KR20220047810A - 알키닐 퀴나졸린 화합물 - Google Patents

알키닐 퀴나졸린 화합물 Download PDF

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매튜 씨 루카스
페르난도 파딜라
알렉산더 플로어
루카 아리스타
엘리자베스 벅
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블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시는 식 (I')의 화합물:
Figure pct00433

및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 입체이성질체에 관한 것이다. 본 개시는 또한 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 포유동물, 특히 인간에서 비정상적인 세포 성장의 예방 또는 치료에 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

알키닐 퀴나졸린 화합물
관련 출원
본 출원은 2020년 8월 13일에 출원된 미국 특허 출원 제63/065,028호 및 2019년 8월 15일에 출원된 미국 특허 출원 제62/887,392호에 대한 우선권 및 이의 이익을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시는 수용체 티로신 키나아제(RTK), 특히 ErbB-수용체의 종양원성 돌연변이체의 억제제로서의 새로운 화합물에 관한 것이다. 본 개시는 또한 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 포유동물, 특히 인간에서 비정상적인 세포 성장의 예방 또는 치료에 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
ErbB 수용체의 세포내 촉매 도메인 또는 세포외 리간드 결합 도메인에 영향을 미치는 돌연변이는 종양원성 활성을 일으킬 수 있다(ErbB 단백질 패밀리는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)로도 명명된 ErbB-1 및 인간에서 HER2로도 명명된 Erb-2를 포함하는 4개의 구성원으로 구성됨). ErbB 억제제는 다수의 암에 대해 알려진 치료제이다. 그러나, 모든 환자가 이러한 치료에 만족스럽게 반응하는 것은 아니다. 따라서, 알려진 요법에 대한 암 환자의 가변적인 반응성을 해결할 수 있는 새로운 요법에 대한 필요성이 당업계에 오랫동안 존재하여 왔다. 본 개시는 기존의 표준 치료를 사용하여 이러한 ErbB 돌연변이체를 갖는 환자를 치료할 때 관찰되는 가변적 반응성 없이 이러한 종양원성 돌연변이를 갖는 환자에서 암을 예방하거나 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 식 (I')의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고, 여기서
W는 CH 또는 N이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고;
각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -ORA1a, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1a는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1b는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 또는 -NH2이다.
일부 측면에서, 본 개시는 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00002
여기서
W는 CH 또는 N, 바람직하게는 CH이고;
X1은 -O-, -S-, 또는 -NR3-이고;
Ra, Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, Ra 중 하나는 X1이 NR3인 경우 X1과 고리를 형성하는 -(CH2)p이거나, Ra 중 하나는 R2와 고리를 형성하는 -(CH2)p이고;
Rc, Rd는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R1은 H 또는 F이고;
R2는 수소 또는 C1-4 알킬이거나, R3과 고리를 형성하거나 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)q-이고;
R3은 수소 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이거나, R2와 고리를 형성하는 -(CH2)p-이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p은 1 또는 2이고;
q은 0, 1 또는 2이고; 그리고
Ar1은 6-원 아릴이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴로부터 선택된 군 중 하나 이상으로 치환되지 않거나 치환된다.
일부 구현예에서, X1이 -NR3-일 때, R2는 수소가 아니다.
일부 구현예에서, X1이 -NR3-인 경우, R2는 C1-4 알킬이거나, R3과 고리를 형성하거나 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)q-이다.
일부 구현예에서, X1은 -NR3-이고, R2는 수소가 아니다.
일부 구현예에서, X1은 -NR3-이고, R2는 C1-4 알킬이거나, R3과 고리를 형성하거나 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)q-이다.
일부 구현예에서, X1은 NR3 또는 O이고, R3은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸-이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
일부 구현예에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸-, 바람직하게는 메틸이고 또는 R2는 R3와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 또는 R2는 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다.
Ra 중 하나가 R3와 고리를 형성하는 일부 구현예에서, 형성된 고리는 4, 5 또는 6-원 고리, 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 5-원 고리이다.
Ra 중 하나가 R3와 고리를 형성하는 일부 구현예에서, 형성된 고리는 3, 4, 5 또는 6-원 고리이다.
R2 중 하나가 R3와 고리를 형성하는 일부 구현예에서, 형성된 고리는 4, 5 또는 6-원 고리 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 6-원 고리이다.
일부 구현예에서, Ar1은 식 i 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00003
여기서
R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노-카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F, Cl이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
일부 구현예에서, Rc 및 Rd는 수소이다. 일부 구현예에서, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다.
일부 구현예에서, R2는 메틸이거나, R2는 R3와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 또는 R2는 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다.
일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00004
여기서
X2는 O, NH 또는 NMe이고;
X3은 CH 또는 N이고;
o은 0 또는 1이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
일부 구현예에서, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
일부 구현예에서, R2는 메틸이거나, R2는 R3와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 또는 R2는 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다.
일부 구현예에서, Rc 및 Rd는 수소이다. 일부 구현예에서, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다.
일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00005
여기서
X3은 CH 또는 N이고;
o은 0 또는 1이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
일부 구현예에서, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
일부 구현예에서, Rc 및 Rd는 수소이다. 일부 구현예에서, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다.
일부 구현예에서, R2는 메틸이거나, R2는 R3와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 또는 R2는 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다.
일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00006
여기서
X3은 C 또는 N, 바람직하게는 N이고;
o은 0 또는 1이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
일부 구현예에서, R5는 F이고/이거나 여기서 R6은 F 또는 Cl이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
일부 구현예에서, Rc 및 Rd는 수소이다. 일부 구현예에서, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다.
일부 구현예에서, R2는 메틸이거나, R2는 R3와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 또는 R2는 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다.
일부 구현예에서, Ar1은 식 iv-1, iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00007
여기서
o은 0 또는 1이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
일부 구현예에서, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
일부 구현예에서, Rc 및 Rd는 수소이다. 일부 구현예에서, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다.
일부 구현예에서, R2는 메틸이거나, R2는 R3와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 또는 R2는 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다. 일부 구현예에서, R7은 F이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 IIa 또는 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00008
여기서
X1은 -O- 또는 -NR3-이고;
R1은 H 또는 F이고;
R2는 수소 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸이거나 R3과 고리를 형성하는 -(CH2)q-이고;
R3은 수소 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이거나, R2와 고리를 형성하는 -(CH2)p-이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p은 1 또는 2이고;
q은 0, 1 또는 2이고;
r은 0 또는 1이고;
s은 1 또는 2이고; 그리고
Ar1은 6-원 아릴이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴로부터 선택된 군 중 하나 이상으로 치환되지 않거나 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
일부 구현예에서, R2는 메틸이거나, R2는 R3와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다.
일부 구현예에서, X1이 -NR3-일 때, R2는 수소가 아니다.
일부 구현예에서, X1이 -NR3-인 경우, R2는 C1-4 알킬이거나, R3과 고리를 형성하거나 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)q-이다.
일부 구현예에서, X1은 -NR3-이고, R2는 수소가 아니다.
일부 구현예에서, X1은 -NR3-이고, R2는 C1-4 알킬이거나, R3과 고리를 형성하거나 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)q-이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00009
여기서
R1은 H 또는 F이고;
Ar1은 6-원 아릴이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노카르보닐, 또는 C6 아릴로부터 선택된 군 중 하나 이상으로 치환되지 않거나 치환되고; 그리고
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00010
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00011
여기서
R1은 H 또는 F이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노-카르보닐 또는 C6 아릴이고;
R5, R5', R6, R6'은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고; 그리고
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00012
일부 구현예에서, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 V-1, V-2, V-3 또는 V-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00013
여기서
X2는 O, NH 또는 NMe이고;
X3은 C 또는 N이고;
R1은 H 또는 F이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
o은 0 또는 1이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고; 그리고
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00014
일부 구현예에서, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 VI-1, VI-2, VI-3 또는 VI-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00015
여기서
X2는 O, NH 또는 NMe이고;
X3은 C 또는 N이고;
R1은 H 또는 F이고;
o은 0 또는 1이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고; 그리고
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00016
일부 구현예에서, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 VII-1, VII-2, VII-3 또는 VII-4, VII-5, VII-6 VII-7, VII-8 또는 VII-9의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00017
여기서
R1은 H 또는 F이고;
o은 0 또는 1이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00018
일부 구현예에서, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다. 특정 구현예에서, R7은 F이다.
일부 측면에서, 본 개시는 본원에 기술된 구현예 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 제2 치료적 활성제를 추가로 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체(예를 들어, EGFR의 종양원성 변이체)를 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체(예를 들어, EGFR의 종양원성 변이체)를 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 암을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 암을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체(예를 들어, EGFR의 종양원성 변이체)의 억제에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다.
일부 측면에서, 본 개시는 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다.
일부 측면에서, 본 개시는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체(예를 들어, EGFR의 종양원성 변이체)의 억제에 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물에 관한 것이다.
일부 측면에서, 본 개시는 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물에 관한 것이다.
일부 측면에서, 본 개시는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체(예를 들어, EGFR의 종양원성 변이체)를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 측면에서, 본 개시는 암을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 암은 교모세포종이다.
일부 측면에서, 본 개시는 교모세포종을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 구현예 중 어느 하나에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 교모세포종의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 구현예 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
일부 측면에서, 본 개시는 교모세포종을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 구현예 중 어느 하나에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 교모세포종의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 구현예 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 개시는 수용체 티로신 키나아제(RTK), 특히 ErbB-수용체의 종양원성 돌연변이체의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 일부 구현예에서, ErbB-수용체의 종양원성 돌연변이체는 또한 ErbB-수용체의 알로스테릭 돌연변이체이다. 일부 구현예에서, 알로스테릭 돌연변이체는 ATP-결합 부위 밖의 서열에 돌연변이를 갖는 ErbB 수용체 변이체를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 알로스테릭 돌연변이체는 엑손 19, 엑손 20 또는 C1-C2 세포외 이량체화 계면 중 하나 이상 내의 서열에 돌연변이를 갖는 ErbB 수용체 변이체를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
ErbB 수용체의 세포내 촉매 도메인 또는 세포외 리간드 결합 도메인에 영향을 미치는 돌연변이는 종양원성 활성을 일으킬 수 있다(ErbB 단백질 패밀리는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)로도 명명된 ErbB-1 및 인간에서 HER2로도 명명된 Erb-2를 포함하는 4개의 구성원으로 구성됨). EGFR-Viii(또한 EGFR-V3) 및 HER2-S310F를 포함하여 암에서 ErbB 수용체의 세포외 돌연변이체는 리간드의 부재 하에 구성적으로 활성화되고, 하향조절에 저항하는 지속적인 신호전달을 보이고, 형질전환 및 종양형성성 둘 모두이다(문헌[Nishikawa, Ji 등 1994, 2013, Francis, Zhang 등 2014]). 이들의 발현은 전이 및 불량한 장기 전체 생존 기간과 관련이 있다.
교모세포종(또한 다형성 교모세포종 또는 GBM)에서, EGFR-Viii은 종양의 20%에서 발현된다(문헌[Sugawa, Ekstrand 등 1990, Brennan, Verhaak 등 2013]). GBM에서 EGFR-Viii의 발현은 다른 RTK 종양 유전자의 발현과 상호 배타적인 경향이 있으며, 이는 GBM 종양의 7%에서만 EGFR 변이체와 공동 발현된다(문헌[Furnari, Cloughesy 등 2015]). 이러한 데이터는 다른 종양원성 동인과 비교하여 GBM에서의 EGFR-Viii이 우세하고 상호 배타적인 발현 패턴을 갖는 방법을 보여준다. 또한, EGFR-Viii은 SCCHN 종양의 약 30%(문헌[Sok, Coppelli et al. 2006, Keller, Shroyer 등 2010], 문헌[Wheeler, Suzuki 등 2010, Tinhofer, Klinghammer 등 2011], 문헌[Wheeler, Egloff 등 2015]) 및 편평 NSCLC의 10%(문헌[Ji, Zhao 등 2006, Sasaki, Kawano 등 2007])에서 발현되며, 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함하는 현재 치료제에 대한 내성과 관련이 있다(문헌[Sok, Coppelli 등 2006], 문헌[Tinhofer, Klinghammer 등 2011]). 정상 조직은 이러한 종양원성 수용체 변이체를 발현하지 않는다.
RNA 시퀀싱 데이터에 따르면, EGFR-Viii은 GBM 종양에서 발현되는 EGFR의 비정상적으로 스플라이싱된 여러 변이체 중 하나일 뿐이다. 다른 두 개는 엑손 12-13(EGFR-Vvi) 및 14-15(EGFR-Vii)의 절단을 초래한다. EGFR-Viii과 마찬가지로, EGFR-Vii은 형질전환되면서 종양원성이다. 스플라이스 변이체에 외에도, GBM 종양은 또한 형질전환되면서 종양원성인, C620Y, A289V 및 G598V를 포함하는 EGFR 점 돌연변이의 집합을 발현한다.
HER2-S310F는 인간 종양에서 발현되는 HER2의 가장 흔한 돌연변이이며, 모든 종양의 약 0.5%에서 발현된다. HER2-S310F 발현은 HER2 증폭의 발현과 상호 배타적이다. HER2-S310F는 종양유발성이 매우 높아, BaF3 세포(쥐과 인터루킨-3(IL-3) 의존성 프로-B 세포주)를 IL-3 독립성으로 전환하고 생체 내 종양 성장을 촉진한다.
EGFR 및 HER2의 엑손 20 내의 짧은 삽입은 폐 선암종 종양 및 다른 종양 군에 의해 발현된다. ErbB 엑손 20 삽입 돌연변이체는 폐 선암종 종양의 4-5%에서 발현된다. 예에는 HER2-YVMA, EGFR-SVD 및 EGFR-NPH가 포함된다. 이러한 ErbB 엑손 20 삽입 돌연변이체는 종양 유발성이 매우 높아, BaF3 세포를 IL-3 독립성으로 전환하고 생체 내 종양 성장을 촉진한다.
ErbB 억제제는 다수의 암에 대해 알려진 치료제이다. 그러나, 모든 환자가 이러한 치료에 만족스럽게 반응하는 것은 아니다. 따라서, 알려진 요법에 대한 암 환자의 가변적인 반응성을 해결할 수 있는 새로운 요법에 대한 필요성이 당업계에 오랫동안 존재하여 왔다. 본 발명은, 본원에 개시된 조성물 및 방법의 개발 이전에 존재했던 바와 같이, 표준 치료의 이러한 단점 중 일부를 극복할 수 있다.
역설적 ErbB 수용체 활성화
본원에 기재된 메커니즘은 본 개시의 이러한 EGFR 변이체가 발현되는 임의의 형태의 암에 적용되지만, 교모세포종(GBM)에서 이러한 변이체의 유병률은 예로서 제공된다. 본 개시의 EGFR 변이체를 발현하는 다른 암은 고형암, 상피암 및/또는 상피 기원의 암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 교모세포종(GBM), 두경부암, 폐암, 및 비소세포 폐암(NSCLC)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
GBM 종양에서, EGFR은 흔히 세포외 이량체 계면의 변경을 초래하는 대체 스플라이싱 이벤트 및 게놈 돌연변이의 표적이다. 많은 종양이 하나 초과의 이상 아이소형을 발현한다. 본 개시는 가장 흔히 발생하는 변이체인 EGFR-Viii, EGFR-Vii, EGFR-Vvi, EGFR-G598V 및 EGFR-A289V에 대한 활성화 메커니즘을 제공한다. 각각의 아이소형/점 돌연변이체는 별개의 세포외 영역 변경의 결과이지만, 모두 공유 리간드-독립적인 이량체화를 수반하는 공통 메커니즘에 의해 활성화된다.
AMG-595(Amgen)는 야생형 EGFR 또는 다른 스플라이스 활성화 변이체에 대해 활성을 갖지 않는 EGFR-Viii 아이소형 선택성 항체이다. 린도페피머트(Celldex)는 EGFR-Viii을 발현하지만 야생형 EGFR 또는 다른 스플라이스 활성화 아이소형이 아닌 종양 세포에 대해 선택적으로 면역 반응을 생성하는 백신이다. GBM 종양에서 발현된 다른 EGFR 아이소형(EGFR-Vii 및 EGFR-Vvi)은 구성적으로 활성인 공유 수용체이고, 이들의 발현은 EGFR-Viii에만 선택적인 ErbB 억제제에 대한 치료 이익의 범위 및 지속 기간을 제한할 수 있다. 따라서, 종양이 EGFR-Vii, EGFR-Vvi 또는 EGFR 세포외 영역 점 돌연변이를 발현하는 환자를 EGFR-Viii 선택적 요법으로의 치료에서 제외하는 것이 유용할 수 있다.
종양에서 ErbB 수용체의 다중 세포외 영역 변이체에 대한 이종 발현 패턴은 모든 변이체를 억제하는 저분자 억제제가 바람직하다는 것을 나타낸다. 공유적으로 활성화된 EGFR 아이소형 패밀리는 NSCLC에서 관찰된 EGFR 촉매 도메인 돌연변이와 비교하여 저분자 ErbB 억제제에 매우 다르게 반응한다. 중요하게, 엘로티닙을 포함하는 I형 억제제는 모두 포화 미만 농도에서 EGFR 인산화를 증가시키고, 공유 EGFR 이량체의 형성을 유도하며, 활성은 ErbB 억제제가 세정으로 제거되는 경우에 더 향상된다. 이는 포화 미만 농도에서 증식의 역설적 활성화를 나타낸다.
I형 ErbB 억제제의 포화 미만 농도에서 증식의 역설적 활성화의 발견은 유방 및 방광을 포함하는 다수의 암에서 만연한 일련의 HER2 세포외 변이체에 대해 추가로 입증된다. 모든 변이체는 공유적으로 활성화된 수용체로서 존재하였고, 공유 이량체의 수준은 사피티닙 및 아파티닙을 포함하는 I형 억제제로 치료한 후 증가하였다. 공유적으로 활성화된 EGFR 변이체와 마찬가지로, I형 억제제의 포화 미만 용량은 역설적으로 HER2 변이체의 인산화를 증가시켜 이를 발현하는 세포의 증식을 증가시켰다.
I형 억제제와 대조적으로, 본 개시는 네라티닙을 포함하는 I형-외(예를 들어, II형) 억제제가 ErbB 세포외 영역 변이체를 발현하는 세포에서는 역설적 활성화가 없음을 보여준다. 네라티닙은 야생형 EGFR에 대해 공유적으로 활성화된 EGFR 패밀리의 각 구성원에 대한 강력하고 선택적이기도 한 바람직한 분자를 예시하는 것으로 밝혀졌다.
전체적으로, 본 개시는 활성 부위의 원위에 있는 수용체 영역에 영향을 미치는 구조적 변이가 저분자 활성 부위 억제제에 상이한 반응을 부여할 수 있는 방법을 예측하기 위한 구조/기능적 관계를 제공한다. I형 억제제에 의한 공유적으로 활성화된 ErbB 수용체 변이체의 역설적 활성화에 대한 본원에 기재된 발견은 중요한 임상적 의미를 갖는다. 본 개시의 데이터는 공유적으로 활성화된 ErbB 수용체의 발현이 만연한 종양 유형에서 I형 억제제에 대한 임상 연구 실패에 대한 메카니즘적 설명을 제공한다. GBM 종양에서의 엘로티닙 및 게피티닙, SCCHN 종양에서의 엘로티닙, 및 유방 종양에서의 사피티닙이 포함된다.
교모세포종
IV 등급 성상세포종인 교모세포종(GBM)은 뇌종양의 가장 흔한 형태이다. 이러한 질환의 결과는 어둡다. 수술 후 방사선 및 테모졸로마이드의 치료 요법이 표준 치료이지만, 이는 전체 생존 기간(OS)의 중앙값이 14.6개월에 불과하며, 5년 동안 생존하는 환자는 거의 없다. 지난 10년 동안 GBM 환자의 생존을 연장하는 데에는 진전이 거의 없었다. 베바시주맙은 재발성 환경에서 개선된 무진행 생존 기간의 유익성을 보였지만, 제1선 세팅에서 표준 치료 요법에 베바시주맙을 추가해도 OS 유익성은 나타나지 않았다.
EGFR은 GBM에서 가장 자주 변경되는 종양유전자이다. EGFR 유전자 증폭 외에도, 많은 종양은 비정상적인 스플라이싱 또는 게놈 돌연변이에 의해 생성된 변이체를 발현한다. 첫 번째로 인식된 변이체는 EGFR-Viii로, 이는 엑손 2-7의 절단에 인한 것이며, GBM 종양의 약 20%에서 발현된다. EGFR-Viii은 종양원성이다. EGFR-Viii은 EGF 리간드의 부재 하에 구성적으로 활성화되어, 하향조절에 저항하는 지속적인 신호전달을 나타낸다. 따라서, EGFR-Viii은 형질전환되면서 종양원성이다. EGFR-Viii의 발현은 GBM에서 좋지 않은 장기 전체 생존 기간과 관련이 있다.
RNA 시퀀싱 데이터에 따르면, EGFR-Viii은 GBM 종양에서 발현되는 EGFR의 비정상적으로 스플라이싱된 여러 변이체 중 하나일 뿐이다. 다른 두 개는 엑손 12-13(EGFR-Vvi 및 14-15(EGFR-Vii)의 절단을 초래한다. EGFR-Viii과 마찬가지로, EGFR-Vii은 형질전환되면서 종양원성이다. 스플라이스 변이체에 외에도, GBM 종양은 또한 형질전환되면서 종양원성인, C620Y, A289V 및 G598V를 포함하는 EGFR 점 돌연변이의 집합을 발현한다. GBM에서의 EGFR 변경의 복잡한 지형(landscape)은 많은 종양이 하나 초과의 수용체 변이체를 발현한다는 관측 결과에 의해 더욱 복잡해진다.
GBM에서 다중 EGFR 변이체의 발현은 형질전환 및 종양원성 활성을 유발하고, EGFR은 GBM 종양에 존재하는 가장 빈번하게 변경된 종양유전자이기 때문에, EGFR은 특히 저분자 ErbB 억제제의 매력적인 표적이다. EGFR에 활성화 돌연변이를 보유하는 NSCLC 종양에 대한 저분자 EGFR 치료제(엘로티닙, 게피티닙 및 아파티닙)에 이어서, 이들 약물을 GBM에서 시험하였다. 30건 초과의 임상 시험과 1500명 초과의 환자가 참여한 GBM에서의 이러한 ErbB 억제제군에 대한 집중 임상 연구에도 불구하고, 모두 심지어 EGFR-Viii을 발현하는 종양에 대해서도 어떠한 이익도 제공하지 못했다. 놀랍게도, 일부 증거는 엘로티닙이 질병 진행을 촉진했음을 시사한다. 방사선 및 테모졸로마이드와 병용하는 엘로티닙을 평가한 2상 연구에서 PFS 중앙값(mPFS)과 OS 중앙값(mOS)이 2.8개월과 8.6개월인 것으로 나타난 것에 비해, 방사선과 테모졸로마이드를 단독으로 투여받은 환자의 경우 6.9개월과 14.6개월이었다. 엘로티닙을 사용한 또 다른 무작위 배정 2상 임상 시험은, 종양에서 EGFR-Viii이 발현된 환자를 포함하여, 엘로티닙을 투여받은 환자가 표준 치료 요법을 받은 환자보다 더 악화된 것으로 나타났다. GBM 종양에서 엘로티닙과 같은 ErbB 억제제의 임상적 실패는 GBM에서 종양 성장의 동인으로서 EGFR의 역할에 의문을 제기하고, 폐암에서 EGFR 돌연변이를 치료하는 데 매우 효과적인 ErbB 억제제가 GBM에서 EGFR 변이체를 치료하는 데 효과적이지 않은 이유에 대한 질문으로 이어졌다.
GBM에서 발현된 EGFR 변이체의 구별되는 특징은 이들의 위치가 세포외 도메인 내에 있다는 것이다. 이는 종종 세포내 촉매 도메인에 존재하는 폐암에서 발견되는 EGFR의 활성화 돌연변이와 대조적이다. EGFR은 4개의 세포외 도메인(2개의 리간드 결합 도메인 및 2개의 시스테인 풍부 영역), 막관통 도메인, 및 세포내 촉매 도메인으로 구성된다. 리간드 결합은 세포외 시스테인 풍부 도메인(CR1 및 CR2)의 이량체화를 촉진하는데, 이는 세포내 도메인의 이량체화 및 수용체 촉매 활성의 활성화를 부여하는 이벤트이다. GBM의 거의 모든 EGFR 스플라이싱 이벤트 및 돌연변이는 세포외 영역, 구체적으로 세포외 이량체 계면을 형성하는 2개의 시스테인 풍부 영역(CR1 및 CR2)에 영향을 미친다. CR 영역은 >40개의 시스테인 잔기를 함유하며, 이들 모두는 분자내 이황화 결합을 형성한다. EGFR-Viii에서, 엑손 2~7의 절단은 CR1 영역을 암호화하는 서열의 부분적 손실을 초래한다. 그 결과 Cys295-Cys307 쌍으로부터 하나의 시스테인이 손실되어, Cys307이 짝을 이루지 않은 유리 시스테인으로 이탈된다. EGFR-Viii의 경우, 이러한 시스테인은 공유적으로 이량체화되고 구성적으로 활성화된 수용체를 유도하기 위해 다른 EGFR 단량체와 분자간 이황화 결합을 형성할 수 있다. 시스테인 307의 세린(C307S)으로의 돌연변이는 공유 이량체화 EGFR-Viii의 형성을 방지하고 비활성이다.
최근의 여러 전임상 연구에서 엘로티닙과 같은 EGFR 키나아제 억제제가 EGFR-Viii을 억제하는 데 그다지 효과가 없는 것으로 나타났지만, 이러한 효과에 대해 제안된 메카니즘은 없었다. 또한, EGFR-Vii 및 EGFR-A289V를 포함하는, GBM에서 다른 세포외 영역 변이체의 활성화를 담당하는 메커니즘에 대한 현재의 이해가 부족하다. 본 개시는 GBM, EGFR-Viii, EGFR-Vii, EGFR-Vvi, EGFR-G598V 및 EGFR-A289V에서 가장 흔한 세포외 영역 변이체 중 4개의 군에 대한 ErbB 억제제 활성에 대한 영향 및 수용체 활성화 메커니즘을 제공한다.
본 개시는, EGFR-Viii과 마찬가지로, GBM에서 흔히 발생하는 추가의 EGFR 변이체(EGFR-Vii, EGFR-Vvi, EGFR-G598V 및 EGFR-A289V)의 군이 모두 구성적으로 활성인 공유 이량체로 존재하며, 함께 이러한 공통 메커니즘에 의해 활성화되는 EGFR 아이소형 패밀리를 형성한다는 것을 보여준다. 더욱이, 본 개시는 공유적으로 이량체화하는 이들 변이체의 경향이 세포내 촉매 부위의 입체 형태에 결합되어, 이러한 원위 부위에 결합하는 저분자 억제제의 부류에 대해 구별되는 활성을 부여한다는 것을 보여준다. 키나아제(엘로티닙을 포함한 I형 억제제)의 활성 형태를 안정화하는 억제제는 모든 공유적으로 활성화된 EGFR 아이소형에 대한 공유 이량체의 형성을 유도한다. 이는, 포화 미만 농도에서 EGFR 인산화를 증가시키고 공유적으로 활성화된 EGFR 아이소형을 발현하는 세포의 증식을 역설적으로 자극하는 I형 억제제의 경향과 관련이 있다.
비활성 키나아제 형태를 안정화하는 저분자 억제제(라파티닙과 네라티닙을 포함한 II형 억제제)에서는 EGFR의 이량체화의 강화나 역설적 활성화가 확인되지 않는다. 공유적으로 활성화된 EGFR 아이소형의 강력한 억제제이고 WT-EGFR과 비교하여 이러한 패밀리에 대해 선택적인 II형 억제제의 예를 확인하였다.
EGFR에 대해 확인된 돌연변이와 유사하게, 본 개시는 HER2 및 HER4의 CR 도메인에 영향을 미치는 스플라이스 이벤트 및 돌연변이의 군을 확인한다. 본 개시는 HER2 및 HER4의 CR 도메인에 영향을 미치는 스플라이스 이벤트 및 돌연변이의 이러한 군이 공유 이량체로서 존재하며, I형 결합 방식을 사용하는 제제에 의해 역설적으로 활성화된다는 것을 보여준다. 이러한 데이터는 GBM에서 I형 ErbB 억제제에 대한 >30개의 임상 시험을 포함하여, I형 억제제와 관련된 다수의 임상 시험의 실패에 대한 매커니즘적인 설명을 제공한다. 종합적으로, 이러한 데이터는 공유적으로 활성화된 EGFR 아이소형을 발현하는 종양이 역설적 활성화로 인해 엘로티닙과 같은 I형 ErbB 억제제를 사용한 치료에서 제외되어야 함을 나타낸다. 이러한 데이터는 공유적으로 활성화된 ErbB 패밀리에 대한 II형 ErbB 억제제를 최적화하는 유용성을 추가로 보여준다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 다음의 일반적인 정의는 본 명세서에 따른 본 개시의 화합물 전부에 적용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "본 개시의 화합물"은 본원에 기술된 식(예: 식 (I')-(IV') 및 (I) 내지 (VII)) 중 어느 하나 및 본원에 개시된 특정 실시예 중 어느 하나로 표현되는 화합물을 지칭한다.
본원에 개시된 화합물은 하나의 특정 구성으로 제시될 수도 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 특정 구성은 본 개시를 하나 또는 다른 이성질체, 호변이성질체, 레지오이성질체 또는 입체이성질체로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 이성질체, 호변이성질체, 레지오이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 배제하지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에서의 화합물의 특정 구성으로의 제시는 화합물의 이용 가능한 이성질체, 호변이성질체, 레지오이성질체, 및 입체이성질체, 또는 이들의 임의의 혼합물을 각각 포괄하고 지칭하고자 하는 것이며; 여기서 제시는 화합물의 특정 구성을 추가로 지칭하고자 하는 것이다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 특정 구성 없이(예를 들어, 특정 입체화학 없이) 제공될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 제시는 화합물의 모든 이용 가능한 이성질체, 호변이성질체, 레지오이성질체 및 입체이성질체를 포괄하도록 의도된다. 일부 구현예에서, 특정 구성 없이 본원에서의 화합물의 제시는 화합물의 이용 가능한 이성질체, 호변이성질체, 레지오이성질체, 및 입체이성질체, 또는 이들의 임의의 혼합물을 각각 지칭하고자 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이성질체(isomerism)"는, 화합물이 동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합 순서 또는 공간에서 원자 배열에 있어서 상이한 것을 의미한다. 공간에서 이의 원자 배열이 상이한 이성질체(isomers)는 "입체이성질체(stereoisomers)"라는 용어로 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분 입체이성질체(distereoisomers)"라는 용어로 칭하고, 서로 중첩되지 않는 거울상인 입체이성질체는 "거울상 이성질체(enantiomers)" 또는 때로는 광학이성질체라는 용어로 칭한다. 대향하는 분자 비대칭성으로 이루어진 개별 거울상 이성질체 형태의 동등 양을 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물(racemic mixture)"라는 용어로 칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "키랄 중심"은 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "키랄 이성질체"는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분 입체이성질체로서 존재하거나, 부분 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있는데, 이는 "부분 입체이성질체 혼합물(diastereomeric mixture"라는 용어로 칭한다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 해당 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)을 특징으로 할 수 있다. 절대 배열(absolute configuration)은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간 내 배열을 지칭한다. 고려 중인 키랄 중심에 부착된 치환기는 Cahn, Ingold 및 Prelog의 서열 규칙(Sequence Rule)에 따라 등급이 매겨진다. (Cahn 등, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; 정오표 511; Cahn 등, Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn 및 Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn 등, Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "기하 이성질체"는 이중 결합 또는 시클로알킬 링커(예를 들어, 1,3-시클로부틸)를 중심으로 회전을 방해하기 위해 존재하는 부분 입체이성질체를 의미한다. 이러한 배열은 접두어인 시스(cis)와 트랜스(trans), 또는 Z와 E에 의해 명칭에서 구별되는데, 이는 Cahn-Ingold-Prelog 규칙에 따르는 분자 내에서 그룹이 이중 결합에 대해 같은 쪽이 있거나 반대 쪽에 있음을 나타낸다.
"서로 독립적으로"는 기가 임의의 화합물에서 1번 초과로 발생하는 경우, 각 발생에 대한 정의가 임의의 다른 발생과 독립적임을 의미하는 것으로 이해된다.
점선(또는 결합에 대해 가로로 놓이는 파선)은 잔기(즉, 부분식)의 부착 부위를 도시하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할(hal)"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄 (선형) 포화 지방족 탄화수소 기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬기를 포함하려는 것이다. 알킬의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸 또는 n-헥실과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 6개 이하의 탄소 원자(예컨대, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 가지고, 또 다른 구현예에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 완전히 포화된 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 용어 "C1-4알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 이차-부틸, 아이소-부틸, 삼차-부틸이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "임의 치환된 알킬"은 미치환된 알킬 또는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 지정된 치환기를 갖는 알킬을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 인산염, 포스포나토, 포스피나토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 전술한 알킬과 유사한 길이 및 가능한 치환을 갖지만, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기(예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노테닐, 데세닐), 및 분지형 알케닐기를 포함한다. 특정 구현예에서, 직쇄 또는 분지형 알케닐기는 그 골격 내에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "임의 치환된 알케닐"은 미치환된 알케닐 또는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 지정된 치환기를 갖는 알케닐을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 인산염, 포스포나토, 포스피나토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알키닐"은 전술한 알킬과 유사한 길이 및 가능한 치환을 갖지만, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, "알키닐"은 직쇄 알키닐기(예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 및 분지형 알키닐기를 포함한다. 특정 구현예에서, 직쇄 또는 분지형 알키닐기는 그 골격 내에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 "C2-C6"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "C2-C6 알케닐렌 링커" 또는 "C2-C6 알키닐렌 링커"는 C2, C3, C4, C5 또는 C6 사슬(선형 또는 분지형) 2가 불포화 지방족 탄화수소기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, C2-C6 알케닐렌 링커는 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐렌 링커기를 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "임의 치환된 알키닐"은 미치환된 알키닐 또는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 지정된 치환기를 갖는 알키닐을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 인산염, 포스포나토, 포스피나토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
다른 임의 치환된 모이어티(예컨대 임의 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴)는 미치환된 모이어티 및 지정된 치환기 중 하나 이상을 갖는 모이어티 둘 다를 포함한다. 예를 들어, 치환된 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 알킬기, 예컨대 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 및 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐로 치환된 것들을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유 결합된 치환 및 미치환 알킬기를 포함한다. 알콕시기 또는 알콕실 라디칼의 예는, 이들에 한정되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 3 내지 30개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C12, C3-C10, 또는 C3-C8)를 갖는 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 단환 또는 다환(예를 들어, 융합, 브릿지, 또는 스피로 고리) 시스템을 지칭한다. 시클로알킬의 예는, 이들에 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 아다만틀리, 헥사하이드로인다세닐을 포함한다. 다환식(예를 들어, 융합, 브릿지, 또는 스피로 고리) 시스템의 경우, 내부의 고리 중 하나만이 비방향족일 필요가 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 "접합된", 또는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 다환 시스템을 포함하는 방향족을 갖는 기를 지칭하며, 고리 구조 내에 임의의 헤테로원자를 함유하지 않는다. 용어 아릴은 1가 종 및 2가 종 둘 다를 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 아릴은 페닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자(예컨대 O, N, S, P, 또는 Se), 예를 들어, 달리 명시되지 않는 한, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 1개 또는 1-2개 또는 1-3개 또는 1-4개 또는 1-5개 또는 1-6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 부분 불포화 3-8원 단환, 7-12원 이환(융합, 브리지, 또는 스피로 고리), 또는 11-14원 삼환 고리 시스템(융합, 브리지, 또는 스피로 고리)을 지칭한다. 헤테로시클로알킬기의 예는, 이들에 한정되지는 않지만, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 이소인돌린일, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 피라닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 1-옥사스피로[4.5]데카닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 3'H-스피로[시클로헥산-1,1'-이소벤조푸란]-일, 7'H-스피로[시클로헥산-1,5'-퓨로[3,4-b]피리딘]-일, 3'H-스피로[시클로헥산-1,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-메틸-2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 등등을 포함한다. 다환식 헤테로시클로알킬의 경우, 헤테로시클로알킬의 고리 중 하나만 비방향성일 필요가 있다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐이고, 여기서 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 예를 들어, 1개 또는 1-2개 또는 1-3개 또는 1-4개 또는 1-5개 또는 1-6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정적 5-, 6- 또는 7-원 단환 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 이환 방향족 헤테로환 고리를 포함하기 위한 것이다. 질소 원자는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다(즉, 정의된 바와 같이, N 또는 R이 H 또는 다른 치환기인 NR). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2). 방향족 헤테로환에서 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하임을 유의해야 한다. 일부 구현예에서, 용어 "헤테로아릴"은 C, N, O, 또는 S, 바람직하게는 C, N, 또는 O, 보다 바람직하게는 C, N으로부터 선택된, 3, 4, 5, 또는 6개의 고리 원자, 바람직하게는 6개의 고리 원자를 갖는 (완전히) 방향족 고리 시스템을 지칭하며, N 원자의 수는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고, O 및 S 원자의 수는 각각 0, 1 또는 2이다. "헤테로아릴"의 예는 푸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴(피라질), 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤일, 티아졸릴, 티엔일 등을 포함한다. "헤테로아릴"의 바람직한 예는 피리디닐을 포함한다.
일부 구현예에서, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 위치(예를 들어, 고리 형성 탄소 또는 N과 같은 헤테로원자)에서 전술한 바와 같은 이러한 치환기, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐(예: F 또는 Cl)으로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고, 치환이 안정한 화합물을 초래한다는 전제 하에, 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 표시된 기로부터의 선택으로 교체된다는 것을 의미한다. 치환기가 옥소 또는 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소 원자가 교체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성되는 이중 결합이다(예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N).
용어 "핵산" 및 "폴리뉴클레오티드"는 단일- 또는 이중-가닥 RNA, DNA, 또는 혼합 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 폴리뉴클레오티드는 폴리펩티드를 발현하는 게놈 서열, 게놈외 및 플라스미드 서열, 및 더 작은 유전자조작된 유전자 세그먼트를 포함하거나, 폴리펩티드를 발현하도록 개조될 수 있다.
"단리된 핵산"은 다른 게놈 DNA 서열뿐만 아니라 천연 서열을 동반하는 단백질 또는 복합체, 예컨대 리보솜 및 폴리머라제로부터 실질적으로 분리되는 핵산이다. 상기 용어는 자연 발생 환경으로부터 제거된 핵산 서열을 포함하고, 재조합 또는 클로닝된 DNA 단리물 및 이종 시스템에 의해 생물학적으로 합성된 유사체 또는 화학적으로 합성된 유사체를 포함한다. 실질적으로 순수한 핵산은 단리된 형태의 핵산을 포함한다. 물론, 이는 원래 단리된 핵산을 지칭하며, 인간의 손에 의해 상기 단리된 핵산에 나중에 첨가된 유전자 또는 서열을 배제하지 않는다.
용어 "폴리펩티드"는 이의 종래의 의미, 즉 아미노산의 서열로서 사용된다. 폴리펩티드는 특정 길이의 생성물로 한정되지 않는다. 펩티드, 올리고펩티드 및 단백질은 폴리펩티드의 정의 내에 포함되고, 이러한 용어는 달리 명시되지 않는 한 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 이러한 용어는 또한 폴리펩티드의 발현 후 변형, 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, 인산화 등 뿐만 아니라 본 기술분야에 공지된 자연 발생 및 비자연 발생의 다른 변형을 지칭하지 않거나 배제한다. 폴리펩티드는 전체 단백질 또는 이의 하위 서열일 수 있다.
"단리된 폴리펩티드"는 자연 환경의 성분으로부터 확인, 분리 및/또는 회수된 것이다. 일부 구현예에서, 단리된 폴리펩티드는 (1) 로리법에 의해 결정된 95 중량% 초과의 폴리펩티드(가장 바람직하게는 99 중량% 초과)로, (2) 스피닝 컵 서열 결정장치(spinning cup sequenator)의 사용에 의해 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (3) 쿠마시 블루 또는, 바람직하게는 은 염색을 사용하여 환원 또는 비환원 조건 하에서 SDS-PAGE에 의한 균질성으로 정제될 것이다. 단리된 폴리펩티드는 폴리펩티드의 자연 환경의 적어도 하나의 성분이 존재하지 않을 것이기 때문에, 재조합 세포 내의 원위치 폴리펩티드를 포함한다. 그러나, 일반적으로, 단리된 폴리펩티드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
"천연 서열" 폴리뉴클레오티드는 자연 유래의 폴리뉴클레오티드와 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 것이다. "천연 서열" 폴리펩티드는 (예를 들어, 임의의 종 유래) 자연으로부터 유래된 폴리펩티드(예를 들어, EGFR)와 동일한 아미노산 서열을 갖는 것이다. 이러한 천연 서열 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드는 자연으로부터 단리될 수 있거나, 재조합 또는 합성 수단에 의해 생성될 수 있다.
폴리뉴클레오티드 "변이체"라는 용어는 본원에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 치환, 결실, 첨가 및/또는 삽입에서 본원에 구체적으로 개시된 폴리뉴클레오티드와 통상적으로 상이한 폴리뉴클레오티드이다.
폴리펩티드 "변이체"라는 용어는 본원에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 치환, 결실, 첨가 및/또는 삽입, 또는 역위에서 본원에 구체적으로 개시된 폴리펩티드와 통상적으로 상이한 폴리펩티드이다. 이러한 변이체는 자연 발생하거나, 비자연 발생할 수 있거나, 합성으로 생성될 수 있다.
본 개시의 EGFR 돌연변이(또는 변이체)는 생성된 단백질의 기능을 변경하는 아미노산 서열의 하나 이상의 치환, 결실, 첨가 및/또는 삽입, 또는 역위를 포함할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 야생형 서열과 핵산 또는 아미노산 서열의 비교 또는 정렬에 의해 검출될 수 있다.
폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열을 비교할 때, 2개의 서열에서 뉴클레오티드 또는 아미노산의 서열이 이하에서 설명되는 바와 같이, 최대 대응성을 위해 정렬될 때 동일한 경우, 2개의 서열은 "동일한" 것으로 언급된다. 두 서열 간의 비교는 통상적으로 서열 유사성의 국소 영역을 동정하고 비교하기 위해 비교 윈도우 위에서 서열을 비교함으로써 수행된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "비교 윈도우"는 적어도 약 20개의 연속 위치(보통 30 내지 약 75개 또는 40 내지 약 50개)의 세그먼트를 지칭하며, 여기서 서열은 2개의 서열이 최적으로 정렬된 후, 동일한 수의 연속 위치의 기준 서열과 비교될 수 있다.
비교를 위한 서열의 최적 정렬은 기본 파라미터를 사용하여 생물정보학 소프트웨어(DNASTAR, Inc., Madison, WI)의 Lasergene 세트에서 Megalign 프로그램을 사용하여 수행될 수 있다. 이 프로그램은 다음 참고 문헌에 설명된 여러 가지 정렬 체계를 구현한다: Dayhoff, M.O. (1978) A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. Dayhoff, M.O. (ed.) 중 Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345-358; Hein J. (1990) Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-645 Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA; Higgins, D.G. 및 Sharp, P.M. (1989) CABIOS 5:151-153; Myers, E.W. 및 Muller W. (1988) CABIOS 4:11-17; Robinson, E.D. (1971) Comb. Theor11:105; Santou, N. Nes, M. (1987) Mol. Biol. Evol. 4:406-425; Sneath, P.H.A. 및 Sokal, R.R. (1973) Numerical Taxonomy - the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA; Wilbur, W.J. 및 Lipman, D.J. (1983) Proc. Natl. Acad., Sci. USA 80:726-730.
대안으로서, 비교를 위한 서열의 최적 정렬은 Smith 및 Waterman (1981) Add. APL. Math 2:482의 로컬 동일성 알고리즘에 의해, Needleman 및 Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443의 동일성 정렬 알고리즘에 의해, Pearson 및 Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444의 유사성 방법에 대한 검색에 의해, 이러한 알고리즘들의 (위스콘신 유전학 소프트웨어 패키지의 GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA, 및 TFASTA, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, WI)의 컴퓨터화된 구현에 의해, 또는 검사에 의해 수행될 수 있다.
서열 동일성 및 서열 유사성 백분율을 결정하는 데 적합한 알고리즘의 한 가지 선호하는 예는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이며, 이는 Altschul 등 (1977) Nucl. Acids Res. 25:3389-3402 및 Altschul 등 (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410에, 각각 기재되어 있다. 예를 들어, BLAST 및 BLAST 2.0은 본원에 기재된 파라미터와 함께, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드에 대한 서열 동일성 백분율을 결정하기 위해 사용될 수 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립생명공학정보센터를 통해 공개적으로 이용 가능하다.
하나의 예시적인 실시예에서, 누적 점수는 뉴클레오티드 서열에 대해 파라미터 M(일치하는 잔기 쌍에 대한 보상 점수; 항상 >0) 및 N(불일치 잔기에 대한 페널티 점수; 항상 <0)을 사용하여 계산될 수 있다. 누적 정렬 점수가 최대 달성 값으로부터 수량 X만큼 떨어지거나, 하나 이상의 음의 점수를 갖는 잔기 정렬의 축적으로 인해 누적 점수가 0 이하로 떨어지거나, 또는 어느 하나의 서열의 단부에 도달했을 때, 각 방향에서의 단어 일치(hit)의 연장이 정지된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 감도 및 속도를 결정한다. (뉴클레오티드 서열의 경우) BLASTN 프로그램은 기본값으로 단어길이(W) 11과 기대값(E) 10 및 BLOSUM62 스코어링 매트릭스(문헌[Henikoff and Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915] 참조) 정렬 (B) 50, 기대값(E) 10, M=5, N=-4을 사용하고, 두 가닥을 비교한다.
아미노산 서열의 경우, 스코어링 매트릭스를 사용하여 누적 점수를 계산할 수 있다. 누적 정렬 점수가 최대 달성 값으로부터 수량 X만큼 떨어지거나, 하나 이상의 음의 점수를 갖는 잔기 정렬의 축적으로 인해 누적 점수가 0 이하로 떨어지거나, 또는 어느 하나의 서열의 단부에 도달했을 때, 각 방향에서의 단어 일치(hit)의 연장이 정지된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 감도 및 속도를 결정한다.
한 접근법에서, 상기 "서열 동일성 백분율"은 적어도 20개의 위치의 비교의 윈도우 위에서 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교함으로써 결정되며, 비교 윈도우 내의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열의 부분은, 상기 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 (첨가 또는 결실을 포함하지 않는) 기준 서열과 비교하여, 20% 이하(보통 5 내지 15%, 또는 10 내지 12%)의 첨가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수도 있다. 백분율은 일치하는 위치의 수를 산출하기 위해 두 서열 모두에서 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 발생하는 위치의 수를 결정하고, 일치하는 위치의 수를 기준 서열에서의 위치의 총수(즉, 윈도우 크기)로 나누고, 결과에 100을 곱하여 서열 동일성 백분율을 산출함으로써 계산된다.
본 개시의 야생형 EGFR 서열은 다음의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
1 mrpsgtagaa llallaalcp asraleekkv cqgtsnkltq lgtfedhfls lqrmfnncev
61 vlgnleityv qrnydlsflk tiqevagyvl ialntverip lenlqiirgn myyensyala
121 vlsnydankt glkelpmrnl qeilhgavrf snnpalcnve siqwrdivss dflsnmsmdf
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481 fgtsgqktki isnrgensck atgqvchalc spegcwgpep rdcvscrnvs rgrecvdkck
541 llegeprefv enseciqchp eclpqamnit ctgrgpdnci qcahyidgph cvktcpagvm
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961 freliiefsk mardpqrylv iqgdermhlp sptdsnfyra lmdeedmddv vdadeylipq
1021 qgffsspsts rtpllsslsa tsnnstvaci drnglqscpi kedsflqrys sdptgalted
1081 siddtflpvp eyinqsvpkr pagsvqnpvy hnqplnpaps rdphyqdphs tavgnpeyln
1141 tvqptcvnst fdspahwaqk gshqisldnp dyqqdffpke akpngifkgs taenaeylrv
1201 apqssefiga (서열번호 1, 표피 성장 인자 수용체에 해당 [호모 사피엔스], 및 Genbank 수탁 번호 CAA25240).
본 개시의 야생형 HER2 수용체 서열은 다음의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
1 melaalcrwg lllallppga astqvctgtd mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl
61 eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng
121 dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla
181 ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc
241 aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp
301 ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan
361 iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp
421 dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv
481 pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec
541 veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc
601 psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg
661 illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel
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1081 agsdvfdgdl gmgaakglqs lpthdpsplq rysedptvpl psetdgyvap ltcspqpeyv
1141 nqpdvrpqpp spregplpaa rpagatlerp ktlspgkngv vkdvfafgga venpeyltpq
1201 ggaapqphpp pafspafdnl yywdqdpper gappstfkgt ptaenpeylg ldvpv (서열번호 2, 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-2 아이소형 a 전구체에 해당 [호모 사피엔스], 및 GenBank 수탁 번호 NP_004439).
본 개시의 야생형 HER2 수용체 서열은 다음의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
1 mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq
61 vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk
121 ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse
181 dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa
241 lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr
301 cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta
361 plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi
421 swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla
481 chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq
541 ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc
601 thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl
661 lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv
721 aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp yvsrllgicl tstvqlvtql mpygclldhv
781 renrgrlgsq dllnwcmqia kgmsyledvr lvhrdlaarn vlvkspnhvk itdfglarll
841 dideteyhad ggkvpikwma lesilrrrft hqsdvwsygv tvwelmtfga kpydgipare
901 ipdllekger lpqppictid vymimvkcwm idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq
961 nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss
1021 strsgggdlt lglepseeea prsplapseg agsdvfdgdl gmgaakglqs lpthdpsplq
1081 rysedptvpl psetdgyvap ltcspqpeyv nqpdvrpqpp spregplpaa rpagatlerp
1141 ktlspgkngv vkdvfafgga venpeyltpq ggaapqphpp pafspafdnl yywdqdpper
1201 gappstfkgt ptaenpeylg ldvpv (서열번호 3, 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-2 아이소형 b에 해당 [호모 사피엔스], 및 GenBank 수탁 번호 NP_001005862).
본 개시의 야생형 HER2 수용체 서열은 다음의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
1 mprgswkpqv ctgtdmklrl paspethldm lrhlyqgcqv vqgnleltyl ptnaslsflq
61 diqevqgyvl iahnqvrqvp lqrlrivrgt qlfednyala vldngdplnn ttpvtgaspg
121 glrelqlrsl teilkggvli qrnpqlcyqd tilwkdifhk nnqlaltlid tnrsrachpc
181 spmckgsrcw gessedcqsl trtvcaggca rckgplptdc cheqcaagct gpkhsdclac
241 lhfnhsgice lhcpalvtyn tdtfesmpnp egrytfgasc vtacpynyls tdvgsctlvc
301 plhnqevtae dgtqrcekcs kpcarvcygl gmehlrevra vtsaniqefa gckkifgsla
361 flpesfdgdp asntaplqpe qlqvfetlee itgylyisaw pdslpdlsvf qnlqvirgri
421 lhngaysltl qglgiswlgl rslrelgsgl alihhnthlc fvhtvpwdql frnphqallh
481 tanrpedecv geglachqlc arghcwgpgp tqcvncsqfl rgqecveecr vlqglpreyv
541 narhclpchp ecqpqngsvt cfgpeadqcv acahykdppf cvarcpsgvk pdlsympiwk
601 fpdeegacqp cpincthscv dlddkgcpae qraspltsii savvgillvv vlgvvfgili
661 krrqqkirky tmrrllqete lvepltpsga mpnqaqmril ketelrkvkv lgsgafgtvy
721 kgiwipdgen vkipvaikvl rentspkank eildeayvma gvgspyvsrl lgicltstvq
781 lvtqlmpygc lldhvrenrg rlgsqdllnw cmqiakgmsy ledvrlvhrd laarnvlvks
841 pnhvkitdfg larlldidet eyhadggkvp ikwmalesil rrrfthqsdv wsygvtvwel
901 mtfgakpydg ipareipdll ekgerlpqpp ictidvymim vkcwmidsec rprfrelvse
961 fsrmardpqr fvviqnedlg paspldstfy rslledddmg dlvdaeeylv pqqgffcpdp
1021 apgaggmvhh rhrssstrsg ggdltlglep seeeaprspl apsegagsdv fdgdlgmgaa
1081 kglqslpthd psplqrysed ptvplpsetd gyvapltcsp qpeyvnqpdv rpqppspreg
1141 plpaarpaga tlerpktlsp gkngvvkdvf afggavenpe yltpqggaap qphpppafsp
1201 afdnlyywdq dppergapps tfkgtptaen peylgldvpv (서열번호 4, 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-2 아이소형 c에 해당 [호모 사피엔스], 및 GenBank 수탁 번호 NP_001276865).
본 개시의 야생형 HER2 수용체 서열은 다음의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
1 melaalcrwg lllallppga astqvctgtd mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl
61 eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng
121 dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla
181 ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc
241 aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp
301 ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan
361 iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp
421 dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv
481 pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec
541 veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc
601 psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg
661 illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel
721 rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp
781 yvsrllgicl tstvqlvtql mpygclldhv renrgrlgsq dllnwcmqia kgmsyledvr
841 lvhrdlaarn vlvkspnhvk itdfglarll dideteyhad ggkvpikwma lesilrrrft
901 hqsdvwsygv tvwelmtfga kpydgipare ipdllekger lpqppictid vymimvkcwm
961 idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda
1021 eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss strnm (서열번호 5, 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-2 아이소형 d 전구체에 해당 [호모 사피엔스], 및 GenBank 수탁 번호 NP_001276866).
본 개시의 야생형 HER2 수용체 서열은 다음의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
1 mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq
61 vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk
121 ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse
181 dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa
241 lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr
301 cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta
361 plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi
421 swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla
481 chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq
541 ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc
601 ths (서열번호 6, 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-2 아이소형 e에 해당 [호모 사피엔스], 및 GenBank 수탁 번호 NP_001276867).
출원 전체에 걸쳐 주어진 정의에 기초하여, 당업자는 어떤 조합이 합성적으로 실행 가능하고 현실적인지를 알며, 예를 들어 일반적으로 서로 직접 연결된 헤테로원자를 유도하는 기의 조합은 고려되지 않는다.
본 개시의 화합물
일부 측면에서, 본 개시는 식 (I')의 화합물:
Figure pct00019
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고, 여기서
W는 CH 또는 N이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고;
각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -ORA1a, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1a는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1b는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 또는 -NH2이다.
일부 측면에서, 화합물은 식 (I') 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 가지고, 여기서:
W는 CH 또는 N이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고;
각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -ORA1a, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1a은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1b는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 또는 -NH2이고;
단, Z가
Figure pct00020
인 경우, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 측면에서, 화합물은 식 (I') 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 가지고, 여기서:
W는 CH 또는 N이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고;
각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -ORA1a, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1a은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1b는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 또는 -NH2이고;
단, Z가
Figure pct00021
인 경우, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (I') 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 가지고, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되고;
Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, -ORA1a, 또는 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이고; 그리고
각각의 RA1a는 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (I') 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 가지고, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되고;
Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, -ORA1a, 또는 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이고; 그리고
각각의 RA1a는 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (I') 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 가지고, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되고;
Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, -ORA1a, 또는 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이고; 그리고
각각의 RA1a는 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
단, Z가
Figure pct00022
인 경우, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (I') 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 가지고, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되고;
Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, -ORA1a, 또는 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이고; 그리고
각각의 RA1a는 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
단, Z가
Figure pct00023
인 경우, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (I') 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 가지고, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되고;
Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (I') 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 가지고, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되고;
Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (I') 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 가지고, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
T는 하나 이상의 6-원 헤테로시클로알킬로 임의 치환된 C2-C6 알케닐이고; 그리고
Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6 아릴이다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (I') 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 가지고, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
T는 하나 이상의 6-원 단환 헤테로시클로알킬로 임의 치환된 C2-C6 알케닐이고; 그리고
Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6 아릴이다.
변수 W
일부 구현예에서, W는 CH이다.
일부 구현예에서, W는 N이다.
변수 Z, R Z 및 R Za
일부 구현예에서, Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고; 그리고
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, Z는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, Z는 하나 이상의 RZ로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, Z는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐이고, 여기서 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐은 하나 이상의 RZ로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, Z는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐이고, 여기서 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐은 하나 이상의 RZ로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, Z는
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
, 또는
Figure pct00027
이다.
일부 구현예에서, Z는
Figure pct00028
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
이다.
일부 구현예에서, Z는
Figure pct00031
이다.
일부 구현예에서, Z는
Figure pct00032
이다.
일부 구현예에서, Z는
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
, 또는
Figure pct00036
이다.
일부 구현예에서, Z는
Figure pct00037
, 또는
Figure pct00038
이다.
일부 구현예에서, Z는
Figure pct00039
Figure pct00040
, 또는
Figure pct00041
이다.
일부 구현예에서, Z는
Figure pct00042
Figure pct00043
, 또는
Figure pct00044
이다.
일부 구현예에서, Z는
Figure pct00045
일부 구현예에서, Z는
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
이다.
일부 구현예에서, Z는
Figure pct00048
이다.
일부 구현예에서, Z는
Figure pct00049
이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 할로겐이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 F 또는 Cl이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 F이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 Cl이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 F이고, 적어도 하나의 RZ는 Cl이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 CN, -OH, 또는 -NH2이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RZa로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 RZa로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 -O-(C1-C6 알킬)이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 -OCH3이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 RZa로 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 할로겐(예: F 또는 Cl)으로 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 -NH(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2이고, 여기서 -NH(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2는 하나 이상의 RZa로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 RZa로 임의 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 메틸, 에틸, 또는 프로필(예: i-프로필)이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 RZa로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 할로겐(예: F 또는 Cl)으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 F로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 CF3이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RZa로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RZa로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 RZa로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 RZa로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 RZa로 임의 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 RZa로 임의 치환된 4-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 4-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 옥세타닐이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 RZa로 임의 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZa는 할로겐이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZa는 F 또는 Cl이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZa는 F이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZa는 Cl이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RZa는 CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다.
변수 T, R T 및 R Ta
일부 구현예에서, T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 RT로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이다.
일부 구현예에서, T는 -O-(C1-C6 알킬)이다.
일부 구현예에서, T는 -OCH3이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 RT로 임의 치환된 -NH-(C1-C6 알킬)이다.
일부 구현예에서, T는 -NH-(C1-C6 알킬)이다.
일부 구현예에서, T는 -NHCH3이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 RT로 임의 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, T는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, T는 메틸 또는 에틸이다.
일부 구현예에서, T는 메틸이다.
일부 구현예에서, T는 에틸이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 RT로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 할로겐(예: F 또는 Cl)으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 할로겐(예: F 또는 Cl)으로 치환된 메틸이다.
일부 구현예에서, T는 -CHFCl이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 CN으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, T는 -CH2CN이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 RT로 임의 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, T는 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, T는 에테닐(즉, -CH=CH2)이다.
일부 구현예에서, T는 프로페닐(예: -C(CH3)=CH2 또는 -CH=CH-CH3)이다.
일부 구현예에서, T는 펜테닐(예: -CH=CH-C(CH3)2)이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 RT로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 -OH, -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알케닐이고; 여기서 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 -OH로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 -O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 -OCH3으로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 -N(CH3)2로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알케닐이고; 여기서 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알케닐이고; 여기서 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알케닐이고; 여기서 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 6-원 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알케닐이고; 여기서 6-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 6-원 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 6-원 단환 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알케닐이고; 여기서 6-원 단환 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 6-원 단환 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 RT로 임의 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 구현예에서, T는 C2-C6 알키닐이다.
일부 구현예에서, T는 프로피닐(예: -C≡C-CH3)이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 RT로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 RT로 치환된 프로피닐이다.
일부 구현예에서, T는 -C≡C-CH2-RT이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬로 치환된 프로피닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 구현예에서, T는 하나 이상의 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환된 프로피닐이다.
일부 구현예에서, T는
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
, 또는
Figure pct00054
이다.
일부 구현예에서, T는
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
, 또는
Figure pct00058
이다.
일부 구현예에서, T는
Figure pct00059
이다.
일부 구현예에서, T는
Figure pct00060
이다.
일부 구현예에서, T는
Figure pct00061
또는
Figure pct00062
이다.
일부 구현예에서, T는
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
, 또는
Figure pct00066
이다.
일부 구현예에서, T는
Figure pct00067
Figure pct00068
, 또는
Figure pct00069
이다.
일부 구현예에서, T는
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 할로겐(예: F 또는 Cl)이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 F이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 Cl이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 CN, -OH, 또는 -NH2이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 CN이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 -OH이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2이고; 여기서 O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2는 하나 이상의 RTa로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 -O-(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2이고; 여기서 O-(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2는 하나 이상의 RTa로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 -O-(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 -O-(C1-C6 알킬)이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 -N(C1-C6 알킬)2이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RTa로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 RTa로 임의 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 RTa로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 C(=O)OH로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 RTa로 임의 치환된 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 RTa로 치환된 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 C(=O)OH로 치환된 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 RTa로 임의 치환된 6-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 6-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 RTa로 치환된 6-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 C(=O)OH로 치환된 6-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 RTa로 임의 치환된 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 RTa로 치환된 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 C(=O)OH로 치환된 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 RTa로 임의 치환된 6-원 단환 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 6-원 단환 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 RTa로 치환된 6-원 단환 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 C(=O)OH로 치환된 6-원 단환 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RTa는 C(=O)OH이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RTa는 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다.
변수 Ar 1 , R A1 , R A1a , 및 R A1b
일부 구현예에서, Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -ORA1a, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환되고;
각각의 RA1a은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1b는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 또는 -NH2이다.
일부 구현예에서, Ar1은 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, Ar1은 하나 이상의 RA1로 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, Ar1은 하나 이상의 RA1로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, Ar1은 하나 이상의 할로겐, -ORA1a, 또는 -O-(C1-C6 알킬)로 치환된 페닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬)는 하나 이상의 RA1a로 임의 치환되고; 그리고 각각의 RA1a는 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, Ar1은 하나 이상의 F 또는 Cl로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, Ar1은 하나의 F 및 하나의 Cl로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 페닐이고, 여기서 페닐은 -O-(C6-C10 아릴) 또는 -O-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)로 추가로 치환되고; 여기서 -O-(C6-C10 아릴) 또는 -O-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)는 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 페닐이고, 여기서 페닐은 -O-페닐 또는 -O-피리디닐로 추가로 치환되고; 여기서 -O-페닐 또는 -O-피리디닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 페닐이고, 여기서 페닐은 -O-페닐로 추가로 치환되고; 여기서 -O-페닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 페닐이고, 여기서 페닐은 -O-피리디닐로 추가로 치환되고; 여기서 -O-피리디닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00072
또는
Figure pct00073
이다.
일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00074
이다.
일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00075
이다.
일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00076
이다.
일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00077
이다.
일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00078
이다.
일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00079
, 또는
Figure pct00080
이다.
일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00081
이다.
일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00082
이다.
일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00083
이다.
일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
이다.
일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00086
이다.
일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00087
이다.
일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00088
이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 할로겐(예: F 또는 Cl)이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 F이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 Cl이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 F이고, 적어도 하나의 RA1은 Cl이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 CN, -OH, 또는 -NH2이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 -ORA1a이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 -O-(C6-C10 아릴) 또는 -O-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)이고; 여기서 -O-(C6-C10 아릴) 또는 -O-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 -O-(C6-C10 아릴) 또는 -O-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)이고; 여기서 -O-(C6-C10 아릴) 또는 -O-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 -O-페닐 또는 -O-피리디닐이고; 여기서 -O-페닐 또는 -O-피리디닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 -O-페닐이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 -O-피리디닐이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 하나 이상의 RA1a로 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 하나 이상의 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴로 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이고, 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 -O-CH2-RA1a이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 -O-CH2-(C6-C10 아릴) 또는 -O-CH2-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)이고; 여기서 -O-CH2-(C6-C10 아릴) 또는 -O-CH2-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 -O-CH2-페닐 또는 -O-CH2-피리디닐이고, 여기서 -O-CH2-페닐 또는 -O-CH2-피리디닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 -O-CH2-페닐이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 -O-CH2-피리디닐이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1은 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1a는 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1a는 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1a는 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1a는 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1a는 페닐 또는 피리디닐이고; 여기서 페닐 또는 피리디닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1a는 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1a는 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 피리디닐이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1b는 할로겐이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1b는 F이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1b는 Cl이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1b는 F이고, 적어도 하나의 RA1b는 Cl이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 RA1b는 CN, -OH, 또는 -NH2이다.
화합물의 예시적인 구현예
일부 구현예에서, Z가
Figure pct00089
인 경우라면,
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고; 그리고 여기서 C2-C6 알케닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, Z가
Figure pct00090
인 경우라면, T는
Figure pct00091
또는
Figure pct00092
이 아니다.
일부 구현예에서, Z가
Figure pct00093
인 경우라면, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, Z는
Figure pct00094
이 아니다.
일부 구현예에서, Z는
Figure pct00095
, 또는
Figure pct00096
이 아니다.
일부 구현예에서, T는
Figure pct00097
이 아니다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (II')의 화합물:
Figure pct00098
(II'),
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (II')의 화합물:
Figure pct00099
(II'),
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (III') 또는 (III'-a)의 화합물:
Figure pct00100
(III'),
Figure pct00101
(III-a'),
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (IV') 또는 (IV'-a)의 화합물:
Figure pct00102
(IV'),
Figure pct00103
(IV-a'),
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 측면에서, 본 개시는 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00104
여기서
W는 CH 또는 N, 바람직하게는 CH이고;
X1은 -O-, -S-, -NR3-이고;
Ra, Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, Ra 중 하나는 X1이 NR3인 경우 X1와 고리를 형성하는 -(CH2)p이거나, Ra 중 하나는 R2와 고리를 형성하는 -(CH2)p이고;
Rc, Rd는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R1은 H 또는 F이고;
R2는 수소 또는 C1-4 알킬이거나, R3과 고리를 형성하거나 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)q-이고;
R3은 수소 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이거나, R2와 고리를 형성하는 -(CH2)p-이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p은 1 또는 2이고;
q은 0, 1 또는 2이고; 그리고
Ar1은 6-원 아릴이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴로부터 선택된 군 중 하나 이상으로 치환되지 않거나 치환된다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, W는 CH이다.
일부 구현예에서, n이 0일 때, R2는 -(CH2)q이고, 이는 R3와 또는 Ra 중 하나와 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, n이 0일 때, R2는 -(CH2)q이고, 이는 R3와 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, n은 0이고, R2는 -(CH2)q이고, 이는 R3와 또는 Ra 중 하나와 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, n은 0이고, R2는 -(CH2)q이고, 이는 R3와 고리를 형성한다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, X1은 -O- 또는 -NR3-, 보다 바람직하게는 -NR3-이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Rb는 항상 수소이어서, Ra만이 수소가 아닐 수 있다. 예를 들어, Rb는 수소일 수 있고, Ra는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 또는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-로부터 선택될 수 있으며, 이는 R2와 고리를 형성한다. 바람직하게는, Rb는 수소일 수 있고, Ra는 메틸 또는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-일 수 있으며, 이는 R2와 고리를 형성한다. 또한, Ra 및 Rb 모두 수소일 수 있다.
일부 구현예에서, X1이 그 일부인 고리는 단환 또는 이환이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Rc는 항상 수소이어서, Rd만이 수소가 아닐 수 있다. 예를 들어, Rc는 수소일 수 있고, Rd는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, Rc는 수소일 수 있고, Rd는 메틸일 수 있다. 또한, Rc 및 Rd 모두 수소일 수 있다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Rc 및 Rd는 수소이다. 식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다. 식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다.
Ra 중 하나가 R3와 고리를 형성하는 식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 형성된 고리는 4, 5 또는 6-원 고리, 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 5-원 고리이다.
Ra 중 하나가 R3와 고리를 형성하는 식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 형성된 고리는 3, 4, 5 또는 6-원 고리이다.
R2 중 하나가 R3와 고리를 형성하는 식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 형성된 고리는 4, 5 또는 6-원 고리 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 6-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 C1-4 알킬이거나, -(CH2)q-이며, 이는 R3 또는 Ra와 고리를 형성한다. 예를 들어, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸이거나 R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3와 고리를 형성하고, 또는 R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 Ra 중 하나와 고리를 형성한다. 바람직하게는, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 또는 i-부틸로부터 선택되거나 R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3와 고리를 형성하고, 또는 R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 Ra 중 하나와 고리를 형성한다. 보다 바람직하게는, R2는 메틸일 수 있다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 수소 또는 메틸이거나, R3은 -(CH2)- 또는 -(CH2)-2이고, 이는 R2와 고리를 형성한다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 0이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 2 또는 3이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, X1은 R2가 직접 결합되는 탄소와 헤테로환을 형성할 수 있다. 예를 들어, X1은 4, 5, 6 또는 7원 헤테로환을 형성할 수 있다. 식 I의 화합물의 일부 구현예에서, X1은 치환 또는 미치환된 옥세타닐, 티아타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아제파닐, 아자비시클로[2.2.1]헵탄 또는 아자비시클로[2.2.2]옥탄, 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 더욱 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성할 수 있다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00105
여기서
R4 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노-카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F, Cl이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, R4는 수소, 플루오로, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C6 아릴, C1-4 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 아미노알킬-C6 아릴, C1-4 아미노알킬-C6 헤테로아릴, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알콕시아미노카르보닐 또는 C6 아릴이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, R4는 수소, 플루오로, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C6 아릴, C1-4 알콕시-C5-6 헤테로아릴 또는 C6 아릴이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, R4는 일반 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, n-헥실, i-헥실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, n-펜톡시, i-펜톡시, n-헥속시, i-헥속시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프헵틸, 히드록시 메틸, 히드록시 에틸, 히드록실 프로필, 히드록실 부틸, 히드록실 펜틸, 메톡시 메틸, 메토드 에틸, 메톡시 프로필, 메톡시 부틸, 메톡시 펜틸, 메혹시 헥실, 에톡시 메틸, 에톡시 에틸, 에톡시 프로필, 에톡시 부틸, 에톡시 펜틸, 에톡시 헥실, 프로폭시 메틸, 프로폭시 에틸, 프로폭시 프로필, 프로폭시 부틸, 프로폭시 펜틸, 프로폭시 헥실, 부톡시 메틸, 부톡시 에틸, 부톡시 프로필, 부톡시 부틸, 부톡시 펜틸, 부톡시 헥실, 펜톡시 메틸, 펜톡시 에틸, 펜톡시 프로필, 펜톡시 부틸, 펜톡시 펜틸, 펜톡시 헥실, 헥속시 메틸, 헥속시 에틸, 헥속시 프로필, 헥속시 부틸, 헥속시 펜틸, 헥속시 헥실, 아미노 메틸, 아미노 에틸, 아미노 프로필, 아미노 부틸, 아미노 펜틸, 아미노 헥실, 메틸아미노 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, 프로폭시 카르보닐, 부톡시 카르보닐, 펜톡시 카르보닐, 헥속시 카르보닐, 메톡시아미노 카르보닐, 에톡시아미노 카르보닐, 프로폭시아미노 카르보닐, 부톡시아미노 카르보닐, 펜톡시아미노 카르보닐, 헥속시아미노 카르보닐, 페닐 메톡시, 페닐 에톡시, 페닐 프로폭시, 페닐 부톡시, 페닐 펜톡시, 페닐 헥속시, m-플루오로페닐 메톡시, m-플루오로페닐페닐 에톡시, m-플루오로페닐페닐 프로폭시, m-플루오로페닐페닐 부톡시, m-플루오로페닐페닐 펜톡시, m-플루오로페닐페닐 헥속시, 피리디닐 메톡시, 피리디닐 에톡시, 피리디닐 프로폭시, 피리디닐 부톡시, 피리디닐 펜톡시, 피리디닐 헥속시, 페닐, 피리디닐 또는 나프틸이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다. 바람직하게는, R4 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노-카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다. 바람직하게는, R4는 수소, 플루오로, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C6 아릴, C1-4 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 아미노알킬-C6 아릴, C1-4 아미노알킬-C6 헤테로아릴, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알콕시아미노카르보닐 또는 C6 아릴이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, Ar1은 수소가 아닌 1, 2 또는 3개의 치환기만을 포함한다. 따라서, R4, R5 중 적어도 2개. R5', R6 또는 R6'은 수소일 수 있다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, R1은 수소이고/이거나 R2는 메틸일 수 있거나, R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3과 고리를 형성하고, 또는 R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 Ra 중 하나와 고리를 형성한다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, Rc 및 Rd는 수소이다. 식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, Ra 중 하나는 R3과 고리를 형성하고, 형성된 고리는 4, 5 또는 6-원 고리, 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 5-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, Ra 중 하나는 R3과 고리를 형성하고, 형성된 고리는 3, 4, 5 또는 6-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, R2 중 하나는 R3과 고리를 형성하고, 형성된 고리는 4, 5 또는 6-원 고리 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 6-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00106
여기서
R4는 수소, F 또는 Cl이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F, Cl이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-2, ii-3 또는 ii-4 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00107
여기서
X2는 O, NH 또는 NMe이고;
X3은 CH 또는 N이고;
o은 0 또는 1이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
당업자라면 X3이 CH를 나타내는 경우, R7이 일반적으로 이 탄소에 또한 결합될 수 있어서, X3이 CR7가 될 수도 있음을 이해한다. 바람직하게는, 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴은 단일 R7로만 치환된다. 또한, X3이 N일 때, R7은 일반적으로 N에 결합되지 않을 수 있음을 이해할 것이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, X3이 N인 경우 R7은 수소이고/이거나, X3이 CH인 경우 R7은 F이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, o는 1이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, Rc 및 Rd는 수소이다. 식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, Ra 중 하나는 R3와 고리를 형성하고, 형성된 고리는 4, 5 또는 6-원 고리, 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 5-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, Ra 중 하나는 R3와 고리를 형성하고, 형성된 고리는 3, 4, 5 또는 6-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, R2 중 하나는 R3와 고리를 형성하고, 형성된 고리는 고리는 4, 5 또는 6-원 고리 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 6-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, R2는 메틸이거나 R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3와 고리를 형성하거나, R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 Ra 중 하나와 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, X2는 O이어서, Ar1이 ii-1a 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체가 되도록 하고
Figure pct00108
여기서
R4는 수소, F 또는 Cl이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F, Cl이다.
일부 구현예에서, X2는 O이어서, Ar1이 식 ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체가 되도록 하고
Figure pct00109
여기서
X3은 CH 또는 N, 바람직하게는 N이고;
o은 0 또는 1이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, o는 1이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, X3이 N인 경우 R7은 수소이고/이거나 X3이 CH인 경우 R7은 F이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, R2는 메틸이거나 R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3와 고리를 형성하거나, R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 Ra 중 하나와 고리를 형성한다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, Rc 및 Rd는 수소이다. 식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, Ra 중 하나는 R3와 고리를 형성하고, 형성된 고리는 4, 5 또는 6-원 고리, 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 5-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, Ra 중 하나는 R3와 고리를 형성하고, 형성된 고리는 3, 4, 5 또는 6-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, R2 중 하나는 R3와 고리를 형성하고, 형성된 4, 5 또는 6-원 고리 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 6-원 고리이다.
일부 구현예에서, X3는 N이어서, Ar1이 식 ii-1b 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체가 되도록 하고
Figure pct00110
여기서
R4는 수소, F 또는 Cl이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F, Cl이다.
일부 구현예에서, X3는 N이어서, Ar1이 식 ii-2b, ii-3b, ii-4b, ii-5b 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체가 되도록 하고
Figure pct00111
여기서
X2는 O, NH 또는 NMe, 바람직하게는 O이고;
o은 0 또는 1이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F, Cl이고
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1b, ii-2b, ii-3b, ii-4b 또는 ii-5b이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1b, ii-2b, ii-3b, ii-4b 또는 ii-5b이고, o는 1이다.
식 I의 화합물 중 일부에서, Ar1은 ii-1b, ii-2b, ii-3b, ii-4b 또는 ii-5b이고, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
식 I의 화합물 중 일부에서, Ar1은 ii-1b, ii-2b, ii-3b, ii-4b 또는 ii-5b이고, R7은 F이다.
식 I의 화합물 중 일부에서, Ar1은 식 ii-1b, ii-2b, ii-3b, ii-4b 또는 ii-5b이고, R2는 메틸이거나 R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3와 고리를 형성하거나, R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 Ra 중 하나와 고리를 형성한다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1b, ii-2b, ii-3b 또는 ii-4b이고, Rc 및 Rd는 수소이다. 식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1b, ii-2b, ii-3b 또는 ii-4b이고, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1b, ii-2b, ii-3b 또는 ii-4b이고, Ra 중 하나는 R3과 고리를 형성하고, 형성된 고리는 4, 5 또는 6-원 고리, 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 5-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 화학식 ii-1b, ii-2b, ii-3b 또는 ii-4b이고, Ra 중 하나는 R3과 고리를 형성하고, 형성된 고리는 3, 4, 5 또는 6-원 고리이다.
일부 구현예에서, Ar1은 ii-1b, ii-2b, ii-3b 또는 ii-4b이고, R2 중 하나는 R3과 고리를 형성하고, 형성된 고리는 4, 5 또는 6-원 고리 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 6-원 고리이다.
일부 구현예에서, X2는 O이고, X3은 N이어서, Ar1이 식 ii-1c 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체가 되도록 하고
Figure pct00112
여기서
R4는 수소, F 또는 Cl이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F, Cl이다.
일부 구현예에서, X2는 O이고, X3은 N이어서, Ar1이 식 ii-2c, ii-3c, ii-4c, ii-5c 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체가 되도록 하고
Figure pct00113
여기서
o은 0 또는 1이고;
R4는 수소, F 또는 Cl이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c, ii-2c, ii-3c, ii-4c 또는 ii-5c이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c, ii-2c, ii-3c, ii-4c 또는 ii-5c이고, o는 1이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c, ii-2c, ii-3c, ii-4c 또는 ii-5c이고, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c, ii-2c, ii-3c, ii-4c 또는 ii-5c이고, R7은 F이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 ii-1c, ii-2c, ii-3c, ii-4c 또는 ii-5c이고, R2는 메틸이거나 R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3와 고리를 형성하거나, R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 Ra 중 하나와 고리를 형성한다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c, ii-2c, ii-3c 또는 ii-4c이고, Rc 및 Rd는 수소이다. 식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c, ii-2c, ii-3c 또는 ii-4c이고, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c, ii-2c, ii-3c 또는 ii-4c이고, Ra 중 하나는 R3과 고리를 형성하고, 형성된 고리는 4, 5 또는 6-원 고리, 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 5-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c, ii-2c, ii-3c 또는 ii-4c이고, Ra 중 하나는 R3과 고리를 형성하고, 형성된 고리는 3, 4, 5 또는 6-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 ii-1c, ii-2c, ii-3c 또는 ii-4c이고, R2 중 하나는 R3과 고리를 형성하고, 형성된 고리는 4, 5 또는 6-원 고리 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 6-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00114
여기서
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F, Cl이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00115
여기서
X3은 CH 또는 N, 바람직하게는 N이고;
o은 0 또는 1이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'은 수소이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7이고, o는 1이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7이고, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4이고, X3이 N인 경우 R7은 수소이고/이거나 X3이 CH인 경우 R7은 F이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7이고, R2는 메틸이거나 R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3와 고리를 형성하거나, R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 Ra 중 하나와 고리를 형성한다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7이고, Rc 및 Rd는 수소이다. 식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7이고, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7이고, Ra 중 하나는 R3과 고리를 형성하고, 형성된 고리는 4, 5 또는 6-원 고리, 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 5-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7이고, Ra 중 하나는 R3과 고리를 형성하고, 형성된 고리는 3, 4, 5 또는 6-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7이고, R2 중 하나는 R3과 고리를 형성하고, 형성된 고리는 4, 5 또는 6-원 고리 또는 5 또는 6-원 고리, 또는 6-원 고리이다.
일부 구현예에서, X3은 N이어서, Ar1이 식 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6 또는 iv-7이 되도록 하고, 또는 X3은 C이어서, Ar1이 식 iv-8 또는 iv-9이 되도록 하고
Figure pct00116
여기서
o은 0 또는 1이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고 R5' 및 R6'은 수소이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, o는 1이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 iiv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, R7은 F이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, R2는 메틸이거나 R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3와 고리를 형성하거나, R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 Ra 중 하나와 고리를 형성한다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, Rc 및 Rd는 수소이다. 식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iv-1, iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, Ra 중 하나는 R3과 고리를 형성하고, 형성된 고리는 4, 5 또는 6원 고리, 또는 5 또는 6원 고리, 또는 5원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, Ra 중 하나는 R3과 고리를 형성하고, 형성된 고리는 3, 4, 5 또는 6-원 고리이다.
식 I의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, R2 중 하나는 R3과 고리를 형성하고, 고리는 4, 5 또는 6-원 고리 또는 5 또는 6원 고리, 또는 6원 고리이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 IIa 또는 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00117
여기서
X1은 -O- 또는 -NR3-이고;
R1은 H 또는 F이고;
R2는 수소 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸이거나 R3과 고리를 형성하는 -(CH2)q-이고;
R3은 수소 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이거나, R2와 고리를 형성하는 -(CH2)p-이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p은 1 또는 2이고;
q은 0, 1 또는 2이고;
r은 0 또는 1이고;
s은 1 또는 2이고; 그리고
Ar1은 6-원 아릴이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴로부터 선택된 군 중 하나 이상으로 치환되지 않거나 치환된다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, X1은 -NR3-이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 C1-4 알킬이거나 -(CH2)q-이며, 이는 R3과 고리를 형성한다. 예를 들어, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸이거나 R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3와 고리를 형성한다. 바람직하게는, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 i-부틸로부터 선택될 수 있거나 R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3와 고리를 형성한다. 보다 바람직하게는, R2는 메틸일 수 있고 R2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3와 고리를 형성한다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 C1-4 수소이거나 메틸은 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R2와 고리를 형성한다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, X1은 NR3이다.
식 IIa의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 0이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 2 또는 3이다.
식 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, r은 0이고, s는 1 또는 2이고, 또는 r은 1이고 s는 1 또는 2이고, 또는 r은 0 또는 1이고 s는 1이고, 또는 r은 0 또는 1이고 s는 2이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, X1은 R2가 직접 결합되는 탄소와 헤테로환을 형성할 수 있다. 예를 들어, X1은 4, 5, 6 또는 7원 헤테로환 또는 헤테로이환을 형성할 수 있다. 식 I의 화합물의 일부 구현예에서, X1은 치환 또는 미치환된 옥세타닐, 티아타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아제파닐, 아자비시클로[2.2.1]헵탄 또는 아자비시클로[2.2.2]옥탄, 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 더욱 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성할 수 있다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00118
여기서
R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노-카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F, Cl이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, R4는 수소, 플루오로, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C6 아릴, C1-4 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 아미노알킬-C6 아릴, C1-4 아미노알킬-C6 헤테로아릴, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알콕시아미노카르보닐 또는 C6 아릴이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, R4는 수소, 플루오로, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C6 아릴, C1-4 알콕시-C5-6 헤테로아릴 또는 C6 아릴이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, R4는 일반 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, n-헥실, i-헥실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, n-펜톡시, i-펜톡시, n-헥속시, i-헥속시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프헵틸, 히드록시 메틸, 히드록시 에틸, 히드록실 프로필, 히드록실 부틸, 히드록실 펜틸, 메톡시 메틸, 메토드 에틸, 메톡시 프로필, 메톡시 부틸, 메톡시 펜틸, 메혹시 헥실, 에톡시 메틸, 에톡시 에틸, 에톡시 프로필, 에톡시 부틸, 에톡시 펜틸, 에톡시 헥실, 프로폭시 메틸, 프로폭시 에틸, 프로폭시 프로필, 프로폭시 부틸, 프로폭시 펜틸, 프로폭시 헥실, 부톡시 메틸, 부톡시 에틸, 부톡시 프로필, 부톡시 부틸, 부톡시 펜틸, 부톡시 헥실, 펜톡시 메틸, 펜톡시 에틸, 펜톡시 프로필, 펜톡시 부틸, 펜톡시 펜틸, 펜톡시 헥실, 헥속시 메틸, 헥속시 에틸, 헥속시 프로필, 헥속시 부틸, 헥속시 펜틸, 헥속시 헥실, 아미노 메틸, 아미노 에틸, 아미노 프로필, 아미노 부틸, 아미노 펜틸, 아미노 헥실, 메틸아미노 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, 프로폭시 카르보닐, 부톡시 카르보닐, 펜톡시 카르보닐, 헥속시 카르보닐, 메톡시아미노 카르보닐, 에톡시아미노 카르보닐, 프로폭시아미노 카르보닐, 부톡시아미노 카르보닐, 펜톡시아미노 카르보닐, 헥속시아미노 카르보닐, 페닐 메톡시, 페닐 에톡시, 페닐 프로폭시, 페닐 부톡시, 페닐 펜톡시, 페닐 헥속시, m-플루오로페닐 메톡시, m-플루오로페닐페닐 에톡시, m-플루오로페닐페닐 프로폭시, m-플루오로페닐페닐 부톡시, m-플루오로페닐페닐 펜톡시, m-플루오로페닐페닐 헥속시, 피리디닐 메톡시, 피리디닐 에톡시, 피리디닐 프로폭시, 피리디닐 부톡시, 피리디닐 펜톡시, 피리디닐 헥속시, 페닐, 피리디닐 또는 나프틸이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다. 바람직하게는, R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노-카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다. 바람직하게는, R4는 수소, 플루오로, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C6 아릴, C1-4 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 아미노알킬-C6 아릴, C1-4 아미노알킬-C6 헤테로아릴, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알콕시아미노카르보닐 또는 C6 아릴이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, Ar1은 수소가 아닌 1, 2 또는 3개의 치환기만을 포함한다. 따라서, R4, R5 중 적어도 2개. R5', R6 또는 R6'은 수소일 수 있다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 i이고, R1은 수소이고/이거나 R2는 메틸일 수 있거나 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-일 수 있고, 이는 R3과 고리를 형성한다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00119
여기서
R4는 수소, F 또는 Cl이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F, Cl이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-2, ii-3 또는 ii-4 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00120
여기서
X2는 O, NH 또는 NMe이고;
X3은 C 또는 N이고;
o은 0 또는 1이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, o는 1이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, R2는 메틸이거나 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3과 고리를 형성한다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, X3이 N인 경우 R7은 수소이고/이거나 X3이 CH인 경우 R7은 F이다.
식 IIa의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, n은 0이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 0이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 2 또는 3이다.
식 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4이고, r은 0이고, s는 1 또는 2이고, 또는 r은 1이고 s는 1 또는 2이고, 또는 r은 0 또는 1이고 s는 1이고, 또는 r은 0 또는 1이고 s는 2이다.
일부 구현예에서, X2는 O이어서, Ar1이 ii-1a 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체가 되도록 하고
Figure pct00121
여기서
R4는 수소, F 또는 Cl이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F, Cl이다.
일부 구현예에서, X2는 O이어서, Ar1이 식 ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체가 되도록 하고
Figure pct00122
여기서
X3은 CH 또는 N, 바람직하게는 N이고;
o은 0 또는 1이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, o는 1이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, X3이 N인 경우 R7은 수소이고/이거나 X3이 CH인 경우 R7은 F이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, R2는 메틸이거나 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3와 고리를 형성한다.
식 IIa의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-a-1, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, n은 0이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 0이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 2 또는 3이다.
식 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1a, ii-2a, ii-3a 또는 ii-4a이고, r은 0이고, s는 1 또는 2이고, 또는 r은 1이고 s는 1 또는 2이고, 또는 r은 0 또는 1이고 s는 1이고, 또는 r은 0 또는 1이고 s는 2이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, X3은 N이어서, Ar1이 식 ii-1b 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체가 되도록 하고
Figure pct00123
여기서
R4는 수소, F 또는 Cl이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F, Cl이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, X3은 N이어서, Ar1이 식 ii-2b, ii-3b, ii-4b, ii-5b 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체가 되도록 하고
Figure pct00124
여기서
X2는 O, NH 또는 NMe, 바람직하게는 O이고;
o은 0 또는 1이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1b, ii-2b, ii-3b, ii-4b 또는 ii-5b이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1b, ii-2b, ii-3b, ii-4b 또는 ii-5b이고, o는 1이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1b, ii-2b, ii-3b, ii-4b 또는 ii-5b이고, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1b, ii-2b, ii-3b, ii-4b 또는 ii-5b이고, R7은 F이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1b, ii-2b, ii-3b, ii-4b 또는 ii-5b이고, R2는 메틸이거나 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3와 고리를 형성한다.
식 IIa의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1b, ii-2b, ii-3b 또는 ii-4b이고, n은 0이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 0이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 2 또는 3이다.
식 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1b, ii-2b, ii-3b 또는 ii-4b이고, r은 0이고, s는 1 또는 2이고, 또는 r은 1이고 s는 1 또는 2이고, 또는 r은 0 또는 1이고 s는 1이고, 또는 r은 0 또는 1이고 s는 2이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00125
여기서
R4는 수소, F 또는 Cl이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F, Cl이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, X2는 O이고 X3은 N이어서, Ar1이 식 ii-2c, ii-3c, ii-4c, ii-5c 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체가 되도록 하고
Figure pct00126
여기서
o은 0 또는 1이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c, ii-2c, ii-3c, ii-4c 또는 ii-5c이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c, ii-2c, ii-3c, ii-4c 또는 ii-5c이고, o는 1이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c, ii-2c, ii-3c, ii-4c 또는 ii-5c이고, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c, ii-2c, ii-3c, ii-4c 또는 ii-5c이고, R7은 F이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c, ii-2c, ii-3c, ii-4c 또는 ii-5c이고, R2는 메틸이거나 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3와 고리를 형성한다.
식 IIa의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c, ii-2c, ii-3c 또는 ii-4c이고, n은 0이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 0이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 2 또는 3이다.
식 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 ii-1c, ii-2c, ii-3c 또는 ii-4c이고, r은 0이고, s는 1 또는 2이고, 또는 r은 1이고 s는 1 또는 2이고, 또는 r은 0 또는 1이고 s는 1이고, 또는 r은 0 또는 1이고 s는 2이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00127
여기서
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F, Cl이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00128
여기서
X3은 CH 또는 N, 바람직하게는 N이고;
o은 0 또는 1이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'은 수소이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7이고, o는 1이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7이고, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4이고, X3이 N인 경우 R7은 수소이고/이거나 X3이 CH인 경우 R7은 F이다.
일부 구현예에서, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물로서, Ar1은 화학식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7이고, R2는 메틸이거나 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이며, R3과 고리를 형성한다.
식 IIa의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, ii-3 또는 iii-4이고, n은 0이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 0이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 2 또는 3이다.
식 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, ii-3 또는 iii-4이고, r은 0이고 s는 1 또는 2이고, 또는 r은 1이고 s는 1 또는 2이고, 또는 r은 0 또는 1이고 s는 1이고, 또는 r은 0 또는 1이고 s는 2이다.
일부 구현예에서, X3은 N이어서, Ar1이 식 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6 또는 iv-7이거나, X3은 C이어서, Ar1이 식 iv-8 또는 iv-9가 되도록 하고
Figure pct00129
여기서
o은 0 또는 1이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 화학식 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고 R5' 및 R6'은 수소이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, o는 1이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, R7은 F이다.
식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, R2는 메틸이거나 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 이는 R3과 고리를 형성한다.
식 IIa의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, n은 0이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 0이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 0, 1 또는 2이고 m은 1이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1, 2 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 2이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 1 또는 3이고; 또는 n은 1 또는 2이고 m은 2 또는 3이다.
식 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 식 iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9이고, r은 0이고 s는 1 또는 2이고, 또는 r은 1이고 s는 1 또는 2이고, 또는 r은 0 또는 1이고 s는 1이고, 또는 r은 0 또는 1이고 s는 2이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00130
여기서
R1은 H 또는 F이고;
Ar1은 6-원 아릴이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴로부터 선택된 군 중 하나 이상으로 치환되지 않거나 치환되고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00131
식 III의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00132
여기서
R1은 H 또는 F이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노-카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴이고;
R5, R5', R6, R6'은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00133
식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 플루오로, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C6 아릴, C1-4 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 아미노알킬-C6 아릴, C1-4 아미노알킬-C6 헤테로아릴, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알콕시아미노카르보닐 또는 C6 아릴이다.
식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 플루오로, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C6 아릴, C1-4 알콕시-C5-6 헤테로아릴 또는 C6 아릴이다.
식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 일반 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, n-헥실, i-헥실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, n-펜톡시, i-펜톡시, n-헥속시, i-헥속시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프헵틸, 히드록시 메틸, 히드록시 에틸, 히드록실 프로필, 히드록실 부틸, 히드록실 펜틸, 메톡시 메틸, 메토드 에틸, 메톡시 프로필, 메톡시 부틸, 메톡시 펜틸, 메혹시 헥실, 에톡시 메틸, 에톡시 에틸, 에톡시 프로필, 에톡시 부틸, 에톡시 펜틸, 에톡시 헥실, 프로폭시 메틸, 프로폭시 에틸, 프로폭시 프로필, 프로폭시 부틸, 프로폭시 펜틸, 프로폭시 헥실, 부톡시 메틸, 부톡시 에틸, 부톡시 프로필, 부톡시 부틸, 부톡시 펜틸, 부톡시 헥실, 펜톡시 메틸, 펜톡시 에틸, 펜톡시 프로필, 펜톡시 부틸, 펜톡시 펜틸, 펜톡시 헥실, 헥속시 메틸, 헥속시 에틸, 헥속시 프로필, 헥속시 부틸, 헥속시 펜틸, 헥속시 헥실, 아미노 메틸, 아미노 에틸, 아미노 프로필, 아미노 부틸, 아미노 펜틸, 아미노 헥실, 메틸아미노 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, 프로폭시 카르보닐, 부톡시 카르보닐, 펜톡시 카르보닐, 헥속시 카르보닐, 메톡시아미노 카르보닐, 에톡시아미노 카르보닐, 프로폭시아미노 카르보닐, 부톡시아미노 카르보닐, 펜톡시아미노 카르보닐, 헥속시아미노 카르보닐, 페닐 메톡시, 페닐 에톡시, 페닐 프로폭시, 페닐 부톡시, 페닐 펜톡시, 페닐 헥속시, m-플루오로페닐 메톡시, m-플루오로페닐페닐 에톡시, m-플루오로페닐페닐 프로폭시, m-플루오로페닐페닐 부톡시, m-플루오로페닐페닐 펜톡시, m-플루오로페닐페닐 헥속시, 피리디닐 메톡시, 피리디닐 에톡시, 피리디닐 프로폭시, 피리디닐 부톡시, 피리디닐 펜톡시, 피리디닐 헥속시, 페닐, 피리디닐 또는 나프틸이다.
식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다. 바람직하게는, R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노-카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴이다.
식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'은 수소이다. 바람직하게는, R4는 수소, 플루오로, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C6 아릴, C1-4 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 아미노알킬-C6 아릴, C1-4 아미노알킬-C6 헤테로아릴, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알콕시아미노카르보닐 또는 C6 아릴이다.
식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 수소가 아닌 1, 2 또는 3개의 치환기만을 포함한다. 따라서, R4, R5 중 적어도 2개. R5', R6 또는 R6'은 수소일 수 있다.
식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 V-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00134
여기서
R1은 H 또는 F이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R5', R6, R6'은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00135
일부 구현예에서, 본 개시는 식 V-2, V-3 또는 V-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00136
여기서
X2는 O 또는 NH 또는 NMe이고;
X3은 CH 또는 N이고;
R1은 H 또는 F이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
o은 0 또는 1이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00137
식 V-1, V-2, V-3 또는 V-4의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 클로로 또는 플루오로이다.
식 V-1, V-2, V-3 또는 V-4의 화합물의 일부 구현예에서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다. 바람직하게는, R4는 수소, 클로로 또는 플루오로이다.
식 V-1, V-2, V-3 또는 V-4의 화합물의 일부 구현예에서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다. 바람직하게는, R4는 수소, 클로로 또는 플루오로이다.
식 V-1, V-2, V-3 또는 V-4의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 수소가 아닌 1, 2 또는 3개의 치환기만을 포함한다. 따라서, R4, R5 중 적어도 2개. R5', R6 또는 R6'은 수소일 수 있다.
식 V-1, V-2, V-3 또는 V-4의 화합물의 일부 구현예에서, X3이 N인 경우 R7은 수소이고/이거나 X3이 CH인 경우 R7은 F이다.
식 V-1, V-2, V-3 또는 V-4의 화합물의 일부 구현예에서, o는 1이다.
식 V-1, V-2, V-3 또는 V-4의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소일 수 있다.
식 V-2, V-3 또는 V-4의 화합물의 일부 구현예에서, X2는 O이며, 식 V-2a, V-3a 또는 V-4a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 생성하고
Figure pct00138
여기서
X3은 CH 또는 N이고;
R1은 H 또는 F이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
o은 0 또는 1이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00139
식 V-1, V-2a, V-3a 또는 V-4a의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이다.
식 V-1, V-2a, V-3a 또는 V-4a의 화합물의 일부 구현예에서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다. 바람직하게는, R4는 수소, 클로로 또는 플루오로이다.
식 V-1, V-2a, V-3a 또는 V-4a의 화합물의 일부 구현예에서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다. 바람직하게는, R4는 수소, 클로로 또는 플루오로이다.
식 V-1, V-2a, V-3a 또는 V-4a의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 수소가 아닌 1, 2 또는 3개의 치환기만을 포함한다. 따라서, R4, R5 중 적어도 2개. R5', R6 또는 R6'은 수소일 수 있다.
식 V-1, V-2a, V-3a 또는 V-4a의 화합물의 일부 구현예에서, X3이 N인 경우 R7은 수소이고/이거나 X3이 CH인 경우 R7은 F이다.
식 V-1, V-2a, V-3a 또는 V-4a의 화합물의 일부 구현예에서, o는 1이다.
식 V-1, V-2a, V-3a 또는 V-4a의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소일 수 있다.
식 V-2, V-3 또는 V-4의 화합물의 일부 구현예에서, X3은 N이며, 식 V-2b, V-3b, V-4b의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 생성하며, 또는 X3는 C이며, 식 V-5b의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 생성하고
Figure pct00140
여기서
X2는 O, NH 또는 NMe이고
R1은 H 또는 F이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
o은 0 또는 1이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00141
식 V-1, V-2b, V-3b, V-4b 또는 V-5b의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 클로로 또는 플루오로이다.
식 V-1, V-2b, V-3b, V-4b 또는 V-5b의 화합물의 일부 구현예에서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다. 바람직하게는, R4는 수소, 클로로 또는 플루오로이다.
식 V-1, V-2b, V-3b, V-4b 또는 V-5b의 화합물의 일부 구현예에서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, F 또는 Cl이고, R5' 및 R6'는 수소이다. 바람직하게는, R4는 수소, 플루오로, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알콕시아미노카르보닐, 아릴 C1-4 알콕시, 헤테로아릴 C1-4 알콕시 또는 아릴이다.
식 V-1, V-2b, V-3b, V-4b 또는 V-5b의 화합물의 일부 구현예에서, Ar1은 수소가 아닌 1, 2 또는 3개의 치환기만을 포함한다. 따라서, R4, R5 중 적어도 2개. R5', R6 또는 R6'은 수소일 수 있다.
식 V-2b, V-3b, V-4b 또는 V-5b의 화합물의 일부 구현예에서, o는 1이다.
식 V-1, V-2b, V-3b, V-4b 또는 V-5b의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 F이다.
식 V-1, V-2b, V-3b, V-4b 또는 V-5b의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 VI-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00142
여기서
R1은 H 또는 F이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00143
일부 구현예에서, 본 개시는 식 VI-2, VI-3 또는 VI-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00144
여기서
X2는 O, NH 또는 NMe이고;
X3은 CH 또는 N이고;
R1은 H 또는 F이고;
o은 0 또는 1이고;
R5, R6는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00145
식 VI-1, VI-2, VI-3 또는 VI-4의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 클로로 또는 플루오로이다.
식 VI-1, VI-2, VI-3 또는 VI-4의 화합물의 일부 구현예에서, o는 1이다.
식 VI-1, VI-2, VI-3 또는 VI-4의 화합물의 일부 구현예에서, R5은 F이고, R6는 F 또는 Cl이다.
식 VI-1, VI-2, VI-3 또는 VI-4의 화합물의 일부 구현예에서, X3이 N인 경우 R7은 수소이고/이거나 X3이 CH인 경우 R7은 F이다.
식 VI-1, VI-2, VI-3 또는 VI-4의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 수소일 수 있다.
식 VI-2, VI-3 또는 VI-4의 화합물의 일부 구현예에서, X2는 O이며, 식 VI-2a, VI-3a 또는 VI-4a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 생성하고
Figure pct00146
여기서
X3은 CH 또는 N이고;
R1은 H 또는 F이고;
R5, R6는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
o은 0 또는 1이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00147
식 VI-1, VI-2a, VI-3a 또는 VI-4a의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이다.
식 VI-1, VI-2a, VI-3a 또는 VI-4a의 화합물의 일부 구현예에서, o는 1이다.
식 VI-1, VI-2a, VI-3a 또는 VI-4a의 화합물의 일부 구현예에서, R5은 F이고/이거나 R6는 F 또는 Cl이다.
식 VI-1, VI-2a, VI-3a 또는 VI-4a의 화합물의 일부 구현예에서, X3이 N인 경우 R7은 수소이고/이거나 X3이 CH인 경우 R7은 F이다.
식 VI-1, VI-2a, VI-3a 또는 VI-4a의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 수소일 수 있다.
식 VI-2, VI-3 또는 VI-4의 화합물의 일부 구현예에서, X3은 N이며, 식 VI-2b, VI-3b 또는 VI-4b의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 생성하며, 또는 X3는 C이며, 식 VI-5b의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 생성하고
Figure pct00148
여기서
X2는 O, NH 또는 NMe이고
R1은 H 또는 F이고;
R5, R6는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
o은 0 또는 1이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00149
식 VI-1, VI-2b, VI-3b, VI-4b 또는 VI-5b의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이다.
식 VI-1, VI-2b, VI-3b, VI-4b 또는 VI-5b의 화합물의 일부 구현예에서, o는 1이다.
식 VI-1, VI-2b, VI-3b, VI-4b 또는 VI-5b의 화합물의 일부 구현예에서, R5은 F이고/이거나 R6는 F 또는 Cl이다.
식 VI-1, VI-2b, VI-3b, VI-4b 또는 VI-5b의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 F이다.
식 VI-1, VI-2b, VI-3b, VI-4b 또는 VI-5b의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 수소일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 VII-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00150
여기서
R1은 H 또는 F, 바람직하게는 H이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00151
일부 구현예에서, 본 개시는 식 VII-2, VII-3 또는 VII-4, VII-5, VII-6 VII-7, VII-8 또는 VII-9의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고
Figure pct00152
여기서
R1은 H 또는 F, 바람직하게는 H이고;
o은 0 또는 1이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00153
식 VII-1, VII-2, VII-3 또는 VII-4, VII-5, VII-6 VII-7, VII-8 또는 VII-9의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이다.
식 VII-1, VII-2, VII-3 또는 VII-4, VII-5, VII-6 VII-7, VII-8 또는 VII-9의 화합물의 일부 구현예에서, o는 1이다.
식 VII-1, VII-2, VII-3 또는 VII-4, VII-5, VII-6 VII-7, VII-8 또는 VII-9의 화합물의 일부 구현예에서, R5은 F이고/이거나 R6는 F 또는 Cl이다.
식 VII-1, VII-2, VII-3 또는 VII-4, VII-5, VII-6 VII-7, VII-8 또는 VII-9의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 F이다.
식 VII-1, VII-2, VII-3 또는 VII-4, VII-5, VII-6 VII-7, VII-8 또는 VII-9의 화합물의 일부 구현예에서, R1는 수소일 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 입체이성질체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 입체이성질체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 2에 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 입체이성질체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 2에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 2에 기재된 화합물로부터 선택된다.
화합물 번호 구조
1
Figure pct00154
2
Figure pct00155
3
Figure pct00156
4
Figure pct00157
5
Figure pct00158
6
Figure pct00159
7
Figure pct00160
8
Figure pct00161
10
Figure pct00162
11
Figure pct00163
12
Figure pct00164
13
Figure pct00165
14
Figure pct00166
16
Figure pct00167
17
Figure pct00168
화합물 번호 구조
18
Figure pct00169
19
Figure pct00170
20
Figure pct00171
21
Figure pct00172
22
Figure pct00173
23
Figure pct00174
24
Figure pct00175
25
Figure pct00176
26
Figure pct00177
27
Figure pct00178
28
Figure pct00179
29
Figure pct00180
30
Figure pct00181
31
Figure pct00182
32
Figure pct00183
33
Figure pct00184
34
Figure pct00185
35
Figure pct00186
36
Figure pct00187
37
Figure pct00188
37A
Figure pct00189
37B
Figure pct00190
38
Figure pct00191
39
Figure pct00192
40
Figure pct00193
41
Figure pct00194
42
Figure pct00195
43
Figure pct00196
44
Figure pct00197
45
Figure pct00198
46
Figure pct00199
47
Figure pct00200
48
Figure pct00201
49
Figure pct00202
50
Figure pct00203
51
Figure pct00204
52
Figure pct00205
53
Figure pct00206
54
Figure pct00207
55
Figure pct00208
56
Figure pct00209
57
Figure pct00210
58
Figure pct00211
59
Figure pct00212
60
Figure pct00213
61
Figure pct00214
62
Figure pct00215
63
Figure pct00216
64
Figure pct00217
65
Figure pct00218
66
Figure pct00219
67
Figure pct00220
68
Figure pct00221
69
Figure pct00222
70
Figure pct00223
71
Figure pct00224
72
Figure pct00225
73
Figure pct00226
74
Figure pct00227
75
Figure pct00228
76
Figure pct00229
77
Figure pct00230
78
Figure pct00231
79
Figure pct00232
80
Figure pct00233
81
Figure pct00234
82
Figure pct00235
83
Figure pct00236
84
Figure pct00237
일부 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 식의 화합물 중 어느 하나의 동위원소 유도체(예: 동위원소 표지된 화합물)인 화합물을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 입체이성질체 중 어느 하나의 동위원소 유도체다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나의 동위원소 유도체다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1 및 2에 기술된 화합물 중 어느 하나의 동위원소 유도체이다.
동위원소 유도체는 당업계에서 인정된 다양한 기술 중 어느 하나를 사용하여 제조될 수 있음을 이해할 수 있다. 예를 들어, 동위원소 유도체는 일반적으로, 동위원소 표지 시약을 비-동위원소 표지 시약으로 치환함으로써, 본원에 기술된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 동위원소 유도체는 중수소 표지 화합물이다.
일부 구현예에서, 동위원소 유도체는 본원에 개시된 식의 화합물 중 어느 하나의 중수소 표지 화합물이다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1 및 표 2에 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 입체이성질체 중 어느 하나의 중수소 표지 화합물이다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1 및 표 2에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나의 중수소 표지 화합물이다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1 및 표 2에 기술된 화합물 중 어느 하나의 중수소 표지 화합물이다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 3에 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 입체이성질체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 3에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 3에 기재된 화합물로부터 선택된다.
화합물 번호 구조
D-1
Figure pct00238
중수소 표지 화합물은 자연 상태의 중수소 풍부도(0.015%) 보다 실질적으로 더 큰 중수소 풍부도를 갖는 중수소 원자를 포함한다.
일부 구현예에서, 중수소 표지 화합물은 각각의 중수소 원자에 대해 적어도 3500(52.5%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 4000(60%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 4500(67.5%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 5000(75%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 5500(82.5%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 6000(90%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 6333.3(95%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 6466.7(97%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 6600(99%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨)의 중수소 농축 계수를 갖는다. 본원에서 사용된 용어 "중수소 농축 계수(deuterium enrichment factor)"는 중수소의 풍부도와 자연 상태의 중수소 풍부도 사이의 비율을 의미한다.
중수소 표지 화합물은 당업계에서 인정된 다양한 기술 중 임의의 기술을 사용해 제조될 수 있는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 중수소 표지 화합물은 일반적으로, 중수소 표지된 시약을 비-중수소 표지된 시약으로 치환함으로써, 본원에 기술된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
전술한 중수소 원자(들)가 포함된 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 본 발명의 범주 내에 속한다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 치환하면, 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체 내 반감기의 증가 또는 요구 투여량의 감소에 기인하는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다.
본 개시의 화합물은 분자 내에 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 입체화학을 지정하지 않은 화합물은 순수 또는 실질적으로 순수한 형태의 모든 광학 이성질체(예를 들어, 부분 입체이성질체, 거울상이성질체 등)뿐만 아니라 이의 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물, 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분해에 의해, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해, 및 다른 방법에 의해).
화합물은 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드, 또는 염소의 다양한 동위원소를 포함하는 화합물일 수 있다. 개시된 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 혼합물 및 별개의 개별적인 호변이성질체가 고려된다. 또한, 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다.
본 개시의 화합물은 유리 형태뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 입체이성질체를 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 모든 일반적인 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 본 개시의 화합물로부터 합성될 수 있으며, 예를 들어, 문헌[Berge 등, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. ScL, 1977:66:1-19]을 참조한다.
예를 들어, 염기성 화합물에 대한 종래의 약제학적으로 허용 가능한 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것들뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르산, 팜산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 다이설폰산염, 옥살산, 이세티온산, 트라이플루오로아세트산 등과 같은 유기산으로부터 제조되는 염이 포함된다. 산성 화합물에 대한 종래의 약제학적으로 허용 가능한 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함하는 무기 염기로부터 유래된 것들이 포함된다. 약제학적으로 허용 가능한 유기 염기로부터 유래된 염에는로부터 유래된 염에는 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인 카페인, 콜린, N,N-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민(hydrabamine), 아아이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염이 포함된다.
본 개시의 화합물은 고체, 즉 결정질 또는 비결정질 형태(임의로 용매화물로서) 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 이는 이의 혼합물로 또는 혼합물로서 존재할 수 있다. 결정질 용매화물에서, 용매 분자는 결정화 동안 결정질 격자로 혼입된다. 용매화물의 형성은 에탄올, 아이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민, 또는 아세트산에틸과 같은 비수성 용매, 또는 물과 같은 수성 용매("수화물"로도 불림)를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 결정질 형태(및 이의 용매화물)이 화학 조성은 동일하지만 결정질 고체 상태의 패킹, 기하학적 배열, 및 다른 기술적 성질이 상이한 "다형체"로 알려진, 상이한 결정질 구조들로 존재할 수 있는 다형성을 나타낼 수 있다는 것은 일반적인 지식이다. 따라서, 다형체는 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성, 및 용해 특성과 같은 상이한 물리적 특성을 가질 수 있고, 상이한 융점, IR 스펙트럼, 및 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있으며, 이는 동정에 사용될 수 있다. 이러한 상이한 다형체는, 예를 들어, 본 개시의 화합물의 제조 동안, 반응 조건 또는 시약을 변경하거나 조정함으로써 생성될 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시는 또한 본 개시의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 통상적으로, 이들은 실험 섹션에 보이는 합성에 따라 제조된다.
본 개시의 합성 공정은 매우 다양한 작용기를 견딜 수 있으므로, 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 상기 공정은 일반적으로 전체 공정의 종료 시점이나 그 근방에서 원하는 최종 화합물을 제공하지만, 특정 경우에 화합물을 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 추가로 변환하는 것이 바람직할 수도 있다.
본 개시의 화합물은, 당업자에게 공지되었거나, 본원의 교시에 비추어 당업자에게 명백해질 수 있는, 표준 합성 방법 및 절차를 이용함으로써, 상업적으로 이용 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체를 사용하여 다양한 방식으로 제조될 수 있음을 이해해야 한다. 유기 분자의 제조 및 작용기 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 본 분야의 표준 교재로부터 얻을 수 있다. 임의의 하나 또는 여러 소스에 한정되지는 않지만, 고전 교재, 예컨대 본원에 참조 문헌으로 원용되는, Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)가 본 분야의 숙련자들에게 공지된 유기 합성에 대한 유용하며 인정되는 참조 교재들이다.
본 분야의 숙련자 중 한 명이라면 본원에 기술된 반응 서열 및 합성 반응식 중에, 보호기의 도입 및 제거와 같이, 특정 단계들의 순서가 변경될 수 있다는 것을 유의할 것이다. 본 분야의 숙련자 중 한 명이라면 특정 기가 보호기의 사용을 통해 반응 조건으로부터 보호를 요구할 수 있음을 인식할 것이다. 보호기는 분자 내에서 유사한 작용기를 구별하기 위해 사용될 수도 있다. 보호기의 목록 및 이러한 기를 도입하고 제거하는 방법은 Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999에서 찾을 수 있다.
생물학적 검정
전술한 방법에 의해 설계, 선택 및/또는 최적화된 화합물은, 일단 생산되면, 화합물이 생물학적 활성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 당업자에게 공지된 다양한 검정을 사용하여 특성화될 수 있다. 예를 들어, 분자는 예측된 활성, 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는지 여부를 결정하기 위해, 후술하는 검정을 포함하지만 이에 한정되지 않는 종래의 검정에 의해 특성화될 수 있다.
더욱이, 고효율 스크리닝은 이러한 검정을 사용하는 분석의 속도를 높이기 위해 사용될 수 있다. 결과적으로, 본 기술 분야에 공지된 기술을 사용하여, 본원에 기재된 분자를 활성에 대해 신속하게 스크리닝할 수 있다. 고효율 스크리닝을 수행하기 위한 일반적인 방법은, 예를 들어, 문헌[Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker]; 및 미국 특허 제5,763,263호에 기재되어 있다. 고효율 검정은 후술된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 상이한 검정 기술을 사용할 수 있다.
다양한 시험관 내 또는 생체 내 생물학적 검정이 본 개시의 화합물의 효과를 검출하는데 적합할 수 있다. 이들 시험관 내 또는 생체 내 생물학적 분석은 효소 활성 검정, 전기영동 이동성 변화 분석, 리포터 유전자 검정, 시험관 내 세포 생존력 검정, 및 본원에 기재된 검정을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
약제학적 조성물
일부 구현예에서, 본 개시는 치료적 유효량의 하나 이상의 본 개시의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제(또한 희석제로서 지칭됨)를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 부형제는 제형의 다른 성분과의 상용성이고, 이의 수용자(즉, 환자)에게 유해하지 않는다는 의미에서 허용 가능하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 일부 원하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 본 개시의 화합물(그 자체로 또는 약제학적 조성물의 형태)의 양을 지칭한다.
약제학적 조성물은 단위 용량 당 본 개시의 화합물의 미리 결정된 양을 함유하는 단위 용량 형태일 수 있다. 이러한 단위는 본 개시의 화합물 또는 이의 염의 치료적 유효 용량, 또는 치료적 유효 용량의 분획을 함유하여 원하는 치료적 유효 용량을 달성하기 위해 주어진 시간에 다회 단위 용량 형태가 투여될 수 있다. 바람직한 단위 용량 제형은 본 개시의 화합물 또는 이의 염의, 일일 용량 또는 하위 용량, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것들이다.
본 개시의 화합물은 (1) 경구 투여, 예를 들어, 물약(즉, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어, 구강, 설하 및 전신 흡수를 목적으로 하는 것들, 혀 도포용 볼루스, 분말, 과립, 페이스트; (2) 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 서방형 제제로서, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어, 피부에 도포하는 크림, 연고, 또는 조절 방출형 패치, 또는 스프레이로서 국소 도포; (4) 예를 들어, 질좌제, 크림 또는 발포체로서 질내 또는 직장내; (5) 설하; (6) 안구; (7) 경피; (8) 비강; (9) 폐; 또는(10) 경막을 포함하는, 임의의 허용 가능한 수단에 의해 고체 또는 액체 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 문구 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 대상 화합물을 신체의 한 기관 또는 부분에서 신체의 다른 기관 또는 부분으로 운반하거나 수송하는 데 관여하는, 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제(예를 들어, 윤활제, 활석 마그네슘, 스테아린산 칼슘 또는 아연, 또는 스테아린산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 상용성이고, 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용 가능한" 것이어야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는 다음이 포함된다: (1) 당류, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스, 및 이의 유도체, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말형 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 무함유 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 다가수화물; 및 (22) 약제학적 조성물에 사용된 다른 무독성 상용성 물질.
이러한 조성물은 약제학적 제제에 통상적인 추가 성분, 예를 들어, 습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 라우릴 황산 나트륨 및 스테아린산 마그네슘뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제, pH 조절제, 증량제, 및 추가 활성제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 항산화제의 예에는 다음이 포함된다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인염산, 이황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 등; (2) 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 갈산프로필, 알파-토코페롤, 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예를 들어 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산, 등.
이러한 조성물은, 예를 들어 활성 성분을 하나 이상의 담체 및/또는 부형제와 결합시킴으로써 본 기술 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체 및/또는 부형제의 상이한 조성물 및 예는 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Pharmaceutical Press, 2013; Rowe, Sheskey, Quinn: Handbook of Pharmaceutical Excipients.Pharmaceutical Press, 2009]에 상세하게 기재되어 있다. 약제학적 조성물의 제조에 사용될 수 있는 부형제는 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 희석제, 및 다른 공지된 첨가제 중 하나 이상을 포함하여, 선택된 투여에 적합한 조성물을 제공할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 개시의 화합물은 고체 또는 액체 형태일 수 있고, 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 개시의 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립, 트로키제, 등)에서, 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음 중 어느 하나와 혼합된다: (1) 충전제 또는 연장제(extender), 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스, 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들어 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 나트륨 라우릴 설페이트; (7) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 비이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아린산 아연, 스테아르산 나트륨, 스테아르산, 및 이들의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 조절 방출제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로오스. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 약제학적 조성물은 완충제를 포함할 수도 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 전분 글리콜산나트륨 또는 가교된 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨), 표면 활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 본 개시의 약제학적 조성물의 정제, 및 다른 고체 투여 형태, 예를 들어, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립은 선택적으로 코팅 및 쉘, 예컨대 장용성 코팅 및 약학 제형 분야에 잘 알려진 다른 코팅으로 스코어링되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 그 안의 활성 성분의 서방형 또는 조절된 방출을 제공하기 위해, 예를 들어, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구체를 사용하여 제형화될 수 있다. 이들은 속방형으로 제형화될 수 있 수 있으며, 예를 들어 동결 건조될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아 보류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사성 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 사용 직전에 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 우선적으로, 위장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로, 활성 성분(들) 만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 활성 성분은 또한, 적절하다면, 전술한 부형제 중 하나 이상을 갖는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
본 개시의 화합물의 경구 투여용 액체 투여 형태에는 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 활성 성분 이외에, 액체 투여 형태는 본 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 아세트산에틸, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩 기름, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 평지유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액의 형태로, 화합물은, 예를 들어, 에톡실화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타수산화물, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물로서 현탁제를 함유할 수 있다.
본 개시의 화합물의 직장 또는 질 투여용 투여 형태는 좌제를 포함하며, 이는 본 개시의 하나 이상의 화합물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있고, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서, 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출할 것이다. 다른 적합한 형태에는 적절한 것으로 본 기술 분야에 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제형이 포함된다.
본 개시의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 약제학적으로 허용 가능한 담체와, 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다. 이러한 연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 개시의 화합물 이외에, 부형제, 예컨대, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
본 개시의 화합물의 투여를 위한 분말 및 스프레이와 같은 투여 형태는 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소와 같은 통상적인 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
본 개시의 화합물의 투여를 위한 경피 패치와 같은 투여 형태는 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키거나 감소시키기 위한 흡수 강화제 또는 지연제를 포함할 수 있다. 이러한 유동의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다. 고려되는 다른 투여 형태는 안과 제형, 안 연고, 분말, 용액 등을 포함한다. 고려되는 모든 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고, 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 하는 것으로 이해된다.
본 개시의 약제학적 조성물에서 본 개시의 화합물의 투여량 수준은, 환자에게 유해하지 않으면서, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 본 개시의 화합물의 양을 얻기 위해 조정될 수 있다. 선택 용량은 사용된 본 개시의 특정 화합물의 성질, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 예방 또는 치료 기간, 다른 약물, 특정 화합물과 조합하여 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료 중인 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 전반적 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 본 기술 분야의 통상의 기술을 가진 의료 종사자는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
통상적으로, 본 개시의 화합물의 적합한 일일 용량은 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 전술한 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 개시의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 용량은, 지시된 진통 효과를 위해 사용될 때, 하루에 수용자(환자, 포유동물)의 체중 1 kg 당 약 0.0001 내지 약 100 mg, 더욱 전형적으로는 0.1 내지 100 mg/kg의 범위일 것이다. 허용가능한 일일 투여량은 약 1 내지 약 1000 mg/일, 예를 들어 약 1 내지 약 100 mg/일일 수 있다.
본 개시의 화합물의 유효 용량은, 특정 기간에 걸쳐 적절한 간격으로(매일, 매주 또는 매월) 별도로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 이상의 하위 용량으로서, 임의로, 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여량은 또한 전술한 바와 같은 인자에 따라, 예를 들어 투여에 따라 달라지며, 의학 또는 약학 분야의 숙련자에 의해 용이하게 도달될 수 있다.
화합물 및 조성물의 용도
본 개시의 화합물은 수용체 티로신 키나아제, 특히 EGFR-Viii, EGFR-Vii, EGFR-Vvi, EGFR-A289V 및 EGFR-G598V 및 HER2-S310F와 같지만 이에 한정되지 않는, ErbB-수용체의 세포외 돌연변이체의 활성을 억제하거나 조절한다. 따라서, 본 개시의 화합물 및 조성물은 이하에서 상세히 설명되는 바와 같이, 암의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서, 즉 요법에서의 의약으로서 유용할 수 있다. 이에 따라, 추가 측면에서, 본 개시는 이하에서 상세히 설명되는 바와 같이, 암을 앓고 있는 포유동물, 예를 들어, 인간을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
용어 "예방" 또는 "예방하는"은 질환(예를 들어, 암)의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 제거하는 것을 지칭한다. 이러한 예방은 식 I의 화합물 또는 이의 염(또는 식 I의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물)의 치료적 유효량을 상기 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"는 요법과 치유를 포함하도록 의도된다. 이러한 치료는 식 I의 화합물 또는 이의 염(또는 식 I의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물)의 치료적 유효량을 상기 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
따라서, 본 개시는 포유동물, 예를 들어 인간에서, 이하에서 상세히 설명되는 바와 같이, 암의 예방 또는 치료를 위한 본 개시의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체(예를 들어, EGFR의 종양원성 변이체)를 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체(예를 들어, EGFR의 종양원성 변이체)를 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 암을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 암을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체(예를 들어, EGFR의 종양원성 변이체)의 억제에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다.
일부 측면에서, 본 개시는 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다.
일부 측면에서, 본 개시는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체(예를 들어, EGFR의 종양원성 변이체)의 억제에 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물에 관한 것이다.
일부 측면에서, 본 개시는 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물에 관한 것이다.
일부 측면에서, 본 개시는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체(예를 들어, EGFR의 종양원성 변이체)를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 측면에서, 본 개시는 암을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 입체이성질체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 고형 종양이다.
일부 구현예에서, 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 위암, 교모세포종(GBM), 두경부암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 이의 임의의 아형이다.
일부 구현예에서, 암은 교모세포종(GBM) 또는 이의 임의의 아형이다.
일부 구현예에서, 암은 교모세포종이다.
일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체를 발현한다.
일부 구현예에서, ErbB 수용체의 종양원성 변이체는 알로스테릭 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, ErbB 수용체의 종양원성 변이체는 ErbB 수용체의 알로스테릭 변이체이다.
일부 구현예에서, ErbB 수용체는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 또는 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 수용체이다.
일부 구현예에서, ErbB 수용체는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)이다.
일부 구현예에서, ErbB 수용체는 HER2 수용체이다.
일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 종양원성 변이체를 발현한다.
일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR의 알로스테릭 변이체이다.
일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 알로스테릭 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 HER2 수용체의 종양원성 변이체를 발현한다.
일부 구현예에서, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이다.
일부 구현예에서, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 알로스테릭 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR 변이체 III(EGFR-Viii) 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR 변이체 II(EGFR-Vii) 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, EGFR의 종양형성 변이체는 EGFR 변이체 VI(EGFR-Vvi) 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 서열번호 1의 위치 289에서 알라닌(A)에 대한 발린(V)의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 서열번호 1의 위치 598에서 글리신(G)에 대한 발린(V)의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포가 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, EGFR의 종양원성 변이체가 EGFR의 알로스테릭 변이체이고, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR 구조의 변형을 포함하고, EGFR의 종양원성 변이체는 공유 결합된 이량체를 형성할 수 있고, 공유 결합된 이량체는 구성적으로 활성이고, 공유 결합된 이량체는 I형 ErbB 억제제와 접촉하는 경우 EGFR의 활성을 향상시킨다. 일부 구현예에서, EGFR 구조의 변형은 핵산 서열, 아미노산 서열, 2차 구조, 3차 구조 및 4차 구조 중 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양원성 변이체는 돌연변이, 스플라이싱 이벤트, 번역 후 과정, 형태 변화, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 구조의 변형은 EGFR의 제1 시스테인 풍부(CR1) 및/또는 제2 시스테인 풍부(CR2) 영역 내에서 발생한다. 일부 구현예에서, EGFR의 제1 시스테인 풍부(CR1) 및/또는 제2 시스테인 풍부(CR2) 영역은 각각 서열번호 1의 아미노산 잔기 T211-R334 및/또는 C526-S645를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 CR1 및/또는 CR2 영역 내에서 이황화 결합의 형성에 대한 물리적 장벽을 생성한다. 일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 CR1 및/또는 CR2 영역 내에서 이황화 결합의 형성에 대한 물리적 장벽을 제거한다. 일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR의 이량체 계면에 위치한 하나 이상의 유리 또는 쌍을 이루지 않은 시스테인(C) 잔기를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 서열번호 1에 따라 C190-C199, C194-C207, C215-C223, C219-C231, C232-C240, C236-C248, C251-C260, C264-C291, C295-C307, C311-C326, C329-C333, C506-C515, C510-C523, C526-C535, C539-C555, C558-C571, C562-C579, C582-C591, C595-C617, C620-C628 및 C624-C636으로 이루어진 군으로부터 선택된 부위에서 하나 이상의 유리 시스테인(C) 잔기 또는 쌍을 이루지 않은 시스테인(C) 잔기를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 서열번호 1에 따라 C190-C199, C194-C207, C215-C223, C219-C231, C232-C240, C236-C248, C251-C260, C264-C291, C295-C307, C311-C326, C329-C333, C506-C515, C510-C523, C526-C535, C539-C555, C558-C571, C562-C579, C582-C591, C595-C617, C620-C628 및 C624-C636으로 이루어진 군으로부터 선택된 부위에서의 분자 내 이황화 결합의 10 옹스트롬 이하 이내에서 발생한다 .
일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포가 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, EGFR의 종양원성 변이체가 EGFR의 돌연변이이고, EGFR의 종양원성 변이체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 결실을 포함하거나, 치환은 아데노신 삼인산(ATP) 결합 부위를 암호화하는 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, ATP 결합 부위는 서열번호 1의 아미노산 E746 내지 A750을 포함한다. 일부 구현예에서, ATP 결합 부위 또는 이의 결실 또는 치환은 서열번호 1의 K858을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 결실은 서열번호 1의 K858을 포함한다. 일부 구현예에서, 서열번호 1의 위치 858(K858R)에서 아르기닌(R)이 라이신(K)에 대해 치환된다 .
일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포가 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, EGFR의 종양원성 변이체가 EGFR의 알로스테릭 변이체이고, EGFR의 종양원성 변이체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열 내에 삽입을 포함한다. 일부 구현예에서, 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열은 KEILDEAYVMASVDNPHVCAR(서열번호 7)을 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열은 C-나선, C-나선의 말단부 또는 C-나선을 뒤따르는 루프를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 삽입은 ASV, SVD, NPH 또는 FQEA의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열은 다음 중 하나 이상을 포함한다: 서열번호 1의 위치 V769 및 D770 사이의 아미노산 서열 ASV의 삽입; (b) 서열번호 1의 위치 D770 및 N771 사이의 아미노산 서열 SVD의 삽입; (c) 서열번호 1의 위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 서열 NPH의 삽입; (d) 서열번호 1의 위치 A763 및 Y764 사이의 아미노산 서열 FQEA의 삽입; (e) 서열번호 1의 위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 서열 PH의 삽입; (f) 서열번호 1의 위치 D770 및 N771 사이의 아미노산 G의 삽입; (g) 서열번호 1의 위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 H의 삽입; (h) 서열번호 1의 위치 V774 및 C775 사이의 아미노산 서열 HV의 삽입; (i) 서열번호 1의 위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 서열 AH의 삽입; (j) 서열번호 1의 위치 A767 및 S768 사이의 아미노산 서열 SVA의 삽입; (k) 서열번호 1의 위치 770 및 771 사이의 아미노산 서열 GYN의 DN에 대한 치환; (l) 서열번호 1의 위치 N771 및 P772 사이의 아미노산 H의 삽입; (m) 서열번호 1의 위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 Y의 삽입; (n) 서열번호 1의 위치 C775 및 R776 사이의 아미노산 서열 PHVC의 삽입; (o) 서열번호 1의 위치 773에서의 아미노산 서열 YNPY의 H에 대한 치환; (p) 서열번호 1의 위치 P772 및 H773 사이의 아미노산 서열 DNP의 삽입; (q) 서열번호 1의 위치 S768 및 V769 사이의 아미노산 서열 VDS의 삽입; (r) 서열번호 1의 위치 D770 및 N771 사이의 아미노산 H의 삽입; (s) 서열번호 1의 위치 N771 및 P772 사이의 아미노산 N의 삽입; (t) 서열번호 1의 위치 P772 및 H773 사이의 아미노산 서열 PNP의 삽입; (u) 서열번호 1의 위치 770 및 771 사이의 아미노산 서열 GSVDN의 DN에 대한 치환; (v) 서열번호 1의 위치 771 및 772 사이의 아미노산 서열 GYP의 NP에 대한 치환; (w) 서열번호 1의 위치 N771 및 P772 사이의 아미노산 G의 삽입; (x) 서열번호 1의 위치 P772 및 H773 사이의 아미노산 서열 GNP의 삽입; (y) 서열번호 1의 위치 V769 및 D770 사이의 아미노산 서열 GSV의 삽입; (z) 서열번호 1의 위치 774 및 775 사이의 아미노산 서열 GNPHVC의 VC에 대한 치환; (aa) 서열번호 1의 위치 A763 및 Y764 사이의 아미노산 서열 LQEA의 삽입; (bb) 서열번호 1의 위치 D770 및 N771 사이의 아미노산 서열 GL의 삽입; (cc) 서열번호 1의 위치 D770 및 N771 사이의 아미노산 Y의 삽입; (dd) 서열번호 1의 위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 서열 NPY의 삽입; (ee) 서열번호 1의 위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 서열 TH의 삽입; (ff) 서열번호 1의 위치 771 및 772 사이의 아미노산 서열 KGP의 NP에 대한 치환; (gg) 서열번호 1의 위치 771 및 772 사이의 아미노산 서열 SVDNP의 NP에 대한 치환; (hh) 서열번호 1의 위치 N771 및 P772 사이의 아미노산 서열 NN의 삽입; (ii) 서열번호 1의 위치 N771 및 P772 사이의 아미노산 T의 삽입; 및 (jj) 서열번호 1의 위치 768 및 769 사이의 아미노산 서열 STLASV의 SV에 대한 치환.
일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포가 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, EGFR의 종양원성 변이체가 EGFR의 알로스테릭 변이체이고, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR-Vii, EGFR-Vvi, EGFR-R222C, EGFR-R252C, EGFR-R252P, EGFR-R256Y, EGFR-T263P, EGFR-Y270C, EGFR-A289T, EGFR-A289V, EGFR-A289D, EGFR-H304Y, EGFR-G331R, EGFR-P596S, EGFR-P596L, EGFR-P596R, EGFR-G598V, EGFR-G598A, EGFR-G614D, EGFR-C620Y, EGFR-C614W, EGFR-C628F, EGFR-C628Y, EGFR-C636Y, EGFR-G645C, EGFR-Δ660, EGFR-Δ768 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 종양 또는 이의 세포는 (a) 야생형 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 수용체 또는 (b) HER-2 수용체의 종양원성 변이체 중 하나 이상을 발현한다.
일부 구현예에서, 암, 또는 이의 종양 또는 세포가 야생형 HER-2 수용체를 발현하고, 야생형 HER2 수용체는 서열번호 2, 3, 4, 5 또는 6의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포가 HER-2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이다.
일부 구현예에서, 암, 종양 또는 이의 세포가 HER-2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하고, HER2 수용체의 종양원성 변이체가 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 310에서 세린(S)에 대한 페닐알라닌(F)의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 종양 또는 이의 세포가 HER-2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하고, HER2 수용체의 종양원성 변이체가 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 310에서 세린(S)에 대한 티로신(Y)의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 종양 또는 이의 세포가 HER-2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하고, HER2 수용체의 종양원성 변이체가 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 678에서 아르기닌(R)에 대한 글루타민(Q)의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 종양 또는 이의 세포가 HER-2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하고, HER2 수용체의 종양원성 변이체가 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 777에서 발린(V)에 대한 류신(L)의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 종양 또는 이의 세포가 HER-2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하고, HER2 수용체의 종양원성 변이체가 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 777에서 발린(V)에 대한 메티오닌(M)의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 종양 또는 이의 세포가 HER-2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하고, HER2 수용체의 종양원성 변이체가 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 842에서 발린(V)에 대한 이소류신(I)의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 종양 또는 이의 세포가 HER-2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하고, HER2 수용체의 종양원성 변이체가 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 755에서 류신(L)에 대한 알라닌(A)의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 종양 또는 이의 세포가 HER-2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하고, HER2 수용체의 종양원성 변이체가 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 755에서 류신(L)에 대한 프롤린(P)의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 종양 또는 이의 세포가 HER-2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하고, HER2 수용체의 종양원성 변이체가 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 755에서 류신(L)에 대한 세린(S)의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 종양 또는 이의 세포가 HER-2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열 내로의 삽입을 포함한다. 일부 구현예에서, 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열은 KEILDEAYVMAGVGSPYVSR(서열번호 8)을 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열은 C-나선, C-나선의 말단부 또는 C-나선을 뒤따르는 루프를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 삽입은 GSP 또는 YVMA의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열은 다음 중 하나 이상을 포함한다: (a) 서열번호 2의 위치 A775 및 G776 사이의 아미노산 서열 YVMA의 삽입; (b) 서열번호 2의 위치 P780 및 Y781 사이의 아미노산 서열 GSP의 삽입; (c) 서열번호 2의 위치 A771 및 Y772 사이의 아미노산 서열 YVMA의 삽입; (d) 서열번호 2의 위치 A775 및 G776 사이의 아미노산 서열 YVMA의 삽입; (e) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 V의 삽입; (f) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 V의 삽입; (g) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 아미노산 서열 AVGCV의 GV에 대한 치환; (h) 서열번호 2의 위치 776 사이의 아미노산 서열 LC의 G에 대한 치환; (i) 서열번호 2의 위치 776 사이의 아미노산 서열 LCV의 G에 대한 치환; (j) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 서열 GSP의 삽입; (k) 서열번호 2의 위치 755 및 757 사이의 아미노산 서열 PS의 LRE에 대한 치환; (l) 서열번호 2의 위치 779 및 780 사이의 아미노산 서열 CPGSP의 SP에 대한 치환; (m) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 C의 삽입; (n) 서열번호 2의 위치 775 및 776 사이의 아미노산 서열 VVMA의 AG에 대한 치환; (o) 서열번호 2의 위치 776 사이의 아미노산 서열 VV의 G에 대한 치환; (p) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 아미노산 서열 AVCV의 GV에 대한 치환; (q) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 아미노산 서열 VCV의 GV에 대한 치환; (r) 서열번호 2의 위치 G778 및 S779 사이의 아미노산 G의 삽입; (s) 서열번호 2의 위치 755 및 757 사이의 아미노산 서열 PK의 LRE에 대한 치환; (t) 서열번호 2의 위치 A775 및 G776 사이의 아미노산 V의 삽입; (u) 서열번호 2의 위치 A775 및 G776 사이의 아미노산 서열 YAMA의 삽입; (v) 서열번호 2의 위치 776 사이의 아미노산 서열 CV의 G에 대한 치환; (w) 서열번호 2의 위치 776 및 778 사이의 아미노산 서열 AVCGG의 GVG에 대한 치환; (x) 서열번호 2의 위치 776 및 778 사이의 아미노산 서열 CVCG의 GVG에 대한 치환; (y) 서열번호 2의 위치 776 및 778 사이의 아미노산 서열 VVVG의 GVG에 대한 치환; (z) 서열번호 2의 위치 776 및 779 사이의 아미노산 서열 SVGG의 GVGS에 대한 치환; (aa) 서열번호 2의 위치 776 및 779 사이의 아미노산 서열 VVGES의 GVGS에 대한 치환; (bb) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 아미노산 서열 AVGSGV의 GV에 대한 치환; (cc) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 아미노산 서열 CVC의 GV에 대한 치환; (dd) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 아미노산 서열 HVC의 GV에 대한 치환; (ee) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 아미노산 서열 VAAGV의 GV에 대한 치환; (ff) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 아미노산 서열 VAGV의 GV에 대한 치환; (gg) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 아미노산 서열 VVV의 GV에 대한 치환; (hh) 서열번호 2의 위치 G778 및 S779 사이의 아미노산 서열 FPG의 삽입; (ii) 서열번호 2의 위치 S779 및 P780 사이의 아미노산 서열 GS의 삽입; (jj) 서열번호 2의 위치 754 및 757 사이의 아미노산 서열 VPS의 VLRE에 대한 치환; (kk) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 E 의 삽입; (ll) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 서열 MAGV의 삽입; (mm) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 S의 삽입; (nn) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 서열 SCV의 삽입; 및 (oo) 서열번호 2의 위치 Y772 및 V773 사이의 아미노산 서열 LMAY의 삽입.
일부 구현예에서, 암, 종양 또는 이의 세포가 HER-2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2-Δ16, HER2-C311R, HER2-S310F, p95-HER2-M611 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 종양 또는 이의 세포는 HER-4 수용체의 종양원성 변이체를 발현한다. 일부 구현예에서, HER-4 수용체의 종양원성 변이체는 HER4 수용체의 알로스테릭 변이체이다. 일부 구현예에서, HER4 수용체의 종양원성 변이체는 엑손 16의 결실(HER4-Δ16)을 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 종양 또는 이의 세포는 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, EGFR의 종양원성 변이체를 암호화하는 서열은 엑손 20 또는 이의 일부분의 결실을 포함하고, 암, 종양 또는 이의 세포는 EGFR의 엑손 20 이외의 서열에서 제2 종양원성 변이를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 제2 종양원성 변이는 EGFR 키나아제 도메인(KD), BRAF, NTRK, 및 KRAS 중 하나 이상을 암호화하는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 암, 종양 또는 이의 세포는 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하며, EGFR의 종양원성 변이체를 암호화하는 서열은 엑손 20 또는 이의 일부의 결실을 포함하고, 암, 종양 또는 이의 세포는 면역요법에 대한 반응성을 나타내는 마커를 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 종양원성 변이체(예를 들어, 알로스테릭 변이체) 또는 종양원성 돌연변이(예를 들어, 알로스테릭 돌연변이)는 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 진단법에 의해 검출된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물로 치료하기 전에, 대상체는 본 개시의 화합물과 상이한 치료제로 치료된다.
일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 본 개시의 화합물과 상이한 치료제를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다. 일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 I형 억제제를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다. 일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 제피니티닙, 엘로티닙, 아파티닙, 오시머티닙, 네시투누맙, 크리조티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 아파티닙, 사피티닙, 다코미티닙, 카너티닙, 펠리티닙, WZ4002, WZ8040, WZ3146, CO-1686, 및 AZD9291 중 하나 이상을 사용한 치료에 비민감성이거나 내성이다.
일부 구현예에서, 대상체는 본 개시의 화합물과 상이한 치료제를 사용한 치료에 대해 이상 반응을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 I형 억제제를 사용한 치료에 대해 이상 반응을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 제피니티닙, 엘로티닙, 아파티닙, 오시머티닙, 네시투누맙, 크리조티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 아파티닙, 사피티닙, 다코미티닙, 카너티닙, 펠리티닙, WZ4002, WZ8040, WZ3146, CO-1686, 및 AZD9291 중 하나 이상을 사용한 치료에 이상 반응을 갖는다. 일부 구현예에서, 이상 반응은 EGFR의 종양원성 변이체의 활성화이며, 종양원성 변이체는 수용체의 세포외 도메인에 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 이상 반응은 HER-2 수용체의 종양원성 변이체의 활성화이며, 종양원성 변이체는 수용체의 세포외 도메인에 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 I형이 아닌 억제제의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, I형이 아닌 억제제는 소분자 II형 억제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 I형이 아닌 억제제의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, I형이 아닌 억제제는 소분자 II형 억제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물은 I형이 아닌 억제제의 치료적 유효량과 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, I형이 아닌 억제제는 소분자 II형 억제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 I형이 아닌 억제제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, I형이 아닌 억제제는 소분자 II형 억제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량은 암의 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킨다.
일부 구현예에서, 암의 징후는 종양 등급을 포함하고, 징후의 중증도의 감소는 종양 등급의 저하를 포함한다.
일부 구현예에서, 암의 징후는 종양 전이를 포함하며, 징후의 중증도의 감소는 전이의 제거 또는 전이의 속도 또는 정도의 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, 암의 징후는 종양 부피를 포함하며, 징후의 중증도의 감소는 종양의 제거 또는 부피의 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, 암의 징후는 통증을 포함하며, 징후의 중증도의 감소는 통증의 제거 또는 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량은 관해 기간을 유도한다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량은 대상체의 예후를 개선한다.
이러한 대상체의 사용(또는 예방 또는 치료 방법)은 EGFR 및 HER-2 수용체의 알로스테릭 및/또는 종양원성 변이체를 표적화함으로써, 이러한 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의 본 개시의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시는 본 개시의 화합물의 단독 투여 또는 하나 이상의 추가 치료제와의 병용 투여를 고려한다, 예컨대 다른 티로신 키나아제 억제제: 엘로티닙 하이드로클로라이드(예를 들어, Genentech/Roche의 타게바(R), 리니파닙(또는 Genentech의 ABT 869). 수니티닙 말레이트(예를 들어, Pfizer의 수텐트(R)), 보수티닙(또는 미국 특허 제6,780,996호에 기재된 SKI-606), 다사티닙(예를 들어, Bristol-Myers Squibb의 스프라이셀(R)), 아르말라(예를 들어, 파조파닙, 예를 들어, GlaxoSmithKline의 볼트리엔트(R)), 이마티닙 및 이마티닙 메실레이트(예를 들어, Novartis의 길벡(R) 및 글리벡(R)); 혈관 내피 성장 인자(VEG) 수용체 억제제(베바시주맙, 또는 Genentech/Roche의 아바스틴(R)), 엑시티닙(또는 국제 특허 제01/002369호에 기재된 AG013736), 브리바닙 알라니네이트(또는 BMS-582664), 모테사닙(또는 PCT WO 02/066470호에 기재된 AMG-706), 파시레오티드(예를 들어, 국제 특허 제02/010192호에 기재된 SOM230), 소라페닙(예를 들어, 넥사바(R)); HER2 수용체 억제제: 트라스투주맙(예를 들어, Genentech/Roche의 허셉틴(R)), 네라티닙(또는 WO 05/028443으로 기술된 HKI-272 라파티닙 또는 라파티닙 디토실레이트(예를 들어, GlaxoSmithKline의 타이커브(R)); CD20 항체: 리툭시맙(예를 들어, Genentech/Roche의 Rioxan(R) 및 맙테라(R), 토시투모맙(예를 들어, GlaxoSmithKline의 벡사(R), 아투무맙(예를 들어, GlaxoSmithKline의 아르제라(R)); Bcr/Abl 키나아제 억제제: 닐로티닙 하이드로클로라이드(예를 들어, Novartis의 타시그나(R)); DNA 합성 억제제: 카페시타빈(예를 들어, Roche의 젤로다(R)), 젬시타빈 하이드로클로라이드(예를 들어, Eli Lilly and Company의 젬자(R), 넬라라빈(또는 GlaxoSmithKline의 어래논(R) 및 아트리안스(R)); 항종양제: 옥살리플라틴(예를 들어, 미국 특허 제4,169,846호에 기재된 Sanofi-Aventis의 엘록사틴(R)); 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제: 게피티닙(또는 이레사(R)), 아파티닙(또는 Boehringer Ingelheim의 토보크(R), 세툭시맙(예를 들어, Bristol-Myers Squibb의 얼비툭스(R)), 파니투무맙(예를 들어, Amgen의 벡티빅스(R)); HER 이량체화 억제제: 퍼투주맙(예를 들어, Genentech의 옴니타그(R)); 인간 과립구 집락 자극인자(G-CSF) 조절제: 필그라스팀(예를 들어, Amgen의 뉴포젠(R); 면역조절제: 아푸투주맙(Roche(R)의), 페그필그라스팀(예를 들어, Amgen의 뉴라스타(R)), 레날리도마이드(예를 들어, CC-5013, 예를 들어, 레블리미드(R)), 탈리도마이드(예를 들어, 탈로미드(R)); (m) CD40 억제제: 다세투주맙(예를 들어, Seattle Genetics, Inc.의 SGN-40 또는 huS2C6); 세포사멸-유도 수용체 작용제(PARA): 둘라네르민(예를 들어, Amgen/Genentech의 AMG-951); 헤지호그 길항제: 비스모데깁(또는 국제 특허 제06/028958호에 기재된 GDC-0449); PI3K 억제제: 픽틸리십(또는 국제 특허 제09/036082호 및 국제 특허 제09/055730호에 기재된 GDC-0941); 닥톨리십(또는 국제 특허 제06/122806호에 기재된 BEZ 235 또는 NVP-BEZ 235); 포스포리파아제 A2 억제제: 아나그렐리드(예를 들어, 아그릴린(R)); BCL-2 억제제: 나비토클락스(또는 국제 특허 제09/155386호에 기술된 ABT-263 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MEK) 억제제: XL-518(ACC Corp.의 Cas 번호 1029872-29-4); 아로마타제 억제제: 엑스메스탄(예를 들어, Pfizer의 아로마신(R)), 레트로졸(예를 들어, Novartis의 페마라(R)), 아나스트로졸(예를 들어, 아리미덱스(R)); 토포아이소머라제 I 억제제: 이리노테칸(예를 들어, Pfizer의 캄프토사르(R)), 토포테칸 하이드로클로라이드(예를 들어, GlaxoSmithKline의 히캄틴(R)); 토포아이소머라제 II 억제제: 에토포시드(예를 들어, VP-16 및 에토포시드 인산염, 예를 들어, 토포사르(R), VePesid(R) 및 에토포스(R)), 테니포사이드예를 들어, VM-26, 예를 들어, 부몬(R)); mTOR 억제제: 템시로리무스(예: Pfizer의 토리셀(R), 리다포로리무스 (데페롤리무스로 공식적으로 알려져 있음, (또는 WO 03/064383에 기술된, AP23573 및 MK8669), 에베로리무스(예: Novartis의 Afinitor(R); 파골세포 골 재흡수 억제제: 졸레드론산 (또는 Novartis의 조메타(R)); CD33 항체 약물 접합체: 젬투주맙 오조가미신(예: Pfizer/Wyeth의 밀로타르그(R)); CD22 항체 약물 접합체: 이노투주맙 오조가미신(Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.에 의해, CMC-544 및 WAY-207294로도 지칭됨); CD20 항체 약물 접합체: 이브리투모맙 튜세탄(예: Zevalin(R)); 소마토스테인 유사체: 옥트레오티드(예: 옥트레오티드 아세테이트, 예를 들어, 산도스타틴(R) 및 산도스타틴 LAR(R); 합성 인터루킨-11(IL-11): 오프렐베킨(예: Pfizer/Wyeth의 Neumega(R); 합성 에리트로포이에틴: 다베포에틴 알파(예: Amgen의 아라네스프(R)); 핵 인자 카파 B 에 대한 수용체 활성화제(RANK) 억제제: 데노수맙(예: Amgen의 Prolia(R)); 트롬보포이에틴 모방 펩티드: 로미플로스팀(예: Amgen의 Nplate(R); 세포 성장 자극제: 팔리페르민(예: Amgen의 Kepivance(R)); 항-인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 항체: 피기투무맙(예: ACC Corp의 CP-751,871), 로바투무맙(CAS 번호 934235-44-6); 항-CS1 항체: 엘로투주맙(HuLuc63, CAS 번호 915296-00-3); CD52 항체: 알렘투주맙(예: Campath(R)); CTLA-4 억제제: 트레멜리무맙(Pfizer의 IgG2 단클론 항체, 이전에는 티시리무맙으로 알려짐, CP-675,206), 이필리무맙(CTLA-4 항체, 예: MDX-010, CAS 번호 477202-00-9); 히스톤 탈아세틸화효소 억제제(HDI): 보니노스타트(예: Merck의 Zolinza(R)); 알킬화제: 테모졸로마이드(예: Schering-Plough/Merck의 Temodar(R) 및 Temodal(R)), 닥티노마이신(예: 액티노마이신-D 및 예: Cosmegen(R)), 멜팔란(예: L-PAM, L-사르콜리신, 및 페닐알라닌 머스타드, 예를 들어, Alkeran(R)), 알트레타민(예: 헥사메틸멜라민(HMM), 예를 들어, Hexalen(R)), 카르무스틴(예: BiCNU(R)), 벤다무스틴(예: Treanda(R)), 부설판(예: Busulpex(R) 및 Myleran(R)), 카보플라틴(예: 파라플라틴(R)), 로무스틴(예: CCNU, 예를 들어, CeeNU(R)), 시스플라틴(예: CDDP, 예를 들어, 플라티놀(R) 및 플라티놀(R)-AQ), 클로람부실(예: Leukeran(R)), 시클로포스파미드(예: 시톡산(R) 및 네오사르(R)), 다카르바진(예: DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복사미드, 예를 들어, DTIC-Dome(R)), 알트레타민(예: 헥사메틸멜라민(HMM), 예: 헥사렌(R), 이포스파마이드(예: Ifex(R)), 프로카르바진(예: 마툴란(R)), 메클로레타민(예: 질소 머스타드, 머스틴 및 메클로로에타민 하이드로클로라이드, 예를 들어, Mustargen(R)), 스트렙토조신(예: Zanosar(R)), 티오테파(예: 티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA, 예를 들어, 티오플렉스(R); 생물학적 반응 조절제: 바실러스 칼메트-게린(예: theraCys(R) 및 TICE(R) BCG), 데닐류킨 디프티톡스(예: Ontak(R)); 항종양 항생제: 독소루비신(예: 아드리아마이신(R) 및 루벡스(R)), 블레오마이신(예: 렌옥산(R)), 다우노루비신(예: 다우오루비신 하이드로클로라이드, 다우노마이신, 및 루비도마이신 하이드로클로라이드, 예를 들어, 세루비딘(R)), 다우노루비신 리포좀(다우노루비신 시트레이트 리포좀, 예를 들어, DaunoXome(R)), 미톡산트론(예: DHAD, 예를 들어, Novantrone(R) 에피루비신(예: EllenceTM), 이다루비신(예: Idamycin(R), 이다마이신 PFS(R), 미토마이신 C(예를 들어, 무타마이신(R)); 항-미세관 제제: 에스트라무스틴(예를 들어, Emcyl(R)); 카텝신 K 억제제: 오다나카티브(또는 MK-0822, Lanzhou Chon Chemicals, ACC Corp., 및 ChemieTek에 의함, WO 03/075836에 기술되어 있음); 에포틸론 B 유사체: Ixabepilone (예: Bristol-Myers Squibb의 Lxempra(R); 열 충격 단백질(HSP) 억제제: 타네스피마이신 (17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 예를 들어, SIGMA의 KOS-953 및 17-AAG, 미국 특허 제4,261,989호에 기술되어 있음); TpoR 작용제: GlaxoSmithKline의 엘트롬보팍(예: Promacta(R) 및 Revolade(R)); 항유사분열제: 도세탁셀(예: Sanofi-Aventis의 Taxotere(R)); 부신 스테로이드 억제제: 아미노글루테티미드(예를 들어, Cytadren(R)); 항-안드로겐: 닐루타마이드(예: Nilandron(R) 및 Anandron(R)), 비칼루타마이드(상표명 Casodex(R)로 판매), 플루타미드(예를 들어, FulexinTM); 안드로겐: 플루옥시메스테론(예: 할로테스틴(R)); 프로테아좀 억제제: 보르테조밉(예: Velcade(R)); CDK1 억제제: 알보시디브(예: 플로보피롤 또는 HMR-1275, 미국 특허 제5,621,002호에 기술되어 있음); 성선자극 호르몬 분비 호르몬(GnRH) 수용체 작용제: 류프롤리드 또는 류프롤리드 아세테이트(예: Bayer AG의 Viadure(R), Sanofi-Aventis의 Eligard(R) 및 Abbott Lab의 Lupron(R)); 탁산 항-신생물제: 카바지탁셀, 라로탁셀; 5HT1a 수용체 작용제: 칼리프로덴(또는 SR57746, 미국 특허 제5,266,573호에 기술되어 있음); HPC 백신: GlaxoSmithKline가 판매하는 Cervaix(R), Merck가 판매하는 가다실(R); 철 킬레이트제: 디페라시녹스(예: Novartis의 Exjade(R)); 항-대사물: 클라리빈 (2-클로로데옥시아데노신, 예를 들어, 류스타틴(R)), 5-플루오로우라실(예를 들어, Adrucil(R)), 6-티오구아닌(예: 퓨린톨(R)), 페메트렉시드(예: Alimta(R)), 시타라빈(예: 아라비노실시토신(Ara-C), 예를 들어, Cytosar-U(R)), 시타라빈 리포좀(예: 리포좀 Ara-C, 예를 들어, DepoCytTM), 데시타빈(예: Dacogen(R)), 하이드록시우레아(예: Hydrea(R), DroxiaTM 및 MylocelTM), 플루다라빈(예: 플루다라(R)), 플록수리딘(예: FUDR(R)), 클라드리빈(예: 2-클로로데옥시아데노신(2-CdA) 예: LeustatinTM), 메토트렉세이트(예: 아메토프테린, 메토트렉세이트 소딤(MTX), 예를 들어, Rheumatrex(R) 및 TrexallTM), 펜토스타틴(예를 들어, 니펜트(R)); 비스포스포네이트: 파미드로네이트(예: Aresdia(R)), 졸레드론산(예: Zometa(R)); 탈메틸화제: 5-아자시티딘(예: Vidaza(R)), 데시타빈(예: Dacogen(R)); 식물 알칼로이드: 파클리탁셀 단백질-결합(예: 아브락산(R)), 빈블라스틴(예: 빈블라스틴 설페이트, 빈칼루코블라스틴 및 VLB, 예: Alkaban-AQ(R) 및 Velban(R)), 빈크리스틴(예: 빈크리스틴 설페이트, LCR, 및 VCR, 예를 들어, Oncovin(R) 및 Vincasar Pfs(R)), 비노렐빈(예: 나벨빈(R)), 파클리탁셀(예: Taxol 및 OnxalTM); 레티노이드: 알리트레티노인(예: Panretin(R)), 트레티노인(올-트랜스 레티노산, 예를 들어, ATRA, 예를 들어, 베사노이드(R)), 이소트레티노인 (13-시스-레티노산, 예를 들어, Accutane(R), Amnesteem(R), Claravis(R), Clarus(R), Decutan(R), Isotane(R), Izotech(R), Oratane(R), Isotret(R), 및 Sotret(R)), 벡사로텐(예를 들어, 타그레틴(R)); 글루코코르티코스테로이드: 하이드로코르티손(예: 코르티손, 하이드로코르티손 숙신산나트륨, 하이드로코르티손 인산나트륨, 및 예를 들어, Ala-Cort(R), 하이드로코르티손 포스페이트, Solu-Cortef(R), 하이드로코트 아세테이트(R) 및 Lanacort(R)), 덱사메타손, 프레드니솔론(예: Delta-Cortel(R), Orapred(R), Pediapred(R) 및 Prelone(R)), 프레드니손(예: Deltasone(R), Liquid Red(R), Meticorten(R) 및 Orasone(R)), 메틸프레드니솔론(예: 6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 숙신산나트륨, 예를 들어, Duralone(R), Medralone(R), Medrol(R), M-Prednisol(R) 및 Solu-Medrol(R)); 사이토카인: 인터루킨-2(예: 알데스루킨 및 IL-2, 예를 들어, Proleukin(R)), 인터루킨-11(예: 오프레벨킨, 예를 들어, Neumega(R)), 알파 인터페론 알파(예: IFN-알파, 예를 들어, Intron(R) A, 및 Roferon-A(R)); 황체형성호르몬 분비 호르몬(LHRH) 작용제: 고세렐린(예: Zoladex(R)); 프로게스테론: 메게스트롤(예: 메게스트롤 아세테이트, 예를 들어, Megace(R)); 기타 세포독성제: 비소 트리옥사이드(예: Trisenox(R)), 아스파라기나제(예: L-아스파라기나제, 에르위니아 L-아스파라기나제, 예를 들어, Elspar(R) 및 Kidrolase(R)); 항구토제: NK-1 수용체 길항제: 카소피탄트(예: GlaxoSmithKline의 Rezonic(R) 및 Zunrisa(R)); 및 세포 보호제: 아미포스틴(예: Ethyol(R)), 류코보린(예: 칼슘 류코보린, 시트로보룸 인자 및 폴린산).
예시적인 구현예
구현예 번호 1: 식 (I')의 화합물:
Figure pct00239
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
W는 CH 또는 N이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고;
각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -ORA1a, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1a는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1b는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 또는 -NH2이다.
구현예 번호 2: 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체며, 여기서:
W는 CH 또는 N이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고;
각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -ORA1a, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1a은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1b는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 또는 -NH2이고;
단, Z가
Figure pct00240
인 경우, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
구현예 번호 3: 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체며, 여기서:
W는 CH 또는 N이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고;
각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -ORA1a, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1a은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1b는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 또는 -NH2이고;
단, Z가
Figure pct00241
인 경우, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
구현예 번호 4: 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체며, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되고;
Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, -ORA1a, 또는 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이고; 그리고
각각의 RA1a는 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
구현예 번호 5: 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체며, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되고;
Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, -ORA1a, 또는 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이고; 그리고
각각의 RA1a는 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
구현예 번호 6: 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체며, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되고;
Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, -ORA1a, 또는 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이고; 그리고
각각의 RA1a는 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
단, Z가
Figure pct00242
인 경우, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
구현예 번호 7: 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체며, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되고;
Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, -ORA1a, 또는 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이고; 그리고
각각의 RA1a는 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
단, Z가
Figure pct00243
인 경우, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
구현예 번호 8: 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체며, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되고;
Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
구현예 번호 9: 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체며, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되고;
Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
구현예 번호 10: 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체며, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
T는 하나 이상의 6-원 헤테로시클로알킬로 임의 치환된 C2-C6 알케닐이고; 그리고
Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6 아릴이다.
구현예 번호 11: 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체며, 여기서:
W는 CH이고;
Z는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
T는 하나 이상의 6-원 단환 헤테로시클로알킬로 임의 치환된 C2-C6 알케닐이고; 그리고
Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6 아릴이다.
구현예 번호 12: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, W는 CH이다.
구현예 번호 13: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, W는 N이다.
구현예 번호 14: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고; 그리고
각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
구현예 번호 15: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Z는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐이고, 여기서 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐은 하나 이상의 RZ로 임의 치환된다.
구현예 번호 16: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Z는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐이고, 여기서 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐은 하나 이상의 RZ로 임의 치환된다.
구현예 번호 17: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Z는
Figure pct00244
또는
Figure pct00245
이다.
구현예 번호 18: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Z는
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
, 또는
Figure pct00249
이다.
구현예 번호 19: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZ는 할로겐이다.
구현예 번호 20: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZ는 F 또는 Cl이다.
구현예 번호 21: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZ는 CN, -OH, 또는 -NH2이다.
구현예 번호 22: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZ는 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RZa로 임의 치환된다.
구현예 번호 23: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 RZa로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이다.
구현예 번호 24: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZ는 -OCH3이다.
구현예 번호 25: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 할로겐(예: F 또는 Cl)으로 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이다.
구현예 번호 26: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZ는 C1-C6 알킬이다.
구현예 번호 27: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZ는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
구현예 번호 28: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
구현예 번호 29: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZ는 CF3이다.
구현예 번호 30: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZ는 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RZa로 임의 치환된다.
구현예 번호 31: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 RZa로 임의 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이다.
구현예 번호 32: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 RZa로 임의 치환된 4-원 헤테로시클로알킬이다.
구현예 번호 33: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZ는 옥세타닐이다.
구현예 번호 34: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZa는 할로겐이다.
구현예 번호 35: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZa는 F 또는 Cl이다.
구현예 번호 36: 전술한 구현예들 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RZa는 CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다.
구현예 번호 37: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다.
구현예 번호 38: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다.
구현예 번호 39: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환된다.
구현예 번호 40: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환된다.
구현예 번호 41: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환된다.
구현예 번호 42: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 단환 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환된다.
구현예 번호 43: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 하나 이상의 RT로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이다.
구현예 번호 44: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 -OCH3이다.
구현예 번호 45: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 하나 이상의 RT로 임의 치환된 -NH-(C1-C6 알킬)이다.
구현예 번호 46: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 -NHCH3이다.
구현예 번호 47: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 하나 이상의 RT로 임의 치환된 C1-C6 알킬이다.
구현예 번호 48: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 C1-C6 알킬이다.
구현예 번호 49: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 메틸 또는 에틸이다.
구현예 번호 50: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
구현예 번호 51: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 -CHFCl이다.
구현예 번호 52: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 하나 이상의 RT로 임의 치환된 C2-C6 알케닐이다.
구현예 번호 53: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 C2-C6 알케닐이다.
구현예 번호 54: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 에테닐이다.
구현예 번호 55: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 프로페닐이다.
구현예 번호 56: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 펜테닐이다.
구현예 번호 57: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 하나 이상의 RT로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
구현예 번호 58: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 하나 이상의 -OH, -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알케닐이고; 여기서 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환된다.
구현예 번호 59: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 C2-C6 알키닐이다.
구현예 번호 60: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 프로피닐이다.
구현예 번호 61: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 하나 이상의 RT로 임의 치환된 C2-C6 알키닐이다.
구현예 번호 62: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 하나 이상의 RT로 치환된 프로피닐이다.
구현예 번호 63: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는 하나 이상의 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬로 치환된 프로피닐이다.
구현예 번호 64: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
또는
Figure pct00253
이다.
구현예 번호 65: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
, 또는
Figure pct00257
이다.
구현예 번호 66: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RT는 할로겐이다.
구현예 번호 67: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RT는 CN, -OH, 또는 -NH2이다.
구현예 번호 68: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RT는 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2이고; 여기서 O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2는 하나 이상의 RTa로 임의 치환된다.
구현예 번호 69: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RT는 -O-(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2이다.
구현예 번호 70: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RT는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RTa로 임의 치환된다.
구현예 번호 71: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RT는 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환된다.
구현예 번호 72: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 C(=O)OH로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이다.
구현예 번호 73: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RTa는 C(=O)OH이다.
구현예 번호 74: 전술한 구현예들 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RTa는 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다.
구현예 번호 75: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -ORA1a, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환되고;
각각의 RA1a은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RA1b는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 또는 -NH2이다.
구현예 번호 76: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은 C6-C10 아릴이다.
구현예 번호 77: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은 하나 이상의 RA1로 치환된 C6-C10 아릴이다.
구현예 번호 78: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은 하나 이상의 할로겐, -ORA1a, 또는 -O-(C1-C6 알킬)로 치환된 페닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬)는 하나 이상의 RA1a로 임의 치환되고; 그리고 각각의 RA1a는 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
구현예 번호 79: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이다.
구현예 번호 80: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은 하나의 F 및 하나의 Cl로 치환된 페닐이다.
구현예 번호 81: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 페닐이고, 여기서 페닐은 -O-(C6-C10 아릴) 또는 -O-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)로 추가로 치환되고; 여기서 -O-(C6-C10 아릴) 또는 -O-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)는 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
구현예 번호 82: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 페닐이고, 여기서 페닐은 -O-페닐 또는 -O-피리디닐로 추가로 치환되고; 여기서 -O-페닐 또는 -O-피리디닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
구현예 번호 83: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은
Figure pct00258
, 또는
Figure pct00259
이다.
구현예 번호 84: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은
Figure pct00260
, 또는
Figure pct00261
이다.
구현예 번호 85: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은
Figure pct00262
또는
Figure pct00263
이다.
구현예 번호 86: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은
Figure pct00264
이다.
구현예 번호 87: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1은 할로겐이다.
구현예 번호 88: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1은 F이고, 적어도 하나의 RA1은 Cl이다.
구현예 번호 89: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1은 CN, -OH, 또는 -NH2이다.
구현예 번호 90: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1은 -ORA1a이다.
구현예 번호 91: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1은 -O-(C6-C10 아릴) 또는 -O-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)이고; 여기서 -O-(C6-C10 아릴) 또는 -O-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환된다.
구현예 번호 92: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1은 -O-(C6-C10 아릴) 또는 -O-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)이고; 여기서 -O-(C6-C10 아릴) 또는 -O-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
구현예 번호 93: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1은 -O-페닐 또는 -O-피리디닐이고; 여기서 -O-페닐 또는 -O-피리디닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
구현예 번호 94: 전술한 구현예들 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1은 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된다.
구현예 번호 95: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1은 하나 이상의 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴로 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이고, 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
구현예 번호 96: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1은 -O-CH2-(C6-C10 아릴) 또는 -O-CH2-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)이고; 여기서 -O-CH2-(C6-C10 아릴) 또는 -O-CH2-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
구현예 번호 97: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1은 -O-CH2-페닐 또는 -O-CH2-피리디닐이고, 여기서 -O-CH2-페닐 또는 -O-CH2-피리디닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
구현예 번호 98: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1은 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된다.
구현예 번호 99: 전술한 구현예들 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1a는 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환된다.
구현예 번호 100: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1은 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된다.
구현예 번호 101: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1a는 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
구현예 번호 102: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1a는 페닐 또는 피리디닐이고; 여기서 페닐 또는 피리디닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
구현예 번호 103: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1b는 할로겐이다.
구현예 번호 104: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1b는 F이고, 적어도 하나의 RA1b는 Cl이다.
구현예 번호 105: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 RA1b는 CN, -OH, 또는 -NH2이다.
구현예 번호 106: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Z가
Figure pct00265
인 경우라면,
T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고; 그리고 여기서 C2-C6 알케닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고
각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다.
구현예 번호 107: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Z가
Figure pct00266
인 경우라면, T는
Figure pct00267
또는
Figure pct00268
이 아니다.
구현예 번호 108: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Z가
Figure pct00269
인 경우라면, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
구현예 번호 109: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Z는
Figure pct00270
이 아니다.
구현예 번호 110: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Z는
Figure pct00271
, 또는
Figure pct00272
이 아니다.
구현예 번호 111: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, T는
Figure pct00273
이 아니다.
구현예 번호 112: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 화합물은 식 (II'):
Figure pct00274
(II'),
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
구현예 번호 113: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 화합물은 식 (II'):
Figure pct00275
(II'),
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
구현예 번호 114: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 화합물은 식 (III') 또는 식 (III'-a):
Figure pct00276
(III'),
Figure pct00277
(III-a'),
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
구현예 번호 115: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 화합물은 식 (IV') 또는 식 (IV'-a):
Figure pct00278
(IV'),
Figure pct00279
(IV-a'),
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
구현예 번호 116: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 화합물은 식 I
Figure pct00280
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고, 여기서
W는 CH 또는 N이고;
X1은 -O-, -S-, -NR3-이고;
Ra, Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, Ra 중 하나는 X1이 NR3인 경우 X1와 고리를 형성하는 -(CH2)p이거나, Ra 중 하나는 R2와 고리를 형성하는 -(CH2)p이고
Rc, Rd 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R1은 H 또는 F이고;
R2는 수소 또는 C1-4 알킬이거나, R3과 고리를 형성하거나 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)q-이고;
R3은 수소 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이거나, R2와 고리를 형성하는 -(CH2)p-이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p은 1 또는 2이고;
q은 0, 1 또는 2이고 그리고
Ar1은 6-원 아릴이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴로부터 선택된 군 중 하나 이상으로 치환되지 않거나 치환된다.
구현예 번호 117: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, X1이 -NR3-인 경우, R2는 수소가 아니다.
구현예 번호 118: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, X1이 -NR3-인 경우, R2는 C1-4 알킬이거나, R3과 고리를 형성하거나 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)q-이다.
구현예 번호 119: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, X1은 -NR3-이고, R2는 수소가 아니다.
구현예 번호 120: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, X1은 -NR3-이고, R2는 C1-4 알킬이거나, R3과 고리를 형성하거나 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)q-이다.
구현예 번호 121: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, n이 0일 때, R2는 -(CH2)q이고, 이는 R3와 또는 Ra 중 하나와 고리를 형성한다.
구현예 번호 122: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, n이 0일 때, R2는 -(CH2)q이고, 이는 R3와 고리를 형성한다.
구현예 번호 123: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, n은 0이고, R2는 -(CH2)q이고, 이는 R3와 또는 Ra 중 하나와 고리를 형성한다.
구현예 번호 124: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, n은 0이고, R2는 -(CH2)q이고, 이는 R3와 고리를 형성한다.
구현예 번호 125: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, X1은 NR3 또는 O이고, R3은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이다.
구현예 번호 126: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R1은 수소이다.
구현예 번호 127: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸-이고, 바람직하게는 메틸이거나, R2는 R3와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 또는 R2는 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다.
구현예 번호 128: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은 식 i 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00281
여기서
R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노-카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이다.
구현예 번호 129: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
구현예 번호 130: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R1은 수소이다.
구현예 번호 131: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R2는 메틸이거나, R2는 R3와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고, 또는 R2는 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다.
구현예 번호 132: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00282
여기서
X2는 O, NH 또는 NMe이고;
X3은 CH 또는 N이고;
o은 0 또는 1이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
구현예 번호 133: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
구현예 번호 134: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R1은 수소이다.
구현예 번호 135: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R2는 메틸이거나, R2는 R3와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고 R2는 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다.
구현예 번호 136: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00283
여기서
X3은 CH 또는 N, 바람직하게는 N이고;
o은 0 또는 1이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R6 은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
구현예 번호 137: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
구현예 번호 138: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R1은 수소이다.
구현예 번호 139: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R2는 메틸이거나, R2는 R3와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고 R2는 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다.
구현예 번호 140: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, Ar1은 식 iv-1, iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
Figure pct00284
여기서
o은 0 또는 1이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R5', R6, R6'은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.
구현예 번호 141: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
구현예 번호 142: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R1은 수소이다.
구현예 번호 143: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R2는 메틸이거나, R2는 R3와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이고 R2는 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다.
구현예 번호 144: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 식 IIa 또는 IIb
Figure pct00285
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
X1은 -O- 또는 -NR3-이고;
R1은 H 또는 F이고;
R2는 수소 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸이거나 R3과 고리를 형성하는 -(CH2)q-이고;
R3은 수소 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이거나, R2와 고리를 형성하는 -(CH2)p-이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p은 1 또는 2이고;
q은 0, 1 또는 2이고;
r은 0 또는 1이고;
s은 1 또는 2이고; 그리고
Ar1은 6-원 아릴이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴로부터 선택된 군 중 하나 이상으로 치환되지 않거나 치환된다.
구현예 번호 145: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R1은 수소이다.
구현예 번호 146: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R2는 메틸이거나, R2는 R3와 고리를 형성하는 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다.
구현예 번호 147: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 식 III
Figure pct00286
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
R1은 H 또는 F이고;
Ar1은 6-원 아릴이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노카르보닐, 또는 C6 아릴로부터 선택된 군 중 하나 이상으로 치환되지 않거나 치환되고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00287
구현예 번호 148: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R1은 수소이다.
구현예 번호 149: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 식 IV
Figure pct00288
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
R1은 H 또는 F이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노-카르보닐 또는 C6 아릴이고;
R5, R5', R6, R6'은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00289
구현예 번호 150: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
구현예 번호 151: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R1은 수소이다.
구현예 번호 152: 전술한 구현예들 중 어느 하나의 화합물로서, 식 V-1, V-2, V-3 또는 V-4
Figure pct00290
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
R1은 H 또는 F이고;
X2는 O, NH 또는 NMe이고;
X3은 C 또는 N이고;
o은 0 또는 1이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R5', R6, R6'은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00291
구현예 번호 153: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
구현예 번호 154: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R1은 수소이다.
구현예 번호 155: 전술한 구현예들 중 어느 하나의 화합물로서, 식 VI-1, VI-2, VI-3 또는 VI-4
Figure pct00292
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
R1은 H 또는 F이고;
X2는 O, NH 또는 NMe이고;
X3은 C 또는 N이고;
o은 0 또는 1이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고:
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00293
구현예 번호 156: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
구현예 번호 157: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R1은 수소이다.
구현예 번호 158: 전술한 구현예들 중 어느 하나의 화합물로서, 식 VII-1, VII-2, VII-3 또는 VII-4, VII-5, VII-6 VII-7, VII-8 또는 VII-9
Figure pct00294
Figure pct00295
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
R1은 H 또는 F이고;
o은 0 또는 1이고;
R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고;
Z는 하기로부터 선택된다
Figure pct00296
구현예 번호 159: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R5는 F이고/이거나 R6은 F 또는 Cl이다.
구현예 번호 160: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, R1은 수소이다.
구현예 번호 161: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 표 1 및 2에 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 입체이성질체로부터 선택된다.
구현예 번호 162: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 표 1 및 2에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
구현예 번호 163: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물로서, 표 1 및 2에 기재된 화합물로부터 선택된다.
구현예 번호 164: 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
구현예 번호 165: 전술한 구현예 중 어느 하나의 조성물로서, 제2 치료적 활성제를 추가로 포함한다.
구현예 번호 166: ErbB 수용체의 종양원성 변이체를 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 번호 167: ErbB 수용체의 종양원성 변이체를 억제하는 방법으로서, 전술한 구현예 중 어느 하나의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 번호 168: 암을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 번호 169: 암을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 전술한 구현예 중 어느 하나의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 번호 170: 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물.
구현예 번호 171: ErbB 수용체의 종양원성 변이체의 억제에 사용하기 위한 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물.
구현예 번호 172: ErbB 수용체의 종양원성 변이체의 억제에 사용하기 위한 전술한 구현예 중 어느 하나의 조성물.
구현예 번호 173: 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 전술한 구현예 중 어느 하나의 조성물.
구현예 번호 174: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 암은 고형 종양이다.
구현예 번호 175: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 위암, 교모세포종(GBM), 두경부암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 이의 임의의 아형이다.
구현예 번호 176: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 암은 교모세포종(GBM) 또는 이의 임의의 아형이다.
구현예 번호 177: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 암은 교모세포종이다.
구현예 번호 178: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 암, 종양 또는 이의 세포는 EGFR의 종양원성 변이체를 발현한다.
구현예 번호 179: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, ErbB 수용체의 종양원성 변이체는 알로스테릭 돌연변이를 포함한다.
구현예 번호 180: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, ErbB 수용체의 종양원성 변이체는 ErbB 수용체의 알로스테릭 변이체이다.
구현예 번호 181: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 종양원성 변이체를 발현한다.
구현예 번호 182: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR의 알로스테릭 변이체이다.
구현예 번호 183: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, EGFR의 종양원성 변이체는 알로스테릭 돌연변이를 포함한다.
구현예 번호 184: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 수용체의 종양원성 변이체를 발현한다.
구현예 번호 185: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이다.
구현예 번호 186: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 알로스테릭 돌연변이를 포함한다.
구현예 번호 187: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 종양원성 변이체 또는 종양원성 돌연변이는 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 진단법에 의해 검출된다.
구현예 번호 188: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 본 개시의 화합물로 치료하기 전에, 대상체는 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물과 상이한 치료제로 치료된다.
구현예 번호 189: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물과 상이한 치료제를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다.
구현예 번호 190: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 대상체는 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물과 상이한 치료제를 사용한 치료에 대해 이상 반응을 갖는다.
구현예 번호 191: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 치료적 유효량은 암의 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킨다.
구현예 번호 192: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 암의 징후는 종양 등급을 포함하고, 징후의 중증도의 감소는 종양 등급의 저하를 포함한다.
구현예 번호 193: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 암의 징후는 종양 전이를 포함하고, 징후의 중증도의 감소는 전이의 제거 또는 전이 속도 또는 정도의 감소를 포함한다.
구현예 번호 194: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 암의 징후는 종양 부피를 포함하고, 징후의 중증도의 감소는 종양의 제거 또는 부피 감소를 포함한다.
구현예 번호 195: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 암의 징후는 통증을 포함하고, 징후의 중증도의 감소는 통증의 제거 또는 감소를 포함한다.
구현예 번호 196: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 치료적 유효량은 관해 기간을 유도한다.
구현예 번호 197: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 치료적 유효량은 대상체의 예후를 개선한다.
구현예 번호 198: 교모세포종을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 번호 199: 교모세포종을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 전술한 구현예 중 어느 하나의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 번호 200: 교모세포종의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 전술한 구현예 중 어느 하나의 화합물.
구현예 번호 201: 교모세포종의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 전술한 구현예 중 어느 하나의 조성물.
구현예 번호 202: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 입체이성질체로부터 선택된다.
구현예 번호 203: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
구현예 번호 204: 전술한 구현예 중 어느 하나의 사용을 위한 방법, 화합물, 또는 조성물로서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물로부터 선택된다.
실시예
( R )-삼차-부틸 2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(S5)의 제조
Figure pct00297
S2: 물(20.0 mL) 및 아세토니트릴(20.0 mL)의 혼합물 용매 중 (R)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 S1 (3.00 g, 23.3 mmol, 1.00당량) 및 트리에틸아민 (7.05 g, 69.7 mmol, 9.70 mL, 3.00당량)의 용액에 디-삼차-부틸 디카르보네이트 (5.58 g, 25.6 mmol, 5.87 mL, 1.10당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 염산 수용액(2.00 M, 15.0 ml)을 점진적으로 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 약 2.00으로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 (R)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 S2(4.20 g, 미정제)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.65 - 3.46 (m, 4H), 2.59 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.55 - 1.53 (m, 3H), 1.49 (s, 9H).
S3: 테트라하이드로푸란(50.0 mL) 중 (R)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 S2 (5.30 g, 23.1 mmol, 1.00당량)의 용액에 보레인 디메틸 설파이드 복합체(10.0 M, 4.62 mL, 2.00당량)를 0℃에서 적가하였다. 그런 다음 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(15.0 ml)로 켄칭시키고, 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 (R)-삼차-부틸 2-(히드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S3 (1.10 g, 5.11 mmol, 22% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.03 - 1.70 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 3H).
S4: 디클로로메탄(15.0 mL) 중 (R)-삼차-부틸 2-(히드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S3 (1.10 g, 5.11 mmol, 1.00당량)의 용액에 (1,1-디아세톡시-3-옥소-1,2-벤지오독솔-1-일) 아세테이트(2.60 g, 6.13 mmol, 1.90 mL, 1.20당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 포화 탄산나트륨 수용액(60.0 mL)에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 Х 40.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 Х 30.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-삼차-부틸 2-포르밀-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S4 (0.900 g, 4.22 mmol, 83% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 이는 다음 단계에 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.26 (s, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 1.89 (dd, J = 1.3, 5.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.31 (s, 3H).
S5: 메탄올(8.00 mL) 중 (R)-삼차-부틸 2-포르밀-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S4 (0.900 g, 4.22 mmol, 1.00당량)의 용액에 탄산칼륨 (1.17 g, 8.44 mmol, 2.00당량) 및 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.22 g, 6.33 mmol, 1.50당량)를 0℃에서 적가하였다. 그런 다음 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여, (R)-삼차-부틸 2-에티닐-2-메틸피롤리딘 -1-카르복실레이트 S5 (0.620 g, 2.96 mmol, 70% 수율)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.56 - 3.40 (m, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 2.21 (br s, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.55 (br s, 3H), 1.42 (s, 9H).
실시예 1. 화합물 1의 합성
Figure pct00298
S6의 합성: 티오닐 클로라이드 (82.0 g, 689 mmol, 50.0 mL, 28.8당량) 중 7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린-4-올 (5.00 g, 23.9 mmol, 1.00당량)의 용액에 디메틸포름아미드 (175 mg, 2.39 mmol, 184 uL, 0.100당량)를 촉매로서 적가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 4-클로로-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린 (5.44 g, 23.9 mmol, 100% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
이소-프로판올 (100 mL) 중 4-클로로-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린 (5.44 g, 23.9 mmol, 1.00당량)의 용액에 3-클로로-2-플루오로-아닐린 (3.83 g, 26.3 mmol, 1.10당량)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 황색 고형분을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(50.0 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(20.0 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (8.40 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.5 (br s, 1 H), 9.7 - 10.0 (m, 1 H), 8.8 - 8.9 (m, 1 H), 7.9 - 8.1 (m, 1 H), 7.6 (td, J = 7.46, 1.47 Hz, 1 H), 7.5 (br t, J = 7.34 Hz, 1 H), 7.3 - 7.4 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 336.9 [M+H]+
디메틸 포름아미드(100 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (8.40 g, 25.0 mmol, 1.00당량)의 용액에 아세트산칼륨(12.2 g, 125 mmol, 5.00당량)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(100 mL)로 희석하였다. 여과 후, 필터 케이크를 물(30.0 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 S93 (9.00 g, 미정제)을 갈색 고형분으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.0 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 7.4 - 7.5 (m, 2 H), 7.2 - 7.3 (m, 1 H), 7.0 - 7.1 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 335.2 [M+H]+
디클로로메탄 (200 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 S93 (9.00 g, 26.9 mmol, 1.00당량) 및 피리딘 (10.6 g, 134 mmol, 10.9 mL, 5.00당량)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (15.2 g, 53.8 mmol, 8.87 mL, 2.00당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1~0:1)로 정제하여, 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)- 6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 S6 (4.00 g, 7.97 mmol, 30% 수율, 93% 순도)를 황색 고형분으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.9 (br s, 1 H), 9.7 (br s, 1 H), 8.7 (br d, J = 9.41 Hz, 1 H), 8.1 (br s, 1 H), 7.5 - 7.6 (m, 2 H), 7.3 - 7.4 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 467.2 [M+H]+
S7: 테트라하이드로푸란 (10.0 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 S6 (0.500 g, 1.07 mmol, 1.00당량), 삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (291 mg, 1.39 mmol, 1.30당량), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (124 mg, 107 umol, 0.100당량), 요오드화 제일구리 (40.8 mg, 214 umol, 0.200당량) 및 트리에틸아민 (325 mg, 3.21 mmol, 447 uL, 3.00당량)의 혼합물을 25℃에서 질소 대기 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일) 에티닐)-3-메틸 피롤리딘-1-카르복실레이트 S7 (525 mg, 998 umol, 93% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.88 (s, 1H), 8.79 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 12H).
S8: 염산 / 에틸 아세테이트(5.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S7 (0.520 g, 998 umol, 1.00당량)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7- ((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S8 (0.500 g, 미정제, 염산)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
S9: 트리플루오로에탄올 (8.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린 -4-아민 S8 (0.500 g, 1.17 mmol, 1.00당량) 및 파라포름알데히드 (176 mg, 5.87 mmol, 162 uL, 5.00당량)의 용액에 수소화붕소나트륨 (88.8 mg, 2.35 mmol, 2.00당량)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(10.0 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 농축시켜 여액을 얻었다. 그런 다음 혼합물을 물(10.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 25.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S9 (0.500 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.91 - 8.78 (m, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 1H), 7.63 (br dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.17 (br t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 2.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 4H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.53 (s, 3H).
S10: 물(8.00 mL)과 메탄올(8.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린 -4-아민 S9 (0.500 g, 1.14 mmol, 1.00당량), 염화암모늄 (182 mg, 3.41 mmol, 3.00당량) 및 철 분말 (190 mg, 3.41 mmol, 3.00당량)의 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 조건: H2O-0.1% FA-아세토니트릴)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일) 에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 S10 (2단계에 걸쳐 0.220 g, 444 umol, 85% 순도)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (br dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 3.87 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.38 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 3H).
1: 디메틸 포름아미드 (2.00 ml) 중 N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 S10 (0.250 g, 609 umol, 1.00당량), 아크릴산(57.1 mg, 792 umol, 54.4 uL, 1.30당량), 피리딘 (144 mg, 1.83 mmol, 147 uL, 3.00당량) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (350 mg, 1.83 mmol, 3.00당량)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 Х 25mmХ5um; 이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN]; B%: 48%-78%,10분)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3- 디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 1 (35.3 mg, 74.5 umol, 12% 수율, 98% 순도)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.13 (s, 1H), 8.69 - 8.63 (m, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 1H), 8.28 (dt, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.52 - 6.43 (m, 1H), 6.40 - 6.29 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 1.2, 10.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 5.8, 8.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 4H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 1.91 (ddd, J = 5.8, 8.8, 12.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H). MS (ESI) m/z 464.2 [M+H]+.
실시예 2. 화합물 2의 합성
Figure pct00299
S11: 디메틸 포름아미드 (2.00 mL) 및 트리에틸아민 (2.00 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 S6 (710 mg, 1.52 mmol, 1.00당량), (R)-삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 1.67 mmol, 1.10당량) 및 요오드화 제일구리 (57.9 mg, 304 umol, 0.200당량)의 혼합물에 질소 대기 하에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (176 mg, 152 umol, 0.100당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 - 2/1)로 정제하여 (R)-삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3- 메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S11 (800 mg, 1.52 mmol, 99% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.62 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 3.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI) m/z 526.0 [M+H]+.
S12: 에틸 아세테이트(10.0 mL) 중 (R)-삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3- 메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S11 (700 mg, 1.33 mmol, 1.00당량)의 혼합물에 염산/에틸 아세테이트(4.00 M, 12.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(10.0 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(5.00 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S12 (600 mg, 1.30 mmol, 97% 수율, 염산)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 426.0 [M+H]+.
S13: 트리플루오로에탄올 (8.00 mL) 중 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S12 (500 mg, 1.17 mmol, 1.00당량), 파라포름알데히드 (176 mg, 5.87 mmol, 5.00당량)의 혼합물을 수소화붕소나트륨 (88.8 mg, 2.35 mmol, 2.00당량)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(5.00 mL)로 켄칭시키고, 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20.0 mL)로 희석하고, 물(20.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7- ((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S13 (500 mg, 1.14 mmol, 97% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.87 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (dt, J = 3.2, 7.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 2.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 1.96 (td, J = 7.2, 12.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H). MS (ESI) m/z 439.8 [M+H]+.
S14: 메탄올(10.0 mL) 및 물(3.00 mL) 중 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린 -4-아민 S13 (450 mg, 1.02 mmol, 1.00당량), 철 분말 (286 mg, 5.12 mmol, 5.00당량) 및 염화암모늄 (274 mg, 5.12 mmol, 5.00당량)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20.0 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(20.0 mL), 염수(15.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 (R)-N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 S14 (260 mg, 634 umol, 62% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 410.1 [M+H]+.
2: 디메틸 포름아미드 (3.00 mL) 중 (R)-N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6- 디아민 S14 (200 mg, 488 umol, 1.00당량), 아크릴산 (45.7 mg, 634 umol, 1.30당량) 및 피리딘 (154 mg, 1.95 mmol, 4.00당량)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (374 mg, 1.95 mmol, 4.00당량)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC (컬럼: Xtimate C18 10u 250mm*80mm;이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN];B%: 47%-67%,10분) 및 (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 20%-50%,9분)로 정제하여 (R)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 2 (60.0 mg, 129 umol, 27% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.28 (br s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.67 - 6.56 (m, 2H), 5.87 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 4H), 2.50 (ddd, J = 5.6, 7.8, 13.2 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J =7.0, 8.6, 13.1 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H). MS (ESI) m/z 464.0[M+H]+.
실시예 3. 화합물 3의 합성
Figure pct00300
S15: N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 S8 (23.0 g, 54.0 mmol, 1.00당량)을 키랄 분할( 컬럼: Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm, 10um);이동상: [0.1%NH3H2O MEOH];B%: 70%-70%,8.9 min；1900 minmin)으로 분리하여 (S)-N-(3-클로로 -2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S15 (8.40 g, 18.2 mmol, 34% 수율, 92% 순도, 99% ee) 및 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)- 6-니트로퀴나졸린-4-아민 S12 (8.30 g, 16.6 mmol, 31% 수율, 85% 순도, 95% ee)를 황색 고형분으로서 수득하였다. S15: MS (ESI) m/z 426.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.02 - 10.60 (m, 1H), 9.50 (br d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.80 - 8.59 (m, 1H), 8.25 - 8.04 (m, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.17 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.53 (s, 3H); S12: MS (ESI) m/z 426.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.40 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 (td, J = 6.8, 13.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.49 (s, 3H).
S16: 2,2,2-트리플루오로에탄올 (80.0 mL) 중 (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4 -아민 S15 (8.40 g, 19.7 mmol, 1.00당량)의 용액에 파라포름알데히드 (2.96 g, 98.6 mmol, 2.72 mL, 5.00당량)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수소화붕소나트륨 (1.49 g, 39.5 mmol, 2.00당량)을 60℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(50.0 mL)을 첨가하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 70.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S16 (7.50 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 440.1 [M+H]+.
S17: 메탄올(80.0 mL) 및 물(20.0 mL) 중 (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린 -4-아민 S16 (7.50 g, 17.1 mmol, 1.00당량) 및 염화암모늄 (4.56 g, 85.5 mmol, 5.00당량)의 용액에 철 분말 (4.76 g, 85.3 mmol, 5.00당량)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메탄올(200 mL)을 첨가하고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 포화 탄산수소 나트륨 용액(200 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 Х 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (S)-N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 S17 (6.10 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 410.1 [M+H]+.
3: 디메틸 포름아미드 (40.0 mL) 중 (S)-N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린 -4,6-디아민 S17 (5.60 g, 13.7 mmol, 1.00당량), 아크릴산 (1.18 g, 16.4 mmol, 1.13 mL, 1.20당량) 및 피리딘 (4.32 g, 54.7 mmol, 4.41 mL, 4.00당량)의 용액에 1-(3- 디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (10.5 g, 54.7 mmol, 4.00당량)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 = 1/0 내지 10/1)로 정제하고, 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge C18 150*50mm* 10um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 38%-68%,11.5분)로 추가 정제하고 동결 건조시켜 (S)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 3(1.76 g, 3.71 mmol, 27% 수율, 98% 순도)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.21 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.59 - 6.51 (m, 1H), 6.49 - 6.37 (m, 1H), 5.89 (dd, J = 1.2, 10.1 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 5.6, 8.8 Hz, 1H), 2.58 (dt, J = 6.1, 9.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.00 (ddd, J = 5.6, 8.8, 12.9 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H). MS (ESI) m/z 464.2 [M+H]+.
실시예 4. 화합물 4의 합성
Figure pct00301
S18: 디메틸 포름아미드 (1.00 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 S6 (600 mg, 1.29 mmol, 1.00당량), 삼차-부틸 4-에티닐-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (315 mg, 1.41 mmol, 1.10당량), 트리에틸아민 (390 mg, 3.86 mmol, 536 uL, 3.00당량) 및 요오드화 제일구리 (48.9 mg, 257 umol, 0.200당량)의 용액에 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (148 mg, 128 umol, 0.100당량)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 디메틸 포름아미드를 제거하였다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하여, 삼차-부틸4-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐) 아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 S18 (700 mg, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 540.2 [M+H]+.
S19: 염산/에틸 아세테이트(4 M, 3.00 mL, 9.26당량) 중 삼차-부틸-4-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일) 에티닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 S18 (700 mg, 1.30 mmol, 1.00당량)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(10.0 mL)로 분쇄하여, N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((4-메틸피페리딘-4-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S19 (550 mg, 1.25 mmol, 96% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 440.2 [M+H]+.
S20: 아세토니트릴 (5.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((4-메틸피페리딘-4-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S19 (450 mg, 1.02 mmol, 1.00당량) 및 포름알데히드 (415 mg, 5.12 mmol, 5.00당량)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로수화물 (650 mg, 3.07 mmol, 3.00당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 Х 50.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, N-(3-클로로-2-플루오로페닐) -7-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S20 (500 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 454.4 [M+H]+.
S21: 메탄올(2.00 mL) 및 물(1.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S20 (400 mg, 881 umol, 1.00당량), 철 분말 (492 mg, 8.81 mmol, 10.0당량) 및 염화암모늄 (471 mg, 8.81 mmol, 10.0당량)의 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% NH3·H2O)로 정제하고 동결 건조시켜 N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,4-디메틸피페리딘-4- yl)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 S21 (200 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 424.2 [M+H]+.
4: 디메틸 포름아미드 (1.00 mL) 중 N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)에티닐)퀴나졸린 -4,6-디아민 S21 (100 mg, 235 umol, 1.00당량) 및 트리에틸아민 (47.7 mg, 471 umol, 2.00당량)의 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (23.5 mg, 259 umol, 1.10당량)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 5u;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 27%-57%,10분)로 정제하고,분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 10%-40%,10분)로 추가 정제하고, 동결 건조시켜 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 4 (3.51 mg, 7.27 umol, 3% 수율, 99% 순도)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.10 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.51 (br s, 2H), 7.30 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 10.3, 17.2 Hz, 1H), 6.34 (br d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.85 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.64 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.79 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.54 (dt, J = 3.7, 12.4 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 478.3 [M+H]+.
실시예 5. 화합물 5의 합성
Figure pct00302
5: 에틸 아세테이트(3.00 mL) 중 N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6- 디아민 S10 (250 mg, 610 umol, 1.00당량), 2-플루오로아크릴산 (82.4 mg, 915 umol, 1.50당량) 및 트리에틸아민 (494 mg, 4.88 mmol, 679 uL, 8.00당량)의 용액에, 프로필포스폰산 무수물 (1.55 g, 2.44 mmol, 1.45 mL, 50% 순도, 4.00당량)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN (=MeCN)];B%: 32%-62%,10분)로 정제하고 동결 건조시켜 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-6-일)-2-플루오로아크릴아미드 5 (35.22 mg, 67.9 umol, 11% 수율, 93% 순도)를황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.12 (br s, 1H), 10.04 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.30 (br t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 - 5.69 (m, 1H), 5.55 (dd, J = 3.7, 15.7 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.57 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 1.86 (td, J = 7.3, 12.5 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 482.1 [M+H]+.
실시예 6. 화합물 6의 합성
Figure pct00303
S22: 테트라하이드로푸란 (10.0 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 S6 (1.20 g, 2.57 mmol, 1.00당량), (R)-삼차-부틸 2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S5 (591 mg, 2.83 mmol, 1.10당량), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (297 mg, 257 umol, 0.100당량), 요오드화 제일구리 (97.9 mg, 514 umol, 0.200당량) 및 트리에틸아민 (780 mg, 7.71 mmol, 1.07 mL, 3.00당량)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징하였다. 그런 다음, 혼합물을 질소 대기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 (R)-삼차-부틸 2-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-2-메틸피롤리딘-1 -카르복실레이트 S22 (1.43 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.92 - 8.69 (m, 2H), 8.14 - 7.99 (m, 1H), 7.67 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.45 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.74 (br s, 3H), 1.49 (br s, 9H).
S23: 염산/에틸 아세테이트(4 M, 18.0 mL) 중 (R)-삼차-부틸 2-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-2- 메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S22 (1.90 g, 3.61 mmol, 1.00당량)의 용액에. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2-메틸피롤리딘-2-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S23 (1.60 g, 3.46 mmol, 96% 수율, 염산염)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.28 - 10.05 (m, 2H), 9.70 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.35 (dt, J = 1.1, 8.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 3H), 1.91 (s, 4H), 1.83 (s, 3H).
S24: 트리플루오로에탄올 (16.0 mL) 중 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2-메틸피롤리딘-2-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린 -4-아민 S23 (1.60 g, 3.46 mmol, 1.00당량, 염산염) 및 파라포름알데히드 (519 mg, 17.3 mmol, 476 uL, 5.00당량)의 용액에 수소화붕소나트륨 (654 mg, 17.3 mmol, 5.00당량)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 330 g; 조건: CH3CN - 0.1% NH3·H2O)로 정제하여 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,2-디메틸피롤리딘 -2- yl)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S24 (0.360 g, 0.818 mmol, 23% 수율)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (br t, J = 7.30 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 3H), 1.54 (s, 3H).
S25: 메탄올(8.00 mL) 및 물(5.00 mL) 중 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,2-디메틸피롤리딘-2-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린 -4-아민 S24 (0.358 g, 813 umol, 1.00당량)의 용액에 염화암모늄 (348 mg, 6.51 mmol, 8.00당량) 및 철 분말 (363 mg, 6.51 mmol, 8.00당량)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(20.0 mL)에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 Х 30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(3 Х 30.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 80 g; 조건: CH3CN-0.1% NH3H2O)로 정제하여 (R)-N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,2-디메틸피롤리딘-2-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 S25 (0.160 g, 390 umol, 48% 수율)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.59 - 8.52 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.50 (br s, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 3H), 1.45 (s, 3H).
6: 디메틸포름아미드 (3.00 mL) 중 (R)-N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,2-디메틸피롤리딘-2-일)에티닐)퀴나졸린 -4,6-디아민 S25 (0.076 g, 185 umol, 1.00당량) 및 아크릴산 (26.7 mg, 370 umol, 25.5 uL, 2.00당량)의 용액에 피리딘 (44.0 mg, 556 umol, 44.9 uL, 3.00당량) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (88.9 mg, 463 umol, 2.50당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Xtimate C18 150Х25mmХ5um; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN]; B%: 38%-68%, 10분)로 정제하고 동결 건조시켜 (R)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 6 (18.09 mg, 38.60 umol, 21% 수율, 99% 순도)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.23 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 - 8.28 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 0.7, 16.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 10.3, 16.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), MS (ESI) m/z 464.2 [M+H]+.
실시예 7. 화합물 7의 합성
Figure pct00304
S27: 아세토니트릴 (30.0 mL) 중 4-클로로-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린 S26 (3.00 g, 13.2 mmol, 1.00당량) 및 3,4-디클로로-2-플루오로- 아닐린 (2.37 g, 13.2 mmol, 1.00당량)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20.0 mL)로 분쇄하고 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(10.0 mL)로 세척하고 농축 건조시켜 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S27 (4.00 g, 10.8 mmol, 82% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.87 - 9.72 (m, 1H), 8.90 - 8.79 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 1H), 7.81 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H). MS (ESI) m/z 370.8 [M+H]+.
S28: 디메틸 포름아미드 (40.0 mL) 중 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S27 (4.00 g, 10.8 mmol, 1.00당량)의 용액에 아세트산칼륨(5.29 g, 53.9 mmol, 5.00당량)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(50.0 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 물(30.0 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 S28 (3.50 g, 9.48 mmol, 88% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 368.9 [M+H]+.
S29: 디클로로메탄 (40.0 mL) 중 4-(3,4-디클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-올 S28 (3.50 g, 9.48 mmol, 1.00당량) 및 피리딘 (3.75 g, 47.4 mmol, 3.83 mL, 5.00당량)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 과산화무수물 (5.35 g, 18.9 mmol, 3.13 mL, 2.00당량)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL)에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 Х100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8/1)로 정제하여, 4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트S29 (700 mg, 1.40 mmol, 14% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 500.9 [M+H]+.
S30: 디메틸 포름아미드 (6.00 mL) 중 4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 S29 (600 mg, 1.20 mmol, 1.00당량), 삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸-피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 1.20 mmol, 1.00당량) 및 트리에틸아민 (4.36 g, 43.1 mmol, 6.00 mL, 36.0당량)의 용액에 요오드화제일구리 (45.6 mg, 239 umol, 0.200당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (138 mg, 119 umol, 0.100당량)을 25℃에서 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(120 mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 Х 60.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6/1 내지 3/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-((4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S30 (600 mg, 1.07 mmol, 89% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.84 - 10.57 (m, 1H), 9.57 - 9.22 (m, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.03 - 7.86 (m, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 3.61 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.47 - 1.44 (m, 3H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI) m/z 504.1 [M+H-56]+.
S31: 디클로로메탄 (5.00 mL) 중 삼차-부틸 3-((4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3- 메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S30 (500 mg, 892 umol, 1.00당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.54 g, 13.5 mmol, 1.00 mL, 15.1당량)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일) 에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (400 mg, 869 umol, 97% 수율) S31을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+.
S32: 트리플루오로에탄올 (4.00 mL) 중 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린- 4-아민 S31 (400 mg, 869 umol, 1.00당량) 및 파라포름알데히드 (130 mg, 4.35 mmol, 119 uL, 5.00당량)의 용액에 수소화붕소나트륨 (65.7 mg, 1.74 mmol, 2.00당량)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 서서히 켄칭시킨 다음 농축시켜 여액을 수득하고, 이를 물(80.0 mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 Х 60.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S32 (400 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 474.4 [M+H]+.
S33: 메탄올(4.00 mL) 및 물(2.00 mL) 중 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4- 아민 S32 (400 mg, 843 umol, 1.00당량), 철 분말 (141 mg, 2.53 mmol, 3.00당량) 및 염화암모늄 (225 mg, 4.22 mmol, 5.00당량)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 여액을 수득하고, 여액을 물(80.0 mL)에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 Х 40.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 역상 HPLC(0.1% 수산화암모늄)로 정제하여 N4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 S33 (140 mg, 315 umol, 37% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 444.1 [M+H]+.
7: 디메틸 포름아미드 (1.00 mL) 중 N4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린- 4,6-디아민 S33 (100 mg, 225 umol, 1.00당량), 아크릴산 (16.2 mg, 225 umol, 15.4 uL, 1.00당량) 및 피리딘 (89.0 mg, 1.13 mmol, 90.8 uL, 5.00당량)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (172 mg, 900 umol, 4.00당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여과물을 얻었다. 여과물을 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um;이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN];B%: 51%-70%,10분) 및 분취-HPLC (컬럼: UniSil 3-100 C18 UItra (150*25mm*3um);이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 14%-44%,10분)로 정제하여 N-(4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 7 (29.0 mg, 53.2 umol, 23% 수율, FA)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.07 (s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.24 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.35 (m, 2H), 5.83 - 5.76 (m, 1H), 3.17 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 6.0, 9.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 1.96 (ddd, J = 6.2, 8.8, 13.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H). MS (ESI) m/z 498.1 [M+H]+.
실시예 8. 화합물 8의 합성
Figure pct00305
S34: 아세토니트릴 (30.0 mL) 중 4-클로로-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린 S26 (3.50 g, 15.4 mmol, 1.00당량) 및 3-클로로-2,4- 디플루오로아닐린 (2.52 g, 15.4 mmol, 1.00당량)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20.0 mL)로 분쇄하고 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(10.0 mL)로 세척하고 농축 건조시켜 N-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S34 (4.20 g, 11.8 mmol, 77% 수율)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 354.9 [M+H]+.
S35: 디메틸 포름아미드 (40.0 mL) 중 N-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S34 (4.05 g, 11.4 mmol, 1.00당량)의 용액에 아세트산칼륨(5.60 g, 57.1 mmol, 5.00당량)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(50.0 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 물(30.0 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 4-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 S35 (3.50 g, 9.92 mmol, 87% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 353.0 [M+H]+.
S36: 디클로로메탄 (40.0 mL) 중 4-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 S35 (3.00 g, 8.51 mmol, 1.00당량) 및 피리딘 (3.36 g, 42.5 mmol, 3.43 mL, 5.00당량)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 과산화무수물 (4.80 g, 17.0 mmol, 2.81 mL, 2.00당량)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL)에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트(3Х50.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8/1)로 정제하여 4-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 S36 (1.20 g, 2.48 mmol, 29% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.02 - 8.96 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.07 (dt, J = 5.4, 8.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H). MS (ESI) m/z 484.9 [M+H]+.
S37: 디메틸 포름아미드 (6.00 mL) 중 4-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 S36 (1.00 g, 2.06 mmol, 1.00당량), 삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸-피롤리딘-1-카르복실레이트 (518 mg, 2.48 mmol, 1.20당량) 및 트리에틸아민 (2.18 g, 21.6 mmol, 3.00 mL, 10.5당량)의 용액에 요오드화제일구리 (78.6 mg, 413 umol, 0.200당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (238 mg, 206 umol, 0.100당량)을 25℃에서 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(120 mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 Х 60.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6/1 내지 3/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S37(1.20 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.63 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.41 (br s, 2H), 3.61 (d, J =10.4 Hz, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI) m/z 487.9 [M+H-56]+.
S38: 에틸 아세테이트(4.00 mL) 중 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일) 에티닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S37 (900 mg, 1.65 mmol, 1.00당량)의 용액에 4 M 염산염/에틸 아세테이트(4.00 mL)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(5.00 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(2.00 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 N-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S38 (1.00 g, 미정제, 염산염)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.74 (br s, 1H), 9.61 (s, 2H), 8.80 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.46 (dt, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.33 (td, J = 6.2, 12.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.53 (s, 3H). MS (ESI) m/z 444.0 [M+H]+.
S39: 트리플루오로에탄올 (4.00 mL) 중 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린- 4-아민 S38 (600 mg, 1.35 mmol, 1.00당량) 및 파라포름알데히드 (203 mg, 6.76 mmol, 5.00당량)의 용액에 수소화붕소나트륨 (102 mg, 2.70 mmol, 2.00당량)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 서서히 켄칭시킨 다음 농축시켜 여액을 수득하고, 이를 물(50.0 mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 Х 50.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, N-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S39 (550 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 458.1 [M+H]+.
S40: 메탄올(7.00 mL) 및 물(3.00 mL) 중 N-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린 -4-아민 S39 (700 mg, 1.53 mmol, 1.00당량), 철 분말 (256 mg, 4.59 mmol, 3.00당량) 및 염화암모늄 (409 mg, 4.64 mmol, 5.00당량)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 여액을 수득하고, 여액을 물(80.0 mL)에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 Х 40.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, N4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린 -4,6-디아민 S40 (500 mg, 1.17 mmol, 76% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 428.2 [M+H]+.
8: 디메틸 포름아미드 (1.00 mL) 중 N4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린 -4,6-디아민 S40 (200 mg, 467 umol, 1.00당량), 아크릴산 (34.0 mg, 468 umol, 32.0 uL, 1.00당량) 및 피리딘 (185.0 mg, 2.34 mmol, 189 uL, 5.00당량)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (358 mg, 1.87 mmol, 4.00당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여과물을 얻었다. 여과물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)- ACN];B%: 37%-65%,10분)로 정제하여 N-(4-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 8 (40.6 mg, 1.84 mmol, 18% 수율, FA)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.10 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.04 (dt, J = 5.6, 8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 1H), 6.39 - 6.29 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 1.2, 10.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 4H), 2.34 - 2.27 (m, 1H). MS (ESI) m/z 482.2 [M+H]+.
실시예 9. 화합물 10의 합성
Figure pct00306
S51: 디메틸 포름아미드 (25.0 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 S6 (1.00 g, 2.14 mmol, 1.00 eq), 삼차-부틸 1-에티닐-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 S45 (616 mg, 2.79 mmol, 1.30당량), 트리에틸아민 (2.17 g, 21.42 mmol, 2.98 mL, 10.0당량) 및 요오드화제일구리 (81.6 mg, 428 umol, 0.200당량)의 용액에 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (128 mg, 107 umol, 0.0500당량)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 Х 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 1-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일) 에티닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 S51 (700 mg, 1.30 mmol, 60% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.66 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 4H), 1.81 (td, J = 5.6, 10.8 Hz, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). MS (ESI) m/z 538.2 [M+H]+
S52: 디클로로메탄 (25.0 mL) 중 삼차-부틸 1-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-7- 아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 S51 (650 mg, 1.21 mmol, 1.00당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5.51 g, 48.3 mmol, 3.58 mL, 40.0당량)을 적가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 여액에 포화 중탄산나트륨 용액을 pH = 8까지 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조시켜 7-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 S52 (500 mg, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 438.2 [M+H]+
S53: 트리플루오에탄올(25.0 mL) 중 7-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로퀴나졸린- 4-아민 S52 (450 mg, 1.03 mmol, 1.00당량) 및 파라포름알데히드 (154 mg, 5.14 mmol, 5.00당량)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 수소화붕소나트륨(77.7 mg, 2.06 mmol, 2.00당량)을 60℃에서 나누어 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 Х 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((7-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S53 (300 mg, 664 umol, 64% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.88 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 - 7.90 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.14 (br d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.02 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.49 (br s, 2H). MS (ESI) m/z 452.3 [M+H]+
S54: 물(10.0 mL) 및 메탄올(15.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((7-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에티닐)- 6-니트로퀴나졸린-4-아민 S53 (300 mg, 664 umol, 1.00당량), 철 분말 (185 mg, 3.32 mmol, 5.00당량),염화암모늄(177 mg, 3.32 mmol, 5.00당량)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징하고, 이어서 질소 대기 하에 80 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/1 내지 1/5)로 정제하여 N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((7-메틸-7-아자비시클로[2.2.1] 헵탄-1-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 S54 (90.0 mg, 213 umol, 32% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 422.3 [M+H]+
10: 디메틸 포름아미드 (1.50 mL) 중 N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((7-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 S54 (45.0 mg, 107 umol, 1.00당량), 피리딘 (16.8 mg, 213 umol, 17.2 uL, 2.00당량) 및 아크릴산 (15.4 mg, 213 umol, 14.6 uL, 2.00당량)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (81.8 mg, 427 umol, 4.00당량)를 나누어 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN]; B%: 43%-73%,10분)로 정제하여 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7- ((7-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 10 (15.79 mg, 32.8 umol, 30% 수율, 99% 순도)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.22 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.35 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.62 - 6.42 (m, 2H), 5.91 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.17 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.94 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.57 (br s, 2H). MS (ESI) m/z 476.3 [M+H]+
실시예 10. 화합물 11의 합성
Figure pct00307
S56: 테트라하이드로푸란 (10.0 mL) 중 1-(삼차-부톡시카르보닐)-3-메틸아제티딘-3-카르복실산 S55 (800 mg, 3.72 mmol, 1.00당량)의 용액에 보레인 디메틸 설파이드 복합체 (10.0 M, 558 uL, 1.50당량)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(50.0 mL)로 켄칭시키고 농축시켜 삼차-부틸 3-(히드록시메틸)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 S56 (750 mg, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.63 (br t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.20 (s, 3H).
S57: 디클로로메탄 (10.0 mL) 중 삼차-부틸 3-(히드록시메틸)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 S56 (750 mg, 3.73 mmol, 1.00당량)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (3.16 g, 7.45 mmol, 2.31 mL, 2.00당량)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-포르밀-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 S57 (740 mg, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다.
S58: 메탄올(8.00 mL) 중 삼차-부틸 3-포르밀-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 S57 (740 mg, 3.71 mmol, 1.00당량) 및 탄산칼륨 (1.03 g, 7.43 mmol, 2.00당량)의 용액에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (928 mg, 4.83 mmol, 1.30당량)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 S58 (700 mg, 3.59 mmol, 97% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
S59: 디메틸 포름아미드 (5.00 mL) 및 트리에틸아민 (5.00 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 S6 (900 mg, 1.93 mmol, 1.00당량), 삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (414 mg, 2.12 mmol, 1.10당량) 및 요오드화 제일구리 (73.5 mg, 386 umol, 0.200당량)의 용액에 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (223 mg, 193 umol, 0.100당량)를 질소 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 Х 40.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 S59 (650 mg, 1.27 mmol, 66% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.88 - 10.52 (m, 1H), 9.43 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.67 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 4.11 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.88 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). MS (ESI) m/z 512.0 [M+H]+
S60: 메탄올(5.00 mL) 중 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3- 메틸아제티딘-1-카르복실레이트 S59 (600 mg, 1.17 mmol, 1.00당량)의 용액에 염산 / 에틸 아세테이트(4 M, 5.00 mL, 17.1당량)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸아제티딘-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4- 아민 S60 (480 mg, 1.17 mmol, 99% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 411.9 [M+H]+
S61: 2,2,2-트리플루오로에탄올 (10.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸아제티딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S60 (480 mg, 1.17 mmol, 1.00당량)의 용액에 파라포름알데히드 (175 mg, 5.83 mmol, 161 uL, 5.00당량)를 60℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 수소화붕소나트륨 (88.2 mg, 2.33 mmol, 2.00당량)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 여액을 물(50.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, N-(3-클로로-2-플루오로페닐) -7-((1,3-디메틸아제티딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S61 (500 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.36 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 - 7.42 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
S62: 메탄올(20.0 mL) 및 물(5.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸아제티딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4- 아민S61 (500 mg, 1.17 mmol, 1.00당량) 및 염화암모늄 (314 mg, 5.87 mmol, 5.00당량)의 용액에 철 분말 (328 mg, 5.87 mmol, 5.00당량)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메탄올(200 mL)을 첨가하고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 여액을 포화 탄산수소 나트륨(50.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 40.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸아제티딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 S62 (450 mg, 1.14 mmol, 97% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 396.0 [M+H]+
11: 디메틸 포름아미드 (6.00 mL) 중 N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸아제티딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6- 디아민 S62 (400 mg, 1.01 mmol, 1.00당량), 아크릴산 (87.4 mg, 1.21 mmol, 83.2 uL, 1.20당량) 및 피리딘 (320 mg, 4.04 mmol, 326 uL, 4.00당량)의 용액에 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (775 mg, 4.04 mmol, 4.00당량)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 37%-67%,10분)로 정제하고, 동결 건조시켜 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸아제티딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-6-일) 아크릴아미드 11 (14.08 mg, 30.7 umol, 3% 수율, 98% 순도)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.35 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.60 - 6.44 (m, 2H), 5.94 - 5.88 (m, 1H), 3.66 (br d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.36 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). MS (ESI) m/z 449.9 [M+H]+
실시예 11. 화합물 12의 합성
Figure pct00308
S64: THF (10.0 mL) 중 1-(삼차-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 S63 (1.50 g, 6.54 mmol, 1.00 당량)의 용액에 보레인 디메틸 설파이드 복합체 (10.0 M, 654 uL, 1.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(15.0 mL)을 첨가하여 켄칭시킨 다음, 물(30.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 60.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 삼차-부틸 3-(히드록시메틸)-3-메틸피롤리딘-1- 카르복실레이트 S64 (1.65 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 3.48 - 3.27 (m, 4H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 9H), 1.03 (s, 3H).
S65: 디클로로메탄(20.0 mL) 중 삼차-부틸 3-(히드록시메틸)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S64 (1.83 g, 8.50 mmol, 1.00 당량)의 용액에 (1,1-디아세톡시-3-옥소-1,2-벤지오독솔-1-일) 아세테이트(3.61 g, 8.50 mmol, 2.63 mL, 1.00 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 디클로로메탄을 제거하였다. 여액을 포화 중탄산나트륨(40.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3Х80.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(45.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 삼차-부틸 3-포르밀-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S65 (1.90 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 9.48 (s, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.64 (br dd, J = 7.6, 12.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.17 (s, 3H).
S66: 메탄올(20.0 mL) 중 삼차-부틸 3-포르밀-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S65 (1.90 g, 8.91 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨 (2.46 g, 17.8 mmol, 2.00 당량)의 용액에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (2.05 g, 10.7 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여, 삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S66 (1.40 g, 6.69 mmol, 75% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 3.55 - 3.29 (m, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (s, 3H).
S67: 테트라하이드로푸란 (10.0 mL) 중 4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일트리플루오로메탄 설포네이트 S46 (1.00 g, 1.80 mmol, 1.00 당량), 삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S66 (489 mg, 2.34 mmol, 1.30 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (208 mg, 180 umol, 0.100 당량), 요오드화 제일구리 (68.5 mg, 360 umol, 0.200 당량) 및 트리에틸아민 (546 mg, 5.40 mmol, 751 uL, 3.00 당량)의 혼합물을 질소 대기 하에 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-4-(피리딘- 2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S67 (0.862 g, 1.40 mmol, 78% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 9.03 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 3.2, 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.31 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.53 - 1.48 (m, 12H).
S68: 염산 /에틸 아세테이트(2.00 mL) 중 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일) 에티닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S67 (0.862 g, 1.40 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4- 아민S68 (0.800 g, 미정제, 염산)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.61 (s, 1H), 9.57 - 9.42 (m, 2H), 8.85 - 8.81 (m, 1H), 8.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 5.0, 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.53 (s, 3H).
S69: 트리플루오로에탄올 (10.0 mL) 중 N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 S68 (0.800 g, 1.45 mmol, 1.00 당량, 염산), 파라포름알데히드 (218 mg, 7.25 mmol, 200 uL, 5.00 당량) 및 수소화붕소나트륨 (110 mg, 2.90 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올(15.0 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 농축시켜 여액을 얻었다. 이어서 혼합물을 물(15.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3Х35.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시) 페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S69 (0.800 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 5.36 - 5.29 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 4H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.55 - 1.52 (m, 3H).
S70: 메탄올(8.00 mL) 및 물(8.00 mL) 중 N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 S69 (0.800 g, 1.51 mmol, 1.00 당량), 염화암모늄 (243 mg, 4.54 mmol, 3.00 당량) 및 철 분말 (253 mg, 4.54 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 80 g; 조건: 물-0.1% 포름산 - 아세토니트릴)로 정제하고, 동결 건조시켜, N 4 -(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐) -7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 S70 (160 mg, 317 umol, 21% 수율, 99% 순도)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 8.56 - 8.48 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.17 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 5.25 - 5.14 (m, 2H), 3.19 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.72 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.34 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.97 (td, J = 7.7, 12.9 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H).
12: 디메틸 포름아미드 (2.00 mL) 중 N 4 -(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 S70 (80.0 mg, 160 umol, 1.00 당량), 아크릴산 (15.0 mg, 208 umol, 14.3 uL, 1.30 당량), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (92.2 mg, 481 umol, 3.00 당량) 및 피리딘 (38.0 mg, 481 umol, 38.8 uL, 3.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150Х25mmХ10um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 45%-69%, 10분)로 정제하고, 동결 건조시켜 N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 12 (27.35 mg, 49.0 umol, 30% 수율, 99% 순도)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 9.02 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.54 - 8.50 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 - 6.41 (m, 1H), 6.39 - 6.29 (m, 1H), 5.83 - 5.76 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 5.6, 8.8 Hz, 1H), 2.49 (dt, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 4H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 5.6, 8.8, 13.0 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H). MS (ESI) m/z 553.4 [M+H]+
실시예 12. 화합물 13의 합성
Figure pct00309
S72: 디클로로메탄(40.0 mL) 중 (R)-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 S71 (1.20 g, 9.29 mmol)의 용액에 디-삼차 부틸 디카르보네이트 (2.43 g, 11.2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.88 g, 18.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1, 디클로로메탄/메탄올/포름산 = 10/1/0.001)을 이용해 정제하여 (R)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-3- 메틸피롤리딘-3-카르복실산 S72 (2.20 g, 미정제)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.46 (br s, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.45 - 2.23 (m, 1H), 1.90 - 1.67 (m, 1H), 1.47 (br s, 9H), 1.39 (br s, 3H).
S73: 테트라하이드로푸란(30.0 mL) 중 (R)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 S72 (2.20 g, 9.60 mmol)의 용액에 보레인 디메틸 설파이드 복합체(10.0 M, 0.960 mL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(15.0 mL)을 첨가하여 켄칭하고 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 에틸 아세테이트(60.0 mL)로 희석하고, 염수(2Х20.0 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 (R)-삼차-부틸 3-(히드록시메틸)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S73 (1.90 g, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.49 (br d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.11 (s, 3H).
S74: 디클로로메탄(100 mL) 중 (R)-삼차-부틸 3-(히드록시메틸)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S73 (1.90 g, 8.83 mmol)의 용액에 (1,1-디아세톡시-3-옥소-1,2-벤지오독솔-1-일) 아세테이트(3.74 g, 8.83 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 디클로로메탄을 제거하여 여액을 얻었다. 여액을 포화 중탄산나트륨(40.0 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트(2 Х 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(45.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 (R)-삼차-부틸 3-포르밀-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S74 (1.70 g, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.55 (s, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (s, 3H).
S75: 메탄올(10.0 mL) 중 (R)-삼차-부틸 3-포르밀-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S74 (1.70 g, 7.97 mmol), 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.84 g, 9.57 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (2.20 g, 15.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 (S)-삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S75 (1.10 g, 5.26 mmol, 65% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.62 - 3.40 (m, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (s, 3H).
S76: 테트라하이드로푸란 (30.0 mL) 중 4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 S46 (2.78 g, 5.01 mmol), (S)-삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S75 (1.10 g, 5.26 mmol), 요오드화 제일구리 (0.191 g, 1.00 mmol), 트리에틸아민 (1.52 g, 15.0 mmol)의 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.578 g, 0.501 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 0.1시간 동안 탈기하고, 질소 대기 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 0/1)로 정제하여, (S)-삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일) 에티닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S76 (2.50 g, 4.06 mmol, 81% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.61 (td, J = 0.8, 4.1 Hz, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.55 (dt, J = 2.8, 5.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.19 (br dd, J = 3.6, 7.2 Hz, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.50 (br s, 3H), 1.49 (s, 9H).
S77: 염산/에틸 아세테이트(4.00 M, 10.0 mL) 중 (S)-삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일) 에티닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S76 (1.50 g, 2.44 mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20.0 mL)로 분쇄하여, (S)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시) 페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S77 (염산염, 1.30 g, 2.36 mmol, 96% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.74 - 11.47 (m, 1H), 9.74 (s, 2H), 9.69 - 9.58 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.72 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.07 (td, J = 8.2, 12.9 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H). MS (ESI) m/z 515.3 [M+H]+
S78: 트리플루오로에탄올(60.0 mL) 중 (S)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)- 6-니트로퀴나졸린-4-아민 S77 (1.40 g, 2.54 mmol, 염산염) 및 파라포름알데히드 (0.762 g, 25.4 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.192 g, 5.08 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(15.0 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 농축시켜 여액을 얻었다. 이어서 여액을 물(15.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 35.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 석유 에테르 (5.00 mL) 및 에틸 아세테이트(1.00 mL)로 분쇄하여 (S)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S78 (1.10 g, 2.08 mmol, 81% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.90 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.08 (br d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.95 (br s, 2H), 2.83 (br d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.54 (s, 3H). MS (ESI) m/z 529.3 [M+H]+
S79: 메탄올(100 mL) 및 물(20.0 mL) 중 (S)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐) -6-니트로퀴나졸린-4-아민 S78 (1.10 g, 2.08 mmol)의 현탁액에 철 분말 (0.813 g, 14.6 mmol), 염화암모늄 (0.779 mg, 14.6 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메탄올(100 mL)을 첨가하고 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 80 g; 조건: 물-0.1% 수산화암모늄 - 아세토니트릴)로 정제하고 농축시켜 (S)-N 4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 S79 (0.900 g, 1.80 mmol, 87% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.57 (br s, 2H), 2.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.53 (s, 3H). MS (ESI) m/z 499.2 [M+H]+
13: 디메틸 포름아미드 (5.00 mL) 중 (S)-N 4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 S79 (0.700 g, 1.40 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.807 g, 4.21 mmol), 피리딘 (0.333 g, 4.21 mmol)의 용액에 아크릴산 (0.131 g, 1.82 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 38%-68%,분)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 (S)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 13 (345.9 mg, 619.18 umol, 44% 수율, 99% 순도)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.13 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 6.45 - 6.36 (m, 1H), 5.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 5.6, 8.7 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.54 (s, 3H). MS (ESI) m/z 553.3 [M+H]+
실시예 13. 화합물 14의 합성
Figure pct00310
S81: 디클로로메탄(30.0 mL) 중 (S)-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 S80 (1.70 g, 13.2 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민 (2.66 g, 26.3 mmol, 3.66 mL, 2.00 당량)의 혼합물에 디-삼차 부틸 디카르보네이트 (4.31 g, 19.7 mmol, 4.54 mL, 1.50 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올/포름산 = 10/1/0.001)로 정제하여 (S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-3- 메틸피롤리딘-3-카르복실산 S81 (2.83 g, 12.3 mmol, 94% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.91 (br s, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.71 (td, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (s, 3H).
S82: 테트라하이드로푸란 (20.0 mL) 중 (S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 S81 (2.80 g, 12.2 mmol, 1.00 당량)의 용액에 보레인 디메틸 설파이드 복합체 (10.0 M, 2.50 mL, 2.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20.0 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(60.0 mL)로 희석하고, 물(50.0 mL)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (S)-삼차-부틸 3-(히드록시메틸)-3-메틸피롤리딘-1- 카르복실레이트 S82 (2.10 g, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.42 - 3.30 (m, 4H), 3.21 (br dd, J = 10.8, 18.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.37 (br s, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.51 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.03 (s, 3H).
S83: 디클로로메탄(10.0 mL) 중 (S)-삼차-부틸 3-(히드록시메틸)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S82 (2.10 g, 9.75 mmol, 1.00 당량)의 용액에 (1,1-디아세톡시-3-옥소-1,2-벤지오독솔-1-일) 아세테이트(6.20 g, 14.6 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5.00 mL) 및 포화 탄산나트륨(5.00 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄(2Х20.0 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여, (S)-삼차-부틸 3-포르밀-3-메틸피롤리딘-1- 카르복실레이트 S83 (1.60 g, 7.50 mmol, 77% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.48 (s, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.41 - 3.24 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.17 (s, 3H).
S84: 메탄올(20.0 mL) 중 (S)-삼차-부틸 3-포르밀-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S83 (1.50 g, 7.03 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨 (1.94 g, 14.1 mmol, 2.00 당량)의 혼합물에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.76 g, 9.14 mmol, 1.30 당량)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여, (R)-삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸피롤리딘 -1-카르복실레이트 S84 (1.10 g, 5.26 mmol, 75% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.54 - 3.31 (m, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (s, 3H).
S85: 디메틸 포름아미드 (5.00 mL) 중 4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 S46 (2.00 g, 3.60 mmol, 1.00 당량), (R)-삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸피롤리딘 -1-카르복실레이트 S84 (753 mg, 3.60 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민 (3.64 g, 35.9 mmol, 5.00 mL, 10.0 당량)의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (416 mg, 360 umol, 0.10 당량) 및 요오드화 제일구리 (140 mg, 735.10 umol, 0.20 당량)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기　하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 - 1/2)로 정제하여 (R)-삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S85 (2.00 g, 3.25 mmol, 90% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 10.36 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.19 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI) m/z 615.1 [M+H]+
S86: 에틸 아세테이트(20.0 mL) 중 (R)-삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린 -7-일)에티닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S85 (2.00 g, 3.25 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 염산/에틸 아세테이트(4.00 M, 12.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20.0 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(10.0 mL)로 진공 하에 건조시켜 (R)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4- 아민S86 (2.00 g, 미정제, HCl)을 황색 고형분으로서 수득하였다.1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.83 (br s, 2H), 9.77 - 9.65 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.76 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 2H), 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.83 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.53 (s, 3H). MS (ESI) m/z 515.0 [M+H]+
S87: 트리플루오로에탄올 (15.0 mL) 중 (R)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)- 6-니트로퀴나졸린-4-아민 S86 (1.00 g, 1.94 mmol, 1.00 당량), 파라포름알데히드 (195 mg, 9.70 mmol, 5.00 당량)의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (148 mg, 3.91 mmol, 2.00 당량)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(5.00 mL)로 켄칭시키고, 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25 10u;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 13%-43%,10분)로 정제하여 (R)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S87 (1.40 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 10.31 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (br dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.2, 6.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65 (dt, J = 5.4, 8.4 Hz, 1H), 2.56 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 3H). MS (ESI) m/z 529.0 [M+H]+
S88: 메탄올(15.0 mL) 및 물(7.00 mL) 중 (R)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐) -6-니트로퀴나졸린-4-아민 S87 (900 mg, 1.70 mmol, 1.00 당량), 철 분말 (383 mg, 6.86 mmol, 4.00 당량) 및 염화암모늄 (460 mg, 8.50 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20.0 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(20.0 mL), 염수(20.0 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (R)-N 4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐) -7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 S88 (750 mg, 1.50 mmol, 88% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 499.4 [M+H]+
14: 디메틸 포름아미드 (6.00 mL) 중 (R)-N 4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 S88 (600 mg, 1.20 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민 (254 mg, 2.51 mmol, 350 uL, 2.00 당량)의 혼합물에 아크릴산 무수물(200 mg, 1.59 mmol, 1.30 당량)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 나서 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 39%-69%,분)로 정제하고, (R)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 14 (130 mg, 235.06 umol, 19.55% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.11 (s, 1H), 8.71 - 8.59 (m, 3H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.68 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 - 6.38 (m, 2H), 5.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z 553.6 [M+H]+
실시예 14. 화합물 16의 합성
Figure pct00311
S89: 테트라하이드로푸란 (10.0 mL) 중 4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 S46 (0.540 g, 971 umol, 1.00 당량), (R)-삼차-부틸 2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (203 mg, 971 umol, 1.00 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (112 mg, 97.1 umol, 0.10 당량), 요오드화제일구리 (37.0 mg, 194 umol, 0.20 당량) 및 트리에틸아민 (197 mg, 1.94 mmol, 270 uL, 2.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 (R)-삼차-부틸 2-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S89 (0.6 g, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.89 (s, 1H), 8.73 - 8.58 (m, 1H), 8.53 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.46 (qd, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 5.30 - 5.15 (m, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
S90: 염산/에틸 아세테이트(2.00 mL) 중 (R)-삼차-부틸 2-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일) 에티닐)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 S89 (0.600 g, 976 umol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (R)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((2-메틸피롤리딘-2-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 S90 (0.55 g, 미정제, 염산염)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.52 - 11.28 (m, 1H), 10.07 (br s, 2H), 9.79 - 9.71 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (dt, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.62 - 7.61 (m, 1H), 7.56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 2.27 - 2.07 (m, 4H), 1.82 (s, 3H).
S91: 트리플루오로에탄올 (10.0 mL) 중 (R)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((2-메틸피롤리딘-2-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 S90 (0.55 g, 1.07 mmol, 1.00 당량) 및 파라포름알데히드 (160 mg, 5.34 mmol, 147 uL, 5.00 당량)의 용액에 수소화붕소나트륨 (80.8 mg, 2.14 mmol, 2.00 당량)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1)로 정제하여 (R)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,2-디메틸피롤리딘-2-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 S91 (130 mg, 246 umol, 23% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.82 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 3H).
S92: 메탄올(3.00 mL) 및 물(3.00 mL)의 혼합 용매 중 (R)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,2-디메틸피롤리딘-2-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 S91 (130 mg, 246 umol, 1.00 당량), 염화암모늄 (39.4 mg, 737 umol, 3.00 당량) 및 철분말 (41.2 mg, 737 umol, 3.00 당량)의 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 80 g; 조건: H2O-0.1% NH3·H2O-CH3CN)로 정제하고, 동결 건조시켜, (R)-N 4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,2-디메틸피롤리딘-2-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 S92 (60.0 mg, 120 umol, 49% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.62 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.78 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.35 - 5.30 (m, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 3H), 1.54 (s, 3H).
16: 디메틸포름아미드 (1.00 mL) 중 (R)-N 4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,2-디메틸피롤리딘-2-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 S92 (50.0 mg, 100 umol, 1.00 당량), 아크릴산 (10.8 mg, 150 umol, 10.3 uL, 1.50 당량), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (57.6 mg, 300 umol, 3.00 당량) 및 피리딘 (23.8 mg, 300 umol, 24.3 uL, 3.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150Х25 5u; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 10분)로 정제하여 (R)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-((1,2-디메틸피롤리딘-2-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 16 (28.33 mg, 50.7 umol, 51% 수율, 99% 순도, >99% ee)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.04 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 0.7, 16.9 Hz, 1H), 6.28 - 6.16 (m, 1H), 5.89 - 5.78 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.08 (ddd, J = 3.7, 7.7, 9.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.48 (s, 3H). MS (ESI) m/z 553.4 [M+H]+
실시예 15. 화합물 17의 합성
Figure pct00312
4-에티닐퀴누클리딘의 합성: 톨루엔(10.0 mL) 중 퀴누클리딘-4-카르보니트릴(900 mg, 6.61 mmol, 1.00당량)의 용액에 디이소부틸알루미늄하이드라이드(톨루엔 중 1 M, 13.2 mL, 2.00당량)를 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 황산나트륨 십수화물(15.0 g)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 퀴누클리딘-4-카르알데히드(1 g, 미정제)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.34 (s, 1H), 2.77 - 2.75 (m, 6H), 1.48 (br d, J = 2.4 Hz, 6H).
메탄올(10.0 mL) 중 퀴누클리딘-4-카르알데히드(540 mg, 3.88 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨(1.07 g, 7.76 mmol, 2.00 당량)의 용액에 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스페이트(894 mg, 4.66 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여, 4-에티닐퀴누클리딘 (600 mg, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.98 (s, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 6H), 1.69 - 1.64 (m, 6H).
S6: 디클로로메탄 (20.0 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 S93 (2.00 g, 5.98 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 피리딘 (2.36 g, 29.9 mmol, 2.41 mL, 5.00 당량)을 20℃에서 첨가하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (2.53 g, 8.96 mmol, 1.48 mL, 1.50 당량)을 적가하고 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃에서 진공 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(50.0 mL)에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트(2Х50.0 mL)로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하여, 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일트리플루오로메탄설포네이트 S6 (1.40 g, 2.95 mmol, 49 % 수율, 98% 순도)를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 467.0 [M+H]+
S94: 디메틸 포름아미드 (2.00 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일트리플루오로메탄설포네이트 S6 (600 mg, 1.29 mmol, 1.00 당량) 및 4-에티닐퀴누클리딘 (220 mg, 1.63 mmol, 1.27 당량)의 용액에 요오드화 제일구리 (49.0 mg, 257 umol, 0.200 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (149 mg, 129 umol, 0.100 당량) 및 트리에틸아민 (1.30 g, 12.9 mmol, 1.79 mL, 10.0 당량)을 10℃에서 질소 대기 하에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 10℃에서 32시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수산화암모늄 수용액(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3Х100 mL)로 추출하였다. 모든 유기상을 합치고, 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올=1/0 내지 1/1)로 정제하여N-(3-클로로-2-플루오로페닐) -6-니트로-7-(퀴누클리딘-4-일에티닐)퀴나졸린-4-아민 S94 (150 mg, 279 umol, 21% 수율,84% 순도)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 452.3 [M+H]+
S95: 메탄올(4.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로-7-(퀴누클리딘-4-일에티닐)퀴나졸린-4-아민 S94 (150 mg, 332 umol, 1.00 당량)의 용액에, 물(1.00 mL) 중 염화암모늄 (88.8 mg, 1.66 mmol, 5.00 당량) 및 철 분말 (92.7 mg, 1.66 mmol, 5.00 당량)을 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 물(2.00 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(5 Х 10.0 mL)로 추출하였다. 모든 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(퀴누클리딘-4-일에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 S95 (100 mg, 171 umol, 51% 수율, 72% 순도)을 황색 고형분으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z 422.3 [M+H]+
17: 디메틸 포름아미드 (1.00 mL) 중 N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(퀴누클리딘-4-일에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 S95 (50.0 mg, 119 umol, 1.00 당량)의 용액에, 디메틸 포름아미드 (1.00 mL) 중 트리에틸아민 (36.0 mg, 356 umol, 49.5 uL, 3.00 당량)의 용액을 첨가하고, 이어서 디메틸 포름아미드 (0.100 mL) 중 아크릴산 무수물 (15.0 mg, 119 umol, 1.00 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 디메틸 포름아미드 (30.0 uL) 중 아크릴산 무수물 (4.48 mg, 35.6 umol, 0.300 당량)의 용액을 첨가하고 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 디메틸 포름아미드(1.00 mL)로 희석하여 용액을 수득하였다. 용액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 5u; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN]; B%: 30%-60%,10분)에 의해 정제하고, 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 8%-38%,10분)에 의해 추가 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 동결 건조시켜 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(퀴누클리딘-4-일에티닐)- 퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 17 (1.75 mg, 3.35 umol, 2% 수율, 100% 순도, 포름산)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.09 (br s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 - 8.41 (m, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.95 - 7.65 (m, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 1H), 6.57 (br dd, J = 10.4, 17.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 1.5, 16.9 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 1.5, 10.3 Hz, 1H), 2.82 (br s, 6H), 1.75 (br s, 6H). MS (ESI) m/z 476.2 [M+H]+.
실시예 16. 화합물 번호 18 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)-4-모르폴리노부트-2-인아미드)의 합성
Figure pct00313
단계 1. 테트라하이드로푸란 (2.0 mL) 중 4-프로프-2-인일모르폴린 (500 mg, 3.99 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 1.60 mL)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 드라이아이스(175 mg, 3.99 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 생성된 용액을 포화 수성 NH4Cl 용액(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하였다. 수성층을 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 메탄올(20 mL)에 용해시킨 다음 여과하여 임의의 불용성 염을 제거하였다. 여과물을 수집하고 진공에서 건조시켜 4-모르폴리노부트-2-이노산 (500 mg, 90% 순도)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.63 - 3.59 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.52 (s, 4H).
단계 2. 테트라하이드로푸란 (3.0 mL) 중 4-모르폴리노부트-2-이노산 (31.1 mg, 183 umol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (18.6 mg, 183 umol) 및 이소부틸 카르보노클로리데이트 (25.1 mg, 183 umol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 피리딘(0.6 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (25.0 mg, 61.2 umol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um;이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴];B%: 1%-30%,7분)로 정제하여 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2- [(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]-4-모르폴리노-부트-2-인아미드 (6.0 mg, 16.6% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
m/z ES+ [M+H]+ 559.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.30 - 8.18 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.41 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.39 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.07 - 1.02 (m, 1H).
실시예 17. 화합물 번호 19 (1-((E)-4-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페리딘-3-카르복실산)의 합성
Figure pct00314
단계 1. 디클로로메탄(2 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (100 mg, 245 umol) 및 트리에틸아민 (74.4 mg, 735 umol)의 용액에 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 (E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (89.9 mg, 미정제)의 용액을 0℃에서 적가하고 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (E)-4-브로모-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)부트-2-엔아미드 (140 mg, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였고, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다. m/z ES+ [M+H]+ 556.0.
단계 2. 디클로로메탄 (3.0 mL) 중 (E)-4-브로모-N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]부트-2-엔아미드 (134 mg, 242 umol), 피페리딘-3-카르복실산 (46.8 mg, 362 umol) 및 트리에틸아민 (48.9 mg, 483 umol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 역상 플래쉬 크로마토그래피[물 중 아세토니트릴/(0.1%NH3 .H2O), 0% 내지 90%]로 정제하고, 분취-HPLC[컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um;이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴];B%: 3%-33%,10분]로 추가 정제하여 1-[(E)-4-[[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]아미노]-4-옥소-부트-2-에닐]피페리딘-3-카르복실산 (8.01 mg, 5.5% 수율)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 603.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 - 9.87 (m, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 - 8.39 (m, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 1H), 6.81 (td, J = 6.0, 15.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.93 (td, J = 3.9, 8.0 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 1H), 1.02 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H).
실시예 18. 화합물 번호 20 ((E)-4-(3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)부트-2-엔아미드)의 합성
Figure pct00315
단계 1. 디클로로메탄 (5 mL) 중 (E)-4-브로모부트-2-에논산 (500 mg, 3.03 mmol)의 용액에 (COCl)2 (385 mg, 3.03 mmol) 및 디메틸포름아미드 1방울을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 서서히 가온한 다음 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (560 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 디클로로메탄 (2.0 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (100 mg, 245 umol) 및 트리에틸아민 (74.4 mg, 736)의 용액에 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 (E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (89.9 mg, 490)의 용액을 0℃에서 적가하고 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (E)-4-브로모-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)부트-2-엔아미드 (140 mg, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였고, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다. m/z ES+ [M+H]+ 556.1
단계 3. 디클로로메탄 (2.0 mL) 중 (E)-4-브로모-N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸 -3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]부트-2-엔아미드 (100 mg, 180 umol), 3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄 (48.9 mg, 360 umol, HCl 염), 트리에틸아민 (36.5 mg, 360 umol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 역상 플래쉬[아세토니트릴/(물 중 0.1% NH3 .H2O), 0% 내지 90%]로 정제하고, 분취-HPLC[컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um;이동상: [물 (0.05% ammonium hydroxide v/v)-아세토니트릴];B%: 27%-57%,11.5분]로 추가 정제하여 30 mg 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC [컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um;이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴];B%: 2%-32%,10분]로 정제하여 (E)-N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]-에티닐]퀴나졸린-6-일]-4-(3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)부트-2-엔아미드 (3.6 mg, 3% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 573.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 - 9.97 (m, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 - 7.69 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 5.2, 15.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 4H), 3.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.02 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H).
실시예 19. 화합물 번호 21 ((E)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)-4-메톡시부트-2-엔아미드)의 합성
Figure pct00316
피리딘 (1.5 mL) 및 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (100 mg, 245 umol), (E)-4-메톡시부트-2-에논산 (42.7 mg, 367 umol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (141 mg, 735 umol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 36%-66%,8 분)로 정제하여 (E)-N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]-4-메톡시-부트-2-엔아미드 (10.0 mg, 8 % 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 506.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.22 - 9.93 (m, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 - 8.35 (m, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.18 (m, 1H), 6.87 (td, J = 4.4, 15.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 2.0, 4.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 3.6, 9.2Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.93 (td, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.02 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H).
실시예 20. 화합물 번호 22 ((R)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)프로피온아미드)의 합성
Figure pct00317
테트라하이드로푸란(1 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일] 에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (0.05 g, 122 umol) 및 피리딘 (482.45 mg, 6.10 mmol)의 혼합물에 프로파노일 클로라이드 (33.86 mg, 365.96 umol)를 N2 하에 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 45%-75%, 8 분)로 정제하여 (R)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)프로피온아미드 (3.4 mg, 6% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
m/z ES+ [M+H]+ 466.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.15-1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 21. 화합물 번호 23 (2-클로로-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)-아미노)-7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로아세트아미드)의 합성
Figure pct00318
톨루엔(1.0 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (100 mg, 245 umol), 에틸 2-클로로-2-플루오로-아세테이트(68.9 mg, 490 umol)의 혼합물에 트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 245 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 0.2 mL MeOH로 켄칭시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 42%-72%,8분)로 정제하여 2-클로로-N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-퀴나졸린-6-일]-2-플루오로-아세트아미드 (20.2 mg, 16% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 502.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.65 - 8.45 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 49.6 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.39 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.04 (td, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H).
실시예 22. 화합물 번호 24 ((R,E)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드)의 합성
Figure pct00319
단계 1. 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 2-디에톡시포스포릴아세트산(143 mg, 731 umol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(122 mg, 756 umol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, (R)-N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (100 mg, 243 umol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(5 mL), H2O(5 mL) 및 염수(5 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드(143 mg, 미정제)를 갈색 오일로서 수득하였고, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다. m/z ES+ [M+H]+ 588.1.
단계 2. 에탄올(1.2 mL) 중 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3- 디메틸피롤리딘-3-일] 에티닐]퀴나졸린-6-일]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드(143 mg, 243 umol)의 혼합물에 LiCl(41.2 mg, 972 umol)을 N2 하에 20℃에서 한번에 첨가하였다. 그런 다음, KOH(181 mg, 1.46 mmol, 45% 수용액)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 그런 다음, H2O(0.7 mL) 중 2-(디메틸아미노)아세트알데히드 (82.3 mg, 486 umol, H2SO3 염)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(5 mL)로 켄칭시킨 다음 여과하여 고형분을 수득하였다. 고체를 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 30%-50%, 6 분)로 정제하여 (E)-N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일]에티닐] 퀴나졸린-6-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (16.9 mg, 13% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 521.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 6.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.08 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.84 (td, J = 7.2, 12.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H).
실시예 23. 화합물 번호 25 ((R)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)메타크릴아미드)의 합성
Figure pct00320
피리딘(1.5 mL) 중 (R)-N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (20.0 mg, 49 umol)의 혼합물에 2-메틸프로프-2-에노일 클로라이드 (6.1 mg, 58.6 umol)을 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 50℃까지 가온시키고 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상: [물(0.2%포름산)-아세토니트릴]; B%: 15%-50%, 8분)로 정제하여 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]-퀴나졸린-6-일]-2-메틸-프로프-2-엔아미드 (5.4 mg, 23% 수율, 포름산 염)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 478.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.43 (s, 3H).
실시예 24. 화합물 번호 26 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)-2-(히드록시l-메틸)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00321
단계 1. 피리딘(3.0 mL) 및 디클로로메탄(3.0 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (150 mg, 367 umol) 및 아크릴산 (31.8 mg, 441 umol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (211 mg, 1.10 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0-20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 0.1 mL의 물로 켄칭시키고 농축시켰다. 수득된 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm*5um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 32%-62%,9분)로 정제하여 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2- [(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]프로프-2-엔아미드 (40.0 mg, 23% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 - 10.00 (m, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 10.4, 17.2 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 1H), 5.89 - 5.81 (m, 1H), 3.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.38 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.03 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H).
단계 2. 디옥산(2.0 mL) 및 H2O(1.0 mL) 중 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]프로프-2-엔아미드 (40.0 mg, 86.6 umol)의 용액에 파라포름알데히드 (20.0 mg, 432 umol) 및 DABCO (29.1 mg, 259 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 8시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um;이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴];B%: 30%-60%,7분)로 정제하여 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]-2-(히드록시메틸)프로프-2-엔아미드 (30.0 mg, 70% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 492.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (dt, J = 2.0, 7.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98 (td, J = 4.0, 7.6 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.07 (dd, J = 3.6, 7.6 Hz, 1H).
실시예 25. 화합물 번호 27 ((R,E)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)부트-2-엔아미드)의 합성
Figure pct00322
단계 1. 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 2-디에톡시포스포릴아세트산(143 mg, 731 umol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(122 mg, 756 umol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (100 mg, 243 umol)을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)에 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (5 mL), H2O (5 mL), 및 염수(5 mL x 3)로 세척하고 나서 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드(143 mg, 미정제)를 갈색 고형분으로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. m/z ES+ [M+H]+ 588.3.
단계 2. 에탄올(1.2 mL) 중 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘 -3-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드(143 mg, 243 umol)의 혼합물에 LiCl(41.2 mg, 972 umol)을 한번에 N2 하에 20℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 수성 KOH(181 mg, 1.46 mmol, 45 wt%)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 그런 다음, H2O(0.7 mL) 중 아세트알데히드(물 중 53.5 mg, 486 umol, 40%)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 5 mL H2O로 켄칭시킨 다음 여과하였다. 생성된 침전물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 35%-65%, 10 분)로 정제하여 (E)-N-[4- (3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]부트-2-엔아미드 (20.5 mg, 17% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 478.2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 1H), 6.26 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.44 (s, 3H). SFC 유지 시간: 1.31 min
실시예 26. 화합물 번호 28 (N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-7-((3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
단계 1. N-메틸 피롤리돈(65 mL) 중 2-메틸-4-니트로페놀(9.00 g, 58.8 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(22.8 g, 176 mmol) 및 4-클로로피리딘-2-아민(7.56 g, 58.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 135℃에서 48시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(300 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 0/1]로 정제하여 4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민(1.14 g, 8% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 2.4, 5.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H).
단계 2. 에틸 알코올(12 mL) 중 4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (1.14 g, 4.65 mmol)의 혼합물에 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈(665 mg, 5.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (E)-N,N-디메틸-N'-(4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일)포름이미드아미드 (1.40 g, 미정제)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3. 에틸 알코올(12 mL) 중 (E)-N,N-디메틸-N'-(4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일)포름이미드아미드 (1.40 g, 4.66 mmol)의 혼합물에 히드록실아민 하이드로클로라이드(389 mg, 5.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 20℃까지 냉각시키고 생성된 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 (E)-N-히드록시-N'-(4-(2-메틸-4-니트로페녹시) 피리딘-2-일) 포름이미드아미드 (800 mg, 60% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H), 9.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.4, 5.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H).
단계 4. 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 7-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (420 mg, 1.55 mmol) 및 탄소 상 팔라듐(200 mg, 1.55 mmol, 10% 로딩)의 혼합물을 탈기하고 수소로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 수소 대기 하에 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린 (420 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 241.4; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.8, 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H).
단계 5. CH3CN(10 mL) 중 3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)아닐린 (485 mg, 2.02 mmol)의 용액에 4-클로로-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린 (505 mg, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축시켰다. 여액을 CH3CN(5 mL)으로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 7-플루오로-N-[3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)페닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (1.00 g, 93% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 432.0
단계 6. 디메틸포름아미드 (8 mL) 중 7-플루오로-N-[3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)페닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (1.00 mg, 2.32 mmol)의 용액에 KOAc (1.14 g, 11.6 mmol)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축시켜 황색 고형분을 수득하였고, 이를 H2O(50 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 H2O(20 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 화합물 4-[3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)아닐리노]-6-니트로-퀴나졸린-7-올 (400 mg, 38% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 430.0
단계 7. CH2Cl2 (5 mL) 중 4-[3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)아닐리노]-6-니트로-퀴나졸린-7-올 (400 mg, 931 umol) 및 피리딘 (368 mg, 4.66 mmol)의 혼합물에 Tf2O (394 mg, 1.40 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1]로 정제하여 [4-[3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)아닐리노]-6-니트로-퀴나졸린-7-일] 트리플루오로메탄설포네이트 (400 mg, 74% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 562.0
단계 8. 디메틸포름아미드 (7 mL) 중 삼차-부틸 1-에티닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (310 mg, 1.50 mmol), [4-[3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)아닐리노]-6-니트로-퀴나졸린-7-일] 트리플루오로메탄설포네이트 (700 mg, 1.25 mmol), CuI (47.5 mg, 249 umol) 및 트리에틸아민 (4.16 g, 41.1 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (144 mg, 125 umol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1]로 정제하여 삼차-부틸 1-[2-[4-[3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)아닐리노]-6-니트로-퀴나졸린-7-일]에티닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (400 mg, 38% 수율)를 황색 고무질로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 619.2
단계 9. CH2Cl2 (5 mL) 중 삼차-부틸 1-[2-[4-[3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)아닐리노]-6-니트로-퀴나졸린-7-일]에티닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (400 mg, 647 umol)의 용액에 HCl/에틸 아세테이트(4 M, 3.23 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 포화 탄산나트륨(15.0 mL)로 중화하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 화합물 7-[2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐]-N-[3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-페닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (270 mg, 69% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 519.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 8.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.60 - 3.35 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 10. 디메틸포름아미드(3 mL) 중 7-[2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐]-N-[3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)페닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (125 mg, 241 umol)의 용액에 포름산 (222 mg, 4.82 mmol) 및 (HCHO)n (145 mg, 4.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 10% NaOH 용액(10 mL)으로 켄칭시킨 다음, 에틸 아세테이트(15 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 7-[2-(3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐]-N-[3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)페닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (120 mg, 79% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 533.2
단계 11. MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 7-[2-(3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐]-N-[3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)페닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (110 mg, 207 umol) 및 NH4Cl (122 mg, 2.27 mmol)의 용액에 철 분말 (101 mg, 1.81 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 물(10 mL)로 희석하고 30분 동안 교반하였다. 여과 후, 필터 케이크를 물(15 mL)로 세척하고 수집하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하여 추가 생성물을 회수하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축시켜 화합물 7-[2-(3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐]-N4-[3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-페닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (100 mg, 76% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 503.1
단계 12. 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 7-[2-(3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐]-N4-[3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)페닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (90.0 mg, 179 umol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (137 mg, 716 umol) 및 피리딘 (42.5 mg, 537 umol)의 혼합물에 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 아크릴산 (15.5 mg, 215 umol)의 용액을 20℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 켄칭시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 26%-56%,9분) 및 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 um;이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴];B%: 10%-30%,10분)로 정제하여 N-[7-[2-(3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐]-4-[3-메틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)아닐리노]퀴나졸린-6-일]프로프-2-엔아미드 (15.0 mg, 15% 수율, 포름산 염)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 557.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 2H), 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 - 8.80 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 10.4, 17.6 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 5.89 - 5.83 (m, 1H), 3.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.95 -1.88 (m, 1H), 1.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.01 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H).
실시예 27. 화합물 번호 29 (N-(4-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸옥세탄-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00323
단계 1. SOCl2(3.0 mL) 중 7-요오드-6-니트로-퀴나졸린-4-올(300 mg, 946 umol)의 용액에 디메틸포름아미드(69.1 mg, 946 umol)를 20℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 그런 다음, 이를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 0 oC에서 포화 중탄산나트륨(5 mL)으로 세척하였다. 유기상을 염수(3 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 4-클로로-7-요오드-6-니트로-퀴나졸린(240 mg, 75% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
단계 2. i-PrOH(2.0 mL) 및 디클로로메탄(2 mL) 중 4-클로로-7-요오드-6-니트로-퀴나졸린(240 mg, 715 umol)의 용액에 5-클로로-2-플루오로-아닐린(124 mg, 858 umol) 및 T포름산(120 mg, 1.05 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 내지 3/1)로 정제하여 N-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-7-요오드-6-니트로-퀴나졸린-4-아민(120 mg, 37% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 3. 디메틸포름아미드 (1.2 mL) 중 N-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-7-요오드-6-니트로-퀴나졸린-4-아민(120 mg, 269 umol), 3-에티닐-3-메틸-옥세탄(31.1 mg, 323 umol), CuI(10.2 mg, 53.9 umol), Et3N (872 mg, 8.62 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (18.9 mg, 26.9 umol)의 혼합물을 탈기하고 N2 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 내지 2/1)로 정제하여 N-(5-클로로-2-플루오로- 페닐)-7-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐] -6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (100 mg 89 % 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.70 (s, 3H).
단계 4. 테트라하이드로푸란(1.0 mL) 및 H2O(1.0 mL) 중 N-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐]-6-니트로- 퀴나졸린-4-아민 (90.0 mg, 218 umol)의 혼합물에 차아황산나트륨 (303.67 mg, 1.74 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)에 붓고 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하여 N4-(5-클로로-2-플루오로- 페닐)-7-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (50.0 mg, 60% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.87 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.46 (d, J =5.2 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H).
단계 5. 피리딘(1.0 mL) 중 N4-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐] 퀴나졸린-4,6-디아민 (45.0 mg, 117 umol) 및 아크릴산 (8.47 mg, 118 umol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (22.5 mg, 118 umol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 질소 퍼지로 제거하였다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물 (10m M NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 36%-56%, 6 분)로 정제하여 N4-(5-클로로-2-플루오로- 페닐)-7-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (20.4 mg, 45% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 437.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 1.6, 10.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H).
실시예 28. 화합물 번호 30 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸옥세탄-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00324
단계 1. 디메틸포름아미드(2.0 mL) 중 [4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일] 트리플루오로메탄설포네이트 (200 mg, 428 umol)의 용액에 CuI (16.3 mg, 85.7 umol), Et3N (1.45 g, 14.3 mmol), 3-에티닐-3-메틸-옥세탄(45.3 mg, 471 umol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (30.0 mg, 42.8 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NH4Cl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4- 아민(150 mg, 84% 수율)을 오렌지색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 - 7.49 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.69 (s, 3H).
단계 2. 테트라하이드로푸란(1.0 mL) 및 H2O(1.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐]-6-니트로- 퀴나졸린-4-아민 (80.0 mg, 194 umol)의 혼합물에 20℃에서 차아황산나트륨 (270 mg, 1.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(5 mL)에 붓고 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하여 N-(4-((3-클로로-2- 플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸옥세탄-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (50.0 mg, 67% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 2H), 4.87 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H).
단계 3. 피리딘(1.0 mL) 중 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸옥세탄-3-일)에티닐) 우이나졸린-4,6-디아민 (30.0 mg, 78.4 mol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (18.0 mg, 94.0 umol) 및 아크릴산 (6.78 mg, 94.0 umol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 질소 퍼지에 의해 유기 용매를 제거하였다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 34%-54%, 6 분)로 정제하여 N-(4-((3-클로로-2- 플루오로페닐) 아미노)-7-((3-메틸옥세탄-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (12.8 mg, 37% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 437.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1H), 6.35 (br d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.86 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H).
실시예 29. 화합물 번호 31 ((R)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)-2-(히드록시메틸)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00325
단계 1. 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 H2O (0.25 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일] 에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (100 mg, 243.97 umol)의 혼합물에 테트라하이드로푸란 (1.5 mL) 중 NaHCO3 (102.48 mg, 1.22 mmol) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (66.1 mg, 730 umol)을 0℃에서 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 여액을 H2O (2 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3- 디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]프로프-2-엔아미드 (80 mg, 70.68% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 464.1
단계 2. 디옥산(4 mL) 및 H2O(1 mL) 중 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘 -3-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]프로프-2-엔아미드 (60 mg, 129.33 umol)의 혼합물에 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(43.52 mg, 387.99 umol) 및 (CH2O)n (18.11 mg, 646.64 umol)을 20℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 DMSO(1 mL)에 희석하였다. 혼합물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 33%-53%,8분)로 정제하여 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]-2-(히드록시메틸)프로프-2-엔아미드 (5 mg, 7.83% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 494.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.01 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.45 - 8.31 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.62 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.26 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 4H), 2.34 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.61 (s, 4H).
실시예 30. 화합물 번호 32 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((2,4-디메틸모르폴린-2-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00326
단계 1. 테트라하이드로푸란(38 mL) 중 4-(삼차-부틸) 2-에틸 모르폴린-2,4-디카르복실레이트(5 g, 19.3 mmol)의 용액에 LiHMDS (1 M, 38.6 mL)를 N2 하에 -65℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 -65 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그리고 MeI(11.0 g, 77.1 mmol, 4.80 mL)를 -65℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃까지 서서히 가온하고 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 mL)으로 15℃에서 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 50/ 1 내지 3/ 1]로 정제하여 4-삼차-부틸 2-에틸 모르폴린-2,4-디카르복실레이트(3.03 g, 57.49% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 3H), 3.02 (br s, 1H), 2.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2. 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 4-삼차-부틸 2-에틸 모르폴린-2,4-디카르복실레이트(3 g, 11.0 mmol)의 혼합물에 LiBH4(960 mg, 44.1 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 MeOH(30 mL)로 조심스럽게 켄칭시킨 다음 진공에서 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 HCl(0.5 N, 20 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL) 사이에서 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 1/ 0 내지 0/ 1]로 정제하여 삼차-부틸 2-(히드록시메틸)-2-메틸모르폴린-4-카르복실레이트 (1.8 g, 70.65% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 176.2
단계 3. 디클로로메탄(15 mL) 중 삼차-부틸 2-(히드록시메틸)-2-메틸모르폴린-4-카르복실레이트 (1.4 g, 6.05 mmol)의 혼합물에 DMP(3.34 g, 7.87 mmol)를 0℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(20 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 부었다. 수성상을 디클로로메탄(5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 삼차-부틸 2-포르밀-2-메틸모르폴린-4-카르복실레이트 (2.2 g, 미정제)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4. MeOH(30 mL) 중 삼차-부틸 2-포르밀-2-메틸모르폴린-4-카르복실레이트 (2.2 g, 9.60 mmol) 및 1-디아조-1-디메톡시포스포릴-프로판-2-온 (2.77 g, 14.4 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (2.65 g, 19.2 mmol)을 0℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeOH(4 mL x 2)로 세척하였다. 그런 다음 여과물을 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피[SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/ 0 내지 0/ 1]로 정제하여 삼차-부틸 2-에티닐-2-메틸모르폴린-4-카르복실레이트 (1.2 g, 55.51% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (s, 3H).
단계 5. 디메틸포름아미드(5 mL) 중 삼차-부틸 2-에티닐-2-메틸모르폴린-4-카르복실레이트 (265 mg, 1.18 mmol), CuI (40.8 mg, 214 umol), Et3N (3.63 g, 35.9 mmol, 4.99 mL) 및 [4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일] 트리플루오로메탄설포네이트 (500 mg, 1.07 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (124 mg, 107 umol)를 20℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(10 mL) 및 에틸 아세테이트(5 mL)에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피[SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 0/1]로 정제하여 삼차-부틸2-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐) 아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-2-메틸모르폴린-4-카르복실레이트 (0.65 g, 미정제)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1 H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
단계 6. HCl/에틸 아세테이트(6 mL) 중 삼차-부틸2-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-2-메틸모르폴린-4-카르복실레이트 (500 mg, 923 umol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 포화 수성 NaHCO3 용액(15 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(8 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2-메틸모르폴린-2-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (500 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 442.2
단계 7. 트리플루오로에탄올(5 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2-메틸모르폴린-2-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (500 mg, 1.13 mmol)의 용액에 (CH2O)n (170 mg, 5.66 mmol)을 60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, NaBH4(85.6 mg, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10 mL)로 켄칭시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-TLC [SiO2, 디클로로메탄/ MeOH = 10/ 1, Rf = 0.21]로 정제하여 N-(3-클로로-2- 플루오로페닐)-7-((2,4-디메틸모르폴린-2-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (0.2 g, 38.77% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 8. 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2,4-디메틸모르폴린-2-일) 에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (200 mg, 439 umol)의 혼합물에 차아황산나트륨 (382 mg, 2.19 mmol)를 20℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(5 mL) 및 디클로로메탄(3 mL)에 부었다. 수성상을 디클로로메탄 (3 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(3 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-TLC [디클로로메탄/ MeOH = 10/ 1, Rf = 0.24]로 정제하여 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2,4-디메틸모르폴린-2-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (0.1 g, 53.52% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 399.1
단계 9. 디메틸포름아미드(1 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2,4-디메틸모르폴린-2-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (0.06 g, 140 umol) 및 아크릴산 (15.2 mg, 112 umol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (108 mg, 564 umol) 및 피리딘 (89.16 mg, 1.13 mmol)을 25℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 35%-60%,8분)로 정제하여 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((2,4-디메틸모르폴린-2-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (2 mg, 2.79% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 480.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (br s, 1H), 9.68 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 - 6.47 (m, 1H), 6.41 - 6.28 (m, 1H), 5.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.49 (s, 3H).
실시예 31. 화합물 번호 33 (N-(4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드) 및 화합물 번호 34 (N-(4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00327
단계 1. 디메틸포름아미드(20 mL) 및 트리에틸아민 (14.5 g, 144 mmol, 20 mL) 중 [4-(3,4-디클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일] 트리플루오로메탄설포네이트 (2.4 g, 4.79 mmol) 및 삼차-부틸 1-에티닐-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산-3-카르복실레이트 (1.09 g, 5.27 mmol)의 용액에 CuI (182 mg, 958 umol) 및 Pd(PPh3)4 (277 mg, 239 umol)를 질소 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1내지 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 1-((4-((3, 4-디클로로-2-플루오로페닐) 아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일) 에티닐)-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-3-카르복실레이트 (2.60 g, 88% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+558.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 - 8.78 (m, 2H), 8.62 - 8.36 (m, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.57 (dd, J = 7.2, 11.6Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 1.45 (s, 9H)
단계 2. 에틸 아세테이트(20 mL) 중 삼차-부틸 1-[2-[4-(3, 4-디클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일] 에티닐]-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-3-카르복실레이트 (2.40 g, 4.30 mmol)의 용액에 HCl/에틸 아세테이트(4 M, 7.68 mL)을 첨가하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C8 250*50mm*10um; 이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴];B%: 5%-40%,14.5분)로 정제하여 7-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일에티닐)-N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (780 mg, 36% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 458.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 6.0, 11.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 3. 7-[2-(3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일) 에티닐]-N-(3, 4-디클로로-2-플루오로-페닐)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (780 mg, 1.53 mmol, 90% 순도)를 SFC (컬럼: Phenomenex-Cellulose-2 (250mm*30mm, 10um);이동상: [0.1%수산화암모늄 메탄올]; B%: 60%-60%, 분)로 정제하여 7-((1R, 5S)-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일에티닐)-N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 40% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하고 7-((1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산-1-일에티닐)-N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 40% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 458.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 - 7.44 (m, 2H), 3.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 3H), 1.93 (dd, J = 6.0, 7.2 Hz, 1H), 1.11 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.07 - 1.03 (m, 1H). m/z ES+ [M+H]+ 458.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 3H), 1.97 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.11 - 1.05 (m, 1H).
단계 4. 트리플루오로에탄올(3 mL) 중 7-[2-[(1R, 5S)-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일] 에티닐]-N-(3, 4-디클로로-2-플루오로-페닐)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (150 mg, 327 umol)의 용액에 HCHO (49.1 mg, 1.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, NaBH4(37.2 mg, 982 umol)를 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 메탄올(8.0 mL)로 켄칭시키고, 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25mL x 2)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (200 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 472.2
단계 5. 에탄올(3 mL) 중 N-(3, 4-디클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1R, 5S)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일]에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (150 mg, 318 umol)의 용액에 Fe (177 mg, 3.18 mmol) 및 HOAc (1.05 g, 17.48 mmol, 1.00 mL)를 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 H2O (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(6-메틸-2, 6-디아자스피로 [3.4] 옥탄-2-일) 퀴나졸린-4, 6-디아민 (150 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 442.1
단계 6. 피리딘(1 mL) 중 N4-(3, 4-디클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1R, 5S)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일] 에티닐]퀴나졸린-4, 6-디아민 (65.6 mg, 148 umol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (142 mg, 741 umol) 및 아크릴산 (10.7 mg, 148 umol)을 첨가하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O (10mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 46%-76%, 10분)로 정제하여 N-(4-((3, 4-디클로로-2-플루오로페닐) 아미노)-7-(((1R, 5S)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (16.3 mg, 21% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 496.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 - 9.97 (m, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52 - 8.30 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 - 7.37 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 10.4, 17.2 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 1.6, 17.2 Hz, 1H), 5.94 - 5.71 (m, 1H), 3.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.37 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.03 (s, 1H).
단계 7. 트리플루오로에탄올(5 mL) 중 7-[2-[(1S, 5R)-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일] 에티닐]-N-(3, 4-디클로로-2-플루오로-페닐)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (150 mg, 327 umol)의 용액에 HCHO (49.1 mg, 1.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, NaBH4 (37.2mg, 982 umol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 메탄올(8 mL)로 켄칭시키고, 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 반응 혼합물을 H2O 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 N-(3, 4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1S, 5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (130 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+472.1
단계 8. MeOH (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 N-(3, 4-디클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1S, 5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (65.0 mg, 138 umol)의 용액에 Fe (38.4 mg, 688 umol) 및 NH4Cl (73.6 mg, 1.38 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 H2O (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 N4-(3, 4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1S, 5R)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일) 에티닐)퀴나졸린- 4, 6-디아민 (60 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 442.2
단계 9. 피리딘(1 mL) 중 N4-(3, 4-디클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1S, 5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (55.0 mg, 124 umol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (119 mg, 622 umol) 및 아크릴산 (9.86 mg, 137 umol)을 첨가하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고,Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 이를 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um;이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴];B%: 15%-45%,9분)로 정제하여 N-(4-((3, 4-디클로로-2-플루오로페닐) 아미노)-7-(((1S, 5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산-1-일) 에티닐) 퀴나졸린-6-일) 아크릴아미드 (14.4 mg, 21% 수율, 포름산)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+496.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 - 10.02 (m, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55 - 8.35 (m, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 1.6, 17.2 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 1.6, 10.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.94 (td, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.03 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H).
실시예 32. 화합물 번호 35 ((S)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드) 및 화합물 번호 36 ((R)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00328
단계 1. 디클로로메탄(120 mL) 중 4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-올 (8.00 g, 23.9 mmol)의 용액에 Tf2O (20.2 g, 71.7 mmol) 및 피리딘 (7.56 g, 95.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 물(50 mL x 3) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 [4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일] 트리플루오로메탄설포네이트 (4.10 g, 미정제)를 오렌지색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 466.9
단계 2. 디메틸포름아미드(20 mL) 중 [4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일] 트리플루오로메탄설포네이트 (2.00 g, 4.28 mmol) 및 삼차-부틸 3-에티닐-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실레이트 (965 mg, 4.28 mmol)의 용액에 CuI (163 mg, 857 umol), Et3N (14.5 g, 144 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (495 mg, 428 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 여과하고 여과된 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하여 삼차-부틸3-[2-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일]에티닐]-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 미정제)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 542.1
단계 3. 디클로로메탄(20 mL) 중 삼차-부틸 3-[2-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일]에티닐]-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.50 g, 4.61 mmol)의 용액에 HCl/에틸 아세테이트(4 M, 5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 유기 용매를 진공 하에 제거하여 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-(3-메톡시피롤리딘-3-일)에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (2.00 g, 미정제)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 442.0
단계 4. N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-(3-메톡시피롤리딘-3-일)에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (1.50 g, 3.39 mmol)을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5um); 이동상: [Neu-ETOH]; B%: 0%-0%,0분;0분)으로 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-3-일]에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (0.32 g, 724 umol, 21% 수율, 100% 순도) 및 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-3-일]에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (0.30 g, 659 umol, 19% 수율, 97% 순도)를 적색 고형분으로서 수득하였다. SFC 유지 시간: 1.625분, 2.566분
단계 5. 트리플루오로에탄올(6 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-3-일]에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (0.30 g, 679 umol)의 용액에 HCHO (102 mg, 3.4 mmol) 및 NaBH4 (51.4 mg, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, EA(30 mL x 3)로 추출하고, 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3R)-3-메톡시-1-메틸-피롤리딘-3-일]에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (0.30 g, 미정제)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 456.0
단계 6. MeOH(3.0 mL) 및 H2O (3.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3R)-3-메톡시-1-메틸-피롤리딘-3-일]에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (0.30 g, 658 umol)의 용액에 NH4Cl (422 mg, 7.9 mmol) 및 Fe (331 mg, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 그것이 여전히 뜨거운 상태에서 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과된 케이크를 MeOH(10 mL)로 세척하고, 합한 유기 용매를 진공에서 농축시켜 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3R)-3-메톡시-1-메틸-피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (0.22 g, 미정제)을 갈색 고형분으로서 수득하였다.
단계 7. 피리딘(4.00 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3R)-3-메톡시-1-메틸-피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (200 mg, 470 umol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (360 mg, 1.88 mmol) 및 아크릴산 (50.8 mg, 704.4 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 26%-56%,8분)로 정제하고, 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um; 이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 15%-25%,9분)로 재정제하여 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-3-메톡시-1-메틸-피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]프로프-2-엔아미드 (24 mg, 50 umol, 10.7% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 480.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 - 9.90 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.55 - 8.42 (m, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.91 (br s, 1H), 7.49 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 10.2, 17.2 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 1.6, 17.2 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 4H), 2.21 - 2.13 (m, 1H).
단계 8. 트리플루오로에탄올(6.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-3-일]에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (0.30 g, 679 umol)의 용액에 HCHO (102 mg, 3.40 mmol) 및 NaBH4 (51.4 mg, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하고, 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3S)-3-메톡시-1-메틸-피롤리딘-3-일]에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (0.30 g, 미정제)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 456.0
단계 9. MeOH(3.0 mL) 및 H2O(3.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3S)-3-메톡시-1-메틸-피롤리딘-3-일]에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (0.30 g, 658 umol)의 용액에 NH4Cl (422 mg, 7.90 mmol) 및 Fe (331 mg, 5.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 그것이 여전히 뜨거운 상태에서 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과된 케이크를 MeOH(10 mL)로 세척하고, 합한 유기 용매를 진공에서 농축시켜 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3S)-3-메톡시-1-메틸-피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (0.24 g, 미정제)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 426.1
단계 10. 피리딘(4.0 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3S)-3-메톡시-1-메틸-피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (0.20 g, 470 umol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (360 mg, 1.88 mmol) 및 아크릴산 (33.8 mg, 470 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 진공에서 농축시키고, 미정제물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 26%-56%,8분)로 정제하고, 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um; 이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 15%-25%, 9분)로 재정제하여 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3S)-3-메톡시-1-메틸-피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]프로프-2-엔아미드 (26.0 mg, 54.2 umol, 11.5% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 480.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 - 9.88 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 10.2, 16.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 1.6, 17.2 Hz, 1H), 5.90 - 5.81 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 4H), 2.22 - 2.12 (m, 1H).
실시예 33. 화합물 번호 37 ((E)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드)의 합성
Figure pct00329
단계 1. 디클로로메탄(20 mL) 중 (E)-4-브로모부트-2-에논산 (5.00 g, 30.3 mmol) 및 디메틸포름아미드 (22.2 mg, 303 umol)의 용액에 (COCl)2 (3.85 g, 30.3 mmol)를 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 0~ 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (5.8 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 디클로로메탄(70 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (4.00 g, 9.81 mmol) 및 트리에틸아민 (2.98 g, 29.4 mmol)의 용액에 디클로로메탄(15 mL) 중 (E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (3.60 g, 19.6 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (E)-4-브로모-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)부트-2-엔아미드 (5.44 g, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였고, 이는 다음 단계에 직접 사용되었다. m/z ES+ [M+H]+ 556.0
단계 3. 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 (E)-4-브로모-N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]부트-2-엔아미드 (5.44 g, 9.80 mmol), 모르폴린 (1.71 g, 19.6 mmol), 트리에틸아민 (992 mg, 9.80 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고 나서, 혼합물을 N2 대기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 역상 플래쉬[아세토니트릴/(물 중 0.1% 포름산), 0% 내지 90%]로 정제하여 2.8 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 그리고 나서 분취-HPLC [컬럼: Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10um;이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴];B%: 35%-55%,22분]로 정제하여 2.2 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 그런 다음, 미정제 생성물을 EA/석유 에테르 = 5/1(200 mL)로 2회 분쇄하여 (E)-N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]-4-모르폴리노-부트-2- 엔아미드(1.84 g, 33% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 561.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (td, J = 5.6, 15.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 4H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.38 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.03 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H).
실시예 34. 화합물 번호 38 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)부트-2-인아미드)의 합성
Figure pct00330
단계 1. 피리딘 (1.0 mL) 및 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (100 mg, 245 umol), 부트-2-이노산 (41.2 mg, 490 umol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (188 mg, 980 umol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ~ 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge C18 150*50mm* 10um;이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴];B%: 42%-72%,11분)로 정제하여 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-퀴나졸린-6-일]부트-2-인아미드 (38.0 mg, 31% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 474.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.25 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 3.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.96 - 1.93 (m, 1H), 1.39 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.03 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H).
실시예 35. 화합물 번호 39 ((E)-N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]-4-메틸-펜트-2-엔아미드)의 합성
Figure pct00331
단계 1. 피리딘(0.6 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (60.0 mg, 146 umol), (E)-4-메틸펜트-2-에논산 (21.7 mg, 190 umol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (112 mg, 586 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 증발시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 56%-86%,10분)로 정제하여 (E)-N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]-4-메틸-펜트-2-엔아미드 (20.0 mg, 27% 수율, 100% 순도)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 506.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.04 (br s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 6.8, 15.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 36. 화합물 번호 40 (N-(7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)-4-((4-페녹시페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드) 및 화합물 번호 41 (N-(7-(((1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)-4-((4-페녹시페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00332
단계 1. SOCl2 (50 mL) 중 7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린-4-올 (5 g, 23.9 mmol)의 용액에 디메틸포름아미드 (175 mg, 2.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (5.5 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 228.0
단계 2. CH3CN (60 mL) 중 4-클로로-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린 (5 g, 22.0 mmol)의 용액에 4-페녹시아닐린 (4.07 g, 22.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 미정제 생성물을 25 oC에서 에틸 아세테이트(500 mL)로 30분 동안 분쇄하여 7-플루오로-6-니트로-N-(4-페녹시페닐)퀴나졸린-4-아민 (9 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 377.2
단계 3. 디메틸포름아미드 (80 mL) 중 7-플루오로-6-니트로-N-(4-페녹시페닐) 퀴나졸린-4-아민 (9 g, 23.9 mmol)의 용액에 KOAc (11.3 g, 115 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(150 mL)에 부었다. 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시켜 6-니트로-4-((4-페녹시페닐) 아미노) 퀴나졸린-7-올 (7 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 375.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 - 11.77 (m, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.18 - 6.98 (m, 6H).
단계 4. 디클로로메탄(20 mL) 중 6-니트로-4-(4-페녹시아닐리노)퀴나졸린-7-올 (1.5 g, 4.01 mmol)의 현탁액에 피리딘 (1.58 g, 20.0 mmol) 및 Tf2O (2.26 g, 8.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여, 6-니트로-4-((4-페녹시페닐) 아미노) 퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1.1 g, 52.6% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 507.2
단계 5. 디메틸포름아미드(12 mL) 및 트리에틸아민(600 mg, 5.92 mmol) 중 [6-니트로-4-(4-페녹시아닐리노)퀴나졸린-7-일] 트리플루오로메탄설포네이트 (1 g, 1.97 mmol) 및 삼차-부틸 1-에티닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (409 mg, 1.97 mmol)의 용액에 질소 하에 한번에 Pd(PPh3)4 (228 mg, 197 umol) 및 CuI (75.2 mg, 395 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 =5/1내지 1/1)로 정제하여, 삼차-부틸 1-((6-니트로-4-((4-페녹시페닐) 아미노) 퀴나졸린-7-일) 에티닐)-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-3-카르복실레이트 (1 g, 79.1% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 564.4
단계 6. 에틸 아세테이트(10 mL) 중 삼차-부틸 1-[2-[6-니트로-4-(4-페녹시아닐리노) 퀴나졸린-7-일] 에티닐]-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-3-카르복실레이트 (1 g, 1.58 mmol)의 용액에 HCl/에틸 아세테이트(4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 7-(3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일에티닐)-6-니트로-N-(4-페녹시페닐) 퀴나졸린-4-아민 (1 g, 미정제, HCl)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 464.2
단계 7. 트리플루오로에탄올(20 mL) 중 7-[2-(3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일) 에티닐]-6-니트로-N-(4-페녹시페닐) 퀴나졸린-4-아민 (1.2 g, 2.40 mmol, HCl), HCHO (360 mg, 12.0 mmol)의 혼합물을 NaBH4 (185 mg, 4.90 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 메탄올(5.00 mL)로 켄칭시키고, 혼합물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(50.0 mL)로 희석하고, 물(50.0 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여, 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um;이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 20%-50%,11분)로 정제하여 7-((3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)-6-니트로-N-(4-페녹시페닐)퀴나졸린-4-아민 (700 mg, 59.9% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 478.3
단계 8. 7-[2-(3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일) 에티닐]-6-니트로-N-(4-페녹시페닐) 퀴나졸린-4-아민 (620 mg, 1.30 mmol)을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AS (250mm*30mm, 10um); 이동상: [0.1%수산화암모늄 메탄올]; B%: 50%-50%, 4.8min; 580minmin)로 정제하여 7-(((1S, 5R)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산-1-일) 에티닐)-6-니트로-N-(4-페녹시페닐) 퀴나졸린-4-아민 (250 mg, 40.3% 수율, >99% ee, SFC 유지 시간: 2.186 분)을 황색 고형분으로서 그리고 7-(((1R, 5S)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일) 에티닐)-6-니트로-N-(4-페녹시페닐) 퀴나졸린-4-아민 (260 mg, 41.9% 수율, 98.4% ee, SFC 유지 시간: 2.344 분)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 9. MeOH (2.2 mL) 및 H2O (2.2 mL) 중 7-[2-[(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-6-니트로-N-(4-페녹시페닐)퀴나졸린-4-아민 (220 mg, 460.72 umol) 및 NH4Cl (246 mg, 4.61 mmol)의 용액에 Fe 분말(129 mg, 2.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 7-[2-[(1S, 5R)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일] 에티닐]-N4-(4-페녹시페닐) 퀴나졸린-4, 6-디아민 (230 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 448.3
단계 10. 피리딘(2.5 mL) 중 7-[2-[(1S, 5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산-1-일] 에티닐]-N4-(4-페녹시페닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (230 mg, 514 umol), 아크릴산 (37.0 mg, 514 umol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (394 mg, 2.06 mmol)의 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(6 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(8 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um;이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴];B%: 38%-71%,10분)로 정제하여 N-[7-[2-[(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-4-(4-페녹시아닐리노)퀴나졸린-6-일]프로프-2-엔아미드 (40.0 mg, 16% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 502.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.89 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 4H), 6.59 (dd, J = 10.4, 17.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 1H), 5.89 - 5.81 (m, 1H), 3.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.36 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.00 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H).
단계 11. MeOH (2.2 mL) 및 H2O (2.2 mL) 중 7-[2-[(1R, 5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산-1-일] 에티닐]-6-니트로-N-(4-페녹시페닐)퀴나졸린-4-아민 (260 mg, 544 umol) 및 NH4Cl (291 mg, 5.44 mmol)의 용액에 Fe 분말(152 mg, 2.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 7-[2-[(1R, 5S)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일] 에티닐]-N4-(4-페녹시페닐) 퀴나졸린-4, 6-디아민 (260 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 12. 피리딘(2.5 mL) 중 7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-N4-(4-페녹시페닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (260 mg, 581 umol), 아크릴산 (41.9 mg, 581 umol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (445 mg, 2.32 mmol)의 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 증발시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴]; B%: 42%-72%, 10분)로 정제하여 N-[7-[2-[(1R, 5S)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0] 헥산-1-일] 에티닐]-4-(4-페녹시아닐리노) 퀴나졸린-6-일] 프로프-2-엔아미드 (70.0 mg, 24% 수율, 100% 순도)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 502.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.89 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 3H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 4H), 6.59 (dd, J = 10.4, 17.2 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.36 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.00 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H).
실시예 37. 화합물 번호 42 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1S,5R)-3-이소프로필-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00333
단계 1. MeCN(5 mL) 및 아세톤(5 mL) 중 7-[2-[(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (500 mg, 1.18 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (1.25 g, 5.90 mmol) 및 HOAc (212.53 mg, 3.54 mmol)를 0°에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 5/1 내지 1/1)로 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1S,5R)-3-이소프로필-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민(0.42 g, 68.77% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 466.2
단계 2. MeOH(6 mL) 및 H2O (2 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1S,5R)-3-이소프로필-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (0.5 g, 1.07 mmol)의 혼합물에 Fe 분말(299.66 mg, 5.37 mmol) 및 NH4Cl (574.06 mg, 10.73 mmol)을 한번에 20℃에서 첨가하였다. 그런 다음 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 물(50mL)로 희석하고 나서 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 화합물 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1S,5R)-3-이소프로필-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (0.4 g, 82.94% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 436.2
단계 3. 디메틸포름아미드(3 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1S,5R)-3-이소프로필-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (300 mg, 688.19 umol) 및 아크릴산 (99.19 mg, 1.38 mmol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (395.78 mg, 2.06 mmol) 및 피리딘 (272.18 mg, 3.44 mmol)을 20℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(10mL)로 20℃에서 켄칭시킨 다음, 디클로로메탄(10mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(10mL x 2)로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um;이동상:[water(0.225%포름산)-아세토니트릴];B%: 10%-40%,10분)로 정제하고, 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um;이동상: [물(10mMNH4HCO3)-아세토니트릴];B%:56%-86%,5분)로추가로 정제하여 화합물 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(1S,5R)-3-이소프로필-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]프로프-2-엔아미드 (21 mg, 6.23% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 490.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.64 - 6.57 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 1.2, 15.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.4 Hz 1H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.32 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.33 - 0.97 (m, 8H).
실시예 38. 화합물 번호 43 (메틸 (4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)카르바메이트)의 합성
Figure pct00334
단계 1. 디메틸포름아미드 (6 mL) 및 트리에틸아민 (6 mL) 중 [4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일] 트리플루오로메탄설포네이트 (550 mg, 1.18 mmol), 삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸-피롤리딘-1-카르복실레이트 (271.27 mg, 1.30 mmol), Pd(PPh3)4 (136.17 mg, 117.84 umol), CuI (22.44 mg, 117.84 umol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 그런 다음 N2 대기 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O (70 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 39 % 수율)를 오렌지색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 526.3
단계 2. HCl/에틸 아세테이트(4 M, 5 mL) 중 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (470 mg, 893.61 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (410 mg, 미정제, HCl)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 426.2
단계 3. 트리플루오로에탄올(5 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (410 mg, 962.80 umol, HCl)의 용액에 트리에틸아민을 첨가하여 혼합물을 pH = 8로 조정하였다. 그런 다음, (HCHO)n(144.54 mg, 4.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, NaBH4(72.85 mg, 1.93 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 MeOH(12 ml)로 켄칭시키고, 감압 하에 농축시켜 여액을 수득하였다. 미정제 생성물을 역상 플래쉬 컬럼(0.1% NH3*H2O)으로 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (210 mg, 44.6% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 440.1
단계 4. MeOH(2 mL) 및 H2O(2 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-(1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (180 mg, 409 umol) 및 NH4Cl (219 mg, 4.09 mmol)의 용액에 Fe 분말(114 mg, 2.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(아세토니트릴/0.1% NH3.H2O=80%)로 정제하여 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-(1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (90.0 mg, 54% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 410.1
단계 5. 피리딘(1 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-(1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (90 mg, 138 umol, 63% 순도)의 용액에 메틸 카르보노클로리데이트 (26.1 mg, 277 umol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(0.5 mL)에 붓고 여과하였다. 필터 케이크를 물(2 mL Х 3)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 여액을 수득하였다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 45%-75%,10분)로 정제하여 메틸 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-(1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐]퀴나졸린-6-일]카르바메이트 (25.0 mg, 36% 수율, 94% 순도)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 468.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.03 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.57 - 8.41 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.43 (s, 3H).
실시예 39. 화합물 번호 44 ((E)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드)의 합성
Figure pct00335
단계 1. 디메티포름아미드(9.00 mL) 및 트리에틸아민(9.00 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (600 mg, 1.29 mmol), 3-에티닐-3-메틸테트라하이드로푸란 (170 mg, 1.54 mmol)의 용액에 CuI(48.9 mg, 257 umol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (149 mg, 129 umol)을 질소 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(60.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 40.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (320 mg, 58% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.62 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 3H), 3.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.44 (s, 3H).
단계 2. 메탄올(8.00 mL) 및 물(2.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4- 아민(320 mg, 750 umol), 염화암모늄 (281 mg, 5.25 mmol)의 용액에 철 분말 (209 mg, 3.75 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 물(50.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 40.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 역상 크로마토그래피(0.1% 포름산)로 정제한 다음, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하여 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3- 메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (150 mg, 50% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3. 테트라하이드로푸란(1 mL) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (24.5 mg, 151 umol) 및 2-디에톡시포스포릴아세트산(29.7 mg, 151 umol)의 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일) 에티닐] 퀴나졸린-4, 6-디아민 (50 mg, 126 umol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 디에틸 (2-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐) 아미노)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일) 에티닐) 퀴나졸린-6-일) 아미노)-2-옥소에틸) 포스포네이트 (60 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 575.4
단계 4. 에탄올(1 mL) 중 디에틸 (2-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아미노)-2-옥소에틸)포스포네이트(60 mg, 104 umol)의 용액에 LiCl(8.85 mg, 209 umol) 및 수성 KOH 용액(26.0 mg, 209 umol, 45 wt%)을 20℃에서 첨가하였다. 5분 후, H2O(0.5 mL) 중 2-(디메틸아미노)아세트알데히드 설페이트(35.1 mg, 209 umol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석한 다음, 수성 HCl 용액(1 M)에 의해 pH = 7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 13%-43%, 8.5분)로 정제하여 N-(7-시아노-4-((4-페녹시페닐) 아미노) 퀴나졸린-6-일) 아크릴아미드(15 mg, 25.4% 수율, 100% 순도, 포름산)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 508.3;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 - 8.41 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.82 (td, J = 6.0, 15.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 3H), 3.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.97 (td, J = 7.2, 12.0 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H).
실시예 40. 화합물 번호 45 (N-{4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-{2-[(3S)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일]에티닐}퀴나졸린-6-일}프로프-2-엔아미드) 및 화합물 번호 46 (N-{4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-{2-[(3R)-3-플루오로-1-메틸-피롤리딘-3-일]에티닐}퀴나졸린-6-일}프로프-2-엔아미드)의 합성
Figure pct00336
단계 1. SOCl2(400 mL) 중 7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린-4-올 (100 g, 478 mmol)의 용액에 디메틸포름아미드(3.50 g, 47.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 4-클로로-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린 (108 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.70 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H).
단계 2. MeCN(1.5 L) 중 4-클로로-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린 (108 g, 475 mmol) 및 3-클로로-2-플루오로-아닐린 (69 g, 475 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (180 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였고, 이는정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 3. 디메틸포름아미드(1.4 L) 중 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (140 g, 416 mmol) 및 KOAc (204 g, 2.08 mol)의 용액을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 에탄올(500 mL)로 희석한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(1.5 L)에 붓고, 에틸 아세테이트(1.5 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1 v/v, 1.1 L)로 분쇄하여 4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-올 (140 g, 미정제)을 적색 고형분으로서 수득하였고, 이는 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. m/z ES+[M+H]+ 335.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.10 (m, 3H).
단계 4. 디클로로메탄(700 mL) 중 4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-올 (70 g, 142 mmol) 및 피리딘 (56 g, 711 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(60.2 g, 213 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 반응물을 물(200 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄 (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1~2:1)로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 그런 다음, 미정제 생성물을 석유 에테르(100 mL) 중에서 분쇄하여 [4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일] 트리플루오로메탄설포네이트 (40 g, 57% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 466.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 5.6, 7.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 5. 디클로로메탄(600 mL) 중 삼차-부틸 3-플루오로-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (54 g, 246 mmol)의 용액에 DMP(157 g, 369 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 실온에서 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/2)로 정제하여 삼차-부틸 3-플루오로-3-포르밀-피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 g, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 3.80 - 3.40 (m, 4H), 2.33 - 2.20 (m, 2H),1.46 (s, 9H).
단계 6. MeOH(500 mL) 중 삼차-부틸 3-플루오로-3-포르밀-피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 g, 230 mmol) 및 K2CO3 (95.4 g, 690 mmol)의 용액에 1-디아조-1-디메톡시포스포릴-프로판-2-온(57 g, 299 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 용액의 색이 황색에서 녹색으로 변할 때까지 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(1 L)로 희석하고 실온에서 농축시켜 여액을 수득하였다. 그런 다음 여액을 에틸 아세테이트(500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-에티닐-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실레이트 (25 g, 51% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 - 3.46 (m, 4H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.21 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 7. 디메틸포름아미드(200 mL) 중 [4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일] 트리플루오로메탄설포네이트 (22 g, 47.1 mmol) 및 삼차-부틸 3-에티닐-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실레이트 (10.1 g, 47.1 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (5.45 g, 4.71 mmol), CuI (1.80 g, 9.43 mmol) 및 트리에틸아민 (145 g, 1.44 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(1 L)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-[2-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일]에티닐]-3-플루오로- 피롤리딘-1-카르복실레이트 (24 g, 88% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. m/z ES+[M+H-56]+ 474.1
단계 8. 에틸 아세테이트(50 mL) 중 삼차-부틸 3-[2-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7- yl]에티닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실레이트 (27 g, 51 mmol)의 용액에 HCl/에틸 아세테이트(4 M, 306.82 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 역상 플래쉬 컬럼(HCl 조건)에 의해 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐) -7-[2-(3-플루오로피롤리딘-3-일) 에티닐]-6-니트로 -퀴나졸린-4-아민 (12 g, 44% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 430.0
단계 9. MeOH(100 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-(3-플루오로피롤리딘-3-일)에티닐] -6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (10 g, 18.6 mmol)의 용액에 AcOH (2.24 g, 37.2 mmol) 및 (HCHO)n (7.55 g, 93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, NaBH3CN (5.00 g, 79.6 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.8시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 얼음물(800 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)의 교반된 용질에 적가하고, 이어서 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 분취-HPLC (Neu: column: Phenomenex luna C18 250 mm * 100 mm * 10 um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 40%-70%, 25 분) 및 분취-HPLC (Base: column: Waters Xbridge C18 150 * 50 mm * 10 um; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v) - 아세토니트릴]; B%: 38% - 68%, 11 분)로 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7- [2-(3-플루오로-1-메틸-피롤리딘-3-일)에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (5 g, 54% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 444.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 3H), 2.46 (s, 3H).
단계 10. MeOH(60 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-(3-플루오로-1-메틸-피롤리딘-3-일)에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (3.4 g, 6.82 mmol)의 용액에 H2O(12 mL) 중 NH4Cl (3.65 g, 68.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그런 다음, Fe(1.90 g, 34.1 mmol)를 나누어 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 메탄올(300 mL)을 첨가한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 포화 NaHCO3 용액(500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 20℃에서 30분 동안 석유 에테르/EA (10/1 v/v, 110 mL)의 용액으로 분쇄하여 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-(3-플루오로-1-메틸-피롤리딘-3-일)에티닐]-퀴나졸린-46-디아민 (2.7 g, 86% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 414.1
단계 11. N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-(3-플루오로-1-메틸-피롤리딘-3-일)에티닐]-퀴나졸린-46-디아민 (3.1 g, 6.74 mmol)를 키알 HPLC (컬럼: Daicel ChiralPak IG (250 * 30mm, 10 um); 이동상: [0.1%수산화암모늄 MeOH]; B%: 50% - 50%, 5.1 min; 410 분)로 정제하여 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3R)-3-플루오로-1-메틸-피롤리딘 -3-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (1.3 g, 46% 수율, >99% ee, SFC rt: 0.939 분)을 황색 고형분으로서 및 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3S)-3-플루오로-1-메틸-피롤리딘-3-일] 에티닐] 퀴나졸린-4,6-디아민 (1.1 g, 39% 수율, >99% ee, SFC rt: 1.384 분)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 414.1
단계 12. N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3R)-3-플루오로-1-메틸 -피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (1 g, 2.42 mmol) 및 피리딘 (764 mg, 9.67 mmol)의 혼합물에 디메틸포름아미드(6 mL) 중 아크릴산 (200 mg, 2.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그런 다음, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(1.85 g, 9.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(60 mL)로 희석하고 나서, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 수집하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 분취-HPLC (Neu:column: Waters Xbridge C18 150 * 50 mm * 10 um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3) - 아세토니트릴]; B%: 32% - 62%, 11 분)로 정제하여 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-3-플루오로-1-메틸-피롤리딘-3-일] 에티닐]퀴나졸린-6-일]프로프-2-엔아미드 (451 mg, 38% 수율, >99% ee)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 468.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.36 - 6.31 (m, 1H), 5.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 21.2, 11.6 Hz, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 3H), 2.30 (s, 3H).
단계 13. N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3S)-3-플루오로-1-메틸-피롤리딘 -3-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (1 g, 2.42 mmol) 및 피리딘 (765 mg, 9.67 mmol)의 혼합물에 디메틸포름아미드(8 mL) 중 아크릴산(200 mg, 2.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그런 다음, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (1.85 g, 9.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(60 mL)로 희석하고 나서, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 수집하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 분취-HPLC (Neu: column: Waters Xbridge C18 150 * 50 mm * 10 um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3) - 아세토니트릴]; B%: 32% - 62%, 11 분)로 정제하여 N-[4- (3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3S)-3-플루오로-1-메틸-피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]프로프-2-엔아미드 (554 mg, 47% 수율, 99% ee)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 468.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.36 - 6.32 (m, 1H), 5.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 21.2, 11.6 Hz, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 41. 화합물 번호 47 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((5,7-디메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00337
단계 1. 아세트산(250 mL) 중 N-벤질-1-(트리메틸실릴)메탄아민 (80.5 g, 416 mmol) 및 옥세탄-3-온 (15.0 g, 208 mmol)의 혼합물에 TMSCN (22.7 g, 228 mmol, 28.6 mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 72시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(1.00 L)에 붓고 에틸 아세테이트(2 Х 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 아세트산 (물 중 5%, 500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 3-(벤질((트리메틸실릴)메틸)아미노)옥세탄-3-카르보니트릴 (30.0 g, 52% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 275.1
단계 2. 아세토니트릴(120 mL) 중 3-(벤질((트리메틸실릴)메틸)아미노)옥세탄-3-카르보니트릴 (12.0 g, 43.7 mmol), 메틸 메타크릴레이트(21.8 g, 218 mmol) 및 AgF(16.6 g, 131 mmol)의 혼합물을 25℃에서 암실에서 72시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 메틸 5-벤질-7-메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4] 옥탄-7-카르복실레이트 (4.00 g, 33% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 구조는 2D NMR로 확인하였다.
단계 3. 테트라하이드로푸란(20.0 mL) 중 메틸 5-벤질-7-메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-카르복실레이트 (500 mg, 1.82 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(140 mg, 3.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 황산나트륨 십수화물(100 mg)로 켄칭시킨 다음 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (5-벤질-7-메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)메탄올(450 mg, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4. 테트라하이드로푸란 (50.0 mL) 중 (5-벤질-7-메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)메탄올(450 mg, 1.82 mmol)의 용액에 디-삼차-부틸 디카르보네이트(840 mg, 3.85 mmol, 884 uL) 및 활성탄 상의 팔라듐(100 mg, 10% 로딩)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 7-(히드록시메틸)-7-메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (410 mg, 87% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.45 (br s, 1H), 5.24 (br dd, J = 5.2, 11.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 3.47 - 3.29 (m, 3H), 3.22 - 3.07 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 9H), 1.05 (s, 3H).
단계 5. 디클로로메탄(20.0 mL) 중 삼차-부틸 7-(히드록시메틸)-7-메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (410 mg, 1.59 mmol)의 용액에 DMP (1.64 g, 3.87 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 조심스럽게 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 7-포르밀-7-메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (400 mg, 98% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.52 (s, 1H), 5.55 - 5.27 (m, 1H), 5.27 - 5.07 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 3.93 - 3.73 (m, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 9H), 1.23 (s, 3H).
단계 6. 메탄올(20.0 mL) 중 삼차-부틸 7-포르밀-7-메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (520 mg, 2.04 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.13 g, 8.15 mmol) 및 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (800 mg, 4.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 7-에티닐-7-메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (420 mg, 82% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 7. 디메틸 포름아미드(5.00 mL) 및 트리에틸아민(5.00 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (500 mg, 1.07 mmol) 및 삼차-부틸 7-에티닐-7-메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.19 mmol)의 용액에 요오드화 제일구리 (50.0 mg, 263 umol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (130 mg, 113 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40.0 mL) 및 포화 중탄산나트륨(20.0 mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 염수(2 Х 20.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 3/1)로 정제하여 삼차-부틸 7-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-7-메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (500 mg, 82% 수율)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.39 - 9.31 (m, 1H), 8.83 - 8.66 (m, 1H), 8.09 - 7.90 (m, 2H), 7.75 - 7.60 (m, 3H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.24 - 7.08 (m, 1H), 5.62 - 5.38 (m, 1H), 5.37 - 5.21 (m, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 1H), 3.40 - 3.23 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 4H), 2.56 (br d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.64 - 1.41 (m, 14H), 1.31 - 1.18 (m, 4H), 0.92 - 0.77 (m, 2H).
단계 8. 디클로로메탄(1.50 mL) 중 삼차-부틸 7-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-7-메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (360 mg, 633 umol)의 용액에 트리플루오로아세트산(13.9 g, 122 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((7-메틸-2-옥사-5-아자스피로 [3.4]옥탄-7-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (350 mg, 94% 수율, 트리플루오로아세트산)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 468.1
단계 9. 트리플루오로에탄올(5.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((7-메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (350 mg, 601 umol, 트리플루오로아세트산)의 용액에 파라포름알데히드(54.5 mg, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 수소화붕소나트륨(22.8 mg, 601 umol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 디메틸 포름아미드(2.00 mL)에 용해시키고 분취-HPLC (컬럼: Shim-pack C18 150*25*10 um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 23%-43%, 10 분)로 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((5,7-디메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (240 mg, 75% 수율, 포름산염)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 482.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 4.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 1.41 (s, 3H).
단계 10. 메탄올(6.00 mL) 및 물(2.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((5,7-디메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (240 mg, 454 umol, 포름산염)의 용액에 철 분말(128 mg, 2.29 mmol) 및 염화암모늄(197 mg, 3.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40.0 mL) 및 물(20.0 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((5,7-디메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (110 mg, 53% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 452.2
단계 11. 디메틸 포름아미드(2.00 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((5,7-디메틸-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (110 mg, 243 umol)의 용액에 아크릴산 (35.7 mg, 495 umol), 피리딘 (76.4 mg, 966 umol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (94.0 mg, 490 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 디메틸 포름아미드(2.00 mL)로 희석하고, 분취-HPLC (컬럼: Shim-pack C18 150*25*10 um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 18%-38%, 10 분)로 정제하고, 이를 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm* 5um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 30%-60%, 9 분)로 추가 정제하여 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((5,7-디메틸-2-옥사-5-아자스피로 [3.4]옥탄-7-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (9.98 mg, 8% 수율, 99% 순도)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 506.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.15 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.44 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 10.2, 17.2 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 1.6, 17.2 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H).
실시예 42. 화합물 번호 48 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1S,5R)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00338
단계 1. 디클로로메탄(10.0 mL) 중 7-((1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐) -6-니트로퀴나졸린-4-아민 (1.20 g, 2.83 mmol)의 용액에 옥세탄-3-온(1.02 g, 14.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로수화물 (1.20 g, 5.66 mmol)를 나누어 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 내지 0/1)로 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로-7-(((1S,5R)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-4-아민 (1.00 g, 74% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 480.0;
단계 2. 메탄올(12.0 mL) 및 물(3.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로-7-(((1S,5R)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 -1-일)에티닐)퀴나졸린-4-아민 (1.00 g, 2.08 mmol), 염화암모늄 (780 mg, 14.6 mmol)의 용액에, 철 분말 (582 mg, 10.4 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 80.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1S,5R)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (650 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.70 - 9.43 (m, 1H), 8.34 - 8.15 (m, 1H), 7.78 - 7.46 (m, 3H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 5.65 (br s, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.45 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.57 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.02 (td, J = 4.0, 7.8 Hz, 1H), 1.37 (br t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.12 (br dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H).
단계 3. 디메틸 포름아미드 (6.00 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1S,5R)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일) 에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (550 mg, 1.22 mmol), 아크릴산 (106 mg, 1.47 mmol, 101 uL) 및 피리딘 (387 mg, 4.89 mmol, 395 uL)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (937 mg, 4.89 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge C18 150*50mm* 10um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 33%-63%,11.5분)로 정제하고 동결 건조시켜 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1S,5R)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (176.2 mg, 28% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 504.3; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (dt, J = 2.4, 7.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.57 - 6.47 (m, 1H), 6.39 - 6.25 (m, 1H), 6.00 - 5.87 (m, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 2H), 4.63 (dt, J = 4.0, 6.4 Hz, 2H), 3.85 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.14 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H).
실시예 43. 화합물 번호 49 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00339
단계 1. 디클로로메탄(1.00 L) 중 에틸 프로피올레이트(43.4 g, 442 mmol, 43.4 mL) 및 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민 (100 g, 421 mmol )의 용액에 트리플루오로아세트산 (7.68 g, 67.4 mmol, 4.99 mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 5/1)로 정제하여 1-벤질-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카르복실레이트 (40.0 g, 41% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.33 - 7.24 (m, 5H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 1.23 - 1.20 (m, 3H).
단계 2. 디메틸설폭시드(400 mL) 중 수소화 나트륨 (13.5 g, 337 mmol, 60% 순도) 용액에 트리메틸설폭소늄 요오드화물(74.2 g, 337 mmol)를 20℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 디메틸설폭시드(200 mL)에 용해시킨 에틸 1-벤질-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카르복실레이트 (60.0 g, 259 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(500 mL)으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 Х 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 에틸 3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 -1-카르복실레이트 (32.0 g, 130 mmol)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.33 - 7.27 (m, 5H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 3.6, 4.8, 8.3 Hz, 1H), 1.50 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3. 테트라하이드로푸란(300 mL) 중 에틸 3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트 (32.0 g, 130 mmol)의 용액에 수소화 알루미늄 리튬(9.90 g, 261 mmol)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 황산나트륨 십수화물(20.0 g)로 켄칭시키고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (3-벤질-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산-1-일)메탄올(27.5 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.34 - 7.29 (m, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 3.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.44 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.28 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 0.48 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H).
단계 4. 테트라하이드로푸란(300 mL) 중 (3-벤질-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산-1-일)메탄올(27.5 g, 135 mmol) 및 디-삼차-부틸디카르보네이트 (59.1 g, 271 mmol, 62.2 mL)의 용액에 수소 하에 팔라듐/탄소(4.00 g, 10% 순도)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 수소 (15 Psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여, 삼차-부틸 1-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (17.8 g, 62% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.69 - 3.40 (m, 4H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.34 - 1.31 (m, 1H), 0.71 (dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 0.47 - 0.37 (m, 1H).
단계 5. 디클로로메탄(200 mL) 중 삼차-부틸 1-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (19.8 g, 92.8 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (59.1 g, 139 mmol, 43.1 mL)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 아황산나트륨 용액(100 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 용액(200 mL)으로 켄칭시키고, 디클로로메탄(3 Х 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 삼차-부틸 1-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (18.0 g, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.23 - 8.89 (m, 1H), 3.86 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.21 - 1.10 (m, 1H).
단계 6. 메탄올(180 mL) 중 삼차-부틸 1-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (18.0 g, 85.2 mmol) 및 탄산칼륨 (35.3 g, 256 mmol)의 용액에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (21.3 g, 111 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5/1)로 정제하여, 삼차-부틸 1-에티닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (13.0 g, 74% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.86 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.82 (br dd, J = 4.0, 7.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.17 (dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 0.74 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
단계 7. 티오닐 클로라이드 (820 g, 6.89 mol, 500 mL) 중 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-올 (50.0 g, 239 mmol)의 용액에 디메틸 포름아미드 (1.75 g, 23.9 mmol, 1.84 mL)를 적가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (54.0 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 8. 아세토니트릴(500 mL) 중 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (54.0 g, 237 mmol)의 용액에 3-클로로-2-플루오로아닐린 (34.5 g, 237 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(800 mL)로 세척하고 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (105 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 337.0
단계 9. 디메틸 포름아미드 (500 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (100 g, 297 mmol)의 용액에 아세트산칼륨(140 g, 1.43 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(4.00 L)에 부었다. 황색 고형분을 혼합물로부터 침전시켰다. 여과에 의해 고형분을 수집하고 진공에서 건조시켜 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 (75.0 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 335.0
단계 10. 디클로로메탄(500 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 (30.0 g, 89.6 mmol)의 현탁액에 피리딘(35.3 g, 446 mmol, 36.0 mL) 및 트리플루오로 메탄설폰산 무수물(51.3 g, 182 mmol, 30.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL) 및 물(300 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여, 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6- 니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (14.0 g, 33% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 466.9
단계 11. 디메틸 포름아미드 (70.0 mL) 및 트리에틸아민 (70.0 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (15.5 g, 33.2 mmol) 및 삼차-부틸 1-에티닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (7.23 g, 34.9 mmol)의 용액에 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (1.92 g, 1.66 mmol) 및 요오드화 제일구리 (1.26 g, 6.64 mmol)을 질소 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 삼차-부틸 1-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산-3-카르복실레이트 (11.0 g, 63% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 3.98 - 3.80 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 4.0, 10.8 Hz, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 1.00 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
단계 12. 에틸 아세테이트(10 mL) 중 삼차-부틸 1-[2-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일]에티닐] -3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (19.8 g, 37.8 mmol)의 용액에 HCl/에틸 아세테이트(4 M, 44 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 진공에서 농축시켜 미정제물을 수득하고, 이를 25 oC에서 에틸 아세테이트(50 mL)로 30분 동안 분쇄하여 7-[2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐]-N-(3-클로로-2- 플루오로-페닐)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (15 g, 84% 수율)을 자주색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 424.2
단계 13. 7-[2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐]-N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (15 g, 31.9 mmol, 90% 순도)을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um);이동상: [0.1%수산화암모늄 ETOH]; B%: 45%-45%,3.2 min;3200 minmin)으로 분리하여 7-[2-[(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (6.5 g, 41.5% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 424.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.65 - 9.36 (m, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.37 (br t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 1.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 0.07 - 0.09 (m, 2H).
그리고 7-[2-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (8.0 g, 49% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 424.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.38 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (td, J = 6.8, 13.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 3.49 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 3H), 1.98 (br dd, J = 5.6, 7.2 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 14. 트리플루오로에탄올(65 mL) 중 7-[2-[(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-N-(3-클로로-2-플루오로- 페닐)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (6.5 g, 15.34 mmol)의 용액에 HCHO (921 mg, 30.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, HCHO(1.34 g, 46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, NaBH4(580 mg, 15.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한 다음, NaBH4(580 mg, 15.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 MeOH(200 mL)로 켄칭시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 여액을 물(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (6.60 g, 78% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 438.2
단계 15. MeOH (120 mL) 및 H2O (30 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (6.00 g, 13.7 mmol)의 용액에 Fe(3.80 g, 68.5 mmol) 및 NH4Cl(3.7 g, 68.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 MeOH(20 mL x 3)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-퀴나졸린-4,6-디아민 (4.7 g, 75% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 408.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.42 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.36 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 1H).
단계 16. 피리딘(50 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (3.7 g, 9.1 mmol) 및 아크릴산 (850 mg, 11.8 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (7.0 g, 36.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석한 다음, 물(100 mL x 3) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um;이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴];B%: 5%-35%,11분)로 정제하여 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(1S,5R)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]프로프-2-엔아미드 (2.50 g, 51% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 462.2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (br s, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.37 - 6.30 (m, 1H), 5.86 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.38 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.03 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H).
실시예 44. 화합물 번호 50 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00340
단계 1. 디클로로메탄(10.0 mL) 중 7-((1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (1.35 g, 3.19 mmol), 옥세탄-3-온 (1.38 g, 19.1 mmol) 및 아세트산 (105 mg, 1.75 mmol, 0.100 mL)의 혼합물을 소듐 트리아세톡시하이드로보레이트 (4.05 g, 19.1 mmol)을 25℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 Х 80.0 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =0/1)로 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로-7-(((1R,5S)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-4-아민 (500 mg, 33% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.60 (br s, 1H), 9.39 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.54 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 2.8, 6.8 Hz, 2H), 4.47 - 4.43 (m, 2H), 4.09 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.45 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.09 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H).
단계 2. 메탄올(8.00 mL) 및 물(2.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로-7-(((1R,5S)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-4-아민 (500 mg, 1.04 mmol), 염화암모늄 (390 mg, 7.29 mmol)의 용액에 철 분말(291 mg, 5.21 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 물(80.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 80.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1R,5S)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)-퀴나졸린-4,6-디아민 (480 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 424.2
단계 3. 디메틸포름아미드(4.00 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1R,5S)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일) 에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (430 mg, 956 umol), 아크릴산 (82.6 mg, 1.15 mmol, 78.7 uL), 피리딘 (302 mg, 3.82 mmol, 309 uL)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (733 mg, 3.82 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge C18 150*50mm* 10um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 33%-63%,11.5분)로 정제하고 동결 건조시켜 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (88.7 mg, 18% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 504.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.17 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.44 - 8.15 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.25 - 7.07 (m, 2H), 6.55 - 6.41 (m, 1H), 6.39 - 6.25 (m, 1H), 5.99 - 5.84 (m, 1H), 4.70 (td, J = 3.2, 6.8 Hz, 2H), 4.62 (dt, J = 4.0, 6.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.00 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 1.64 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.12 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H).
실시예 45. 화합물 번호 51 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00341
단계 1. 트리플루오로에탄올(65 mL) 중 7-[2-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-N-(3-클로로-2- 플루오로-페닐)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (6.60 g, 15.6 mmol)의 용액에 HCHO(2.34 g, 77.9 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 NaBH4(1.18 g, 31.1 mmol)를 60℃에서 나누어 첨가하고 60℃에서 13.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 메탄올(100 mL)을 첨가하고 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 물(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (6.20 g, 미정제)을 갈색 고형분으로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z ES+[M+H]+ 438.2
단계 2. 에탄올(100 mL) 및 H2O (25 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (5.7 g, 11.2 mmol) 및 Fe (3.13 g, 56 mmol), NH4Cl (4.79 g, 90 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(50 mL)로 켄칭시키고, 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 물(200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제물을 수득하였다. 미정제물을 역상 플래쉬(0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (3.20 g, 68% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 408.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 - 7.51(m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.97 (m, 1H), 1.35 - 1.33 (m, 1H), 1.07 - 1.05 (m, 1H).
단계 3. 피리딘(40 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (3.00 g, 7.36 mmol)，아크릴산 (689 mg, 9.56 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (5.64 g, 29.4 mmol)의 용액을 10℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 25℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(500 mL)로 켄칭시킨 다음, 에틸 아세테이트(500 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 수집한 다음 건조, 여과 및 농축시켜 미정제물을 수득하였다. 미정제 물질을 분취-HPLC (포름산: column: Phenomenex luna C18 150 * 40 mm * 15 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; B%: 5% - 35%, 11 분)로 정제하여 생성물의 제1 배치 및 생성물의 또 다른 배치를 수득하였다. 그런 다음, 2개의 생성물 배치를 합치고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 재결정화하여 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]-퀴나졸린-6-일]프로프-2-엔아미드 (1.34 g, 39% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 462.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.42 - 8.32(m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.53 - 6.49 (m, 1H), 6.35 - 6.28 (m, 1H), 5.93 - 5.91 (m, 1H), 3.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.96 - 1.94 (m, 1H), 1.60 - 1.57 (m, 1H), 1.10 - 1.07 (m, 1H).
실시예 46. 화합물 번호 52 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00342
단계 1. 테트라하이드로푸란(70.0 mL) 중 에티닐트리메틸실란(1.59 g, 16.2 mmol, 2.24 mL)의 용액에 n-부틸리튬(2.50 M, 6.48 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(10.0 mL) 중 삼차-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.50 g, 13.5 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 반응에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 40분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄(15.0 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 Х 50.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 80 g SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 용리액 0~4% 메탄올/디클로로메탄 @ 50 mL/분)로 정제하여 삼차-부틸 3-히드록시-3-((트리메틸실릴)에티닐) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.70 g, 97% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.31 (s, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 9H), 0.26 - 0.07 (m, 9H).
단계 2. 삼차-부틸 3-히드록시-3-((트리메틸실릴)에티닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.70 g, 9.53 mmol)를 질소 분위기 하에 테트라하이드로푸란(50.0 mL)에 용해시키고, 얼음조에서 0℃까지 냉각시켰다. 수소화 나트륨(572 mg, 14.3 mmol, 60.0% 순도)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 요오드메탄(4.06 g, 28.6 mmol, 1.78 mL)을 첨가하고, 반응물을 25℃까지 서서히 가온시켰다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 (50.0 mL)의 첨가로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 Х 50.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20 g SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 용리액 0~4% 메탄올/디클로로메탄 구배 @ 30 mL/분)로 정제하여 삼차-부틸 3-메톡시-3-((트리메틸실릴)에티닐) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.90 g, 67% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.71 - 3.57 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.17 (s, 9H).
단계 3. 테트라하이드로푸란(10.0 mL) 중 삼차-부틸 3-메톡시-3-((트리메틸실릴)에티닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.18 g, 7.33 mmol)의 용액에 불화 테트라부틸암모늄(1.00 M, 14.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20.0 mL) 및 에틸 아세테이트(2 Х 30.0 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 여액을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 0~4% 메탄올/디클로로메탄 구배 @ 30 mL/분)로 정제하여 삼차-부틸 3-에티닐-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.30 g, 79% 수율)를 연황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 3.62 (dd, J = 8.4, 10.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.33 - 2.05 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 4. 티오닐 클로라이드 (100 mL) 중 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-올 (10.0 g, 47.8 mmol)의 용액에 디메틸 포름아미드 (350 mg, 4.78 mmol, 368 uL)를 촉매로서 적가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 티오닐 클로라이드를 제거하여 미정제 생성물 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (12.5 g, 미정제)을 백색 고형분으로서 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5. 이소프로판올 (150 mL) 중 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (12.5 g, 54.9 mmol)의 용액에 3-클로로-2-플루오로아닐린 (8.79 g, 60.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 황색 고형분을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(100 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(40.0 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (18.8 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 6. 디메틸포름아미드(200 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (18.8 g, 55.8 mmol)의 용액에 아세트산칼륨(27.4 g, 279 mmol)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(20.0 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 물(50.0 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 용매를 제거하였다. 여액을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 330 g의 SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 용리액 0~4% 메탄올/디클로로메탄 구배@ 100 mL/분)로 정제하여 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 (3.80 g, 13% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.46 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.30 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H).
단계 7. 디클로로메탄 (40.0 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 (2.00 g, 5.98 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (2.56 g, 23.9 mmol, 2.78 mL)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (3.37 g, 12.0 mmol, 1.97 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 여액을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 80 g의 SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 용리액 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 60 mL/분)로 정제하여 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (590 mg, 21% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 9.51 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.46 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H).
단계 8. 디메틸 포름아미드(5.00 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (590 mg, 1.26 mmol), 삼차-부틸 3-에티닐-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (313 mg, 1.39 mmol), 요오드화 제일구리(48.2 mg, 253 umol) 및 트리에틸아민(4.28 g, 42.4 mmol, 5.89 mL)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (146 mg, 126 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 질소 대기 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 여액을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 30 mL/분)로 정제하여 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6- 니트로퀴나졸린-7-일) 에티닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (480 mg, 58% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.90 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 - 8.24 (m, 1H), 8.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 3.87 - 3.56 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.52 (br s, 1H), 2.46 - 2.23 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 9. 염산/에틸 아세테이트(4.00 M, 5.00 mL) 중 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3- 메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (480 mg, 886 umol)의 용액에 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 염산염으로서 생성물을 수득하고, 이를 포화 탄산나트륨(5.00 mL)으로 분리시키고 에틸 아세테이트(30.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3- 메톡시피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (400 mg, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 10. 2,2,2-트리플루오로에탄올 (10.0 mL) 중 파라포름알데히드 (125 mg, 4.18 mmol) 및 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7- ((3-메톡시피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (400 mg, 836 umol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (63.3 mg, 1.67 mmol)을 60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 포화 탄산나트륨(20.0 mL) 및 물(20.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3Х20.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, N-(3-클로로-2- 플루오로페닐)-7-((3-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (400 mg, 미정제)을 갈색 고형분으로서 수득하였다.
단계 11. 메탄올(5.00 mL) 및 물(5.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (400 mg, 877 umol) 및 염화암모늄 (530 mg, 9.92 mmol)의 용액에 철 분말 (429 mg, 7.68 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산나트륨(10.0 mL) 및 물(20.0 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 Х 20.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6- 디아민 (330 mg, 88% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다.
단계 12. 디메틸 포름아미드 (4.00 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린- 4,6-디아민 (310 mg, 728 umol) 및 피리딘 (230 mg, 2.91 mmol, 235 uL)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (279 mg, 1.46 mmol) 및 아크릴산 (78.7 mg, 1.09 mmol, 74.9 uL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 여액을 분취-HPLC (Xtimate C18 100*30 mm*3 um; 물 (0.04%수산화암모늄+10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴; B: 38%~68%)로 정제하고 분취-HPLC (컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴];B%: 15%-35%,10분)로 추가로 정제하였다. 용리액을 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 잔여 수용액을 동결 건조시켜 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일) 아크릴아미드 (5.42 mg, 2% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 480.0; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.67 (s, 1H), 8.50 (br s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.44 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 6.53 - 6.46 (m, 1H), 5.92 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.57 - 2.49 (m, 2H).
실시예 47. 화합물 번호 53 ((S)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00343
단계 1. 2,2,2-트리플루오로에탄올(6.00 mL) 중 (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피페리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (650 mg, 1.48 mmol)의 용액에 파라포름알데히드 (222 mg, 7.39 mmol, 204 uL)를 나누어 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수소화붕소나트륨(112 mg, 2.96 mmol)을 60℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(50.0 mL)로 켄칭하고 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 60.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (720 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.82 - 10.51 (m, 1H), 9.33 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.56 (br s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.60 (dt, J = 4.4, 7.6 Hz, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.31 (s, 3H).
단계 2. 메탄올(8.00 mL) 및 물(2.00 mL) 중 (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (720 mg, 1.59 mmol), 염화암모늄 (594 mg, 11.1 mmol)의 용액에 철 분말 (443 mg, 7.93 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 물(80.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 60.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 (S)-N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (550 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 424.2
단계 3. 디메틸 포름아미드(3.00 mL) 중 (S)-N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6- 디아민 (500 mg, 1.18 mmol), 아크릴산 (93.5 mg, 1.30 mmol, 89.0 uL), 피리딘 (373 mg, 4.72 mmol, 381 uL)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3- 에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(904 mg, 4.72 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 80.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge C18 150*50mm* 10um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 45%-75%,11.5분)로 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취-HPLC (컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um;이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴];B%: 16%-36%,9분)로 정제하고 동결 건조시켜 (S)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐) 아미노)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (102.46 mg, 18% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 478.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.72 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 - 7.95 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.85 - 5.79 (m, 1H), 3.25 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 3H), 2.03 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.39 - 1.30 (m, 1H).
실시예 48. 화합물 번호 54 ((R)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00344
단계 1. N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피페리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (1.70 g, 3.86 mmol)를 SFC 분리(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um); 이동상: [메탄올 중 0.1%수산화암모늄])에 의해 분리시키고, SFC 분리(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5um);이동상: [0.1%수산화암모늄 IPA];B%: 30%-30%,7.5min;160minmin)에 의해 추가로 분리시켜 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피페리딘- 3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (800 mg, 47% 수율, 94% ee)를 황색 고형분으로서 및 (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피페리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (700 mg, 41% 수율, 98% ee)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =10.81 (br s, 1H), 9.65 - 9.32 (m, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.35 - 7.17 (m, 2H), 3.36 (br s, 1H), 3.22 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.98 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.83 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.82 (br d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.38 (s, 3H).
단계 2. 트리플루오로에탄올(10.0 mL) 중 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피페리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4- 아민(800 mg, 1.82 mmol)의 용액에 파라포름알데히드(273 mg, 9.09 mmol, 251 uL)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 수소화붕소나트륨 (138 mg, 3.64 mmol)을 60℃에서 나누어 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메탄올(20.0 mL)을 첨가하고, 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(30.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 20.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (770 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 454.0.
단계 3. 메탄올(20.0 mL) 및 물(5.00 mL) 중 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린- 4-아민 (770 mg, 1.70 mmol) 및 염화암모늄 (454 mg, 8.48 mmol)의 용액에 철 분말 (474 mg, 8.48 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메탄올(30.0 mL)을 첨가하고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 포화 중탄산나트륨 용액(30.0 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (R)-N4-(3-클로로-2- 플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (700 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.57 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.62 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 5.96 (br s, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.80 (br d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.61 (br d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H).
단계 4. 디메틸 포름아미드(5.00 mL) 중 (R)-N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린 -4,6-디아민 (600 mg, 1.42 mmol), 아크릴산 (112 mg, 1.56 mmol, 107 uL) 및 피리딘 (448 mg, 5.66 mmol, 457 uL)의 용액에 1-에틸-3-(3- 디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.09 g, 5.66 mmol)를 나누어 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(40.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge C18 150*50mm* 10um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 48%-78%,11.5분) 및 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um;이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴];B%: 7%-37%,10분)로 정제하고 동결 건조시켜 (R)-N-(4- ((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (89.95 mg, 12% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 478.1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.56 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.63 - 6.49 (m, 2H), 5.87 - 5.81 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.18 - 1.97 (m, 4H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 1H).
실시예 49. 화합물 번호 55 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((4,4-디플루오로-1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00345
단계 1. 아세톤(100 mL) 중 1-삼차-부틸 3-에틸 4-옥소피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(20.0 g, 77.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨(32.0 g, 231 mmol) 및 메틸 요오드화물(31.9 g, 225 mmol, 14.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 / 에틸 아세테이트(1 L / 1 L)로 희석하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여, 1-삼차-부틸 3-에틸 3-메틸-4-옥소피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (19.7 g, 93% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 1,2-디클로로에탄(40.0 mL) 중 1-삼차-부틸 3-에틸 3-메틸-4-옥소피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (2.00 g, 7.37 mmol)의 용액을 비스-(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(2.42 g, 10.9 mmol, 2.40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨(10%, 100 mL)에 적가하였다. 유기층을 분리하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 20/1)로 정제하여 1-삼차-부틸 3-에틸 4,4-디플루오로-3-메틸피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (530 mg, 24% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.95 (br t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.71 (m, 2H), 3.46 (br dd, J = 11.2, 17.9 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.34 - 1.29 (m, 3H).
단계 3. 테트라하이드로푸란(10.0 mL) 중 1-삼차-부틸 3-에틸 4,4-디플루오로-3-메틸피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (450 mg, 1.53 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(80.0 mg, 2.11 mmol)를 -60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 십수화물(100 mg)를 -60℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 3,3-디플루오로-4-(히드록시메틸)-4- 메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.22 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
단계 4. 디클로로메탄(10.0 mL) 중 삼차-부틸 3,3-디플루오로-4-(히드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 1.39 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(1.18 g, 2.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 삼차-부틸 3,3-디플루오로-4-포르밀-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 89% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.71 (s, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.89 - 3.68 (m, 2H), 3.31 (br dd, J = 12.0, 16.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.37 (s, 3H).
단계 5. 메탄올(10.0 mL) 중 삼차-부틸 3,3-디플루오로-4-포르밀-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 1.24 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (520 mg, 3.76 mmol) 및 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (360 mg, 1.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 30/1)로 정제하여, 삼차-부틸 3-에티닐-4,4- 디플루오로-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 59% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.90 - 3.63 (m, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
단계 6. 디메틸 포름아미드(3.00 mL) 및 트리에틸아민(2.18 g, 21.6 mmol, 3.00 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (300 mg, 643 umol)의 용액에 삼차-부틸 3-에티닐-4,4-디플루오로-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 652 umol), 요오드화 구리(I) (25.0 mg, 131 umol) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 (75.0 mg, 64.9 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-4,4-디플루오로-3-메틸-피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 83% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.69 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 3H), 3.56 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
단계 7. 에틸 아세테이트(10.0 mL) 중 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-4,4- 디플루오로-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 534 umol)의 용액을 염산 / 에틸 아세테이트(4 M, 2.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((4,4-디플루오로-3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (260 mg, 미정제, 염산)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 8. 트리플루오로에탄올(10.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((4,4-디플루오로-3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (260 mg, 521 umol, 염산)의 용액에 파라포름알데히드(60.0 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨(40.0 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 메탄올(2.00 mL)로 켄칭시키고 감압 하에 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((4,4-디플루오로-1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (250 mg, 미정제)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 476.0
단계 9. 메탄올(10.0 mL) 및 물(2.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((4,4-디플루오로-1,3-디메틸-피롤리딘-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (250 mg, 525 umol)의 용액에 철 분말 (150 mg, 2.69 mmol) 및 염화암모늄 (230 mg, 4.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1)로 정제하여 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((4,4-디플루오로-1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린- 4,6-디아민 (160 mg, 68% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 446.0
단계 10. 디메틸 포름아미드 (1.00 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((4,4-디플루오로-1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (160 mg, 358 umol)의 용액에 피리딘 (157 mg, 1.98 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (240 mg, 1.25 mmol) 및 아크릴산 (80.0 mg, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 용액을 얻었다. 용액을 분취-HPLC (컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 15%-45%, 10 분)로 정제하였다. 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴]; B%: 40%-70%, 8 분)로 추가로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 분취-HPLC (컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴];B%: 26%-46%, 9 분)로 추가로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 동결 건조시켜 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((4,4-디플루오로-1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (4.10 mg, 2% 수율, 포름산염)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 500.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.16 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.46 (br dd, J = 5.6, 7.2 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.49 (br s, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 10.0, 17.2 Hz, 1H), 6.40 - 6.28 (m, 1H), 5.86 (dd, J = 1.6, 10.0 Hz, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 3H), 2.84 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
실시예 50. 화합물 번호 56 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1-(2-플루오로ethyl)-3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00346
단계 1. N,N-디메틸포름아미드 (4.00 mL) 중 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4- 아민(400 mg, 865 umol), 탄산칼륨 (478 mg, 3.46 mmol)의 혼합물에 1-브로모-2-플루오로에탄(165 mg, 1.30 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50.0 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3Х20.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/1)로 정제하여 N-(3-클로로- 2-플루오로페닐)-7-((1-(2-플루오로ethyl)-3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 73%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.88 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.31 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 4.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.96 (td, J = 7.2, 12.8 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H).
단계 2. 메탄올(5.00 mL) 및 물(3.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1-(2-플루오로에틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐) -6-니트로퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 635 umol), 철 분말 (177 mg, 3.18 mmol) 및 염화암모늄 (170 mg, 3.18 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20.0 mL)로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 용액(20.0 mL) 및 염수(15.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1-(2-플루오로에틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6- 디아민 (210 mg, 75% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 442.2
단계 3. 디메틸 포름아미드(3.00 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1-(2-플루오로에틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (150 mg, 339 umol), 아크릴산 (29.4 mg, 407 umol) 및 피리딘 (107 mg, 1.36 mmol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (260 mg, 1.36 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 37%-67%, 9분)로 정제하여 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1-(2-플루오로에틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (25.4 mg, 15% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 496.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.22 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.40 (dt, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.60 - 6.50 (m, 1H), 6.44 - 6.33 (m, 1H), 5.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.69 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.57 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.20 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.95 (br s, 1H), 2.88 (br s, 1H), 2.80 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.69 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).
실시예 51. 화합물 번호 57 (1-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)-3-메틸우레아)의 합성
Figure pct00347
단계 1. 에틸 아세테이트(2.00 mL) 중 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3- 메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (430 mg, 817 umol)의 용액에 염산/에틸 아세테이트(2.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (340 mg, 97% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 426.1
단계 2. 테트라플루오로에틸렌(3.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (290 mg, 681 umol) 및 포름알데히드 (102 mg, 3.41 mmol, 93.8 uL)의 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨(51.5 mg, 1.36 mmol)을 60℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(10.0 mL)로 켄칭시키고, 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20.0 mL), 포화 중탄산나트륨(20.0 mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 염수(2 Х 20.0mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (360 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 440.0
단계 3. 메탄올(5.00 mL) 및 물(1.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4- 아민(360 mg,818 umol), 철 분말 (228 mg, 4.09 mmol) 및 염화암모늄 (218 mg, 4.09 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(50.0 mL)을 첨가하여, 여과하고, 여과물을 로터리 증발기에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(40.0 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(40.0 mL)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(2Х20.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 Х 20.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (300 mg, 89% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 410.1
단계 4. 디메틸 포름아미드 (2.00 mL) 및 트리에틸아민 (162 mg, 1.61 mmol, 224 uL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6- 디아민 (220 mg, 536 umol)의 용액에 메틸카르바믹 클로라이드(151 mg, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여과물을 얻었다. 여과물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um;이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴];B%: 32%-62%,10분)로 정제하여 1-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-퀴나졸린-6-일)-3-메틸우레아 (34.57 mg, 14% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 467.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.96 - 8.89 (m, 1H), 8.73 - 8.66 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.97 - 5.87 (m, 1H), 3.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.94 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.53 (s, 3H).
실시예 52. 화합물 번호 58 ((S)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00348
단계 1. 디메틸 포름아미드(2.00 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1.82 g, 3.91 mmol), (S)-삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 4.30 mmol) 및 트리에틸아민 (2.65 g, 26.2 mmol, 3.65 mL)의 용액에 에트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (451 mg, 390 umol) 및 요오드화제일구리 (148 mg, 781 umol)을 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(120 mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 Х 60.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8/1 내지 2/1)로 정제하여, (S)-삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 73% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 526.1
단계 2. 에틸 아세테이트(10.0 mL) 중 (S)-삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)- 3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 2.85 mmol)의 용액에 염산 / 에틸 아세테이트(4 M, 15.0 mL)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(30.0 mL)로 25 oC에서 30분 동안 분쇄하여 (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3- 일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (1.30 g, 98% 수율, HCl)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.94 - 9.78 (m, 1H), 9.67 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 3.45 - 3.29 (m, 3H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.00 (td, J = 8.0, 12.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H). m/z ES+ [M+H]+ 426.0
단계 3. 디클로로메탄(10.0 mL) 중 (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린 -4-아민 (1.00 g, 2.35 mmol) 및 옥세탄-3-온 (846 mg, 11.7 mmol)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(995 mg, 4.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 Х 40.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (500 mg, 40% 수율, 포름산)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.87 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 4H), 4.15 - 3.95 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 3.6, 6.8, 12.8 Hz, 1H), 2.02 (td, J = 8.4, 12.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H). m/z ES+ [M+H]+ 482.1
단계 4. 메탄올(5.00 mL) 및 물(2.00 mL) 중 (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (500 mg, 947 umol, 포름산), 철 분말 (158 mg, 2.84 mmol) 및 염화암모늄 (253 mg, 4.74 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여과물을 얻었으며, 여과물을 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 물(100 mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 Х 40.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, (S)-N4-(3-클로로-2- 플루오로페닐)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (400 mg, 93% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 452.2
단계 5. 디메틸 포름아미드 (4.00 mL) 중 (S)-N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (350 mg, 774 umol), 아크릴산 (61.4 mg, 852 umol, 58.5 uL) 및 피리딘 (306 mg, 3.87 mmol, 312 uL)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (594 mg, 3.10 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 Х 40.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(90.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴]; B%: 40%-60%,10분) 및 분취-HPLC (컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 um;이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴];B%: 15%-35%,10분)로 정제하여 (S)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일) 피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (99.6 mg, 25% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 506.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.26 - 10.00 (m, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.50 (br s, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 10.0, 16.9 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 1.2, 17.2 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 1.2, 10.0 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.48 (dt, J = 1.2, 5.6 Hz, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 2.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 5.6, 7.2, 12.8 Hz, 1H), 1.87 (td, J = 7.2, 12.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H).
실시예 53. 화합물 번호 59 ((R)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00349
단계 1. 디메티포름아미드(10.0 mL) 및 트리에틸아민(10.0 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (3.30 g, 7.07 mmol), (R)-삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.48 g, 7.07 mmol)의 용액에 요오드화제일구리 (269 mg, 1.41 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (817 mg, 707 umol)을 질소 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여, (R)-삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐) 아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.00 g, 80% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.09 (s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.34 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (dt, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.61 (dt, J = 3.6, 7.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.29 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.47 (br d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 2. 메탄올(20.0 mL) 중 (R)-삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3- 메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.50 g, 6.65 mmol)의 용액에 염산/에틸 아세테이트(4 M, 5.00 mL)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (2.90 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.86 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.74 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.32 (td, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 2.08 (td, J = 8.0, 12.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H).
단계 3. 디클로로메탄(12.0 mL) 중 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4- 아민(1.20 g, 2.82 mmol)의 용액에 옥세탄-3-온 (1.02 g, 14.1 mmol)을 0.5시간 동안 한번에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 소듐 트리아세톡시하이드로보레이트(1.19 g, 5.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 80.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 역상 크로마토그래피(0.1% 포름산)로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/4)로 정제하여 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3- 메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 21% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.78 - 10.53 (m, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.14 (m, 1H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 3H), 2.23 (ddd, J = 5.2, 7.6, 12.4 Hz, 1H), 1.89 (td, J = 7.2, 12.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H).
단계 4. 메탄올(8.00 mL) 및 물(4.00 mL) 중 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 623 umol), 염화암모늄 (167 mg, 3.11 mmol)의 용액에 철 분말 (139 mg, 2.49 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 물(80.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 60.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 (R)-N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘 -3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (270 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.83 - 9.38 (m, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 3H), 7.42 (br s, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 5.64 (br s, 2H), 4.58 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 3.70 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 2.88 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.57 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.46 (s, 3H).
단계 5. 디메티포름아미드(2.00 mL) 중 (R)-N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (240 mg, 531 umol), 아크릴산 (45.9 mg, 637 umol, 43.7 uL), 피리딘 (210 mg, 2.66 mmol, 214 uL)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (407 mg, 2.12 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(40.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 31%-61%,9분)로 정제하여 여액을 얻었으며 이를 분취-HPLC (컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 um; 이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴];B%: 8%-38%,10분)로 추가로 정제하고 동결 건조시켜 (R)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)에티닐)-퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (46.28 mg, 17% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 506.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.21 - 9.97 (m, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.77 - 8.60 (m, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.49 (br s, 2H), 7.36 - 7.17 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 10.2, 17.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 3.68 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.45 (s, 3H).
실시예 54. 화합물 번호 60 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00350
단계 1. 디클로로메탄(25.0 mL) 중 삼차-부틸 3-플루오로-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 9.12 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (5.80 g, 13.7 mmol, 4.24 mL)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-플루오로-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.50 g, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 메탄올(15.0 mL) 중 삼차-부틸 3-플루오로-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.50 g, 11.5 mmol) 및 탄산칼륨 (4.77 g, 34.5 mmol)의 용액에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (2.87 g, 15.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-에티닐-3- 플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (980 mg, 40% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.97 - 3.79 (m, 1H), 3.73 - 3.44 (m, 3H), 2.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.45 (tddd, J = 1.6, 6.8, 13.6, 15.2 Hz, 1H), 2.34 - 2.13 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 3. 트리에틸아민(5.00 mL) 및 디메틸 포름아미드(5.00 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1.90 g, 4.07 mmol) 및 삼차-부틸 3-에티닐-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (955 mg, 4.48 mmol)의 용액에 테트라키스 [트리페닐포스핀]팔라듐(0) (470 mg, 407 umol) 및 요오드화 제일구리 (77.5 mg, 407 umol)를 질소 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 42% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.03 - 10.47 (m, 1H), 9.49 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 4. 염산/에틸 아세테이트(4 M, 5.00 mL) 중 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3- 플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 1.70 mmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐) -7-((3-플루오로피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (800 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 430.0
단계 5. 2,2,2-트리플루오로에탄올 (5.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-플루오로피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린- 4-아민 (800 mg, 1.86 mmol)의 용액에 파라포름알데히드 (279 mg, 9.31 mmol, 256 uL)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수소화붕소나트륨 (141 mg, 3.72 mmol)을 60℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(10 mL)로 첨가하고, 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 20.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (800 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 444.0
단계 6. 메탄올(12.0 mL) 및 물(3.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (800 mg, 1.80 mmol)의 용액에 철 분말 (503 mg, 9.01 mmol) 및 염화암모늄 (482 mg, 9.01 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메탄올(30 mL)을 첨가하고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 포화 탄산수소 나트륨 용액(20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um;이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴];B%: 2%-32%,11분)로 정제하고 동결 건조시켜 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7 -((3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (120 mg, 16% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.31 (dt, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.22 (m, 1H), 4.07 - 3.83 (m, 2H), 3.64 - 3.44 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.04 - 2.74 (m, 2H).
단계 7. 디메틸 포름아미드 (2.00 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린- 4,6-디아민 (100 mg, 242 umol), 아크릴산 (26.1 mg, 362 umol, 24.9 uL) 및 피리딘 (76.5 mg, 967 umol, 78.0 uL)의 용액에 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (185 mg, 967 umol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC (컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 um; 이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴];B%: 12%-32%,10분)로 정제하고 동결 건조시켜 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일) 에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (40.07 mg, 35% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 468.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.29 - 10.01 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.59 - 8.39 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.51 (br s, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 10.4, 17.2 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 1.6, 17.2 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
실시예 55. 화합물 번호 61 (N-(4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)-페닐)아미노)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00351
단계 1. 티오닐 클로라이드 (30 mL) 중 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-올 (5.00 g, 23.9 mmol)의 용액을 디메티포름아미드 (190 mg, 2.60 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜, 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (5.40 g, 미정제)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2. 아세토니트릴(50 mL) 중 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (5.40 g, 23.7 mmol)의 용액에 3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)아닐린 (5.97 g, 23.7 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축시켜 N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (12.3 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 443.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 - 11.47 (m, 1H), 9.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 6.1, 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 5.29 (s, 2H).
단계 3. 디메티포름아미드(150 mL) 중 N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (12.3 g, 27.8 mmol)의 용액에 아세트산칼륨(13.6 g, 139 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(500 mL)을 첨가하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-6- 니트로퀴나졸린-7-올 (13.0 g, 미정제)을 적색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 441.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.58 - 8.32 (m, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.69 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 5.24 (s, 2H).
단계 4. 디클로로메탄 (30 mL) 중 4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 (2.00 g, 4.54 mmol), 피리딘 (1.79 g, 22.7 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.56 g, 9.07 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(150 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄 (3 Х 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여, 4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시) 페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (650 mg, 25% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 5.27 (s, 2H).
단계 5. 디메티포름아미드(9.00 mL) 및 트리에틸아민(9.00 mL) 중 4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (600 mg, 1.05 mmol), 3-에티닐-3-메틸테트라하이드로푸란 (138 mg, 1.26 mmol)의 용액에 요오드화제일구리(39.9 mg, 209 umol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (121 mg, 105 umol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 80.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시) 페닐)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (290 mg, 52% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.18 (dt, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.11 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.00 (td, J = 7.3, 12.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H).
단계 6. 메탄올(4.00 mL) 및 물(1.00 mL) 중 N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (280 mg, 525 umol), 염화암모늄 (197 mg, 3.68 mmol)의 용액에 철 분말 (147 mg, 2.63 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 60.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축시켜 N4-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (250 mg, 95% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 503.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (br t, J = 2.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.45 (s, 3H).
단계 7. 디메티포름아미드 (2.00 mL) 중 N4-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (220 mg, 437 umol), 아크릴산 (37.8 mg, 525 umol) 및 피리딘 (138 mg, 1.75 mmol,)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (335 mg, 1.75 mmol,)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge C18 150*50 mm* 10 um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 58%-78%, 10분)로 정제하고 동결 건조시켜 N-(4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)-퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (88.5 mg, 35% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 557.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 6.1, 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 6.58 (br dd, J = 10.2, 17.1 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 1.8, 17.1 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 1.8, 10.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 3H), 3.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.96 (td, J = 7.3, 12.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H).
실시예 56. 화합물 번호 62 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00352
단계 1. 디클로로메탄(100 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)아크릴산 (6.00 g, 42.8 mmol)의 용액에 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민 (10.0 g, 42.1 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (770 mg, 6.75 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1-벤질-3- (트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실산 (11.5 g, 미정제)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 274.0;
단계 2. 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 1-벤질-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실산 (5.50 g, 20.1 mmol)의 용액에 보레인 디메틸 설파이드 복합체 (테트라하이드로푸란 중 10.0 M, 4.08 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(50 mL)을 켄칭시켰다. 그런 다음 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 4/1 내지 에틸 아세테이트/메탄올 = 4/1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축시켜 (1-벤질-3- (트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일)메탄올(2.67 g, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 260.1;
단계 3. 디클로로메탄(100 mL) 중 (1-벤질-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일)메탄올(2.67 g, 10.3 mmol)의 용액에 데스-마틴 (6.68 g, 15.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 0/1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축시켜 1-벤질-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카르브알데히드 (2.60 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4. 메탄올(30.0 mL) 중 1-벤질-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카르브알데히드 (2.60 g, 10.1 mmol)의 용액에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (2.90 g, 15.1 mmol) 및 탄산칼륨 (4.20 g, 30.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축시켜 1-벤질-3-에티닐-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘 (1.05 g, 41% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 254.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.24 (m, 5H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 2.90 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.51 - 2.50 (m, 1H), 2.25 (td, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H).
단계 5. 디메틸 포름아미드(10 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1.80 g, 3.86 mmol)의 용액에 1-벤질-3-에티닐-3-(트리플루오로메틸) 피롤리딘 (950 mg, 3.75 mmol), 트리에틸아민 (7.27 g, 71.8 mmol), 요오드화 제일구리 (150 mg, 787 umol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (45.0 mg, 38.9 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 4/1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축시켜 7-((1-벤질-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일)에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (1.67 g, 75% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 570.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.55 (br s, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 5H), 7.29 (br dd, J = 4.8, 8.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 2H).
단계 6. 디클로로메탄(6.0 mL) 중 7-((1-벤질-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일)에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (1.30 g, 2.28 mmol)의 용액에 2- 클로로에틸 카르보노클로리데이트 (8.34 g, 58.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 메탄올(20 mL)에 첨가하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하였다. 원하는 분획을 농축시키고 동결 건조시켜 여액을 수득하였다. 여액을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 = 1/0 to 20/1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로-7-((3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4-아민 (700 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 480.1;
단계 7. 아세토니트릴(20 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로-7-((3-(트리플루오로메틸)-피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4-아민 (700 mg, 1.46 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(800 mg, 3.77 mmol) 및 파라포름알데히드(900 mg, 28.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7- ((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4- 아민(360 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 494.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 - 10.58 (m, 1H), 9.54 - 9.38 (m, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.55 (br dd, J = 5.7, 7.2 Hz, 2H), 7.32 (br s, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.36 (br d, J = 6.5 Hz, 2H).
단계 8. 메탄올(20 mL) 및 물(3.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (360 mg, 729 umol)의 용액에 철 분말 (400 mg, 7.16 mmol) 및 염화암모늄 (600 mg, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; 이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 10%-40%, 8 분)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 동결 건조시켜 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (150 mg, 44% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 464.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 - 9.47 (m, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.53 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.26 (br t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.64 (br s, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
단계 9. 디메틸포름아미드(2.0 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (120 mg, 258 umol)의 용액에 1-(3- 디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (72.0 mg, 375 umol), 피리딘 (70.5 mg, 892 umol) 및 아크릴산 (20.0 mg, 277 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 용액을 얻었다. 용액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; 이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 12%-42%, 10 분)로 정제하였다. 원하는 분획을 농축시키고 동결 건조시켜 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (49.1 mg, 33% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 518.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.30 (br t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 - 6.50 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 1.7, 17.1 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 1.6, 10.2 Hz, 1H), 3.07 (br s, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.37 (br s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 2H).
실시예 57. 화합물 번호 63 (N-(4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00353
단계 1. 디메틸 포름아미드(300 mL) 중 트리에틸 에탄-1,1,2-트리카르복실레이트(40.0 g, 162 mmol)의 용액에 수소화 나트륨 (9.10 g, 227 mmol, 60% 순도)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃에서 요오드메탄(30.0 g, 211 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(300 mL)으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 Х 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 트리에틸 프로판-1,2,2-트리카르복실레이트(45.0 g, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 - 4.10 (m, 6H), 2.87 - 2.85 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.20 - 1.17 (m, 9H).
단계 2. 삼차-부틸 알코올(400 mL) 중 트리에틸 프로판-1,2,2-트리카르복실레이트(40.0 g, 154 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (15.4 g, 407 mmol)의 환류 용액을 0.5시간에 걸쳐 메탄올(30.0 mL)을 적가하였다. 용액을 90℃에서 추가로 0.5시간 동안 끓여서 냉각시켰다. 5 M 염산을 조심스럽게 첨가하여 용액을 중화시킨 다음 이를 여과하였다. 여액을 에탄올(3 Х 100 mL)로 세척하고 여과하였다. 용매는 감압 하에 증발하여 여액을 수득하였다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하여 2-(히드록시메틸)-2-메틸부탄-1,4-디올(10.0 g, 49% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.47 - 4.43 (m, 1H), 4.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46 (dt, J = 4.9, 7.1 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 1.40 - 1.35 (m, 2H), 0.74 (s, 3H).
단계 3. 톨루엔(200 mL) 중 2-(히드록시메틸)-2-메틸부탄-1,4-디올(10.0 g, 74.5 mmol)의 용액에 4-톨루엔설폰산 (1.28 g, 7.45 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩 하에 130℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 2/1)로 정제하여 (3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)메탄올(6.00 g, 69% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.61 - 1.57 (m, 1H), 1.06 (s, 3H)
단계 4. 디클로로메탄(8.0 mL) 중 (3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)메탄올(600 mg, 5.17 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (3.29 g, 7.75 mmol)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 2/1)로 정제하여 3-메틸테트라하이드로푸란-3-카르브알데히드 (500 mg, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J = 6.8, 8.0, 12.7 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J = 5.6, 7.2, 12.8 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H).
단계 5. 메탄올(5.0 mL) 중 3-메틸테트라하이드로푸란-3-카르브알데히드 (500 mg, 4.38 mmol) 및 탄산칼륨 (1.82 g, 13.1 mmol)의 용액에 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필) 포스포네이트 (1.09 g, 5.69 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고, 석유 에테르 (3 Х 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기층을 디메틸 포름아미드(10 mL)로 희석하고 농축시켜 석유 에테르를 제거하여 3-에티닐-3-메틸-테트라하이드로푸란 (~500 mg, 미정제)을 디메틸 포름아미드 (10 mL)에 용해시켰다.
단계 6. 티오닐 클로라이드 (82.0 g, 689 mmol) 중 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-올 (5.00 g, 23.9 mmol)의 용액을 디메틸 포름아미드 (175 mg, 2.39 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (5.40 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 7. 아세토니트릴(50 mL) 중 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (5.40 g, 23.7 mmol)의 용액에 3,4-디클로로-2-플루오로아닐린 (4.27 g, 23.7 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 세척하고 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)- 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (9.00 g, 미정제)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H)
단계 8. 디메틸 포름아미드(100 mL) 중 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (9.00 g, 24.3 mmol)의 용액에 아세트산칼륨(11.9 g, 121 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500 mL)에 붓고 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 4-(3,4-디클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-올 (8.00 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 368.9;
단계 9. 디클로로메탄 (40 mL) 중 4-(3,4-디클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-올 (5.00 g, 13.6 mmol) 및 피리딘 (5.36 g, 67.7 mmol, 5.47 mL)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (7.64 g, 27.1 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄 (2 Х 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (3.50 g, 49% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 500.9;
단계 10. 디메틸 포름아미드(5.0 mL) 및 트리에틸아민(5.0 mL) 중 4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (400 mg, 798 umol) 및 3-에티닐-3-메틸테트라하이드로푸란 (16.5 mg, 150 umol)의 용액에 테트라키스[트리페닐포스핀] 팔라듐(0) (92.2 mg, 79.8 umol) 및 copper(I)iodide (15.2 mg, 79.8 umol)을 질소 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 3/1)로 정제하여 N-(3,4-디클로로-2- 플루오로페닐)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (350 mg, 95% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.0, 9.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.40 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 3H), 3.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.54 (s, 3H).
단계 11. 메탄올(8.0 mL) 및 물(2.0 mL) 중 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (310 mg, 672 umol) 및 염화암모늄 (180 mg, 3.36 mmol)의 용액에 철 분말 (188 mg, 3.36 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메탄올(50 mL)을 첨가하고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 여액을 포화 탄산수소 나트륨 용액(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 N4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (270 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 431.0;
단계 11. 디메틸 포름아미드 (3.0 mL) 중 N4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (240 mg, 556 umol), 아크릴산 (52.1 mg, 723 umol) 및 피리딘 (176 mg, 2.23 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (427 mg, 2.23 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge C18 150*50 mm* 10um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 53%-73%, 10 분)로 정제하고 동결 건조시켜 N-(4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (67.7 mg, 25% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 485.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.0, 9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.34 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 1H), 6.49 - 6.37 (m, 1H), 5.92 (dd, J = 1.2, 10.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 3H), 3.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).
실시예 58. 화합물 번호 64 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00354
단계 1. 디클로로메탄(10 mL) 중 7-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4- 아민(400 mg, 869 umol), 옥세탄-3-온 (376 mg, 5.21 mmol) 및 아세트산 (0.10 mL)의 혼합물을 수소화붕소나트륨 아세테이트(1.11 g, 5.21 mmol)을 25℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(20 mL)로 켄칭시키고, 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1)로 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로-7-((3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐) 퀴나졸린-4-아민 (350 mg, 84% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 480.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 2H), 4.56 - 4.52 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.51 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
단계 2. 메탄올(5.0 mL) 및 물(2.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로-7-((3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐) 퀴나졸린-4-아민 (350 mg, 729 umol), 철 분말 (204 mg, 3.65 mmol) 및 염화암모늄 (195 mg, 3.65 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 용액(20 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (210 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 450.1;
단계 3. 디메틸 포름아미드(2.0 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (150 mg, 333 umol), 아크릴산 (26.4 mg, 367 umol) 및 피리딘 (105 mg, 1.33 mmol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (256 mg, 1.33 mmol)을 25℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm* 5 um; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴]; B%: 35%-65%, 10 분) 및 분취-HPLC (컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 um; 이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 10%-40%, 10분)로 정제하여 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐) 아미노)-7-((3-(옥세탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (14.6 mg, 8% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 504.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.19 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.55 - 6.49 (m, 1H), 6.37 - 6.28 (m, 1H), 5.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.72 (dt, J = 2.4, 6.4 Hz, 2H), 4.63 (dt, J = 3.6, 6.0 Hz, 2H), 3.85 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.01 (td, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 1.66 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.14 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H).
실시예 59. 화합물 번호 65 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00355
단계 1. 디메틸 포름아미드 (5.0 mL) 및 트리에틸아민 (4.0 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1.80 g, 3.86 mmol), 삼차-부틸 1-에티닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (802 mg, 3.87 mmol) 및 요오드화제일구리 (147 mg, 772 umol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (446 mg, 386 umol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 - 2/1)로 정제하여 삼차-부틸 1-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (2.00 g, 99% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 524.0; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.87 - 8.79 (m, 2H), 8.23 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.06 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
단계 2. 에틸 아세테이트(10 mL) 중 삼차-부틸 1-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (1.80 g, 3.44 mmol)의 혼합물에 염산/에틸 아세테이트(4.00 M, 4.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(10 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(5.0 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 7-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (1.40 g, 96 % 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 424.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (br s, 1H), 9.60 - 9.40 (m, 2H), 8.74 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.52 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 6.0, 11.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 6.0, 11.6 Hz, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H).
단계 3. 트리플루오로에탄올 (5.0 mL) 중 7-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로퀴나졸린 -4-아민 (400 mg, 869 umol), 파라포름알데히드 (130 mg, 4.35 mmol)의 혼합물을 수소화붕소나트륨 (65.8 mg, 1.74 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(5.0 mL)로 켄칭시키고, 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3- 메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (350 mg, 92% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 438.0;
단계 4. 메탄올(5.0 mL) 및 물(2.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (350 mg, 799 umol), 철 분말 (223 mg, 4.00 mmol) 및 염화암모늄 (214 mg, 4.00 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-4,6- 디아민 (300 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 408.1.
단계 5. 디메틸 포름아미드(3.0 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (250 mg, 613 umol), 아크릴산 (57.4 mg, 796 umol) 및 피리딘 (194 mg, 2.45 mmol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (470 mg, 2.45 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*30 mm* 5 um; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v) -아세토니트릴]; B%: 40%-70%, 10분) 및 pre-HPLC (컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 um; 이동상: [물 (0.225% 포름산) -아세토니트릴]; B%: 8%-38%, 10 분)로 정제하여 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐) 퀴나졸린-6-일) 아크릴아미드 (36.7 mg, 13% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 462.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.55 - 6.46 (m, 1H), 6.38 - 6.23 (m, 1H), 5.92 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.28 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.08 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.59 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.96 (td, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.09 (br dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H).
실시예 60. 화합물 번호 66 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린 -6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00356
단계 1. 디메틸 포름아미드(3.0 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1.50 g, 3.21 mmol), 삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (789 mg, 3.54 mmol) 및 트리에틸아민 (3.27 g, 32.3 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (371 mg, 321 umol) 및 요오드화제일구리 (122 mg, 643 umol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 - 2/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐) 아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 540.1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 3.91 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.67 (br s, 1H), 1.57 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 3H).
단계 2. 에틸 아세테이트(5.0 mL) 중 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 1.85 mmol)의 용액에 염산/에틸 아세테이트(4.00 M, 5.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(10 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(5.0 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피페리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (850 mg, 96% 수율, HCl)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 440.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.70 - 9.47 (m, 2H), 8.74 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.59 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 3.37 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.24 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.01 (br t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.84 (br d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.40 (s, 3H).
단계 3. 트리플루오로에탄올 (5.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피페리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (550 mg, 1.15 mmol, HCl) 및 파라포름알데히드 (173 mg, 5.77 mmol, 159 uL)의 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수소화붕소나트륨 (87.3 mg, 2.31 mmol)을 60℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(5.0 mL)로 켄칭시키고, 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘 -3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (500 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 454.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.21 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 2.88 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.74 (br s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.01 (br s, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.39 (s, 3H).
단계 4. 메탄올(8.0 mL) 및 물(3.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린 -4-아민 (500 mg, 1.10 mmol), 철 분말 (308 mg, 5.51 mmol) 및 염화암모늄 (294 mg, 5.51 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (400 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 424.1;
단계 5. 디메틸 포름아미드 (4.0 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6- 디아민 (300 mg, 708 umol), 아크릴산 (61.2 mg, 849 umol, 58.3 uL) 및 피리딘 (224 mg, 2.83 mmol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (543 mg, 2.83 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini NX-C18(75*30 mm*3 um); 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴];B%: 50%-80%, 7분) 및 (컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 10%-40%, 10분)로 정제하여 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일) 아크릴아미드 (55.4 mg, 15% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 478.1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.52 (br s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.63 - 6.49 (m, 2H), 5.89 - 5.83 (m, 1H), 3.14 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 4H), 1.79 (br dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (br dd, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H).
실시예 61. 화합물 번호 67 (N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00357
단계 1. 디클로로메탄(20 mL) 중 삼차-부틸 3-(히드록시메틸)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (3.90 g, 17.0 mmo)의 용액에 (1,1-디아세톡시-3-옥소-1,2-벤지오독솔-1-일) 아세테이트(10.1 g, 23.8 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-포르밀-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (3.10 g, 80% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.17 (td, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 3H), 1.42 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.14 (s, 3H).
단계 2. 메탄올(20 mL) 중 삼차-부틸 3-포르밀-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (3.00 g, 13.2 mmol) 및 탄산칼륨 (3.65 g, 26.4 mmol)의 혼합물에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (3.30 g, 17.2 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸피페리딘 -1-카르복실레이트 (2.60 g, 88% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.91 - 3.67 (m, 2H), 2.86 (ddd, J = 3.6, 9.6, 13.2 Hz, 1H), 2.78 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 0.84 - 0.77 (m, 1H).
단계 3. 디메틸 포름아미드 (1.50 mL) 중 4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄 설포네이트 (1.00 g, 1.80 mmol), 삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸피페리딘 -1-카르복실레이트 (442 mg, 1.98 mmol) 및 트리에틸아민 (1.09 g, 10.9 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (208 mg, 180 umol) 및 요오드화제일구리 (68.5 mg, 360 umol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 - 2/1)로 정제하여, 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)-에티닐)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.10 g, 97% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 629.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.20 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.82 (s, 1H), 1.93 (br dd, J = 4.4, 13.6 Hz, 1H), 1.82 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.44 (br s, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.26 (s, 3H).
단계 4. 에틸 아세테이트(10 mL) 중 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일) 에티닐)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.40 g, 2.23 mmol)의 용액에 염산/에틸 아세테이트(4.00 M, 10.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(5.0 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((3-메틸피페리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (1.10 g, 87% 수율, HCl)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 529.2; 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.58 (s, 1H), 8.98 - 8.91 (m, 2H), 8.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 2H), 8.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.56 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.46 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.15 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.78 (dt, J = 3.6, 13.12 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H).
단계 5. 트리플루오로에탄올(5.0 mL) 중 N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((3-메틸피페리딘-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (500 mg, 884 umol, HCl) 및 파라포름알데히드 (133 mg, 4.42 mmol)의 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수소화붕소나트륨 (56.1 mg, 1.48 mmol)을 나누어 60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(5.0 mL)로 켄칭시키고, 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20.0 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (400 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 543.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (br s, 1H).
단계 6. 메탄올(5.0 mL) 및 물(2.0 mL) 중 N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (400 mg, 737 umol), 철 분말 (206 mg, 3.68 mmol) 및 염화암모늄 (197 mg, 3.68 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (300 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 513.3.
단계 7. 디메틸 포름아미드 (3.0 mL) 중 N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (300 mg, 585 umol), 아크릴산 (59.0 mg, 818 umol) 및 피리딘 (185 mg, 2.34 mmol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (448 mg, 2.34 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm* 5 um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 42%-72%, 10 분)로 정제하여 N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (101 mg, 30% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 567.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.70 - 9.47 (m, 2H), 8.74 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.59 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 3.37 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.24 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.01 (br t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.84 (br d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.40 (s, 3H).
실시예 62. 화합물 번호 68 (N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00358
단계 1. 디클로로메탄(2.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (500 mg, 1.17 mmol) 및 트리에틸아민 (476 mg, 4.70 mmol)의 혼합물을 2,2,2-트리플루오로ethyl 트리플루오로메탄설포네이트 (545 mg, 2.35 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)과 물(30 mL) 사이에서 분별하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(30 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린 -4-아민 (460 mg, 77% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 8.68 - 8.61 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.85 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.39 (br s, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.50 (s, 9H). m/z ES+ [M+H]+ 508.1.
단계 2. 물(2.0 mL) 및 메탄올(5.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)에티닐) -6-니트로퀴나졸린-4-아민 (460 mg, 906 umol) 및 염화암모늄 (242 mg, 4.53 mmol)의 용액에 철 분말 (253 mg, 4.53 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)에 붓고 10분 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (420 mg, 97% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 478.1.
단계 3. 디메틸 포름아미드 (1.0 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (170 mg, 356 umol), 아크릴산 (25.6 mg, 356 umol) 및 피리딘 (113 mg, 1.42 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (273 mg, 1.42 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켜 여과물을 얻었다. 여과물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini NX-C18 (75*30 mm*3 um); 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴]; B%: 46%-76%, 7분)로 정제하여 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (53.8 mg, 28% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 532.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 6.28 - 6.20 (m, 1H), 5.86 - 5.80 (m, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.50 (s, 3H).
실시예 63. 화합물 번호 69 (N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00359
단계 1. 디메틸 포름아미드(5.0 mL) 중 4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄 설포네이트 (4.30 g, 9.21 mmol), 삼차-부틸 3-에티닐-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.12 g, 10.1 mmol) 및 트리에틸아민 (3.47 g, 34.3 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (1.06 g, 921 umol) 및 요오드화제일구리 (351 mg, 1.84 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 - 2/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 526.1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.81 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.25 (br dd, J = 7.2, 10.6 Hz, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 2. 에틸 아세테이트(20 mL) 중 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (7.00 g, 13.3 mmol)의 용액에 염산/에틸 아세테이트(4.00 M, 20.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(40 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (5.40 g, 88% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 426.1
단계 3. 디클로로메탄(30 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (3.00 g, 6.49 mmol) 및 옥세탄-3-온 (2.34 g, 32.5 mmol)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(6.88 g, 32.5 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL)에 붓고 디클로로메탄(2 Х 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 - 0/1)로 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (1.50 g, 48% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 482.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 2H), 4.72 - 4.67 (m, 2H), 3.84 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.39 (ddd, J = 4.8, 7.6, 12.6 Hz, 1H), 1.98 (td, J = 7.6, 12.4 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H).
단계 4. 물(5.0 mL) 및 메탄올(10 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (1.50 g, 3.11 mmol) 및 염화암모늄 (833 mg, 15.6 mmol)의 용액에 철 분말 (869 mg, 15.6 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(30 mL)에 붓고 10분 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (1.30 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 452.0;
단계 5. 디메틸 포름아미드 (10 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (1.20 g, 2.66 mmol), 아크릴산 (230 mg, 3.19 mmol) 및 피리딘 (840 mg, 10.6 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (2.04 g, 10.6 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여과물을 얻었다. 여과물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm* 5 um; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴]; B%: 38%-68%, 10 분)로 정제하여 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (280 mg, 21% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 506.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.61 - 6.52 (m, 1H), 6.49 - 6.38 (m, 1H), 5.93 (dd, J = 1.2, 10.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.70 (dt, J = 2.0, 6.0 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.73 (dt, J = 5.6, 8.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 5.6, 7.8, 13.2 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 6.4, 8.2, 12.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H).
실시예 64. 화합물 번호 70 N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)부트-2-인아미드의 합성
Figure pct00360
단계 1. 피리딘 (1.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (3.0 mL) 중 N 4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일) 에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (0.200 g, 0.40 mmol), 부트-2-이노산 (337 mg, 4.01 mmol)의 현탁액에, 프로필포스폰산 무수물 (1.79 g, 2.81 mmol, 50% 순도)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 5% - 35%, 10분)로 정제하여 여액을 수득하였고, 이를분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 5 um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 33% - 63%, 10 분)로 추가로 정제하여 N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)부트-2-인아미드 (44.9 mg, 19% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 565.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 - 8.55 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.93 - 7.91 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 5.2, 6.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.53 (s, 3H).
실시예 65. 화합물 번호 71 N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시) 페닐)아미노)-7-((7-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00361
단계 1. 2 L 삼목 병에 (1r, 4r)-4-아미노시클로헥사놀 (40.0 g, 347 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.00 L)을 온도계와 함께 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃까지 냉각시키고, 물(420 mL) 중 수산화나트륨(16.7 g, 417 mmol)의 용액을 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 1,4-디옥산(250 mL) 중 디-삼차-부틸 디카르보네이트 (83.4 g, 382 mmol, 87.8 mL)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 마지막으로, 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N 염산으로 중화시키고 에틸 아세테이트(2 Х 800 mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 1 N 염산(100 mL), 포화 중탄산 나트륨(300 mL) 및 염수(300 mL)로 연속적으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 삼차-부틸 ((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트(68.0 g, 316 mmol, 90% 수율)를 연황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.37 (br s, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.42 (br s, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.24 - 1.09 (m, 2H).
단계 2. 디클로로메탄(2.00 L) 중 삼차-부틸 ((1r,4r)-4-hydroxy시클로헥실)카르바메이트 (68.0 g, 316 mmol)의 용액에 트리에틸아민(47.9 g, 474 mmol, 66.0 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시키고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드(54.3 g, 474 mmol, 36.7 mL)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(500 mL)을 서서히 첨가하여 격렬하게 교반하면서 반응물을 켄칭시켰다. 그런 다음, 반응물을 디클로로메탄(1.50 L) 및 포화 중탄산나트륨 용액(500 mL)으로 추가로 희석한 다음 분리하였다. 그런 다음, 유기층을 물(1.00 L)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켜 (1r,4r)-4-((삼차-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실 메탄설포네이트(86.0 g, 293 mmol, 92% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.62 (tt, J = 4.2, 10.6 Hz, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.57 - 3.39 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.21 - 2.01 (m, 4H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.32 - 1.17 (m, 2H).
단계 3. 테트라하이드로푸란(1.50 L) 중 (1r,4r)-4-((삼차-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실 메탄설포네이트(43.0 g, 147 mmol)의 용액에 질소 대기 하에 28℃에서 칼륨 삼차-부톡시드 (8.22 g, 73.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 28℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 칼륨 삼차-부톡시드 (24.7 g, 220 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에 28℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 1 N 염산(300 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 분리하였다. 그런 다음, 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(300 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1/0 내지 60/1)로 정제하여 삼차-부틸 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (17.0 g, 86.2 mmol, 58% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.29 - 4.12 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 4H).
단계 4. 건조 플라스크에 디에틸 에테르(100 mL) 중 삼차-부틸 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (10.0 g, 50.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그런 다음, 2,3-디메틸부탄-2,3-디아민 (8.84 g, 76.0 mmol, 11.5 mL)을 25℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 15분 후, 이차-부틸리튬(1.30 M, 58.5 mL)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 그런 다음, 디메틸 포름아미드(7.41 g, 101 mmol, 7.80 mL)를 적가하였다. 이 용액을 25℃까지 가온시키고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(50 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2 Х 50.0 mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 200/1 내지 30/1)로 정제하여 삼차-부틸 1-포르밀-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (10.0 g, 44.4 mmol, 87% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.94 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
단계 5. 메탄올(40 mL) 중 삼차-부틸 1-포르밀-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (4.00 g, 17.8 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (4.91 g, 35.5 mmol)를 25℃에서 첨가한 후, 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (4.09 g, 21.3 mmol)을 0℃에서 적가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 20/1)로 정제하여, 삼차-부틸 1-에티닐-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (6.80 g, 30.7 mmol, 86% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 4.27 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.45 - 1.39 (m, 2H).
단계 6. 디메틸 포름아미드 (25 mL) 중 4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1.00 g, 1.80 mmol) 및 삼차-부틸 1-에티닐-7-아자비시클로[2.2.1] 헵탄-7-카르복실레이트 (517 mg, 2.34 mmol)의 용액에 요오드화 제일구리(68.5 mg, 359 umol), 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (207 mg, 179 umol) 및 트리에틸아민 (1.82 g, 17.9 mmol, 2.50 mL)을 25℃에서 질소 대기 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 Х 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 1/1)로 정제하여, 삼차-부틸 1-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (770 mg, 1.23 mmol, 68% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 627.3
단계 7. 디클로로메탄 (20 mL) 중 삼차-부틸 1-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (600 mg, 957 umol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4.36 g, 38.3 mmol, 2.83 mL)을 25℃에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 여액에 포화 중탄산나트륨 용액을 pH = 8까지 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트(10 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 건조시켜 7-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일에티닐)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (500 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 527.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.48 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (br dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.0, 7.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.21 (br s, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 4H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.79 (br d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 8. 트리플루오로에탄올(15 mL) 중 7-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일에티닐)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (450 mg, 854 umol) 및 파라포름알데히드 (128 mg, 4.27 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 0.5시간 동안 환류시켰다. 그런 다음, 혼합물에 수소화붕소나트륨 (64.6 mg, 1.71 mmol)를 나누어 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 여액을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 Х 20mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((7-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 541.3
단계 9. 메탄올(10 mL) 및 물(10 mL) 중 N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((7-메틸-7-아자비시클로[2.2.1] 헵탄-1-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 555 umol), 철 분말 (158 mg, 2.77 mmol), 염화암모늄 (148 mg, 2.77 mmol)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 액체 크로마토그래피(포름산)로 정제하여 N 4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((7-메틸-7-아자비시클로[2.2.1] 헵탄-1-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (70.0 mg, 136 umol, 24% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.51 (br s, 1H), 8.60 (br d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (br dd, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.72 (br dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (br dd, J = 5.0, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.52 (br s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.30 (br t, J = 4.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.96 (br d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 4H), 1.44 - 1.37 (m, 2H).
단계 10. 디메틸 포름아미드(1.00 mL) 중 N 4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((7-메틸-7-아자비시클로[2.2.1] 헵탄-1-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (30.0 mg, 58.7 umol), 아크릴산 (8.46 mg, 117 umol, 8.06 uL) 및 피리딘 (9.29 mg, 117 umol, 9.48 uL)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (45.0 mg, 235 umol)를 나누어 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 분취-HPLC (컬럼: X timate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴]; B%: 42%-72%, 10분)로 정제하여 N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-((7-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]-헵탄-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (16.5 mg, 28.9 umol, 49% 수율, 99% 순도)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 565.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.11 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.26 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5 Hz, 2H), 5.94 - 5.88 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 2H).
실시예 66. 화합물 번호 72 N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00362
단계 1. 디클로로메탄(20 mL) 중 삼차-부틸 4-(히드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4.36 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(2.80 g, 6.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 메탄올(40 mL) 중 삼차-부틸 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.40 g, 6.16 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.57 g, 18.6 mmol) 및 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.78 g, 9.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여, 삼차-부틸 4-에티닐-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g, 5.37 mmol, 87% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 3.83 (br d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 1H), 3.04 - 2.84 (m, 2H), 1.58 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.41 - 1.39 (m, 9H), 1.29 (dt, J = 4.2, 12.7 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H).
단계 3. 디메티포름아미드(10 mL) 및 트리에틸아민(10 mL) 중 4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄 설포네이트 (1.50 g, 2.70 mmol)의 용액에 삼차-부틸 4-에티닐-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4.48 mmol), 요오드화 제일구리(120 mg, 630 umol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (330 mg, 285 umol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/0 내지 1/1)로 정제하여, 삼차-부틸 4-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시) 페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g, 1.91 mmol, 71% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
m/z ES+ [M+H]+ 629.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.35 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.89 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 5.1, 6.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.17 - 3.00 (m, 2H), 1.78 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (s, 3H).
단계 4. 염산/에틸 아세테이트(4 M, 10 mL) 중 삼차-부틸 4-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일) 에티닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (320 mg, 508 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((4-메틸피페리딘-4-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4- 아민(280 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 529.1
단계 5. 트리플루오로에탄올(10 mL) 중 N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((4-메틸피페리딘-4-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (280 mg, 495 umol)의 용액에 파라포름알데히드(70.0 mg, 2.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 수소화붕소나트륨 (40.0 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(5 mL)로 켄칭시키고 감압 하에 농축시켜 N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (350 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 543.5
단계 6. 메탄올(10 mL) 및 물(3 mL) 중 N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (350 mg, 644 umol)의 용액에 철 분말 (180 mg, 3.22 mmol) 및 염화암모늄 (280 mg, 5.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1 내지 디클로로메탄 /메탄올 = 4/1)로 정제하여 N 4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,4- 디메틸피페리딘-4-일) 에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (130 mg, 253 umol, 39% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 513.6; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.74 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 5.2, 6.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.8, 9.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.60 - 3.37 (m, 4H), 2.96 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.35 - 2.17 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.56 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
단계 7. 디메틸 포름아미드(2 mL) 중 N 4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)에티닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (120 mg, 234 umol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(111 mg, 861 umol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (100 mg, 521 umol) 및 아크릴산 (42.0 mg, 583 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 30%-60%, 10 분]로 정제한 용액을 수득하였다. 원하는 분획을 수집하고 동결 건조시켜 N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)에티닐)퀴나졸린-6 yl)아크릴아미드 (27.06 mg, 47.2 umol, 20% 수율, 99% 순도)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 567.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.50 (m, 1H), 6.36 - 6.30 (m, 1H), 5.89 - 5.80 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 2H), 2.25 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.32 (s, 3H).
실시예 67. 화합물 번호 73 N-(4-((3-클로로-4-히드록시페닐)아미노)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00363
단계 1. 아세토니트릴(50 mL) 중 2-클로로-4-니트로-페놀(5.00 g, 28.8 mmol) 및 탄산칼륨(5.97 g, 43.2 mmol)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠(4.96 g, 31.7 mmol)을 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(10 mL)로 켄칭하고 진공 하에서 농축시켰다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5/1)로 정제하여 2-클로로-1-((4-메톡시벤질)옥시)-4-니트로벤젠(7.40 g, 25.2 mmol, 87.5% 수율)을 분홍색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 295.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
단계 2. 메탄올(15 mL) 및 물(7 mL) 중 2-클로로-1-((4-메톡시벤질)옥시)-4-니트로벤젠 (3.20 g, 10.9 mmol) 및 염화암모늄 (2.91 g, 54.5 mmol)의 용액에 철 분말 (1.83 g, 32.7 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(10 mL), 포화 탄산나트륨(10 mL), 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2Х30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 3-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)아닐린 (2.70 g, 10.2 mmol, 94.0 % 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 264.1
단계 3. 아세토니트릴 (50 mL) 중 4-클로로-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린 (2.45 g, 10.8 mmol) 및 3-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)아닐린 (2.70 g, 10.2 mmol)의 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 N-(3-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (4.40 g, 9.67 mmol, 94.4 % 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 455.2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.90 - 8.83 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
단계 4. 디메틸포름아미드(30 mL) 중 N-(3-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (4.00 g, 8.79 mmol)의 용액에 아세트산칼륨(4.32 g, 44.0 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(50 mL)로 희석하였다. 여과 후, 필터 케이크를 물(30 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 4-((3-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 (3.50 g, 7.73 mmol, 87.9 % 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 453.0; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 10.07 (br s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 5.21 - 5.08 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 3H).
단계 5. 디클로로메탄 (15 mL) 중 4-((3-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 (3.00 g, 6.62 mmol) 및 트리에틸아민 (1.34 g, 13.3 mmol, 1.84 mL)의 용액에 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드(1.67 g, 9.94 mmol, 1.05 mL, 1.50당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8/1)로 정제하여, 4-((3-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (2.06 g, 3.52 mmol, 53.2 % 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
m/z ES+ [M+H]+ 584.9; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 10.64 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
단계 6. 디메틸포름아미드 (5.00 mL) 중 4-((3-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (2.00 g, 3.42 mmol), (1R,5S,6s)-삼차-부틸 6-에티닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (920 mg, 4.44 mmol), 트리에틸아민 (3.55 g, 35.1 mmol, 4.88 mL) 및 요오드화제일구리(130 mg, 684 umol)의 용액에 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (395 mg, 342 umol)을 질소 대기 하에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 내지 1/1)로 정제하여 (1R,5S,6s)-삼차-부틸 6-((4-((3-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (1.60 g, 2.49 mmol, 72.9 % 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 642.5; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 10.35 - 10.29 (m, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.69 (br dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.42 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (br s, 2H), 3.17 (br d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.09 (br s, 2H), 1.47 (br s, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 7. 트리플루오로아세트산 (7.70 g, 67.5 mmol, 5.00 mL) 중 (1R,5S,6s)-삼차-부틸 6-((4-((3-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (600 mg, 934 umol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 포화 탄산나트륨(50 mL)으로 유리시키고 에틸 아세테이트(3 Х 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4-((7-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-클로로페놀(300 mg, 711 umol, 76.1% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 422.1; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.04 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.05 (br s, 2H), 1.52 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 2H).
단계 8. 트리플루오로에탄올 (8.00 mL) 중 4-((7-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-클로로페놀 (340 mg, 806 umol) 및 파라포름알데히드 (122 mg, 4.08 mmol)의 혼합물에 25℃에서 수소화붕소나트륨 (92.0 mg, 2.42 mmol, 3.00당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 여액을 얻었다. 여액을 포화 탄산나트륨(5.00 mL) 및 물(10.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3Х20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 농축시켜 2-클로로-4-((7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노)페놀(340 mg, 780 umol, 96.8 % 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 436.1; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 9.18 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.47 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.15 (br d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.48 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.35 (br s, 3H), 2.00 (br s, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 1H).
단계 9. 메탄올(10 mL) 및 물(5 mL) 중 2-클로로-4-((7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노)페놀 (190 mg, 436 umol), 철 분말 (76.0 mg, 1.36 mmol) 및 염화암모늄 (118 mg, 2.21 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(10 mL), 포화 탄산나트륨(5 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2Х30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 4-((6-아미노-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-4-일)아미노)-2-클로로페놀 (150 mg, 370 umol, 84.8 % 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 406.3; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.93 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.51 (br s, 2H), 3.02 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 6H), 1.97 (br s, 2H).
단계 10. 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 4-((6-아미노-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-4-일)아미노)-2-클로로페놀 (90.0 mg, 222 umol), 아크릴산 (32.0 mg, 443 umol, 30.4 uL) 및 피리딘 (88.0 mg, 1.11 mmol, 89.8 uL)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (212 mg, 1.11 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um;이동상: [물(0.04%수산화암모늄+10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 37%-67%,10분) 및 (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴];B%: 10%-30%,10분)로 정제하고 동결 건조시켜 N-(4-((3-클로로-4-히드록시페닐)아미노)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (16.4 mg, 32.4 umol, 14.6 % 수율, 100% 순도,포름산)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 406.2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.83 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 - 6.56 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 5.88 - 5.81 (m, 1H), 3.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.30 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 3H).
실시예 68. 화합물 번호 74 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)부트-2-인아미드의 합성
Figure pct00364
단계 1. 디메틸 포름아미드 (5.00 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1.00 g, 2.14 mmol), (1R,5S,6s)-삼차-부틸 6-에티닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (666 mg, 3.21 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (495 mg, 428 umol), 요오드화 제일구리(204 mg, 1.07 mmol), 및 트리에틸아민 (650 mg, 6.43 mmol, 895 uL)의 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 컬럼: 20 g, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 - 1/1]로 정제하여 (1R,5S,6s)-삼차-부틸 6-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노) -6-니트로퀴나졸린-7-일) 에티닐) -3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (550 mg, 1.05 mmol, 49 % 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.39 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.53 (br s, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 3.57 (br d, J = 11.00 Hz, 2H), 3.38 (br s, 2H), 2.11 (br s, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 2. 염산/ 에틸 아세테이트(4 M, 15.0 mL) 중 (1R,5S,6s)-삼차-부틸 6-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (500 mg, 954 umol)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 7-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (440 mg, 미정제, HCl)을 황색 고형분으로서 수득하였고, 이는 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. m/z ES+ [M+H]+ 423.9
단계 3. 2,2,2-트리플루오로에탄올 (15 mL) 중 7-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐) -6-니트로퀴나졸린-4-아민 (440 mg, 956 umol, HCl), 수소화붕소나트륨 (72.3 mg, 1.91 mmol) 및 파라포름알데히드 (144 mg, 4.78 mmol)의 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 여액을 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 컬럼: 12 g, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1-1/2]로 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6- yl)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (210 mg, 480 umol, 50% 수율)을 연갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.63 (br s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (q, J = 8.11 Hz, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 3.03 (d, J = 9.17 Hz, 2H), 2.30 (br d, J = 8.80 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.96 (br s, 2H), 1.92 (br d, J = 3.06 Hz, 1H).
단계 4. 메탄올(5.00 mL) 및 물(2.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 -6-일)에티닐) -6-니트로퀴나졸린-4-아민 (150 mg, 342 umol), 철 분말(95.7 mg, 1.71 mmol) 및 염화암모늄 (91.6 mg, 1.71 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 여과물을 얻고, 이를 진공 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC {컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5um;이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴];B%: 35%-65%,10분}로 정제하여 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린 -4,6-디아민 (65.0 mg, 159 umol, 47% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (br t, J = 7.09 Hz, 1H), 7.45 (br t, J = 7.21 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 5.63 (br s, 2H), 3.02 (d, J = 9.17 Hz, 2), 2.29 (br d, J = 8.93 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.98 (br s, 2H), 1.94 (br s, 1H).
단계 5. 테트라하이드로푸란 (2.00 mL) 중 부트-2-이노산 (12.4 mg, 147 umol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (14.9 mg, 147 umol) 및 이소부틸 카르보노클로리데이트 (20.1 mg, 147 umol)를 첨가하였다. 용액을 질소 대기 하에 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)-퀴나졸린-4,6-디아민 (20.0 mg, 49.0 umol)을 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 분취-HPLC {컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5um;이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴];B%: 49%-79%,1분.컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 40%-70%,10분}로 정제하여 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)부트-2-인아미드 (1.6 mg, 3.24 umol, 6.61% 수율, 96% 순도)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 474.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.23 (br s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 3.03 (br d, J = 9.17 Hz, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.25 (br s, 3H), 2.06 (br s, 3H), 1.95 (br s, 2H), 1.89 (br s, 1H).
실시예 69. 화합물 번호 75N-(4-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00365
단계 1. 이소프로판올 (80.0 mL) 중 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (5.00 g, 21.9 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로아닐린 (3.20 g, 21.9 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (7.00 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 337.1;
단계 2. 디메틸 포름아미드(70.0 mL) 중 N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (6.50 g, 19.3 mmol), 아세트산칼륨(9.47 g, 96.5 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 4-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 (6.30 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 335.0;
단계 3. 디클로로메탄(80.0 mL) 중 4-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 (6.00 g, 17.9 mmol) 및 트리에틸아민 (3.63 g, 35.8 mmol, 4.99 mL)의 용액에 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드(3.93 g, 23.3 mmol, 2.47 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 20 g의 SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 용리액 10~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 80 mL/분)로 정제하여 4-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (5.00 g, 10.7 mmol, 59% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 467.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 - 8.84 (m, 2 H), 8.42 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.10 - 7.99 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.15 - 7.09 (m, 2 H).
단계 4. 디메틸 포름아미드 (25.0 mL) 및 트리에틸아민 (5.00 mL) 중 4-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (3.00 g, 6.43 mmol), (1R,5S,6s)-삼차-부틸6-에티닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (1.73 g, 8.36 mmol), 테트라키스[트리페닐포스핀]-팔라듐 (742 mg, 642 umol),요오드화 제일구리(245 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 질소 대기 하에 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(20 mL)로 분쇄하고 여과하여 (1R,5S,6s)-삼차-부틸 6-((4-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일) 에티닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (3.00 g, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 524.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (br s, 1 H), 9.29 (br s, 1 H), 8.89 - 8.16 (m, 1 H), 7.66 - 7.58 (m, 2 H), 7.34 (br d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.57 (br d, J = 11.0 Hz, 2 H), 3.37 (br d, J = 11.4 Hz, 2 H), 2.10 (br s, 2 H), 1.48 (br s, 1 H), 1.40 (s, 9 H).
단계 5. 4 M 염산염/에틸 아세테이트(10.0 mL) 중 (1R,5S,6s)-삼차-부틸6-((4-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐) -3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (1.50 g, 2.86 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 여액을 물(50 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 Х 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 7-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-N-(5-클로로-2-루오로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민(1.20 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 424.3;
단계 6. 트리플루오로에탄올 (30.0 mL) 중 7-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (1.00 g, 2.36 mmol) 및 파라포름알데히드 (353 mg, 11.8 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (178 mg, 4.72 mmol)을 60℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 역상 크로마토그래피(FA)로 정제하여 N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (170 mg, 388 umol, 16% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 438.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (br s, 1 H), 8.62 - 8.56 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 7.15 - 7.00 (m, 3 H), 3.26 - 3.21 (m, 2 H), 2.52 - 2.45 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.97 (m, J = 3.2 Hz, 3 H).
단계 7. 메탄올(10.0 mL) 및 물(10.0 mL) 중 N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐) -6-니트로퀴나졸린-4-아민 (150 mg, 342 umol), 철 분말 (95.6 mg, 1.71 mmol),염화암모늄 (91.6 mg, 1.71 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.04%NH3H2O + 10mM NH4HCO3) - ACN];B%: 45%-78%, min)로 정제하여 N4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (30.0 mg, 73.6 umol, 21% 수율)을 청색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 408.3;
단계 8. 디메틸 포름아미드 (3.00 mL) 중 N 4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일) 에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (10.0 mg, 24.0 umol), 피리딘 (3.88 mg, 49.0 umol, 3.96 uL) 및 아크릴산 (2.65 mg, 36.8 umol, 2.52 uL)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (18.8 mg, 98.1 umol)을 25℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v) - ACN]; B%: 48%-78%, 1분)로 정제하여 N-(4-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (5.91 mg, 12.8 umol, 52% 수율, 100% 순도)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 462.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (br s, 1 H), 9.81 (br s, 1 H), 8.72 (br s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.67 (br s, 1 H), 7.38 (br d, J = 6.2 Hz, 2 H), 6.79 - 6.56 (m, 1 H), 6.34 (br d, J = 18.0 Hz, 1 H), 5.86 (br d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.01 (br d, J = 9.4 Hz, 2 H), 2.30 (br d, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.24 (br s, 3 H), 1.98 - 1.97 (m, 3 H).
실시예 70. 화합물 번호 76 N-(4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)-페닐)아미노)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00366
단계 1. 티오닐 클로라이드 (50.0 mL) 중 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-올 (5.00 g, 23.9 mmol) 및 디메틸 포름아미드 (87.3 mg, 1.20 mmol, 92.0 uL)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (5.00 g, 21.9 mmol, 91.9% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 227.9;
단계 2. 아세토니트릴 (20.0 mL) 중 4-클로로-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린 (2.00 g, 8.74 mmol) 및 3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)아닐린 (2.00 g, 7.95 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 여액을 수득하고, 여액을 에틸 아세테이트(40.0 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 농축시켜N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 -4-아민 (3.00 g, 6.78 mmol, 85% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 443.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 5.30 (s, 2H).
단계 3. 디메틸 포름아미드(30.0 mL) 중 N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (3.00 g, 6.78 mmol)의 용액에 아세트산칼륨(3.32 g, 33.9 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10.0 mL)로 세척하고 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(40.0 mL)에 붓고, 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 진공에서 농축시켜 4-((3-클로로-4-((3- 플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 (2.30 g, 5.22 mmol, 77% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 441.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.04 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.33 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 5.26 (s, 2H).
단계 4. 디클로로메탄 (10.0 mL) 중 4-((3-클로로-4-((3- 플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 (1.00 g, 2.27 mmol) 및 피리딘 (897 mg, 11.3 mmol, 915 uL)의 용액에 트리플루오로 메실레이트 무수물(1.28 g, 4.54 mmol, 748 uL)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)에 붓고 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 Х 40.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여, 4-((3-클로로-4- ((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일트리플루오로메탄설포네이트 (1.00 g, 1.75 mmol, 77% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 573.1.
단계 5. 디메틸 포름아미드 (5.00 mL) 중 4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일트리플루오로메탄설포네이트 (700 mg, 1.22 mmol), 삼차-부틸 6-에티닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 -3-카르복실레이트 (252 mg, 1.22 mmol) 및 트리에틸아민 (5.08 g, 50.0 mmol, 6.99 mL)의 용액에, 요오드화 제일구리 (46.4 mg, 244 umol) 및 팔라듐 테트라페닐 포스페이트(140 mg, 122 umolq)를 질소 대기 하에 15 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 40.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(40.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6/1, 2/1)로 정제하여, (1R,5S,6s)-삼차-부틸 6-((4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐) -3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (300 mg, 476 umol, 39% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.57 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.11 (br s, 2H), 1.49 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 6. 에틸 아세테이트(4.00 mL) 중 삼차-부틸 (1R,5S,6s)-삼차-부틸 6-((4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노) -6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (450 mg, 714 umol)의 용액에 염산(4 M, 8.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 미정제 생성물을 10분차에 에틸 아세테이트(20.0 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(2.00 mL)로 세척하고, 진공 상태에서 농축시켜 7-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-N- (3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 566 umol, 79% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 - 10.62 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.45 - 9.29 (m, 1H), 9.10 (dt, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.06 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.32 (br d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 2.00 (s, 1H).
단계 7. 트리플루오로에탄올 (3.00 mL) 중 7-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-N-(3-클로로-4- ((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (300.00 mg, 566 umol) 및 파라포름알데히드 (85.0 mg, 2.83 mmol, 77.9 uL)의 용액에 수소화붕소나트륨 (42.8 mg, 1.13 mmol, 2.00 당량)을 25℃에서 첨가하였으며, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 메탄올(30.0 mL)에 붓고 진공에서 농축시켜 황색 고형분을 수득하였다. 황색 고형분을 분취-TLC (에틸 아세테이트/메탄올 = 5/1)로 정제하여 N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3- 아자비시클로 [3.1.0]헥산-6-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (150 mg, 275 umol, 48% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 544.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.57 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.11 (br s, 2H), 1.49 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 8. 메탄올(2.00 mL) 및 물(1.00 mL) 중 N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산-6-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (150 mg, 275 umol), 철 분말 (46.2 mg, 827 umol) 및 염화암모늄 (73.7 mg, 1.38 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(50.0 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(80.0 mL)에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 40.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(60.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 N 4-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)-퀴나졸린-4,6-디아민 (90.0 mg, 175 umol, 63% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 514.2;
단계 9. 디메틸 포름아미드 (1.00 mL) 중 N 4 -(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (20.0 mg, 38.9 umol), 아크릴산 (4.21 mg, 58.3umol, 4.01 uL) 및 피리딘 (12.3 mg, 155 umol, 12.5 uL)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (29.8 mg, 155 umol)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여과물을 얻었다. 여과물을 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150*25 5u;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 50%-80%,10분)로 정제하여 N-(4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]-헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (1.78 mg, 3.13 umol, 8.0% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 568.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 6.41 - 6.27 (m, 1H), 5.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.18 (br d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.43 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (br s, 1H), 1.96 (br s, 2H).
실시예 71. 화합물 번호 77 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00367
단계 1. 디메틸 포름아미드(30.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (5.90 g, 17.5 mmol) 및 아세트산칼륨(8.60 g, 87.6 mmol)의 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(3 x 20.0 mL)로 세척하고 감압 하에 건조시켜 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 (3.50 g, 10.5 mmol, 60% 수율)을 연갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 335.1;
단계 2. 디클로로메탄 (50.0 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 (3.50 g, 10.5 mmol), 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (5.90 g, 20.9 mmol, 3.45 mL) 및 피리딘 (4.14 g, 52.3 mmol, 4.22 mL)의 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 컬럼: 40 g, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 - 1/2]로 정제하여 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일트리플루오로메탄설포네이트 (1.39 g, 2.98 mmol, 28% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.63 (br t, J = 6.91 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1 H).
단계 3. 디메틸 포름아미드 (10.0 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (690 mg, 1.48 mmol), 삼차-부틸 3-에티닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (577 mg, 2.96 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (342 mg, 296 umol), 요오드화 제일구리 (141 mg, 739 umol) 및 트리에틸아민 (299 mg, 2.96 mmol, 411 uL)의 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 컬럼: 40 g, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/2]로 정제하여 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 879 umol, 68% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.19 (br t, J = 7.40 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.54 (br s, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.23 (br s, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
단계 4. 염산/ 에틸 아세테이트(4 M, 8.00 mL) 중 삼차-부틸 3-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 1.76 mmol)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로-7-(피롤리딘-3-일에티닐)퀴나졸린-4-아민 (790 mg, 미정제, HCl)을 연갈색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. m/z ES+ [M+H]+ 412.2;
단계 5. 아세토니트릴(20.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로-7-(피롤리딘-3-일에티닐)퀴나졸린-4-아민 (780 mg, 1.74 mmol, HCl)의 용액에 포름알데히드 (1.41 g, 17.4 mmol, 1.30 mL, 37% 순도) 및 나트륨 트리아세톡시보로수화물(1.18 g, 5.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄(5.00 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 역상 크로마토그래피[컬럼: 80 g; CH3CN/H2O (NH3.H2O: 0.1%) = 0/1 내지 1/1]로 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (580 mg, 1.36 mmol, 78% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2 H) 2.91 (t, J = 8.38 Hz, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.92 (dq, J = 12.41, 6.34 Hz, 1H).
단계 6. 메탄올(10.0 mL) 및 물(4.00 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (530 mg, 1.24 mmol), iron power (348 mg, 6.22 mmol) 및 염화암모늄 (333 mg, 6.22 mmol)의 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 역상 크로마토그래피[컬럼: 80 g, CH3CN/H2O (포름산: 0.1%) = 0/1 - 1/2]로 정제하여 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (200 mg, 505 umol, 41% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.45 (br d, J = 6.60 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (br t, J = 7.95 Hz, 1H), 5.66 (br s, 2H), 3.34 (br d, J = 7.21 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H).
단계 7. 디메틸 포름아미드 (5.00 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-((1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (180 mg, 455 umol), 아크릴산 (39.3 mg, 546 umol, 37.5 uL), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (174 mg, 909 umol) 및 피리딘 (71.9 mg, 909 umol, 73.4 uL)의 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC {컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 42%-70%,9분}로 정제하여 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1-메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (80 mg, 176.04 umol, 38.71% 수율, 99% 순도)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 450.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 17.07, 10.19 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.07, 1.81 Hz, 1H), 5.91 - 5.81 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.88 (t, J = 8.32 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H).
실시예 72. 화합물 번호 78 N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00368
단계 1. 티오닐 클로라이드 (82.0 g, 689 mmol, 50.0 mL, 28.8 당량) 중 7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린-4-올 (5.00 g, 23.9 mmol, 1.00 당량)의 용액에 디메틸포름아미드 (175 mg, 2.39 mmol, 184 uL, 0.100 당량)를 촉매로서 적가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 4-클로로-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린 (5.44 g, 23.9 mmol, 100% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 이소-프로판올(100 mL) 중 4-클로로-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린 (5.44 g, 23.9 mmol, 1.00 당량)의 용액에 3-클로로-2-플루오로-아닐린 (3.83 g, 26.3 mmol, 1.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 황색 고형분을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(50.0 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(20.0 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (8.40 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.5 (br s, 1 H), 9.7 - 10.0 (m, 1 H), 8.8 - 8.9 (m, 1 H), 7.9 - 8.1 (m, 1 H), 7.6 (td, J = 7.46, 1.47 Hz, 1 H), 7.5 (br t, J = 7.34 Hz, 1 H), 7.3 - 7.4 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 336.9 [M+H]+
단계 3. 디메틸포름아미드 (100 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (8.40 g, 25.0 mmol, 1.00 당량)의 용액에 아세트산칼륨(12.2 g, 125 mmol, 5.00 당량)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(100 mL)로 희석하였다. 여과 후, 필터 케이크를 물(30.0 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 (9.00 g, 미정제)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.0 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 7.4 - 7.5 (m, 2 H), 7.2 - 7.3 (m, 1 H), 7.0 - 7.1 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 335.2 [M+H]+
단계 4. 디클로로메탄 (200 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-올 (9.00 g, 26.9 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘 (10.6 g, 134 mmol, 10.9 mL, 5.00 당량)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (15.2 g, 53.8 mmol, 8.87 mL, 2.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1~0:1)로 정제하여, 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)- 6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (4.00 g, 7.97 mmol, 30% 수율, 93% 순도)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.9 (br s, 1 H), 9.7 (br s, 1 H), 8.7 (br d, J = 9.41 Hz, 1 H), 8.1 (br s, 1 H), 7.5 - 7.6 (m, 2 H), 7.3 - 7.4 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 467.2 [M+H]+
단계 5. 디메틸포름아미드 (5.00 mL) 중 (1R,5S,6s)-삼차-부틸 6-에티닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (244 mg, 1.18 mmol, 1.10 당량), 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (500 mg, 1.07 mmol, 1.00 당량), 요오드화 제일구리 (40.8 mg, 214 umol, 0.200 당량) 및 트리에틸아민 (3.63 g, 35.9 mmol, 4.99 mL, 33.5 당량)의 용액에, 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (124 mg, 107 umol, 0.100 당량)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(5.00 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1-0:1)로 정제하여, (1R,5S,6s)-삼차-부틸 6-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6- 니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (300 mg, 573 umol, 54% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.6 (s, 1 H), 9.4 (s, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.5 - 7.6 (m, 2 H), 7.3 (br t, J = 8.07 Hz, 1 H), 3.6 (br d, J = 10.88 Hz, 2 H), 3.3 - 3.4 (m, 2 H), 2.1 (br s, 2 H), 1.5 (br s, 1 H), 1.4 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 524.4 [M+H]+
단계 6. 4 M 염산염/에틸 아세테이트(3.00 mL) 중 (1R,5S,6s)-삼차-부틸 6-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)- 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (300 mg, 573 umol, 1.00 당량)의 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여액을 농축시켜 염산염으로서 생성물을 수득하고, 이를 포화 탄산나트륨(5.00 mL)으로 유리시키고 에틸 아세테이트(30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(10.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 7-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (240 mg, 566 umol, 99% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.3 (s, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.4 - 7.5 (m, 2 H), 7.3 (t, J = 7.89 Hz, 1 H), 3.0 (d, J = 11.62 Hz, 2 H), 2.7 (br d, J = 11.25 Hz, 2 H), 1.9 (br s, 2 H), 1.6 (t, J = 3.24 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 424.1 [M+H]+
단계 7. 트리플루오로에탄올 (10.0 mL) 중 파라포름알데히드 (70.8 mg, 2.36 mmol, 65.0 uL, 5.00 당량) 및 7-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (200 mg, 472 umol, 1.00 당량)의 용액에 수소화붕소나트륨 (35.7 mg, 944 umol, 2.00 당량)을 60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 포화 탄산나트륨(1.00 mL) 및 물(5.00 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3Х20.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜, N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민 (270 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.1 (br s, 1 H), 8.2 (br s, 1 H), 7.5 - 7.7 (m, 2 H), 7.1 - 7.4 (m, 3 H), 3.0 (br d, J = 8.80 Hz, 2 H), 2.3 (br d, J = 8.56 Hz, 2 H), 2.2 (br s, 3 H), 1.9 - 2.0 (m, 3 H). MS (ESI) m/z 438.3 [M+H]+
단계 8. 메탄올(13.0 mL) 및 물(13.0 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6- yl)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (270 mg, 617 umol, 1.00 당량) 및 염화암모늄 (371 mg, 6.93 mmol, 242 uL, 11.3 당량)의 용액에 철분(301 mg, 5.40 mmol, 8.75 당량)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 합한 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(10.0 mL), 포화 탄산나트륨(5.00 mL)으로 희석하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 여과 후, 필터 케이크를 물(20.0 mL)로 세척하고 여과물을 에틸 아세테이트(2Х30.0 mL)로 추출하여, 생성물을 회수하였다. 합한 유기층과 필터 케이크를 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1-0/1, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 = 5/1)로 정제하여 N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (80.0 mg, 196 umol, 32% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 408.1 [M+H]+
단계 9. 디메틸포름아미드 (2.00 mL) 중 N 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일) 에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (70.0 mg, 172 umol, 1.00 당량) 및 피리딘 (0.500 M, 1.37 mL, 4.00 당량)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (98.7 mg, 515 umol, 3.00 당량) 및 아크릴산 (0.500 M, 515 uL, 1.50 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 10%-40%,9분)로 정제하고, 동결 건조하여, N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐) 퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (14.64 mg, 28.0 umol, 16% 수율, 97% 순도, 포름산)을 오렌지색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 462.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.1 (br s, 1 H), 9.8 (br s, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 8.5 (br s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.8 (br s, 1 H), 7.5 (br s, 2 H), 7.3 (br t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.6 (dd, J = 17.2, 10.2 Hz, 1 H), 6.3 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.8 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1 H), 3.0 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.3 (br d, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 2.0 - 1.9 (m, 2 H), 1.9 - 1.8 (m, 1 H).
실시예 73. 화합물 번호 79 N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-(((1R,5S,6r)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00369
단계 1. 메탄올(5.00 mL) 및 물(5.00 mL) 중 (1R,5S,6s)-3-삼차-부틸 6-에틸 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,6-디카르복실레이트 (1.90 g, 7.44 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 수산화나트륨(893 mg, 22.3 mmol, 3.00 당량)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 물(30.0 mL)로 희석하여, 진한 염산으로 pH = 4~5로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 Х 30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(30.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여, 여과물을 농축시켜 (1R,5S,6s)-3-(삼차-부톡시카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (1.50 g, 6.60 mmol, 88% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 3.7 (d, J = 11.37 Hz, 2 H), 3.5 (br d, J = 11.62 Hz, 2 H), 2.0 (br s, 1 H), 2.0 (d, J = 2.93 Hz, 1 H), 1.7 - 1.8 (m, 1 H), 1.4 (s, 9 H).
단계 2. 테트라하이드로푸란 (20.0 mL) 중 (1R,5S,6s)-3-(삼차-부톡시카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (1.50 g, 5.94 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 보란 테트라하이드로푸란 용액(1.00 M, 11.9 mL, 2.00 당량)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올(5.00 mL)로 켄칭하고 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 포화 탄산나트륨(10.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 Х 20.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여, 여과물을 농축시켜 (1R,5S,6s)-삼차-부틸 6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (1.20 g, 5.63 mmol, 95% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 3.6 - 3.7 (m, 2 H), 3.5 - 3.6 (m, 3 H), 3.4 (t, J = 11.00 Hz, 1 H), 1.7 - 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1.3 (br s, 1 H), 1.2 (quin, J = 7.86 Hz, 1 H).
단계 3. 디클로로메탄 (30.0 mL) 중 (1R,5S,6s)-삼차-부틸 6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (1.20 g, 5.63 mmol, 1.00 당량)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (2.63 g, 6.19 mmol, 1.92 mL, 1.10 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5.00 mL) 및 포화 탄산나트륨(5.00 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄(2Х20.0 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0~4/1)로 정제하여 삼차-부틸 6-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥산- 3-카르복실레이트 (0.950 g, 4.50 mmol, 80% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 9.3 (d, J = 6.24 Hz, 1 H), 3.8 - 4.0 (m, 2 H), 3.6 - 3.7 (m, 2 H), 2.1 - 2.2 (m, 2 H), 1.7 - 1.8 (m, 1 H), 1.4 (s, 9 H).
단계 4. 메탄올(20.0 mL) 중 (1R,5S,6s)-삼차-부틸 6-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (0.850 g, 4.02 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨 (1.11 g, 8.05 mmol, 2.00 당량)의 용액에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (0.930 g, 4.83 mmol, 1.20 당량)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여 (1R,5S,6r)-삼차-부틸 6-에티닐-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (0.700 g, 3.38 mmol, 83 % 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 3.67 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 1.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계 5. 트리에틸아민 (5.00 mL) 및 디메틸포름아미드 (10.0 mL) 중 (1R,5S,6r)-삼차-부틸 6-에티닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (223 mg, 1.08 mmol, 1.00 당량), 4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로- 메탄설포네이트(600 mg, 1.08 mmol, 1.00 당량), 요오드화 제일구리 (41.1 mg, 215 umol, 0.200 당량)의 용액에, 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (124 mg, 108 umol, 0.100 당량)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 충진하고 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄(30.0 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 30.0 mL)로 추출하고, 염수(3 Х 30.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1)로 정제하여, (1R,5S,6r)-삼차-부틸 6-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (400 mg, 652 umol, 65 % 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.40 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
단계 6. 4 M 염산염/에틸 아세테이트(10.0 mL) 중 (1R,5S,6r)-삼차-부틸 6-((4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린 -7-일)에티닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (400 mg, 652 umol, 1.00 당량)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 포화 탄산나트륨(5.00 mL)에 첨가하고 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(5.00 mL)로부터 재결정화하여 7-((1R,5S,6r)-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산-6-일에티닐)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (160 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. (양성자 NMR이 비정상으로 보임.) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.19 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 1H), 7.75 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.32 (br s, 2H), 2.59 (br s, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 3H).
단계 7. 아세토니트릴 (1.00 mL) 중 7-((1R,5S,6r)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시) 페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (100 mg, 195 umol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨 (135 mg, 975 umol, 5.00 당량)의 용액에 요오드메탄(0.100 M, 3.00 mL, 1.54 당량)을 40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-(((1R,5S,6r)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (100 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.6 - 8.7 (m, 2 H), 8.1 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.9 (td, J = 7.70, 1.71 Hz, 1 H), 7.6 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.3 - 7.4 (m, 2 H), 7.1 - 7.2 (m, 1 H), 7.0 - 7.1 (m, 1 H), 6.3 (s, 1 H), 5.2 (s, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 2.6 - 2.6 (m, 4 H), 1.9 - 2.0 (m, 1 H), 1.9 - 1.9 (m, 2 H).
단계 8. 메탄올(10.0 mL) 및 물(10.0 mL) 중 N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-(((1R,5S,6r)-3-메틸-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (100 mg, 190 umol, 1.00 당량) 및 염화암모늄 (114 mg, 2.13 mmol, 74.6 uL, 11.3 당량)의 용액에 철분(92.8 mg, 1.66 mmol, 8.75 당량)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 물(10.0 mL), 포화 탄산나트륨(5.00 mL) 및 에틸 아세테이트(30.0 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2Х30.0 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜, N 4-(3-클로로-4-(피리딘-2- 일메톡시)페닐)-7-(((1R,5S,6r)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (90.0 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 497.3 [M+H]+
단계 9. 디메틸포름아미드 (1.80 mL) 중 N 4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-(((1R,5S,6r)-3-메틸-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (90.0 mg, 181 umol, 1.00 당량) 및 피리딘 (0.500 M, 1.09 mL, 3.00 당량)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (69.4 mg, 362 umol, 2.00 당량) 및 아크릴산 (0.500 M in 디메틸포름아미드, 435 uL, 1.20 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 30%-80%,10분)로 정제하여, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취-TLC (에틸 아세테이트/에탄올 = 1:1)로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 마지막으로, 미정제 생성물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 15%-45%, 9분)로 재정제하고, 동결 건조시켜, N-(4-((3-클로로- 4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-(((1R,5S,6r)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)에티닐) 퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (21.89 mg, 39.3 umol, 22% 수율, 99% 순도)을 오렌지색 고형분으로서 수득하였다. (2D NMR은 원하는 생성물과 합리적으로 일치하지 않아 실제 구조를 제안하기가 어려웠음. 사후검토 단계에서 뭔가 발생할 수 있음.) MS (ESI) m/z 551.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.3 (br s, 1 H), 8.7 - 8.4 (m, 2 H), 8.1 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.9 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.6 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.4 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 1 H), 7.3 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.1 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.1 - 7.0 (m, 1 H), 6.5 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1 H), 6.3 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.1 (s, 1 H), 5.8 - 5.7 (m, 1 H), 5.2 (s, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 2.8 - 2.6 (m, 4 H), 2.0 - 1.9 (m, 1 H), 1.9 - 1.8 (m, 2 H).
실시예 74. 화합물 번호 80 N-(7-(3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노) 퀴나졸린-6-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00370
단계 1. 톨루엔(100 mL) 중 2,5-디히드로푸란(10.0 g, 143 mmol, 10.8 mL, 1.00당량) 및 구리(II) 아세틸아세토네이트(747 mg, 2.85 mmol, 0.02당량)의 교반 현탁액에 90℃에서 에틸 2-디아조아세테이트(19.5 g, 171 mmol, 17.9 mL, 1.20당량)를 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다(용액의 색이 청색에서 갈색으로 변했음). 첨가 완료 후, 반응물을 실온(25℃)까지 냉각시키고 1.5시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 에틸 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(8.00 g, 51.2 mmol, 35.90% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.18 (dd, J = 1.0, 1.6 Hz, 2H), 1.62 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2. 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 에틸 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(8.00 g, 51.2 mmol, 1.00당량)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.94 g, 51.2 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온(25℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 10 g의 황산나트륨 십수화물을 서서히 부분씩 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 격렬한 반응이 가라앉은 후 추가로 1시간 동안 교반을 계속하였다. 황산나트륨을첨가하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고, 신선한 테트라하이드로푸란으로 헹구고, 용매를 증발시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 2/1)로 정제하여 3-옥사비시클로 [3.1.0]헥산-6-일메탄올(3.00 g, 51.31% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.12 (tt, J = 3.5, 7.1 Hz, 1H).
단계 3. 디클로로메탄(200 mL) 중 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일메탄올(2.80 g, 24.5 mmol, 1.00당량)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(15.6 g, 36.8 mmol, 1.50당량)을 25℃에서 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온(25℃)에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 2/1)로 정제하여 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르브알데히드(2.10 g, 18.7 mmol, 76.35% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.32 (dt, J = 1.2, 2.2 Hz, 2H), 1.96 (q, J = 3.2 Hz, 1H).
단계 4. 메탄올(5.00 mL) 중 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르브알데히드 (0.300 g, 2.68 mmol, 1.00당량)의 용액에 탄산칼륨 (554 mg, 4.01 mmol, 1.50당량) 및 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (616 mg, 3.21 mmol, 1.20당량)를 25℃에서 나누어 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온(25℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 석유 에테르 (2 Х 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 6-에티닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산(50.0 mg, 462.37 umol, 17.28% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.30 - 1.28 (m, 1H).
단계 5. 디메티포름아미드 (5.00 mL) 중 7-브로모-N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (0.500 g, 1.16 mmol, 1.00 당량) 및 6-에티닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산 (375 mg, 3.47 mmol, 3.00 당량)의 용액에, 요오드화 제일구리 (44.1 mg, 231 umol, 0.20 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ii) 디클로라이드 (81.2 mg, 115 umol, 0.10 당량) 및 트리에틸아민 (234 mg, 2.31 mmol, 322.17 uL, 2.00 당량)을 나누어 25℃에서 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 Х 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴];B%: 50%-80%,10.5분)로 정제하여 7-(3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (0.3 g, 261.29 umol, 22.58% 수율, 40% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 458.9 [M+H]+
단계 6. 에틸 알코올(10 mL) 및 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 7-(3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (0.25 g, 544.36 umol, 1.00 당량)의 교반 용액에 이수화물 주석 염화물(614.16 mg, 2.72 mmol, 5.00 당량)을 25℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 역플래시로 정제하여 7-(3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-N4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (0.08 g, 186.36 umol, 34.24% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.31 (br s, 1H), 7.53 (br t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 3.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.08 (br d, J = 2.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 3.2 Hz, 1H)
단계 7. 디메티포름아미드 (2.00 mL) 중 7-(3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-N4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (50.0 mg, 116.48 umol, 1.00 당량) 및 아크릴산 (16.8 mg, 232.95 umol, 15.99 uL, 2.00 당량)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (111.64 mg, 582.38 umol, 5.00 당량) 및 피리딘 (46.07 mg, 582.38 umol, 47.01 uL, 5.00 당량)를 나누어 25℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨(20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 Х 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴];B%: 35%-65%,10.5분)로 정제하고, 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um;이동상: [물(0.04%NH3*H2O+10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 50%-80%,10분)로 추가로 정제하여 N-(7-(3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일에티닐)-4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드 (5.5 mg, 11.38 umol, 9.77% 수율, 100% 순도)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 483.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.21 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.36 (dd, J = 1.9, 9.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.49 (m, 1H), 6.44 - 6.28 (m, 1H), 5.95 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 3.2 Hz, 1H).
실시예 75. 화합물 번호 81 ((R,E)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드)의 합성
Figure pct00371
단계 1. 디클로로메탄 (5.0 mL) 및 디메틸포름아미드 (11.1 mg, 152 umol) 중 (E)-4-브로모부트-2-에논산 (500 mg, 3.03 mmol)의 혼합물에 옥살릴 디클로라이드(769 mg, 6.06 mmol)를 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 농축시켜 (E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (550 mg, 98% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 디클로로메탄 (1.0 mL) 및 트리에틸아민 (29.6 mg, 293 umol) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일] 에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (40.0 mg, 98 umol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 서서히 (E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (0.1 M, 1.95 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하여 (E)-4-브로모-N-[4-(3-클로로-2-플루오로- 아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]부트-2-엔아미드 (54.3 mg, 99% 수율)를 황색 용액으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 558.0;
단계 3. 디클로로메탄(0.5 mL) 중 (E)-4-브로모-N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3- 디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]부트-2-엔아미드 (54.3 mg, 97.5 umol) 및 모르폴린 (0.2 M, 975 uL)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 트리에틸아민(19.7 mg, 195 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 질소 퍼지로 제거하였다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 30%-60%, 12 분)로 정제하고, 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 30%-60%, 8 분)로 추가로 정제하여 (E)-N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]-4-모르폴리노-부트-2-엔아미드 (3.7 mg, 7% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 563.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.38 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 6.92 - 6.77 (m, 1H), 6.10 (dd, J = 7.6, 16.4 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.8, 18.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.12 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.41 (m, 1H), 3.21 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.79 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 1H), 1.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H).
실시예 76. 화합물 번호 82 (N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-(((1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)-2-(메톡시메틸)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00372
단계 1. 디클로로메탄(5 mL) 중 2-(메톡시메틸)프로프-2-에논산 (140 mg, 1.20 mmol)의 혼합물에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민 (177.2 mg, 1.32 mmol)을 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 피리딘(0.2 mL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (100 mg, 245.2 umol)의 용액에 N2 하에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 40%-70%,12분)로 정제하여 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(1R,5S)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐]퀴나졸린-6-일]-2-(메톡시메틸)프로프-2-엔아미드 (15 mg, 8.64% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 506.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.12 - 3.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.04 - 1.00 (m, 1H).
실시예 77. 화합물 번호 83 ((R)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)-2-(메톡시메틸)아크릴아미드)의 합성
Figure pct00373
단계 1. DME(40 mL) 중 에틸 2-(히드록시메틸)프로프-2-에노에이트 (2 g, 15.37 mmol) 및 MeOH (2.46 g, 76.84 mmol)의 혼합물에 PdCl2 (272.51 mg, 1.54 mmol)를 25℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르)로 정제하여 에틸 2-(메톡시메틸)프로프-2-에노에이트 (1.2 g, 54.16% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.33 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.26 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
단계 2. 테트라하이드로푸란(3 mL) 중 에틸 2-(메톡시메틸)프로프-2-에노에이트 (110 mg, 763.00 umol)의 혼합물에 TMSOK(195.77 mg, 1.53 mmol)을 25℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 물 5 mL로 켄칭시킨 다음, 0.1 N NaHCO3 수용액으로 pH = 8로 조정하고, 에틸 아세테이트(8 mL x 2)로 세척하였다. 물 층을 0.1 N HCl 수용액으로 pH = 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(8 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(메톡시메틸)프로프-2-에논산 (73 mg, 628.69 umol, 82.40% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 117.1;
단계 3. 디클로로메탄(2 mL) 중 2-(메톡시메틸)프로프-2-에논산 (70 mg, 602.85)의 혼합물에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민 (88.61 mg, 663.14 umol)을 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 피리딘(617.54 mg, 630.14 uL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]퀴나졸린-4,6-디아민 (200 mg, 487.94 umol)의 용액에 25℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 미정제 생성물을 역상 HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 35%-60%,12분)로 정제하여 N-[4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]-퀴나졸린-6-일]-2-(메톡시메틸)프로프-2-엔아미드 (5.1 mg, 2.06% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 508.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 - 7.48 (m, J = 6.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.44 (s, 3H).
실시예 78. 화합물 번호 84 ((R)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)-2-시아노아세트아미드)의 합성
Figure pct00374
단계 1. 디클로로메탄(2 mL) 중 2-시아노아세트산(125 mg, 1.46 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민 (196 mg, 1.46 mmol, 194 uL)을 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 디클로로메탄(2 mL) 및 피리딘(38.6 mg, 488 umol, 39.4 uL) 중 N4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-[2-[(3R)-1,3-디메틸피롤리딘-3-일]에티닐]-퀴나졸린-4,6-디아민 (200 mg, 488 umol)의 용액에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 혼합물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴];B%: 25%-45%,8분)로 정제하여 (R)-N-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-((1,3-디메틸피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-6-일)-2-cyano아세트아미드 (12 mg, 5.16% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 477.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 10.02 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.46 (s, 3H).
실시예 79. 화합물 D-1 (N-(7-(2-(1,3-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일)에티닐)-4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)퀴나졸린-6-일)프로프-2-엔아미드)의 합성
Figure pct00375
단계 1. 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 1-(삼차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (15.0 g, 69.7 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(2 M, 87.1 mL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 요오드메탄-d 3 (20.2 g, 139 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)로 켄칭시켰다. 그런 다음, 혼합물을 포화 수소탄산나트륨 용액을 첨가해 pH = 8-9로 만들고 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 Х 200 mL)로 세척한 다음, 진한 염산으로 pH = 3 - 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 Х 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-삼차-부톡시카르보닐-3-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-카르복실산 (17.0 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 테트라하이드로푸란 (200 mL) 중 1-삼차-부톡시카르보닐-3-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-카르복실산 (17.0 g, 73.2 mmol)의 용액에 보레인 디메틸 설파이드 복합체 (10 M, 11.0 mL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(200 mL)로 켄칭시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-(히드록시메틸)-3-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (7.00 g, 44% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.41 (br d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.97 (br dd, J = 11.2, 17.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 3. 디클로로메탄(50 mL) 중 삼차-부틸 3-(히드록시메틸)-3-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (7.00 g, 32.1 mmol,)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(20.4 g, 48.1 mmol)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-포르밀-3-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9.00 g, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4. 메탄올(60 mL) 중 삼차-부틸 3-포르밀-3-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9.00 g, 41.6 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨 (17.3 g, 125 mmol)의 용액에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (10.4 g, 54.1 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 20/1 내지 5/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-에티닐-3-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.00 g, 34% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64 - 3.46 (m, 3H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.10 (td, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)
단계 5. 트리에틸아민(15.0 mL) 및 디메틸 포름아미드(15 mL) 중 4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-니트로퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (2.00 g, 4.28 mmol), 삼차-부틸 3-에티닐-3-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4.71 mmol)의 용액에 테트라키스 [트리페닐포스핀]팔라듐(0) (495 mg, 428 umol) 및 요오드화 제일구리 (81.6 mg, 429 umol)을 질소 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10/1 내지 2/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-(2-(4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일)에티닐)-3-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.12 g, 49% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). m/z ES+ [M+H]+ 529.2.
단계 6. 메탄올(5.0 mL) 중 삼차-부틸 3-(2-(4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일)에티닐) -3-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.12 g, 2.12 mmol)의 용액에 염산 / 에틸 아세테이트(4 M, 5.00 mL)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-6-니트로-7-(2-(3-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일)에티닐)퀴나졸린-4-아민 (900 mg, 99% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 429.1;
단계 7. 디메틸 포름아미드(10 mL) 중 N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-6-니트로-7-(2-(3-(트리듀테리오메틸)-피롤리딘-3-일)에티닐) 퀴나졸린-4-아민 (900 mg, 2.10 mmol)의 용액에 수소화 나트륨 (252 mg, 6.30 mmol, 60% 순도)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 트리듀테리오(요오드)메탄(365 mg, 2.52 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(30.0 mL)으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 Х 30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 여액을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 2/1 내지 에틸 아세테이트 / 메탄올 = 10/1)로 정제하여 7-(2-(1,3-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일)에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 32% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 446.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.92 - 10.31 (m, 1H), 9.47 - 9.19 (m, 1H), 8.74 - 8.47 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.63 - 7.43 (m, 2H), 7.31 (br t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.78 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.23 (ddd, J = 5.6, 7., 12.8 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 7.2, 12.4 Hz, 1H).
단계 8. 메탄올(8.0 mL) 및 물(2.0 mL) 중 7-(2-(1,3-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일)에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 (270 mg, 606 umol) 및 염화암모늄 (162 mg, 3.03 mmol)의 용액에 철 분말 (169 mg, 3.03 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메탄올(50 mL)을 첨가하고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 포화 탄산수소나트륨 용액(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 Х 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 7-(2-(1,3-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일)에티닐)-N 4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)퀴나졸린-4,6- 디아민 (270 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 416.1;
단계 9. 디메틸 포름아미드 (4.0 mL) 중 7-(2-(1,3-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일)에티닐)-N 4-(3-클로로-2-플루오로-페닐) 퀴나졸린-4,6-디아민 (270 mg, 649 umol), 아크릴산 (60.8 mg, 844 umol, 57.9 uL) 및 피리딘 (205 mg, 2.60 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (498 mg, 2.60 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge C18 150*50 mm* 10 um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 30%-60%, 10분)로 정제하고, 동결 건조시켜 N-(7-(2-(1,3-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일)에티닐)-4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)퀴나졸린-6-일)프로프-2-엔아미드 (31.0 mg, 10% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 470.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 - 9.95 (m, 1H), 9.76 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.49 (br s, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 10.4, 17.2 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 1H), 5.93 - 5.80 (m, 1H), 2.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H).
실시예 80. 본 개시의 화합물들의 생물학적 활성
본 개시의 화합물들의 생물학적 활성을 본원에 기술된 검정을 사용하여 결정하였다.
레트로바이러스 생성 : EGFR 돌연변이체를 pMXs-IRES-Blasticidin (RTV-016, Cell Biolabs, San Diego, CA)에 서브클로닝하였다. 레트로바이러스 발현 벡터 레트로바이러스는 레트로바이러스 EGFR 돌연변이 발현 벡터 pMXs-IRES-Blasticidin (RTV-016, Cell Biolabs), pCMV-Gag-Pol 벡터 및 pCMV-VSV-G-Envelope 벡터를 이용한 HEK 293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. 간략하게, HEK 293T/17 세포를 100 mm 콜라겐 코팅 플레이트(354450, Corning Life Sciences, Tewksbury, MA)(4 x 105/플레이트)에 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 레트로바이러스 플라스미드(3 μg의 EGFR 돌연변이체, 1.0 μg의 pCMV-Gag-Pol 및 0.5 ?g의 pCMV-VSV-G)를 500 μl의 Optimem (31985, Life Technologies)에 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 다음, 형질감염 시약인 리포펙타민(11668, Invitrogen)을 함유하는 Optimem에 첨가하고 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 혼합물을 HEK 293T 세포에 적가하였다. 다음 날, 배지를 신선한 배양 배지로 교체하고, 24시간 및 48시간 시점에 레트로바이러스를 수확하였다.
EGFR 돌연변이체 안정 세포주의 생성: BaF3 세포(1.5E5 개의 세포)를 1000 rpm에서 30분 동안 원심분리하여 8 μg/ml 폴리브렌으로 보충한 1 ml의 바이러스 상청액으로 감염시켰다. 세포를 37℃ 인큐베이터에 밤새 두었다. 이어서, 세포를 5분 동안 회전시켜 세포를 펠렛화하였다. 상청액을 제거하고, 세포를 1000 rpm에서 30분 동안 원심분리하여, 8 μg/ml 폴리브렌으로 보충한 1 ml의 신선한 바이러스 상청액을 재감염시켰다. 세포를 37℃ 인큐베이터에 밤새 두었다. 이어서, 세포를 10% 열 불활성화 FBS를 함유하는 RPMI, 10 ng/ml IL-3을 함유하는 2% L-글루타민에서 유지시켰다. 48시간 후, 1주일 동안 10 μg/ml Blasticidin에서 레트로바이러스 감염에 대해 세포를 선택하였다. IL-3이 결여된 배지에서 플레이팅하기 전에, Blasticidin 내성 집단을 인산염 완충 식염수에서 2회 세정하여 IL-3의 독립적인 성장을 선택하였다.
세포 증식에 대한 검정: 10% 열 불활성화 FBS, 2% L-글루타민 및 1% Pen/Strep을 함유하는 RPMI에 1.3E5 c/ml로 BaF3 세포주를 재현탁하고, 96웰 플레이트에 삼중 분배하였다(17.5E4 c/웰). 세포 증식에 대한 약물의 효과를 결정하기 위해, 다양한 농도의 비히클 대조군 또는 시험 약물의 존재 하에 세포를 3일 동안 인큐베이션하였다. 세포 성장의 억제를 제조사가 제공한 프로토콜에 따라, CellTiterGlo(Promega)를 사용하여 세포 내 ATP 함량의 발광 정량화에 의해 결정하였다. 약물 치료 후 72시간에 대한 0일차의 세포 수를 비교하여 용량-반응 곡선을 플로팅하였다. 생존 세포의 수를 결정하고 비히클-처리된 대조군으로 정규화하였다. 비히클 처리 대조군에 비해 증식 억제를 1의 분획으로 표현하고, PRISM® 소프트웨어(Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용하여 그래프로 작성하였다. EC50 값은 동일한 어플리케이션으로 결정하였다.
세포 단백질 분석: 10 mM 요오드아세트아미드(786-228, G-Biosciences, St, Louis, MO), 프로테아제 억제제(P8340, Sigma, St. Louis, MO) 및 포스파타아제 억제제(P5726, P0044, Sigma, St. Louis, MO) 칵테일을 함유하는 세제 용해(RIPA, R0278, Sigma, St Louis, MO)에 의해 세포 추출물을 준비하였다. 가용성 단백질 농도를 마이크로-BSA 검정(Pierce, Rockford IL)에 의해 결정하였다. 단백질 면역검출을 SDS-PAGE로 분리된 단백질을 니트로셀룰로오스로 전기 영동 전달하고, 항체와 함께 인큐베이션하고, 화학발광 제2 단계 검출하여 수행하였다. 니트로셀룰로오스 막을 TBS 중 5% 무지방 분유로 차단하고, 5% 소 혈청 알부민 중 1차 항체와 함께 밤새 인큐베이션하였다. Cell Signaling Technology의 하기 1차 항체를 1:1000 희석으로 사용하였다: 포스포-EGFR[Y1173] 및 총 EGFR. 단백질 로딩을 위한 대조군으로서 사용된 β-액틴 항체를 Sigma Chemicals로부터 구입하였다. 호스래디시 퍼옥시다아제-접합 2차 항체를 Cell Signaling Technology로부터 수득하고 1:5000 희석으로 사용하였다. 호스래디시 퍼옥시다아제-접합 2차 항체를 무지방 분유에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 제조업체의 지침에 따라 SuperSignal 화학발광 시약(Pierce Biotechnology)을 사용하였고, Alpha Innotech 이미지 분석기 및 AlphaEaseFC 소프트웨어(Alpha Innotech, San Leandro CA)를 사용하여 블롯을 이미지화하였다.
본 개시의 화합물들의 측정된 IC50 값이 아래 표 A에 나타나 있다 (A는 IC50 값 ≤50 nM을 나타내고; B는 IC50 값 >50 nM 및 ≤100 nM을 나타내고; C는 IC50 값 >100 nM 및 ≤500 nM을 나타내고; D는 IC50 값 >500 nM을 나타낸다).
[표 A]
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
본 개시의 화합물들의 측정된 IC50 값이 또한 아래 표 B에 나타나 있다 (A는 IC50 값 ≤10 nM을 나타내고; B는 IC50 값 >10 nM 및 ≤25 nM을 나타내고; C는 IC50 값 >25 nM 및 ≤50 nM을 나타내고; D는 IC50 값 >50 nM을 나타낸다).
[표 B]
Figure pct00379
등가물
본 개시의 하나 이상의 구현예의 세부 사항은 상기 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 개시내용을 실시하거나 시험하는 데 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 기재된다. 본 개시의 다른 특징, 목적 및 장점은 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 명세서 및 청부된 청구범위에 있어서, 문맥상 명확하게 달리 표시되지 않는 한 단수 형태는 복수도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조로서 포함된다.
전술한 설명은 단지 예시의 목적으로 제시되었으며, 개시된 정확한 형태로 본 개시를 제한하려는 것이 아니라, 본원에 첨부된 청구범위에 의해 제한하고자 한다.

Claims (94)

  1. 식 (I')의 화합물:
    Figure pct00380

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
    W는 CH 또는 N이고;
    Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RZa로 임의 치환되고;
    각각의 RZa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
    각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고;
    각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
    각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -ORA1a, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환되고; 그리고
    각각의 RA1a는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환되고; 그리고
    각각의 RA1b는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 또는 -NH2인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 식 (I') 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체며, 여기서:
    W는 CH 또는 N이고;
    Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RZa로 임의 치환되고;
    각각의 RZa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
    각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고;
    각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
    각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -ORA1a, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환되고; 그리고
    각각의 RA1a은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환되고; 그리고
    각각의 RA1b는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 또는 -NH2이고;
    단, Z가
    Figure pct00381
    인 경우, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 식 (I') 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체며, 여기서:
    W는 CH이고;
    Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
    T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
    각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되고;
    Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
    각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, -ORA1a, 또는 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이고; 그리고
    각각의 RA1a는 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 (I') 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체며, 여기서:
    W는 CH이고;
    Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
    T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
    각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되고;
    Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
    각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, -ORA1a, 또는 하나 이상의 RA1a로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)이고; 그리고
    각각의 RA1a는 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 C6-C10 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
    단, Z가
    Figure pct00382
    인 경우, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 (I') 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체며, 여기서:
    W는 CH이고;
    Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
    T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
    각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되고;
    Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10 아릴인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 (I') 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체며, 여기서:
    W는 CH이고;
    Z는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고;
    T는 하나 이상의 6-원 헤테로시클로알킬로 임의 치환된 C2-C6 알케닐이고; 그리고
    Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C6 아릴인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W는 CH인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 하나 이상의 RZ로 임의 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고; 그리고
    각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐이고, 여기서 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐은 하나 이상의 RZ로 임의 치환되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐이고, 여기서 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐은 하나 이상의 RZ로 임의 치환되는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
    Figure pct00383

    Figure pct00384

    Figure pct00385

    Figure pct00386
    , 또는
    Figure pct00387
    인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
    Figure pct00388

    Figure pct00389

    Figure pct00390

    Figure pct00391
    , 또는
    Figure pct00392
    인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 할로겐인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 F 또는 Cl인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 RZa로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 -OCH3인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 메틸, 에틸, 또는 프로필인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 CF3인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 하나 이상의 RZa로 임의 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 옥세타닐인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고;
    각각의 RT는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 하나 이상의 RTa로 임의 치환되고; 그리고
    각각의 RTa는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고; 그리고
    각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되는, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, T는 -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RT로 임의 치환되고; 그리고
    각각의 RT는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), 또는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되는, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, T는 하나 이상의 RT로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, T는 하나 이상의 RT로 임의 치환된 -NH-(C1-C6 알킬)인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, T는 하나 이상의 RT로 임의 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, T는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, T는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, T는 -CHFCl인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, T는 C2-C6 알케닐인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, T는 하나 이상의 -OH, -O-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬로 치환된 C2-C6 알케닐이고; 여기서 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -C(=O)OH로 임의 치환되는, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, T는 C2-C6 알키닐인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, T는 프로피닐인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, T는 하나 이상의 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬로 치환된 프로피닐인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, T는
    Figure pct00393

    Figure pct00394

    Figure pct00395
    , 또는
    Figure pct00396
    인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, T는
    Figure pct00397

    Figure pct00398

    Figure pct00399

    Figure pct00400
    , 또는
    Figure pct00401
    인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RT는 할로겐인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RT는 CN, -OH, 또는 -NH2인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RT는 -O-(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RT는 하나 이상의 C(=O)OH로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RTa는 C(=O)OH인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은 하나 이상의 RA1로 임의 치환된 C6-C10 아릴이고;
    각각의 RA1은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -ORA1a, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1a로 임의 치환되고;
    각각의 RA1a은 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -NH2, -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 -O-(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 RA1b로 임의 치환되고; 그리고
    각각의 RA1b는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 또는 -NH2인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은 하나 이상의 RA1로 치환된 C6-C10 아릴인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은 하나의 F 및 하나의 Cl로 치환된 페닐인, 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 페닐이고, 여기서 페닐은 -O-(C6-C10 아릴) 또는 -O-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)로 추가로 치환되고; 여기서 -O-(C6-C10 아릴) 또는 -O-(5-원 내지 10-원 헤테로아릴)는 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되는, 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 페닐이고, 여기서 페닐은 -O-페닐 또는 -O-피리디닐로 추가로 치환되고; 여기서 -O-페닐 또는 -O-피리디닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되는, 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은
    Figure pct00402

    Figure pct00403
    , 또는
    Figure pct00404
    인, 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은
    Figure pct00405

    Figure pct00406
    , 또는
    Figure pct00407
    인, 화합물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은
    Figure pct00408
    또는
    Figure pct00409
    인, 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은
    Figure pct00410
    인, 화합물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RA1은 할로겐인, 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RA1은 F이고, 적어도 하나의 RA1은 Cl인, 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RA1은 -O-페닐 또는 -O-피리디닐이고; 여기서 -O-페닐 또는 -O-피리디닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되는, 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RA1은 -O-CH2-페닐 또는 -O-CH2-피리디닐이고, 여기서 -O-CH2-페닐 또는 -O-CH2-피리디닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되는, 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RA1a는 페닐 또는 피리디닐이고; 여기서 페닐 또는 피리디닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되는, 화합물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RA1b는 할로겐인, 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RA1b는 F이고, 적어도 하나의 RA1b는 Cl인, 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 (II'):
    Figure pct00411
    (II'),
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체인, 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 (II'):
    Figure pct00412
    (II'),
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체인, 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 (III') 또는 식 (III'-a):
    Figure pct00413
    (III'),
    Figure pct00414
    (III-a'),
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체인, 화합물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 (IV') 또는 식 (IV'-a):
    Figure pct00415
    (IV'),
    Figure pct00416
    (IV-a'),
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체인, 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 I
    Figure pct00417

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고, 여기서
    W는 CH 또는 N이고;
    X1은 -O-, -S-, -NR3-이고;
    Ra, Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, Ra 중 하나는 X1이 NR3인 경우 X1와 고리를 형성하는 -(CH2)p이거나, Ra 중 하나는 R2와 고리를 형성하는 -(CH2)p이고
    Rc, Rd는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R1은 H 또는 F이고;
    R2는 수소 또는 C1-4 알킬이거나, R3과 고리를 형성하거나 Ra 중 하나와 고리를 형성하는 -(CH2)q-이고;
    R3은 수소 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이거나, R2와 고리를 형성하는 -(CH2)p-이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p은 1 또는 2이고;
    q은 0, 1 또는 2이고 그리고
    Ar1은 6-원 아릴이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴로부터 선택된 군 중 하나 이상으로 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은 식 i 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
    Figure pct00418

    여기서
    R4은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노-카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴이고;
    R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl인, 화합물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은 식 ii-1, ii-2, ii-3 또는 ii-4 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
    Figure pct00419

    여기서
    X2는 O, NH 또는 NMe이고;
    X3은 CH 또는 N이고;
    o은 0 또는 1이고;
    R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
    R5, R5', R6, R6'는 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
    R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F인, 화합물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은 식 iii-1, iii-2, iii-3 또는 iii-4, iii-5, iii-6 또는 iii-7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
    Figure pct00420

    여기서
    X3은 CH 또는 N, 바람직하게는 N이고;
    o은 0 또는 1이고;
    R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
    R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
    R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F인, 화합물.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은 식 iv-1, iv-2, iv-3 또는 iv-4, iv-5, iv-6, iv-7, iv-8 또는 iv-9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이고
    Figure pct00421

    여기서
    o은 0 또는 1이고;
    R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
    R5, R5', R6, R6'은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
    R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F인, 화합물.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IIa 또는 IIb
    Figure pct00422

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
    X1은 -O- 또는 -NR3-이고;
    R1은 H 또는 F이고;
    R2는 수소 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸이거나 R3과 고리를 형성하는 -(CH2)q-이고;
    R3은 수소 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이거나, R2와 고리를 형성하는 -(CH2)p-이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p은 1 또는 2이고;
    q은 0, 1 또는 2이고;
    r은 0 또는 1이고;
    s은 1 또는 2이고; 그리고
    Ar1은 6-원 아릴이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노카르보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 또는 C6 아릴로부터 선택된 군 중 하나 이상으로 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 식 III
    Figure pct00423

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
    R1은 H 또는 F이고;
    Ar1은 6-원 아릴이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노카르보닐, 또는 C1-6 아릴로부터 선택된 군 중 하나 이상으로 치환되지 않거나 치환되고;
    Z는 하기로부터 선택되는, 화합물
    Figure pct00424
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IV
    Figure pct00425

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
    R1은 H 또는 F이고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 히드록시 C1-5 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C6 아릴, C1-6 알콕시-C5-6 헤테로아릴, 아미노 C1-4 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 아미노알킬-C6 아릴, C1-6 아미노알킬-C5-6 헤테로아릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시아미노-카르보닐 또는 C6 아릴이고;
    R5, R5', R6, R6'은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
    Z는 하기로부터 선택되는, 화합물
    Figure pct00426
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 식 V-1, V-2, V-3 또는 V-4
    Figure pct00427

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
    R1은 H 또는 F이고;
    X2는 O, NH 또는 NMe이고;
    X3은 C 또는 N이고;
    o은 0 또는 1이고;
    R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
    R5, R5', R6, R6'은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
    R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고;
    Z는 하기로부터 선택되는, 화합물
    Figure pct00428
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 식 VI-1, VI-2, VI-3 또는 VI-4
    Figure pct00429

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
    R1은 H 또는 F이고;
    X2는 O, NH 또는 NMe이고;
    X3은 C 또는 N이고;
    o은 0 또는 1이고;
    R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
    R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3, 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
    R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고:
    Z는 하기로부터 선택되는, 화합물
    Figure pct00430
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 식 VII-1, VII-2, VII-3 또는 VII-4, VII-5, VII-6 VII-7, VII-8 또는 VII-9
    Figure pct00431

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
    R1은 H 또는 F이고;
    o은 0 또는 1이고;
    R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
    R5, R6은 서로 독립적으로 수소, -CF3 또는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl이고;
    R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 F이고;
    Z는 하기로부터 선택되는, 화합물
    Figure pct00432
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1 및 2에 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 입체이성질체로부터 선택되는, 화합물.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  78. ErbB 수용체의 종양원성 변이체를 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  79. 암을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  80. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  81. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, ErbB 수용체의 종양원성 변이체의 억제에 사용하기 위한 화합물.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 고형 종양인, 방법 또는 화합물.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 위암, 교모세포종(GBM), 두경부암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 이의 임의의 아형인, 방법 또는 화합물.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 교모세포종(GBM) 또는 이의 임의의 아형인, 방법 또는 화합물.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 교모세포종인, 방법 또는 화합물.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 종양 또는 이의 세포는 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하는, 방법 또는 화합물.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, ErbB 수용체의 종양원성 변이체는 알로스테릭 돌연변이를 포함하는, 방법 또는 화합물.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, ErbB 수용체의 종양원성 변이체는 ErbB 수용체의 알로스테릭 변이체인, 방법 또는 화합물.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 종양원성 변이체 또는 종양원성 돌연변이는 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 진단법에 의해 검출되는, 방법 또는 화합물.
  90. 교모세포종을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  91. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 교모세포종의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 입체이성질체로부터 선택되는, 방법 또는 화합물.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 방법 또는 화합물.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물로부터 선택되는, 방법 또는 화합물.
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