、硫酸などの無機酸；三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシランのようなルイス酸；又は、トリフルオロ酢酸のような有機酸などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には－７８℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、目的化合物は、有機溶媒を留去し、塩基を加えることにより、固体として得ることができる。一方、塩基を加えても固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出し、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後、減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｂ工程）
　本工程は、１－１ａ工程で得られたカルボン酸と、一般式Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ３）ＣＯ２Ｐｒｏ３を有するアミノ酸又はアミノ酸塩とを縮合する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　使用される縮合剤としては、アミド結合を形成する縮合剤として使用されるもの（例えば、第四版 実験科学講座（22. 有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド）、楠本正一ら、日本化学会、丸善株式会社、1990；泉屋信夫ら、ペプチド合成の基礎と実験、丸善、１９８５など）であれば特に限定しないが、好適には、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、４－（２－｛［（シクロヘキシルイミノ）メチレン］アミノ｝エチル－４－メチルモルホリ－４－ニウムパラトルエンスルホナート（ＣＭＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’－カルボニルビス（１Ｈ－イミダゾール）（ＣＤＩ）、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－1－イルオキシ）（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、又は、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＤＭＴ）などを挙げることができる。さらに添加剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンなどを加えても良い。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｃ工程）
　本工程は、６位水酸基を脱離基（－ＯＸ１）に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、酸塩化物又は酸無水物と反応させることにより行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される酸塩化物又は酸無水物は、－ＯＸ１基が公知の脱離基となるようなＸ１を有する酸塩化物あるいは酸無水物であれば特に限定しないが、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のような置換若しくは非置換のアルキルスルホン酸無水物又はアリールスルホン酸無水物；メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリドのような置換若しくは非置換のアルキルスルホニル塩化物又はアリールスルホニル塩化物；又は、置換若しくは非置換のアルキルリン酸塩化物又はアリールリン酸塩化物を挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には－８０℃乃至４０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｄ工程）
　本工程は、脱離基（－ＯＸ１）を置換基Ｒ２ａに変換する工程である。Ｒ２ａがアルキル基又はアルケニル基の場合は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、アルキルホウ素化合物あるいはアルケニルホウ素化合物と反応させることにより行われる（１－１ｄ１工程）。また、Ｒ２ａがメチルスルファニル基の場合は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、メタンチオール又はメタンチオールの金属塩と反応させることにより行われる（１－１ｄ２工程）。
（１－１ｄ１工程）
　本工程は、脱離基（－ＯＸ１）をアルキル基又はアルケニル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、アルキルホウ素化合物あるいはアルケニルホウ素化合物と反応させることにより行われる。この反応条件は、例えば、Zou, G., Reddy, Y. K., Falck, J. R., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7213; Molander, G. A., Yun, C. -S., Tetrahedron, 2002, 58, 1465; Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, Inc., England, 2004; Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, de Meijere, A., Diederich, F., Wiley-VCH, Weinheim, 2004などに記載されている公知の方法から適切に選択され、本工程は、それに従って行われる。本工程の反応条件は、好適には、以下のとおりであるが、それに限定されるものではない。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；又は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類などを挙げることができる。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、酸化銀、アルミナのような金属酸化物；トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｏ－トルイル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（Ｓ－ＰＨＯＳ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなホスフィン類；トリフェニルホスフィンオキシドのようなホスフィンオキシド類；塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属塩；又は、臭化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩などを挙げることができる。これらは任意の割合で組み合わせて使用しても良い。
　使用される金属触媒は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、２酢酸パラジウム、２塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体、２塩化パラジウムベンゾニトリル錯体、２塩化パラジウムアセトニトリル錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、３－クロロピリジン［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾ－２－イリデン］パラジウム、パラジウム－活性炭素のようなパラジウム触媒を挙げることができる。
　使用されるアルキルホウ素化合物又はアルケニルホウ素化合物は、公知の反応試薬として使用されるものであれば特に限定しないが、Ｒ２ａがアルキル基の場合はメチルホウ酸、メチルホウ酸エステル、トリフルオロ（メチル）ボラヌイド金属塩、エチルホウ酸、エチルホウ酸エステルあるいはエチルトリフルオロボラヌイド金属塩などを、Ｒ２ａがアルケニル基の場合はビニルホウ酸、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビニルホウ酸エステル、ビニルトリフルオロボラヌイド金属塩、アリルホウ酸、アリルホウ酸エステルあるいはアリル（トリフルオロ）ボラヌイド金属塩などを挙げることができる。
　使用されるアルキルホウ酸エステルのエステル部、トリフルオロ（アルキル）ボラヌイド金属塩の金属、アルケニルホウ酸エステルのエステル部、及びトリフルオロ（アルケニル）ボラヌイド金属塩の金属は、公知の化合物として知られているか、若しくは公知の方法に準じて合成されるものであれば特に限定しない。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
　なお、Ｒ２ａがアルケニル基の場合、後述する１－２ａ１工程と同様の反応条件による水素添加反応を行うことにより、当該アルケニル基を対応するアルキル基に変換することが出来る。
（１－１ｄ２工程）
　本工程は、脱離基（－ＯＸ１）をメチルスルファニル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、メタンチオール又はメタンチオールの金属塩を反応させることにより行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用されるメタンチオールの金属塩における金属は、特に限定しないが、好適には、ナトリウムのようなアルカリ金属、又はマグネシウムのようなアルカリ土類金属などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；又は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｅ工程）
　本工程は、Ｒ１ａをＲ１ｂに変換する工程であり、環Ｑ１の複素環の種類で合成法が異なる。Ｒ１ａが環Ｑ１を有し、環Ｑ１が窒素原子を含有する複素環であり、当該窒素原子上に保護基Ｐｒｏ４を有する場合について以下に述べる。
（１－１ｅ工程）の必須の反応として
１－１ｅ１工程：保護基Ｐｒｏ４の脱保護反応；
１－１ｅ２工程：置換基Ｒ８の導入反応
が挙げられる。また、必要に応じて
１－１ｅ３工程：環Ｑ３上の置換基Ｒ７ａをＲ７ｂに変換する反応
を加えることができる。
　上記１－１ｅ１工程及び１－１ｅ２工程の反応式は、Ｒ１ａが１位に保護基Ｐｒｏ４を有するピペリジン－４－イル基である場合を示し、以下の１－１ｅ１工程の説明は、Ｐｒｏ４がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である場合を示すが、１－１ｅ工程は、それらに限定されるものではない。
（１－１ｅ１工程）
　本工程は、一般式（５）若しくは（８）を有する化合物を製造する工程である。保護基として用いるＰｒｏ４に応じて、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999などに記載されている公知の方法が適切に選択され、本工程は、それに従って行われる。Ｐｒｏ４がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である場合、本工程は、一般式（４）若しくは（７）を有する化合物に、不活性溶媒中、適切な試薬を加えることにより行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される試薬は、通常の反応でｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を脱保護する試薬として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、塩酸、硫酸のような無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸；ヨウ化トリメチルシリル、三フッ化ホウ素のようなルイス酸；塩化アセチルのような酸塩化物；又は、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１００℃であり、好適には１０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣にｎ－ヘキサンなどを加えることにより固体物質が得られる。これをろ取した後、乾燥することにより、一般式（５）若しくは（８）を有する化合物の塩が得られる。一方、ｎ－ヘキサンなどを加えても固体物質が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出した後、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後濃縮するか、又は、そのまま減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
（１－１ｅ２工程）
　本工程は、（i）１－１ｅ２－１工程；（ii）１－１ｅ２－２及び１－１ｅ２－３工程の組合せ；又は、（iii）１－１ｅ２－２、１－１ｅ２－４及び１－１ｅ２－５工程の組合せに従って行うことができる。
（１－１ｅ２－１工程）
　本工程は、一般式（６）若しくは（９）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、環Ｑ２及び環Ｑ３を含有する置換若しくは非置換のアリールハロゲン化物若しくはへテロアリールハロゲン化物又はアリール擬ハロゲン化物若しくはへテロアリール擬ハロゲン化物と、一般式（５）若しくは（８）を有する化合物とを反応することにより行われる。この反応条件は、例えば、Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, Inc., England, 2004; Jiang, L., Buchwald, S. L., Palladium-Catalyzed Aromatic Carbon-Nitorogen Bond Formation; Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, de Meijere, A., Diederich, F., Wiley-VCH, Weinheim, 2004, Chapter 13などに記載されている公知の方法から適切に選択され、本工程は、それに従って行われる。本工程の反応条件は、好適には、以下のとおりであるが、それに限定されるものではない。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのような有機金属アミド類；又は、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムのような有機金属化合物；水素化カリウムのような金属水素化物類などを挙げることができる。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、酸化銀、アルミナのような金属酸化物；トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｏ－トルイル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（Ｓ－ＰＨＯＳ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなホスフィン類；トリフェニルホスフィンオキシドのようなホスフィンオキシド類；塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属塩；又は、臭化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩などを挙げることができる。これらは任意の割合で組み合わせて使用しても良い。
　使用される金属触媒は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、２酢酸パラジウム、２塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体、２塩化パラジウムベンゾニトリル錯体、２塩化パラジウムアセトニトリル錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、３－クロロピリジン［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾ－２－イリデン］パラジウム、パラジウム－活性炭素のようなパラジウム触媒などを挙げることができる。
　擬ハロゲン化物とは擬ハロゲン基を有する化合物を示し、擬ハロゲン基は、遷移金属触媒を用いたカップリング反応においてハロゲン原子と同様に低原子価遷移金属触媒に酸化的付加をすることが知られている基を示す。擬ハロゲン基は、上記酸化的付加反応が起こることが知られている基であれば特に限定しないが、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基；アセチルオキシ基のようなアシロキシ基；ジアゾニウム基；又は、ホスホニルオキシ基などが挙げられる。
　使用される置換若しくは非置換のアリールハロゲン化物若しくはへテロアリールハロゲン化物又はアリール擬ハロゲン化物若しくはへテロアリール擬ハロゲン化物は、公知の化合物であるか、若しくは公知の方法に準じて合成されるものであれば特に限定されない。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｅ２－２工程）
　本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、環Ｑ２を含有し環Ｑ３を含有しない、置換若しくは非置換のアリールハロゲン化物若しくはへテロアリールハロゲン化物又はアリール擬ハロゲン化物若しくはへテロアリール擬ハロゲン化物と、一般式（５）若しくは（８）を有する化合物とを反応する工程である。
　本工程は、１－１ｅ２－１工程に準じた方法に従って行うことができる。
（１－１ｅ２－３工程）
　本工程は、１－１ｅ２－２工程で得られた、環Ｑ２にハロゲン原子又は－ＯＸ１基のような脱離基を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、置換若しくは非置換のアリールホウ酸又はヘテロアリールホウ酸と反応することにより、一般式（６）若しくは（９）を有する化合物を製造する工程である。この反応条件は、例えば、Miyaura, N., Yamada, K., Suzuki, A., Tetrahedron Lett., 1979, 36, 3437; Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 95, 2457などに記載されている公知の方法から適切に選択され、本工程は、それに従って行われる。本工程の反応条件は、好適には、以下のとおりであるが、それに限定されるものではない。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのような有機金属アミド類；ｔｅｒｔ－ブチルリチウムのような有機金属化合物；又は、水素化カリウムのような金属水素化物類などを挙げることができる。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、酸化銀、アルミナのような金属酸化物；トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｏ－トルイル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（Ｓ－ＰＨＯＳ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなホスフィン類；トリフェニルホスフィンオキシドのようなホスフィンオキシド類；塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属塩；又は、臭化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩などを挙げることができる。これらは任意の割合で組み合わせて使用しても良い。
　使用される金属触媒は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、２酢酸パラジウム、２塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体、２塩化パラジウムベンゾニトリル錯体、２塩化パラジウムアセトニトリル錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、３－クロロピリジン［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾ－２－イリデン］パラジウム、パラジウム－活性炭素のようなパラジウム触媒などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｅ２－４工程）
　本工程は、１－１ｅ２－２工程で得られた、環Ｑ２にハロゲン原子又は－ＯＸ１基のような脱離基を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、ホウ素試薬と反応することにより、対応するホウ素化合物に変換する工程である。この反応条件は、例えば、Ishiyama, T., Murata, M., Miyaura, N., J. Org. Chem., 1995, 60, 7508; Ishiyama, T., Takagi, J., Ishida, K., Miyaura, N., Anastasi, N. R., Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 390; Ishiyama, T., Takagi, J., Hartwig, J. F., Miyaura, N., Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 3056などに記載されている公知の方法から適切に選択され、本工程は、それに従って行われる。本工程の反応条件は、好適には、以下のとおりであるが、それに限定されるものではない。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用されるホウ素試薬としては、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロランなどを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのような有機金属アミド類；又は、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムのような有機金属化合物；水素化カリウムのような金属水素化物類などを挙げることができる。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、酸化銀、アルミナのような金属酸化物；トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｏ－トルイル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（Ｓ－ＰＨＯＳ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなホスフィン類；トリフェニルホスフィンオキシドのようなホスフィンオキシド類；塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属塩；又は、臭化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩などを挙げることができる。これらは任意の割合で組み合わせて使用しても良い。
　使用される金属触媒は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、２酢酸パラジウム、２塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体、２塩化パラジウムベンゾニトリル錯体、２塩化パラジウムアセトニトリル錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、３－クロロピリジン［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾ－２－イリデン］パラジウム、パラジウム－活性炭素のようなパラジウム触媒などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｅ２－５工程）
　本工程は、１－１ｅ２－４工程で得られたホウ素化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、環Ｑ３を含有する置換若しくは非置換のアリールハロゲン化物若しくはへテロアリールハロゲン化物又はアリール擬ハロゲン化物若しくはへテロアリール擬ハロゲン化物と反応することにより、一般式（６）若しくは（９）を有する化合物を製造する工程である。本工程は、１－１ｅ２－３工程に準じた方法に従って行うことができる。
（１－１ｅ３工程）
　本工程は、環Ｑ３上の置換基Ｒ７ａをＲ７ｂに変換する工程であり、Ｒ７ｂの置換基の種類によって合成法が異なる。Ｒ７ｂがアルキルカルバモイルオキシアルキル基、アルキルカルバモイルアミノアルキル基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、アルキルチオカルボニルアミノアルキル基、又はアルキルスルホニルアミノアルキル基の場合は１－１ｅ３－１工程により、また、Ｒ７ｂがアルカノイルアルキル基又アルカノイルアルケニル基の場合は１－１ｅ３－２工程により行われる。
（１－１ｅ３－１工程）。
　本工程は、Ｒ７ａとしてヒドロキシアルキル基、若しくは、アミノアルキル基を有する化合物より、Ｒ７ｂとして（ａ）アルキルカルバモイルオキシアルキル基、若しくは、（ｂ）アルキルカルバモイルアミノアルキル基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、アルキルチオカルボニルアミノアルキル基、又はアルキルスルホニルアミノアルキル基を有する化合物に導く工程である。Ｒ７ｂが（ａ）の場合はＲ７ａとしてヒドロキシアルキル基を有する化合物を用い、また、Ｒ７ｂが（ｂ）の場合はＲ７ａとしてアミノアルキル基を有する化合物を用い、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、適切な反応化剤と反応させることにより行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される反応化剤は、Ｒ７ｂの置換基の種類によって異なるが、Ｒ７ｂに対応する反応化剤として使用されるものであれば特に限定しない。好適には、Ｒ７ｂがアルキルカルバモイルオキシアルキル基及びアルキルカルバモイルアミノアルキル基の場合はイソシアン酸アルキルを、アルコキシカルボニルアミノアルキル基の場合はアルコキシカルボニルクロリドを、アルキルチオカルボニルアミノアルキル基の場合は（アルキルチオ）カルボニルクロリドを、アルキルスルホニルアミノアルキル基の場合はアルキルスルホニルクロリドを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｅ３－２工程）
　本工程は、Ｒ７ａとしてヒドロキシアルキル基を有する化合物より、Ｒ７ｂとしてアルカノイルアルキル基、若しくは、アルカノイルアルケニル基を有する化合物に導く工程であり、二級アルコール化合物に対して適切な酸化剤を用いることにより行われる。使用される酸化剤は特に限定しないが、例えば、第四版 実験科学講座（21. 有機合成III アルデヒド・ケトン・キノン）、丸山和博ら、日本化学会、丸善株式会社、1990などに記載されている公知の方法が適切に選択され、本工程は、それに従って行われる。代表的な酸化反応例としては、無水クロム酸、酸化クロム（VI）－ピリジン錯体（Collins試薬）、クロロクロム酸ピリジニウム（PCC）、二クロム酸ピリジニウム（PDC）、酸化クロム（VI）－硫酸－アセトン（Jones試薬）などのクロム酸を用いる酸化反応、活性化二酸化マンガンを用いる酸化反応、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、無水酢酸、五酸化リン、三酸化硫黄－ピリジン錯体、又はオキザリルクロリドなどとジメチルスルホキシド（DMSO）を組み合わせて用いる酸化反応、超原子化ヨウ素化合物（Dess-Martin試薬）を用いる酸化反応などが挙げられる。
　なお、１－１ｅ３工程においてＲ７ａが保護基を有する場合は、さらにその脱保護をする工程を含み、用いる保護基に応じて、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999などに記載されている公知の方法が適切に選択され、本工程は、それに従って行われる。ここでは、好適な保護基としてメトキシメチル基又はｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル基又はトリイソプロピルシリル基を選び、不活性溶媒中、酸を用いて、メトキシメチル基の脱保護を行う方法（１－１ｅ３－３工程）、不活性溶媒中、酸を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル基又はトリイソプロピルシリル基の脱保護を行う方法（１－１ｅ３－４工程）、又は、不活性溶媒中、フッ素化合物を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル基又はトリイソプロピルシリル基の脱保護を行う方法（１－１ｅ３－５工程）について記載するが、本工程は、それらに限定されるものではない。
（１－１ｅ３－３工程）
　本工程は、メトキシメチル基の脱保護をする工程であり、１－１ａ２工程に準じた方法に従って行うことができる。
（１－１ｅ３－４工程）
　本工程は、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル基又はトリイソプロピルシリル基の脱保護をする工程であり、１－１ａ２工程に準じた方法に従って行うことができる。
（１－１ｅ３－５工程）
　本工程は、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル基又はトリイソプロピルシリル基の脱保護をする工程であり、不活性溶媒中、フッ素化合物を用いて行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用されるフッ素化合物としては、シリル基の脱保護において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラブチルアンモニウムフロリド、フッ化水素－ピリジン、ジフルオロトリメチルケイ酸トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムなどを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には－２０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－２工程）
　１－２工程は、一般式（３）を有する化合物より一般式（１）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
１－２ａ工程：保護基Ｐｒｏ１の脱保護反応；
１－２ｂ工程：保護基Ｐｒｏ３の脱保護反応
が挙げられる。また、必要に応じて
１－２ｃ工程：Ｒ１ｂをＲ１に変換する反応；
１－２ｄ工程：Ｒ２ａをＲ２に変換する反応
を加えることができる。１－２ａ乃至１－２ｄ工程はいずれの順番で行ってもよい。
（１－２ａ工程）
　本工程は、保護基Ｐｒｏ１の脱保護をする工程である。用いるＰｒｏ１に応じて、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999などに記載されている公知の方法が適切に選択され、本工程は、それに従って行われる。ここでは、好適なＰｒｏ１としてベンジル基を選び、水素雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１－２ａ１工程）、水素源となりうる有機化合物存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１－２ａ２工程）、あるいは不活性溶媒中、適切な酸を用いてＰｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１－２ａ３工程）について記載するが、本工程は、それらに限定されるものではない。
（１－２ａ１工程）
　本工程は、水素雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、例えば、塩酸を挙げることができる。
　使用される金属触媒としては、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、パラジウム－活性炭素、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド、水酸化パラジウムなどを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常１分間乃至２４時間であり、好適には、５分間乃至１０時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより得られる。得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
　Ｒ２ａがアルケニル基の場合、当該アルケニル基は、本工程において対応するアルキル基に変換される。
（１－２ａ２工程）
　本工程は、水素源となりうる有機化合物存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される有機化合物としては、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、例えば、ギ酸を挙げることができる。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、例えば、塩酸を挙げることができる。
　使用される金属触媒としては、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、パラジウム－活性炭素、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド、水酸化パラジウムなどを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には－７８℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－２ａ３工程）
　本工程は、不活性溶媒中、適切な酸を用いてＰｒｏ１を水素原子へ変換する工程である。本工程は、１－１ａ２工程に準じた方法に従って行うことができる。
（１－２ｂ工程）
　本工程は、保護基Ｐｒｏ３の脱保護をする工程である。本工程は、１－１ａ工程に準じた方法に従って行うことができる。Ｐｒｏ３がベンジル基の場合は、本工程は、１－２ａ１工程に準じた方法に従って行うこともできる。
（１－２ｃ工程）
　本工程は、Ｒ１ｂをＲ１に変換する工程である。本工程は、１－１ｅ２工程に準じた方法に従って行うことができる。また、必要に応じて環Ｑ３上の置換基Ｒ７ｂをＲ７に変換する工程を含み、１－１ｅ３工程に準じた方法に従って行うことができる。
（１－２ｄ工程）
　本工程は、Ｒ２ａをＲ２に変換する工程であり、Ｒ２ａがアルケニル基の場合は、当該アルケニル基は、１－２ａ１工程に準じた方法に従って対応するアルキル基に変換することができる。
（第２工程）
　第２工程は第１工程で使用される化合物（２）を製造する工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　上記において、Ｒ１ａは前述と同意義を示し、Ｐｒｏ５は公知の保護基（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999等）から選択された各々の官能基の保護基を示す。Ｐｒｏ５は、反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定しないが、好適には、メチル基である。
　一般式（２）を有する化合物は、公知の方法［例えば、（i）公知の方法に準じて合成した置換エタンイミダミド（１０）と２－アルキルオキシ－３－オキソコハク酸ジエステル（１１）とを塩基存在下縮合する方法：Dreher, S. D., Ikemoto, N., Gresham, V., Liu, J., Dormer, P. G., Balsells, J., Mathre, D., Novak. T., Armstrong III, J. D., Tetrahedron Lett., 2004, 45, 6023; 又は、（ii）Ｎ－ヒドロキシ置換エタンイミダミド類（１２）とアセチレンジカルボン酸ジエステル（１３）とを縮合する方法：Culbertson, T. P., J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 1423］又は、公知の方法に準じた方法を用いて合成することができる。
　上記の各工程により得られた反応生成物は、無溶媒和物、その塩又は水和物等の各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の方法により製造できる。単離又は精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の、通常の方法を適用して行われる。
　各種異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して、常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法（例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィー等）により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
　本発明の化合物を有効成分として含有する製剤は、通常の製剤に用いられる担体、賦形剤等の添加剤を用いて調製される。本発明の化合物の投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態での経口投与、又は注射剤（例えば、静注、筋注等）、坐剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤等の形態での非経口投与であり得る。本発明の化合物の投与量及び投与回数は、症状、投与対象の年齢若しくは性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。投与量は、経口投与の場合、通常成人１回当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kgであり、静脈投与の場合、通常成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgである。投与回数は、通常１日１回から６回又は１日１回から７日に１回である。透析を受けている患者への投与は、当該患者が受ける各透析の前後（好適には、透析の前）に１回行なわれることも好ましい。
　本発明による経口投与のための固体製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤等であり得る。このような製剤は、一つ又はそれ以上の活性物質を不活性な賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、又は溶解補助剤等と混合することにより常法に従って製造される。賦形剤は、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖であり得る。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムであり得る。崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムであり得る。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
　経口投与のための液体製剤は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等であり得る。このような製剤は、一般的に用いられる不活性な溶剤（例えば精製水、エタノール）を含有し、さらに可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、又は防腐剤を含有してもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の液剤、懸濁剤、又は乳剤であり得る。注射剤用の水性の溶剤は、例えば、蒸留水又は生理食塩水であり得る。注射剤用の非水性の溶剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80（局方名）であり得る。このような製剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、例えば、バクテリア保留フィルターによる濾過、殺菌剤の配合、又は放射線照射によって無菌化され得る。また、無菌の固体組成物を使用前に無菌の水又は注射用溶媒に溶解又は懸濁して得られた組成物をこれらの製剤として使用することもできる。
　以下に、実施例、試験例を記載し、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
 
（実施例１）
｛［（２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（１）４－（シアノメチレン）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　シアノメチルホスホン酸ジエチル(16 mL, 100 mmol)をテトラヒドロフラン(360 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、－７０℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1 M, 100 mL, 100 mmol)及び４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(18 g, 91 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(36 mL)を加えた後、同温で４０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(22 g)を白色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5.19 (1H, s), 3.56-3.46 (4H, m), 2.56 (2H, t, J = 5 Hz), 2.33 (2H, t, J = 5 Hz), 1.48 (9H, s).
（２）４－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　４－（シアノメチレン）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(20 g, 91 mmol)を酢酸エチル(400 mL)に溶解し、１０％パラジウム－活性炭素(3.0 g)を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(23 g)を白色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4.24-4.07 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.32 (2H, d, J = 6 Hz), 1.89-1.75 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.32-1.21 (2H, m).
（３）４－（２－アミノ－２－イミノエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル 酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　４－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(23 g)をエタノール(200 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液(50%, 17 mL, 170 mmol)を加えた後、３．５時間加熱還流した。反応液を冷却した後、減圧下濃縮することにより、４－［２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色無定形固体として得た。
　これを１，４－ジオキサン(100 mL)に溶解し、室温で無水酢酸(17 mL, 180 mmol)及びトリエチルアミン(15 mL, 180 mmol)を加えた後、同温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、希塩酸及び水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた固体をヘキサンで洗浄することにより、４－［２－（アセトキシイミノ）－２－アミノエチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た。
　これをエタノール(200 mL)及びジクロロメタン(40 mL)に溶解し、１０％パラジウム－活性炭素(3.6 g)を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(24 g, 79 mmol)を白色固体として得た(収率85％)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.99-3.86 (2H, m), 2.81-2.58 (2H, m), 2.23 (2H, d, J = 8 Hz), 1.85 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.64-1.56 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.99-1.08 (2H, m).
（４）５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－ヒドロキシピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　ジイソプロピルアミン(30 mL, 210 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.77 M, 77 mL, 210 mmol)を３℃で滴下した後、－７８℃で３０分間攪拌することにより、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)のテトラヒドロフラン溶液を調製した。
　ｔｅｒｔ－ブチル メチル オキサレート(34 g, 210 mmol)及び（ベンジルオキシ）酢酸メチル(35 g, 190 mmol)をテトラヒドロフラン(250 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、－７８℃で調製したＬＤＡのテトラヒドロフラン溶液を滴下した後、同温で３時間攪拌した。反応液を徐々に－４０℃まで昇温した後、塩酸(2 M, 210 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、４－ｔｅｒｔ－ブチル １－メチル ２－（ベンジルオキシ）－３－オキソスクシナート(62 g)を黄色油状物質として得た。
　この一部(36 g, 120 mmol)及び４－（２－アミノ－２－イミノエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル 酢酸塩(24 g, 79 mmol)をメタノール(240 mL)に溶解し、３℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28％, 48 mL, 240 mmol)を加えた後、室温で１４．５時間攪拌した。反応液に塩酸(1 M, 130 mL)を加えた後、析出した固体をろ取することにより、標記化合物(26 g, 52 mmol)を白色固体として得た(収率66％)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.47-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, s), 4.21-3.91 (2H, m), 2.74-2.58 (2H, m), 2.62 (2H, d, J = 7 Hz), 2.06 (1H, m), 1.69-1.60 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.28-1.16 (2H, m).
（５）５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－ヒドロキシピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(5.0 g, 10 mmol)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、－７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.1 mL, 12 mmol)及びトリエチルアミン(2.1 mL, 15 mmol)を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(6.0 g, 9.5 mmol)を黄色油状物質として得た(収率95％)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.36 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.21-3.95 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.80-2.62 (2H, m), 2.07 (1H, m), 1.67-1.60 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.27-1.17 (2H, m).
（６）５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(6.0 g, 9.5 mmol)をテトラヒドロフラン(90 mL)に溶解し、室温でメチルボロン酸(1.8 g, 30 mmol)、酸化銀(6.7 g, 29 mmol)、炭酸カリウム(4.0 g, 29 mmol)及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.78 g, 0.96 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(4.4 g, 8.8 mmol)を黄色油状物質として得た(収率93％）。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 5.00 (2H, s), 4.17-3.98 (2H, m), 2.85 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77-2.64 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.09 (1H, m), 1.66-1.59 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.30-1.19 (2H, m).
（７）５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(4.4 g, 8.8 mmol)を酢酸エチル(44 mL)に溶解し、塩化水素酢酸エチル溶液(4 M, 68 mL, 270 mmol)を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液にヘキサン(100 mL)及び酢酸エチル(100 mL)を加えることにより固体が析出した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(3.7 g, 8.5 mmol)を白色固体として得た(収率95％)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.47-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 3.26-3.18 (2H, m), 2.90-2.78 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12 (1H, m), 1.78-1.70 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.51-1.39 (2H, m).
（８）５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４’－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル 塩酸塩(1.0 g, 2.3 mmol)、［（４’－ブロモビフェニル－４－イル）メトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン(0.92 g, 2.4 mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(0.67 g, 7.0 mmol)、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）(0.11 g, 0.23 mmol)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0.11 g, 0.12 mmol)をトルエン(50 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、セライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物(0.98 g, 1.4 mmol)を黄色油状物質として得た(収率61％)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.32 (7H, m), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 4.76 (2H, s), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.91 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.17-2.06 (1H, m), 1.80 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.54 (2H, q, J = 12 Hz), 0.95 (9H, s), 0.11 (6H, s).
（９）５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４’－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(0.98 g, 1.4 mmol)を１，４－ジオキサン(10 mL)に溶解し、塩化水素ジオキサン溶液(4 M, 1.0 mL, 4.0 mmol)を加えた後、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.81 g, 1.4 mmol)を黄色油状物質として得た(収率99％)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.34 (7H, m), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 4.72 (2H, s), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.91 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.17-2.06 (1H, m), 1.80 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.54 (2H, q, J = 12 Hz).
（１０）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(0.81 g, 1.4 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)及びメタノール(10 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(5 M, 10 mL, 50 mmol)を加えた後、５０℃で１５分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、塩酸(5 M, 10 mL, 50 mmol)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮することにより、５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸を黄色固体として得た。
　これをテトラヒドロフラン(10 mL)及びメタノール(10 mL)の混合溶媒に溶解し、グリシンエチルエステル 塩酸塩(0.30 g, 2.1 mmol)、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド(0.51 g, 1.8 mmol)及びＮ－メチルモルホリン(0.39 mL, 3.5 mmol)を加えた後、室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.32 g, 0.53 mmol)を黄色固体として得た(収率38％)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.47 (4H, m), 7.43-7.34 (5H, m), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.73 (2H, d, J = 6 Hz), 4.30-4.19 (4H, m), 3.75 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.17-2.07 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59-1.48 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz).
（１１）（｛［２－（｛１－［４’－（アジドメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.91 g, 1.5 mmol)及び四臭化炭素(0.75 g, 2.3 mmol)をジクロロメタン(22 mL)に溶解し、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン(0.46 g, 1.1 mmol)を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液にアジ化ナトリウム(0.29 g, 4.5 mmol)を加えた後、室温でさらに一晩撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.40 g, 0.64 mmol)を淡黄色固体として得た(収率42％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.53-7.47 (4H, m), 7.42-7.33 (5H, m), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.36 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.76 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.79 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.19-2.06 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59-1.51 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz).
（１２）（｛［２－（｛１－［４’－（アミノメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　（｛［２－（｛１－［４’－（アジドメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.34 g, 0.53 mmol)を酢酸エチル(15 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(0.28 g, 1.1 mmol)を加えた後、室温で７時間撹拌した。反応液に水(0.096 mL, 5.3 mmol)を加えた後、室温でさらに２５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)で精製することにより、標記化合物(0.30 g, 0.49 mmol)を淡黄色固体として得た(収率92％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.56-7.46 (6H, m), 7.41-7.32 (5H, m), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.89 (2H, s), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.18-2.03 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.65-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz).
（１３）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　（｛［２－（｛１－［４’－（アミノメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.11 g, 0.17 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、クロロギ酸エチル(0.025 mL, 0.26 mmol)及びトリエチルアミン(0.036 mL, 0.26 mmol)を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.040 g, 0.059 mmol)を白色固体として得た(収率33％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.55-7.45 (6H, m), 7.42-7.29 (5H, m), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.96 (1H, brs), 4.39 (2H, d, J = 6 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 3.75 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.19-2.05 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.60-1.47 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz).
（１４）｛［（２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.039 g, 0.057 mmol)をエタノール(3 mL)及びジクロロメタン(2 mL)の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム－活性炭素(0.020 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより固体が析出した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(0.033 g, 0.056 mmol)を淡黄色固体として得た(収率98％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.37 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 4.98 (1H, brs), 4.39 (2H, d, J = 6 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 12 Hz), 2.54 (3H, s), 2.13-1.99 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.57-1.45 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz).
（１５）｛［（２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸 塩酸塩
　｛［（２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.033 g, 0.056 mmol)をメタノール(1 mL)及びテトラヒドロフラン(1 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 0.56 mL)を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩酸(1 M, 0.56 mL)を加えることにより固体が析出した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(0.026 g, 0.043 mmol)を淡褐色固体として得た(収率77％）。
MS m/z: 562 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.83 (1H, brs), 11.96 (1H, brs), 9.50 (1H, t, J = 6 Hz), 7.93 (2H, brs), 7.82 (2H, d, J = 8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 4.01 (2H, q, J = 7 Hz), 3.57 (4H, brs), 2.86 (2H, d, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.43-2.31 (1H, m), 2.11-1.78 (4H, m), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz).
 
（実施例２）
（｛［２－（｛１－［４’－（｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４’－（｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　実施例１－（１２）で得られた（｛［２－（｛１－［４’－（アミノメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.29 g, 0.48 mmol)をジクロロメタン(12 mL)に溶解し、（エチルチオ）カルボニルクロリド(0.075 mL, 0.72 mmol)及びトリエチルアミン(0.10 mL, 0.72 mmol)を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.20 g, 0.29 mmol)を淡黄色固体として得た(収率59％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.51-7.45 (4H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 5.59 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 5 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.75 (2H, d, J = 12 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.18-2.05 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.63-1.47 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［２－（｛１－［４’－（｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４’－（｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.13 g, 0.19 mmol)をジクロロメタン(6 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸(3 mL)を加えた後、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.11 g, 0.19 mmol)を淡黄色固体として得た(収率98％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.37 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.60 (1H, brs), 4.50 (2H, d, J = 5 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 13 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7 Hz), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77 (2H, t, J = 13 Hz), 2.54 (3H, s), 2.13-2.01 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.58-1.45 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）（｛［２－（｛１－［４’－（｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸 塩酸塩
　（｛［２－（｛１－［４’－（｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.023 g, 0.038 mmol)を１，４－ジオキサン(2 mL)に溶解し、室温で塩酸(1 M, 1 mL)を加えた後、８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、得られた残渣を水(2 mL)及び１，４－ジオキサン(1 mL)の混合溶媒に溶解し、これを凍結乾燥に付すことにより、標記化合物(0.023 g, 0.037 mmol)を淡褐色固体として得た(収率98％）。
MS m/z: 578 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, brs), 11.95 (1H, brs), 9.46 (1H, t, J = 6 Hz), 8.69 (1H, t, J = 6 Hz), 7.75 (4H, brs), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 4.37 (2H, brs), 4.33 (2H, d, J = 6 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.63 (2H, brs), 2.85 (2H, d, J = 6 Hz), 2.80 (2H, q, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.37-2.21 (1H, m), 1.91-1.77 (4H, m), 1.19 (3H, t, J = 7 Hz).
 
（実施例３）
（｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（１）｛［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　［（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル(0.66 g, 2.3 mmol)を１，４－ジオキサン(13 mL)に溶解し、室温でビスピナコールジボラン(0.77 g, 3.0 mmol)、[１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.13 g, 0.15 mmol)及び酢酸カリウム(0.68 g, 6.9 mmol)を加えた後、８５℃で１９時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジクロロメタン及び水を加え分液し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(1.13 g)を油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.85 (1H, brs), 8.02 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz), 5.57 (1H, brs), 4.73-4.70 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.35 (12H, s).
（２）５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　実施例１－（８）に準じて、［（４’－ブロモビフェニル－４－イル）メトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランの代わりに１，４－ジブロモベンゼンを用い、標記化合物(収率18％)を橙色油状物質として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.46-7.35 (5H, m), 7.31 (2H, d, J = 8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.15-2.03 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.51 (2H, q, J = 12 Hz).
（３）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例１－（１０）に準じて、５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、標記化合物(収率94％)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 6 Hz), 7.53-7.47 (2H, m), 7.43-7.31 (5H, m), 6.79 (2H, d, J = 8 Hz), 5.11 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 3.63 (2H, brs), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.46 (3H, s), 2.15-2.03 (1H, m), 1.75 (2H, brs), 1.56-1.42 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz).
（４）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４－（６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.61 g, 1.0 mmol)及び｛［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル(0.76 g, 2.3 mmol)をトルエン(24 mL)、エタノール(3 mL)及び水(6 mL)の混合溶媒に溶解し、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.12 g, 0.11 mmol)及び炭酸ナトリウム(0.33 g, 3.1 mmol)を加えた後、１８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)で精製することにより、標記化合物(0.24 g, 0.33 mmol)を褐色無定形固体として得た(収率32％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (1H, d, J = 4 Hz), 8.35 (1H, t, J = 6 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 7.50-7.25 (8H, m), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 5.52 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 6 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 3.76 (2H, brs), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.84-2.75 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.79 (2H, brs), 1.60-1.48 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz).
（５）（｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
　実施例１－（１４）、１－（１５）に準じて、（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４－（６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルを用い、標記化合物(収率61％)を固体として得た。
MS m/z: 589 (M-H)-;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 3 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.76 (2H, brs), 2.82-2.66 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.18-2.05 (1H, m), 1.78-1.62 (2H, m), 1.45-1.25 (2H, m), 1.41 (9H, s).
 
（実施例４）
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４－（６－｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（１）［（｛２－［（１－｛４－［６－（アミノメチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例３－（４）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４－（６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.11 g, 0.15 mmol)をジクロロメタン(2.5 mL)に溶解し、塩化水素ジオキサン溶液(4 M, 2.5 mL, 10 mmol)を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.13 g)を得た(収率定量的)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.17 (1H, t, J = 6 Hz), 8.96 (1H, brs), 8.46 (3H, brs), 8.23 (1H, d, J = 6 Hz), 7.90 (2H, brs), 7.62 (1H, d, J = 6 Hz), 7.53-7.35 (4H, m), 5.05 (2H, s), 4.29-4.21 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 4.06 (2H, d, J = 6 Hz), 3.68-3.57 (4H, m), 2.86 (2H, d, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.36-2.30 (1H, m), 1.85 (4H, brs), 1.20 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（｛１－［４－（６－｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　［（｛２－［（１－｛４－［６－（アミノメチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル 塩酸塩(0.13 g)をジクロロメタン(5 mL)に懸濁し、メタンスルホニルクロリド(0.45 mL, 5.8 mmol)及びトリエチルアミン(0.13 mL, 0.96 mmol)を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に水及びジクロロメタンを加え分液した後、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)で精製することにより、標記化合物(0.090 g, 0.13 mmol)を固体として得た(収率85％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.74 (1H, t, J = 2 Hz), 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.55-7.46 (4H, m), 7.43-7.34 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 5.56 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 5 Hz), 4.30-4.20 (4H, m), 3.77 (2H, brs), 2.94-2.87 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.86-2.76 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.78 (2H, brs), 1.59-1.45 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４－（６－｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
　実施例１－（１４）、１－（１５）に準じて、（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（｛１－［４－（６－｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルを用い、標記化合物(収率73％)を固体として得た。
MS m/z: 567 (M-H)-;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.88 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.66 (1H, t, J = 6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 4.27 (2H, d, J = 6 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.77 (2H, brs), 2.94 (3H, s), 2.81-2.65 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.23-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, brs), 1.43-1.23 (2H, m).
 
（実施例５）
（｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４－（６－｛［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　実施例４－（１）で得られた［（｛２－［（１－｛４－［６－（アミノメチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル 塩酸塩(0.079 g)をテトラヒドロフラン(3 mL)に懸濁し、室温でイソシアン酸エチル(0.046 mL, 0.58 mmol)及びトリエチルアミン(0.064 mL, 0.46 mmol)を加えた後、室温で５時間撹拌した。反応液に水及びジクロロメタンを加え分液した後、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)で精製することにより、標記化合物(0.054 g, 0.079 mmol)を固体として得た(収率82％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (1H, d, J = 2 Hz), 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.54-7.45 (3H, m), 7.42-7.25 (5H, m), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 5.39 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 4.60 (1H, brs), 4.50 (2H, d, J = 5 Hz), 4.29-4.21 (4H, m), 3.77 (2H, brs), 3.29-3.17 (2H, m), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.85-2.74 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.18-2.07 (1H, m), 1.78 (2H, brs), 1.60-1.47 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
　実施例１－（１４）、１－（１５）に準じて、（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４－（６－｛［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルを用い、標記化合物(収率27％)を固体として得た。
MS m/z: 560 (M-H)-;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (1H, brs), 8.71 (1H, d, J = 2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 6.45 (1H, t, J = 6 Hz), 6.09 (1H, t, J = 6 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6 Hz), 3.75 (2H, brs), 3.60 (2H, brs), 3.07-3.00 (2H, m), 2.79-2.65 (2H, m), 2.76 (2H, d, J = 8 Hz), 2.42 (3H, s), 2.12-1.98 (1H, m), 1.69 (2H, brs), 1.42-1.27 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 6 Hz).
 
（実施例６）
（｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　実施例１－（１３）～１－（１５）に準じて、（｛［２－（｛１－［４’－（アミノメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例４－（１）で得られた［（｛２－［（１－｛４－［６－（アミノメチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル 塩酸塩を用い、標記化合物(収率45％)を固体として得た。
MS m/z: 563 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.71 (1H, t, J = 6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 4.27 (2H, d, J = 6 Hz), 4.07-3.97 (4H, m), 3.76 (2H, brs), 2.77 (2H, d, J = 8 Hz), 2.77-2.66 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.18-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, brs), 1.42-1.29 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz).
 
（実施例７）
（｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（１）エチルカルバミン酸（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール(1.0 g, 5.4 mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、室温でイソシアン酸エチル(1.3 mL, 16 mmol)及びトリエチルアミン(0.76 mL, 5.5 mmol)を加えた後、４５℃で８時間、さらに室温で３日間攪拌した。反応液にジクロロメタン及び水を加え分液した後、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(1.2 g, 4.4 mmol)を固体として得た(収率81%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.64 (1H, d, J = 2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8 Hz), 5.16 (2H, s), 4.82 (1H, brs), 3.30-3.21 (2H, m), 1.16 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）エチルカルバミン酸［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　実施例３－（１）に準じて、［（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにエチルカルバミン酸（５－ブロモピリジン－２－イル）メチルを用い、標記化合物(収率定量的)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.91 (1H, d, J = 2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 5.22 (2H, s), 4.85 (1H, brs), 3.31-3.22 (2H, m), 1.35 (12H, s), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）（｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
　実施例３－（４）、１－（１０）、２－（２）、１－（１５）に準じて、（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例３－（２）で得られた５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、及び｛［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにエチルカルバミン酸［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチルを用い、標記化合物(収率35％)を固体として得た。
MS m/z: 563 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.93 (1H, brs), 11.95 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.34 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 5.07 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.78 (2H, brs), 3.09-3.00 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78-2.67 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.18-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, brs), 1.42-1.30 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7 Hz).
 
（実施例８）
｛［（５－ヒドロキシ－６－メチル－２－｛［１－（４－｛６－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ピリジン－３－イル｝フェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（１）５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　実施例３－（１）に準じて、［（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに５－ブロモ－２－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジンを用い、標記化合物(収率定量的)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.83 (1H, d, J = 2 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2 Hz), 4.95 (2H, s), 1.35 (12H, s), 1.25-1.17 (3H, m), 1.09 (18H, d, J = 7 Hz).
（２）（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４－（６－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　実施例３－（４）、１－（１０）、１－（１４）に準じて、（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例３－（２）で得られた５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、及び｛［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジンを用い、標記化合物(収率26％)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.37 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 2 Hz), 8.49 (1H, t, J = 5 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 4.96 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.75 (2H, brs), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.83-2.78 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.14-2.05 (1H, m), 1.78 (2H, brs), 1.58-1.45 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.25-1.16 (3H, m), 1.11 (18H, d, J = 7 Hz).
（３）［（｛５－ヒドロキシ－２－［（１－｛４－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４－（６－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.26 g, 0.39 mmol)をピリジン(12 mL)に溶解し、０℃でフッ化水素－ピリジン(4.0 mL)を加えた後、室温で１８時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した後、ヘキサンを加え析出した固体をろ取することにより、標記化合物(0.18 g, 0.35 mmol)を固体として得た(収率92%)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.82 (1H, s), 9.50 (1H, t, J = 5 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 5.40 (1H, t, J = 5 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 4.07 (2H, d, J = 5 Hz), 3.76 (2H, brs), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77-2.68 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.67 (2H, brs), 1.41-1.30 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7 Hz).
（４）（｛［２－（｛１－［４－（６－ホルミルピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　［（｛５－ヒドロキシ－２－［（１－｛４－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.10 g, 0.19 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、室温で二酸化マンガン(0.34 g,3.9 mmol)を加えた後、１．５時間攪拌した。反応液に二酸化マンガン(0.34 g, 3.9 mmol)を加えた後、さらに１時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固することにより、標記化合物(0.067 g, 0.13 mmol)を固体として得た(収率68%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.38 (1H, s), 10.09 (1H, s), 8.99 (1H, brs), 8.49 (1H, t, J = 5 Hz), 8.05-7.99 (2H, m), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.82 (2H, brs), 2.89-2.78 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.18-2.04 (1H, m), 1.78 (2H, brs), 1.57-1.43 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz).
（５）｛［（５－ヒドロキシ－６－メチル－２－｛［１－（４－｛６－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ピリジン－３－イル｝フェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　（２－オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル(0.039 mL, 0.29 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解し、塩化リチウム(0.015 g, 0.34 mmol)及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(0.059 mL, 0.34 mmol)を加えた後、室温で１５分間攪拌した。反応液に（｛［２－（｛１－［４－（６－ホルミルピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.044 g, 0.085 mmol)のテトラヒドロフラン(1.5 mL)溶液を加えた後、さらに室温で３０分間攪拌した。反応液にジクロロメタン及び水を加え分液した後、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)で精製することにより、標記化合物(0.041 g, 0.073 mmol)を固体として得た(収率86%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.37 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 2 Hz), 8.49 (1H, t, J = 5 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 16 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.78 (2H, brs), 2.85-2.76 (2H, m), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.54 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.78 (2H, brs), 1.58-1.45 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz).
（６）｛［（５－ヒドロキシ－６－メチル－２－｛［１－（４－｛６－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ピリジン－３－イル｝フェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
　実施例１－（１５）に準じて、｛［（２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに｛［（５－ヒドロキシ－６－メチル－２－｛［１－（４－｛６－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ピリジン－３－イル｝フェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルを用い、標記化合物(収率87％)を固体として得た。
MS m/z: 528 (M-H)-;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 16 Hz), 7.07 (1H, d, J = 16 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.82 (2H, brs), 2.82-2.70 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.20-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, brs), 1.42-1.29 (2H, m).
 
（実施例９）
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［６－（３－オキソブチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（１）［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［６－（３－オキソブチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　実施例８－（５）で得られた｛［（５－ヒドロキシ－６－メチル－２－｛［１－（４－｛６－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ピリジン－３－イル｝フェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.037 g, 0.067 mmol)を酢酸エチル(1 mL)、メタノール(1 mL)及びテトラヒドロフラン(2 mL)の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム－活性炭素(0.029 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)で精製することにより、標記化合物(0.028 g, 0.050 mmol)を固体として得た(収率75%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.37 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 2 Hz), 8.49 (1H, t, J = 5 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.74 (2H, brs), 3.08 (2H, t, J = 6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 6 Hz), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.83-2.72 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.14-2.00 (1H, m), 1.78 (2H, brs), 1.60-1.43 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［６－（３－オキソブチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
　実施例１－（１５）に準じて、｛［（２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［６－（３－オキソブチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルを用い、標記化合物(収率51％)を固体として得た。
MS m/z: 530 (M-H)-;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 5 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.75 (2H, brs), 2.98-2.86 (4H, m), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77-2.65 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 2.13 (3H, s), 1.67 (2H, brs), 1.42-1.29 (2H, m).
 
（実施例１０）
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［４－（２－オキソブチル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（１）１－［４－（４－ブロモベンジル）フェニル］ブタン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　ｎ－ブチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(2 M, 1.0 mL, 2.0 mmol)をテトラヒドロフラン(2 mL)に希釈し、窒素雰囲気下、０℃でｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.6 M, 1.5 mL, 4.0 mmol)を加えた後、同温で２０分間撹拌することにより、トリｎ－ブチルマグネシウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液を調製した。
　４，４’－ジブロモジフェニルメタン(1.6 g, 4.9 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、０℃でトリｎ－ブチルマグネシウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液を加えた後、同温で１時間撹拌した。反応液に２－エチルオキシラン(0.47 mL, 5.4 mmol)を加えた後、室温に昇温し、さらに１５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.39 g, 1.2 mmol)を白色固体として得た(収率25％)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 3.90 (2H, s), 3.76-3.68 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 14 Hz, 4 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 14 Hz, 8 Hz), 1.61-1.47 (2H, m), 1.47 (1H, d, J = 4 Hz), 0.99 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）｛１－［４－（４－ブロモベンジル）ベンジル］プロポキシ｝（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　１－［４－（４－ブロモベンジル）フェニル］ブタン－２－オール(0.39 g, 1.2 mmol)及びイミダゾール(0.16 g, 2.4 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン(0.36 g, 2.4 mmol)を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物(0.49 g, 1.1 mmol)を無色油状物質として得た(収率94％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.36 (2H, m), 7.11-7.02 (6H, m), 3.89 (2H, s), 3.77-3.70 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J = 13 Hz, 6 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 13 Hz, 7 Hz), 1.51-1.36 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 0.84 (9H, s), -0.06 (3H, s), -0.21 (3H, s).
（３）［（｛５－ヒドロキシ－２－［（１－｛４－［４－（２－ヒドロキシブチル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　実施例１－（８）～１－（１０）、１－（１４）に準じて、［（４’－ブロモビフェニル－４－イル）メトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランの代わりに｛１－［４－（４－ブロモベンジル）ベンジル］プロポキシ｝（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを用い、標記化合物(収率47％)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.14-7.10 (4H, m), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.87 (2H, s), 3.75-3.68 (1H, m), 3.64-3.58 (2H, m), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 13 Hz, 4 Hz), 2.70-2.63 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J = 13 Hz, 9 Hz), 2.53 (3H, s), 2.06-1.96 (1H, m), 1.78-1.71 (2H, m), 1.57-1.44 (4H, m), 1.48 (1H, d, J = 4 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7 Hz).
（４）［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［４－（２－オキソブチル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　酸化クロム(0.040 g, 0.40 mmol)及びオルト過ヨウ素酸(9.1 g, 40 mmol)をアセトニトリル(91 ml)及び水(0.70 ml)の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌することにより、酸化クロム－オルト過ヨウ素酸のアセトニトリル溶液を調製した。
　［（｛５－ヒドロキシ－２－［（１－｛４－［４－（２－ヒドロキシブチル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.20 g, 0.35 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で酸化クロム－オルト過ヨウ素酸のアセトニトリル溶液(5 mL)を加えた後、同温で１．７５時間撹拌した。反応液にりん酸水素二ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.10 g, 0.17 mmol)を黄色油状物質として得た(収率50％)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.87 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.65-3.58 (2H, m), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70-2.63 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.46 (2H, q, J = 7 Hz), 2.06-1.96 (1H, m), 1.78-1.71 (2H, m), 1.56-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7 Hz).
（５）［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［４－（２－オキソブチル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
　実施例１－（１５）に準じて、｛［（２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［４－（２－オキソブチル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルを用い、標記化合物(収率16％)を黄色固体として得た。
MS m/z: 545 (M+H)+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.92 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.78 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.61-3.55 (2H, m), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62-2.55 (2H, m), 2.48 (2H, q, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.69-1.61 (2H, m), 1.39-1.28 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7 Hz).
 
（実施例１１）
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（１）（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛１－［４’－（２－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　実施例１－（８）～１－（１０）、１－（１４）に準じて、［（４’－ブロモビフェニル－４－イル）メトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランの代わりに［２－（４’－ブロモビフェニル－４－イル）－１－メチルエトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを用い、標記化合物(収率35％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.37 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6 Hz), 4.10-4.01 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 13 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.83-2.67 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.12-2.01 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.58-1.46 (2H, m), 1.55 (1H, d, J = 4 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6 Hz).
（２）（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　オキザリルクロリド(0.046 g, 0.37 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、－７８℃でジメチルスルホキシド(0.057 g, 0.73 mmol)を滴下した後、同温で１０分間撹拌した。反応液に（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛１－［４’－（２－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.10 g, 0.018 mmol)のジクロロメタン溶液(3 mL)を滴下し、同温で４０分間撹拌した後、トリエチルアミン(0.20 mL, 1.5 mmol)を滴下し、３０分間かけて室温まで昇温した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.048 g, 0.087 mmol)を白色固体として得た(収率48％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.37 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 13 Hz), 3.72 (2H, s), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 6 Hz), 2.55 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.12-2.01 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.58-1.46 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
　（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.027 g, 0.050 mmol)をメタノール(1 mL)、テトラヒドロフラン(1 mL)及び水(1 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物(0.010 g, 0.25 mmol)を加えた後、室温で１５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に塩酸(1 M)を加えることにより固体が析出した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(0.023 g, 0.045 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率90％）。
MS m/z: 517 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.77 (2H, s), 3.77-3.71 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74-2.67 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.72-1.65 (2H, m), 1.42-1.31 (2H, m).
 
（実施例１２）
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソブチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　実施例１－（８）～１－（１０）、１－（１４）、１１－（２）、１１－（３）に準じて、［（４’－ブロモビフェニル－４－イル）メトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランの代わりに｛（１Ｓ）－１－［（４’－ブロモビフェニル－４－イル）メチル］プロポキシ｝（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを用い、標記化合物(収率5.7％)を淡褐色固体として得た。
MS m/z: 531(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.60 (1H, brs), 7.55-7.49 (4H, m), 7.34-7.24 (4H, m), 4.28 (2H, d, J = 6 Hz), 3.72 (2H, s), 3.71-3.68 (2H, m), 3.00-2.92 (2H, m), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.51 (2H, q, J = 7 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.07 (1H, brs), 2.00-1.66 (4H, m), 1.05 (3H, t, J = 7 Hz).
 
（実施例１３）
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソペンチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（１）（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛１－［４’－（２－ヒドロキシペンチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　実施例１－（８）～１－（１０）、１－（１４）に準じて、［（４’－ブロモビフェニル－４－イル）メトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランの代わりに｛１－［（４’－ブロモビフェニル－４－イル）メチル］ブトキシ｝（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを用い、標記化合物(収率30％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.37 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6 Hz), 3.96 (1H, d, J = 6 Hz), 3.88-3.83 (1H, m), 3.74-3.71 (2H, m), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 13 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 13 Hz, 9 Hz), 2.54 (3H, s), 2.12-2.02 (1H, m), 1.80-1.76 (2H, m), 1.54-1.51 (6H, m), 1.49-1.39 (1H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソペンチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛１－［４’－（２－ヒドロキシペンチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.41 g, 0.71 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、室温でDess-Martin試薬(0.45 g, 1.1 mmol)を加えた後、同温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.061 g, 0.11 mmol)を黄色固体として得た(収率15％)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.37 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 3.70 (2H, s), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 12 Hz), 2.55 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 7 Hz), 2.10-2.04 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.64-1.56 (2H, m), 1.58-1.48 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソペンチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
　実施例１１－（３）に準じて、（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソペンチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルを用い、標記化合物(収率83％)を黄色固体として得た。
MS m/z: 545(M+H)+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.47 (1H, brs), 8.58 (1H, t, J = 5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7 Hz), 7.27-7.24 (4H, m), 4.27 (2H, d, J = 5 Hz), 3.73-3.71 (2H, m), 3.71 (2H, s), 2.94-2.91 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.54 (3H, s), 2.47 (2H, t, J = 7 Hz), 2.14-2.07 (1H, m), 1.88-1.80 (4H, m), 1.61 (2H, q, J = 7 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7 Hz).
 
（実施例１４）
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［３’－（２－オキソプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（１）１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アセトン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　実施例３－（１）に準じて、［（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに１－（３－ブロモフェニル）アセトンを用い、標記化合物(収率99％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (1H, d, J = 7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.41-7.27 (2H, m), 3.70 (2H, s), 2.15 (3H, s), 1.34 (12H, s).
（２）５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝フェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　実施例１－（８）に準じて、［（４’－ブロモビフェニル－４－イル）メトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランの代わりに（４－ブロモフェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランを用い、標記化合物(収率74％)を橙色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71-7.70 (4H, m), 7.42-7.33 (11H, m), 6.70-6.65 (4H, m),4.99 (2H, s), 3.43 (2H, d, J = 12 Hz), 2.87 (2H, d, J = 7 Hz), 2.55 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.03-1.98 (1H, m), 1.73 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58 (9H, s), 1.48 (2H, q, J = 12 Hz), 1.08 (9H, s).
（３）５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝フェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(2.8 g, 3.8 mmol)をテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M、8.0 mL, 8.0 mmol)を加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(1.8 g, 3.7 mmol)を白色固体として得た(収率97％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.36 (5H, m), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 6.73 (2H, d, J = 9 Hz), 5.05 (1H, brs), 5.01 (2H, s), 3.44 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.06-1.90 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59-1.51 (2H, m), 1.55 (9H, s).
（４）５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－｛［１－（４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　実施例１－（５）に準じて、５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－ヒドロキシピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、標記化合物(収率88％)を橙色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.41-7.38 (5H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 6.91-6.88 (2H, m), 5.01 (2H, s), 3.66 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.52-1.49 (2H, m).
（５）５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（｛１－［３’－（２－オキソプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－｛［１－（４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(0.60 g, 0.97 mmol)及び１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アセトン(0.38 g, 1.5 mmol)をトルエン(4 mL)、エタノール(2 mL)及び水(1 mL)の混合溶媒に溶解し、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.12 g, 0.097 mmol)及び炭酸ナトリウム(0.42 g, 4.0 mmol)を加えた後、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.26 g, 0.43 mmol)を橙色油状物質として得た(収率45％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50-7.35 (10H, m), 7.12 (1H, d, J = 7 Hz), 6.99 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 5.01 (2H, s), 3.84-3.68 (4H, m), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.80 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.57-1.45 (2H, m)
（６）（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［３’－（２－オキソプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸 塩酸塩
　実施例１－（１０）、２－（２）、１－（１５）に準じて、５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（｛１－［３’－（２－オキソプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、標記化合物(収率12％)を白色固体として得た。
MS m/z: 517 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, pyridine-d5) δ: 10.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.73-7.63 (4H, m), 7.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.28-7.21 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6 Hz), 3.85 (2H, s), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.65 (2H, t, J = 12 Hz), 2.56 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.12-2.01 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44-1.31 (2H, m).
 
（実施例１５）
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［４－（２－オキソプロピル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（１）ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）｛１－メチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エトキシ｝シラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　実施例３－（１）に準じて、［（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに［２－（４－ブロモフェニル）－１－メチルエトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを用い、標記化合物(収率56％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (2H, d, J = 8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 3.99-3.98 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 13 Hz, 6 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 13 Hz, 6 Hz), 1.35 (12H, s), 1.13 (3H, d, J = 6 Hz), 0.84 (9H, s), -0.05 (3H, s), -0.15 (3H, s).
（２）｛２－［４－（４－ブロモベンジル）フェニル］－１－メチルエトキシ｝（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　実施例３－（４）に準じて、（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン、及び｛［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）｛１－メチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エトキシ｝シランを用い、標記化合物(収率56％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.37 (2H, m), 7.10-7.02 (6H, m), 3.96-3.89 (1H, m), 3.89 (2H, s), 2.72-2.55 (2H, m), 1.14 (3H, d, J = 6 Hz), 0.83 (9H, s), -0.08 (3H, s), -0.19 (3H, s).
（３）［（｛５－ヒドロキシ－２－［（１－｛４－［４－（２－ヒドロキシプロピル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　実施例１－（８）～１－（１０）、１－（１４）に準じて、［（４’－ブロモビフェニル－４－イル）メトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランの代わりに｛２－［４－（４－ブロモベンジル）フェニル］－１－メチルエトキシ｝（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを用い、標記化合物(収率27％)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.14-7.05 (6H, m), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 4.00-3.96 (1H, m), 3.87 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78-2.61 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.05-1.99 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.57-1.47 (3H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6 Hz).
（４）［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［４－（２－オキソプロピル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　［（｛５－ヒドロキシ－２－［（１－｛４－［４－（２－ヒドロキシプロピル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.50 g, 0.89 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、氷冷下、ジメチルスルホキシド(0.63 mL, 8.9 mmol)、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(0.62 mL, 3.6 mmol)及び三酸化硫黄－ピリジン錯体(0.63 g, 4.0 mmol)を加えた後、同温で１０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.38 g, 0.67 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率76％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 6 Hz), 7.12-7.07 (4H, m), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.88 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.07-1.95 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.52-1.49 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz).
（５）［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［４－（２－オキソプロピル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
　実施例１－（１５）に準じて、｛［（２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［４－（２－オキソプロピル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルを用い、標記化合物(収率51％)を淡褐色固体として得た。
MS m/z: 531 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.92 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.78 (2H, s), 3.69 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.13-1.96 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40-1.27 (2H, m).
 
（実施例１６）
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４’－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ビフェニル－４－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　実施例１－（１０）に準じて、５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに実施例３－（２）で得られた５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、及びグリシンエチルエステル 塩酸塩の代わりにグリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル 塩酸塩を用い、標記化合物(収率定量的)を橙色油状物質として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (1H, t, J = 5 Hz), 7.50-7.46 (2H, m), 7.41-7.34 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 9 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9 Hz), 5.11 (2H, s), 4.15 (2H, d, J = 5 Hz), 3.65-3.60 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78 (2H, dt, J = 12 Hz, 2 Hz), 2.46 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.79-1.73 (2H, m), 1.58-1.45 (2H, m), 1.51 (9H, s).
（２）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（｛１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル(1.6 g, 2.7 mmol)を１，４－ジオキサン(90 mL)に溶解し、室温でビスピナコールジボラン(0.82 g, 3.2 mmol)、[１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.22 g, 0.27 mmol)及び酢酸カリウム(0.79 g, 8.1 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、３．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.8 g)を黒色油状物質として得た(収率定量的)。
MS m/z: 657 (M+H)+.
（３）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－［（１－｛４’－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ビフェニル－４－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（｛１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル(1.8 g)及び（３Ｅ）－４－（４－ブロモフェニル）ブト－３－エン－２－オン(0.77 g, 3.2 mmol)をトルエン(40 mL)、エタノール(24 mL)及び水(24 mL)の混合溶媒に溶解し、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.62 g, 0.54 mmol)及び炭酸ナトリウム(1.4 g, 13 mmol)を加えた後、１．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、一晩室温で放置した後、酢酸エチル及び水を用いてセライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(0.50 g, 0.74 mmol)を黄色固体として得た(収率27％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (1H, t, J = 5 Hz), 7.63-7.46 (9H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 7.01 (2H, d, J = 9 Hz), 6.74 (1H, d, J = 16 Hz), 5.12 (2H, s), 4.16 (2H, d, J = 5 Hz), 3.81-3.74 (2H, m), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.81 (2H, dt, J = 12 Hz, 2 Hz), 2.47 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.20-2.07 (1H, m), 1.83-1.75 (2H, m), 1.59-1.47 (2H, m), 1.51 (9H, s).
（４）［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４’－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ビフェニル－４－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
　［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－［（１－｛４’－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ビフェニル－４－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル(0.20 g, 0.30 mmol)をジクロロメタン(8 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸(4 mL)を加えた後、室温で６２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及び過剰の水酸化ナトリウム水溶液(1 M)を加えた後、塩酸(1 M)を加えると固体が析出した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(0.020 g, 0.038 mmol)を淡橙色固体として得た(収率13％）。
MS m/z: 529 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.91 (1H, brs), 11.95 (1H, brs), 9.37 (1H, t, J = 6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 16 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 16 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.81-3.75 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, dt, J = 12 Hz, 2 Hz), 2.44 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.16-2.06 (1H, m), 1.72-1.65 (2H, m), 1.41-1.30 (2H, m).
 
（実施例１７）
（｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（３－オキソブチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　実施例９－（１）、１６－（４）に準じて、｛［（５－ヒドロキシ－６－メチル－２－｛［１－（４－｛６－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ピリジン－３－イル｝フェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに実施例１６－（３）で得られた［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－［（１－｛４’－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ビフェニル－４－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、標記化合物(収率51％)を淡黄白色固体として得た。
MS m/z: 531 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.76-3.70 (2H, m), 2.80-2.76 (6H, m), 2.70 (2H, dt, J = 12 Hz, 2 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.71-1.64 (2H, m), 1.42-1.31 (2H, m).
 
（実施例１８）
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛５－［４－（２－オキソプロピル）フェニル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（１）５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　実施例１－（７）で得られた５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル 塩酸塩(6.5 g, 15 mmol)、２，５－ジブロモピリジン(5.3 g, 7.5 mmol)及び炭酸カリウム(6.2 g, 45 mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(150 mL)に懸濁し、１００℃で２２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えた後、有機層を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(2.3 g, 4.1 mmol)を無色油状物質として得た(収率27％)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 9 Hz), 7.45-7.33 (5H, m), 6.55 (1H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 12 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
（２）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　実施例１－（１０）に準じて、５－（ベンジルオキシ）－２－（｛１－［４’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、標記化合物(収率95％)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52-7.46 (2H, m), 7.42-7.30 (4H, m), 6.82-6.77 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.14 (2H, d, J = 5 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 3.66-3.59 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.48 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（｛１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　実施例３－（１）に準じて、［（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルを用い、標記化合物(収率定量的)を黒色油状物質として得た。
MS m/z: 630 (M+H)+.
（４）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－［（１－｛５－［４－（２－オキソプロピル）フェニル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（｛１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル及び１－（４－ブロモフェニル）アセトン(0.26 g, 1.2 mmol)をトルエン(12 mL)、エタノール(10 mL)及び水(10 mL)の混合溶媒に溶解し、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.23 g, 0.20 mmol)及び炭酸ナトリウム(0.53 g, 5.0 mmol)を加えた後、１．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物(0.24 g, 0.37 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率37%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (1H, d, J = 2 Hz), 8.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.53-7.46 (6H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 5.13 (2H, s), 4.33 (2H, d, J = 12 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 3.73 (2H, s), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.88 (2H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz).
（５）［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛５－［４－（２－オキソプロピル）フェニル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
　実施例１－（１４）、１１－（３）に準じて、（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－［（１－｛５－［４－（２－オキソプロピル）フェニル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルを用い、標記化合物(収率74％)を得た。
MS m/z: 518 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.22 (1H, t, J = 5 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 6 Hz), 4.32 (2H, d, J = 12 Hz), 3.80 (2H, d, J = 5 Hz), 3.73 (2H, s), 2.83 (2H, t, J = 8 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.23-2.08 (1H, m), 2.15 (3H, s), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.24 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
 
（実施例１９）
［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛５－［３－（２－オキソブチル）フェニル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　実施例１８－（４）、１－（１４）、１１－（３）に準じて、１－（４－ブロモフェニル）アセトンの代わりに１－（３－ヨードフェニル）ブタン－２－オンを用い、標記化合物(収率2.3％)を白色固体として得た。
MS m/z: 532 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.17 (1H, t, J = 5 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 4.32 (2H, d, J = 12 Hz), 3.80 (2H, s), 3.78 (2H, d, J = 5 Hz), 2.83 (2H, t, J = 8 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.23-2.08 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.24 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz).
 
（実施例２０）
（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛１－［５－（４－｛［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
（１）［（｛２－［（１－｛５－［４－（アミノメチル）フェニル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　実施例１８－（４）、４－（１）に準じて、１－（４－ブロモフェニル）アセトンの代わりに（４－ブロモベンジル）イミドジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを用い、標記化合物(収率43％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (1H, t, J = 5 Hz), 8.49 (2H, brs), 8.34 (1H, d, J = 2 Hz), 8.23 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.57-7.44 (3H, m), 7.42-7.35 (3H, m), 5.05 (2H, s), 4.39 (2H, d, J = 12 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 4.06 (2H, d, J = 5 Hz), 4.05 (2H, brs), 3.23 (2H, t, J = 8 Hz), 2.81 (2H, d, J = 7 Hz), 2.41 (3H, s), 2.37-2.23 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛１－［５－（４－｛［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
　実施例１－（１３）～１－（１５）に準じて、（｛［２－（｛１－［４’－（アミノメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに［（｛２－［（１－｛５－［４－（アミノメチル）フェニル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル 塩酸塩、及びクロロギ酸エチルの代わりにクロロギ酸メチルを用い、標記化合物(収率13％)を淡黄色固体として得た。
MS m/z: 549 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.10 (1H, t, J = 5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.71 (1H, t, J = 6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8 Hz), 4.32 (2H, d, J = 12 Hz), 4.19 (2H, d, J = 6 Hz), 3.70 (2H, d, J = 5 Hz), 3.55 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 8 Hz), 2.73 (2H, d, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.20-2.07 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.24 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
 
（実施例２１）
（｛［２－（｛１－［５－（４－｛［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　実施例５－（１）、１－（１４）、１－（１５）に準じて、［（｛２－［（１－｛４－［６－（アミノメチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル 塩酸塩の代わりに実施例２０－（１）で得られた［（｛２－［（１－｛５－［４－（アミノメチル）フェニル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル 塩酸塩を用い、標記化合物(収率9.8％)を淡黄色固体として得た。
MS m/z: 562 (M+H)+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.32 (1H, t, J = 5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8 Hz), 6.32 (1H, t, J = 6 Hz), 5.91 (1H, t, J = 5 Hz), 4.32 (2H, d, J = 12 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5 Hz), 3.94 (2H, d, J = 5 Hz), 3.03 (2H, dq, J = 7 Hz, 5 Hz), 2.83 (2H, t, J = 8 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.24-2.12 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.24 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7 Hz).
 
（実施例２２）
（｛［２－（｛１－［５－（４－｛［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　実施例１８－（４）、７－（１）、２－（２）、１１－（３）に準じて、１－（４－ブロモフェニル）アセトンの代わりに（４－ヨードフェニル）メタノールを用い、標記化合物(収率12％)を白色固体として得た。
MS m/z: 563 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.25 (1H, t, J = 5 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 4.32 (2H, d, J = 12 Hz), 3.83 (2H, d, J = 5 Hz), 3.02 (2H, dq, J = 7 Hz, 6 Hz), 2.83 (2H, t, J = 8 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.24-2.11 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.24 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7 Hz).
 
（実施例２３）
４’－［４－（｛４－［（カルボキシメチル）カルバモイル］－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－２－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］ビフェニル－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　実施例１６－（３）、１６－（４）に準じて、（３Ｅ）－４－（４－ブロモフェニル）ブト－３－エン－２－オンの代わりに４－ヨード安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、標記化合物(収率19％)を黄茶色固体として得た。
MS m/z: 505 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 9 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.83-3.76 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78-2.69 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.19-2.05 (1H, m), 1.73-1.63 (2H, m), 1.42-1.29 (2H, m).
 
（実施例２４）
（｛［２－（｛１－［４’－（カルボキシメチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　実施例１６－（３）、１６－（４）に準じて、（３Ｅ）－４－（４－ブロモフェニル）ブト－３－エン－２－オンの代わりに（４－ヨードフェニル）酢酸ｔｅｒｔ-ブチルを用い、標記化合物(収率27％)を白色固体として得た。
MS m/z: 519 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.55 (1H, brs), 11.94 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.74 (2H, m), 3.57 (2H, s), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.02 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
 
（製剤例）
製剤例１（注射剤）
　1.5重量％の実施例化合物を、10容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
 
製剤例２（ハードカプセル剤）
　100 mgの粉末状の実施例化合物、128.7 mgのラクトース、70 mgのセルロース及び1.3 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、得られた粉末を250 mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
 
製剤例３（錠剤）
　100 mgの粉末状の実施例化合物、124 mgのラクトース、25 mgのセルロース及び1 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠250 mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
 
（試験例）
　本発明の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
　ヒト肝癌由来Hep3B細胞株（ATCC, Manassas, VA）を用いて被験化合物のin vitro エリスロポエチン（EPO）誘導活性を評価した。Hep3B細胞を10％FBS（ウシ胎児血清）存在下、DMEM（Dulbecco's modified Eagle's medium）中で37℃、一晩培養した（24-wellプレート、1.0 x 105 cells/well）。0.5％DMSO（dimethyl sulfoxide）に溶解した被験化合物（濃度を1.56 μMに調製）又は溶媒対照（Control：0.5% DMSO）を含む新鮮なDMEM（+10% FBS）に交換した後、37℃、32～33時間培養した。培養上清を回収した後、human EPO ELISA kits（StemCell Technologies）を用いて、培養上清中のEPO濃度を定量した。
　被験化合物として各実施例化合物を用いた場合のEPO濃度は、ControlにおけるEPO濃度の倍数で表した。結果を表１に示す。各実施例化合物を用いた場合のEPO濃度は、溶媒対照（Control）のEPO濃度に比べて、著しく増大した。すなわち、本発明の化合物は、優れたEPO産生増強活性を示し、医薬（特に、貧血の予防又は治療のための医薬）として有用である。
（表１）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
　実施例化合物番号　　　　　EPO濃度（倍）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
Control (0.5% DMSO)          1
　1                         43
　2                         34
　3                         12
　6                         15
　7                         17
　8                         20
　9                         47
　10                        10
　11                        45
　12                        24
　13                        13
　14                        12
　15                        15
　16                        76
　17                        62
　18                        15
　20                        13
　22                        18
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
　本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、優れたＥＰＯ産生増強活性を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患等に対して有用である。具体的には、本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、貧血、好適には、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血、より好適には、慢性腎臓疾患に伴う貧血、の予防及び／又は治療のための医薬として有用であり、虚血性脳疾患等の予防及び／又は治療のための医薬として用いることもできる。
 

Claims (18)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［一般式（１）中、
    　Ｒ１は、下記の一般式（１Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［一般式（１Ａ）中、
    　Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    　Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、又は（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基を示し、
    　Ｒ７は、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルＣ２～Ｃ６アルケニル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルオキシＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルチオカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、又は独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    　置換基群αは、オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、及びＣ１～Ｃ６アルコキシイミノ基からなる群を示し、
    　環Ｑ１は、単環の複素環基（当該複素環基は、５乃至７員の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
    　環Ｑ２は、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、５乃至７員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、又は単環の複素環基（当該複素環基は、５乃至７員の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
    　環Ｑ３は、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、５乃至７員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、又は単環の複素環基（当該複素環基は、５乃至７員の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
    　Ｘは、単結合、メチレン、又はエチレンを示す。］
    で表される基を示し、
    　Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はメチルスルファニル基を示し、
    　Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。］
    で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  2. 　環Ｑ１が、ピペリジル基であり、環Ｑ２が、フェニル基、又はピリジル基であり、環Ｑ３が、フェニル基、又はピリジル基である請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  3. 　Ｒ２が、メチル基であり、Ｒ３が、水素原子である請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  4. 　Ｒ１が、下記の一般式（１Ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［一般式（１Ｂ）中、
    　Ｒ７は、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルＣ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルオキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    　Ｘは、単結合、又はメチレンを示し、
    　Ｙ及びＺは、各々独立に、窒素原子、又は式＝ＣＨ－で表わされる基を示す。］
    で表されるで基である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  5. 　Ｒ１が、下記の一般式（１Ｂ－１）、一般式（１Ｂ－２）、一般式（１Ｂ－３）、又は一般式（１Ｂ－４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     
    ［一般式（１Ｂ－１）、一般式（１Ｂ－２）、一般式（１Ｂ－３）、又は一般式（１Ｂ－４）中、
    　Ｒ７は、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルＣ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルオキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオカルボニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基を示す。］
    のいずれか１つで表される基である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  6. 　Ｒ７が、２－オキソプロピル基、２－オキソブチル基、３－オキソブチル基、２－オキソペンチル基、３－オキソ－１－ブテニル基、［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル基、（｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル基、［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル基、［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル基、又は［（メチルスルホニル）アミノ］メチル基である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  7. 　Ｒ７が、２－オキソプロピル基、２－オキソブチル基、３－オキソブチル基、２－オキソペンチル基、３－オキソ－１－ブテニル基、［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル基、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル基、又は［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル基である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  8. 　請求項１において、下記から選択される化合物、又はその薬理上許容される塩：
    ｛［（２－｛［１－（４’－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    （｛［２－（｛１－［４’－（｛［（エチルチオ）カルボニル］アミノ｝メチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４－（６－｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（エトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［２－（｛１－［４－（６－｛［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    ｛［（５－ヒドロキシ－６－メチル－２－｛［１－（４－｛６－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ピリジン－３－イル｝フェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［６－（３－オキソブチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［４－（２－オキソブチル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    （｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソブチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（２－オキソペンチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［３’－（２－オキソプロピル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    ［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４－［４－（２－オキソプロピル）ベンジル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛４’－［（１Ｅ）－３－オキソブト－１－エン－１－イル］ビフェニル－４－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    （｛［５－ヒドロキシ－６－メチル－２－（｛１－［４’－（３－オキソブチル）ビフェニル－４－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    ［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛５－［４－（２－オキソプロピル）フェニル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［（１－｛５－［３－（２－オキソブチル）フェニル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    （｛［５－ヒドロキシ－２－（｛１－［５－（４－｛［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［２－（｛１－［５－（４－｛［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［２－（｛１－［５－（４－｛［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸。
     
  9. 　請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
     
  10. 　貧血の予防及び／又は治療のための、請求項９に記載の医薬組成物。
     
  11. 　エリスロポエチンを産生するための、請求項９に記載の医薬組成物。
     
  12. 　医薬を製造するための、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の使用。
     
  13. 　医薬が、貧血の予防及び／又は治療のための医薬である、請求項１２に記載の使用。
     
  14. 　請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容される塩の薬理的有効量をヒトに投与することからなる、エリスロポエチンを産生する方法。
     
  15. 　請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容される塩の薬理的有効量をヒトに投与することからなる、疾患の予防及び／又は治療のための方法。
     
  16. 　疾患が、貧血である、請求項１５に記載の方法。
     
  17. 　疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  18. 　疾患が、貧血である、請求項１７に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
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