KR20220113773A - 사이클린 의존성 키나아제 9 억제제로서의 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

사이클린 의존성 키나아제 9 억제제로서의 화합물 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물이 개시된다. 이 화합물은 과증식성 질환을 치료하기 위한 사이클린 의존성 키나아제 9(CDK9) 억제제로서 우수한 활성을 갖는다. 시험관 내 세포 증식 억제 및 생체 내 종양 억제에 대한 실험 연구에 따르면, 이러한 화합물은 MV4;11 세포 및 생체 내 종양 모델에 대해 비교적 강한 억제 효과를 가지며, 우수한 선택성 및 낮은 독성 및 적은 부작용을 갖기 때문에, 신규 항종양 약물로서 우수한 임상적 가치를 보유하고 있다.

Description

사이클린 의존성 키나아제 9 억제제로서의 화합물 및 그의 용도
본 발명은 의료 기술 분야, 특히, 사이클린 의존성 키나아제 9(CDK9) 억제제로서의 활성을 갖는 신규 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물, 및 이의 전구약물로서의 용도에 관한 것이다.
사이클린 의존성 키나아제(CDK)는 세포 주기와 전사의 조절에 있어서 핵심적인 역할을 하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제 그룹이다. 현재까지 인간에는 약 20개의 CDK와 대략 30개의 사이클린 유전자가 존재한다(Cao et al. 2014). 이들 CDK는 사이클린에 의해 활성화될 수 있으며 다양한 생물학적 기능을 수행한다. 그 중 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4 및 CDK6은 세포 주기에 직접 개입한다. CDK5는 세포 주기를 조절하지 않지만, 유사분열 후 뉴런의 복잡한 이동에서 핵심적인 역할을 한다. 반면 CDK7은 이들 CDK의 활성제로 간접적으로만 작용한다. 또한, CDK9, CDK7 및 CDK8은 RNA 중합효소 II(RNAPII) 매개 전사의 조절에 관여한다.
CDK9는 원래 1990년대에 발견되었으며 Pro-Ile-Thr-Ala-Leu-Arg-Glu 모티프를 특징으로 하며, PITALRE라 불리는 CDC2 관련 키나아제로 확인되었다(Grana et al, 1994). 추가 연구를 통해, 이것이 세포 주기 의존성 단백질 키나아제여야 한다는 것이 밝혀졌으며, CDK9-42(372 aa, 42 kDa)와 CDK9-55(489 aa, 55 kDa)의 두 가지 동위효소(isozyme)가 있으며, 4개의 사이클린: 사이클린 T1, 사이클린 T2a, 사이클린 T2b 및 사이클린 K에 결합한다(Fu et al, 1999). CDK9는 세포 주기 조절에 관여하지 않지만, 전사 조절에 중요한 역할을 한다(de Falco & Giordano 1998). CDK9 및 이의 조절 서브유닛(subunit)인 사이클린 T 또는 사이클린 K(Fu et al. 1999)는 양성 전사 연장 인자 b(P-TEFb)로 알려진 주요 구성 요소이다. CDK9 및 사이클린 T는 RNA 중합효소 II(RNAPII)의 C-말단 도메인(CTD)의 인산화를 허용하고 mRNA 전사체의 생산적 연장을 활성화하는 P-TEFb 복합체를 형성한다.
CDK9는 양성 전사 연장 인자의 촉매 서브유닛이다. 음성 전사 연장 인자(NELF, NELF)가 세포 전사의 음성 조절에 관여하면, 전사가 억제되고, P-TEFb는 음성 전사 연장 인자에 의해 전사 연장이 억제되는 시스템으로 동원되어, RNAPII의 C-말단에서의 인산화를 촉매화하고, 동시에 NELF의 SPT5 서브유닛과 NELF의 RD 서브유닛의 인산화를 촉매하여, 전사 복합체로부터 음성 전사 연장 인자의 결합을 해제하고, 이에 따라 전사를 계속할 수 있다. 따라서, CDK9를 억제하여 RNAPII의 C-말단 영역에서 P-TEFb의 인산화를 차단함으로써 전사가 억제되고, 세포내 mRNA 및 반감기가 짧은 단백질의 수준이 급격히 감소하여 종양 세포에 세포자멸사(apoptosis)를 유발할 수 있다.
종양은 일반적으로 사이클린 의존성 키나아제 억제제(CDKI)의 발현 손실 또는 사이클린의 과발현으로 인해 발생하여 세포가 조절되지 않고 과도하게 증식한다. CDK9 억제제는 CDK9에 의한 RNAPII의 C-말단에서의 인산화를 방지하고, NEFL의 이탈을 더욱 억제하고, 음성 억제를 강화하여 궁극적으로 전사 정지를 초래한다. CDK9는 효과적인 암 치료법 개발을 위한 잠재적인 단백질 표적이 되었기 때문에, CDK9의 억제를 표적으로 하는 것은 인간 질병의 치료에 유익할 것이다. 최근 제약 회사들은 급성 골수성 백혈병(AML) 및 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)을 포함한 재발성 혈액 악성 종양의 치료를 위해 현재 아스트라제네카(AstraZeneca)에 의해 1상 임상 시험 중인 AZD4573을 포함하여 암 치료에서 CDK9 억제제를 사용하는 연구에 착수했다. 또한 바이엘(Bayer)은 CDK9 억제제 BAY-1251152를 진행성 고형암 및 혈종에 적용하는 연구도 진행 중이며, 이는 현재 1상 임상 시험 중에 있다. 공개된 데이터에 따르면, WO2009047359호는 과증식성 질환의 치료에 사용할 수 있는 폴리사이클릭 아미드 유도체에 관한 것이고, WO2014076091호는 (질병, 특히 과증식성 질환, 바이러스 유발 감염성 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한) 설폭시민 그룹을 함유하는 5-플루오로-N-(피리딘-2-일)피리딘-2-아민 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이며, WO2011116951호는 선택적 CDK9 억제제로서 치환된 트리아진 유도체를 개시하고, WO2011110612호는 CDK9를 선택적으로 억제하는 효과가 있는, 항염증을 위한 단백질 키나아제 억제제를 개시한다. 따라서, CDK9를 억제하는 것은 이론적으로 상기 언급한 질병에 대한 치료적 이점을 제공할 수 있다.
현재 일부 소분자 CDK9 억제제가 개시되어 있지만, 더 높은 효능과 더 적은 독성을 가지며, 약물 형성에 더 유리한 새로운 화합물의 개발이 여전히 필요하다. 지속적인 탐색을 통해, 일반식(I)로 표시되는 구조의 화합물을 설계하고, 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 실험에서 상기 구조의 화합물이 우수한 효과와 기능을 나타내는 것으로 나타났으며, 특히 생체내 효능 활성은 선행기술의 유사 분자보다 분명히 높으며, 그 구조를 갖는 화합물은 약물이 될 가능성이 더 높다.
본 발명은 다음과 같은 기술적 과제 중 하나를 해결하는 것을 목적으로 한다:
- 우수한 CDK9 억제 활성, 선택성 및 종양 세포 억제 활성을 갖는 CDK9 억제제인 신규 구조의 소분자 화합물의 제공;
- 공지된 화합물에 비해 생체 내 항종양 활성이 우수하고, 비교적 우수한 CDK9 억제 활성, 선택성 및 종양 세포 억제 활성을 유지하는 CDK9 억제제인 소분자 화합물의 제공;
- 공지된 화합물에 비해 안전성이 우수하고 상대적으로 우수한 CDK9 억제 활성, 선택성 및 종양 세포 억제 활성을 유지하는 CDK9 억제제인 소분자 화합물의 제공;
- 공지된 화합물에 비해 생체 내 항종양 활성 및 안전성이 우수한 CDK9 억제제인 소분자 화합물의 제공; 및
- 공지된 화합물에 비해 생체 내 항종양 활성 및 안전성이 우수하고, 상대적으로 우수한 CDK9 억제 활성, 선택성 및 종양 세포 억제 활성을 유지하는 CDK9 억제제인 소분자 화합물의 제공.
본 개시는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을 제공하고, 또한 사이클린 의존성 키나아제 9(CDK9) 억제제로서 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
구체적으로, 본 개시는 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
X는 Cl 또는 F, 바람직하게는 F이고;
R1은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R1에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -NH2, -OH, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C≡CH, -COOH, -R3, -(CH2)wO(CH2)nR3, -(CH2)wNH(CH2)nR3, -(CH2)wNR3(CH2)nR4, -(CH2)wS(CH2)nR3, -(CH2)wC(O)(CH2)nR3, -(CH2)wC(O)O(CH2)nR3, -(CH2)wOC(O)(CH2)nR3, -(CH2)wC(O)NH(CH2)nR3, -(CH2)wNHC(O)(CH2)nR3, -(CH2)wC(O)NR3(CH2)nR4, -(CH2)wNR3C(O)(CH2)nR4, -(CH2)wOS(O)2(CH2)nR3 및 -(CH2)wS(O)2O(CH2)nR3 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 의미하고; 여기에서, 각각의 경우에 w 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4 중에서 선택되며; R3 및 R4 는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-6할로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬옥시, 치환 또는 비치환된 C1-6할로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되거나, 또는 R3 및 R4가 모두 동일한 질소 원자에 부착된 경우, R3, R4 및 이들이 결합된 질소 원자가 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고; R3 및 R4에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -NH2, -OH, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C≡CH, -COOH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6할로알킬옥시 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하고;
환 A는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고; 환 A에서 용어 "치환된"은 -F, -Cl, -Br, OH, NH2, SH, CN, NO2, -N3, -C≡CH, COOH, R5, OR5, -NHR5, -NR5R6, -SR5, -NHCOR5, -CONHR5, -NHS(O)2R5, -S(O)2NHR5, -NR5S(O)2R6, 및 -S(O)2NR5R6 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하며, 또는 환 A의 구조에서 하나, 둘 또는 그 이상의 -CH2-그룹(들)은 -C(O)-그룹(들)에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
R2 는 H, R7, -(CH2)xR7, -(CH2)xNH(CH2)yR7, -(CH2)xO(CH2)yR7, -(CH2)xNR7(CH2)yR8, -(CH2)xC(O)(CH2)yH, -(CH2)xC(O)(CH2)yR7, -(CH2)xS(O)2(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)C(O)(CH2)yR7, -(CH2)xS(O)2NH2, -(CH2)xNHS(O)2H, -(CH2)xS(O)2NH(CH2)yR7, -(CH2)xNHS(O)2(CH2)yR7, -(CH2)xS(O)2NR7(CH2)yR8, -(CH2)xNR7S(O)2(CH2)yR8, -(CH2)xC(O)O(CH2)yR7, -(CH2)xOC(O)(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)NH2, -(CH2)xNHC(O)H, -(CH2)xC(O)NH(CH2)yR7, -(CH2)xNHC(O)(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)NR7(CH2)yR8 및 -(CH2)xNR7C(O)(CH2)yR8 중에서 선택되고; 여기서, 하나, 둘 또는 그 이상의 -CH2-그룹(들)은 -C(O)-그룹(들)에 의해 임의로 치환될 수 있고; 각각의 경우에 x 및 y는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4 중에서 선택되며;
R7 및 R8 은 독립적으로 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: R9, OR9, -R10-O-R9, -R10-NH-R9, -R10-C(O)-R9, -R10-NHC(O)-R9, -R10-C(O)NH-R9, -R10-S-R9, -R10-S(O)-R9, -R10-S-C(O)-R9, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -R10-아릴, -R10-헤테로아릴, -O-R10-아릴, -O-R10-헤테로아릴, -R10-O-아릴, -R10-O-헤테로아릴, -사이클로알킬-아릴, -사이클로알킬-헤테로아릴, -헤테로사이클로알킬-아릴, -헤테로사이클로알킬-헤테로아릴, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐 중에서 선택되거나, 또는 R7 및 R8이 둘 다 동일한 질소 원자에 부착된 경우, R7 및 R8과 이들이 부착된 질소 원자가 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서, R9는 C1-6알킬이고, R10 은 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이며; R7 및 R8에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C≡CH, -COOH, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6할로알킬, C1-6할로알킬옥시, -NHCN, -NHCONH2, NHC(O)CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, -SC(O)CH3, -OC(O)-C1-6알킬 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하고;
바람직하게는, 동위원소 유도체는 중수소화된 형태의 유도체이다.
본 개시에서 "아릴", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"의 정의는 이하의 "정의" 부분에 나타나 있다.
바람직한 실시형태에서, 아릴은 바람직하게는 6-10개의 탄소 원자를 함유하고, 사이클로알킬은 바람직하게는 3-6개의 탄소 원자를 함유하고, 헤테로아릴은 바람직하게는 5- 내지 10-원의 헤테로아릴이고, 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 3- 내지 8-원의 헤테로사이클로알킬이며; 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 각각 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 나머지는 탄소 원자(들)이다.
상술한 바와 같이, 본 개시에서 "w", "n", "x" 및 "y"는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4 중에서 선택될 수 있다. "w"와 "n", 또는 "x"와 "y"가 그룹 중에서 동시에 존재하는 경우, 구체적으로, 수치 "w"와 "n", 및 "x"와 "y"의 조합은(0,0),(0,1),(0,2),(0,3),(0,4),(1,0),(1,1),(1,2),(1,3),(1,4),(2,0),(2,1),(2,2),(2,3),(2,4),(3,0),(3,1),(3,2),(3,3),(3,4),(4,0),(4,1),(4,2),(4,3), 및 (4,4) 중에서 선택될 수 있다. 수치의 조합은 R1 및 R2의 정의에서 각 관련 그룹에 적용된다. 예를 들어, R1에 대한 정의에서 -(CH2)wO(CH2)nR3은 -OR3, -OCH2R3, -O(CH2)2R3, -O(CH2)3R3, -O(CH2)4R3, -CH2OR3, -CH2OCH2R3, -CH2O(CH2)2R3, -CH2O(CH2)3R3, -CH2O(CH2)4R3, -(CH2)2OR3, -(CH2)2OCH2R3, -(CH2)2O(CH2)2R3, -(CH2)2(CH2)3R3, -(CH2)2O(CH2)4R3, -(CH2)3OR3, -(CH2)3OCH2R3, -(CH2)3O(CH2)3R3, -(CH2)3O(CH2)3R3, -(CH2)3O(CH2)4R3, -(CH2)4OR3, -(CH2)4OCH2R3, -(CH2)4O(CH2)4R3, -(CH2)4O(CH2)3R3, -(CH2)4O(CH2)4R3 등과 같은 그룹의 개시와 같다. 마찬가지로, R1 및/또는 R2의 다른 관련 그룹도 이러한 선택을 개시하므로 자세히 설명하지 않는다.
바람직하게는, 본 개시는 환 A가 치환 또는 비치환된 4- 내지 6-원의 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 4- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원의 사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되고; 더 바람직하게는 환 A는 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원의 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬이고; 더욱 더 바람직하게는 환 A는 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원의 사이클로알킬이고; 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 환 A는 사이클로헥사닐, 테트라히드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 중에서 선택되고, 더 바람직하게는 환 A는 사이클로헥사닐 또는 테트라히드로피롤릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 제공한다.
더욱 바람직하게는, 본 개시는 환 A에서 "치환된"이라는 용어가 -F, -Cl, -Br, OH, NH2, SH, CN, R5, 및 OR5(여기에서, R5 는 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이고, R5 는 추가로 C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시일 수 있음) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 제공한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 하기 일반식(II)로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00002
(II)
[상기 식에서, R1, R2, 및 X는 일반식(I)에서 정의한 바와 같음].
더욱 바람직하게는, 본 개시는 하기 일반식(IIa)로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00003
(IIa)
[상기 식에서, R1, R2, 및 X는 일반식(I)에서 정의한 바와 같음].
더욱 바람직하게는, 본 개시는 하기 일반식(III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00004
(III)
[상기 식에서, R1, R2, 및 X는 일반식(I)에서 정의한 바와 같음].
더욱 바람직하게는, 본 개시는 하기 일반식(IIIa)로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00005
(IIIa)
[상기 식에서, R1, R2, 및 X는 일반식(I)에서 정의한 바와 같음].
바람직하게는 본 개시는 R1이 치환 또는 비치환된 6 내지 10원의 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 N 및 O 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 치환기 수는 1, 2 또는 3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을 제공한다.
더욱 바람직하게는, 본 개시는 R1이 치환 또는 비치환된 벤젠환, 치환 또는 비치환된 피리딘환, 치환 또는 비치환된 인돌환, 치환 또는 비치환된 인다졸환, 치환 또는 비치환된 벤조푸란환, 및 치환 또는 비치환된 피롤로피리딘환 중에서 선택되고; 바람직하게는 치환 또는 비치환된 벤젠환, 치환 또는 비치환된 피리딘환, 치환 또는 비치환된 인돌환, 치환 또는 비치환된 벤조푸란환, 및 치환 또는 비치환된 피롤로피리딘환 중에서 선택되고; 보다 바람직하게는 치환된 벤젠환, 치환된 피리딘환, 비치환된 인돌환, 비치환된 벤조푸란환 및 비치환된 피롤로피리딘환 중에서 선택되고; 더욱 더 바람직하게는 치환된 벤젠환인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을 제공한다.
더욱 바람직하게는 본 개시는 상기 R1의 치환기가 각각 독립적으로 -F, -Cl, -OH, -NH2, -R3, -(CH2)wO(CH2)nR3 및 -(CH2)wOC(O)(CH2)nR3 중에서 선택되고; 각각의 경우에 w 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2 중에서 선택되며, R3은 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 R1의 치환기가 각각 독립적으로 -F, -Cl, -OH, -R3, 및 -(CH2)wO(CH2)nR3 중에서 선택되고; 더 바람직하게는 상기 R1의 치환기가 각각 독립적으로 -F, -OH, -R3, 및 -(CH2)wO(CH2)nR3 중에서 선택된다. 예를 들어, R1이 치환된 벤젠환인 경우, 치환기는 -F, -OH 및 알콕시로부터 선택되고, 바람직하게는 1 또는 2개의 불소 원자 및 1개의 -OH 또는 알콕시로 치환된다.
바람직하게는, 본 개시는 R3 및 R4가 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 6원의 아릴, 치환 또는 비치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C1-3알킬, 치환 또는 비치환된 C1-3알킬옥시, 치환 또는 비치환된 C3 -6사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-6헤테로사이클로알킬 중에서 선택되거나, 또는 R3 및 R4가 모두 동일한 질소 원자에 부착된 경우, R3, R4 및 이들이 부착된 질소 원자가 함께, 3- 내지 7-원의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고; R3 및 R4에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -OH, -CH3, -C2H5, -OCH3, 및 -OC2H5 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)에 의해 치환되는 것을 말하며; 바람직하게는, R3 및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-3알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-3알킬옥시 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을 제공한다.
더욱 바람직하게는, 본 개시는 R3 및 R4가 각각 독립적으로 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: 벤젠환, 피리딘환, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 중에서 선택되고, R3 및 R4에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -OH, -CH3, -C2H5, -OCH3, 및 -OC2H5로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)에 의해 치환되는 것을 말하고; 바람직하게는, R3 및 R4는 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: 메틸, 에틸, 이소프로필, 메틸옥시, 에틸옥시, 이소프로필옥시, 사이클로프로필 및 피리딘환 중에서 각각 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는, R3 및 R4는 다음의 치환 또는 비치환 그룹: 메틸, 에틸, 이소프로필, 메틸옥시, 에틸옥시 및 이소프로필옥시 중에서 각각 독립적으로 선택되며; 더욱 더 바람직하게는, R3 및 R4는 각각 독립적으로 다음의 치환 또는 비치환 그룹: 메틸 및 메틸옥시 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 제공한다.
바람직하게는, 본 개시는 R2가 R7, -(CH2)xR7, -(CH2)xNH(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)(CH2)yR7, -(CH2)xS(O)2(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)C(O)(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)O(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)NH(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)NR7(CH2)yR8 및 -(CH2)xNR7C(O)(CH2)yR8 중에서 선택되고, 여기에서 R7 및 R8 이 일반식(I)에서 정의된 바와 같고; 더욱 바람직하게는, R2는 R7, -(CH2)xR7, -(CH2)xC(O)(CH2)yR7, -(CH2)xS(O)2(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)C(O)(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)O(CH2)yR7, 및 -(CH2)xC(O)NH(CH2)yR7 중에서 선택되며; 더 바람직하게는 R2가 R7, -(CH2)xR7, 및 -(CH2)xC(O)(CH2)yR7 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 제공한다.
더욱 바람직하게는, 본 개시는 R7 및 R8이 각각 독립적으로 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: R9, OR9, -R10-O-R9, -R10-NH-R9, -R10-C(O)-R9, -R10-NHC(O)-R9, -R10-C(O)NH-R9, -R10-S-R9, -R10-S-C(O)-R9, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5- 내지 10-원의 헤테로아릴, -R10-C6-10아릴, -R10-5- 내지 10-원의 헤테로아릴, -O-R10-C6-10아릴, -O-R10-5- 내지 10-원의 헤테로아릴, -R10-O-C6-10아릴, -R10-O-5- 내지 10-원의 헤테로아릴, C2-6알켄 및 C2-6알킨 중에서 선택되거나, 또는 R7과 R8이 모두 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우, R7 및 R8과 이들이 부착되어 있는 질소 원자가 함께 치환 또는 비치환된 3- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며; 여기에서, R9는 C1-6알킬이고, R10은 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이며; R7 및 R8에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -SH, -CN, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C1-3할로알킬, C1-3할로알킬옥시, -NHCN, -NHCONH2, NHC(O)CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, -SC(O)CH3, -OC(O)-C1-6알킬 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하고; 바람직하게는 R7은 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: R9, OR9, -R10-O-R9, -R10-NHC(O)-R9, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5- 내지 10-원의 헤테로아릴, C2-6알켄 및 C2-6알킨 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R7과 R8이 모두 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우, R7 및 R8과 이들이 부착되어 있는 질소 원자가 함께는 치환 또는 비치환된 3- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 더 바람직하게는 R7이 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: R9, OR9, -R10-O-R9, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 5- 내지 10-원의 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되며; 보다 더 바람직하게는 R7은 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: R9, OR9, -R10-O-R9, C3-6사이클로알킬, 및 3- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R7에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -SH, -CN, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C1-3할로알킬, C1-3할로알킬옥시, -NHCN, -NHCONH2, NHC(O)CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, -SC(O)CH3, -OC(O)-C1-6알킬 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하며; 바람직하게는 R7에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -OH, -NH2, -SH, -CN, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C1-3할로알킬, NHC(O)CH3, N(CH3)2, -OC(O)-C1-6알킬 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하고; 더욱 바람직하게는 R7에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -OH, -NH2, -CN, C1-3알킬, C1-3알킬옥시 등 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 제공한다.
더욱 바람직하게는, 본 개시는 R7 및 R8이 각각 독립적으로 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥시라닐, 옥세타닐, 옥사사이클로펜틸, 옥사사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 벤질, 페닐에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 프로피닐 중에서 선택되고; 바람직하게는 R7 이 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 아제티디닐, 피페리딜, 옥세타닐, 옥사사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 벤질, 비닐, 프로페닐 및 에티닐 중에서 독립적으로 선택되며; 더 바람직하게는 R7이 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: 메틸, 에틸, 메틸옥시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 피페리딜, 옥세타닐, 옥사사이클로헥실, 피리딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 비닐, 프로페닐 및 에티닐로부터 각각 독립적으로 선택되고; 보다 더 바람직하게는 R7이 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 피페리딜, 옥세타닐, 피라졸릴, 비닐, 프로페닐 및 에티닐로부터 독립적으로 선택되고; 더욱 더 바람직하게는 R7이 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; R7 및 R8에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -SH, -CN, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C1-3할로알킬, C1-3할로알킬옥시, -NHCN, -NHCONH2, NHC(O)CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, -SC(O)CH3, -OC(O)-C1-6알킬 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하고; 바람직하게는 R7 및 R8에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -OH, -SH, -CN, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C1-3할로알킬옥시, NHC(O)CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, -OC(O)-C1-6알킬 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하고; 보다 바람직하게는 R7 및 R8에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -OH, -NH2, -CN, C1-3할로알킬옥시 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하고; 더욱 더 바람직하게는 R7 및 R8에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -OH, -CN 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 제공한다.
더욱 바람직하게는, 본 개시는 R9가 C1-4알킬이고, R10은 C1-4알킬렌인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 제공한다.
바람직하게는, 본 개시는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
본 개시의 다른 측면은 또한 본 개시에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시의 다른 측면은 또한 사이클린 의존성 키나아제 9(CDK9)의 활성에 의해 매개된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 본 개시에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물 또는 본 개시의 약학 조성물의 용도를 제공하며, 바람직하게는, 상기 질환이 과증식성 질환 또는 염증성 질환이고; 보다 바람직하게는, 과증식성 질환은 혈액 종양 또는 고형 종양이고; 더욱 더 바람직하게는, 혈액 종양은 백혈병이고; 더욱 더 바람직하게는, 백혈병은 급성 골수성 백혈병이다.
본 개시의 다른 측면은 또한 약물에 사용하기 위한 본 개시에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물, 또는 본 개시의 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 개시에 의해 제공되는 약물에서의 용도에 따르면, 상기 약물은 과증식성 질환 또는 염증성 질환의 치료에 사용된다.
또한, 본 개시에 의해 제공되는 약물에서의 용도에 따르면, 과증식성 질환은 혈액 종양 또는 고형 종양이고; 바람직하게는, 혈액 종양은 백혈병이고; 보다 바람직하게는, 백혈병은 급성 골수성 백혈병이다.
본 개시의 또 다른 측면은 또한 사이클린 의존성 키나아제 9(CDK9)의 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 개시에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물, 또는 본 개시의 약학 조성물의 용도를 제공하는 것으로, 바람직하게는, 상기 질환은 과증식성 질환 또는 염증성 질환이고; 보다 바람직하게는, 과증식성 질환은 혈액 종양 또는 고형 종양이고; 더욱 더 바람직하게는, 혈액 종양은 백혈병이고; 더욱 더 바람직하게는, 백혈병은 급성 골수성 백혈병이다.
본 개시의 또 다른 측면은 또한 과증식성 질환 또는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 본 개시에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물, 또는 본 개시의 약학 조성물을 제공하는 것으로, 바람직하게는, 과증식성 질환은 혈액 종양 또는 고형 종양이고; 더 바람직하게는, 혈액 종양은 백혈병이고; 더욱 더 바람직하게는, 백혈병은 급성 골수성 백혈병이다.
본 개시의 또 다른 측면은 또한 상기 언급된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물, 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질병 및/또는 증상의 치료 방법을 제공하는 것으로, 대상에서의 상기 질병 및/또는 증상은 사이클린-의존성 키나아제 9(CDK9)의 활성에 의해 매개되는 질병이고; 바람직하게는, 상기 질환은 과증식성 질환 또는 염증성 질환이고; 보다 바람직하게는, 과증식성 질환은 혈액 종양 또는 고형 종양이고; 더욱 더 바람직하게는, 혈액 종양은 백혈병이고; 더욱 더 바람직하게는, 백혈병은 급성 골수성 백혈병이다.
본 개시의 또 다른 측면은 또한 상기 언급된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물, 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질병 및/또는 증상의 치료 방법을 제공하는 것으로, 대상에서의 상기 질환 및/또는 증상은 과증식성 질환 또는 염증성 질환이고; 바람직하게는, 과증식성 질환은 혈액 종양 또는 고형 종양이고; 더 바람직하게는, 혈액 종양은 백혈병이고; 더욱 더 바람직하게는, 백혈병은 급성 골수성 백혈병이다.
본 개시의 화합물은 광학 활성을 가질 수 있다. 본 개시의 화합물은 라세미체, 광학 이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 개시의 화합물의 광학 이성질체를 합성하기 위해, 출발 물질의 광학 이성질체로부터 제조하거나, 본 개시의 화합물의 라세미체를 분리하여 제조할 수 있다.
정의
용어 "알킬"은 모노사이클릭 포화 지방족 탄화수소 그룹, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자(즉, C1-10알킬), 더욱 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-8알킬), 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6알킬)를 함유하는 직쇄 또는 분지 쇄 그룹을 말한다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 알킬 그룹이고, 탄소 쇄의 탄소 원자 수가 1 내지 6개(구체적으로는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)인 그룹을 말한다. 이들의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 특정 개수의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자(즉, C3-12사이클로알킬), 더욱 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자(C3-10사이클로알킬), 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(C3-6사이클로알킬), 4 내지 6개의 탄소 원자(C4-6사이클로알킬), 및 5 내지 6개의 탄소 원자(C5-6사이클로알킬)를 함유하는 모노사이클릭 포화 지방족 탄화수소 그룹을 말한다. 이들의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로프로필, 2-에틸-사이클로펜틸, 디메틸사이클로부틸 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알킬옥시"는 -O-알킬 그룹을 말하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 즉 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자(구체적으로는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)를 함유한다. 대표적인 예로는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 1-메틸프로필옥시, 2-메틸프로필옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시, 1-메틸부틸옥시, 2-메틸부틸옥시, 3-메틸부틸옥시, 1,1-디메틸프로필옥시, 1,2-디메틸프로필옥시, 2,2-디메틸프로필옥시, 1-에틸프로필옥시 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I를 말한다. 용어 "할로알킬"은 수소 원자의 1, 2, 그 이상 또는 전부가 할로겐 원자(들)로 대체되는 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 말한다. 할로알킬의 대표적인 예로는 CCl3, CF3, CHCl2, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2CF3, CF2CF3 등이 포함된다.
용어 "헤테로사이클 그룹"은 3 내지 20개의 환 원자(여기서 1, 2, 3 또는 그 이상의 환 원자(들)은 N, O 및 S 중에서 선택되고 나머지 환 원자는 C), 바람직하게는 3 내지 12개의 환 원자(C3-12헤테로사이클 그룹), 보다 바람직하게는 3 내지 10개의 환 원자(C3-10헤테로사이클 그룹), 또는 3 내지 8개의 환 원자(C3-8헤테로사이클 그룹), 또는 3 내지 6개의 환 원자(C3-6헤테로사이클 그룹), 또는 4 내지 6개의 환 원자(C4-6헤테로사이클 그룹), 또는 5 내지 6개의 환 원자(C5-6헤테로사이클 그룹); 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3개(즉, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 갖는 비방향족 구조인 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 사이클로탄화수소 치환기를 말한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 20개의 환 원자(여기서, 1, 2, 3개 또는 그 이상의 환 원자(들)는 N, O 및 S 중에서 선택되고, 나머지 환 원자는 C), 바람직하게는 3 내지 12개의 환 원자(C3-12헤테로사이클로알킬), 보다 바람직하게는 3 내지 10개의 환 원자(C3-10헤테로사이클로알킬), 또는 3 내지 8개의 환 원자(C3-8헤테로사이클로알킬), 또는 3 내지 7개의 환 원자(C3-7헤테로사이클로알킬), 또는 3 내지 6개의 환 원자(C3-6헤테로사이클로알킬), 또는 4 내지 6개의 환 원자(C4-6헤테로사이클로알킬), 또는 5 내지 6개의 환 원자(C5-6헤테로사이클로알킬); 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3개(즉, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 포화된 "헤테로사이클 그룹"를 말한다. 예로는 아지리디닐, 옥시라닐, 티라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사사이클로헥사닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아사이클로헥실, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 6 내지 16개의 탄소 원자, 또는 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 탄소환계를 말한다. 용어 "아릴"은 용어 "방향족환"과 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 그룹의 예로는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 페난트레닐, 피레닐 등이 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 5- 내지 12-원 구조, 또는 바람직하게는 5- 내지 10-원 구조, 5- 내지 8-원 구조, 및 보다 바람직하게는 5- 내지 6-원 구조를 함유하는 방향족 모노사이클릭환 또는 폴리사이클릭환계를 말하며, 여기에서, 1, 2, 3개 또는 그 이상의 환 원자(들)는 헤테로원자(들)이고 나머지 원자는 탄소이며, 헤테로 원자는 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 바람직하게는 1, 2 또는 3개이다. 헤테로아릴 그룹의 예는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티오디아졸릴, 트리아지닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프테리딜, 푸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조피리딜, 벤조피리미디닐, 벤조피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조프탈라지닐, 피롤로[2,3-b]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딜, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이, 포유류, 특히 인간의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 말한다. 예를 들어, 아민, 카르복실산 및 기타 유형의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다.
"염"이라는 용어는 염산, 황산, 아황산, 질산, 인산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염, 또한 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 말레산, 푸마르산, 살리실산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 본 개시의 화합물이 산성인 경우, 그의 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 약학적으로 허용되는 무독성 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 이들 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리(ic and ous)염, 제2철염(ferric salt), 제1철염(ferrous salt), 리튬염, 마그네슘염, 아연염 등을 포함한다. 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차 아민염, 2차 아민염, 3차 아민염 등을 포함한다.
"입체 이성질체"라는 용어는 배열 이성질체 및 형태 이성질체를 포함하여 공간에서 분자 내의 원자의 상이한 배열에 의해 생성된 이성질체를 말하며, 여기서 배열 이성질체는 차례로 기하 이성질체(또는 시스-트랜스 이성질체) 및 광학 이성질체(거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 포함)를 포함한다.
기하 이성질체가 본 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 배위의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유할 수 있으며, 여기서 Cahn-Ingold-Prelog 우선 순위 규칙 의해 결정된 바와 같이, 용어 "E"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 반대쪽에 있는 고차 치환기를 나타내고, 용어 "Z"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일한 쪽에 있는 고차 치환기를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주변의 치환기는 시스 또는 트랜스 배위인 것으로 지정된다.
광학 이성질체는 분자 구조가 동일하고 물리적 및 화학적 특성이 유사하지만 광학 회전이 다른 물질을 말한다.
본 개시의 화합물은 R 또는 S 배위에서 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 여기서 "R" 및 "S"라는 용어는 문헌[IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. 화학(1976) 45, 13-10]에 의해 정의된다. R 및 S 배위가 동량인 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 갖는 화합물은 해당 탄소 원자에서 라세미체이다. 하나의 배위가 다른 배위보다 과량인 원자는 더 많은 양, 바람직하게는 약 85%-90% 초과, 더 바람직하게는 약 95%-99% 초과, 더욱 더 바람직하게는 약 99% 이상의 과량으로 존재하는 배위가 할당된다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물, 상대 및 절대 입체 이성질체, 및 상대 및 절대 입체 이성질체의 혼합물을 포함한다.
본 개시의 화합물은 자연에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유하는 동위원소-표지되거나 농축된 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위원소는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
다른 실시형태에서, 동위원소-표지된 화합물은 중수소(2H), 삼중수소(3H), 또는 14C 동위원소를 함유한다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물은 당업자에게 잘 알려진 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 측면에서, 관련 문헌은 다음을 포함한다: Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116(1996); Brickner, S J et al, J Med Chem, 39(3), 673(1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963(2003).
동위원소-함유 화합물은 비-동위원소-표지된 모 화합물의 작용 메커니즘 및 대사 경로의 평가에 의해 화합물의 생체내 대사 운명을 조사하기 위해 제약 연구에서 사용되어 왔다(Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391(1975)). 이러한 대사 연구는 환자에게 생체 내 활성 화합물을 투여하거나 모 화합물에서 생성된 대사 산물이 독성 또는 발암성으로 판명되기 때문에 안전하고 효과적인 치료 약물의 설계에 중요하다(Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88(1999); Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic Press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932(1995)).
또한, "중약(heavy drugs)"이라고 하는 중수소화 약물과 같은 비방사성 동위원소 함유 약물을 질병 및 증상의 치료에 사용할 수 있다. 화합물에 존재하는 동위원소의 양을 자연적 존재비 이상으로 증가시키는 것을 농축이라고 한다. 농축량의 예로는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 내지 약 100mol%가 포함된다.
동위 원소로의 치환은 동위 원소 유도체를 얻기 위해 분자 구조의 모든 가능한 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, 중수소(2H)로의 치환은 중수소화된 형태의 유도체를 생성하기 위해 분자의 모든 가능한 부위에 존재할 수 있다.
안정한 동위원소로 표지된 약물은 pKa 및 지질 용해도와 같은 물리화학적 특성을 변경할 수 있다. 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관여하는 영역에 영향을 미치는 경우, 이들 효과 및 변경은 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위 원소로 표지된 분자의 일부 물리적 특성은 표지되지 않은 분자의 특성과 다르지만, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하고, 한 가지 중요한 차이점이 있다: 무거운 동위 원소의 질량이 증가하기 때문에 무거운 동위 원소와 다른 원자와의 결합이 관여하는 것은 가벼운 동위 원소와 해당 원자 사이의 동일한 결합보다 강하다. 따라서, 대사 또는 효소 변형 부위에서 동위원소를 결합하면 잠재적으로 반응을 느리게 할 수 있으며, 이는 비동위원소 화합물에 비해 약동학적 특성 또는 효과를 변경할 수 있다.
전구약물은 일부 정의되고 바람직하지 않은 물리적 또는 생물학적 특성을 개선하는 활성 약물의 설계된 유도체이다. 물리적 특성은 일반적으로 용해도(지질 또는 수용해도가 너무 많거나 불충분함) 또는 안정성과 관련이 있는 반면, 문제가 되는 생물학적 특성에는 물리화학적 특성과 관련될 수 있는 너무 빠른 대사 또는 불량한 생체이용률이 포함된다.
전구약물은 일반적으로 다음과 같이 제조된다: a) 활성 약물의 에스테르, 헤미-에스테르, 탄산 에스테르, 질산 에스테르, 아미드, 히드록삼산, 카르바메이트, 이민, 만니히 염기, 포스페이트, 포스페이트 에스테르 및 엔아민의 형성, b) 아조, 글리코사이드, 펩타이드 및 에테르 작용기에 의한 약물의 작용화, c) 아미날, 헤미아미날, 폴리머, 염, 복합체, 포스포르아미드, 아세탈, 헤미아세탈 및 케탈 형태의 약물의 사용. 예를 들어, 문헌[Andrejus Korolkovas's, “Essentials of Medicinal Chemistry”, John Wiley-Interscience Pulications, John Wiley and Sons, New York(1988), pp. 97-118]을 참조하며, 이 문헌은 그 전체가 여기에 참조로 포함된다. 에스테르는 히드록실 그룹 또는 카르복실 그룹을 함유하는 기질로부터 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물의 전형적인 반응은 헤테로 원자 중 하나를 다른 원자로 대체하는 치환이다. 아미드는 유사한 방식으로 아미노 그룹 또는 카르복실 그룹을 함유하는 기질로부터 제조할 수 있다. 에스테르는 또한 아민 또는 암모니아와 반응하여 아미드를 형성할 수 있다. 아미드를 제조하는 또 다른 방법은 카르복실산과 아민을 함께 가열하는 것이다.
본 개시는 과증식성 질환의 치료, 특히 혈액 종양 및 고형 종양의 발병을 치료하기 위한 새로운 방향을 제공하는 신규한 구조를 갖는 일련의 화합물을 설계한다.
시험관내 키나아제 활성 분석 및 세포 분석의 결과는 본 개시의 화합물이 CDK9에 대해 우수한 시험관내 키나아제 억제 활성, 다른 CDK 서브유닛에 대해 우수한 선택성을 가지며; 및 MV4;11 세포에 대한 비교적 강한 억제 효과를 갖는다는 것을 나타낸다. 본 개시의 바람직한 화합물은 시험관내 MV4;11 세포 억제 활성과 관련하여 300nM 미만, 바람직하게는 200nM 미만, 보다 바람직하게는 100nM 미만, 더욱 더 바람직하게는 수십 nM 미만의 IC50을 갖는다.
시험관내 hERG 억제 활성 분석은 본 개시의 화합물이 심장독성 위험이 더 낮다는 것을 보여준다.
생체 내 분석 결과는 대조 화합물과 비교하여 본 발명의 화합물이 생체 내 항종양 효과가 더 우수하고 독성이 적으며 약물이 될 가능성이 더 높은 것으로 나타났으며, 이는 CDK9 표적을 억제하는 약물에 대한 더 나은 선택을 제공한다.
본 개시의 화합물의 개발은 암 치료를 위한 약물의 선택을 확장시켰다. 또한, 본 개시는 합성 방법에서 공정이 간단하고 조작이 간편하며 대규모 산업 생산 및 적용에 도움이 되는 특정 합성 방법을 조사한다.
이하에서는 특정 실시예와 함께 본 개시를 더 상세히 설명한다. 이들 실시예는 본 개시를 예시하기 위해서만 사용되며 본 개시의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 하기 실시예에서 특별한 조건이 없는 실험 방법은 통상적인 조건 또는 제조사에서 제시한 조건에 따라 수행된다. 달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 전문적 및 과학적 용어는 당업자에게 친숙한 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 개시의 방법에 사용될 수 있다. 여기에 표시된 바람직한 구현 및 재료는 예시 목적으로만 제공된다.
실시예 1:
Figure pct00010
중간체 1a의 합성:
4-브로모-5-클로로피리딘-2-아민(3.00g, 14.50mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50mL) 및 물(10mL)에 용해시킨 다음, 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(2.50g, 14.70mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(1.06g, 1.45mmol) 및 탄산 칼륨(6.00g, 44.10mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 100℃에서 4시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-10:1)로 정제하여 1a를 얻었다(3.11g, 수율 85%).
중간체 1b의 합성:
1a(0.89g, 3.50mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로펜탄카르복실산(0.85g, 3.50mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.60g, 4.20mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.91g, 7.00mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 1b를 얻었다(0.96g, 수율 59%).
중간체 1c의 합성:
1b(0.96g, 2.07mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 후, 빙욕 중에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9-10으로 조정하고, 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-8:1)로 정제하여 1c를 얻었다(0.66g, 수율 88%).
최종 생성물 1의 합성:
1c(0.66g, 1.80mmol)를 디클로로메탄(35mL)에 용해시킨 후 아세트산 무수물(0.92g, 9.00mmol)과 트리에틸아민(0.91g, 9.00mmol)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 최종 생성물 1을 얻었다(0.48 g, 수율 64%). MS m/z(ESI): 406.1[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 9.16(s, 1H), 8.28-8.25(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.18(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.79-6.71(m, 2H), 4.44(s, 1H), 3.80(s, 3H), 2.98(t, J=4.8 Hz,1H), 2.20-2.17(m, 3H), 1.97(s, 3H), 1.88-1.82(m, 3H).
실시예 2:
Figure pct00011
중간체 2a의 합성:
5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(1.00g, 4.20mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20mL) 및 물(4mL)에 용해시킨 다음, 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(0.71g, 4.20mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(0.31g, 0.42mmol) 및 탄산 칼륨(1.70g, 12.60mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). 반응 혼합물을 교반하고 100℃에서 4시간 동안 환류시켰다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-10:1)로 정제하여 2a를 얻었다(0.80g, 수율 81%).
중간체 2b의 합성:
2a(0.80g, 3.40mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로펜탄카르복실산(0.83g, 3.40mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.56g, 4.10mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.88g, 6.80mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 2b를 얻었다(0.82g, 수율 54%).
중간체 2c의 합성:
2b(0.82g, 1.83mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 후, 빙수욕 중에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9-10으로 조정하고, 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-8:1)로 정제하여 2c를 얻었다(0.59g, 수율 93%).
최종 생성물 2의 합성:
2c(0.59g, 1.70mmol)를 디클로로메탄(35mL)에 용해시킨 후, 아세트산 무수물(0.87g, 8.50mmol)과 트리에틸아민(0.86g, 8.50mmol)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 최종 생성물 2를 얻었다(0.42g, 수율 63%).
MS m/z(ESI): 390.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 9.20(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.30(d, J=6.6Hz, 1H), 6.82-6.75(m, 3H), 4.44(s, 1H), 3.84(s, 3H), 2.99(q, J=3.6 Hz,1H), 2.22-2.15(m, 3H), 1.99(s, 3H), 1.89-1.85(m, 3H).
실시예 3:
Figure pct00012
중간체 3a의 합성:
2a(0.80g, 3.40mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, 시스-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.83g, 3.40mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.56g, 4.10mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.88g, 6.80mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 3a를 얻었다(0.90g, 수율 57%).
중간체 3b의 합성:
3a(0.90g, 1.95mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 후, 빙욕 중에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9-10으로 조정하고, 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-8:1)로 정제하여 3b를 얻었다(0.61g, 수율 87%).
최종 생성물 3의 합성:
3b(0.61g, 1.69mmol)를 디클로로메탄(35mL)에 용해시킨 후, 아세트산 무수물(0.86g, 8.40mmol) 및 트리에틸아민(0.85g, 8.40mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였고, TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 최종 생성물 3을 얻었다(0.38g, 수율 56%).
MS m/z(ESI): 404.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.88(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.77-6.72(m, 3H), 3.82(s, 3H), 2.52-2.49(m, 1H), 2.24-2.22(m, 1H), 2.00-1.95(m, 4H), 1.98(s, 3H), 1.48-1.38(m, 3H), 1.18-1.13(m, 1H).
실시예 4:
Figure pct00013
중간체 4a의 합성:
1a(0.40g, 1.58mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, (1R,3S)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.38g, 1.58mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.72g, 1.90mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.41g, 3.16mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 4a를 얻었다(0.45g, 수율 60%).
중간체 4b의 합성:
4a(0.45g, 0.94mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 후, 빙수욕 중에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9-10으로 조정하고, 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-8:1)로 정제하여 4b를 얻었다(0.30g, 수율 85%).
최종 생성물 4의 합성:
4b(0.30g, 0.80mmol)를 디클로로메탄(35mL)에 용해시킨 후, 아세트산 무수물(0.24g, 2.39mmol)과 트리에틸아민(0.24g, 2.39mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였고, TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-10:1)로 정제하여 최종 생성물 4를 얻었다(0.17g, 수율 51%).
MS m/z(ESI): 420.14[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 10.69(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.78-7.73(m, 1H), 7.27-7.22(m, 1H), 7.10-7.08(m, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.57-3.54(m, 1H), 2.62-2.59(m, 1H), 1.86(d, J=12.6 Hz, 1H), 1.76(s, 6H), 1.31-1.23(m, 3H), 1.07-1.05(m, 1H).
실시예 5:
Figure pct00014
중간체 5a의 합성:
2a(0.80g, 3.40mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.83g, 3.40mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.56g, 4.10mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.88g, 6.80mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 5a를 얻었다(0.90g, 수율 58%).
중간체 5b의 합성:
5a(0.90g, 1.95mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 후, 빙수욕 중에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9-10으로 조정하고, 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-8:1)로 정제하여 5b를 얻었다(0.61g, 수율 87%).
최종 생성물 5의 합성:
5b(0.61g, 1.69mmol)를 디클로로메탄(35mL)에 용해시킨 후, 아세트산 무수물(0.86g, 8.40mmol) 및 트리에틸아민(0.85g, 8.40mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 최종 생성물 5를 얻었다(0.38g, 수율 56%).
MS m/z(ESI): 404.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.18(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.33-7.29(m, 1H), 6.94(d, J=10.8 Hz, 1H), 6.84-6.81(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.76-3.72(m, 1H), 2.60-2.57(m, 1H), 2.06(d, J=12.0 Hz, 1H), 1.96-1.90(m, 3H), 1.93(s, 3H), 1.51-1.39(m, 3H), 1.24-1.21(m, 1H).
실시예 6:
Figure pct00015
중간체 6a의 합성:
3,4-디플루오로-2-메톡시페닐보론산(0.57g, 3.03mmol)을 디옥산(50mL)에 용해시킨 다음, 5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(0.60g, 2.52mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(150mg, 0.13mmol) 및 인산 칼륨 삼수화물(1.00g, 3.78mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 질소 가스 보호 하에 100℃까지 가열하고 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-1:1)로 정제하여 6a를 얻었다(0.40g, 수율 52%).
중간체 6b의 합성:
(1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(348mg, 1.43mmol)을 디클로로메탄(50mL)에 용해시킨 다음, 피리딘(572mg, 7.24mmol) 및 티오닐 클로라이드(300mg, 2.52mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시킨 후, 상기 반응 용액에 6a(400mg, 1.57mmol)를 직접 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 계속 반응시켰다. 반응 용액에 물(30mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(20mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 6b를 얻었다(250mg, 수율 33%).
중간체 6c의 합성:
6b(250mg, 0.52mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 실온에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 용액(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(20mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 6c를 얻었다(130mg, 수율 65%).
최종 생성물 6의 합성:
6c(130mg, 0.34mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 후, 아세트산 무수물(45mg, 0.44mmol)과 트리에틸아민(44mg, 0.44mmol)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 용액(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(20mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-30:1)로 정제하여 최종 생성물 6을 얻었다(120mg, 수율 84%).
MS m/z(ESI): 422.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 10.68(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.78(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33(t, J=7.8Hz, 1H), 7.21(t, J=7.8Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.59-3.54(m, 1H), 2.63-2.59(m, 1H), 1.88-1.84(m, 1H), 1.80-1.72(m, 3H), 1.78(s, 3H), 1.31-1.25(m, 3H), 1.10-1.04(m, 1H).
실시예 7:
Figure pct00016
중간체 7a의 합성:
2-아미노-5-플루오로-4-요오도피리딘(0.50g, 2.10mmol) 및 5-플루오로-2-에톡시페닐보론산(0.46g, 2.50mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10mL) 및 물(2mL)에 용해시킨 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(71mg, 0.10mmol) 및 탄산 칼륨(0.87g, 6.30mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 혼합물을 냉각시킨 다음, 용매를 농축에 의해 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 7a를 얻었다(0.50g, 수율 95%).
중간체 7b의 합성:
화합물(1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.29g, 1.20mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 빙욕 중에서 피리딘(395mg, 5.00mmol) 및 티오닐 클로라이드(202mg, 1.70mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후 농축하여 용매와 여분의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 그 다음, 디클로로메탄(10mL) 및 화합물 7a(250mg, 1.00mmol)를 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-1:1)로 정제하여 7b를 얻었다(100mg, 수율 21%).
중간체 7c의 합성:
7b(47mg, 0.10mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 농축하여 7c(50mg, 조 생성물)를 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다.
최종 생성물 7의 합성:
7c(37mg, 0.10mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(20mg, 0.20mmol) 및 아세트산 무수물(20mg, 0.20mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 최종 생성물 7을 얻었다(30mg, 수율 72%).
MS:(m/z, ESI): 417.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 10.57(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.11(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.79(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.09(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.90(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.10-4.07(m, 2H), 3.57-3.55(m, 1H), 2.59-2.57(m, 1H), 1.87-1.84(m, 1H), 1.77-1.75(m, 5H), 1.70-1.50(m, 1H), 1.31-1.26(m, 3H), 1.24-1.21(m, 3H), 1.07-1.05(m, 1H).
실시예 8:
Figure pct00017
중간체 8a의 합성:
5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(1.00g, 4.20mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20mL) 및 물(4mL)에 용해시킨 다음, 4-플루오로-2-이소프로폭시페닐보론산(0.83g, 4.20mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(0.31g, 0.42mmol) 및 탄산 칼륨(1.74g, 12.60mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 100℃에서 환류 교반하고 4시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-10:1)로 정제하여 8a를 얻었다(0.85g, 수율 77%).
중간체 8b의 합성:
8a(0.85g, 3.20mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.78g, 3.20mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.44g, 3.80mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.83g, 6.40mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 8b를 얻었다(0.90g, 수율 57%).
중간체 8c의 합성:
8b(0.90g, 1.84mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 후, 빙수욕 중에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9-10으로 조정하고, 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-8:1)로 정제하여 8c를 얻었다(0.64g, 수율 89%).
최종 생성물 8의 합성:
8c(0.64g, 1.64mmol)를 디클로로메탄(35mL)에 용해시킨 후, 아세트산 무수물(0.84g, 8.20mmol)과 트리에틸아민(0.83g, 8.20mmol)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 최종 생성물 8(0.42g, 수율 59%)을 얻었다.
MS:(m/z, ESI): 431.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.78(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.88(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.72-4.69(m, 1H), 3.56(s, 1H), 2.62-2.58(m, 1H), 1.78(s, 6H), 1.31-1.23(m, 4H), 1.20(s, 6H), 1.09-1.04(m, 1H).
실시예 9:
Figure pct00018
중간체 9a의 합성:
1-브로모-2-디플루오로메톡시-4-플루오로벤젠(1.00g, 4.15mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.26g, 4.98mmol), 칼륨 아세테이트(1.22g, 12.45mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(0.24g, 0.33mmol) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(30mL)를 반응기에 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 질소 가스 보호 하에 100℃로 가열하고 8시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 농축하고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 9a를 얻었다(0.50g, 수율 42%).
중간체 9b의 합성:
9a(0.50g, 1.74mmol), 5-플루오로-4-요오도-피리딘-2-아민(0.33g, 1.39mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.12g, 0.10mmol), 인산 삼칼륨 삼수화물(0.60g, 2.26mmol), 및 디옥산(30mL)을 반응기에 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 질소 가스 보호 하에 100℃로 가열하고 8시간 동안 반응시켰다. 가열을 멈추고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 농축하고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 9b를 얻었다(0.39g, 수율 83%).
중간체 9c의 합성:
9b(0.39g, 1.43mmol), (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.35g, 1.43mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.65g, 1.72mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.37g, 2.86mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(20mL)를 반응기에 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(30mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 9c를 얻었다(0.16g, 수율 23%).
중간체 9d의 합성:
9c(0.16g, 0.33mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(4mL)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물(20mL x 3)로 세척하고, 수상을 합하였다. 합한 수성상을 탄산 나트륨으로 pH 8-9로 조정하고 디클로로메탄(30mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 9d를 얻었다(0.10g, 수율 76%).
최종 생성물 9의 합성:
9d(0.10g, 0.26mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물(0.05g, 0.52mmol) 및 트리에틸아민(0.05g, 0.52mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=25:1)로 직접 정제하여 최종 생성물 9를 얻었다(0.05g, 수율 44%).
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.12(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.78(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.58-7.56(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.34-7.28(m, 1H), 3.57-3.56(m, 1H), 2.61-2.59(m, 1H), 1.89-1.78(m, 4H), 1.77(s, 3H), 1.31-1.24(m, 3H), 1.08-1.06(m, 1H).
실시예 10
Figure pct00019
중간체 10a의 합성:
5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(500mg, 2.10mmol)을 DME(20mL)와 물(4mL)의 혼합 용매에 용해시킨 다음, 2-벤질옥시-4-플루오로페닐보론산(620mg, 2.52mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착체(90mg, 0.11mmol) 및 탄산 칼륨(870mg, 6.30mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). TLC로 모니터링하는 바와 같이 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 반응 혼합물을 교반하여 100℃에서 환류시키고 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-2:1)로 직접 정제하여 10a를 얻었다(0.50g, 수율 76%).
중간체 10b의 합성:
10a(0.30g, 0.96mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.25g, 1.01mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.43g, 1.15mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.25g, 1.92mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 10b를 얻었다(0.30g, 수율 58%).
중간체 10c의 합성:
10b(0.30g, 0.56mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 후, 빙수욕 중에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9-10으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-8:1)로 정제하여 10c를 얻었다(0.20g, 수율 82%).
최종 생성물 10의 합성:
10c(0.20g, 0.46mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 후, 아세트산 무수물(94mg, 0.92mmol)과 트리에틸아민(93mg, 0.92mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 반응시켰고, TLC(에틸 아세테이트)로 모니터링한 바와 같이, 출발 물질이 완전히 전환되었다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 용액(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(20mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 10을 얻었다(150mg, 수율 68%).
MS m/z(ESI): 480.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.14(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.76(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.37(dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.32-7.27(m, 5H), 7.16(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.4 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 3.55-3.54(m, 1H), 2.58-2.56(m, 1H), 1.86-1.84(m, 1H), 1.75-1.70(m, 6H), 1.33-1.15(m, 4H).
실시예 11:
Figure pct00020
중간체 11a의 합성:
5(0.10g, 0.25mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고 삼브롬화붕소(0.12g, 0.50mmol)를 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 pH 약 6으로 조정하고, 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 11a를 얻었다(0.08g, 수율 82%).
최종 생성물 11의 합성:
11a(0.08g, 0.21mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.03g, 0.25mmol) 및 탄산 칼륨(0.06g, 0.42mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시켰고 TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=25:1)로 정제하여 최종 생성물 11을 얻었다(0.05g, 수율 53%).
MS m/z(ESI): 448.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.11-8.10(m, 1H), 7.78-7.58(m, 1H), 7.36-7.33(m, 1H), 7.12-7.01(m, 1H), 6.92-6.89(m, 1H), 4.15-4.13(m, 2H), 3.55-3.54(m, 2H), 3.53-3.52(m, 1H), 3.15(s, 3H), 2.59-2.58(m, 1H), 1.85(s, 3H), 1.83-1.47(m, 4H), 1.29-1.04(m, 4H).
실시예 12:
Figure pct00021
중간체 12a의 합성:
2-아미노-5-플루오로-4-요오도피리딘(0.50g, 2.10mmol) 및 5-클로로-2-메톡시페닐보론산(0.47g, 2.50mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10mL)에 용해시키고, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(73mg, 0.10mmol), 탄산 칼륨(0.87g, 6.3mmol) 및 물(2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각시킨 다음 농축하여 용매를 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 12a를 얻었다(0.50g, 수율 95%).
중간체 12b의 합성:
(1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.29g, 1.20mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 빙욕 중에서 피리딘(0.40g, 5.00mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.20g, 1.70mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시키고 농축시켰다. 그 다음, 디클로로메탄(10mL) 및 화합물 12a(0.25g, 1.00mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않은 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-1:1)로 정제하여 12b를 얻었다(0.10g, 수율 21%).
중간체 12c의 합성:
12b(48mg, 0.10mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 실온에서 1시간 동안 반응을 수행하였다. 혼합물을 농축하여 12c를 얻었다(50mg, 조 생성물). 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다.
최종 생성물 12의 합성:
12c(50mg, 0.10mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(20mg, 0.20mmol) 및 아세트산 무수물(20mg, 0.20mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응을 실온에서 1시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 최종 생성물 12를 얻었다(30mg, 수율 72%).
MS:(m/z, ESI): 420.1[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.08(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.78(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.65-3.55(m, 1H), 2.68-2.62(m, 1H), 1.90-1.85(m, 1H), 1.76-1.55(m, 6H), 1.28-1.23(m, 3H), 1.15-1.10(m, 1H).
실시예 13:
Figure pct00022
중간체 13a의 합성:
3-메톡시-4-브로모페놀(3.00g, 14.80mmol)을 아세톤(50mL)에 용해한 다음, 브로모메틸사이클로프로판(2.20g, 16.30mmol), 요오드화나트륨(1.11g, 7.40mmol) 및 탄산 세슘(9.64g, 29.60mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 환류 조건 하에 교반하고 8시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 감압 하에 아세톤을 제거하였다. 잔류물에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 13a를 얻었다(3.70g, 수율 97%).
중간체 13b의 합성:
13a(3.20g, 12.40mmol)를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50mL)에 용해시킨 다음, 비스(피나콜라토)디보론(3.79g, 14.90mmol), 칼륨 아세테이트(3.65g, 37.2mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(0.88g, 1.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스 보호 하에 100℃로 가열하고 8시간 동안 반응시켰고, TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 가열을 중단하고 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 13b를 얻었다(2.50g, 수율 66%).
중간체 13c의 합성:
13b(2.19g, 7.20mmol)를 디옥산(50mL)에 용해한 다음, 5-플루오로-4-요오도-피리딘-2-아민(1.38g, 5.80mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.46g, 0.40mmol) 및 인산 칼륨 삼수화물(2.50g, 9.40mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 질소 가스 보호 하에 100℃로 가열하고 8시간 동안 반응시켰다. 가열을 멈추고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 13c를 얻었다(1.90g, 수율 92%).
중간체 13d의 합성:
13c(0.60g, 2.10mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.51g, 2.10mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.95g, 2.50mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.54g, 4.20mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 13d를 얻었다(0.50g, 수율 46%).
중간체 13e의 합성:
13d(0.50g, 0.97mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(4mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물(30mL x 3)로 세척하고, 수상을 합하였다. 합한 수성상을 탄산나트륨으로 pH 8-9로 조정하고 디클로로메탄(30mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 13e를 얻었다(0.35g, 수율 88%).
최종 생성물 13의 합성:
13e(0.06g, 0.14mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 후, 아세트산 무수물(0.03g, 0.28mmol) 및 트리에틸아민(0.03g, 0.28mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=25:1)로 직접 정제하여 최종 생성물 13을 얻었다(0.02g, 수율 31%).
MS m/z(ESI): 456.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.06(d, J=4.8Hz, 1H), 7.78(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.63(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.89(d, J=7.2 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.57-3.55(m, 1H), 2.61-2.60(m, 1H), 1.88-1.86(m, 1H), 1.77(s, 3H), 1.76-1.75(m, 3H), 1.31-1.23(m, 4H), 1.09-1.04(m, 1H), 0.60-0.59(m, 2H), 0.35-0.34(m, 2H).
실시예 14:
Figure pct00023
중간체 14a의 합성:
4-브로모-3-메톡시페놀(0.40g, 2.00mmol)을 디옥산(50mL)에 용해시킨 다음, 비스(피나콜라토)디보론(0.60g, 2.40mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(0.12g, 0.16mmol) 및 칼륨 아세테이트(0.59g, 6.00mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 질소 가스 보호 하에 100℃에서 5시간 동안 반응시켰고, TLC에 의해 모니터링되는 바와 같이 출발 물질이 완전히 전환되었다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르-석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 14a를 얻었다(0.36g, 수율 72%).
중간체 14b의 합성:
14a(0.36g, 1.44mmol)를 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50mL) 및 물(10mL)에 용해시킨 다음, 5-플루오로-4-요오도-피리딘-2-아민(0.29g, 1.20mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(0.44g, 0.60mmol) 및 탄산 칼륨(0.50g, 3.60mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(100mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-2:3)로 정제하여 14b를 얻었다(0.25g, 수율 74%).
중간체 14c의 합성:
14b(0.15g, 0.64mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.18g, 0.72mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.58g, 0.72mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.20mL, 1.20mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 25℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(100mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-2:1)로 정제하여 14c를 얻었다(0.15g, 수율 51%).
최종 생성물 14의 합성:
14c(0.15g, 0.32mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH값을 9-10으로 조정하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 약 50mL의 부피로 농축하였다. 트리에틸아민(2mL) 및 아세트산 무수물(2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 유기상을 세척하였다. 수성상을 분리한 다음, 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 감압 하에 농축하였다. 생성된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 최종 생성물 14를 얻었다(90mg, 수율 63%).
MS m/z(ESI): 444.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.16(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.29(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.78(t, J=7.8 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.78-3.73(m, 1H), 2.72(t, J=12.0 Hz, 1H), 2.31-2.29(m, 1H), 2.20-2.10(m, 1H), 2.00-1.80(m, 6H), 1.51-1.38(m, 3H), 1.27-1.21(m, 2H).
실시예 15:
Figure pct00024
중간체 15a의 합성:
3-메톡시-4-브로모페놀(540mg, 2.66mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해시킨 다음, 탄산 칼륨(735mg, 5.32mmol) 및 벤질 브로마이드(910mg, 5.32mmol)를 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 수용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르-석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 15a를 얻었다(662mg, 수율 85%).
중간체 15b의 합성:
화합물 15a(662mg, 2.27mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.15g, 4.54mmol), 칼륨 아세테이트(667mg, 6.81mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(146mg, 0.20mmol)을 무수 1,4-디옥산(100mL)에 용해시켰다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 질소 가스 보호 하에 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르-석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 15b를 얻었다(510mg, 수율 65%).
중간체 15c의 합성:
15b(510mg, 1.50mmol)를 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(150mL)에 용해시켰다. 5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(536mg, 2.25mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(110mg, 0.15mmol) 및 탄산 칼륨(621mg, 4.50mmol)을 실온에서 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르-석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 15c를 얻었다(263mg, 수율 54%).
중간체 15d의 합성:
15c(263mg, 0.81mmol) 및 (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(290mg, 1.23mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시켰다. 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(470 mg, 1.23 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(480mg, 3.69mmol)을 연속적으로 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-2:1)로 정제하여 15d를 얻었다(250mg, 수율 56%).
중간체 15e의 합성:
15d(250mg, 0.45mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(5mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH값을 9-10으로 조정하였다. 수성상을 분리한 다음, 디클로로메탄(100mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 약 50mL의 부피로 농축하였다. 트리에틸아민(2mL) 및 아세트산 무수물(2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 유기상을 세척하고, 혼합물을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 15e를 얻었다(176mg, 수율 79%).
최종 생성물 15의 합성:
15e(175mg, 0.36mmol)를 메탄올(20mL)에 용해시키고, 팔라듐/탄소(10mg)를 첨가하였다. LC-MS에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 수소 가스의 보호 하에 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 팔라듐/카본을 여과 제거하고, 반응 용액을 감압 농축하여 최종 생성물 15를 얻었다(117mg, 수율 81%).
MS m/z(ESI): 402.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49(s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.05(s, J=5.4 Hz, 1H), 7.78(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.07(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 3.71(s, 3H), 3.55-3.53(m, 1H), 2.61-2.57(m, 1H), 1.87(d, J=11.4 Hz, 1H), 1.77(s, 3H), 1.77-1.75(m, 3H), 1.29-1.27(m, 4H).
실시예 16:
Figure pct00025
중간체 16a의 합성:
2-(3,4-디메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(150mg, 0.57mmol) 및 5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(202mg, 0.85mmol)을 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50mL)에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(37mg, 0.05mmol), 탄산 칼륨(117mg, 0.85mmol) 및 물(10mL)을 연속적으로 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 질소 가스 보호 하에 80℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-1:1)로 정제하여 16a를 얻었다(124mg, 수율 88%).
중간체 16b의 합성:
화합물 16a(36mg, 0.15mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(71mg, 0.29mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(110mg, 0.29mmol) 및 디이소프로필에틸아민(57mg, 0.44mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 25℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(15mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-2:1)로 정제하여 16b를 얻었다(35mg, 수율 49%).
최종 생성물 16의 합성:
16b(35mg, 0.074mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH값을 9-10으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 약 20mL의 부피로 농축하였다. 트리에틸아민(2mL) 및 아세트산 무수물(2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 유기상을 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 최종 생성물 16을 얻었다(15mg, 수율 49%).
MS m/z(ESI): 416.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.12(s, 1H), 8.08(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.19(d, J=8.4Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 6.60(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.71(t, J=4.8 Hz, 2H), 2.71-2.57(m, 1H), 2.24-2.22(m, 1H), 1.91(s, 3H), 1.89(s, 2H), 1.49-1.19(m, 6H).
실시예 17:
Figure pct00026
중간체 17a의 합성:
2-메톡시페닐보론산(0.42g, 2.77mmol)을 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(30mL) 및 물(6mL)에 용해시킨 다음, 5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(0.60g, 2.52mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(95mg, 0.13mmol) 및 탄산 칼륨(1.04g, 7.56mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 질소 가스 보호 하에 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-2:3)로 정제하여 17a를 얻었다(0.60g, 수율 99%).
중간체 17b의 합성:
17a(0.60g, 2.77mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.79g, 3.20mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.22g, 3.20mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.2mL, 7.00mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-2:3)로 정제하여 17b를 얻었다(0.60g, 수율 49%).
중간체 17c의 합성:
17b(0.60g, 1.35mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 25℃에서 반응시켰다. 반응 용액에 탄산 나트륨 수용액(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물 17c는 다음 단계 반응에서 직접 사용될 수 있다.
최종 생성물 17의 합성:
17c를 디클로로메탄(50mL)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(0.4mL, 2.70mmol) 및 아세트산 무수물(0.3mL, 2.70mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, TLC로 모니터링한 바와 같이 출발 물질이 완전히 전환되었다. 혼합물에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-2:1)로 정제하여 최종 생성물 17을 얻었다(0.35g, 수율 68%).
MS m/z(ESI): 386.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.07(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.76(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.27(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06(t, J=7.8 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.55-3.54(m, 1H), 2.56-2.48(m, 1H), 1.86-1.84(m, 1H), 1.77-1.74(m, 6H), 1.31-1.02(m, 4H).
실시예 18:
Figure pct00027
중간체 18a의 합성:
4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(1.72g, 6.81mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시킨 다음, 2-요오도페놀(1.50g, 6.81mmol), 탄산 칼륨(2.83g, 20.45mmol) 및 요오드화 나트륨(1.02g, 6.81mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1-석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 직접 정제하여 18a를 얻었다(1.90g, 수율 90%).
중간체 18b의 합성:
18a(1.00g, 3.21mmol)를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(15mL)에 용해시킨 다음, 비스(피나콜라토)디보론(980mg, 3.85mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(234mg, 0.32mmol) 및 칼륨 아세테이트(0.95g, 9.64mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 컬럼크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1-석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 직접 정제하여 화합물 18b를 얻었다(0.80g, 수율 80%).
중간체 18c의 합성:
5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(802mg, 3.37mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20mL)에 용해시킨 다음, 18b(700mg, 2.25mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(168mg, 0.23mmol) 및 탄산 칼륨(932mg, 6.75mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-디클로로메탄:메탄올=10:1)로 직접 정제하여 18c를 얻었다(220mg, 수율 33%).
중간체 18d의 합성:
18c(220mg, 0.75mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(217mg, 0.89mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(340mg, 0.89mmol) 및 N,N-디메틸에틸아민(192mg, 1.49mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 18d를 얻었다(300mg, 수율77%).
중간체 18e의 합성:
18d(0.30g, 0.58mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 다음, 빙수욕 중에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9-10으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-디클로로메탄:메탄올=8:1)로 정제하여 18e를 얻었다(0.16g, 수율 66%).
최종 생성물의 합성:
18e(160mg, 0.38mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 다음, 아세트산 무수물(116mg, 1.14mmol) 및 트리에틸아민(115mg, 1.14mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 최종 생성물 18을 얻었다(60mg, 수율 34%).
MS m/z(ESI): 463.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61(s, 1H), 8.50(d, J=5.4 Hz, 2H), 8.36(s, 1H), 8.20(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.80(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47-7.44(m, 1H), 7.35(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.30(d, J=5.4 Hz, 2H), 7.18(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.15(t, J=7.8 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 3.58-3.57(m, 1H), 2.62-2.53(m, 1H), 1.89-1.75(m, 7H), 1.30-1.04(m, 4H).
실시예 19:
Figure pct00028
중간체 19a의 합성:
7-브로모벤조푸란(600mg, 3.00mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50mL)에 용해시킨 다음, 비스(피나콜라토)디보론(928mg, 3.70mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착체(163mg, 0.20mmol) 및 칼륨 아세테이트(892mg, 9.10mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스 보호 하에 100℃까지 가열하고 4시간 동안 반응시켰다. TLC에 의해 모니터링되는 바와 같이 출발 물질은 완전히 전환되었다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:1-50:1)로 정제하여 19a를 얻었다(450mg, 수율 62%).
중간체 19b의 합성:
19a(450mg, 1.84mmol)를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50mL) 및 물(10mL)에 용해시킨 다음, 5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(350mg, 1.47mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착체(110mg, 0.15mmol) 및 탄산 칼륨(405mg, 2.94mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스 보호 하에 100℃까지 가열하고 4시간 동안 반응시켰다. TLC에 의해 모니터링되는 바와 같이 출발 물질은 완전히 전환되었다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 19b를 얻었다(300mg, 수율 71%).
중간체 19c의 합성:
(1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(292mg, 1.20mmol)을 디클로로메탄(50mL)에 용해시킨 다음, 피리딘(474mg, 6.00mmol) 및 티오닐 클로라이드(242mg, 2.04mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시킨 후, 상기 반응 용액에 19b(300mg, 1.32mmol)를 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응을 실온에서 밤새 계속 진행하였다. 반응 용액을 물(30mL)로 희석하고 추출하였다. 유기상을 수집하여 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 19c를 얻었다(200mg, 수율 39%).
중간체 19d의 합성:
19c(200mg, 0.47mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 모니터링되는 바와 같이 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 용액(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(20mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 19d를 얻었다(128mg, 수율 83%).
최종 생성물 19의 합성:
19d(128mg, 0.39mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 다음, 아세트산 무수물(48mg, 0.47mmol) 및 트리에틸아민(47mg, 0.47mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 모니터링되는 바와 같이 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 용액(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(20mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 19를 얻었다(117mg, 수율 76%).
MS m/z(ESI): 396.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.41(d, J=5.4 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.83-7.78(m, 2H), 7.46(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.41(dd, J=7.2 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 3.58-3.56(m, 1H), 2.64-2.60(m, 1H), 1.90-1.84(m, 1H), 1.78-1.76(m, 6H), 1.31-1.25(m, 3H), 1.10-1.06(m, 1H).
실시예 20:
Figure pct00029
중간체 20a의 합성:
2,6-디플루오로피리딘-3-보론산(550mg, 3.14mmol) 및 5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(898mg, 3.77mmol)을 1,4-디옥산(15mL)에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(219mg, 0.30mmol) 및 탄산 칼륨(1.30g, 9.42mmol)을 연이어 첨가한 후, 물(6mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 질소 기체 보호 하에 100℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-2:3)로 정제하여 20a를 얻었다(700mg, 수율 99%).
중간체 20b의 합성:
20a(700mg, 3.14mmol)를 아세토니트릴(50mL)에 용해한 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(778mg, 3.20mmol), 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(898mg, 3.20mmol) 및 N-메틸 이미다졸(0.87mL, 11.00mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 농축하여 용매를 제거하고, 생성된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-2:3)로 정제하여 20b를 얻었다(1.40g, 수율 99%).
최종 생성물 20의 합성:
20b(1.40g, 3.14mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5mL)을 실온에서 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액으로 약알칼리성으로 세척하고, 디클로로메탄(30mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 50mL로 농축한 다음, 트리에틸아민(2mL) 및 아세트산 무수물(2mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 디클로로메탄(30mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 생성물 20을 얻었다(750mg, 수율 61%).
MS m/z(ESI): 393.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.40(dd, J=16.8 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 8.26(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.79(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J=7.8 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 3.60-3.55(m, 1H), 2.64-2.60(m, 1H), 1.91-1.88(m, 1H), 1.78-1.76(m, 6H), 1.29-1.27(m, 3H), 1.09-1.06(m, 1H).
실시예 21:
Figure pct00030
중간체 21a의 합성:
5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(1.00g, 4.20mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20mL) 및 물(4mL)에 용해시킨 다음, 인다졸-4-보론산(0.68g, 4.20mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(0.34g, 0.42mmol) 및 탄산 칼륨(1.74g, 12.60mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). TLC 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-10:1)로 정제하여 21a를 얻었다(0.77g, 수율 80%).
중간체 21b의 합성:
21a(0.75g, 3.30mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.80g, 3.30mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.56g, 4.10mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.85g, 6.60mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 21b를 얻었다(0.91g, 수율 60%).
중간체 21c의 합성:
21b(0.91g, 2.00mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 후, 빙수욕 중에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9-10으로 조정하고, 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-8:1)로 정제하여 21c를 얻었다(0.61g, 수율 86%).
최종 생성물 21의 합성:
21c(0.61g, 1.72mmol)를 디클로로메탄(35mL)에 용해시킨 후, 아세트산 무수물(0.53g, 5.20mmol) 및 트리에틸아민(0.52g, 5.20mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 최종 생성물 21을 얻었다(0.32g, 수율 47%).
MS m/z(ESI): 396.1[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.60(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.63(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.39(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.15(d, J=7.2 Hz, 1H), 3.89-3.87(m, 1H), 2.54-2.50(m, 1H), 2.29(d, J=12.0 Hz, 1H), 1.79-1.77(m, 6H), 1.44-1.28(m, 3H), 1.12-1.09(m, 1H).
실시예 22:
Figure pct00031
중간체 22a의 합성:
5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(1.00g, 4.20mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20mL) 및 물(4mL)에 용해시킨 다음, 인돌-4-보론산(0.68g, 4.20mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(0.34g, 0.42mmol) 및 탄산 칼륨(1.74g, 12.60mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-10:1)로 정제하여 22a를 얻었다(0.78g, 수율 82%).
중간체 22b의 합성:
22a(0.78g, 3.40mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.83g, 3.40mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.56g, 4.10mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.88g, 6.80mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 22b를 얻었다(0.92g, 수율 59%).
중간체 22c의 합성:
22b(0.92g, 2.03mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 후, 빙수욕 중에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9-10으로 조정하고, 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-8:1)로 정제하여 22c를 얻었다(0.61g, 수율 85%).
최종 생성물 22의 합성:
22c(0.61g, 1.73mmol)를 디클로로메탄(35mL)에 용해시킨 후, 아세트산 무수물(0.53g, 5.20mmol) 및 트리에틸아민(0.52g, 5.20mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 최종 생성물 22를 얻었다(0.35g, 수율 51%).
MS m/z(ESI): 395.1[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.38(s, 1H), 10.59(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.36(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.77(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.41(s, 1H), 3.60-3.54(m, 1H), 2.64-2.60(m, 1H), 1.89(d, J=12.0 Hz, 1H), 1.77-1.76(m, 6H), 1.34-1.23(m, 3H), 1.10-1.08(m, 1H).
실시예 23:
Figure pct00032
중간체 23a의 합성:
5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(1.00g, 4.20mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(1.32g, 5.40mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.39g, 6.29mmol) 및 N,N-디메틸에틸아민(2.08mL, 12.6mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 23a를 얻었다(806mg, 수율 41%).
중간체 23b의 합성:
23a(806mg, 1.74mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(5mL)을 빙수욕에서 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9-10으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하여 23b를 얻었다(770mg, 조 생성물).
중간체 23c의 합성:
23b(770 mg, 조 생성물)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(883μL, 6.35mmol) 및 아세트산 무수물(297μL, 3.18mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 23c를 얻었다(490mg, 수율 69%).
중간체 23d의 합성:
23c(100mg, 0.25mmol)를 1,4-디옥산(10mL) 및 물(5mL)에 용해시킨 다음, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(167mg, 0.49mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(15mg, 0.02mmol) 및 탄산 칼륨(68mg, 0.49mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-10:1)로 직접 정제하여 23d를 얻었다(122mg, 수율 99%).
최종 생성물 23의 합성:
23d(122mg, 0.24mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 다음, 빙수욕 중에서 트리플루오로아세트산(5mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9-10으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-10:1)로 정제하여 최종 생성물 23을 얻었다(57mg, 수율 59%).
MS m/z(ESI): 396.2[M+H].
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97(s, 1H), 10.70(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.36(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.79(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63-7.62(m, 1H), 7.23(d, J=4.2 Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 3.58-3.56(m, 1H), 2.62-2.61(m, 1H), 1.99(d, J=4.8 Hz, 1H), 1.91-1.89(m, 6H), 1.39-1.21(m, 3H), 1.20-1.09(m, 1H).
실시예 24:
Figure pct00033
중간체 24a의 합성:
(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)보론산(176mg, 1.00mmol) 및 23a(461mg, 1.00mmol)를 1,4-디옥산(20mL)에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(73mg, 0.10mmol) 및 탄산 칼륨(414mg, 3.00mmol)을 연속해서 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 질소 가스 보호 하에 4.5시간 동안 100℃에서 반응시켰고, TLC에 의해 모니터링되는 바와 같이 출발 물질이 완전히 전환되었다. 반응 혼합물에 물(50mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 24a를 얻었다(400mg, 수율 86%).
최종 생성물 24의 합성:
24a(400mg, 0.86mmol)를 디클로로메탄(25mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(3mL)을 실온에서 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액으로 약알칼리성으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄(30mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 15mL의 부피로 농축시켰다. 트리에틸아민(2mL) 및 아세트산 무수물(2mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 용매를 농축하여 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-10:1)로 정제하여 최종 생성물 24를 얻었다(169mg, 수율 48%).
MS m/z(ESI): 410.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.77(d, J=7.8Hz, 1H), 7.68(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.26(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.47(d, J=2.4 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.58-3.56(m, 1H), 2.64-2.60(m, 1H), 1.91-1.89(m, 1H), 1.79-1.77(m, 6H), 1.30-1.26(m, 3H), 1.09-1.07(m, 1H).
실시예 25:
Figure pct00034
최종 생성물 25의 합성:
5b(0.61g, 1.69mmol)를 디클로로메탄(35mL)에 용해시킨 다음, 메틸설포닐 클로라이드(0.29g, 2.54mmol) 및 트리에틸아민(0.34g, 3.38mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 최종 생성물 25를 얻었다(0.41g, 수율 55%).
MS m/z(ESI): 440.1[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.08(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.34(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.10(d, J=7.8 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.13-3.11(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.62-2.57(m, 1H), 2.03(d, J=12 Hz, 1H), 2.25(d, J=12 Hz, 1H), 1.77-1.73(m, 2H), 1.36-1.11(m, 4H).
실시예 26:
Figure pct00035
중간체 26a의 합성:
5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(0.50g, 2.10mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20mL) 및 물(4mL)에 용해시킨 다음, 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐보론산(0.39g, 2.10mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(0.15g, 0.21mmol) 및 탄산 칼륨(0.87g, 6.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-10:1)로 직접 정제하여 26a를 얻었다(0.40g, 수율 75%).
중간체 26b의 합성:
26a(0.30g, 1.18mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.35g, 1.42mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.54g, 1.42mmol) 및 N,N-디메틸에틸아민(0.30g, 2.36mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 26b를 얻었다(0.33g, 수율 58%).
중간체 26c의 합성:
26b(0.20g, 0.42mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 후, 빙수욕 중에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9-10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-8:1)로 정제하여 26c를 얻었다(0.11g, 수율 70%).
최종 생성물 26의 합성:
26c(0.11g, 0.29mmol)를 디클로로메탄(35mL)에 용해시킨 다음, 메틸설포닐 클로라이드(0.40g, 0.35mmol) 및 트리에틸아민(44mg, 0.46mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 최종 생성물 26을 얻었다(40mg, 수율 30%).
MS m/z(ESI): 458.1[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.14(d, J=10.8 Hz, 1H), 7.17(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 5.46(s, 1H), 3.88(s, 1H), 3.83(s, 3H), 2.82(s, 1H), 2.48(s, 1H), 2.27-2.25(m, 1H), 2.05-1.94(m, 5H), 1.45-1.16(m, 4H).
실시예 27:
Figure pct00036
최종 생성물 27의 합성:
5b(0.61g, 1.69mmol)를 디클로로메탄(35mL)에 용해시킨 후, 티오펜 설포닐 클로라이드(0.46g, 2.53mmol) 및 트리에틸아민(0.34g, 3.38mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 최종 생성물 27을 얻었다(0.52g, 수율 61%).
MS m/z(ESI): 508.1[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.96(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.32(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.08(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.89(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 3.04-3.03(m, 1H), 1.78-1.62(m, 5H), 1.17-1.08(m, 4H).
실시예 28:
Figure pct00037
최종 생성물 28의 합성:
5b(79mg, 0.22mmol)를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(47mg, 0.44mmol) 및 벤질 브로마이드(37mg, 0.22mmol)를 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 용매를 농축하여 제거하였다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 최종 생성물 28(30mg, 수율 30%)을 얻었다.
MS:(m/z, ESI): 451.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.16(s, 1H), 8.09(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.37-7.32(m, 4H), 7.30-7.26(m, 2H), 6.93(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.4 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.71-2.67(m, 1H), 2.51-2.47(m, 1H), 2.20-2.18(m, 1H), 2.06-2.04(m, 1H), 1.89-1.85(m, 2H), 1.49-1.39(m, 3H), 1.21-1.16(m, 1H).
실시예 29:
Figure pct00038
최종 생성물 29의 합성:
5b(0.61g, 1.69mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(35mL)에 용해시킨 다음, 브로모에틸 메틸 에테르(0.26g, 1.86mmol) 및 탄산 칼륨(0.47g, 3.38mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 29를 얻었다(0.42g, 수율 59%).
MS m/z(ESI): 420.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.25(d, J=5.4 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.25(d, J=6.6 Hz, 1H), 6.75-6.70(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.57(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 2.90(t, J=4.8 Hz, 2H), 2.70(s, 1H), 2.37(t, J=5.4 Hz, 1H), 2.26(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.05-1.90(m, 3H), 1.52-1.22(m, 4H).
실시예 30:
Figure pct00039
최종 생성물 30의 합성:
5b(155mg, 0.43mmol)를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(86mg, 0.86mmol), 브로모에탄올(54mg, 0.43mmol) 및 요오드화나트륨(10mg, 0.06mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각시킨 다음 농축하여 용매를 제거하였다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민=40:2:1)로 정제하여 최종 생성물 30을 얻었다(30mg, 수율 17%).
MS m/z(ESI): 406.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.18(s, 1H), 8.08(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.28(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.79(d, J=8.4, 1H), 3.82-3.80(m, 5H), 3.20-3.25(m, 1H), 3.20-3.18(m, 2H), 2.65-2.62(m, 1H), 2.31-2.29(m, 1H), 2.18-2.16(m, 1H), 1.99-1.91(m, 2H), 1.70-1.64(m, 1H), 1.53-1.34(m, 3H).
실시예 31:
Figure pct00040
최종 생성물 31의 합성:
5b(79mg, 0.22mmol)를 디옥산(5mL)에 용해시킨 다음, 2-브로모-6-메톡시피리딘(40mg, 0.22mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(20mg, 0.022mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(12.7mg, 0.022mmol) 및 탄산 세슘(215mg, 0.66mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각시킨 다음 농축하여 용매를 제거하였다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 최종 생성물 31을 얻었다(30mg, 수율 29%).
MS:(m/z, ESI): 469.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.07(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.32(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.24(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.08(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.89(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.33(d, J=7.2 Hz, 1H), 5.97(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.80(d, J=7.8 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.63-3.61(m, 1H), 2.64-2.62(m, 1H), 2.06-2.04(m, 1H), 1.97-1.95(m, 1H), 1.79-1.77(m, 2H), 1.36-1.30(m, 3H), 1.11-1.09(m, 1H).
실시예 32:
Figure pct00041
최종 생성물 32의 합성:
5b(61mg, 0.17mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 다음, 시아노아세트산(16mg, 0.18mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(69mg, 0.18mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(83μL, 0.50mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 32를 얻었다(50mg, 수율 71%).
MS m/z(ESI): 429.2[M+H]+.
1H NMR(600MHz, DMSO-d 6) δ 10.58(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.20(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.06(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.32(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.08(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.90(t, J=8.4 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.56(m, 3H), 2.61-2.57(m, 1H), 1.89-1.76(m, 4H), 1.30-1.07(m, 4H).
실시예 33:
Figure pct00042
최종 생성물 33의 합성:
5b(0.16g, 0.43mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, 1-시아노-1-사이클로프로판 카르복실산(72mg, 0.65mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(178mg, 0.47mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(111mg, 0.86mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 33을 얻었다(96mg, 수율 49%).
MS m/z(ESI): 455.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.05(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.09(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32(dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.09(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.90(dd, J=8.4 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.68-3.56(m, 1H), 3.59-3.55(m, 1H), 1.81-1.67(m, 4H), 1.53-1.46(m, 5H)), 1.28-1.23(m, 3H).
실시예 34:
Figure pct00043
최종 생성물 34의 합성:
5b(0.16g, 0.43mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, 1-시아노사이클로부탄 카르복실산(81mg, 0.65mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N, N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(178mg, 0.47mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(111mg, 0.86mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 34를 얻었다(119mg, 수율 59%).
MS m/z(ESI): 469.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 10.56(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.05(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.09(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.68-3.56(m, 1H), 2.59-2.55(m, 1H), 1.81-1.67(m, 4H), 1.53-1.46(m, 5H), 1.30-1.23(m, 5H).
실시예 35:
Figure pct00044
중간체 35a의 합성:
2,2'-디브로모 디에틸에테르(12.85g, 55.60mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시킨 다음, 메틸 시아노아세테이트(5.00g, 50.45mmol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(11.50g, 75.68mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 85℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 35a를 얻었다(5.00g, 수율 59%).
중간체 35b의 합성:
35a(2.37g, 14.00mmol)를 에탄올(36mL)과 물(5mL)에 용해시킨 다음, 수산화나트륨(2.24g, 56.00mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 35b를 얻었다(1.50g, 수율 69%).
최종 생성물 35의 합성:
35b(123mg, 0.79mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-아미노-N-(5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(260mg, 0.72mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(548mg, 1.44mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(357μL, 2.16mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 35를 얻었다(214mg, 수율 60%).
MS m/z(ESI): 499.2[M+H]+.
1H NMR(600MHz, DMSO-d 6) δ 10.58(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.17(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.08(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.35-7.33(m, 1H), 7.11-7.09(m, 1H), 6.93-6.89(m, 1H), 3.88-3.86(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.52-3.51(m, 2H), 2.63(m, 1H), 1.97-1.96(m, 4H), 1.85-1.75(m, 4H), 1.38-1.21(m, 4H).
실시예 36:
Figure pct00045
최종 생성물 36의 합성:
트리포스겐(33mg, 0.11mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시킨 후, 디클로로메탄(2mL)에 용해된 5b(61mg, 0.17mmol) 및 트리에틸아민(22mg, 0.22mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 메탄올 용액(2mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응을 3시간 동안 계속 진행하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 36을 얻었다(30mg, 수율 42%).
MS m/z(ESI): 420.2[M+H]+.
1H NMR(600MHz, DMSO-d 6) δ 10.56(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.06(d, J=5.4 Hz,1H), 7.33(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.10-7.07(m, 2H), 6.90(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.32(m, 1H), 2.56(m, 1H), 1.87-1.71(m, 4H), 1.31-1.06(m, 4H).
실시예 37:
Figure pct00046
최종 생성물 37의 합성:
트리포스겐(33mg, 0.11mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시킨 후, 디클로로메탄에 용해된 5b(61mg, 0.17mmol) 및 트리에틸아민(22mg, 0.22mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하여 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 에탄올 중의 메틸아민 용액(33%, 3mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응을 3시간 동안 계속 진행하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 37을 얻었다(15mg, 수율 21%).
MS m/z(ESI): 419.2[M+H]+.
1H NMR(600MHz, DMSO-d 6) δ 10.56(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.06(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.33(t, J=8.4 Hz, 1H), 7.10-7.07(m, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 5.78(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.56(d, J=4.8 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.36-3.34(m, 1H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.51(s, 3H), 1.88-1.73(m, 4H), 1.28-0.82(m, 4H).
실시예 38:
Figure pct00047
최종 생성물 38의 합성:
5b(0.61g, 1.69mmol)를 디클로로메탄(35mL)에 용해시킨 후, 디메틸카르밤산클로라이드(0.27g, 2.54mmol)와 트리에틸아민(0.34g, 3.38mmol)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:1-40:1)로 정제하여 최종 생성물 38을 얻었다(0.38g, 수율 53%).
MS m/z(ESI): 433.1[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.28-8.25(m, 2H), 8.11(s, 1H), 7.27-7.24(m, 2H), 6.76-6.70(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76-3.73(m, 1H), 2.88(s, 6H), 2.47-2.43(m, 1H), 2.30(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.02-1.90(m, 3H), 1.47-1.12(m, 4H).
실시예 39:
Figure pct00048
중간체 39a의 합성:
5b(0.12g, 0.33mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, (S)-2-((tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-2-(4-히드록시페닐)아세트산(0.10g, 0.36mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.15g, 0.40mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.09g, 0.66mmol)을 첨가했다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 직접 정제하여 39a를 얻었다(0.12g, 수율 60%).
최종 생성물 39의 합성:
39a(0.12g, 0.20mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(4mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물(20mL x 3)로 세척하고, 수상을 합하였다. 합한 수성상을 탄산나트륨으로 pH 8-9로 조정하고, 디클로로메탄(30mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 감압 하에 증발 제거하여 최종 생성물 39를 얻었다(0.04g, 수율 39%).
MS m/z(ESI): 511.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.08(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.90-7.89(m, 1H), 7.36-7.34(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 7.12-7.10(m, 1H), 6.93-6.91(m, 1H), 6.68-6.66(m, 2H), 4.19(s, 1H), 4.04(d, J=7.2 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.58-3.57(m, 1H), 2.59-2.57(m, 1H), 1.80-1.76(m, 4H), 1.33-1.25(m, 4H).
실시예 40:
Figure pct00049
최종 생성물 40의 합성:
5b(0.20g, 0.55mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, N,N-디메틸 글리신(67mg, 0.65mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(178mg, 0.47mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(111mg, 0.86mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 40을 얻었다(100mg, 수율 41%).
MS m/z(ESI): 447.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.06(d, J=4.2 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32(dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.08(d, J=10.8 Hz, 1H), 6.90(dd, J=7.8 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.65-3.63(m, 1H), 2.84-2.77(m, 2H), 2.66-2.60(m, 1H), 2.16(s, 6H), 1.85-1.84(m, 1H), 1.75-1.69(m, 3H), 1.41-1.35(m, 1H), 1.32-1.23(m, 3H).
실시예 41:
Figure pct00050
화합물 41의 합성:
트리포스겐(0.027g, 0.09mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중의 3-메틸이속사졸-5-아민(0.027g, 0.28mmol)의 용액 및 트리에틸아민(0.028g, 0.28mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 테트라히드로푸란 중의 5b(0.10g, 0.28mmol)의 용액 및 트리에틸아민(0.028g, 0.28mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 6시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 최종 생성물 41을 얻었다(45mg, 수율 33%).
MS m/z(ESI): 486.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.12(s, 1H), 6.76-6.71(m, 2H), 6.23(s, 2H), 5.43(s, 1H), 4.03-4.01(m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.54-2.53(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.36-2.24(m, 2H), 2.05-1.94(m, 3H), 1.56-1.50(m, 3H).
실시예 42:
Figure pct00051
최종 생성물 42의 합성:
5b(100mg, 0.28mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산 무수물(56mg, 0.55mmol) 및 트리에틸아민(56mg, 0.55mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 용액(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(20mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 42를 얻었다(100mg, 수율 78%).
MS m/z(ESI): 458.1[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59(s, 1H), 9.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.05(d, J=6 Hz, 1H), 7.32(dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.08(m, 1H), 6.89(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.70-3.68(m, 1H), 2.63-2.59(m, 1H), 1.86-1.83(m, 1H), 1.80-1.76(m, 2H), 1.51-1.44(m, 1H), 1.33-1.24(m, 4H).
실시예 43:
Figure pct00052
화합물 43의 합성:
5b(0.11g, 0.30mmol) 및 2-피리딘카르복실산(0.04g, 0.33mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해시키고, 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.14g, 0.36mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.08g, 0.6mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(30mL)을 첨가하였다. 고체를 침전시키고 여과하여 최종 생성물 43을 얻었다(0.07g, 50%).
MS m/z(ESI): 467.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.63(s, 1H), 8.63-8.62(m, 2H), 8.31(s, 1H), 8.07(d, J=5.4 Hz, 1H), 8.01(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.98-7.95(m, 1H), 7.58-7.56(m, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.09-7.07(m, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 3.89-3.87(m, 1H), 3.77(s, 3H), 2.71-2.63(m, 1H), 1.92-1.91(m, 1H), 1.82-1.77(m, 3H), 1.61-1.55(m, 1H), 1.45-1.28(m, 3H).
실시예 44:
Figure pct00053
최종 생성 화합물 44의 합성:
5b(188mg, 0.52mmol) 및 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(161mg, 1.04mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시켰다. 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(395mg, 1.04mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.26mL, 1.56mmol)을 연속적으로 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-2:1)로 정제하여 최종 생성물 44를 얻었다(230 mg, 수율 88%).
MS m/z(ESI): 498.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.22(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.35(m, 1H), 7.11(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.59(s, 1H), 4.38(dd, J=7.2 Hz, J=3.0 Hz, 2H), 3.79(s, 4H), 2.15(s, 3H), 2.00(d, J=11.4 Hz, 1H), 1.84-1.80(m, 4H), 1.49-1.46(m, 2H), δ 1.32-1.30(m, 5H).
실시예 45:
Figure pct00054
최종 생성물 45의 합성:
5b(50mg, 0.138mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 다음, 하이드록실아세트산(16mg, 0.21mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(80mg, 0.21mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(69μL, 0.42mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 45를 얻었다(30mg, 수율 52%).
MS m/z(ESI): 420.2[M+H]+.
1H NMR(600MHz, DMSO-d 6) δ 10.56(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.06(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.56(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.09-7.07(m, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 5.38-5.36(m, 1H), 3.77-3.75(m, 5H), 3.66-3.63(m, 1H), 2.61-2.57(m, 1H), 1.83-1.68(m, 4H), 1.34-1.26(m, 4H).
실시예 46:
Figure pct00055
최종 생성물 46의 합성:
5b(0.20g, 0.55mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, 에톡시아세트산(68mg, 0.65mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(178mg, 0.47mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(111mg, 0.86mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 46을 얻었다(96mg, 수율 39%).
MS m/z(ESI): 448.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.07(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.33(m, 1H), 7.11-7.09(m, 1H), 6.93-6.90(m, 1H), 3.78-3.76(m, 5H), 3.69-3.67(m, 1H), 3.47-3.44(m, 2H), 2.63-2.61(m, 1H), 1.84-1.69(m, 4H), 1.47-1.43(m, 1H), 1.30-1.28(m, 6H).
실시예 47:
Figure pct00056
45(0.20g, 0.48mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 후, 아세틸 클로라이드(45mg, 0.57mmol)와 트리에틸아민(97mg, 0.96mmol)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 47을 얻었다(100mg, 수율 45%).
MS m/z(ESI): 462.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.07(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.34(m, 1H), 7.33-7.11(m, 1H), 7.09-6.90(m, 1H), 4.39(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.65-3.63(m, 1H), 2.66-2.60(m, 1H), 2.58(s, 3H), 1.85-1.84(m, 1H), 1.75-1.69(m, 3H), 1.39-1.24(m, 3H), 1.16-1.14(m, 1H).
실시예 48:
Figure pct00057
최종 생성물 48의 합성:
5b(0.20g, 0.55mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, L-락트산(58.5mg, 0.65mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N ,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(178mg, 0.47mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(111mg, 0.86mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 48을 얻었다(96mg, 수율 40%).
MS m/z(ESI): 434.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.05(d, J=6 Hz, 1H), 7.51(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.10-7.07(m, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 5.38(d, J=5.4 Hz, 1H), 3.92-3.88(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.62-3.59(m, 1H), 2.60-2.56(m, 1H), 1.83-1.81(m, 1H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.41-1.35(m, 1H), 1.31-1.26(m, 4H), 1.23(d, J=13.2 Hz, 3H).
실시예 49:
Figure pct00058
최종 생성물 49의 합성:
5b(0.20g, 0.55mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, D-락트산(58.5mg, 0.65mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(178mg, 0.47mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(111mg, 0.86mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 49를 얻었다(100mg, 수율 42%).
MS m/z(ESI): 434.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.05(d, J=4.8Hz, 1H), 7.51(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.08(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.89(t, J=7.8 Hz, 1H), 5.38(d, J=5.4 Hz, 1H), 3.92-3.88(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.62-3.59(m, 1H), 2.60-2.56(m, 1H), 1.81(d, J=12 Hz, 1H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.67(d, J=11.4 Hz, 1H), 1.41-1.35(m, 1H), 1.31-1.25(m, 4H), 1.23(s, 3H).
실시예 50:
Figure pct00059
최종 생성물 50의 합성:
5b(50mg, 0.138mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 다음, 3-히드록실프로피온산(19mg, 0.21mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(79mg, 0.21mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(69μL, 0.42mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 50을 얻었다(32mg, 수율 53%).
MS m/z(ESI): 434.2[M+H]+.
1H NMR(600MHz, DMSO-d 6) δ 10.56(s,1H), 8.31(s, 1H), 8.06-8.05(d, J=5.4 Hz,1H), 7.57-7.55(d, J=9.0 Hz,1H), 7.34-7.31(m, 1H),7.09-7.07(m, 1H),6.91-6.88(m, 1H), 5.38-5.36(t, J=5.4 Hz,1H), 3.77-3.75(m, 5H), 3.66-3.63(m, 1H), 2.61-2.56(m, 3H), 1.83-1.68(m, 4H), 1.34-1.26(m, 4H).
실시예 51:
Figure pct00060
최종 생성물 51의 합성:
5b(50mg, 0.138mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 다음, 1-히드록시사이클로프로판 카르복실산(21mg, 0.21mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(79mg, 0.21mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(69μL, 0.42mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 51을 얻었다(36mg, 수율 59%).
MS m/z(ESI): 446.2[M+H]+.
1H NMR(600MHz, DMSO-d 6) δ 10.61(s,1H), 8.34(s, 1H), 8.09-8.08(m, 1H), 7.73-7.71(m,1H), 7.37-7.34(m, 1H),7.13-7.10(m, 1H),6.95-6.91(m, 1H), 3.80(s, 3H), 2.61-2.55(m, 2H), 1.85-1.72(m, 4H), 1.50-1.47(m, 1H), 1.32-1.30(m, 3H), 1.00-0.98(m, 2H), 0.81-0.80(m, 2H).
실시예 52:
Figure pct00061
최종 생성물 52의 합성:
5b(50mg, 0.138mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 다음, 3-옥세탄카르복실산(21mg, 0.21mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(79mg, 0.21mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(69μL, 0.42mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 52를 얻었다(36mg, 수율 59%).
MS m/z(ESI): 446.2[M+H]+.
1H NMR(600MHz, DMSO-d 6) δ 10.59(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.07-8.06(m, 1H), 7.98-7.97(m, 1H), 7.35-7.32(m, 1H), 7.10-7.08(m, 1H), 6.93-6.91(m, 1H), 4.61-4.56(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.69-3.67(m, 2H), 3.42-3.40(m, 1H), 2.69-2.55(m, 2H), 1.89-1.87(m, 1H), 1.77-1.75(m, 3H), 1.29-1.25(m, 3H), 1.18-1.09(m, 1H).
실시예 53:
Figure pct00062
최종 생성물 53의 합성:
5b(50mg, 0.138mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시킨 다음, 1-메틸사이클로프로판-1-카르복실산(21mg, 0.21mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(79mg, 0.21mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(69μL, 0.42mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 53을 얻었다(40 mg, 수율 65%).
MS m/z(ESI): 444.2[M+H]+.
1H NMR(600MHz, DMSO-d 6) δ 10.57(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.08-8.06(m, 1H), 7.34-7.32(m, 1H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.11-7.09(m, 1H), 6.93-6.91(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.66-3.58(m, 1H), 2.59-2.50(m, 1H), 1.80-1.69(m, 4H), 1.47-1.44(m, 1H), 1.30-1.22(m, 6H), 0.92-0.90(m, 2H), 0.46-0.44(m, 2H).
실시예 54:
Figure pct00063
최종 생성물 54의 합성:
5b(50mg, 0.138mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 다음, 1-플루오로사이클로프로판카르복실산(22mg, 0.21mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(79mg, 0.21mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(69μL, 0.42mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 54를 얻었다(37mg, 수율 60%).
MS m/z(ESI): 448.2[M+H]+.
1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 8.23-8.20(m, 1H), 8.13(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.27-7.25(m, 1H), 6.80-6.70(m, 2H), 6.40-6.25(m, 1H), 4.00-3.85(m, 1H), 3.82(s, 3H), 2.50-2.40(m, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.10-1.90(m, 3H), 1.55-1.45(m, 3H), 1.40-1.30(m, 2H), 1.25-1.15(m, 3H).
실시예 55:
Figure pct00064
최종 생성물 55의 합성:
5b(50mg, 0.138mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 다음, 1-트리플루오로메틸사이클로프로판-1-카르복실산(32mg, 0.21mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(79mg, 0.21mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(69μL, 0.42mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 55를 얻었다(45mg, 수율 65%).
MS m/z(ESI): 498.2[M+H]+.
1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 8.23-8.20(m, 1H), 8.13(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.27-7.25(m, 1H), 6.79-6.69(m, 2H), 6.05-5.95(m, 1H), 4.00-3.86(m, 1H), 3.82(s, 3H), 2.50-2.35(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.05-1.90(m, 3H), 1.56-1.35(m, 5H), 1.21-1.15(m, 3H).
실시예 56:
Figure pct00065
중간체 56a의 합성:
글리신(500mg, 6.70mmol)을 디옥산(10mL) 및 물(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.40g, 14.40mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.74g, 8.00mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 모니터링되는 바와 같이 출발 물질은 완전히 전환되었다. 혼합물을 농축시켰다. 탄산나트륨 수용액(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 세척하였다. 수성 상을 희염산으로 pH 3으로 조정하고 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 56a를 얻었다(1.00g, 수율 85%).
중간체 56b의 합성:
56a(46mg, 0.26mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(125mg, 0.33mmol) 및 디이소프로필에틸아민(57mg, 0.44mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 5b(78mg, 0.22mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 모니터링되는 바와 같이 출발 물질은 완전히 전환되었다. 반응 혼합물에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, 포화 식염수 용액(50mL x 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 56b를 얻었다(80mg, 수율 70%).
최종 생성물 56의 합성:
56b(80mg, 0.22mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하였다. TLC로 모니터링한 바와 같이 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 최종 생성물 56을 얻었다(40mg, 수율 43%).
MS m/z(ESI): 419.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.05(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.94(br, 2H), 7.32-7.30(m, 1H), 7.09-7.07(m, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.64-3.59(m, 1H), 3.15(d, J=4.8 Hz, 2H), 2.62-2.59(m, 1H), 1.89-1.87(m, 1H), 1.79-1.77(m, 3H), 1.34-1.28(m, 3H), 1.18-1.10(m, 1H).
실시예 57:
Figure pct00066
최종 생성물 57의 합성:
화합물 56(205mg, 0.49mmol)을 디클로로메탄(35mL)에 용해시킨 다음, 아세트산 무수물(149mg, 1.47mmol) 및 트리에틸아민(148mg, 1.47mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 정제하여 최종 생성물 57을 얻었다(138mg, 수율 61%).
MS m/z(ESI): 461.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.07(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.95-7.92(m, 2H), 7.35-7.33(m, 1H), 7.11(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.93-6.90(m, 1H), 4.09(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.58-3.56(m, 1H), 2.59-2.50(m, 1H), 1.86-1.73(m, 4H), 1.83(s, 3H), 1.39-1.14(m, 4H).
실시예 58:
Figure pct00067
최종 생성물 58의 합성:
5b(0.20g, 0.55mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, N-아세틸-L-류신(112mg, 0.65mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(178mg, 0.47mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(111mg, 0.86mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 58을 얻었다(190mg, 수율 67%).
MS m/z(ESI): 517.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.07(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.94(dd, J=10.2, Hz, J=8.4 Hz, 2H), 7.35(dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.11-7.10(m, 1H), 6.93-6.90(m, 1H), 4.24-4.23(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.58-3.56(m, 1H), 2.59-2.50(m, 1H), 1.83-1.71(m, 7H), 1.53-1.51(m, 1H), 1.38-1.36(m, 2H), 1.31-1.28(m, 6H), 0.91(m, 6H).
실시예 59:
Figure pct00068
최종 생성물 59의 합성:
5b(200mg, 0.55mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, N-아세틸-D-류신(112mg, 0.65mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(178mg, 0.47mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(111mg, 0.86mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 59를 얻었다(181mg, 수율 64%).
MS m/z(ESI): 517.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.07(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.93(dd, J=10.2, Hz, J=8.4 Hz, 2H), 7.34(dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.11-7.10(m, 1H), 6.92-6.89(m, 1H), 4.24-4.23(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.57-3.55(m, 1H), 2.59-2.50(m, 1H), 1.83-1.71(m, 7H), 1.53-1.51(m, 1H), 1.38-1.36(m, 2H), 1.30-1.27(m, 6H), 0.91(m, 6H).
실시예 60:
Figure pct00069
중간체 60a의 합성:
5b(500mg, 1.385mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해시킨 다음, 1-Boc-4-피페리딘카르복실산(380mg, 1.66mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일) -N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(787mg, 2.07mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(687uL, 4.15mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하여, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그런 다음 용매를 감압 하에 제거하여 60a를 얻었다(623mg, 수율 79%).
중간체 60b의 합성:
60a(623mg, 1.09mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(5mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그런 다음 용매를 감압 하에 제거하여 60b를 얻었다(500mg, 수율 97%).
최종 생성물 60의 합성:
60b(300mg, 0.63mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시킨 후, 포름알데히드 수용액(1mL), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(269mg, 1.27mmol), 아세트산 한 방울을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 최종 생성물 60을 얻었다(214mg, 수율 70%).
MS m/z(ESI): 487.2[M+H]+.
1H NMR(600MHz, DMSO-d 6) δ 10.59(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.08(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.68(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.58-3.56(m, 1H), 2.76-2.74(m, 2H), 2.62-2.58(m, 1H), 2.51(s, 3H), 1.99-1.96(m, 1H), 1.86-1.84(m, 1H), 1.81-1.72(m, 5H), 1.57-1.53(m, 4H), 1.31-1.24(m, 3H), 1.18-1.08(m, 1H).
실시예 61:
Figure pct00070
최종 생성물 61의 합성:
5b(0.07g, 0.19mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 사이클로프로필아세트산(0.02g, 0.21mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.09g, 0.23mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.05g, 0.38mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 농축하고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 최종 생성물 61을 얻었다(0.04g, 수율 47%).
MS m/z(ESI): 444.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58(s, 1H), δ 8.33(s, 1H), 8.07(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.33(m, 1H), 7.11-7.01(m, 1H), 6.93-6.90(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.60-3.57(m, 1H), 2.60-2.61(m, 1H), 1.94-1.93(m, 2H), 1.88-1.75(m, 4H), 1.32-1.23(m, 4H), 1.10-1.08(m, 1H), 0.54-0.45(m, 2H), 0.19-0.15(m, 2H).
실시예 62:
Figure pct00071
최종 생성물 62의 합성:
5b(0.07g, 0.19mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 사이클로프로필카르복실산(0.02g, 0.21mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.07g, 0.38mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.3mg, 0.019mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물 및 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 직접 정제하여 최종 생성물 62를 얻었다(0.04g, 수율 48%).
MS m/z(ESI): 430.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.08(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.99(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36-7.33(m, 1H), 7.11-7.09(m, 1H), 6.93-6.90(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.60-3.58(m, 1H), 2.59-2.50(m, 1H), 1.89-1.77(m, 4H), 1.50-1.47(m, 1H), 1.34-1.26(m, 3H), 1.10-1.08(m, 1H), 0.64-0.60(m, 4H).
실시예 63:
Figure pct00072
최종 생성물 63의 합성:
5b(0.10g, 0.28mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(25mL)에 용해시킨 다음, 2-사이클로프로필-2-카르보닐아세트산(35mg, 0.31mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일) -N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(118mg, 0.31mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.07g, 0.55mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:1-40:1)로 정제하여 최종 생성물 63을 얻었다(54mg, 수율 43%).
MS m/z(ESI): 458.1[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 8.32(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 6.94(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77-6.71(m, 2H), 3.86-3.82(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.10-3.08(m, 1H), 2.48-2.46(m, 1H), 2.25(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.04-1.95(m, 3H), 1.53-1.47(m, 3H), 1.26-1.24(m, 1H), 1.18-1.15(m, 4H).
실시예 64:
Figure pct00073
최종 생성물 64의 합성:
5b(0.16g, 0.44mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.05g, 0.53mmol)을 첨가하였다. 빙욕 중에 아크릴로일 클로라이드(0.05g, 0.53mmol)를 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 최종 생성물 64를 얻었다(0.10g, 수율 55%).
MS m/z(ESI): 416.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.06(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.02(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.10-7.07(m, 1H), 6.91-6.89(m, 1H), 6.18-6.14(m, 1H), 6.06-6.03(m, 1H), 5.55-5.53(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.65-3.63(m, 1H), 2.61-2.60(m, 1H), 1.90-1.77(m, 4H), 1.34-1.08(m, 4H).
실시예 65:
Figure pct00074
최종 생성물 65의 합성:
5b(180mg, 0.50mmol) 및 프로피온산(70mg, 1.00mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시켰다. 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(380mg, 1.00mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.25mL, 1.50mmol)을 연속적으로 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-2:1)로 정제하여 최종 생성물 65를 얻었다(200mg, 수율 97%).
MS m/z(ESI): 414.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60(s, 1H), 8.73(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.08(d, J=5.4Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.4 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 7.11(dd, J=11.4 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 6.92-6.90(m, 1H), 4.12(s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.64-3.62(m, 1H), 2.61-2.57(m, 1H), 1.85-1.74(m, 4H), 1.35-1.23(m, 4H).
실시예 66:
Figure pct00075
최종 생성물 66의 합성:
5b(0.25g, 0.69mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염(0.13g, 0.76mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.32g, 0.83mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.27g, 2.07mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL x 5)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 직접 정제하여 최종 생성물 66을 얻었다(0.18g, 수율 55%).
MS m/z(ESI): 472.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.08(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.01(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.35-7.33(m, 1H), 7.11-7.09(m, 1H), 6.93-6.90(m, 1H), 6.56-6.51(m, 1H), 6.04(d, J=15.0 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.66(m, 1H), 3.14(s, 2H), 2.64-2.60(m, 1H), 2.25(s, 6H), 1.91-1.90(m, 1H), 1.84-1.78(m, 3H), 1.35-1.13(m, 4H).
실시예 67:
Figure pct00076
최종 생성물 67의 합성:
26c(99mg, 0.26mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 다음, 1-시아노-1-사이클로프로판 카르복실산(44mg, 0.40mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일) -N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(152mg, 0.40mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(131μL, 0.79mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 67을 얻었다(50mg, 수율 41%).
MS m/z(ESI): 473.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.31(m, 1H), 8.13(s, 1H), 7.18-7.15(m, 1H), 6.84-6.81(m, 1H), 6.38-6.37(m, 1H), 3.90-3.85(m, 1H), 3.79(s, 3H), 2.49-2.47(m, 1H), 2.27-2.25(m, 1H), 2.01-1.94(m, 3H),1.70-1.62(m, 2H), 1.60-48(m, 5H),1.32-1.23(m, 1H).
실시예 68:
Figure pct00077
최종 생성물 68의 합성:
26c(99mg, 0.26mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 다음, 히드록실아세트산(20mg, 0.26mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(152mg, 0.40mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(131μL, 0.79mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 68을 얻었다(50mg, 수율 44%).
MS m/z(ESI): 438.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.08(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.58-7.56(m, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.37-7.34(m, 1H), 5.38(t, J=6.0 Hz, 1H), 3.82(s, 5H), 3.74-3.63(m,1H), 2.69-2.61(m, 1H), 1.85-1.70(m, 4H), 1.33-1.22(m, 4H).
실시예 69:
Figure pct00078
중간체 69a의 합성:
5b(0.07g, 0.19mmol)를 무수 에틸 알코올(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.02g, 0.19mmol) 및 이황화탄소(0.02g, 0.26mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(0.04g, 0.19mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.3mg, 0.019mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 감압 하에 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 직접 정제하여 69a를 얻었다(0.03g, 수율 39%).
최종 생성물 69의 합성:
69a(0.03g, 0.07mmol)를 무수 에틸 알코올(10mL)에 용해시키고, 아민/에탄올 용액(2.0M, 0.004g, 0.28mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 밀봉된 튜브에서 4시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 무수 에틸 알코올(10mL)에 용해시켰다. 디클로로아세트알데히드 수용액(40%, 0.005g, 0.07mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 8시간 동안 반응시켰다. 감압 하에 무수 에틸 알코올을 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=25:1)로 직접 정제하여 최종 생성물 69를 얻었다(0.02g, 수율 64%).
MS m/z(ESI): 445.1[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.33-8.08(m, 1H), 7.50(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35-7.33(m, 1H), 7.11(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.09(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99-6.90(m, 1H), 6.58(d, J=4.2 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.52-3.50(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.14-2.12(m, 1H), 2.02-2.00(m, 1H), 1.82-1.78(m, 2H), 1.36-1.30(m, 3H), 1.14-1.12(m, 1H).
실시예 70:
Figure pct00079
중간체 70a의 합성:
2a(160mg, 0.68mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시킨 후, 페닐 클로로포르메이트(191mg, 1.22mmol) 및 탄산 칼륨(187mg, 1.35mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-2:1)로 직접 정제하여 70a를 얻었다(200mg, 수율 83%).
중간체 70b의 합성:
(R)-1-tert-부틸옥시카르보닐-3-아미노피페리딘(1.00g, 5.00mmol)을 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(1.52g, 15.0mmol)과 아세트산 무수물(701μL, 7.50mmol)을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 수용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 70b를 얻었다(1.17g, 수율 97%).
중간체 70c의 합성:
70b(1.17g, 4.83mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 후, 빙수욕 중에서 트리플루오로아세트산(10mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 70c(1.50g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
최종 생성물 70의 합성:
70a(235mg, 0.66mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시킨 후, 70c(339mg, 1.32mmol)와 트리에틸아민(458μL, 3.30mmol)을 가했다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 70을 얻었다(80mg, 수율 30%).
MS m/z(ESI): 405.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.84(d, J=7.2 Hz,1H), 7.75(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.33(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.10(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.92(t, J=7.8 Hz, 1H), 3.93(d, J=12.6 Hz, 1H), 3.83(d, J=12.6 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.64-3.59(m, 1H), 2.98-2.93(m, 1H), 2.79-2.76(m, 1H), 1.82-1.79(m, 4H), 1.71-1.69(m, 1H), 1.45-1.36(m, 2H).
실시예 71:
Figure pct00080
중간체 71a의 합성:
1a(0.40g, 1.58mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.38g, 1.58mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.72g, 1.90mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.41g, 3.16mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 71a를 얻었다(0.45g, 수율 60%).
중간체 71b의 합성:
71a(0.45g, 0.94mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 다음, 빙수욕 중에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9-10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-8:1)로 정제하여 71b를 얻었다(0.31g, 수율 87%).
최종 생성물 71의 합성:
71b(0.31g, 0.82mmol)를 디클로로메탄(35mL)에 용해시킨 다음, 아세트산 무수물(0.25g, 2.47mmol) 및 트리에틸아민(0.25g, 2.47mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-10:1)로 정제하여 최종 생성물 71을 얻었다(0.18g, 수율 52%).
MS m/z(ESI): 420.1[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 10.69(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.78(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.09(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.57-3.54(m, 1H), 2.62-2.59(m, 1H), 1.86-1.84(m, 1H), 1.76-1.74(m, 6H), 1.31-1.23(m, 3H), 1.07-1.05(m, 1H).
실시예 72:
Figure pct00081
중간체 72a의 합성:
6-브로모-1-메틸-1H-인다졸(211mg, 1.00mmol), 비스(피나콜라토)디보론(508mg, 2.00mmol), 아세트산 칼륨(294mg, 3.00mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(73mg, 0.10mmol)을 1,4-디옥산(20mL)에 용해시켰다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 질소 가스 보호 하에 100℃에서 4시간 동안 반응시키고, 가열을 중단하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(100mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르-석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 72a를 얻었다(240mg, 수율 93%).
중간체 72b의 합성:
72a(258mg, 1.00mmol)를 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(40mL)에 용해시키고, 5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(286mg, 1.20mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(73mg, 0.10mmol), 탄산 칼륨(414mg, 3.00mmol) 및 물(10mL)을 실온에서 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 반응을 중단하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(100mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르-석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 72b를 얻었다(175mg, 수율 72%).
중간체 72c의 합성:
72b(175mg, 0.72mmol) 및 (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(350mg, 1.44mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시켰다. 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(548mg, 1.44 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.36mL, 2.16mmol)을 연속적으로 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(100mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-2:1)로 정제하여 72c를 얻었다(200mg, 수율 56%).
최종 생성물 72의 합성:
72c(200mg, 0.40mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(5.00mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH값을 약알칼리성으로 조정하였다. 수성상을 분리하고 디클로로메탄(100mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 약 50mL의 부피로 농축하였다. 트리에틸아민(2.00mL) 및 아세트산 무수물(2.00mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 유기상을 세척하였다. 수성상을 분리한 다음 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 최종 생성물 72를 얻었다(135mg, 수율 83%).
MS m/z(ESI): 410.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.79(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.12(s, 3H), 3.59-3.58(m, 1H), 2.99-2.95(m, 1H), 1.91(s, 3H), 1.82-1.78(m, 4H), 1.14-1.12(m, 4H).
실시예73:
Figure pct00082
최종 생성물 73의 합성:
23c(101mg, 0.25mmol)를 1,4-디옥산(10mL) 및 물(5mL)에 용해시킨 다음, 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(106mg, 0.37mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(15mg, 0.02mmol) 및 탄산 칼륨(68mg, 0.49mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 100℃에서 환류 하에 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-10:1)로 직접 정제하여 최종 생성물 73을 얻었다(60mg, 수율 55%).
MS m/z(ESI): 438.2[M+H]+
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 10.70(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.41-8.38(m, 2H), 7.83(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.79(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25-7.24(m, 1H), 6.50-6.49(m, 1H), 5.17-5.15(m, 1H), 3.58-3.56(m, 1H), 2.64-2.60(m, 1H), 1.90-1.88(m, 1H), 1.77-1.76(m, 6H), 1.51(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.40-1.25(m, 3H), 1.15-1.05(m, 1H).
실시예 74:
Figure pct00083
중간체 74a의 합성:
2,3-디클로로-피리딘-4-보론산(1.05g, 5.50mmol)을 디옥산(30mL) 및 물(5mL)에 용해시킨 다음, 5-플루오로-4-요오도-피리딘-2-아민(1.00g, 4.20mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착체(0.34g, 0.42mmol) 및 탄산 칼륨(1.74g, 12.6mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 질소 가스 보호 하에 100℃로 가열하고 8시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=1:1)로 직접 정제하여 중간체 74a를 얻었다(0.40g, 수율 37%).
중간체 74b의 합성:
74a(0.13g, 0.50mmol)를 아세토니트릴(10mL)에 용해한 다음, (1S,3R)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산(0.16g, 0.65mmol), N,N,N ',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(0.17g, 0.60mmol) 및 N-메틸이미다졸(0.14g, 1.75mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 직접 정제하여 74b를 얻었다(0.12g, 수율 50%).
중간체 74c의 합성:
74b(0.12g, 0.25mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(4mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물(30mL x 3)로 세척하고, 수상을 합하였다. 합한 수성상을 탄산나트륨으로 pH 8-9로 조정하고 디클로로메탄(30mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 74c를 얻었다(0.08g, 수율 84%).
최종 생성물 74의 합성:
74c(0.08g, 0.21mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 후, 아세트산 무수물(0.04g, 0.42mmol) 및 트리에틸아민(0.04g, 0.42mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 직접 정제하여 최종 생성물 74를 얻었다(0.02g, 수율 22%).
MS m/z(ESI): 426.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 10.81(s, 1H), 8.55-8.54(m, 2H), 8.18(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.80(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.6(d, J=5.4 Hz, 1H), 3.60-3.54(m, 1H), 2.64-2.60(m, 1H), 1.90-1.88(m, 1H), 1.77-1.76(m, 6H), 1.40-1.20(m, 3H), 1.19-1.05(m, 1H).
실시예 76:
Figure pct00084
중간체 76a의 합성:
5b(500mg, 1.385mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해시킨 다음, 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-시아노아제티딘-3-카르복실산(375mg, 1.66mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(787mg, 2.07mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(687μL, 4.15mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하여, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그런 다음 용매를 감압 하에 제거하여 76a를 얻었다(497mg, 수율 63%).
최종 생성물 76의 합성:
76a(497mg, 0.87mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(5mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1)로 정제하여 최종 생성물 76을 얻었다(396mg, 수율 97%).
MS m/z(ESI): 470.2[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.38(s, 1H), 7.75(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.50-7.42(m, 1H), 7.04(d, J=10.8 Hz, 1H), 6.96-6.86(m, 1H), 4.60-4.32(m, 4H), 3.93-3.76(m, 4H), 2.70(m, 1H), 2.23(m, 1H), 2.00(m, 3H), 1.71-1.46(m, 3H), 1.43-1.27(m, 1H).
실시예 77:
Figure pct00085
최종 생성물 77의 합성:
76(296mg, 0.63mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시킨 후, 포름알데히드 수용액(1 mL), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(249mg, 1.27mmol), 아세트산 한 방울을 가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 최종 생성물 77(186mg, 수율 61%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 484.2[M+H]+
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.05(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.10(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.68-3.56(m, 1H), 2.98-2.73(m, 4H), 2.59-2.55(m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.81-1.67(m, 4H), 1.30-1.09(m, 4H).
실시예 78:
Figure pct00086
중간체 78a의 합성:
5b(500mg, 1.385mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해시킨 다음, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-시아노피페리딘-4-카르복실산(422mg, 1.66mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(787mg, 2.07mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(687uL, 4.15mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하여, 여과하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 78a를 얻었다(504mg, 수율 61%).
최종 생성물 78의 합성:
78a(504mg, 0.84mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(5mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1)로 정제하여 최종 생성물 78을 얻었다(384mg, 수율 92%).
MS m/z(ESI): 498.7[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.32(s, 1H), 8.07(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.33(m, 1H), 7.11-7.10(m, 1H), 7.08-6.91(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.78-3.66(m, 1H), 3.30-3.28(m, 2H), 2.99-2.97(m, 2H), 2.62-2.52(m, 1H), 2.30-2.22(m, 4H), 1.79-1.77(m, 4H), 1.46-1.43(m, 1H), 1.29-1.26(m, 3H).
실시예 79:
Figure pct00087
최종 생성물 79의 합성:
5b(0.16g, 0.43mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, N,N-디에틸글리신 염산염(109mg, 0.65mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(178mg, 0.47mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(111mg, 0.86mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 79를 얻었다(116mg, 수율 57%).
MS m/z(ESI): 475.3[M+H]+
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J=7.8 Hz, 1H). 8.13(s, 1H), 8.07(s,1H), 7.40(m, 1H), 7.277.22(m, 1H), 6.87-6.60(m, 2H), 3.94-3.84(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.01(s, 2H), 2.54(m, 4H), 2.45(m, 1H), 2.22(m, 1H), 1.96(m, 3H), 1.56-1.36(m, 3H), 1.26-1.12(m, 1H), 1.01(m, 6H).
실시예 80:
Figure pct00088
중간체 80a의 합성:
5b(0.30g, 0.83mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(420mg, 4.15mmol)과 클로로아세틸 클로라이드(186mg, 1.66mmol)를 0℃에서 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(10mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=1:0-0:1)로 정제하여 80a를 얻었다(200mg, 수율 55%).
최종 생성물 80의 합성:
80a(200mg, 0.46mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시킨 다음, 칼륨 티오아세테이트(78.25mg, 0.69mmol)를 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 HCl 수용액(1M, 10mL)에 첨가한 후, 물(10mL) 및 디클로로메탄(15mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(10mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(10mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=1:0-0:1)로 정제하여 최종 생성물 80을 얻었다(200mg, 수율 91%).
MS m/z(ESI): 478.2[M+H]+
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.07(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.34(m, 1H), 7.33-7.11(m, 1H), 7.09-6.90(m, 1H), 4.39(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.65-3.63(m, 1H), 2.66-2.60(m, 1H), 2.58(s, 3H), 1.85-1.69(m, 4H), 1.24-1.14(m, 4H).
실시예 81:
Figure pct00089
최종 생성물 81의 합성:
80(220mg, 0.46mmol)을 메탄올(5mL)에 용해시킨 후, 탄산 칼륨(317mg, 2.30mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 반응시킨 후, 55℃까지 가열하고 TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 40분 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(10mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=1:0-0:1)로 정제하여 최종 생성물 81을 얻었다(41mg, 수율 20%).
MS m/z(ESI): 436.2[M+H]+
1H NMR(600MHz, DMSO-d 6) δ 10.55(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.07(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.56(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35-7.32(m, 1H), 7.09-7.07(m, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 3.89-3.84(m, 4H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.24-3.22(m, 2H), 2.61-2.57(m, 1H), 1.83-1.68(m, 4H), 1.34-1.26(m, 4H).
실시예 82:
Figure pct00090
최종 생성물 82의 합성:
78(300mg, 0.60mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시킨 후, 포름알데히드 수용액(1mL), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(235mg, 1.20mmol), 아세트산 한 방울을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 최종 생성물 82를 얻었다(205mg, 수율 67%).
MS m/z(ESI): 512.2[M+H]+
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.28(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.22-8.09(m, 1H), 8.05(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32-7.30(m, 1H), 7.09-7.02(m, 1H), 6.91-6.87(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75-3.66(m, 1H), 3.57-3.52(m, 1H), 3.16-2.96(m, 2H), 2.81-2.59(m, 4H), 2.50-2.48(m, 2H), 2.43-2.31(m, 3H), 2.00-1.74(m, 4H), 1.52-1.48(m, 1H), 1.41-1.22(m, 3H).
실시예 83:
Figure pct00091
최종 생성물 83의 합성:
5b(0.20g, 0.55mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, 2-히드록시이소부티르산(68mg, 0.65mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(178mg, 0.47mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(111mg, 0.86mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-20:1)로 정제하여 최종 생성물 83을 얻었다(81mg, 수율 33%).
MS m/z(ESI): 448.2[M+H]+
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.31(s, 1H), 8.24(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 6.76-6.73(m, 2H), 6.63(d, J=12.6 Hz, 1H), 3.90-3.82(m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.65(s, 1H), 2.56-2.42(m, 1H), 2.26-2.23(m, 1H), 2.00-1.89(m, 3H), 1.61-1.49(m, 2H), 1.45(d, J=4.8 Hz, 6H), 1.30-1.18(m, 1H).
실시예 75 및 84 내지 90:
실시예 1 내지 72의 합성 방법에 따라, 상응하는 출발 물질을 선택하여 하기 구조를 갖는 화합물 75 및 84 내지 90을 합성하였다:
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
분석 실시예 1: CDK9, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6 및 CDK7에 대한 본 개시의 화합물의 억제 효과 분석
1. 분석 목적
CDK 1/2/4/5/6/7/9 키나아제에 대한 화합물의 억제 효과를 테스트하고, 피팅(fitting) 및 계산을 통해 유효 IC50 값을 얻었다.
2. CDK 테스트 패밀리
CDK1/CDK2/CDK4/CDK5/CDK6/CDK7/CDK9
표 1: 시험관 내 분석에서 키나아제, 기질 및 ATP에 대한 정보
키나아제 반응 용액 중의
키나아제
농도(ng/well)		 기질 반응 용액 중의 기질 농도(μM) 반응 용액 중의 ATP 농도(μM)
CDK1 11 Rb(ser780)-
비오틴		 0.7 20
CDK2 5 ATF2-비오틴 0.5 5
CDK4 12 Rb(ser780)-
비오틴		 1 70
CDK5 6 ATF2-비오틴 0.1 40
CDK6 12 Rb(ser780)-
비오틴		 0.3 50
CDK7 20 Rb(ser780)-
비오틴		 0.6 20
CDK9 13 Rb(ser780)-
비오틴		 0.4 5
3. 시험 절차
3.1 화합물 희석
화합물을 DMSO로 3배 희석에 의해 11개의 농도로 희석하였으며, 여기서 기준 화합물 스타우로스포린(staurosporine)의 최고 농도는 1μM이고, 시험할 화합물의 최고 농도는 10μM이었다.
3.2 키나아제 반응
DMSO(50nL)에 용해된 화합물을 어쿠스틱 기술(Echo)을 사용하여 키나아제 반응 플레이트로 옮겼다. 5μL의 CDK 키나아제 희석액을 키나아제 반응 플레이트에 첨가하고 원심분리 후 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트에 기질 프리믹스 용액 5μL를 첨가하고 각 웰의 기질 및 ATP의 최종 농도를 표 1에 나타내었다. 원심분리 후, 30℃에서 120분간 반응을 수행하였다.
3.3 반응 종료 및 신호 검출
각 웰에 10μL의 정지액(stop solution)을 첨가하고 원심분리 후, 플레이트를 실온에서 120분간 인큐베이션한 다음, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. HTRF 프로그램을 사용하여 Envision 기기에서 신호 값을 읽고 데이터 분석을 수행했다. IC50(최대 효과 50%에서의 억제 농도) 값은 nM으로 표시했다. 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2: CDK 1, 2, 4, 5, 6, 7 및 9에 대한 본 개시의 화합물의 억제 효과
화합물
번호 		CDK1 CDK2 CDK4 CDK5 CDK6 CDK7 CDK9
3 262.30 2125.25 1072.71 721.37 1386.48 6206.50 16.76
5 124.66 475.36 429.08 452.07 1122.94 2748.45 7.90
7 225.33 1050.81 576.76 909.78 2357.11 6436.19 7.15
8 214.01 990.57 272.58 613.63 1772.62 >9901 7.21
12 151.50 533.23 585.34 297.25 2742.71 >9901 7.44
17 193.43 1434.89 474.43 356.71 3170.28 5479.89 7.12
19 87.06 638.35 196.33 292.83 296.51 1170.59 7.65
25 264.88 2049.19 810.74 716.35 2358.61 4358.69 7.54
32 86.66 1070.98 353.47 329.06 2446.37 1647.21 6.86
33 78.76 760.62 395.17 168.27 1763.34 1258.25 6.68
36 96.95 557.80 629.91 209.32 3374.38 3716.69 6.88
37 82.02 688.01 361.17 248.35 2637.75 2653.96 6.44
41 196.36 1248.20 628.81 361.31 4977.69 1083.06 7.65
42 72.60 252.85 184.31 139.53 1013.52 992.14 6.66
43 79.97 822.98 581.91 296.00 3077.51 2406.88 7.17
45 93.21 563.61 784.82 283.52 2795.36 4443.59 6.92
48 132.89 775.90 766.94 300.93 3628.37 2151.13 6.84
67 67.56 391.94 267.98 82.90 599.52 1425.15 5.45
68 73.57 273.81 402.22 161.76 2034.21 2629.18 5.55
상기 분석은 본 개시에서 평가된 화합물이 CDK9에 대한 선택성을 나타내고 CDK9에 대한 강력한 억제 효과를 가짐을 나타내었다.
분석예 2: MV4;11 세포 증식에 대한 CDK9 억제제의 시험관내 억제 효과
1. 분석 목적
세포 증식에 대한 합성된 화합물의 시험관내 억제 효과를 조사하였다.
2. 분석 원리
MTT의 상품명은 티아졸 블루였으며, 이는 수소 원자를 수용할 수 있는 염료의 테트라졸륨염이다. 살아있는 세포의 미토콘드리아에 있는 숙시네이트 탈수소효소는 외인성 MTT를 불용성 청자색 결정으로 환원시켜 세포에 침착시킬 수 있지만 죽은 세포는 이 기능을 하지 않는다. 디메틸 설폭사이드는 세포의 청자색 복합체를 용해할 수 있으며, 효소 결합 면역 흡착 검출기로 490-550nm 파장에서 광 흡수 값을 측정할 수 있으며, 이는 세포 수를 간접적으로 반영할 수 있다. 세포 수의 특정 범위 내에서 형성된 MTT 결정의 양은 세포 수에 비례했다. 시험할 약물을 다른 농도로 연속적으로 희석하고 96-웰 플레이트에 첨가하였다. OD 값은 약물이 일정 시간 동안 작용한 후 결정했다. OD 값의 크기는 살아있는 세포의 수를 반영할 수 있으며 IC50 값은 SPSS19.0으로 계산했다.
3. 분석 장치
모델 371 CO2 인큐베이터: Thermo
모델 IX70-142 도립 형광 현미경: Olympus
HFsafe-1500 유형 생물학적 안전 캐비닛: Shanghai Lishen Scientific Instrument Co., Ltd.
발로스칸 플래시 마이크로플레이트 리더(Varloskan flash Microplate reader): Thermo Company
정밀 전자 저울: Mettler AL204 Type
4. 분석 재료:
4.1 세포 및 배양 배지
세포명 세포 공급원 배양 배지 배양 배지 제조업체
MV4;11 Shanghai Cell Bank 10%IMDM gibco
4.2 분석 재료
이름 명세 제조업체
태아 소 혈청
(fetal bovine serum)		 500 mL/bottle Cellmo
PBS 2 L/bag Solarbio
DMSO 500 mL/bottle Guangfu
MTT 5 g/bottle Amresco
4.3 시약 준비
5 mg/mL MTT 작업 용액(working solution): 0.5g의 MTT를 100mL의 PBS에 용해시키고, 0.22μm 미세다공성 필터로 여과 멸균한 후, 4℃ 냉장고에 저장하거나(2주 이내 사용) 또는 -20℃에서 장기 보관 하였다.
5. 분석 방법
5.1 플레이팅
세포 현탁: 세포를 원심분리에 의해 재현탁하고 계수하였다. 특정 밀도의 세포 현탁액을 완전한 배양 배지로 제형화하고, 균일하게 불어넣고, 96-웰 플레이트에 웰당 100μL씩 접종한 후, CO2 인큐베이터에서 배양하였다.
5.2 약물의 제형
계산된 양의 DMSO에 적절한 양의 약물을 첨가하여 용해시켰다. 생성된 혼합물을 분배하고 -20℃에서 보관하였다. 제형 농도는 10mM이었다.
5.3 약물의 첨가
10mM의 농도를 갖는 화합물의 스톡 용액(stock solution)을 DMSO 중 화합물의 용액의 상이한 농도(8가지 농도)로 희석하였다(3배 희석, 20x 최종 농도). DMSO 중 화합물의 용액(10 μL)의 각 농도를 세포 배양 배지(90 μL)로 각각 희석하여 작업 용액(2 x 최종 농도)을 제형화하였다. 화합물의 작업 용액(100μL)의 각 농도를 세포가 접종된 96웰 플레이트에 첨가했다(1x 최종 농도, 최고 최종 농도는 1000nM). 생성된 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 계속 배양하였다.
6. 테스트
96-웰 플레이트를 꺼내어 현미경으로 세포의 밀도를 관찰하였다. 테스트는 MTT 방법으로 수행했다.
MTT 방법: 20μL의 MTT를 각 웰에 첨가하고; 플레이트를 인큐베이터에서 약 4시간 동안 배양하고; 웰 안의 액체를 버리고; 150μL의 DMSO를 각 웰에 첨가하고; 플레이트를 셰이커에 넣고 5-10분간 흔든 후, 마이크로플레이트 리더로 550nm 파장에서 테스트를 수행하였다.
7. 데이터 분석: 약물의 IC50 값은 SPSS19.0 통계 소프트웨어로 계산했다.
세포 증식 억제용 화합물의 결과를 표 5에 나타내었다:
표 5: 세포 증식 억제에 대한 본 개시의 화합물의 분석 데이터
화합물 번호 IC 50( μM) 화합물 번호 IC 50( μM)
3 0.120 47 0.013
5 0.037 48 0.026
6 0.179 49 0.072
7 0.043 50 0.037
8 0.045 51 0.013
13 0.117 52 0.008
15 0.009 53 0.010
17 0.025 54 0.012
18 0.176 55 0.014
19 0.026 56 0.020
20 0.067 57 0.100
22 0.036 58 0.086
23 0.023 59 0.006
24 0.119 60 0.012
25 0.034 61 0.048
26 0.089 62 0.006
32 0.011 63 0.096
33 0.017 64 0.009
34 0.021 65 0.006
35 0.032 66 0.034
36 0.044 67 0.067
37 0.052 68 0.050
38 0.010 69 0.028
40 0.008 70 0.259
41 0.045 71 0.016
42 0.017 77 0.021
43 0.022 81 0.067
44 0.010 82 0.021
45 0.034 83 0.014
46 0.017
분석 결론: 표의 데이터에 따르면, 본 개시의 화합물은 CDK9에 대해 비교적 강한 억제 효과를 나타내었고, 시험관내 세포 억제 활성은 실질적으로 300nM 미만이었고, 최적 값은 수 nM에 도달할 수 있었다.
분석예 3: 시험관 내 hERG 억제 활성 조사
1. 분석 목적:
급속 지연 정류기 전류(Rapid delayed rectifier current, IKr)는 주로 hERG 이온 채널에 의해 매개되고 인간 심근세포 재분극에 관여한다. IKr의 억제는 임상 QT 간격 연장 증후군, 심지어 급성 심장 부정맥, 심지어 급사의 주요 원인이었다. 전체 세포 패치-클램프 기술을 이용하여, hERG 채널을 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포주에서 화합물의 hERG 채널 차단 효과를 검출하고, 화합물의 반억제 농도 IC50을 결정하였다. 이는 포괄적인 심장 안전성 평가의 일부로 사용되었으며, 처음에는 심장 독성에 대한 시험관내 안전성 스크리닝에서 평가했다.
2. 분석 방법:
이 분석에는 다음과 같은 측면이 포함되었다:
- 수동 패치 클램프 기술을 활용하여 hERG 채널을 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포주에 hERG 전류를 기록했다.
- hERG 꼬리 전류에 따라 각 농도별 억제율을 계산하였다.
- IC50 값을 계산하기 위해 각 화합물에 대해 5가지 농도에서 측정을 수행했다.
- 각 농도에서 3개의 세포를 테스트했다.
- 1개의 양성대조 약물을 제공하였다.
hERG 전류는 전체 세포 패치 클램프 기술을 사용하여 기록하였다. 세포 현탁액을 접시에 가하고 접시를 직립 현미경의 대물대에 놓았다. 세포 접착 후, 1-2 mL/min의 유속으로 세포외액으로 관류하였다. 유리 미세전극을 2단계 공정을 통해 미세전극 풀러로 당겼고 피펫 립 저항은 2-5MΩ 사이였다. 전체 셀 기록이 설정된 후, 클램프 전위는 -80mV로 유지되었다. 전압 자극을 적용하여 세포를 +60mV로 탈분극시킨 다음, hERG 꼬리 전류를 유도하기 위해 -50mV로 재분극시켰다. 모든 기록은 전류가 안정화된 후에 수행하였다. 세포외 관류 투여는 가장 낮은 농도에서 시작하여 전류가 안정될 때까지 각 농도에서 5-10분간 머물고 다음 농도로 진행하였다. 화합물의 반억제 농도(IC50)는 로지스틱 방정식(Logistic equation)으로 최적 피팅에 의해 구하였다.
아미트립틸린(Amitriptyline)은 hERG 전류 차단에 가장 널리 사용되는 약물 중 하나이다. 따라서 본 연구에서는 양성 대조 약물로 사용하였다.
3. 결과를 표 6에 나타내었다:
표 6: CHO-K1 안정 세포주에 기록된 hERG 전류에 대한 화합물의 IC50 값
화합물의 hERG 억제
화합물 번호 IC50(μM) 사용된 세포수 경사
(slope)
3 >30.00 3 -
5 >30.00 3 -
7 >30.00 3 -
8 >30.00 3 -
12 >30.00 3 -
17 >30.00 3 -
19 >30.00 3 -
25 >30.00 3 -
32 >30.00 3 -
33 >30.00 3 -
36 >30.00 3 -
37 >30.00 3 -
43 >30.00 3 -
45 >30.00 3 -
48 >30.00 3 -
68 >30.00 3 -
Amitriptylie 3.51 3 1.10
hERG 전류 억제에 대한 양성 대조군 약물 아미트립틸린(Amitriptyline)의 IC50은 분석 당사자의 과거 결과와 일치했으며 문헌에 보고된 결과와도 일치하여 이 분석 결과가 신뢰할 수 있음을 나타낸다. 상기 분석의 결과는 시험된 화합물이 최고 시험 농도에서 hERG 전류에 대한 절반 억제를 달성할 수 없었기 때문에 IC50을 결정할 수 없었고, 이는 본 개시의 화합물이 이 분석에서의 테스트 농도 범위 내에서 hERG 채널에 대한 명백한 억제 효과가 없음을 나타내었다. 본 개시의 화합물이 심장독성이 낮거나 전혀 없고, 약물 안전성 평가에 긍정적인 의미를 나타냄을 반영할 수 있다.
분석 실시예 4: 생체 내 약물의 항종양 활성 조사 - 인간 급성 골수성 백혈병 MV4;11 세포 피하 이종이식 종양 모델에서 본 개시의 화합물의 약력학
세포 배양: 10% 소 태아 혈청(FBS)을 함유하는 IMDM 배양 배지, 37℃, 5% CO2.
NOD-SCID 마우스, 암컷, 6-8주(18-22g), 각 마우스의 오른쪽 등에 MV4;11 세포 0.1mL(1x108)를 피하 접종하였다. 평균 종양 부피가 150mm3에 도달했을 때, 약물 투여를 시작했다. 투여량 및 투여 경로는 하기 표에 나타내었다. 종양 부피는 일주일에 두 번 측정하였고, 부피는 입방 밀리미터로 계산하였다. 비히클 그룹의 평균 종양 부피가 800mm3 이상에 도달하면, 투여를 종료하여 화합물 그룹과 비히클 그룹 간의 평균 종양 부피의 차이를 비교하였다. 화합물의 항종양 효능을 TGI(%)로 평가하였다. TGI(%)는 종양 성장 억제율을 반영하였다.
TGI(%)의 계산: TGI(%) = [1-(화합물 그룹 투여 종료 시 평균 종양 부피 - 화합물 그룹 시작 시 평균 종양 부피)/(비히클 그룹의 투여 종료 시 평균 종양 부피- 비히클 그룹 시작 시 평균 종양 부피)] × 100%.
결과를 표 7 내지 10에 나타내었다.
표 7: 생체 내 항종양 분석 데이터
그룹 동물수 투여 경로 투여 용량 투여 일수 TGI(%)
비히클 그룹 5 qd, p.o. -- 9 --
WO2011110612호의 화합물 번호 33
Figure pct00095
 5 q2d, p.o. 20 mg/Kg 9 51.5
본 개시의 화합물 번호 5
 5 q2d, p.o. 20 mg/Kg 9 98.5
표 8: 생체 내 항종양 분석 데이터
그룹 동물수 투여 경로 투여 용량 투여 일수 TGI(%)
비히클 그룹 5 qd, p.o. -- 9 --
본 개시의 화합물 번호 33 5 qd, p.o. 5 mg/Kg 9 56.9
본 개시의 화합물 번호 67 5 qd, p.o. 5 mg/Kg 9 67.8
표 9: 생체 내 항종양 분석 데이터
그룹 동물수 투여 경로 투여 용량 투여 일수 TGI(%)
비히클 그룹 5 qd, p.o. -- 16 --
본 개시의 화합물 번호 45 5 qd, p.o. 5 mg/Kg 16 62.9
표 10: 생체 내 항종양 분석 데이터
그룹 동물수 투여 경로 투여 용량 투여 일수 TGI(%)
비히클 그룹 5 qd, p.o. -- 7 --
본 개시의 화합물 번호 68 5 qd, p.o. 5 mg/Kg 7 78.1
분석 결론:
본 개시의 화합물은 생체내 인간 급성 골수성 백혈병 MV4;11 세포 피하 이종이식 종양 모델에서 우수한 효능을 나타내었고 유의한 항종양 효과를 가졌다.
분석 실시예 5: 생체 내 약물의 항종양 활성 조사 - 인간 급성 전골수구성 백혈병(human acute promyelocytic leukemia) HL-60 세포 피하 이종이식 종양 모델에서 본 개시의 화합물의 약력학
세포 배양: 20% 소태아혈청(FBS)을 함유하는 IMDM 배양 배지, 37℃, 5% CO2;
Nu/Nu 마우스, 암컷, 6-8주(18-22g), 각 마우스의 오른쪽 앞다리 겨드랑이 부위에 0.1mL의 HL-60 세포 현탁액(약 1x107 세포 함유)을 피하 접종했다. 평균 종양 부피가 150mm3에 도달했을 때 약물 투여를 시작했다. 투여량 및 투여 경로는 하기 표에 나타내었다. 종양 부피는 주당 2-3회 측정하였고, 부피는 입방 밀리미터로 계산하였다. 비히클 그룹의 평균 종양 부피가 800mm3 이상에 도달하면, 투여를 종료하여 화합물 그룹과 비히클 그룹 간의 평균 종양 부피의 차이를 비교하였다. 화합물의 항종양 효능을 TGI(%)로 평가하였다. TGI(%)는 종양 성장 억제율을 반영하였다.
TGI(%)의 계산: TGI(%) = [1-(화합물 그룹 투여 종료 시 평균 종양 부피 - 화합물 그룹 시작 시 평균 종양 부피)/(비히클 대조군의 투여 종료 시 평균 종양 부피 - 비히클 대조군 시작 시 평균 종양 부피)]×100%.
결과를 표 11에 나타내었다.
표 11: 생체 내 항종양 분석 데이터
그룹 동물수 투여 경로 투여 용량 투여 일수 TGI(%)
비히클 그룹 5 qd, p.o. -- 9 --
본 개시의 화합물 번호 45 5 qd, p.o. 5 mg/Kg 9 58.0
본 개시의 화합물 번호 67 5 qd, p.o. 5 mg/Kg 9 67.8
본 개시의 화합물 번호 68 5 qd, p.o. 5 mg/Kg 9 90.2
분석 결론: 본 개시의 화합물은 생체내 인간 급성 전골수구성 백혈병 HL-60 세포 피하 이종이식 종양 모델에서 우수한 효능을 나타냈다. 투여 시작 9일 후, 본 개시의 화합물은 상당한 항종양 효과를 나타내었다.
상기 개시는 명확한 이해를 위한 설명 및 실시예에 의해 상당히 상세하게 기술되었지만, 당업자는 일반적으로 첨부된 청구범위의 정신 또는 범위를 벗어나지 않고 첨부된 청구범위에 대한 특정 변경 및 수정을 할 수 있음이 개시의 교시로부터 명백할 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물:
    Figure pct00096
    (I)
    상기 식에서,
    X는 Cl 또는 F, 바람직하게는 F이고;
    R1은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R1에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -NH2, -OH, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C≡CH, -COOH, -R3, -(CH2)wO(CH2)nR3, -(CH2)wNH(CH2)nR3, -(CH2)wNR3(CH2)nR4, -(CH2)wS(CH2)nR3, -(CH2)wC(O)(CH2)nR3, -(CH2)wC(O)O(CH2)nR3, -(CH2)wOC(O)(CH2)nR3, -(CH2)wC(O)NH(CH2)nR3, -(CH2)wNHC(O)(CH2)nR3, -(CH2)wC(O)NR3(CH2)nR4, -(CH2)wNR3C(O)(CH2)nR4, -(CH2)wOS(O)2(CH2)nR3 및 -(CH2)wS(O)2O(CH2)nR3 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 의미하고, 여기에서 각각의 경우에, w 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4 중에서 선택되며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-6할로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬옥시, 치환 또는 비치환된 C1-6할로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되거나, 또는 R3 및 R4가 모두 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우, R3, R4 및 이들이 결합된 질소 원자가 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고; R3 및 R4에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -NH2, -OH, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C≡CH, -COOH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6할로알킬옥시 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하고;
    환 A는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고; 환 A에서 용어 "치환된"은 -F, -Cl, -Br, OH, NH2, SH, CN, NO2, -N3, -C≡CH, COOH, R5, OR5, -NHR5, -NR5R6, -SR5, -NHCOR5, -CONHR5, -NHS(O)2R5, -S(O)2NHR5, -NR5S(O)2R6, 및 -S(O)2NR5R6 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하며, 또는 환 A의 구조에서 하나, 둘 또는 그 이상의 -CH2-그룹(들)은 -C(O)-그룹(들)에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
    R2는 H, R7, -(CH2)xR7, -(CH2)xNH(CH2)yR7, -(CH2)xO(CH2)yR7, -(CH2)xNR7(CH2)yR8, -(CH2)xC(O)(CH2)yH, -(CH2)xC(O)(CH2)yR7, -(CH2)xS(O)2(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)C(O)(CH2)yR7, -(CH2)xS(O)2NH2, -(CH2)xNHS(O)2H, -(CH2)xS(O)2NH(CH2)yR7, -(CH2)xNHS(O)2(CH2)yR7, -(CH2)xS(O)2NR7(CH2)yR8, -(CH2)xNR7S(O)2(CH2)yR8, -(CH2)xC(O)O(CH2)yR7, -(CH2)xOC(O)(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)NH2, -(CH2)xNHC(O)H, -(CH2)xC(O)NH(CH2)yR7, -(CH2)xNHC(O)(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)NR7(CH2)yR8 및 -(CH2)xNR7C(O)(CH2)yR8 중에서 선택되고; 여기서, 하나, 둘 또는 그 이상의 -CH2-그룹(들)은 -C(O)-그룹(들)에 의해 임의로 치환될 수 있고; 각각의 경우에 x 및 y는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4 중에서 선택되며;
    R7 및 R8 은 독립적으로 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: R9, OR9, -R10-O-R9, -R10-NH-R9, -R10-C(O)-R9, -R10-NHC(O)-R9, -R10-C(O)NH-R9, -R10-S-R9, -R10-S(O)-R9, -R10-S-C(O)-R9, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -R10-아릴, -R10-헤테로아릴, -O-R10-아릴, -O-R10-헤테로아릴, -R10-O-아릴, -R10-O-헤테로아릴, -사이클로알킬-아릴, -사이클로알킬-헤테로아릴, -헤테로사이클로알킬-아릴, -헤테로사이클로알킬-헤테로아릴, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐 중에서 선택되거나, 또는 R7 및 R8이 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우, R7 및 R8과 이들이 부착된 질소 원자가 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서, R9는 C1-6알킬이고, R10은 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이며; R7 및 R8에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C≡CH, -COOH, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6할로알킬, C1-6할로알킬옥시, -NHCN, -NHCONH2, NHC(O)CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, -SC(O)CH3, -OC(O)-C1-6알킬 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하고;
    상기 그룹에서, 환 원자 번호가 정의되지 않은 경우, 아릴은 바람직하게는 6-10개의 탄소 원자를 함유하고, 사이클로알킬은 바람직하게는 3-6개의 탄소 원자를 함유하고, 헤테로아릴은 바람직하게는 5- 내지 10-원의 헤테로아릴이고, 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 3- 내지 8-원의 헤테로사이클로알킬이고; 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 각각 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 나머지는 탄소 원자(들)이고;
    바람직하게는, 동위원소 유도체는 중수소화된 형태의 유도체이다.
  2. 제1항에 있어서,
    환 A가 치환 또는 비치환된 4- 내지 6-원의 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 4- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원의 사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬; 바람직하게는 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원의 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬; 더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C5-6사이클로알킬 중에서 선택되고; 예를 들어, 상기 환 A는 사이클로헥사닐, 테트라히드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고; 바람직하게는 사이클로헥사닐 또는 테트라히드로피롤릴이며; "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, OH, NH2, SH, CN, R5, 및 OR5(여기에서, R5 는 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시임) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 일반식(II) 또는 일반식(III)으로 표시되는 구조를 가지며, 바람직하게는 상기 화합물이 하기 일반식(IIa) 또는 일반식(IIIa)로 표시되는 구조를 갖는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물:
    Figure pct00097
    (II)
    Figure pct00098
    (III)
    Figure pct00099
    (IIa)
    Figure pct00100
    (IIIa)
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 치환 또는 비치환된 6 내지 10원의 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴 중에서 선택되고; 헤테로아릴은 N 및 O 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고; 치환기 수는 1, 2 또는 3이며; 또한 R1 이 치환 또는 비치환된 벤젠환, 치환 또는 비치환된 피리딘환, 치환 또는 비치환된 인돌환, 치환 또는 비치환된 인다졸환, 치환 또는 비치환된 벤조푸란환, 및 치환 또는 비치환된 피롤로피리딘환 중에서 선택되고; 바람직하게는 치환 또는 비치환된 벤젠환, 치환 또는 비치환된 피리딘환, 치환 또는 비치환된 인돌환, 치환 또는 비치환된 벤조푸란환, 및 치환 또는 비치환된 피롤로피리딘환 중에서 선택되고; 보다 바람직하게는 치환된 벤젠환, 치환된 피리딘환, 비치환된 인돌환, 비치환된 벤조푸란환 및 비치환된 피롤로피리딘환 중에서 선택되고; 더욱 더 바람직하게는 치환된 벤젠환이며; 상기 R1의 치환기는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -OH, -NH2, -R3, -(CH2)wO(CH2)nR3 및 -(CH2)wOC(O)(CH2)nR3 중에서 선택되고; w 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 R1의 치환기는 -F, -Cl, -OH, -R3, 및 -(CH2)wO(CH2)nR3 중에서 각각 독립적으로 선택되며; 보다 바람직하게는, 상기 R1의 치환기는 -F, -OH, -R3, 및 -(CH2)wO(CH2)nR3 중에서 각각 독립적으로 선택되고; 예를 들어, R1이 치환된 벤젠환인 경우, 치환기는 -F, -OH 및 알콕시 중에서 선택되고, 바람직하게는 1 또는 2개의 불소 원자 및 1개의 -OH 또는 알콕시로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4 가 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 6원의 아릴, 치환 또는 비치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C1-3알킬, 치환 또는 비치환된 C1-3알킬옥시, 치환 또는 비치환된 C3-6사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-6헤테로사이클로알킬 중에서 선택되거나, 또는 R3 및 R4 가 모두 동일한 질소 원자에 부착된 경우, R3, R4 및 이들이 부착된 질소 원자가 함께, 3- 내지 7-원의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고; R3 및 R4 에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -OH, -CH3, -C2H5, -OCH3, 및 -OC2H5 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)에 의해 치환되는 것을 말하며; 바람직하게는, R3 및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-3알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-3알킬옥시 중에서 선택되고; 예를 들어, R3 및 R4는 각각 독립적으로 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: 벤젠환, 피리딘환, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 중에서 선택되고, R3 및 R4에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -OH, -CH3, -C2H5, -OCH3, 및 -OC2H5로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)에 의해 치환되는 것을 말하고; 바람직하게는, R3 및 R4는 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: 메틸, 에틸, 이소프로필, 메틸옥시, 에틸옥시, 이소프로필옥시, 사이클로프로필 및 피리딘환 중에서 각각 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는, R3 및 R4는 다음의 치환 또는 비치환 그룹: 메틸, 에틸, 이소프로필, 메틸옥시, 에틸옥시 및 이소프로필옥시 중에서 각각 독립적으로 선택되며; 더욱 더 바람직하게는, R3 및 R4는 각각 독립적으로 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: 메틸 및 메틸옥시 중에서 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 R7, -(CH2)xR7, -(CH2)xNH(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)(CH2)yR7, -(CH2)xS(O)2(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)C(O)(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)O(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)NH(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)NR7(CH2)yR8 및 -(CH2)xNR7C(O)(CH2)yR8 중에서 선택되고; 바람직하게는 R2는 R7, -(CH2)xR7, -(CH2)xC(O)(CH2)yR7, -(CH2)xS(O)2(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)C(O)(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)O(CH2)yR7, 및 -(CH2)xC(O)NH(CH2)yR7 중에서 선택되며; 더 바람직하게는 R2 가 R7, -(CH2)xR7, 및 -(CH2)xC(O)(CH2)yR7 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 R8 이 각각 독립적으로 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: R9, OR9, -R10-O-R9, -R10-NH-R9, -R10-C(O)-R9, -R10-NHC(O)-R9, -R10-C(O)NH-R9, -R10-S-R9, -R10-S-C(O)-R9, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5- 내지 10-원의 헤테로아릴, -R10-C6-10아릴, -R10-5- 내지 10-원의 헤테로아릴, -O-R10-C6-10아릴, -O-R10-5- 내지 10-원의 헤테로아릴, -R10-O-C6-10아릴, -R10-O-5- 내지 10-원의 헤테로아릴, C2-6알켄 및 C2-6알킨 중에서 선택되거나, 또는 R7과 R8이 모두 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우, R7 및 R8과 이들이 부착되어 있는 질소 원자가 함께 치환 또는 비치환된 3- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며; 여기에서, R9는 C1-6알킬이고, R10은 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이며; R7 및 R8에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -SH, -CN, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C1-3할로알킬, C1-3할로알킬옥시, -NHCN, -NHCONH2, NHC(O)CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, -SC(O)CH3, -OC(O)-C1-6알킬 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하고; 바람직하게는 R7이 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: R9, OR9, -R10-O-R9, -R10-NHC(O)-R9, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5- 내지 10-원의 헤테로아릴, C2-6알켄 및 C2-6알킨 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R7과 R8이 모두 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우, R7 및 R8과 이들이 부착되어 있는 질소 원자가 함께 치환 또는 비치환된 3- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 더 바람직하게는 R7이 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: R9, OR9, -R10-O-R9, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 5- 내지 10-원의 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되며; 보다 더 바람직하게는 R7 은 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: R9, OR9, -R10-O-R9, C3-6사이클로알킬, 및 3- 내지 6-원의 헤테로사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R7 에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -SH, -CN, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C1-3할로알킬, C1-3할로알킬옥시, -NHCN, -NHCONH2, NHC(O)CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, -SC(O)CH3, -OC(O)-C1-6알킬 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하며; 바람직하게는 R7 에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -OH, -NH2, -SH, -CN, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C1-3할로알킬, NHC(O)CH3, N(CH3)2, -OC(O)-C1-6알킬 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하고; 더욱 바람직하게는 R7에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -OH, -NH2, -CN, C1-3알킬, C1-3알킬옥시 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 R8 이 각각 독립적으로 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥시라닐, 옥세타닐, 옥사사이클로펜틸, 옥사사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 벤질, 페닐에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 프로피닐 중에서 각각 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 R7이 다음의 치환 또는 비치환된 그룹: 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 아제티디닐, 피페리딜, 옥세타닐, 옥사사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 벤질, 비닐, 프로페닐 및 에티닐 중에서 독립적으로 선택되며; 더 바람직하게는 R7 이 메틸, 에틸, 메틸옥시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 피페리딜, 옥세타닐, 옥사사이클로헥실, 피리딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 비닐, 프로페닐 및 에티닐로부터 각각 독립적으로 선택되고; 보다 더 바람직하게는 R7이 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 피페리딜, 옥세타닐, 피라졸릴, 비닐, 프로페닐 및 에티닐로부터 독립적으로 선택되고; 더욱 더 바람직하게는 R7이 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; R7 및 R8 에서 "치환된"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -SH, -CN, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C1-3할로알킬, C1-3할로알킬옥시, -NHCN, -NHCONH2, NHC(O)CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, -SC(O)CH3, -OC(O)-C1-6알킬 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹(들)에 의해 치환되는 것을 말하는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
  9. 상기 화합물이 하기의 구조를 갖는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물:
    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103

    Figure pct00104
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물.
  11. 사이클린 의존성 키나아제 9의 활성에 의해 매개된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물 또는 제10항에 따른 약학 조성물의 용도로서, 바람직하게는, 상기 질환이 과증식성 질환 또는 염증성 질환이고; 보다 바람직하게는, 과증식성 질환은 혈액 종양 또는 고형 종양이고; 더욱 더 바람직하게는, 혈액 종양은 백혈병이고; 더욱 더 바람직하게는, 백혈병은 급성 골수성 백혈병인 용도.
  12. 약물, 바람직하게는 과증식성 질환 또는 염증성 질환, 보다 바람직하게는, 과증식성 질환은 혈액 종양 또는 고형 종양이고; 더욱 더 바람직하게는, 혈액 종양은 백혈병이고; 더욱 더 바람직하게는, 백혈병은 급성 골수성 백혈병인 질환을 치료하기 위한 약물에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 전구약물, 또는 제10항에 따른 약학 조성물.


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