KR20220003023A

KR20220003023A - B형 간염 바이러스 (hbv)에 대해 활성인 신규 옥살릴 피페라진

Info

Publication number: KR20220003023A
Application number: KR1020217038550A
Authority: KR
Inventors: 수잔네 본스만; 알라스타이르 도날드; 안드레아스 우르반; 토마스 골드너; 미구엘 앙겔 페리카스 브론도; 에스터 알자 바리오스; 엘레나 데타; 저스틴 라이몬드
Original assignee: 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게
Priority date: 2019-04-30
Filing date: 2020-04-29
Publication date: 2022-01-07
Also published as: CA3138380A1; AU2020266258A2; SG11202111493WA; TWI753418B; JP2022533008A; UY38684A; IL287269A; ECSP21080338A; CU20210090A7; TW202106678A; EP3962909A1; WO2020221811A1; US20220227737A1; CN113748111A; MX2021013105A; EP3962909B1; AU2020266258A1; CL2021002798A1

Abstract

본 발명은 일반적으로 신규 항바이러스제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 B형 간염 바이러스 (HBV)에 의해 코딩된 단백질(들)을 억제하거나 HBV 복제 주기의 기능을 방해할 수 있는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, HBV 바이러스 복제를 억제하는 방법, HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법, 및 상기 화합물을 제조하는 방법 및 중간체에 관한 것이다.

Description

B형 간염 바이러스 (HBV)에 대해 활성인 신규 옥살릴 피페라진

본 발명은 일반적으로 신규 항바이러스제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 B형 간염 바이러스 (HBV)에 의해 코딩된 단백질(들)을 억제하거나 HBV 복제 주기의 기능을 방해할 수 있는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, HBV 바이러스 복제를 억제하는 방법, HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법, 및 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

만성 HBV 감염은 5% 초과의 전세계 인구 (전세계적으로 3억 5천만명 및 미국에서 125만명 초과)에게 영향을 주는 중요한 세계 건강 문제이다. 예방적 HBV 백신의 이용가능성에도 불구하고, 만성 HBV 감염의 부담은 개발 도상국 대부분의 지역에서 준최적 치료 옵션 및 지속적인 새로운 감염률로 인해 상당한 미충족의 전세계적 의료 문제가 되고 있다. 현행 치료는 치유를 제공하지 않으며, 단지 2가지 부류의 작용제 (인터페론 알파 및 바이러스 폴리머라제의 뉴클레오시드 유사체/억제제)로 제한되며; 약물 내성, 낮은 효능 및 내약성 문제는 그의 영향력을 제한한다.

HBV의 낮은 치유율은 적어도 부분적으로 바이러스 생산의 완전한 억제가 단일 항바이러스제로는 달성하기 어렵다는 사실, 그리고 감염된 간세포의 핵에서의 공유 폐쇄된 원형 DNA (cccDNA)의 존재 및 지속성에 기인하는 것으로 여겨진다. 그러나, HBV DNA의 지속적 억제는 간 질환 진행을 늦추고 간세포 암종 (HCC)을 예방하는 데 도움을 제공한다.

HBV-감염된 환자에 대한 현재의 치료 목표는 혈청 HBV DNA를 낮은 또는 검출불가능한 수준으로 감소시키고, 궁극적으로는 간경변증 및 HCC의 발병을 감소 또는 예방하는 것이다.

HBV는 헤파드나바이러스 패밀리 (헤파드나비리다에(Hepadnaviridae))의 외피보유된 부분 이중-가닥 DNA (dsDNA) 바이러스이다. HBV 캡시드 단백질 (HBV-CP)은 HBV 복제에서 중요한 역할을 한다. HBV-CP의 우세한 생물학적 기능은 pre-게놈 RNA를 캡시드화하고 세포질에서 캡시드 단백질 이량체의 많은 카피로부터 자발적으로 자기-어셈블리하는 미성숙 캡시드 입자를 형성하는 구조 단백질의 역할을 하는 것이다.

HBV-CP는 또한 그의 C-말단 인산화 부위의 차등적 인산화 상태를 통하여 바이러스 DNA 합성을 조절한다. 또한, HBV-CP는 HBV-CP의 C-말단의 아르기닌-풍부 도메인에 위치한 핵 국재화 신호에 의해 바이러스의 이완된 원형 게놈의 핵 전위를 용이하게 할 것이다.

핵에서, 바이러스의 cccDNA 미니-염색체의 성분으로서, HBV-CP는 cccDNA 미니-염색체의 기능성에 구조적인 조절 역할을 할 수 있다. HBV-CP은 또한 내형질 세망 (ER)에서 바이러스의 큰 외피 단백질과 상호작용하여 간세포로부터 무손상 바이러스 입자의 방출을 일으킨다.

HBV-CP 관련된 항-HBV 화합물은 보고된 바 있다. 예를 들면, AT-61 및 AT-130으로 명명된 화합물을 비롯한 페닐프로펜아미드 유도체 (Feld J. et al. Antiviral Res. 2007, 76, 168), 및 발리안트 (Valeant, W02006/033995)로부터의 티아졸리딘-4-온 부류가 pre-게놈 RNA (pgRNA) 패키징을 억제하는 것으로 제시된 바 있다.

에프. 호프만-라 로슈 아게(F. Hoffmann-La Roche AG)는 HBV의 치료를 위한 일련의 3-치환된 테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피라진을 개시하였다 (WO2016/113273, WO2017/198744, WO2018/011162, WO2018/011160, WO2018/011163).

상하이 헨루이 파마(Shanghai Hengrui Pharma)는 HBV 요법을 위한 일련의 헤테로아릴 피페라진을 개시하였다 (WO2019/020070). 상하이 롱우드 바이오파마슈티칼스(Shanghai Longwood Biopharmaceuticals)는 HBV에 대해 활성인 일련의 비시클릭 헤테로사이클을 개시하였다 (WO2018/202155).

치멘 바이오파마(Zhimeng Biopharma)는 HBV에 대해 활성인 피라졸-옥사졸리디논 화합물을 개시하였다 (WO2017/173999).

헤테로아릴디히드로피리미딘 (HAP)은 조직 배양-기반 스크리닝에서 발견되었다 (Weber et al., Antiviral Res. 2002, 54, 69). 이들 HAP 유사체는 합성 알로스테릭 활성화제로서 작용하고, HBV-CP의 분해로 이어지는 이상 캡시드 형성을 유도할 수 있다 (WO 99/54326, WO 00/58302, WO 01/45712, WO 01/6840). 추가 HAP 유사체가 또한 기재된 바 있다 (J. Med. Chem. 2016, 59 (16), 7651-7666).

에프. 호프만-라 로슈로부터의 HAP의 하위부류가 또한 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2014/184328, WO2015/132276 및 WO2016/146598). 선샤인 레이크 파마(Sunshine Lake Pharma)로부터의 유사한 하위부류가 또한 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2015/144093). 추가 HAP가 또한 HBV에 대한 활성을 보유하는 것으로 제시된 바 있고 (WO2013/102655, Bioorg. Med. Chem. 2017, 25(3) pp. 1042-1056), 에난타 테라퓨틱스(Enanta Therapeutics)로부터의 유사한 하위부류가 유사한 활성을 보여준다 (WO2017/011552). 메드신 디스커버리(Medshine Discovery)로부터의 추가 하위부류가 유사한 활성을 보여준다 (WO2017/076286). 추가 하위부류 (얀센 파마(Janssen Pharma))가 유사한 활성을 보여준다 (WO2013/102655).

피리다존 및 트리아지논의 하위부류 (에프. 호프만-라 로슈)가 또한 HBV에 대한 활성을 보여주며 (WO2016/023877), 테트라히드로피리도피리딘의 하위부류도 마찬가지이다 (WO2016/177655). 로슈로부터의 트리시클릭 4-피리돈-3-카르복실산 유도체의 하위부류가 또한 유사한 항-HBV 활성을 보여준다 (WO2017/013046).

노비라 테라퓨틱스(Novira Therapeutics) (현재 존슨 & 존슨 인크. (Johnson & Johnson Inc.)의 부분)로부터의 술파모일-아릴아미드의 하위부류가 또한 HBV에 대한 활성을 보여준다 (W02013/006394, W02013/096744, WO2014/165128, W02014/184365, WO2015/109130, WO2016/089990, WO2016/109663, WO2016/109684, WO2016/109689, WO2017/059059). 티오에테르-아릴아미드의 유사한 하위부류 (또한 노비라 테라퓨틱스로부터)가 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2016/089990). 추가적으로, 아릴-아제판의 하위부류 (또한 노비라 테라퓨틱스로부터)가 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2015/073774). 에난타 테라퓨틱스로부터의 아릴아미드의 유사한 하위부류가 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2017/015451).

얀센 파마로부터의 술파모일 유도체가 또한 HBV에 대한 활성을 보유하는 것으로 제시된 바 있다 (WO2014/033167, WO2014/033170, WO2017/001655, J. Med. Chem, 2018, 61(14) 6247-6260).

또한 얀센 파마로부터 글리옥사미드 치환된 피롤아미드 유도체의 하위부류가 또한 HBV에 대하여 활성을 보유하는 것으로 제시된 바 있다 (WO2015/011281). 글리옥사미드 치환된 피롤아미드의 유사한 부류 (길리아드 사이언시스)가 또한 기재된 바 있다 (WO2018/039531).

에난타 테라퓨틱스로부터의 술파모일- 및 옥살릴-헤테로비아릴의 하위부류가 또한 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2016/161268, WO2016/183266, WO2017/015451, WO2017/136403 & US20170253609).

어셈블리 바이오사이언시스(Assembly Biosciences)로부터의 아닐린-피리미딘의 하위부류가 또한 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2015/057945, WO2015/172128). 어셈블리 바이오사이언시즈로부터의 융합된 트리-사이클의 하위부류 (디벤조-티아제피논, 디벤조-디아제피논, 디벤조-옥사제피논)가 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2015/138895, WO2017/048950). 어셈블리 바이오사이언시스로부터의 추가의 시리즈 (WO2016/168619)가 또한 항-HBV 활성을 보여준다.

일련의 시클릭 술파미드는 어셈블리 바이오사이언시즈에 의해 HBV-CP 기능의 조정제로 기재된 바 있다 (WO2018/160878).

아부투스 바이오파마(Arbutus Biopharma)는 HBV 치료를 위한 일련의 벤즈아미드를 개시하였다 (WO2018/052967, WO2018/172852). 또한, CYP3A 억제제와 조합된 유사한 화합물의 조성물 및 용도를 개시하였다 (WO2019/046287).

미주리 대학교로부터의 일련의 티오펜-2-카르복스아미드가 HBV 억제제로서 기재된 바 있다 (US2019/0092742).

또한 소분자 비스-ANS가 분자 '쐐기'로 작용하여 정상적 캡시드-단백질 기하구조 및 캡시드 형성을 방해하는 것으로 제시된 바 있다 (Zlotnick A et al. J. Virol. 2002, 4848).

HBV 직접 작용 항바이러스제가 만날 수 있는 문제는 독성, 돌연변이유발성, 선택성의 부족, 불량한 효능, 불량한 생체이용률, 저용해도 및 합성의 어려움이다. 이들 단점 중 적어도 하나를 극복할 수 있거나 또는 추가의 이점 예컨대 증가된 효력 또는 증가된 안전성 윈도우를 갖는, HBV의 치료, 호전 또는 예방을 위한 추가의 억제제가 필요하다.

HBV 감염 환자에게 이러한 치료제를 단독요법으로서 또는 다른 HBV 치료 또는 보조 치료와 조합하여 투여하는 것은 유의하게 감소된 바이러스 부담, 개선된 예후, 감소된 질환의 진행 및/또는 증진된 혈청전환율로 이어질 것이다.

HBV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 HBV 감염의 치료 또는 예방에 유용한 화합물, 및 그의 제조에 유용한 중간체가 본원에 제공된다. 본 발명의 대상은 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다:

여기서

- R1, R2, R3, 및 R4는 각각의 위치에 대하여 H, D, 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,

- R5 및 R6은 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로아릴, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C(=O)NH₂, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,

- R5 및 R6은 임의로 연결되어, C4-C8-헤테로시클릴 고리를 형성하고,

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

- Q는 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필, 시아노, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 인돌-2-일이거나;

또는

- H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필, 시아노, C2-C5-알케닐, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 기로 임의로 치환된 인돌리진-2-일이고,

여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물로서, 여기서

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

- Q는 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필, 시아노, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 인돌-2-일이고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.

- R5 및 R6은 독립적으로 H, C6-아릴, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로아릴, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C(=O)NH₂, 및 C(=O)N(H)CH₃으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

또는

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

- R5 및 R6은 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

또는

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

또는

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 입체이성질체로서, 여기서

여기서

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

또는

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 한 실시양태는 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 추가 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 추가 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

- R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필 및 시아노를 포함하는 군으로부터 선택되고,

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물로서, 여기서

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 한 실시양태는 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 추가 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 추가 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서

- R5는 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로아릴, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C(=O)NH₂, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 IIa의 화합물로서, 여기서

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

- R5는 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

- R5는 독립적으로 H, C6-아릴, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로아릴, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C(=O)NH₂, 및 C(=O)N(H)CH₃으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약성 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 한 실시양태는 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 추가 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 추가 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서

- R5는 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로아릴 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C(=O)NH₂, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 IIb의 화합물로서, 여기서

R5는 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,

R5는 H, C6-아릴, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로아릴, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C(=O)NH₂, 및 C(=O)N(H)CH₃으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약성 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 한 실시양태는 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 추가 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 추가 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

- R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필 및 시아노를 포함하는 군으로부로터 선택되고,

- R11 및 R12는 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, C2-C5-알케닐, CF₂CH₃, 시클로프로필, 시아노, 및 니트로를 포함하는 군으로부터 선택되고,

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물로서, 여기서

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 한 실시양태는 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 추가 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 추가 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 IIIa의 화합물로서, 여기서

- n은 0, 1, 또는 2이고,

- m은 0, 1, 또는 2이고,

- R11 및 R12는 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, C2-C5-알케닐, CF₂CH₃, 시클로프로필, 시아노, 및 니트로를 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약성 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 한 실시양태는 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 추가 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 추가 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 IIIb의 화합물로서, 여기서

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약성 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 한 실시양태는 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 추가 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 용량은 약 1 mg 내지 약 2,500 mg이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량은 약 10,000 mg 미만, 또는 약 8,000 mg 미만, 또는 약 6,000 mg 미만, 또는 약 5,000 mg 미만, 또는 약 3,000 mg 미만, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제2 화합물 (즉, HBV 치료를 위한 또 다른 약물)의 용량은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 15 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만, 및 그의 임의의 및 모든 전체적 또는 부분적 증분이다. 앞서 언급된 모든 용량은 환자당 1일 용량을 나타낸다.

일반적으로 항바이러스 유효 1일량은 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 또는 약 0.01 내지 약 30 mg/kg 체중일 것으로 고려된다. 필요한 용량을 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 2, 3, 4회 또는 그 초과의 하위-용량으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위-용량은 단위 투여 형태당 예를 들어 약 1 내지 약 500 mg, 또는 약 1 내지 약 300 mg, 또는 약 1 내지 약 100 mg, 또는 약 2 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다.

본 발명의 화합물은, 그의 구조에 따라, 염, 용매화물 또는 수화물로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 염, 용매화물 또는 수화물 및 이들의 각각의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은, 그의 구조에 따라, 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 균일한 구성성분은 이러한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.

본 발명의 대상은 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물, 또는 상기 용매화물 또는 수화물의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 전구약물의 용매화물 또는 수화물, 또는 상기 전구약물의 상기 용매화물 또는 수화물의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 대상은 또한, 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물, 또는 상기 용매화물 또는 수화물의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 전구약물의 용매화물 또는 수화물, 또는 상기 전구약물의 상기 용매화물 또는 수화물의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 대상은 또한 상기 개체에게 치료 유효량의 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물, 또는 상기 용매화물 또는 수화물의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 전구약물의 용매화물 또는 수화물, 또는 상기 전구약물의 상기 용매화물 또는 수화물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 대상은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이다. 따라서, 본 발명의 대상은, 화학식 IV의 화합물을

(여기서 Q는 상기 정의된 바와 같음)

화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써

(여기서

- n은 0, 1, 또는 2이고,

m은 0, 1, 또는 2임)

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 IV의 화합물을

(여기서 Q는 상기 정의된 바와 같음)

화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써

(여기서

- n은 0, 1, 또는 2이고,

m은 0, 1, 또는 2임)

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.

정의

본 발명을 기재하는 데 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다. 이들 정의는 특정 경우에 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 달리 제한되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본원에서 사용된 명명법, 및 세포 배양에서의 실험실 절차, 분자 유전학, 유기 화학 및 펩티드 화학은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것이다.

본원에 사용된 단수 표현은 단수 표현된 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)를 지칭한다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 및 또한 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함한" 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다.

본원에 사용된 용어 "캡시드 어셈블리 조정제"는 정상 캡시드 어셈블리 (예를 들어, 성숙 동안) 또는 정상 캡시드 해체 (예를 들어, 감염성 동안)를 파괴 또는 가속 또는 억제 또는 저해 또는 지연 또는 저하 또는 변경하거나, 또는 캡시드 안정성을 교란하여, 이상 캡시드 형태 또는 이상 캡시드 기능을 유도하는 화합물을 지칭한다. 한 실시양태에서, 캡시드 어셈블리 조정제는 캡시드 어셈블리 또는 해체를 가속화하여, 이상 캡시드 형태를 유도한다. 또 다른 실시양태에서, 캡시드 어셈블리 조정제는, 주요 캡시드 어셈블리 단백질 (HBV-CP)과 상호작용하여 (예를 들어, 활성 부위에서 결합하거나, 알로스테릭 부위에서 결합하거나, 폴딩(folding)을 변형 및/또는 방해하는 것 등), 캡시드 어셈블리 또는 해체를 파괴한다. 또 다른 실시양태에서, 캡시드 어셈블리 조정제는 HBV-CP의 구조 또는 기능의 교란을 야기한다 (예를 들어, 어셈블리하거나, 해체하거나, 기질에 결합하거나, 적합한 입체형태로 폴딩되는 것 등 HBV-CP의 능력의 교란을 야기하고, 이는 바이러스 감염성을 약화시키고/거나 바이러스에 치명적임).

본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, HBV 감염, HBV 감염 증상 또는 HBV 감염을 발생시킬 가능성을 치유하거나, 낫게 하거나, 경감시키거나, 완화시키거나, 변경하거나, 해소하거나, 호전시키거나, 개선하거나 또는 그에 영향을 미칠 목적으로, HBV 감염, HBV 감염 증상 또는 HBV 감염을 발생시킬 가능성을 갖는 환자에게 치료제, 즉 본 발명의 화합물을 (단독으로 또는 또 다른 제약 작용제와 조합으로) 적용 또는 투여하거나, 또는 그러한 환자로부터 (예를 들어, 진단 또는 생체외 적용을 위해) 단리된 조직 또는 세포주에 치료제를 적용 또는 투여하는 것으로서 정의된다. 이러한 치료는 약리유전체학 분야로부터 얻어진 지식에 기초하여 특이적으로 조정 또는 변형될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 어떠한 장애 또는 질환 발생도 일어나지 않거나, 또는 이미 장애 또는 질환이 발생하였을 경우에는 어떠한 추가적인 장애 또는 질환 발생이 없음을 의미한다. 또한, 장애 또는 질환과 연관된 증상의 일부 또는 전부를 예방하는 능력이 고려된다.

본원에 사용된 용어 "환자", "개체" 또는 "대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물을 지칭한다. 비-인간 포유동물은 예를 들어 가축 및 애완동물, 예컨대 양, 소, 돼지, 고양이 및 뮤린 포유동물을 포함한다. 바람직하게는 환자, 대상체 또는 개체는 인간이다.

본원에 사용된 용어 "유효량", "제약 유효량" 및 "치료 유효량"은 목적하는 생물학적 결과를 제공하기 위한 작용제의 비독성이지만 충분한 양을 지칭한다. 그 결과, 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학계의 임의의 다른 목적하는 변경이 있을 수 있다. 임의의 개별적인 경우에서의 적절한 치료량은 상용 실험을 이용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않으면서 비교적 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하고, 즉 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않으면서 또는 그것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 모 화합물이 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염을 포함한다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은, 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 (일반적으로 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직함), 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 17^th ed. Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 p.1418] 및 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 발명에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염은 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염은 또한 통상의 염기의 염, 예를 들어 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "용매화물"은 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와의 배위에 의해 복합체를 형성하는 화합물을 지칭한다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 아세트산 및 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수화물은 배위가 물에 의해 일어나는 용매화물의 특별한 형태이다.

본원에 사용된 용어 "조성물" 또는 "제약 조성물"은 본 발명 내에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 제약상 허용되는 담체의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 환자 또는 대상체에게 화합물을 투여하는 것을 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 직장, 비경구, 안과, 폐 및 국소 투여를 포함한 (이에 제한되지는 않음) 다수의 화합물 투여 기술이 관련 기술분야에 존재한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는, 본 발명 내에서 유용한 화합물을 환자 내에서 또는 환자 내로 운반 또는 수송하여 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 것에 관여하는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 담체 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 구축물은 신체의 하나의 기관 또는 부분에서 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송된다. 각각의 담체는 본 발명 내에서의 화합물 용도를 비롯하여 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하고 환자에게 유해하지 않아야 한다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아, 젤라틴, 활석; 부형제 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면 활성제; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충제 용액 및 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질을 포함한다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 또한 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성과 상용성이고, 환자에게 생리학상 허용되는 임의의 및 모든 코팅, 항박테리아제 및 항진균제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보조 활성 화합물이 조성물 내로 또한 혼입될 수 있다. "제약상 허용되는 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용되는 제약 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가의 성분은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)]에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.

본원에 사용된 용어 "치환된"은 원자 또는 원자단이 또 다른 기에 부착된 치환기로서 수소를 대체한 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "포함하는"은 또한 "로 이루어진"의 옵션을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고 (즉 C1-C6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 의미함), 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 그 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함한다. 또한, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, C3-C5-카르보시클릭 고리로 치환된 C1-C3 직쇄 탄화수소를 또한 의미할 수 있다. 그 예는 (시클로프로필)메틸, (시클로부틸)메틸 및 (시클로펜틸)메틸을 포함한다. 의심을 피하기 위해, 여기서 2개의 알킬 모이어티가 기에 존재하는 경우에, 알킬 모이어티는 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 E 또는 Z 입체화학의 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유도된 1가 기를 나타낸다. 이중 결합은 또 다른 기에 대한 부착 지점일 수 있거나 아닐 수 있다. 알케닐 기 (예를 들어, C2-C8-알케닐)는 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 프로프-1-엔-2-일, 부테닐, 메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐 및 옥테닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 의심을 피하기 위해, 2개의 알케닐 모이어티가 기에 존재하는 경우, 알킬 모이어티는 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에 사용된 C2-C6-알키닐 기 또는 모이어티는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알키닐 기 또는 모이어티, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 C2-C4 알키닐 기 또는 모이어티이다. 예시적인 알키닐 기는 -C≡CH 또는 -CH₂-C≡C, 뿐만 아니라 1- 및 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐을 포함한다. 의심을 피하기 위해, 2개의 알키닐 모이어티가 기 내에 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 바람직하게는 플루오린, 염소 또는 브로민, 보다 바람직하게는 플루오린 또는 염소를 의미한다. 의심을 피하기 위해, 2개의 할로 모이어티가 기 내에 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에 사용된 C1-C6-알콕시 기 또는 C2-C6-알케닐옥시 기는 전형적으로, 각각 산소 원자에 부착된 상기 C1-C6-알킬 (예를 들어, C1-C4 알킬) 기 또는 상기 C2-C6-알케닐 (예를 들어, C2-C4 알케닐) 기이다.

본원에 사용된 용어 "카르복시"는 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 C(=O)OH의 기를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "시아노"는 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 C≡N의 기를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "니트로"는 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 NO₂의 기를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "카르복실 에스테르"는 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 C(=O)OX (여기서, X는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 기를 의미한다.

본원에 사용된 카르복시페닐 기는 전형적으로 상기 카르복시 기로 치환된 상기 페닐 기이다.

본원에 사용된, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 1개 이상의 고리 (전형적으로 1, 2 또는 3개의 고리)를 함유하는 카르보시클릭 방향족계를 의미하고, 여기서 이러한 고리는 비페닐과 같이 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나, 또는 나프탈렌과 같이 융합될 수 있 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 안트라실 및 나프틸을 포함한다. 바람직한 예는 페닐 (예를 들어, C6-아릴) 및 비페닐 (예를 들어, C12-아릴)이다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 16개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, C6-C12-아릴). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, C6-아릴).

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족"은 1개 이상의 고리 (전형적으로 1, 2 또는 3개의 고리)를 함유하는 방향족 특징을 가지며, 산소, 황 및 질소로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 것인 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로아릴 치환기는 탄소 원자의 수에 의해 정의될 수 있고, 예를 들어, C1-C9-헤테로아릴은, 헤테로원자의 수는 포함시키지 않고 헤테로아릴 기에 함유된 탄소 원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, C1-C9-헤테로아릴은 추가의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 폴리시클릭 헤테로아릴은 부분 포화된 1개 이상의 고리를 포함할 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 하기를 포함한다:

헤테로아릴 기의 추가의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 (예를 들어, 2- 및 4-피리미디닐 포함), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴 (예를 들어, 2-피롤릴 포함), 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴 (예를 들어, 3- 및 5-피라졸릴 포함), 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, l,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다. 폴리시클릭 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 비제한적인 예는 인돌릴 (3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴 포함), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 예를 들어 1- 및 5-이소퀴놀릴 포함), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐 (예를 들어, 2- 및 5-퀴녹살리닐 포함), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴 (예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴 포함), 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴,벤조티에닐 (예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조티에닐 포함), 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 (예를 들어, 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴 포함), 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 2-벤즈이미다졸릴 포함), 벤조트리아졸릴, 티오크산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 전형적으로 각각, 임의의 하나 이상의 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 상기 할로 원자로 치환된 상기 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 알켄옥시 기이다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼을 포함한다. 용어 "할로알킬"은 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 디플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 C1-C6-히드록시알킬 기는 1개 이상의 히드록시 기에 의해 치환된 상기 C1-C6 알킬 기이다. 전형적으로, 이는 1, 2 또는 3개의 히드록실 기에 의해 치환된다. 바람직하게는, 이는 단일 히드록시 기에 의해 치환된다.

본원에 사용된 C1-C6-아미노알킬 기는 1개 이상의 아미노 기에 의해 치환된 상기 C1-C6 알킬 기이다. 전형적으로, 이는 1, 2 또는 3개의 아미노 기에 의해 치환된다. 바람직하게는, 이는 단일 아미노 기에 의해 치환된다.

본원에 사용된 C1-C4-카르복시알킬 기는 카르복실 기에 의해 치환된 상기 C1-C4 알킬 기이다.

본원에 사용된 C1-C4-카르복스아미도알킬 기는 치환 또는 비치환된 카르복스아미드 기에 의해 치환된 상기 C1-C4 알킬 기이다.

본원에 사용된 C1-C4-아실술폰아미도-알킬 기는, 화학식 C(=O)NHSO₂CH₃ 또는 C(=O)NHSO₂-c-Pr의 아실술폰아미드 기에 의해 치환된 상기 C1-C4 알킬 기이다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자 (즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비방향족 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬 기는 포화 또는 부분 불포화이다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬 기는 방향족 고리와 융합된다. 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기 (C3-C10-시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 기 (C3-C8-시클로알킬), 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 기 (C3-C7-시클로알킬) 및 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 기 (C3-C6-시클로알킬)를 포함한다. 시클로알킬 기의 예시적 예는 하기 모이어티를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 디시클릭 시클로알킬은 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 테트라히드로펜탈렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 폴리시클릭 시클로알킬은 아다만틴 및 노르보르난을 포함한다. 용어 시클로알킬은 "불포화 비방향족 카르보시클릴" 또는 "비방향족 불포화 카르보시클릴" 기를 포함하며, 이들 둘 다 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 비방향족 카르보사이클을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "할로-시클로알킬"은 전형적으로 탄소 원자 중 임의의 1개 이상이 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 상기 할로 원자로 치환된 상기 시클로알킬이다. 할로-시클로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼을 포함한다. 할로-시클로알킬은 3,3-디플루오로-시클로부틸, 3-플루오로시클로부틸, 2-플루오로시클로부틸, 2,2-디플루오로시클로부틸 및 2,2-디플루오로시클로프로필을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로시클릴"은 각각 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 1개 이상의 고리 (전형적으로 1, 2 또는 3개의 고리)를 함유하는 헤테로지환족 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 각각의 헤테로시클릴 기는 그의 고리계 내에 3 내지 10개의 원자를 가지며, 단, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 산소 또는 황 원자를 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 각각의 헤테로시클릴 기는 고리계 내에 3 내지 10개의 원자를 갖는 융합된 비시클릭 고리계를 가지며, 단, 여기서도, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 산소 또는 황 원자를 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 각각의 헤테로시클릴 기는 고리계 내에 3 내지 10개의 원자를 갖는 가교된 비시클릭 고리계를 가지며, 단, 여기서도, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 산소 또는 황 원자를 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 각각의 헤테로시클릴 기는 고리계 내에 3 내지 10개의 원자를 갖는 스피로-비시클릭 고리계를 가지며, 단, 여기서도, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 산소 또는 황 원자를 함유하지 않는다. 헤테로시클릴 치환기는 대안적으로 탄소 원자의 수에 의해 정의될 수 있고, 예를 들어 C2-C8-헤테로시클릴은, 헤테로원자의 수를 포함시키지 않고 헤테로시클릭 기에 함유된 탄소 원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, C2-C8-헤테로시클릴은 추가의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 방향족 고리와 융합된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 헤테로아릴 고리와 융합된다. 한 실시양태에서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클릭계는, 달리 언급되지 않는 한, 안정한 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 3-원 헤테로시클릴 기의 예는 아지리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 4-원 헤테로시클로알킬 기의 예는 아제티딘 및 베타-락탐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 5-원 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리딘, 옥사졸리딘 및 티아졸리딘디온을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 6-원 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-아세틸피페라진 및 N-아세틸모르폴린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴 기의 다른 비제한적인 예는 하기이다.

헤테로사이클의 예는 모노시클릭 기 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 디옥솔란, 술폴란, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,4-디히드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 호모피페라진, 호모피페리딘, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥시드를 포함한다. 용어 "C3-C7-헤테로시클로알킬"은 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-2-일, 및 아제티딘-3-일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "방향족"은, 1개 이상의 다중불포화 고리를 가지며, 방향족 특징을 갖는, 즉 (4n + 2) 비편재화 π (파이) 전자 (여기서, n은 정수임)를 갖는 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭한다.

본원에 사용된, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "아실"은, 달리 언급되지 않는 한, 카르보닐 기를 통해 연결된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 의미하는 것을 의미한다.

본원에 사용된, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "카르바모일" 및 "치환된 카르바모일"은, 달리 언급되지 않는 한, 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된, 아미노 기에 연결된 카르보닐 기를 의미하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 질소 치환기가 연결되어 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리를 형성할 것이다.

용어 "전구약물"은 환자에게 투여 시 대사 과정에 의한 화학적 전환을 거친 후에야 활성 약리학적 작용제가 되는 화합물인 약물의 전구체를 지칭한다. 화학식 I에 따른 화합물의 예시적인 전구약물은 에스테르 및 아미드, 바람직하게는 지방산 에스테르의 알킬 에스테르이다. 여기서 전구약물 제제는 효소적, 대사적 또는 임의의 다른 방식의 가수분해, 산화 또는 환원을 포함한 단순 변환에 의해 형성되는 모든 물질을 포함한다. 적합한 전구약물은, 예를 들어 효소적으로 절단가능한 링커 (예를 들어, 카르바메이트, 포스페이트, N-글리코시드 또는 디술피드 기)를 통해 용해-개선 물질 (예를 들어, 테트라에틸렌 글리콜, 사카라이드, 포름산 또는 글루쿠론산 등)에 결합된 화학식 I의 물질을 함유한다. 본 발명에 따른 화합물의 이러한 전구약물은 환자에게 적용될 수 있고, 이 전구약물은 화학식 I의 물질로 변환되어 목적하는 약리학적 효과를 얻을 수 있다.

실시예

이제 본 발명을 하기 실시예를 참조로 하여 기재한다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공된 것으로, 본 발명은 이들 실시예에 제한되지 않으며, 본원에 제공된 교시의 결과로서 명백한 모든 변형을 포함한다.

요구되는 치환된 인돌-2-카르복실산을 다수의 방법으로 제조할 수 있고; 사용되는 주요 경로는 반응식 1-4에 약술되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게는 이러한 중간체의 제조를 또한 달성할 다른 방법론이 있다는 것이 명백할 것이다.

치환된 인돌-2-카르복실산은 헤메츠베르거-니텔(Hemetsberger-Knittel) 반응 (Organic Letters, 2011, 13(8) pp. 2012-2014, Journal of the American Chemical Society, 2007, pp. 7500-7501, 및 Monatshefte fuer Chemie, 103(1), pp. 194-204)을 통해 제조할 수 있다 (반응식 1).

반응식 1: 비닐 아지드로부터의 인돌

치환된 인돌은 또한 피셔(Fischer) 방법 (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 17 (1): 559-568)을 사용하여 제조할 수 있다 (반응식 2).

반응식 2: 피셔 인돌 합성

치환된 인돌의 제조를 위한 추가의 방법은 팔라듐 촉매된 알킨 환화 반응 (Journal of the American Chemical Society, 1991, pp. 6690-6692)이다 (반응식 3).

반응식 3: 알킨 환화를 통한 인돌의 제조

추가로, 인돌은 반응식 4에 예시된 바와 같이 다른 적합하게 관능화된 (할로겐화된) 인돌로부터 (예를 들어, 팔라듐 촉매된 교차 커플링 또는 친핵성 치환 반응을 통해) 제조할 수 있다.

반응식 4: 할로겐화 인돌의 팔라듐 촉매된 관능화

관련 기술분야의 통상의 기술자는 적합하게 관능화된 인돌-2-카르복실산 및 그의 활성화된 에스테르의 합성을 위해 다른 방법이 이용가능하다는 것을 인지할 것이다.

요구되는 치환된 인돌리진-2-카르복실산을 다수의 방식으로 제조할 수 있고; 사용되는 주요 경로는 반응식 5-7에 약술되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 이러한 중간체의 제조를 또한 달성할 다른 방법론이 있다는 것이 명백할 것이다.

치환된 인돌리진-2-카르복실산을 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 적합하게 치환된 피리딘-2-카르브알데히드에 대한 모리타-베일리스-힐만(Morita-Bayliss-Hilmann) 반응에 의해 제조할 수 있다.

반응식 5: 인돌리진-2-카르복실산의 모리타-베일리스-힐만 합성

반응식 5의 1 단계에서, 적합하게 관능화된 피리딘-2-카르브알데히드를 메틸 프로프-2-에노에이트 (메틸 아크릴레이트) 및 3급 아민 예를 들어 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (다브코)과 반응시켜 모리타-베일리스-힐만 부가물을 수득한다. 이어서, 단계 2에서, 이 부가물을 예를 들어 아세트산 무수물에 의해 아실화하여 에스테르를 수득하고, 이어서 단계 3에서 가열 하에 고리화하여 인돌리진-2-카르복실산 에스테르를 수득한다. 단계 4에서의 수성 수산화나트륨을 사용한 에스테르의 가수분해에 의해 목적 인돌리진-2-카르복실산을 수득한다.

치환된 인돌리진-2-카르복실산을 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 적합하게 관능화된 2-메틸-피리딘 (2-피콜린)을 사용하여, 또한 키키바빈(Chichibabin) 반응에 의해 제조할 수 있다.

반응식 6: 인돌리진-2-카르복실산의 키키바빈 합성

반응식 6의 단계 1에서, 적합하게 관능화된 2-메틸-피리딘 (피콜린)을 브로모피루브산의 에스테르, 예를 들어 에틸 브로모피루베이트 (도시된 바와 같음) 또는 tert-부틸 3-브로모-2-옥소 프로피오네이트와 반응시켜 피리디늄 염을 수득한다. 이어서, 이 부가물을 단계 2에서 염기성 조건 하에 예를 들어 탄산세슘에 의해 고리화하여 인돌리진 에스테르를 수득한다. 단계 3에서 수성 수산화나트륨을 사용한 카르복실산 에스테르의 가수분해에 의해 목적 인돌리진-2-카르복실산을 수득한다.

치환된 인돌리진-2-카르복실산을 또한 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 치환된 인돌리진의 추가의 관능화에 의해 제조할 수 있다.

반응식 7: 인돌리진-2-카르복실산의 관능화

반응식 7의 단계 1에서, 적합하게 관능화 인돌리진을 포르밀화제 또는 할로겐화제, 예를 들어 N-브로모-숙신이미드 또는 브로민과 반응시켜 치환된 인돌리진을 수득한다. 이어서, 이 부가물을 단계 2에서 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 금속화-켄칭, 팔라듐 촉매된 교차-커플링 반응 또는 비티히 반응에 의해 추가로 관능화할 수 있다. 단계 3에서 수성 수산화나트륨을 사용한 카르복실산 에스테르의 가수분해에 의해 인돌리진-2-카르복실산을 수득한다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 8: 화학식 I의 화합물의 합성

단계 1에서, 반응식 8에 기재된 화합물 1을 문헌에 공지된 방법 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 의해, 예를 들어 HATU로 아실화하여 구조 2의 화합물을 생성한다. 예를 들어 HCl로 질소 보호기 (Boc로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 탈보호시켜 (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504), 아민 3을 수득한다. 단계 3에서, 에틸 클로로옥소아세테이트로 아실화하여 (J. Med. Chem. 60(16) pp. 6942-6990) 구조 4의 화합물을 생성한다. 에스테르 (에틸 에스테르로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 가아민분해하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.

추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 9: 화학식 I의 화합물의 합성

단계 1에서, 반응식 9에 기재된 화합물 5를 에틸 클로로옥소아세테이트를 아실화하여 (J. Med. Chem. 60(16) pp. 6942-6990), 일반 구조 6을 갖는 화합물을 수득한다. 예를 들어 HCl로 질소 보호기 (Boc로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 탈보호시켜 (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504), 아민 7을 수득한다. 단계 3에서, 문헌에 공지된 방법 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 의해, 예를 들어 HATU로 아미드 커플링하여 구조 8의 화합물을 생성한다. 에스테르 (에틸 에스테르로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 가아민분해하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.

추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 10: 화학식 I의 화합물의 합성

단계 1에서, 반응식 10에 기재된 화합물 9를 에틸 클로로옥소아세테이트로 아실화하여 (J. Med. Chem. 60(16) pp. 6942-6990), 일반 구조 10을 갖는 화합물을 수득한다. 에스테르 (에틸 에스테르로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 가아민분해하여 구조 11의 화합물을 생성한다. 예를 들어 HCl로 질소 보호기 (Boc로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 탈보호시켜 (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504), 아민 12를 수득한다. 단계 5에서, 문헌에 공지된 방법 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 의해, 예를 들어 HATU로 아미드 커플링하여 화학식 I의 화합물을 생성한다.

추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 11: 화학식 I의 화합물의 합성

단계 1에서, 반응식 11에 기재된 화합물 13을 에틸 클로로옥소아세테이트로 아실화하여 (J. Med. Chem. 60(16) pp. 6942-6990), 일반 구조 14를 갖는 화합물을 수득한다. 예를 들어 HCl로 질소 보호기 (Boc로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 탈보호시켜 (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504), 아민 15를 수득한다. 단계 3에서, 문헌에 공지된 방법 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 의해, 예를 들어 HATU로 아미드 커플링하여 구조 16의 화합물을 생성한다. 에스테르 (에틸 에스테르로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 예를 들어 수성 수산화나트륨으로 가수분해하여 일반 구조 17의 카르복실산을 수득한다. 단계 5에서, 문헌에 공지된 방법 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 의해, 예를 들어 HATU로 아미드 커플링하여 화학식 I의 화합물을 생성한다.

추가 실시양태에서 화학식 II의 화합물을 하기 반응식 12에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 12: 화학식 II의 화합물의 합성

단계 1에서, 반응식 12에 기재된 화합물 18을 문헌에 공지된 방법 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 의해, 예를 들어 HATU로 아실화하여 구조 19의 화합물을 생성한다. 예를 들어 HCl로 질소 보호기 (Boc로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 탈보호시켜 (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504), 아민 20를 수득한다. 단계 3에서, 에틸 클로로옥소아세테이트로 아실화하여 (J. Med. Chem. 60(16) pp. 6942-6990), 구조 21의 화합물을 생성한다. 에스테르 (에틸 에스테르로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 가아민분해하여 화학식 II의 화합물을 수득한다.

추가 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 하기 반응식 13에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 13: 화학식 II의 화합물의 합성

단계 1에서, 반응식 13에 기재된 화합물 22를 문헌에 공지된 방법 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 의해, 예를 들어 HATU로 아실화하여 구조 23의 화합물을 생성한다. 예를 들어 HCl로 질소 보호기 (Boc로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 탈보호시켜 (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504), 아민 24를 수득한다. 단계 3에서, 에틸 클로로옥소아세테이트로 아실화하여 (J. Med. Chem. 60(16) pp. 6942-6990), 구조 25의 화합물을 생성한다. 에스테르 (에틸 에스테르로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 예를 들어 수성 수산화나트륨으로 가수분해하여 구조 26의 산을 수득하고, 이어서 이를 문헌에 공지된 방법 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 의해, 예를 들어 HATU로 아미드화하여 화학식 II의 화합물을 수득한다.

추가 실시양태에서 화학식 III의 화합물을 하기 반응식 14에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 14: 화학식 III의 화합물의 합성

단계 1에서, 반응식 14에 기재된 화합물 27을 문헌에 공지된 방법 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 의해, 예를 들어 HATU로 아실화하여 구조 28의 화합물을 생성한다. 예를 들어 HCl로 질소 보호기 (Boc로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 탈보호시켜 (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504), 아민 29를 수득한다. 단계 3에서, 에틸 클로로옥소아세테이트로 아실화하여 (J. Med. Chem. 60(16) pp. 6942-6990), 구조 30의 화합물을 생성한다. 에스테르 (에틸 에스테르로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 가아민분해하여 화학식 III의 화합물을 수득한다.

추가 실시양태에서, 화학식 III의 화합물을 하기 반응식 15에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 15: 화학식 III의 화합물의 합성

단계 1에서, 반응식 15에 기재된 화합물 31을 문헌에 공지된 방법 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 의해, 예를 들어 HATU로 아실화하여 구조 32의 화합물을 생성한다. 예를 들어 HCl로 질소 보호기 (Boc로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 탈보호시켜 (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504), 아민 33를 수득한다. 단계 3에서, 에틸 클로로옥소아세테이트로 아실화하여 (J. Med. Chem. 60(16) pp. 6942-6990), 구조 34의 화합물을 생성한다. 에스테르 (에틸 에스테르로 도시되나 이에 제한되지 않음)를 예를 들어 수성 수산화나트륨으로 가수분해하여 구조 35의 산을 수득하고, 이어서 이를 문헌에 공지된 방법 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 의해, 예를 들어 HATU로 아미드화하여 화학식 III의 화합물을 수득한다.

하기 약어를 사용하였다:

A - DNA 핵염기 아데닌

ACN - 아세토니트릴

Ar - 아르곤

바디피(BODIPY)-FL - 4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-프로피온산 (형광 염료)

Boc - tert-부톡시카르보닐

BnOH - 벤질 알콜

n-BuLi - n-부틸 리튬

t-BuLi - t-부틸 리튬

C - DNA 핵염기 시토신

CC₅₀ - 반수-최대 세포독성 농도

CO₂ - 이산화탄소

CuCN - 시안화구리(I)

DABCO - 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄

DCE - 디클로로에탄

DCM - 디클로로메탄

데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 - 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온

DIPEA - 디이소프로필에틸아민

DIPE - 디-이소프로필 에테르

DMAP - 4-디메틸아미노피리딘

DMF - N,N-디메틸포름아미드

DMP - 데스-마르틴 퍼아이오디난

DMSO - 디메틸 술폭시드

DNA - 데옥시리보핵산

DPPA - 디페닐포스포릴 아지드

DTT - 디티오트레이톨

EC₅₀ - 반수-최대 유효 농도

EDCI - N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드

Et₂O - 디에틸 에테르

EtOAc - 에틸 아세테이트

EtOH - 에탄올

FL- - 플루오레세인으로 표지된 5 프라임 단부

NEt₃ - 트리에틸아민

ELS - 증발 광산란

g - 그램

G - DNA 핵염기 구아닌

HBV - B형 간염 바이러스

HATU - 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트

HCl - 염산

HEPES - 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산

HOAt - 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸

HOBt - 1-히드록시벤조트리아졸

HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피

IC₅₀ - 반수-최대 억제 농도

LC640- - 형광 염료 라이트사이클러(LightCycler)® 레드(Red) 640를 갖는 3 프라임 단부 변형

LC/MS - 액체 크로마토그래피/질량 분광계

LiAlH₄ - 수소화알루미늄리튬

LiOH - 수산화리튬

Me - 메틸

MeOH - 메탄올

MeCN - 아세토니트릴

MgSO₄ - 황산마그네슘

mg - 밀리그램

min - 분

mol - 몰

mmol - 밀리몰

mL - 밀리리터

MTBE - 메틸 tert-부틸 에테르

N₂ - 질소

Na₂CO₃ - 탄산나트륨

NaHCO₃ - 탄산수소나트륨

Na₂SO₄ - 황산나트륨

NdeI - CA^TATG 부위를 인식하는 제한 효소

NEt₃ - 트리에틸아민

NaH - 수소화나트륨

NaOH - 수산화나트륨

NH₃ - 암모니아

NH₄Cl - 염화암모늄

NMR - 핵자기 공명

PAGE - 폴리아크릴아미드 겔 전기영동

PCR - 폴리머라제 연쇄 반응

qPCR - 정량적 PCR

Pd/C - 탄소 상 팔라듐

-PH - 3 프라임 단부 포스페이트 변형

pTSA - 4-톨루엔-술폰산

Rt - 체류 시간

r.t. - 실온

sat. - 포화 수용액

SDS - 소듐 도데실 술페이트

SI - 선택성 지수 (= CC₅₀/EC₅₀)

STAB - 소듐 트리아세톡시보로히드라이드

T - DNA 핵염기 티민

TBAF - 테트라부틸암모늄 플루오라이드

TEA - 트리에틸아민

TFA - 트리플루오로아세트산

THF - 테트라히드로푸란

TLC - 박층 크로마토그래피

트리스 - 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄

XhoI - C^TCGAG 부위를 인식하는 제한 효소

화합물 확인 - NMR

양성자에 대해 400 MHz 및 탄소에 대해 100 MHz에서 작동하는 5 mm 역 삼중-공명 프로브 헤드가 구비된 브루커(Bruker) DPX400 분광계를 사용하거나, 실온에서 CDCl3 또는 DMSO-d6 중 400 MHz, 300 MHz 또는 500 MHz (¹H) 및 100 MHz ¹³C{¹H})에서 작동하는 브루커 어드밴스 분광계를 사용하거나, 또는 양성자에 대해 500 MHz 및 탄소에 대해 125 MHz에서 작동하는 5 mm 역 삼중-공명 프로브 헤드가 구비된 브루커 DRX500 분광계를 사용하여, 다수의 화합물에 대한 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 중수소화 용매는 클로로포름-d (중수소화 클로로포름, CDCl₃) 또는 d6-DMSO (중수소화 DMSO, d6-디메틸술폭시드)였다. 화학적 이동은 내부 표준으로 사용된 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 백만분율 (ppm)로 보고하였다. 출발 물질 및 시약은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 알파 에이사(Alfa Aesar), 아크로스(Acros) 및 플루오로켐(Fluorochem)에서 구입하고, 달리 언급되지 않는 한 공급받은 대로 사용하였다. 반응을 박층 크래마토그래피 (TLC)를 통해 사전-코팅된 알루미늄 뒷댐판 상에서 모니터링하였다. 생성물을 UV 광 (254 nm) 및/또는 에를리히 시약 염색에 의해 시각화하였다.

연속적 유동 실험을 베이퍼텍(VapourTec) R2+R4를 사용하여 수행하였다. HPLC 분석을 HPLC 애질런트로 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 정제를 60 메쉬 실리카 겔 및 건조-패킹된 칼럼을 사용하여 수행하였다.

화합물 확인 - HPLC/MS

수많은 화합물에 대하여, LC-MS 스펙트럼을 하기 분석 방법을 사용하여 기록하였다.

방법 A

칼럼 - 역상 워터스 엑스셀렉트(Waters Xselect) CSH C18 (50x2.1mm, 3.5 마이크로미터)

유량 - 0.8 mL/분, 25℃

용리액 A - 95% 아세토니트릴 + 5% 물 중 10mM 탄산암모늄 (pH 9)

용리액 B - 물 중 10mM 탄산암모늄 (pH 9)

선형 구배 t=0 분 5% A, t=3.5 분 98% A. t=6 분 98% A

방법 A2

칼럼 - 역상 워터스 엑스셀렉트 CSH C18 (50x2.1mm, 3.5 마이크로미터)

유량 - 0.8 mL/분, 25℃

용리액 A - 95% 아세토니트릴 + 5% 물 중 10mM 탄산암모늄 (pH 9)

용리액 B - 물 중 10mM 탄산암모늄 (pH 9)

선형 구배 t=0 분 5% A, t=4.5 분 98% A. t=6 분 98% A

방법 B

유량 - 0.8 mL/분, 35℃

용리액 A - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산

용리액 B - 물 중 0.1% 포름산

선형 구배 t=0 분 5% A, t=3.5 분 98% A. t=6 분 98% A

방법 B2

유량 - 0.8 mL/분, 40℃

용리액 A - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산

용리액 B - 물 중 0.1% 포름산

선형 구배 t=0 분 5% A, t=4.5 분 98% A. t=6 분 98% A

방법 C

유량 - 1 mL/분, 35℃

용리액 A - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산

용리액 B - 물 중 0.1% 포름산

선형 구배 t=0 분 5% A, t=1.6 분 98% A. t=3 분 98% A

방법 D

칼럼 - 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) NX C18 (50 x 2.0 mm, 3.0 마이크로미터)

유량 - 0.8 mL/분, 35℃

용리액 A - 95% 아세토니트릴 + 5% 물 중 10mM 중탄산암모늄

용리액 B - 물 중 10mM 중탄산암모늄 pH=9.0

선형 구배 t=0 분 5% A, t=3.5 분 98% A. t=6 분 98% A

방법 E

칼럼 - 페노메넥스 제미니 NX C18 (50 x 2.0mm, 3.0 마이크로미터)

유량 - 0.8 mL/분, 25℃

용리액 A - 95% 아세토니트릴 + 5% 물 중 10mM 중탄산암모늄

용리액 B - 물 중 10mM 중탄산암모늄 (pH 9)

선형 구배 t=0 분 5% A, t=3.5 분 30% A. t=7 분 98% A, t=10 분 98% A

방법 F

칼럼 - 워터스 엑스셀렉트 HSS C18 (150 x 4.6mm, 3.5 마이크로미터)

유량 - 1.0 mL/분, 25℃

용리액 A - 아세토니트릴 중 0.1% TFA

용리액 B - 물 중 0.1% TFA

선형 구배 t=0 분 2% A, t=1 분 2% A, t=15 분 60% A, t=20 분 60% A

방법 G

칼럼 - 조르박스(Zorbax) SB-C18 1.8 μm 4.6x15mm 래피드 레졸루션(Rapid Resolution) 카트리지 (PN 821975-932)

유량 - 3 mL/분

용리액 A - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산

용리액 B - 물 중 0.1% 포름산

선형 구배 t=0 분 0% A, t=1.8 분 100% A

방법 H

칼럼 - 워터스 엑스셀렉트 CSH C18 (50x2.1mm, 2.5 마이크로미터)

유량 - 0.6 mL/분

용리액 A - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산

용리액 B - 물 중 0.1% 포름산

선형 구배 t=0 분 5% A, t=2.0 분 98% A, t=2.7 분 98% A

방법 J

칼럼 - 역상 워터스 엑스셀렉트 CSH C18 (50x2.1mm, 2.5 마이크로미터)

유량 - 0.6 mL/분

용리액 A - 100% 아세토니트릴

용리액 B - 물 중 10mM 탄산암모늄 (pH 7.9)

선형 구배 t=0 분 5% A, t=2.0 분 98% A, t=2.7 분 98% A

방법 K

칼럼 - 루나 3u 100A C18(2) 100x2.0 mm

유량 - 0.5 mL/분

용리액 A - H₂O

용리액 B - MeCN

선형 구배 - 0-3분, 95에서 50% 물; 3-13분, 50에서 5% 물

방법 L

칼럼 - 조르박스 이클립스 C18 100 x 4.6mm, 3.5μm

유량 - 1 mL/분

용리액 A - H₂O

용리액 B - MeOH

선형 구배 10'에 50% MeOH에서 100%, 5 유지

인돌-2-카르복실산의 합성

4-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 A: 에탄올 (100 mL) 중 화합물 1·HCl (17.0 g, 86.2 mmol), 아세트산나트륨 (7.10 g, 86.6 mmol), 및 에틸 피루베이트 (10.0 g, 86.1 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물로서의 화합물 2 20.0 g (77.3 mmol, 90%)을 수득하였다.

단계 B: 아세트산 (125 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 2 (20.0 g, 77.3 mmol) 및 BF₃·Et₂O (50.0 g, 352 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)과 혼합하고, MTBE (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3 3.00 g (12.4 mmol, 16%)을 수득하였다.

단계 C: 에탄올 (30 mL) 중 화합물 3 (3.00 g, 12.4 mmol) 및 NaOH (0.500 g, 12.5 mmol)의 혼합물을 30분 동안 환류하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (30 mL)과 혼합하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 진한 염산 (5 mL)으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 mL)로 세척하고, 건조시켜 4-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 2.41 g (11.3 mmol, 91%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.24 분, m/z 212 [M-H]^-

7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 D: 메탄올 (300 mL) 중 소듐 메톡시드 (21.6 g, 400 mmol)의 용액에, 메탄올 (100 mL) 중 화합물 4 (26.4 g, 183 mmol) 및 화합물 5 (59.0 g, 457 mmol)의 용액을 -10℃에서 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키면서 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하여 화합물 6 35.0 g (156 mmol, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 E: 크실렌 (250 mL) 중, 이전 단계에서 수득된 화합물 6 (35.0 g, 156 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 7 21.0 g (103 mmol, 60%)을 수득하였다.

단계 F: 에탄올 (200 mL) 중 화합물 7 (21.0 g, 101 mmol)의 용액에 2 N 수성 수산화나트륨 용액 (47 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수성 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 18.0 g (93.2 mmol, 92%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.12 분, m/z 192 [M-H]^-

6,7-디플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 G: 에탄올 (20 mL) 중 화합물 8 (5.00 g, 34.7 mmol), 아세트산 (1 mL), 및 에틸 피루베이트 (5.00 g, 43.1 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물로서의 화합물 9 5.50 g (22.7 mmol, 66%)을 수득하였다.

단계 H: 아세트산 (25 mL) 중 이전 단계로부터 수득된 화합물 9 (5.50 g, 22.7 mmol) 및 BF₃·Et₂O (10.0 g, 70.5 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (30 mL)과 혼합하고, MTBE (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 10 0.460 g (2.04 mmol, 9%)을 수득하였다.

단계 I: 에탄올 (10 mL) 중 화합물 10 (0.450 g, 2.00 mmol) 및 NaOH (0.100 g, 2.50 mmol)의 혼합물을 30분 동안 환류하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)과 혼합하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 진한 염산 (1 mL)으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 mL)로 세척하고, 건조시켜 6,7-디플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 0.38 g (1.93 mmol, 95%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.10 분, m/z 196 [M-H]^-

4-시아노-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 J: DMF (50 mL) 중 화합물 11 (5.00 g, 19.7 mmol)의 교반 용액에 CuCN (3.00 g, 33.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 12 2.50 g (12.5 mmol, 63%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 대해 충분히 순수하였다.

단계 K: 에탄올 (30 mL) 중 화합물 12 (2.50 g, 12.5 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (0.600 g, 13.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 10% 수성 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-시아노-1H-인돌-2-카르복실산 1.20 g (6.45 mmol, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.00 분, m/z 197 [M+H]⁺

4-시아노-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 L: DMF (50 mL) 중 화합물 13 (5.00 g, 18.4 mmol)의 교반 용액에 CuCN (2.80 g, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 14 1.50 g (6.87 mmol, 37%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 대해 충분히 순수하였다.

단계 M: 에탄올 (20 mL) 중 화합물 14 (1.50 g, 6.87 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (0.400 g, 9.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (40 mL)로 희석하였다. 수성 층을 10% 수성 염산을 사용하여 pH 6.0으로 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-시아노-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 0.400 g (1.95 mmol, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.02 분, m/z 203 [M-H]^-

4-시아노-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 N: DMF (50 mL) 중 화합물 15 (5.00 g, 19.4 mmol)의 용액에 NaHCO₃ (1.59 g, 18.9 mmol) 및 아이오도메탄 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (3x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 16 4.90 g (18.0 mmol, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 O: DMF (50 mL) 중 화합물 16 (4.80 g, 17.6 mmol)의 교반 용액에 CuCN (2.70 g, 30.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 17 1.40 g (6.42 mmol, 36%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 대해 충분히 순수하였다.

단계 P: 에탄올 (20 mL) 중 화합물 17 (1.40 g, 6.42 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (0.350 g, 8.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 10% 수성 염산을 사용하여 pH 6.0으로 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-시아노-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 0.500 g (2.45 mmol, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.10 분, m/z 203 [M-H]^-

4,5,6-트리플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 Q: -10℃에서 메탄올 (200 mL) 중 소듐 메톡시드 (23.0 g, 426 mmol)의 용액에 메탄올 (100 mL) 중 화합물 18 (15.0 g, 93.7 mmol) 및 화합물 5 (26.0 g, 201 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 19 12.0 g (46.7 mmol, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 R: 크실렌 (250 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 19 (12.0 g, 46.7 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 20 7.00 g (30.5 mmol, 65%)을 수득하였다.

단계 S: 에탄올 (50 mL) 중 화합물 20 (7.00 g, 30.5 mmol)의 용액에 2 N 수성 수산화나트륨 용액 (18 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수성 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5.00 g (23.2 mmol, 76%) 4,5,6-트리플루오로-1H-인돌-2-카르복실산을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.17 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 12.3 (1H, br s), 13.3 (1H, br s)

4,6,7-트리플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 T: -10℃에서 메탄올 (200 mL) 중 소듐 메톡시드 (23.0 g, 426 mmol)의 용액에 메탄올 (100 mL) 중 화합물 21 (15.0 g, 90.3 mmol) 및 화합물 5 (26.0 g, 201 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 22 10.0 g (38.0 mmol, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 U: 크실렌 (200 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 22 (10.0 g, 38.0 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 23 6.00 g (26.2 mmol, 69%)을 수득하였다.

단계 V: 에탄올 (40 mL) 중 화합물 23 (7.00 g, 30.5 mmol)의 용액에 2 N 수성 수산화나트륨 용액 (16 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수성 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4,6,7-트리플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 4.10 g (19.1 mmol, 62%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.16 분, m/z 214 [M-H]^-

4-시아노-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 W: -10℃에서 메탄올 (500 mL) 중 소듐 메톡시드 (65.0 g, 1203 mmol)의 용액에 메탄올 (200 mL) 중 화합물 24 (60.0 g, 296 mmol) 및 화합물 5 (85.0 g, 658 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 25 45.0 g (143 mmol, 48%)을 수득하였다.

단계 X: 크실렌 (250 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 25 (35.0 g, 111 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 26 11.0 g (38.4 mmol, 35%) 수득하였다.

단계 Y: DMF (20 mL) 중 화합물 26 (11.0 g, 38.4 mmol)의 교반 용액에 CuCN (6.60 g, 73.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (70 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 27 2.40 g (10.3 mmol, 27%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 대해 충분히 순수하였다.

단계 Z: 에탄올 (30 mL) 중 화합물 27 (2.40 g, 6.42 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (0.600 g, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 10% 수성 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-시아노-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 1.20 g (5.88 mmol, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.06 분, m/z 203 [M-H]^-

4-에틸-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 AA: 건조 THF (500 mL) 중 화합물 28 (70.0 g, 466 mmol)의 용액을 THF 중 BH₃의 10 M 용액 (BH₃ 53 mL, 53.0 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 메탄올 (150 mL)을 천천히 거기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켜 화합물 29 55.0 g (404 mmol, 87%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 대해 충분히 순수하였다.

단계 AB: CH₂Cl₂ (400 mL) 중 화합물 29 (55.0 g, 404 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (177 g, 417 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 Na₂S₂O₃ (300 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃ (500 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂ (3x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물 30 51.0 g을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 AC: -10℃에서 메탄올 (600 mL) 중 소듐 메톡시드 (107 g, 1981 mmol)의 용액에 메탄올 (300 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 30 (51.0 g) 및 화합물 5 (126 g, 976 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 31 35.0 g (2 단계에 걸쳐 151 mmol, 37%)을 수득하였다.

단계 AD: 크실렌 (500 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 31 (35.0 g, 151 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 32 21.0 g (103 mmol, 68%)을 수득하였다.

단계 AE: 에탄올 (200 mL) 중 화합물 32 (21.0 g, 103 mmol)의 용액에 2 N 수성 수산화나트륨 용액 (47 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 수성 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-에틸-1H-인돌-2-카르복실산 19 g (100 mmol, 97%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.20 분, m/z 188 [M-H]^-

1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 1.25 (t, 3H), 2.88 (q, 2H), 6.86 (1H, d), 7.08-7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d), 11.7 (1H, br s), 12.9 (1H, br s)

4-시클로프로필-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 AF: 톨루엔 (60.0 mL) 중 화합물 33 (2.00 g, 7.80 mmol), 시클로프로필보론산 (0.754 g, 8.78 mmol), K₃PO₄ (5.02 g, 23.6 mmol), 트리시클로헥실 포스핀 (0.189 g, 0.675 mmol), 및 물 (2.0 mL)의 탈기된 현탁액에 아세트산팔라듐 (II) (0.076 g, 0.340 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 반응 진전을 모니터링하였다. 유기 층이 분석 실리카 겔 TLC 플레이트 상에서 스포팅되었고, 254 nm UV 광을 이용해 시각화하였다. 극성 스폿이 형성되면서 반응의 진행이 완결되었다. 출발 물질 및 생성물의 R_f값은 각각 0.3 및 0.2이었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼에 의해 230-400 메쉬 실리카 겔을 사용하고 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 화합물 34 1.10 g (5.11 mmol, 63%)을 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트.

단계 AG: 에탄올 (40 mL) 중 화합물 34 (1.10 g, 5.11 mmol) 및 2 N 수성 수산화나트륨 (15 mL)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 수성 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-시클로프로필-1H-인돌-2-카르복실산 1.01 g (5.02 mmol, 92%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.17 분, m/z 200 [M-H]^-

4-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 AH: -10℃에서 메탄올 (300 mL) 중 소듐 메톡시드 (39.9 g, 738 mmol)의 용액에 메탄올 (150 mL) 중 화합물 36 (28.8 g, 182 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트 (52.1 g, 404 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 37 20.0 g (78.2 mmol, 43%)을 수득하였다.

단계 AI: 크실렌 (250 mL) 중 화합물 37 (19.4 g, 76.0 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (50:50)로부터 재결정화하여 화합물 38 9.00 g (39.5 mmol, 52%)을 수득하였다.

단계 AJ: 에탄올 (100 mL) 중 화합물 38 (8.98 g, 39.4 mmol)의 용액에 2 N 수성 수산화나트륨 용액 (18 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 수성 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 7.75 g (36.3 mmol, 92%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.15 분, m/z 212 [M-H]^-

1H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.08 (1H, s), 7.28 (1H, dd) 7.42 (1H, dd), 12.2 (1H, br s), 13.2 (1H, br s)

5-플루오로-4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 AK: -10℃에서 메탄올 (300 mL) 중 소듐 메톡시드 (50.0 g, 926 mmol)의 용액에 메탄올 (100 mL) 중 화합물 39 (45.0 g, 222 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트 (59.0 g, 457 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 40 35.0 g (133 mmol, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 AL: 크실렌 (250 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 40 (35.0 g, 133 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 41 21.0 g (77.2 mmol, 58%)을 수득하였다.

단계 AM: 질소 하에 톨루엔 (50 mL) 중 화합물 41 (4.00 g, 14.7 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (5.50 g, 15.2 mmol)의 탈기된 용액에 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 (1.16 g, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 42 2.50 g (9.50 mmol, 65%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

단계 AN: 1,4-디옥산 (30 mL) 중 화합물 42 (2.40 g, 9.12 mmol)의 용액에 2M 염산 (15 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 5% 에테르로 연화처리하고, 건조시켜 화합물 43 1.80 g (7.65 mmol, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 AO: 에탄올 (13 mL) 중 화합물 43 (1.70 g, 7.23 mmol) 및 NaBH₄ (2.50 g, 66.1 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 1N 염산 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 44 1.60 g (6.74 mmol, 93%)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 AP: 메탄올 (40 mL) 중 화합물 44 (1.50 g, 6.32 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 10% 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시켜 5-플루오로-4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 1.30 g (5.82 mmol, 92%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.00 분, m/z 222 [M-H]^-

4-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 AQ: 질소 하의 무수 DMF (10 mL) 중 화합물 41 (4.00 g, 14.7 mmol)의 가열된 (90℃) 용액에 트리-n-부틸(비닐)주석 (3.60 g, 11.4 mmol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.301 g, 0.757 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 45를 2.20 g (10.0 mmol, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 AR: 메탄올 (20 mL) 중 화합물 45 (1.50 g, 6.84 mmol) 및 Pd/C (0.300 g, 10 wt%)의 혼합물을 실온에서 수소의 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 화합물 46 1.45 g (6.55 mmol, 96%)을 수득하였다.

단계 AS: 메탄올 (40 mL) 중 화합물 46 (1.40 g, 6.33 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 10% 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 4-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 1.20 g (5.79 mmol, 91%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.33 분, m/z 206 [M-H]^-

4-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 AT: -10℃에서 메탄올 (300 mL) 중 소듐 메톡시드 (50.0 g, 926 mmol)의 용액에 메탄올 (100 mL) 중 화합물 47 (45.0 g, 202 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트 (59.0 g, 457 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 48 38.5 g (128 mmol, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 AU: 크실렌 (250 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 48 (38.5 g, 128 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 49 18.0 g (67.3 mmol, 53%)을 수득하였다.

단계 AV: 질소 하의 무수 DMF (10 mL) 중 화합물 49 (4.00 g, 14.7 mmol)의 가열된 (90℃) 용액에 트리-n-부틸(비닐)주석 (3.60 g, 11.4 mmol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.301 g, 0.757 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 50 2.00 g (9.12 mmol, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 AW: 메탄올 (20 mL) 중 화합물 50 (1.50 g, 6.84 mmol) 및 Pd/C (0.300 g, 10wt%)의 혼합물을 실온에서 수소의 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 화합물 51 1.40 g (6.33 mmol, 93%)을 수득하였다.

단계 AX: 메탄올 (40 mL) 중 화합물 51 (1.10 g, 4.97 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 10% 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 4-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 0.900 g (4.34 mmol, 87%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.29 분, m/z 206 [M-H]^-

6-플루오로-4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 AY: 질소 하에 톨루엔 (50 mL) 중 화합물 49 (4.00 g, 14.7 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (5.50 g, 15.2 mmol)의 탈기된 용액에 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 (1.16 g, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 52 2.10 g (7.98 mmol, 54%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

단계 AZ: 1,4-디옥산 (30 mL) 중 화합물 52 (2.10 g, 7.98 mmol)의 용액에 2M 염산 (15 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 5% 에테르로 연화처리하고, 건조시켜 화합물 53 1.70 g (7.23 mmol, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 BA: 에탄올 (13 mL) 중 화합물 53 (1.70 g, 7.23 mmol) 및 NaBH₄ (2.50 g, 66.1 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 1N 염산 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 54 1.60 g (6.74 mmol, 93%)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 BB: 메탄올 (40 mL) 중 화합물 54 (1.40 g, 5.90 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 10% 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 6-플루오로-4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 1.10 g (4.93 mmol, 48%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.00 분, m/z 222 [M-H]^-

4-에틸-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BC: -10℃에서 메탄올 (300 mL) 중 소듐 메톡시드 (50.0 g, 926 mmol)의 용액에 메탄올 (100 mL) 중 화합물 55 (45.0 g, 222 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트 (59.0 g, 457 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 56 33.0 g (110 mmol, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 BD: 크실렌 (250 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 56 (33.0 g, 110 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 57 21.5 g (79.0 mmol, 72%)을 수득하였다.

단계 BE: 질소 하의 무수 DMF (10 mL) 중 화합물 57 (4.00 g, 14.7 mmol)의 가열된 (90℃) 용액에 트리-n-부틸(비닐)주석 (3.60 g, 11.4 mmol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.301 g, 0.757 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60-80% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물의 합한 생성물 분획을 농축시키고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켜 화합물 58 1.80 g (8.21 mmol, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 BF: 메탄올 (20 mL) 중 화합물 58 (1.50 g, 6.84 mmol) 및 Pd/C (0.300 g, 10wt%)의 혼합물을 실온에서 수소의 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 화합물 59 1.25 g (5.65 mmol, 83%)을 수득하였다.

단계 BG: 메탄올 (40 mL) 중 화합물 59 (1.40 g, 6.33 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 10% 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 4-에틸-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 1.25 g (6.03 mmol, 95%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.27 분, m/z 206 [M-H]^-

7-플루오로-4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BH: 질소 하에 톨루엔 (50 mL) 중 화합물 57 (4.00 g, 14.7 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (5.50 g, 15.2 mmol)의 탈기된 용액에 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 (1.16 g, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 60을 2.70 g (10.3 mmol, 70%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

단계 BI: 1,4-디옥산 (30 mL) 중 화합물 60 (2.40 g, 9.12 mmol)의 용액에 2M 염산 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매의 대부분을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 5% 에테르로 연화처리하고, 건조시켜 화합물 61 1.90 g (8.08 mmol, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 BJ: 에탄올 (13 mL) 중 화합물 61 (1.70 g, 7.23 mmol) 및 NaBH₄ (2.50 g, 66.1 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 1N 염산 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 62 1.50 g (6.32 mmol, 87%)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 BK: 메탄올 (40 mL) 중 화합물 62 (1.50 g, 6.32 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 10% 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 7-플루오로-4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 1.35 g (6.05 mmol, 96%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 0.90 분, m/z 222 [M-H]^-

4-(히드록시메틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BL: 디옥산 (200 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물 중 화합물 33 (10.0 g, 39.4 mmol)의 용액에 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (11.0 g, 82.1 mmol), 트리에틸아민 (30 mL, 248 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (1.0 g, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 63 2.50 g (12.4 mmol, 38%)을 수득하였다.

단계 BM: 화합물 63 (2.50 g, 12.4 mmol), 아세톤 (200 mL), 및 물 (40 mL)의 혼합물에 OsO₄ (0.100 g, 0.393 mmol) 및 NaIO₄ (13.4 g, 62.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 아세톤을 증류시키고, 나머지 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO₃ 용액 (2 x 50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 64 1.50 g (7.40 mmol, 60%)을 수득하였다.

단계 BN: THF/메탄올 혼합물 (100 mL) 중 화합물 64 (1.50 g, 7.38 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 NaBH₄ (0.491 g, 13.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2N 염산 (40 mL)으로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 65 1.00 g (4.87 mmol, 65%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 대해 충분히 순수하였다.

단계 BO: THF (50 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 65 (1.00 g, 4.87 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (9 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 1N 수성 NaHSO₄ (9 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 목적 화합물 4-(히드록시메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 0.250 g (1.30 mmol, 27%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 0.98 분, m/z 190 [M-H]^-

4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BP 및 BQ: 아르곤 하에 DMF (25 mL) 중 화합물 33 (1.00 g, 3.94 mmol) 및 트리부틸-(1-에톡시비닐)스탄난 (1.58 g, 4.37 mmol)의 탈기된 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.100 g, 0.142 mmol)를 첨가하였다. TLC이 반응의 완결을 나타낼 때까지 (대략 7 일) 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 흑색 오일을 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 5N 염산 (100 mL)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 67 0.500 g (2.30 mmol, 58%)을 수득하였다.

단계 BR: THF (50 mL) 중 화합물 67 (1.00 g, 4.60 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (7 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 1N 수성 NaHSO₄ (7 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 화합물 68 0.900 g (4.43 mmol, 96%)을 수득하였다.

단계 BS: 아르곤 하에 THF (50 mL) 중 화합물 68 (0.900 g, 4.43 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 헥산 중 MeMgCl (16 mL)의 1N 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaHSO₄로 조심스럽게 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 목적 화합물 4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 0.250 g (1.14 mmol, 26%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 0.99 분, m/z 202 [M-H]^-

4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BS: THF/메탄올 혼합물 (50 mL) 중 화합물 67 (1.00 g, 4.60 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 NaBH₄ (0.385 g, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2N 염산 (20 mL)으로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 69 0.800 g (3.65 mmol, 79%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 대해 충분히 순수하였다.

단계 BT: THF (50 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 69 (0.800 g, 3.65 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (6 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 1N 수성 NaHSO₄ (6 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 목적 화합물 4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 0.300 g (1.46 mmol, 40%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 0.82 분, m/z 204 [M-H]^-

4-(프로판-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BU: -10℃에서 메탄올 (150 mL) 중 소듐 메톡시드 (10.0 g, 185 mmol)의 용액에 메탄올 (100 mL) 중 화합물 70 (15.0 g, 101 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트 (12.0 g, 104 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 71 7.00 g (23.3 mmol, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 BV: 크실렌 (200 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 71 (7.00 g, 23.3 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 72 3.50 g (16.1 mmol, 69%)을 수득하였다.

단계 BW: 메탄올 (100 mL) 중 화합물 72 (3.50 g, 16.1 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 10% 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 4-(프로판-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 2.70 g (13.3 mmol, 83%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.32 분, m/z 202 [M-H]^-

4-에테닐-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BX: THF (50 mL) 중 화합물 63 (0.900 g, 4.47 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (8 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 1N 수성 NaHSO₄ (8 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 목적 화합물 4-에테닐-1H-인돌-2-카르복실산 0.500 g (2.67 mmol, 59%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.14 분, m/z 186 [M-H]^-

4-에티닐-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BY: 아르곤 하에 THF (50 mL) 중 화합물 33 (1.00 g, 3.94 mmol)의 용액에 TMS-아세틸렌 (0.68 mL, 4.80 mmol), CuI (0.076 g, 0.399 mmol), 트리에틸아민 (2.80 mL, 20.0 mmol), 및 Pd(dppf)Cl₂ (0.100 g, 0.137 mmol)를 첨가하였다. TLC가 반응의 완결을 나타낼 때까지 (대략 5일) 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 73 0.600 g (2.14 mmol, 56%)을 수득하였다.

단계 BZ: THF (50 mL) 중 화합물 73 (0.840 g, 3.10 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (7 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 1N 수성 NaHSO₄ (7 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 목적 화합물 4-에티닐-1H-인돌-2-카르복실산 0.400 g (2.17 mmol, 70%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.12 분, m/z 184 [M-H]^-

4-(1,1-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 CA: 2-브로모아세토페논 (63.0 g, 317 mmol), 물 (0.5 mL), 및 디클로로메탄 (100 mL)의 혼합물에 Morph-DAST (121 mL, 992 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 28일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ (1000 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 74 16.8 g (76.0 mmol, 12%)을 수득하였다.

단계 CB: Ar 하에 THF (300 mL) 중 화합물 74 (16.8 g, 76.0 mmol)의 냉각된 (-85℃) 용액에 헥산 중 n-BuLi의 2.5M 용액 (36.5 mL, 91.5 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF (8.80 mL, 114 mmol)를 (-80℃ 미만의 온도를 유지하면서) 첨가하고, 반응물을 추가로 45분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (100 mL)로 켄칭하고, 물 (600 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 75 12.5 g (73.6 mmol, 97%) (후속 단계에 대해 충분히 순수함)을 수득하였다.

단계 CC: 화합물 75 (12.5 g, 73.5 mmol), 에탄올 (500 mL), 및 에틸 아지도아세테이트 (28.5 g, 221 mmol)의 냉각된 (-30℃) 혼합물에, 소듐 메톡시드의 새롭게 제조된 용액 (Na (5.00 g, 217 mmol) 및 메탄올 (100 mL)의 혼합에 의해 제조됨)을 Ar 하에 (-25℃ 미만의 온도를 유지하면서) 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl (2500 mL)에 붓고, 20분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 76 10.0 g (35.6 mmol, 51%)을 수득하였다.

단계 CD: 크실렌 (500 mL) 중 화합물 76 (10.0 g, 35.6 mmol)의 용액을 기체 발생이 중단될 때까지 환류시키고 (대략 2시간), 이어서 감압 하에 농축시켰다. 수득된 오렌지색 오일을 헥산/에틸 아세테이트 (5:1)로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 화합물 77 1.53 g (6.04 mmol, 17%)을 수득하였다.

단계 CE: THF/물 9:1 혼합물 (100 mL) 중 화합물 77 (1.53 g, 6.04 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (0.590 g, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 물 (50 mL) 및 1N 염산 (10 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(1,1-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 0.340 g (1.33 mmol, 24%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.16 분, m/z 224 [M-H]^-

4-(트리메틸실릴)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 CF: Ar 하에 THF (100 mL) 중 4-브로모-1H-인돌 (5.00 g, 25.5 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 헥산 (23 mL, 57.5 mmol) 중 n-BuLi의 2.5M 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. TMSCl (16 mL, 126 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 혼합물을 MTBE (250 mL)로 희석하고, 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척한 다음 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (100 mL) 중에서 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 용매를 증류시켜 화합물 78 3.60 g (19.0 mmol, 74%)을 수득하였다.

단계 CG: Ar 하에 THF (50 mL) 중 화합물 78 (1.50 g, 7.92 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 헥산 (3.8 mL, 9.5 mmol) 중 n-BuLi의 2.5M 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, CO₂ (2 L)를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 THF (50 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, t-BuLi의 1.7M 용액 (5.6 mL, 9.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -30℃로 가온한 다음 다시 -78℃로 냉각시켰다. CO₂ (2 L)를 용액을 통해 10분 동안 버블링하였다. 수득된 용액을 실온으로 천천히 가온되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL) 중에 용해시키고, MTBE (2 x 50 mL)로 세척한 다음 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (2 x 50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 헥산으로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 4-(트리메틸실릴)-1H-인돌-2-카르복실산 1.24 g (5.31 mmol, 67%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.47 분, m/z 232 [M-H]^-

6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 CH: 에탄올 (200 mL) 중 (3-클로로-4-플루오로페닐)히드라진 (80.0 g, 498 mmol)의 용액에 에틸 피루베이트 (58.0 g, 499 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류한 다음, 감압 하에 농축시키고, 물 (300 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜 화합물 79 122 g (472 mmol, 95%)을 수득하였다.

단계 CI: 톨루엔 (500 mL) 중 화합물 79 (122 g, 472 mmol) 및 pTSA (81.5 g, 473 mmol)의 현탁액을 48시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 톨루엔으로부터의 분별 결정화에 의해 정제하여 화합물 80 4.00 g (16.6 mmol, 4%)을 수득하였다.

단계 CJ: 에탄올 (30 mL) 중 화합물 80 (4.00 g, 16.6 mmol)의 환류하는 용액에 NaOH (0.660 g, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 따뜻한 물 (80℃, 50 mL)로 연화처리하고, 용액을 진한 염산을 사용해 산성화하였다 (pH 2). 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 3.18 g (14.9 mmol, 90%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.23 분, m/z 212 [M-H]^-

4-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 CK: -10℃에서 메탄올 (300 mL) 중 소듐 메톡시드 (50.0 g, 926 mmol)의 용액에 메탄올 (100 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (222 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트 (59.0 g, 457 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하여 화합물 81을 백색 고체 (62% 수율)로서 수득하였다.

단계 CL: 크실렌 (250 mL) 중 화합물 81 (133 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 82 (58% 수율)을 수득하였다.

단계 CM: 무수 DMF (10 mL) 중 화합물 82 (14.7 mmol)의 가열된 (90℃) 용액에, 트리-n-부틸(비닐)주석 (3.60 g, 11.4 mmol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.301 g, 0.757 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 83을 황색 고체 (60% 수율)로서 수득하였다.

단계 CN: 화합물 83 (12.4 mmol), 아세톤 (200 mL), 및 물 (40 mL)의 혼합물에 OsO₄ (0.100 g, 0.393 mmol) 및 NaIO₄ (13.4 g, 62.6 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 아세톤을 증류시키고, 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ 용액 (2 x 50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 84 (33% 수율)을 수득하였다.

단계 CO: 디클로로메탄 (50 mL) 중 화합물 84 (11.0 mmol)의 용액에 Morph-DAST (4.10 mL, 33.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 분취물의 NMR이 반응의 완결을 나타낼 때까지 (2-5 일) 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 포화 NaHCO₃ 용액 (1000 mL)에 적가하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 85를 황색 고체 (48% 수율)로서 수득하였다.

단계 CP: THF (50 mL) 중 화합물 85 (4.50 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (8 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 1N 수성 NaHSO₄ (8 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 4-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 (87%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.22 분, m/z 228 [M-H]^-

4-(디플루오로메틸)-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

2-브로모-5-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 4-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산에 기재된 바와 같이 제조하였다 (2.5% 총 수율).

Rt (방법 G) 1.13 분, m/z 228 [M-H]^-

4-(디플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

4-브로모-1H-인돌-2-카르복실산로부터 출발하여 4-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산에 기재된 바와 같이 제조하였다 (11% 전체 수율).

Rt (방법 G) 1.17 분, m/z 210 [M-H]^-

4-(1,1-디플루오로에틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 CQ: 질소 하에 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2-브로모-5-플루오로벤조니트릴 (10.0 g, 48.5 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3.2M, 19 mL, 60.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 2N 염산 (100 mL)에 붓고, 메탄올 (100 mL)로 희석하였다. 유기 용매를 제거하고, 조 생성물을 침전시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/디클로로메탄)에 의해 정제하여 화합물 86 4.88 g (21.9 mmol, 45%)을 분홍색 오일로서 수득하였다.

단계 CR: 실온에서 디클로로메탄 (50mL) 중 화합물 86 (110 mmol)의 용액에 Morph-DAST (41 mL, 336 mmol) 및 몇 방울의 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48일 동안 교반하고; 7일마다 Morph-DAST (41 mL, 336 mmol)의 추가 부분을 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 차가운 포화 수성 NaHCO₃에 조심스럽게 적가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 87을 무색 액체 (37% 수율)로서 수득하였다.

단계 CS: THF (150 mL) 중 화합물 87 (21.0 mmol)의 냉각된 (-80℃) 용액에 헥산 중 n-BuLi의 2.5M 용액 (10.0 mL, n-BuLi 25.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, DMF (2.62 mL, 33.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (250 mL)로 켄칭하고, Et₂O (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:9)에 의해 정제하여 화합물 88 (52% 수율)을 수득하였다.

단계 CT: -10℃에서 메탄올 (300 mL) 중 소듐 메톡시드 (50.0 g, 926 mmol)의 용액에 메탄올 (100 mL) 중 화합물 88 (222 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트 (59.0 g, 457 mmol)의 용액을 적가하였다. 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 화합물 89를 백색 고체 (66% 수율)로서 수득하였다.

단계 CU: 크실렌 (250 mL) 중 화합물 89 (120 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 1시간 동안 환류시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 화합물 90 (70% 수율)을 수득하였다.

단계 CV: THF (50 mL) 중 화합물 90 (4.40 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (8 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 1N 수성 NaHSO₄ (8 mL)로 희석하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 목적 화합물 4-(1,1-디플루오로에틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 (95% 수율)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.26 분, m/z 242 [M-H]^-

4-(1,1-디플루오로에틸)-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

2-브로모-4-플루오로아세토페논으로부터 출발하여 4-(1,1-디플루오로에틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산에 기재된 바와 같이 제조하였다 (3.6% 총 수율).

Rt (방법 G) 1.23 분, m/z 242 [M-H]^-

인돌리진-2-카르복실산의 합성

1-시아노인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 에틸 1-시아노인돌리진-2-카르복실레이트

2-(피리딘-2-일)아세토니트릴 (2.42 g, 20.51 mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (2.0 g, 10.26 mmol)를 아세톤 (50 mL) 중에서 혼합하고, 5시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 침전된 고체를 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (50ml)로 연화처리하고, 1시간 동안 교반하고, 생성물을 여과에 의해 수집하여 에틸 1-시아노인돌리진-2-카르복실레이트 (1.9 g, 8.87 mmol, 86.5% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 1-시아노인돌리진-2-카르복실산

THF/H₂O (3 mL/ 3mL) 중 에틸 1-시아노인돌리진-2-카르복실레이트 (400.44 mg, 1.87 mmol)의 현탁액에 수산화리튬 1수화물 (313.77 mg, 7.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고; 잔류물을 물 (10ml) 중에 용해시키고, 10% 수성 HCl로 pH 3으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 1-시아노인돌리진-2-카르복실산 (237.0 mg, 1.27 mmol, 68.1% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.29분, m/z 215 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 13.10 (br.s, 1H).

8-(트리플루오로메틸)인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 메틸 2-{히드록시[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}프로프-2-에노에이트

디옥산/ H₂O (1/1 v/v, 150 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드 (5.1 g, 29.12 mmol) 및 메틸 프로프-2-에노에이트 (7.52 g, 87.37 mmol, 7.92 mL)의 용액에 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (3.27 g, 29.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H₂O 500 mL로 희석하고, MTBE (300 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-히드록시[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸프로프-2-에노에이트 (6.1 g, 23.35 mmol, 80.2% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 메틸 2-[(아세틸옥시)[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸]프로프-2-에노에이트

메틸 2-히드록시[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸프로프-2-에노에이트 (5.9 g, 22.59 mmol)를 아세트산 무수물 (57.65 g, 564.75 mmol, 53.38 mL) 중에 용해시키고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MTBE (80 mL)로 연화처리하고, 용액을 NaHCO₃ 포화 수성 50mL로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 액체 6 g을 수득하였으며, 이는 ¹H NMR에 의해 나타낸 바와 같이 메틸 2-[(아세틸옥시)[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸]프로프-2-에노에이트 (6.0 g, 50.0% 순도, 9.89 mmol, 43.8% 수율) 및 고리화된 인돌리진의 ~1/1 혼합물이었다. 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: 메틸 8-(트리플루오로메틸)인돌리진-2-카르복실레이트

크실렌 100 mL 중 메틸 2-[(아세틸옥시)[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸]프로프-2-에노에이트 (6.0 g, 19.79 mmol)의 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MTBE (200 mL)로 희석하고, Na₂CO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 8-(트리플루오로메틸)인돌리진-2-카르복실레이트 (4.67 g, 19.2 mmol, 97% 수율)를 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.

단계 4: 8-(트리플루오로메틸)인돌리진-2-카르복실산

메탄올 (15 mL) 중 메틸 8-(트리플루오로메틸)인돌리진-2-카르복실레이트 (230.0 mg, 945.79 μmol)의 용액에 H₂O (5 mL) 중 수산화나트륨 (113.63 mg, 2.84 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 H₂O (50 mL)로 연화처리하였다. 생성된 용액을 HCl 5N을 사용하여 pH~2로 산성화시키고, MTBE (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 8-(트리플루오로메틸)인돌리진-2-카르복실산 (180.0 mg, 785.49 μmol, 82.9% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.19분, m/z 228 [M-H]^-, m/z 230 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.61 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H).

8-플루오로인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 메틸 2-[(3-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트

디옥산 (10 mL) 및 H₂O (2mL) 중 3-플루오로피리딘-2-카르브알데히드 (500.0 mg, 4.0 mmol)의 용액에 메틸 프로프-2-에노에이트 (412.89 mg, 4.8 mmol, 430.0 μl) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (224.16 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 CHCl₃ (15mL)과 3% 수성 H₃PO₄ (20mL) 사이에 분배하고, 생성물을 CHCl₃ (2*10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-[(3-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (430.0 mg, 2.04 mmol, 54.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 메틸 8-플루오로인돌리진-2-카르복실레이트

메틸 2-[(3-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (430.34 mg, 2.04 mmol) 및 아세트산 무수물 (5.4 g, 52.9 mmol, 5.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 140℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 3:2)에 의해 정제하여 메틸 8-플루오로인돌리진-2-카르복실레이트 (260.0 mg, 1.35 mmol, 50.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 8-플루오로인돌리진-2-카르복실산

MeOH-THF (5ml/5mL) 중 메틸 8-플루오로인돌리진-2-카르복실레이트 (259.87 mg, 1.35 mmol)의 용액에 10% 수성 NaOH (107.61 mg, 2.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 H₂O (10mL) 중에 용해시키고, 10% 수성 HCl로 pH 4로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 8-플루오로인돌리진-2-카르복실산 (200.0 mg, 1.12 mmol, 83% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.11분, m/z 178 [M-H]^-, m/z 180 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.53 (s, 1H), 8.23 - 7.99 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.72 - 6.52 (m, 2H).

6-플루오로인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 메틸 5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트

건조 MeOH (25mL)의 냉각된 (0℃) 용액에 티오닐 클로라이드 (2.53 g, 21.26 mmol)를 적가하였다. 5-플루오로피리딘-2-카르복실산 (2.0 g, 14.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO₃ (20ml 포화 수성)로 연화처리하고, H₂O 상을 EtOAc (3*15mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 (1.8 g, 11.6 mmol, 81.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2: (5-플루오로피리딘-2-일)메탄올

Ar 하에 건조 DCM (50mL) 중 메틸 5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 (1.8 g, 11.6 mmol)의 냉각된 (-60℃) 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (4.13 g, 29.01 mmol, 5.29 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, HCl 1M을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 유기 상을 분리하였다. H₂O 상을 DCM (20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (850.0 mg, 6.69 mmol, 57.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3: 5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드

실온에서 건조 DCM (15mL) 중 (5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (850.0 mg, 6.69 mmol)의 교반 용액에 1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (2.84 g, 6.69 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 교반하면서 NaOH 20% 수성 (1.2 g, 30.09 mmol)을 적가하였다. 유기 상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드 (300.0 mg, 2.4 mmol, 35.9% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

단계 4: 메틸 2-[(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트

디옥산 (10mL) 및 H₂O (2 mL) 중 5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드 (299.08 mg, 2.39 mmol)의 용액에 메틸 프로프-2-에노에이트 (247.0 mg, 2.87 mmol, 260.0 μl) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (134.09 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 24시간 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 CHCl₃ (15mL)과 H₂O (25mL) 사이에 분배하였다. 생성물을 CHCl₃ (2*10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-[(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (410.0 mg, 1.94 mmol, 81.2% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 5: 메틸 6-플루오로인돌리진-2-카르복실레이트

메틸 2-[(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (410.0 mg, 1.94 mmol) 및 아세트산 무수물 (5.4 g, 52.9 mmol, 5.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다 (O-아세틸 중간체의 형성을 LCMS로 확인함). 이어서, 혼합물을 140℃에서 15시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (30mL) 중에 용해시키고, NaHCO₃ 포화 수성 (40 mL)로 실온에서 1시간 동안 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 10:1)에 의해 정제하여 메틸 6-플루오로인돌리진-2-카르복실레이트 (140.0 mg, 724.74 μmol, 37.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

단계 6: 6-플루오로인돌리진-2-카르복실산

MeOH/THF/ H₂O (4/4/1) 중 메틸 6-플루오로인돌리진-2-카르복실레이트 (140.18 mg, 725.66 μmol)의 용액에 20% 수성 수산화나트륨 (58.05 mg, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 H₂O 중에 용해시켰다. 용액을 1M HCl을 사용하여 pH 3-4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, H₂O로 세척하고, EtOAc-THF (2:1) 중에 용해시켰다. 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-플루오로인돌리진-2-카르복실산 (105.0 mg, 586.11 μmol, 80.8% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.07분, m/z 178 [M-H]^-, m/z 180 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.57 - 12.02 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 - 7.91 (m, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 1H), 6.91 - 6.73 (m, 2H).

7-클로로인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 메틸 2-[(4-클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트

디옥산 (10 mL) 및 H₂O 중 4-클로로피리딘-2-카르브알데히드 (500.0 mg, 3.53 mmol)의 용액에 20mL 메틸 프로프-2-에노에이트 (364.9 mg, 4.24 mmol, 380.0 μl) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (198.11 mg, 1.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 CHCl₃과 수성 희석된 인산 사이에 분배하였다. 생성물을 CHCl₃ (2*10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-[(4-클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (430.0 mg, 1.89 mmol, 53.5% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 메틸 2-[(아세틸옥시)(4-클로로피리딘-2-일)메틸]프로프-2-에노에이트

메틸 2-[(4-클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (430.0 mg, 1.89 mmol) 및 아세트산 무수물 (5.4 g, 52.9 mmol, 5.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CHCl₃ (20mL)과 포화 수성 NaHCO₃ (30mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고; H₂O 상을 추가적으로 CHCl₃ (2*5mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 2-[(아세틸옥시)(4-클로로피리딘-2-일)메틸]프로프-2-에노에이트 (490.0 mg, 1.82 mmol, 96.2% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.

단계 3: 메틸 7-클로로인돌리진-2-카르복실레이트

메틸 2-[(아세틸옥시)(4-클로로피리딘-2-일)메틸]프로프-2-에노에이트 (490.02 mg, 1.82 mmol) 및 아세트산 무수물 (2.16 g, 21.16 mmol, 2.0 mL)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (15mL) 중에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 이어서 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc-헥산 2:3)에 의해 정제하여 메틸 7-클로로인돌리진-2-카르복실레이트 (215.0 mg, 1.03 mmol, 56.4% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.

단계 4: 7-클로로인돌리진-2-카르복실산

MeOH/THF/ H₂O (4/4/1) 중 메틸 7-클로로인돌리진-2-카르복실레이트 (215.0 mg, 1.03 mmol)의 용액에 20% 수성 NaOH (82.04 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 환류하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 용액을 냉각 (빙조, 0-5℃)시키고, 1M HCl을 사용하여 pH 3-4로 조정하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하고, 이어서 생성물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 7-클로로인돌리진-2-카르복실산 (160.0 mg, 817.99 μmol, 79.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.17분, m/z 194/196 [M-H]^-, m/z 196/198 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.47 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.75 - 6.57 (m, 2H).

6-클로로인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 메틸 2-[(5-클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트

디옥산 및 H₂O (4mL) 20 ml 중 5-클로로피리딘-2-카르복스알데히드 (1.0 g, 7.08 mmol)의 용액에 메틸 프로프-2-에노에이트 (731.5 mg, 8.5 mmol, 770.0 μl) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (397.16 mg, 3.54 mmol)을 첨가하였다. 24시간 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 혼합물을 CHCl₃과 H₂O 사이에 분배하였다. 생성물을 CHCl₃ (2*10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-[(5-클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (1.48 g, 6.5 mmol, 91.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 메틸 6-클로로인돌리진-2-카르복실레이트

메틸 2-[(5-클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (1.48 g, 6.5 mmol) 및 아세트산 무수물 (16.2 g, 158.69 mmol, 15.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다 (O-아세틸 중간체의 형성을 LCMS로 확인함). 혼합물을 140℃에서 10시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 10:1에서 4:1 구배까지)에 의해 정제하여 메틸 6-클로로인돌리진-2-카르복실레이트 (400.0 mg, 1.91 mmol, 29.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 6-클로로인돌리진-2-카르복실산

MeOH/THF/ H₂O (4/4/1) 중 메틸 6-클로로인돌리진-2-카르복실레이트 (399.75 mg, 1.91 mmol)의 용액에 20% 수성 수산화나트륨 (152.54 mg, 3.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 H₂O 중에 용해시키고, 용액을 1M HCl을 사용하여 pH 3-4로 조정하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켜 6-클로로인돌리진-2-카르복실산 (305.0 mg, 1.56 mmol, 81.8% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.05분, m/z 194/196 [M-H]^-, m/z 196/198 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.46 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.70 (m, 2H).

7-클로로-6-플루오로인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 5-플루오로-2-메틸피리딘-1-윰-1-올레이트

CH₂Cl₂ (300 mL) 중 5-플루오로-2-메틸피리딘 (15.0 g, 134.99 mmol) (1.0 당량)의 냉각된 (5℃) 용액에 3-클로로벤젠-1-카르보퍼옥시산 (34.94 g, 202.49 mmol) (1.5 당량)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 16시간 동안 교반한 후, 용액을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 수층을 디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고, 농축시켜 조 5-플루오로-2-메틸피리딘-1-윰-1-올레이트 (11.0 g, 93.0% 순도, 80.48 mmol, 59.6% 수율)를 수득하였다.

단계 2: 5-플루오로-2-메틸-4-니트로피리딘-1-윰-1-올레이트

H₂SO₄ (50 mL 진한) 및 발연 질산 (81 mL)의 혼합물을 진한 황산 (40mL) 중 5-플루오로-2-메틸피리딘-1-윰-1-올레이트 (11.0 g, 86.53 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 적가하고, 빙냉 (5℃) 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 이어서 증기 조에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액을 얼음에 붓고, 고체 탄산암모늄을 첨가하여 중화시켰다. 혼합물을 CHCl₃ (3x35 mL)으로 추출하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 석유 에테르 (60/80)로 연화처리하여 5-플루오로-2-메틸-4-니트로피리딘-1-윰-1-올레이트 (8.37 g, 90.0% 순도, 43.77 mmol, 50.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 4-클로로-5-플루오로-2-메틸피리딘-1-윰-1-올레이트

디클로로메탄 (170mL) 중 포스포릴 트리클로라이드 (22.37 g, 145.91 mmol, 13.6 mL) (3당량)를 디클로로메탄 (170 mL) 중 5-플루오로-2-메틸-4-니트로피리딘-1-옥시드 (8.37 g, 48.64 mmol) (1당량)의 냉각된 (5-10℃) 교반 용액에 Ar하에 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 정치한 후, 용액을 4시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 얼음 (350g)에 부었다. 혼합물을 10분 동안 교반한 하고, 이어서 냉각시키면서 40% 수산화나트륨을 사용하여 pH13으로 조정하였다. 수성 상을 분리한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 석유 에테르 (60/80)로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 4-클로로-5-플루오로-2-메틸피리딘-1-윰-1-올레이트 (6.72 g, 97.0% 순도, 40.35 mmol, 83% 수율)를 수득하였다.

단계 4: (4-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올

트리플루오로아세틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.76 g, 8.36 mmol, 1.17 mL) (3당량)를 디클로로메탄 (10mL) 중 4-클로로-5-플루오로-2-메틸피리딘-1-윰-1-올레이트 (450.0 mg, 2.79 mmol) (1당량)의 냉각된 (10-15℃) 교반 용액에 1분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 7일 동안 정치하였다. 이를 얼음에 붓고, 수성 포화 K₂CO₃ 및 40% 수성 NaOH을 첨가하여 pH를 13으로 조정하였다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄 (15 mL)으로 추가로 추출하고, 합한 유기 층을 K₂C0₃ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 적색 오일로서 수득하였다. 순수한 (4-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (92.0 mg, 97.0% 순도, 552.36 μmol, 19.8% 수율)을 HPLC에 의해 정제한 후 수득하였다.

단계 5: 4-클로로-5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드

DCM (30 mL) 중 (4-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (500.0 mg, 3.09 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (1.44 g, 3.41 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응이 완결된 후 (¹H NMR에 의해 모니터링함), 혼합물을 NaHCO₃ 및 Na₂S₂O₃의 교반 수용액에 붓고, 유기 상을 투명해질 때까지 (약 1시간) 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-클로로-5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드 (400.0 mg, 90.0% 순도, 2.26 mmol, 72.9% 수율)를 수득하였다.

단계 6: 메틸 2-[(4-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트

디옥산 18 ml 및 H₂O (6mL) 중 4-클로로-5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드 (1.21 g, 7.6 mmol)의 용액에 메틸 프로프-2-에노에이트 (850.0 mg, 9.87 mmol, 890.0 μl) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (76.69 mg, 683.7 μmol)을 첨가하였다. 24시간 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 CHCl₃ (100mL)과 H₂O (30mL) 사이에 분배하였다. H₂O 층을 CHCl₃ (2*30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-[(4-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (1.5 g, 95.0% 순도, 5.8 mmol, 76.4% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.

단계 7: 메틸 2-[(아세틸옥시)(4-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]프로프-2-에노에이트

교반용 자석 및 환류 응축기가 구비된 1구 둥근 바닥 플라스크에 아세트산 무수물 (43.65 g, 427.54 mmol) 및 메틸 2-[(4-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (1.5 g, 6.11 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하여 메틸 2-[(아세틸옥시)(4-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]프로프-2-에노에이트 (1.5 g, 95.0% 순도, 4.95 mmol, 81.1% 수율)를 Ac₂O 중 용액으로서 수득하였다.

단계 8: 메틸 7-클로로-6-플루오로인돌리진-2-카르복실레이트

Ac₂O 중 메틸 2-[(아세틸옥시)(4-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]프로프-2-에노에이트 (1.5 g, 5.21 mmol)의 용액을 N₂ 하에 환류 하에 96시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음 및 포화 수성 NaHCO₃의 혼합물에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x25mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/에틸 아세테이트 (3/1)로 용리시키면서 정제하여 메틸 7-클로로-6-플루오로인돌리진-2-카르복실레이트 (770.0 mg, 98.0% 순도, 3.32 mmol, 63.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

단계 9: 7-클로로-6-플루오로인돌리진-2-카르복실산

MeOH/THF/ H₂O (4/4/1) (20mL) 중 메틸 7-클로로-6-플루오로인돌리진-2-카르복실레이트 (600.0 mg, 2.64 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (527.13 mg, 13.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 나머지 용액을 냉각 (0~5℃)시키고, 1M HCl을 사용하여 pH 3~4로 조정하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 건조시켜 7-클로로-6-플루오로인돌리진-2-카르복실산 (440.0 mg, 98.0% 순도, 2.02 mmol, 76.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.24분, m/z 212/214 [M-H]^-, m/z 214/216 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.56 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H).

6,8-디클로로인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 메틸 2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트

디옥산/ H₂O (1/1 v/v) (15 mL) 중 3,5-디클로로피리딘-2-카르브알데히드 (462.0 mg, 2.62 mmol) 및 메틸 프로프-2-에노에이트 (677.97 mg, 7.88 mmol, 710.0 μl)의 용액에 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (294.46 mg, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (200 mL)로 희석하고, MTBE 50 mL로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (570.0 mg, 2.17 mmol, 82.8% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 메틸 2-[(아세틸옥시)(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]프로프-2-에노에이트

메틸 2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (570.0 mg, 2.17 mmol)를 아세트산 무수물 (5.55 g, 54.34 mmol, 5.14 mL) 중에 용해시키고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MTBE 20 mL에 녹이고, 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-[(아세틸옥시)(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]프로프-2-에노에이트 (450.0 mg, 1.48 mmol, 68.1% 수율)를 갈색 액체로서 수득하였다.

단계 3: 메틸 6,8-디클로로인돌리진-2-카르복실레이트

메틸 2-[(아세틸옥시)(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]프로프-2-에노에이트 (440.0 mg, 1.45 mmol)를 크실렌 15 mL 중에 용해시키고, 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE (50 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 수성 (30mL)으로 켄칭하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 6,8-디클로로인돌리진-2-카르복실레이트 (360.0 mg, 1.47 mmol, 98.9% 수율)를 담황색 결정으로서 수득하였다.

단계 4: 6,8-디클로로인돌리진-2-카르복실산

메탄올 50 (mL) 중 메틸 6,8-디클로로인돌리진-2-카르복실레이트 (360.0 mg, 1.47 mmol)의 용액에 H₂O (10 mL) 중 수산화나트륨 (589.92 mg, 14.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 H₂O (100 mL)에 녹였다. 생성된 용액을 5N HCl을 사용하여 pH~2로 산성화시키고, MTBE (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 6,8-디클로로인돌리진-2-카르복실산 (220.0 mg, 956.32 μmol, 64.8% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.29분, m/z 228/230 [M-H]^-, m/z 230/232 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.62 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H).

5-메틸인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 메틸 2-[히드록시(6-메틸피리딘-2-일)메틸]프로프-2-에노에이트

디옥산 (10 mL) 및 H₂O (2mL) 중 6-메틸피리딘-2-카르브알데히드 (500.0 mg, 4.13 mmol)의 용액에 메틸 프로프-2-에노에이트 (426.24 mg, 4.95 mmol, 450.0 μl) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (231.41 mg, 2.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 혼합물을 CHCl₃과 H₂O 사이에 분배하였다. 생성물을 CHCl₃ (2*10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-[히드록시(6-메틸피리딘-2-일)메틸]프로프-2-에노에이트 (580.0 mg, 2.8 mmol, 67.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 메틸 5-메틸인돌리진-2-카르복실레이트

메틸 2-[히드록시(6-메틸피리딘-2-일)메틸]프로프-2-에노에이트 (580.46 mg, 2.8 mmol) 및 아세트산 무수물 (5.4 g, 52.9 mmol, 5.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 메틸 5-메틸인돌리진-2-카르복실레이트 (350.0 mg, 1.85 mmol, 66% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 5-메틸인돌리진-2-카르복실산

MeOH (5mL) 중 메틸 5-메틸인돌리진-2-카르복실레이트 (350.05 mg, 1.85 mmol)의 용액에 20% 수산화나트륨의 H₂O 용액 (147.99 mg, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고; 잔류물을 H₂O 중에 용해시키고, 2M HCl 2M을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 5-메틸인돌리진-2-카르복실산 (250.0 mg, 1.43 mmol, 77.1% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.16분, m/z 176 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.35 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).

1-프로필인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 메틸 1-포르밀인돌리진-2-카르복실레이트

DMF (300mL) 중 포스포릴 트리클로라이드 (14.89 g, 97.09 mmol, 9.05 mL) (1.7당량)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 건조 CH₂Cl₂ (1100 mL) 중 메틸 인돌리진-2-카르복실레이트 (10.01 g, 57.11 mmol)의 냉각된 (0℃) 교반 용액에 DMF 중 사전에 제조된 POCl₃ 용액 (200ml, 1.1 당량)의 2/3을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO₃으로 켄칭하였다. 유기 층을 H₂O (0.5 L)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 3-포르밀인돌리진-2-카르복실레이트 (8.0 g, 95.0% 순도, 37.4 mmol, 65.5% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 메틸 1-[(1E)-프로프-1-엔-1-일]인돌리진-2-카르복실레이트

Ar 하에 무수 THF (200 mL) 중 에틸(트리스페닐)포스포늄 브로마이드 (13.7 g, 36.91 mmol)의 냉각된 (-15℃) 용액에 n-BuLi (16mL, n-헥산 중 2.5 M)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF (50 mL) 중 메틸 3-포르밀인돌리진-2-카르복실레이트 (2.5 g, 12.3 mmol)의 용액을 용액에 적가하고, 반응을 실온에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H₂O (200 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. MTBE (150mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 메틸 3-[(1E)-프로프-1-엔-1-일]인돌리진-2-카르복실레이트 (500.0 mg, 95.0% 순도, 2.21 mmol, 17.9% 수율)를 수득하였다.

단계 3: 메틸 1-프로필인돌리진-2-카르복실레이트

THF (5 mL) 중 메틸 3-[(1E)-프로프-1-엔-1-일]인돌리진-2-카르복실레이트 (150.0 mg, 696.85 μmol)의 용액에 탄소 상 10% Pd (5% 질량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 bar에서 수소화시키고, 이어서 1시간 동안 교반되도록 하였다. (¹H NMR 모니터링). 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 메틸 3-프로필인돌리진-2-카르복실레이트 (150.0 mg, 91.0% 순도, 628.27 μmol, 90.2% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4: 1-프로필인돌리진-2-카르복실산

메틸 3-프로필인돌리진-2-카르복실레이트 (399.81 mg, 1.84 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (108.11 mg, 2.58 mmol)을 THF: H₂O: CH₃OH의 혼합물 (v/v 3: 1: 1, 50 mL) 중에서 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 시트르산의 포화 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, H₂O (3x50 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 45℃에서 건조시켜 3-프로필인돌리진-2-카르복실산 (244.0 mg, 94.0% 순도, 1.13 mmol, 61.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.32분, m/z 204 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 6.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.56 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

5-클로로인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 6-클로로피콜린알데히드.

아르곤의 흐름 하에 디클로로메탄 (500 mL) 중 6-클로로피콜리노니트릴 (15.0 g, 108 mmol)의 냉각된 (-78℃) 교반 용액에 DIBAL-H (23 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 반응을 H₂O (46 mL)로 켄칭하였다. 수득된 현탁액을 실온으로 가온하고, 염산 (대략 50 mL)을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 8:2)에 의해 정제하여 6-클로로피콜린알데히드 4.15 g (29.3 mmol, 27%)을 수득하였다.

단계 2: 메틸 2-((6-클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)아크릴레이트

6-클로로피콜린알데히드 (3.15 g, 22.3 mmol), 디옥산 (27 mL), 및 H₂O (9 mL)의 혼합물에 메틸 메타크릴레이트 (2.30 g, 23.0 mmol) 및 DABCO (0.250 g, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O 및 염수로 세척하고, 이어서 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 메틸 2-((6-클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)아크릴레이트 5.00 g (22.0 mmol, 99%)을 수득하였다.

단계 3: 메틸 2-[(아세틸옥시)(6-클로로피리딘-2-일)메틸]프로프-2-에노에이트

메틸 2-((6-클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)아크릴레이트 (5.00 g, 22.0 mmol) 및 아세트산 무수물 (40 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4: 메틸 5-클로로인돌리진-2-카르복실레이트

이전 단계에서 수득된 메틸 2-(아세톡시(6-클로로피리딘-2-일)메틸)아크릴레이트의 용액을 H₂O (250 mL)에 붓고, MTBE (2 x 70 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 H₂O (3 x 100 mL) 및 NaHCO₃ 용액 (3 x 100 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 8:2)에 의해 정제하여 화합물 메틸 5-클로로인돌리진-2-카르복실레이트 2.00 g (9.54 mmol, 44%)을 수득하였다.

단계 5: 5-클로로인돌리진-2-카르복실산

메틸 5-클로로인돌리진-2-카르복실레이트 (1.20 g, 5.72 mmol), THF (8 mL), 메탄올 (8 mL), 및 H₂O (4 mL)의 혼합물에 H₂O (3 mL) 중 NaOH (0.275 g, 6.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 H₂O (10 mL)와 혼합하였다. 수득된 용액을 NaHSO₄ (3.00 g)로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, H₂O로 세척하고, 건조시켜 5-클로로인돌리진-2-카르복실산 1.10 g (5.62 mmol, 98%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.18분, m/z 196 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.63 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 2H), 6.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H).

8-클로로인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 메틸 2-((3-클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)아크릴레이트

3-클로로피콜린알데히드 (7.10 g, 50.2 mmol), 디옥산 (60 mL), 및 H₂O (20 mL)의 혼합물에 메틸 아크릴레이트 (5.40 mL, 59.6 mmol) 및 DABCO (0.340 g, 3.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 H₂O (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-((3-클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)아크릴레이트 8.00 g (35.1 mmol, 70%)을 수득하였다.

단계 2: 2-[(아세틸옥시)(3-클로로피리딘-2-일)메틸]프로프-2-엔산

메틸 2-((3-클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)아크릴레이트 (8.00 g, 35.1 mmol) 및 아세트산 무수물 (100 mL)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 (80℃) 하에 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: 메틸 8-클로로인돌리진-2-카르복실레이트

메틸 2-(아세톡시(3-클로로피리딘-2-일)메틸)아크릴레이트를 H₂O와 혼합하고, MTBE로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 8-클로로인돌리진-2-카르복실레이트 5.90 g (2 단계에 걸쳐 28.1 mmol, 80%)을 수득하였다.

단계 4: 8-클로로인돌리진-2-카르복실산

메틸 8-클로로인돌리진-2-카르복실레이트 (2.50 g, 11.9 mmol), THF (8 mL), 메탄올 (8 mL), 및 H₂O (2 mL)의 혼합물에 H₂O (7 mL) 중 NaOH (1.43 g, 35.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 H₂O와 혼합하였다. 수득된 슬러리를 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜 8-클로로인돌리진-2-카르복실산 2.00 g (10.2 mmol, 86%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.08분, m/z 194 [M-H]^-

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.55 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.67 (t, J = 7.1 Hz, 1H).

5-(트리플루오로메틸)인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 메틸 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트

건조 MeOH (150 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 (8.8 g, 46.05 mmol)의 교반 용액에 조심스럽게 황산 (6.77 g, 69.07 mmol, 3.76 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MTBE (200 mL)와 포화 수성 NaHCO₃ (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (8.0 g, 39.0 mmol, 84.7% 수율)를 담황색 결정질 고체로서 수득하였다.

단계 2: [6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄올

실온에서 건조 톨루엔 (200 mL) 중 메틸 6-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (8.0 g, 39.0 mmol)의 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (16.64 g, 117.0 mmol, 112.5 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1M, 50 mL) 용액으로 켄칭하고, 이어서 침전물이 용해될 때까지 10% 수성 NaOH 수성을 사용하여 염기성화시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 [6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄올 (6.0 g, 96.0% 순도, 32.52 mmol, 83.4% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.

단계 3: 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드

온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 (H₂O 냉각 조), DCM 100 mL 중 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올 (6.0 g, 33.87 mmol)에 1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (17.24 g, 40.65 mmol)의 용액을 조금씩 첨가하였다. 반응이 완결된 후 (¹H NMR에 의해 모니터링함), 혼합물을 Na₂CO₃ 및 Na₂S₂O₃의 교반 수용액에 붓고, 유기 상이 투명해질 때까지 (약 15분) 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드 (9.0 g, 33.0% 순도, 16.96 mmol, 50.1% 수율)를 담갈색 액체로서 수득하였다.

단계 4: 메틸 2-{히드록시[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}프로프-2-에노에이트

디옥산/ H₂O (1/1 v/v) (100 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드 (3.3 g, 18.85 mmol) 및 메틸 프로프-2-에노에이트 (4.87 g, 56.53 mmol, 5.12 mL)의 용액에 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (2.11 g, 18.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H₂O (300 mL)로 희석하고, MTBE (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-히드록시[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸프로프-2-에노에이트 (2.7 g, 10.34 mmol, 54.9% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 5: 메틸 2-[(아세틸옥시)[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸]프로프-2-에노에이트

메틸 2-히드록시[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸프로프-2-에노에이트 (2.7 g, 10.34 mmol)를 아세트산 무수물 (26.39 g, 258.46 mmol, 24.43 mL) 중에 용해시키고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MTBE 100 mL로 연화처리하고, 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-[(아세틸옥시)[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸]프로프-2-에노에이트 (3.0 g, 9.89 mmol, 95.7% 수율)를 갈색 액체로서 수득하였다.

단계 6: 메틸 5-(트리플루오로메틸)인돌리진-2-카르복실레이트

메틸 2-[(아세틸옥시)[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸]프로프-2-에노에이트 (3.0 g, 9.89 mmol)를 크실렌 (70 mL) 중에 용해시키고, 1주 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE (50 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 수성으로 켄칭하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 암갈색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (컴패니언 콤비 플래쉬; SiO₂ (120g), 석유 에테르/MTBE, MTBE 포함, 0~12%, 유량 = 85 mL/분, Rv = 7 CV 포함)에 의해 정제하여 메틸 5-(트리플루오로메틸)인돌리진-2-카르복실레이트 (67.0 mg, 275.51 μmol, 2.8% 수율)를 담황색 결정으로서 수득하였다.

단계 7: 5-(트리플루오로메틸)인돌리진-2-카르복실산

MeOH (4 mL) 중 메틸 5-(트리플루오로메틸)인돌리진-2-카르복실레이트 (67.0 mg, 275.51 μmol)의 용액에 H₂O 1 mL 중 수산화리튬 1수화물의 용액 (12.71 mg, 302.9 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 H₂O (15mL)로 연화처리하였다. 생성된 용액을 2N HCl을 사용하여 pH~2로 산성화시키고, MTBE (4x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 5-(트리플루오로메틸)인돌리진-2-카르복실산 (47.0 mg, 205.1 μmol, 74.5% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.10분, m/z 230 [M+H]⁺

인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 메틸 2-(히드록시(피리딘-2-일)메틸)아크릴레이트

피리딘-2-카르브알데히드 (0.85 g, 1 당량), 메틸 아크릴레이트 (3 당량)를 디옥산/ H₂O의 혼합물 (1/1)에 용해시키고, DABCO (1 당량)의 존재 하에 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC로 모니터링함), 혼합물을 MTBE로 희석하고, 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(히드록시(피리딘-2-일)메틸)아크릴레이트 (1g, 65% 수율)를 수득하였다.

단계 2: 메틸 인돌리진-2-카르복실레이트

반응 용기에 메틸 2-(히드록시(피리딘-2-일)메틸)아크릴레이트 (0.74 g) 및 아세트산 무수물을 채웠다. 이어서, 반응 혼합물에 Ar을 채우고, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 포화 NaHCO₃ 수성 용액과 함께 얼음에 붓고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 생성된 혼합물을 DCM (3x25mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 메틸 인돌리진-2-카르복실레이트 (0.2 g, 30% 수율)를 수득하였다.

단계 3: 인돌리진-2-카르복실산

메틸 에스테르 (0.164 g)를 MeOH/THF/ H₂O (4/4/1) 중에 용해시키고, NaOH (20% 수성, 1.5 당량)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 1/2로 농축시키고, 생성된 용액을 pH = 3-4 (HCl 1N 사용)로 0-5℃에서 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 인돌리진-2-카르복실산 (0.13g, 86% 수율)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 0.91분, m/z 160 [M-H]^-

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.28 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (t, J = 6.7 Hz, 1H).

8-메틸인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 메틸 2-[히드록시(3-메틸피리딘-2-일)메틸]프로프-2-에노에이트

3-메틸피리딘-2-카르브알데히드로부터 출발하여 인돌리진-2-카르복실산에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다 (58% 수율).

단계 2: 메틸 2-[(아세틸옥시)(3-메틸피리딘-2-일)메틸]프로프-2-에노에이트

인돌리진-2-카르복실산에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다 (42% 수율).

단계 3: 8-메틸인돌리진-2-카르복실산

인돌리진-2-카르복실산에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다 (83% 수율).

Rt (방법 G) 1.11분, m/z 174 [M-H]^-

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.27 (s, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.63 - 6.49 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).

1-니트로-인돌리진-2-카르복실산의 합성

단계 1: 프로필 니트레이트

질산 (22.15 g, 351.46 mmol, 14.67 mL) (2.2 당량)을 냉각된 (빙조) 황산 (34.47 g, 351.45 mmol, 19.15 mL) (2.2당량)에 천천히 (2-3분에 걸쳐) 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, CH₂Cl₂ (150mL) 중 프로판-1-올 (9.6 g, 159.75 mmol) (1당량)을 반응 혼합물 (0℃에서)에 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 (200mL)로 희석하고, CH₂Cl₂ (300 mL)를 첨가하여 추출하였다. 유기 층을 분리하고, H₂O (2 x 50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 (냉수조 ~10℃) 하에 농축시켜 프로필 니트레이트 (13.0 g, 98.0% 순도, 121.23 mmol, 75.9% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 2-(니트로메틸)피리딘

건조 THF (250 mL) 중 LDA (THF 중 2.1 M, 41 mL, 1.7당량)의 냉각된 (-40℃) 용액에 2-메틸피리딘 (4.72 g, 50.63 mmol, 5.0 mL)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, THF 50 mL 중 프로필 니트레이트 (15.96 g, 151.89 mmol) (2.3 당량)를 온도를 -40℃ 미만으로 유지하면서 가능한 한 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각된 조 (25-30℃)에서 냉각시키고, Et₂O를 수득된 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 여과하여 조 리튬 니트로네이트를 수득하였다. 이를 물 (50 mL)에 녹이고, 생성된 용액을 빙초산 (10 mL)을 사용하여 실온에서 산성화시켰다. 용액을 클로로포름으로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 이어서 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(니트로메틸)피리딘 (700.0 mg, 95.0% 순도, 4.81 mmol, 9.5% 수율)을 수득하였다.

단계 3: 에틸 1-니트로인돌리진-2-카르복실레이트

아세톤 (5 mL) 중 2-(니트로메틸)피리딘 (220.57 mg, 1.6 mmol)의 교반 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (155.7 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 아세톤을 증발시키고, 잔류물을 H₂O (20 mL)와 CHCl₃ (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켜 에틸 1-니트로인돌리진-2-카르복실레이트 (150.0 mg, 91.0% 순도, 608.43 μmol, 76.2% 수율)를 수득하였다.

단계 4: 1-니트로인돌리진-2-카르복실산

MeOH/THF/H₂O (4/4/1) (18 mL) 중 에틸-1-니트로인돌리진-2-카르복실레이트 (220.0 mg, 939.34 μmol)의 교반 용액에 수산화리튬 1수화물 (110.84 mg, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 용액을 0~5℃로 냉각시키고, NaHSO₄ (수성)을 사용하여 pH 3~4로 조정하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 1-니트로인돌리진-2-카르복실산 (50.0 mg, 98.0% 순도, 237.69 μmol, 29.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.17 (br.s, 1H), 8.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 9.2, 6.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H).

하기 실시예는 본 발명의 일부 구체적 화합물의 제조 및 특성을 설명한다.

실시예 1

N-(3-브로모페닐)-2-[4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드

실시예 5

2-[4-(7-브로모-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-N-부틸-2-옥소아세트아미드

실시예 6

N-부틸-2-[4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드

실시예 7

2-[4-(7-브로모-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-N- 시클로펜틸-2-옥소아세트아미드

합성 방법 1

단계 1: EtOH (1 mL) 중 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 (테트라히드로푸란-3-일)메탄아민 (38 uL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 15시간 동안 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (50.6 mg, 88% 수율)을 수득하였다.

하기 실시예를 합성 방법 1에 따라 제조하였다.

실시예 4

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.33 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H).

GC 분석: 체류 시간 = 18.054분, 피크 면적: 99%, 방법 L;

질량 (m/z): 384.1.

실시예 10

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(푸란-3-일메틸)-2-옥소아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.19 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.34 (m, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.82 - 3.74 (m, 2H).

GC 분석: 체류 시간 = 16.553분, 피크 면적: 99%, 방법 L;

질량 (m/z): 380.1.

실시예 11

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-헥실-2-옥소아세트아미드

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.70 (s, 1H), 7.65 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.29 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 0.92 - 0.86 (m, 3H).

GC 분석: 체류 시간 = 16.335분, 피크 면적: 97%, 방법 L;

질량 (m/z): 384.2.

합성 방법 2

단계 1: CH₂Cl₂ (45 ml) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (4.0 g, 21.48 mmol)의 용액에, NEt₃ (4.49 ml, 32.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, CH₂Cl₂ (72 ml) 중 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (2.64 ml, 23.62 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 물을 첨가하고, 이것을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NH₄Cl 용액, 포화 NaHCO₃ 용액, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 (5.9 g, 96% 수율)를 수득하였다.

단계 2: CH₂Cl₂ (47 mL) 중 tert-부틸 4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (2.95 g, 10.3 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (15.78 mL, 206 mmol)을 천천히 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (1H-인돌-2-일)(피페라진-1-일)메타논 (1.8 g, 94% 수율)을 수득하였다.

단계 3: 건조 THF (65 mL) 중 1H-인돌-2-카르복실산 (1.7 g, 10.55 mmol)의 용액에 CDI) (1.42 g, 8.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 불활성 분위기 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.8 g, 9.70 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, EtOAc 및 포화 NaHCO₃ 용액으로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 결정화를 최소량의 EtOH로 조 물질을 희석하고, 물을 첨가하여 생성물의 침전물을 백색 고체, tert-부틸 4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (2.70 g, 73% 수율)로서 수득하였다.

단계 4: 밀봉된 튜브에 EtOH (0.5 mL) 중 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (50 mg, 0.152 mmol) 및 (3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄아민 (26.2 mg, 0.228 mmol)을 채우고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중 0에서 10% MeOH, 구배)에 의해 정제하여 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸)-2-옥소아세트아미드 (40 mg, 66% 수율)를 고체 (92% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

*상응하는 아민 히드로클로라이드를 사용하는 경우, 추가의 염기가 요구되며, 이는 모든 경우에 명시되어 있다.

하기 실시예를 합성 방법 2에 따라 제조하였다.

실시예 12

2-[4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-N-[(3-메틸옥솔란-3-일)메틸]-2-옥소아세트아미드

Rt (방법 K) 4.73분, m/z 399 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.18 (br s, 1H), 7.67 (dq, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (dq, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 4.03 (br s, 4H), 3.95 (td, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 3.87 (td, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 6.5, 1.4 Hz, 2H), 1.84 (ddd, J = 12.5, 8.3, 6.6 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 12.5, 8.3, 5.9 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H).

실시예 13

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1-메톡시시클로프로필)메틸)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 2에 따라, 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (50 mg, 0.152 mmol), (1-메톡시시클로프로필)메탄아민 히드로클로라이드 (31.3 mg, 0.228 mmol) 및 트리에틸아민 (32 μL, 0.228 mmol)으로부터 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1-메톡시시클로프로필)메틸)-2-옥소아세트아미드 (24.8 mg, 43% 수율)를 고체 (93% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.79분, m/z 385 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.24 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.02 (br s, 4H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.64 - 0.56 (m, 2H).

실시예 14

2-[4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소-N-[(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸]아세트아미드

상기 기재된 방법 2에 따라, 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (50 mg, 0.152 mmol) 및 5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (26 mg, 0.228 mmol)으로부터 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1-메톡시시클로프로필)메틸)-2-옥소아세트아미드 (35.8 mg, 59% 수율)를 고체 (96% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.28분, m/z 398 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (dq, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 4H), 3.68 - 3.52 (m, 5H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.24 - 1.99 (m, 3H), 1.80 - 1.61 (m, 1H).

실시예 15

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소-N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미드

상기 기재된 방법 2에 따라, 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (50 mg, 0.152 mmol) 및 프로프-2-인-1-아민 (12.54 mg, 0.228 mmol)으로부터 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소-N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미드 (15.2 mg, 30% 수율)를 고체 (96% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.79분, m/z 339 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.19 (br s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 2H), 4.02 (br s, 4H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 2.28 (t, J = 2.6 Hz, 1H).

실시예 16

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 2에 따라, 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (40 mg, 0.121 mmol), (1s,4s)-4-아미노시클로헥산-1-올 히드로클로라이드 (27.6 mg, 0.182 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (32 μL, 0.182 mmol)으로부터 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-2-옥소아세트아미드 (3.6 mg, 7% 수율)를 고체 (91% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.42분, m/z 399 [M+H]⁺

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.11 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 4.14 - 3.92 (m, 5H), 3.92 - 3.71 (m, 3H), 1.97 - 1.65 (m, 8H).

실시예 17

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 2에 따라, 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (100 mg, 0.304 mmol), (1r,3r)-3-아미노시클로부탄-1-올 히드로클로라이드 (56 mg, 0.455 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (79 μL, 0.455 mmol)으로부터 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-2-옥소아세트아미드 (30 mg, 27% 수율)를 고체 (98% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.20분, m/z 371 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.62 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 3.94 (br s, 4H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 2.37 - 2.28 (m, 4H).

실시예 18

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 2에 따라, 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (100 mg, 0.304 mmol), 1-(아미노메틸)시클로프로판-1-올 히드로클로라이드 (56.3 mg, 0.455 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (79 μL, 0.455 mmol)으로부터, 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-2-옥소아세트아미드 (67.7 mg, 70% 수율)를 고체 (100% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.42분, m/z 371 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.17 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 2H), 4.03 (br s, 4H), 3.80 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H).

실시예 19

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소-N-((2-옥소-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)아세트아미드

상기 기재된 방법 2에 따라, 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (40 mg, 0.121 mmol) 및 6-(아미노메틸)-1-아자스피로[3.3]헵탄-2-온 (25.5 mg, 0.182 mmol)으로부터 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소-N-((2-옥소-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)아세트아미드 (31.5 mg, 61% 수율)를 고체 (99% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.42분, m/z 424 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.20 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.04 (br s, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 4.03 (br s, 4H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 7.7, 6.3 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 2H).

실시예 20

1-((2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미도)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드

상기 기재된 방법 2에 따라, 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (60 mg, 0.182 mmol), 1-(아미노메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 (45 mg, 0.273 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (48 μL, 0.273 mmol)으로부터 1-((2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미도)메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드 (22.9 mg, 31% 수율)를 고체 (95% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.41분, m/z 412 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.60 (s, 1H), 8.62 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.80 (br s, 4H), 3.61 - 3.54 (m, 4H), 3.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J = 11.8, 9.3, 7.0 Hz, 2H), 1.97 - 1.64 (m, 4H).

실시예 21

1-((2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미도)메틸)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아미드

상기 기재된 방법 2에 따라, 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (30 mg, 0.091 mmol), 1-(아미노메틸)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 (27.4 mg, 0.137 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (24 μL, 0.137 mmol)으로부터 1-((2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미도)메틸)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아미드 (15.3 mg, 38% 수율)를 고체 (93% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.68분, m/z 448 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.61 (s, 1H), 8.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.02 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 3.76 (br s, 4H), 3.56 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 2.82 (q, J = 13.5 Hz, 2H), 2.63 (q, J = 12.8 Hz, 2H).

실시예 22

1-((2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미도)메틸)-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드

상기 기재된 방법 2에 따라, 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (100 mg, 0.304 mmol), 1-(아미노메틸)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 (81 mg, 0.455 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (79 μL, 0.455 mmol)으로부터 1-((2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미도)메틸)-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 (41.9 mg, 32% 수율)를 고체 (100% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.52분, m/z 426 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.43 (br s, 1H), 7.72 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 5.84 (br s, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 4.00 (br s, 4H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.67 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.13 - 1.86 (m, 4H).

합성 방법 3

단계 1: MeCN (20 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2 g, 10.74 mmol)의 냉각된 (0℃) 교반 용액에 MeCN (33 mL) 중 트리에틸아민 (2.24 mL, 16 mmol) 및 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (1.32 mL, 12 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (15 mL)로 혼합하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO₃로 세척하고, 이어서 포화 수성 NaCl (15 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 목적 생성물을 오렌지색/갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시 자발적으로 결정화되었다 (2.75 g, 89% 수율).

단계 2: 밀봉된 튜브 중에서 EtOH (3 mL) 중 tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 (746 mg, 2.61 mmol)의 용액에 부탄-1-아민 (2.58 mL, 26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 과량의 에탄올 및 과량의 부탄-1-아민을 증발에 의해 제거하여 목적 생성물을 무색 오일 (703 mg, 86% 수율)로서 수득하였다.

단계 3: 트리플루오로아세트산을 DCM 중 tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 (817 mg, 2.85 mmol)의 용액에 첨가하고, 완결 (TLC)될 때까지 실온에서 교반하였다 (DCM:MeOH:TEA/90:10:1). 반응물을 얼음을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (382 mg, 63% 수율)을 수득하였다.

단계 4: 건조 Me-THF (1 mL) 중 6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 (86.6mg, 0.48 mmol)의 용액에 Me-THF (1 mL) 중 CDI (86 mg, 0.53 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. Me-THF (1 mL) 중 N-부틸-2-옥소-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 (119 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-부틸-2-[4-(6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 (120 mg 66% 수율)를 수득하였다.

하기 실시예를 합성 방법 3에 따라 제조하였다.

실시예 23

N-부틸-2-(4-(6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드

GC 분석: 체류 시간 = 15.165분, 피크 면적: 100%, 방법 L;

질량 (m/z): 374.1.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.21 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.29 (m, J = 9.2, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.31 (td, J = 7.1, 6.1 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 24

N-부틸-2-(4-(7-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드

GC 분석: 체류 시간 = 15.567분, 피크 면적: 100%, 방법 L;

질량 (m/z): 370.3.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 9

N-부틸-2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드

GC 분석: 체류 시간 = 14.772분, 피크 면적: 100%, 방법 L;

질량 (m/z): 392.1.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.38 (s, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.8, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.65 (td, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.31 (td, J = 7.2, 6.1 Hz, 2H), 1.56 (tt, J = 7.8, 6.8 Hz, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 25

N-부틸-2-(4-(7-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드

GC 분석: 체류 시간 = 14.979분, 피크 면적: 100%, 방법 L;

질량 (m/z): 374.1.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.29 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.31 (td, J = 7.1, 6.1 Hz, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 26

N-부틸-2-(4-(4-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드

GC 분석: 체류 시간 = 14.741분, 피크 면적: 100%, 방법 L;

질량 (m/z): 374.1.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.44 (s, 1H), 7.42 (dt, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (td, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 10.8, 7.8, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.2, 2.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.31 (td, J = 7.1, 6.1 Hz, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 3H).

실시예 27

N-부틸-2-(4-(5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 3에 따라, -플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 (50 mg, 0.279 mmol) 및 N-부틸-2-옥소-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 (54.8 mg, 0.257 mmol)로부터 N-부틸-2-(4-(5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드 (26.6 mg, 25% 수율)를 고체 (95% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 5.32분, m/z 375 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.41 (br s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.01 (br s, 4H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.41 - 3.23 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

합성 방법 4

에틸 2-[4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세테이트의 용액 (129 mg, 0.4 mmol)에 EtOH 중 2-메틸프로판-2-아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시켜 생성물을 가수분해하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 Me-THF (2 mL) 중에 2-메틸프로판-2-아민 (45.0 μl, 0.42 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-아민 (224 μl, 1.28 mmol)와 함께 용해시키고, 얼음 상에서 N₂ 하에 냉각시켰다. HATU (179 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 1N HCl, NaHCO₃ 용액, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (129 mg, 85% 수율)로서 수득하였다.

하기 실시예를 합성 방법 4에 따라 제조하였다.

실시예 52

N-tert-부틸-2-[4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드

GC 분석: 체류 시간 = 14.338분, 피크 면적: 100%, 방법 L;

질량 (m/z): 356.1.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.23 (s, 1H), 7.66 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (dq, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

합성 방법 5

건조 Me-THF 중 1,3-비스(2-이소프로필페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-3-윰-2-이드 (1.86 mg, 6.0 μmol) (IMes)의 용액에 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (0.04 g, 0.12 mmol) 및 2-아미노에탄-1-올 (11 μL, 0.18 mmol)을 순차적으로 N₂ 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 HPLC-MS 분석에 의해 모니터링하는 것은 50℃에서 5시간 후 완전한 전환을 나타내었다. 휘발성 물질을 감압 상에서 회전 증발기 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (18 mg, 38% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

하기 실시예를 합성 방법 5에 따라 제조하였다.

실시예 3

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-옥소아세트아미드

HPLC 분석: 체류 시간 = 6.585분, 피크 면적: 98%, 방법 L;

질량 (m/z): 345.1 [M+H]⁺ 343.0 [M-H]^-.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.63 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.41 (t, 2H).

실시예 2

(R)-2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(2-히드록시프로필)-2-옥소아세트아미드

HPLC 분석: 체류 시간 = 7.007분, 피크 면적: 99%, 방법 L;

질량 (m/z): 359.1 [M+H]⁺ 357.1 [M-H]^-.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.63 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (m, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.08 (m, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

실시예 28

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(2-히드록시프로필)-2-옥소아세트아미드

HPLC 분석: 체류 시간 = 6.845분, 피크 면적: 100%, 방법 L;

질량 (m/z): 359.1 [M+H]⁺ 357.1 [M-H]^-.

¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.63 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.89 (dd, J = 6.6, 4.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

실시예 29

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(4-히드록시부틸)-2-옥소아세트아미드

HPLC 분석: 체류 시간 = 7.133분, 피크 면적: 95%, 방법 L;

질량 (m/z): 373.0 [M+H]⁺ 407.0 [M+Cl]^-.

¹H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.74 (q, J = 6.4, 4.5 Hz, 4H), 3.58 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.21-3.31(m,2H), 1.74 - 1.48 (m, 4H).

실시예 30

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 5에 따라, 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (50 mg, 0.152 mmol) 및 및 1-(아미노메틸)시클로부탄-1-올 (23 mg, 0.228 mmol)로부터 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-2-옥소아세트아미드 (50 mg, 86% 수율)를 고체 (100% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.57분, m/z 385 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.14 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 4.02 (br s, 4H), 3.87 - 3.71 (m, 2H), 3.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 4H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 1H).

실시예 31

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 5에 따라, 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (50 mg, 0.152 mmol) 및 (1-(아미노메틸)시클로프로필)메탄올 (23 mg, 0.228 mmol)로부터 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)-2-옥소아세트아미드 (37 mg, 64% 수율)를 고체 (99% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.47분, m/z 385 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.30 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 4.03 (br s, 4H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.56 - 0.49 (m, 4H).

실시예 32

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 5에 따라, 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (50 mg, 0.152 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (20.3 mg, 0.228 mmol)로부터 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-옥소아세트아미드 (56.5 mg, 44% 수율)를 고체 (100% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.41분, m/z 373 [M+H]⁺

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.19 (br s, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.03 (br s, 4H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.33 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H).

실시예 33

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 5에 따라, 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (50 mg, 0.152 mmol) 및 (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올 (26 mg, 0.228 mmol)로부터 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-2-옥소아세트아미드 (13 mg, 22% 수율)를 고체 (95% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.34분, m/z 399 [M+H]⁺

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.32 (br s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 4.04 (br s, 4H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 2.04 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 1.57 - 1.19 (m, 4H).

합성 방법 6

단계 4: 건조 2-Me-THF (1.2 mL) 중 1,3-비스(2-이소프로필페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-3-윰-2-이드 (IMes) (2.33 mg, 7.59 μmol)의 용액에 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (50 mg, 0.152 mmol) (참조: 합성 방법 2) 및 (1R,2R)-2-아미노시클로헥산-1-올 (26.2 mg, 0.228 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중 0에서 10% MeOH, 구배)에 의해 정제하여 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)-2-옥소아세트아미드 (35.6 mg, 59% 수율)를 고체 (100% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

하기 실시예를 합성 방법 6에 따라 제조하였다.

실시예 34

N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-2-[4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드

Rt (방법 K) 4.68분, m/z 399 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz,, CDCl₃) δ 9.17 (br s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 2H), 4.02 (br s, 4H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.43 (td, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.57 (m, 2H), 1.48 - 1.16 (m, 4H).

실시예 35

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소-N-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드

상기 기재된 방법 6에 따라, 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (40 mg, 0.121 mmol) 및 테트라히드로푸란-3-아민 (15.87 mg, 0.182 mmol)으로부터 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소-N-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드 (16 mg, 36% 수율)를 고체 (95% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.46분, m/z 371 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz,, CDCl₃) δ 9.33 (br s, 1H), 7.66 (dq, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.32 (td, J = 4.6, 1.7 Hz, 2H), 4.02 (br s, 4H), 3.96 (dt, J = 8.9, 7.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 1H), 3.83 (td, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H).

실시예 36

(S)-2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(2-히드록시프로필)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 6에 따라, 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (50 mg, 0.152 mmol) 및 (S)-1-아미노프로판-2-올 (17.1 mg, 0.228 mmol)로부터 (S)-2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(2-히드록시프로필)-2-옥소아세트아미드 (19.7 mg, 20% 수율)를 고체 (95% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.80분, m/z 359 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.94 (br s, 4H), 3.89 (ddd, J = 7.2, 6.3, 4.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

합성 방법 7

단계 1: KOH (건조 MeOH 중 0.5M)의 용액 (7.68 mL, 3.84 mmol)을 건조 MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 3.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. Et₂O를 첨가하고, 현탁액이 얻어질 때까지 반응 혼합물을 초음파처리하였다. 후자를 여과하고, 필터 케이크를 Et₂O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 칼륨 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (898 mg, 87% 수율)를 수득하였다.

단계 2: 칼륨 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (55 mg, 0.162 mmol), (S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드 (24.23 mg, 0.162 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (85 μL, 0.486 mmol)을 건조 2-Me-THF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 얼음에서 냉각시켰다. HATU (67.6 mg, 0.178 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 포화 NaHCO₃ 용액, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중 0에서 5% MeOH, 구배)에 의해 정제하여 (S)-2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아세트아미드 (42.2 mg, 66% 수율)를 고체 (100% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

하기 실시예를 합성 방법 7에 따라 제조하였다.

실시예 37

2-[4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]아세트아미드

Rt (방법 K) 5.40분, m/z 397 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz,, CDCl₃) δ 9.32 (br s, 1H), 7.66 (dq, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 4.04 (br s, 4H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 38

(R)-2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아세트아미드

상기 기재된 방법 7에 따라, 칼륨 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (48.3 mg, 0.142 mmol) 및 (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드 (21.28 mg, 0.142 mmol)로부터 (R)-2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아세트아미드 (15 mg, 27% 수율)를 고체 (91% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 5.32분, m/z 397 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz,, CDCl₃) δ 9.26 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 2H), 4.04 (br s, 4H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 39

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 7에 따라, 칼륨 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (50 mg, 0.147 mmol) 및 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드 (22.34 mg, 0.147 mmol)로부터 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-옥소아세트아미드 (9.5 mg, 16% 수율)를 고체 (95% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.75분, m/z 399 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz,, CDCl₃) δ 9.39 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.03 (br s, 4H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.64 (ddd, J = 12.2, 9.6, 2.8 Hz, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 13.9, 9.7, 4.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H).

실시예 40

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드

상기 기재된 방법 7에 따라, 칼륨 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (100 mg, 0.295 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드 (40.5 mg, 0.295 mmol)로부터 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 (51 mg, 45% 수율)를 고체 (97% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 4.53분, m/z 385 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz,, CDCl₃) δ 9.46 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.6, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 7.4, 6.9, 0.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 4.33 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 7H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H).

실시예 41

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(1-(메톡시메틸)시클로부틸)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 7에 따라, 칼륨 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (100 mg, 0.295 mmol) 및 1-(메톡시메틸)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드 (44.7 mg, 0.295 mmol)로부터 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(1-(메톡시메틸)시클로부틸)-2-옥소아세트아미드 (42 mg, 36% 수율)를 고체 (98% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 5.04분, m/z 399 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz,, CDCl₃) δ 9.41 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 4.01 (br s, 4H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.61 - 2.41 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.77 (m, 2H).

합성 방법 8

단계 1: 건조 MeOH 중 KOH 0.5 M의 용액 (7 mL, 3.5 mmol)을 건조 MeOH (1.82 mL) 중 tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 (911.5 mg, 3.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. Et₂O를 첨가하고, 현탁액이 얻어질 때까지 반응 혼합물을 초음파처리하였다. 후자를 여과하고, 필터 케이크를 Et₂O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 칼륨 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (841.4 mg, 89% 수율)를 수득하였다.

단계 2: 칼륨 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (841.4 mg, 2.84 mmol), 2-메틸프로판-2-아민 (0.448 mL, 4.26 mmol), 및 DIPEA (0.989 mL, 5.68 mmol)를 건조 2-Me-THF (10 mL) 중에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 얼음에서 냉각시켰다. HATU (1.184 g, 3.12 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 포화 NaHCO₃ 용액, 및 염수로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 tert-부틸 4-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 (297 mg, 33% 수율)를 수득하였다.

단계 3: CH₂Cl₂ (4.38 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 (295 mg, 0.94 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.44 mL, 18.83 mmol)을 천천히 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 진공 하에 농축시켜 N-(tert-부틸)-2-옥소-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 (183 mg, 91% 수율)를 수득하였다.

단계 4: 건조 THF (0.7 mL) 중 5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 (25 mg, 0.127 mmol)의 용액에 CDI (17.07 g, 0.105 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 불활성 분위기 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, N-(tert-부틸)-2-옥소-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 (24.88 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, EtOAc 및 포화 NaHCO₃ 용액으로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중 0에서 10% MeOH, 구배)에 의해 정제하여 N-(tert-부틸)-2-(4-(5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드 (16 mg, 32% 수율)를 고체 (97% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

하기 실시예를 합성 방법 8에 따라 제조하였다.

실시예 42

N-tert-부틸-2-[4-(5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드

Rt (방법 K) 5.34분, m/z 393 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz,, CDCl₃) δ 9.35 (br s, 1H), 7.38 (dd, J = 10.3, 7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.00 (br s, 4H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

실시예 43

N-(tert-부틸)-2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 8에 따라, 4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 (40 mg, 0.203 mmol) 및 N-(tert-부틸)-2-옥소-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 (39.8 mg, 0.187 mmol)로부터 N-(tert-부틸)-2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드 (24.3 mg, 31% 수율)를 고체 (94% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 5.51분, m/z 393 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz,, CDCl₃) δ 9.59 (br s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.65 (td, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.01 (br s, 4H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

실시예 44

N-(tert-부틸)-2-(4-(4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 8에 따라, 4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (40 mg, 0.228 mmol) 및 N-(tert-부틸)-2-옥소-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 (44.8 mg, 0.1210 mmol)로부터 N-(tert-부틸)-2-(4-(4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드 (10.2 mg, 12% 수율)를 고체 (96% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 5.41분, m/z 371 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz,, CDCl₃) δ 9.38 (br s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.94 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 4.04 (br s, 4H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).

실시예 45

N-(tert-부틸)-2-(4-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 8에 따라, 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 (25 mg, 0.117 mmol) 및 N-(tert-부틸)-2-옥소-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 (22.97 mg, 0.108 mmol)로부터 N-(tert-부틸)-2-(4-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드 (22 mg, 46% 수율)를 고체 (91% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 5.64분, m/z 409 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz,, CDCl₃) δ 9.52 (br s, 1H), 7.47 (dd, J = 6.0, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.00 (br s, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

실시예 46

N-(tert-부틸)-2-(4-(5-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 8에 따라, 5-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (25 mg, 0.129 mmol) 및 N-(tert-부틸)-2-옥소-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 (25.4 mg, 0.119 mmol)로부터 N-(tert-부틸)-2-(4-(5-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드 (14 mg, 28% 수율)를 고체 (91% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 5.55분, m/z 389 [M+H]⁺

¹H NMR (300 MHz,, CDCl₃) δ 9.33 (br s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.03 (br s, 4H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 2.45 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).

실시예 47

N-(tert-부틸)-2-(4-(5-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 8에 따라, 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 (25 mg, 0.128 mmol) 및 N-(tert-부틸)-2-옥소-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 (25.1 mg, 0.118 mmol)로부터 N-(tert-부틸)-2-(4-(5-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드 (17,7 mg, 35% 수율)를 고체 (93% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 5.68분, m/z 391 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz,, CDCl₃) δ 9.29 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (br s, 1H), 6.72 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.00 (br s, 4H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

합성 방법 9

단계 1: 공급 용액 1: CH₂Cl₂ (7.5 mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (321 mg, 1.5 mmol)의 용액을 NEt₃ (314 μL, 2.25 mmol)과 실온에서 혼합하고, 생성된 혼합물을 0.5 ml/분에서 펌핑하였다. 공급 용액 2: CH₂Cl₂ (7.5 mL) 중 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (184 μL, 1.65 mmol)의 용액을 0.5 ml/분에서 펌핑하였다. 반응 혼합물을 5분 체류 시간으로 실온에서 PTF 1/16" 배관 코일을 통해 유동시켰다. 생성된 조 혼합물을 수집하고, 용매를 제거하고, 백색 결정질 생성물을 물과 혼합하였다. 생성물을 EtOAc (x3)로 추출하고, 포화 NH₄Cl 용액, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (360.8 mg, 77% 수율)를 수득하였다.

단계 2: CH₂Cl₂ (5.3 mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (360.8 mg, 1.15 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.76 mL, 23.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 진공 하에 농축시켜 에틸 2-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (240 mg, 98% 수율)를 수득하였다.

단계 3: 건조 THF (7.5 mL) 중 1H-인돌-2-카르복실산 (195 mg, 1.21 mmol)의 용액에 CDI (163 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 불활성 분위기 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 2-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (239 mg, 1.11 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, EtOAc와 포화 NaHCO₃ 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 최소 부피의 EtOH 중에 용해시키고, 생성물을 물의 첨가에 의해 침전시켜 생성물을 2-((2S,5R)-4-(1H-인돌-2-카르보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (254.5 mg, 59% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

단계 4: 건조 MeOH (0.5 mL, 0.251 mmol) 중 KOH 0.5 M의 용액을 건조 MeOH (0.15 mL) 중 에틸 2-((2S,5R)-4-(1H-인돌-2-카르보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (81.4 mg, 0.228 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. Et₂O를 첨가하고, 현탁액이 얻어질 때까지 반응 혼합물을 초음파처리하였다. 후자를 여과하고, 필터 케이크를 Et₂O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 칼륨 2-((2S,5R)-4-(1H-인돌-2-카르보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (60 mg, 72% 수율)를 수득하였다.

단계 5: 칼륨 2-((2S,5R)-4-(1H-인돌-2-카르보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (50 mg, 0.14 mmol), 2-메틸프로판-2-아민 (29 μL, 0.272 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (71 μL, 0.408 mmol)을 건조 2-Me-THF (1.3 mL) 중에 용해시키고, 분활성 분위기 하에서 얼음에서 냉각시켰다. HATU (56.8 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 포화 NaHCO₃ 용액, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중 0에서 5% MeOH, 구배)에 의해 정제하여 2-((2S,5R)-4-(1H-인돌-2-카르보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(tert-부틸)-2-옥소아세트아미드 (29.6 mg, 57% 수율)를 고체 (98% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

하기 실시예를 합성 방법 9에 따라 제조하였다.

실시예 48

N-tert-부틸-2-[(2S,5R)-4-(1H-인돌-2-카르보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드

Rt (방법 K) 5.35분, m/z 385 [M+H]⁺

¹H NMR (300 MHz,, CDCl₃) δ 9.49 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dq, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.43 - 5.31 (m, 1H), 5.16 - 5.01 (m, 1H), 5.01 - 4.71 (m, 2H), 4.54 - 4.20 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 15H).

실시예 49

(S)-2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(tert-부틸)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 9에 따라, 칼륨 (S)-2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (50 mg, 0.141 mmol) 및 2-메틸프로판-2-아민 (30 μL, 0.283 mmol)으로부터 (S)-2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(tert-부틸)-2-옥소아세트아미드 (24.4 mg, 47% 수율)를 고체 (96% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 5.26분, m/z 371 [M+H]⁺

¹H NMR (300 MHz,, CDCl₃) δ 9.34 (br s, 1H), 7.66 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.24 - 4.90 (m, 2H), 4.67 - 4.32 (m, 2H), 3.57 - 3.24 (m, 2H), 3.12 - 2.90 (m, 1H), 1.40 - 1.40 (m, 12H).

실시예 50

(R)-2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(tert-부틸)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 9에 따라, 칼륨 (R)-2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (35 mg, 0.099 mmol) 및 2-메틸프로판-2-아민 (21 μL, 0.198 mmol)으로부터 (R)-2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(tert-부틸)-2-옥소아세트아미드 (17.4 mg, 47% 수율)를 고체 (97% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 5.24분, m/z 371 [M+H]⁺

¹H NMR (300 MHz,, CDCl₃) δ 9.31 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.27 - 4.91 (m, 2H), 4.71 - 4.33 (m, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 3.38 - 3.21 (m, 1H), 3.13 - 2.91 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 12H).

실시예 51

2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)-1,4-디아제판-1-일)-N-(tert-부틸)-2-옥소아세트아미드

상기 기재된 방법 9에 따라, 칼륨 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소아세테이트 (50 mg, 0.141 mmol) 및 2-메틸프로판-2-아민 (30 μL, 0.283 mmol)으로부터 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)-1,4-디아제판-1-일)-N-(tert-부틸)-2-옥소아세트아미드 (39.4 mg, 75% 수율)를 고체 (99% 순도, HPLC에 기반함)로서 수득하였다.

Rt (방법 K) 5.13분, m/z 371 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz,, CDCl₃) δ 9.61 (br s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.3, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.33 - 3.62 (m, 8H), 2.34 - 1.81 (m, 2H), 1.37 (s, 12H).

합성 방법 10

단계 1: 건조 THF 중 1H-인돌-2-카르복실산 (0.4M, 3.2 mmol)의 용액 (0.4M, 8mL, 유량 0.33 mL/분) 및 건조 THF 중 CDI의 용액 (0.4M, 8mL, 유량 0.33 mL/분)을 Y-피스에서 합하고, 10 mL (1/8" o.d) PFA 반응기 중에서 70℃에서 반응시켰다 (15분 체류 시간). 이어서, 존재하는 스트림을 건조 THF 중 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 유입 용액 (0.42M, 8mL, 0.33 mL/분)과 함께 Y-피스에 전달하고, 20 mL 베이퍼텍(VapourTec) 신속 혼합기 (3.2 mm o.d) 구멍 반응기 중에서 70℃에서 반응시켰다. 40 psi 배압 조절기를 반응기 뒤에 두었다. 유출 스트림을 40분 후에 수집하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO₃ 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 생성물 (563 mg, 51% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2: TFA (1 mL, 12.9 mmol)를 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(1H-인돌-2-카르보닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (280 mg, 0.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.

단계 3: 건조 DCM (2 mL) 중 (1,4-디아제판-1-일)(1H-인돌-2-일)메타논 (198 mg, 0.81 mmol, TFA 염) 및 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.0 mmol)의 냉각된 (0-5℃) 교반 용액에 건조 DCM (1.5 mL) 중 에틸-2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.091 mL, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (15mL)에 녹이고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고, 이어서 포화 수성 NH₄Cl (15 mL), 포화 수성 NaHCO₃ (15mL) 및 포화 수성 NaCl (15 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 목적 생성물을 회백색 고체 (53 mg, 19% 수율)로서 수득하였다.

단계 4: EtOH:DCM(8:2) 중 에틸 2-(4-(1H-인돌-2-카르보닐)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소아세테이트의 용액 (3M, 1.3 mL, 유량 0.15 mL/분) 및 EtOH:DCM(8:2) 중 n-부틸아민의 용액 (0.3M, 1.3 mL, 유량 0.15 mL/분)을 Y-피스에서 혼합하고, 175 psi의 배압 조절기를 포함한 10 mL (1/8" o.d) PFA 반응기 내에서 100℃에서 반응시켰다 (35분 체류 시간). 유출 스트림을 50분 후에 수집하고, 증발시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 최종 생성물 (32.1 mg, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

하기 실시예를 합성 방법 10에 따라 제조하였다.

실시예 8

N-부틸-2-[4-(1H-인돌-2-카르보닐)-1,4-디아제판-1-일]-2-옥소아세트아미드

GC 분석: 체류 시간 = 15.287분, 피크 면적: 100%, 방법 L;

질량 (m/z): 370.2.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (dddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (dddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.34 - 3.73 (m, 7H), 3.68 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.35 - 1.97 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

합성 방법 11

단계 1: 건조 2-Me-THF (100 mL) 중 4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 (1.9 g, 10 mmol)의 용액에 CDI ( g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 2-옥소-2-(피페라진-1-일)아세테이트 (2.0 g, 11 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO₃ 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 생성물 (3.5 g, 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 건조 2-Me-THF 중 1,3-비스(2-이소프로필페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-3-윰-2-이드 (2.52 mg, 8.1 μmol) (IMes)의 용액에 N₂ 하에 에틸 2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-2-옥소아세테이트 (60 mg g, 0.16 mmol) 및 2-아미노에탄-1-올 (11.00 μL, 0.18 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 50℃에서 6시간 후, 휘발성 물질을 회전 증발기에서 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (62.5 mg, 51% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

하기 실시예를 합성 방법 11에 따라 제조하였다.

실시예 53

2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-2-옥소아세트아미드

HPLC 분석: 체류 시간 = 8.338분, 피크 면적: 93%, 방법 L;

질량 (m/z): 407.1 [M+H]⁺ 405.0 [M-H]^-.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 3.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.58 - 0.49 (m, 4H).

실시예 54

2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(3-히드록시프로필)-2-옥소아세트아미드

HPLC 분석: 체류 시간 = 7.911분, 피크 면적: 95%, 방법 L;

질량 (m/z): 395.1 [M+H]⁺ 393.0 [M-H]^-.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.4, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.65 - 3.55 (m, 4H), 3.43 (td, J = 6.3, 5.0 Hz, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 1.61 (p, J = 6.6 Hz, 2H).

실시예 55

2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)-2-옥소아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.4, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (dt, J = 7.8, 4.4 Hz, 4H), 3.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.47 - 0.32 (m, 4H).

HPLC 분석: 체류 시간 = 8.430분, 피크 면적: 95%, 방법 L;

질량 (m/z): 421.1 [M+H]⁺ 419.0 [M-H]^-.

실시예 56

2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(6-히드록시헥실)-2-옥소아세트아미드

HPLC 분석: 체류 시간 = 8.720분, 피크 면적: 97%, 방법 L;

질량 (m/z): 437.1 [M+H]⁺ 435.0 [M-H]^-.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.3, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.59 (q, J = 5.8 Hz, 4H), 3.38 (td, J = 6.5, 5.1 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.42 (m, 3H), 1.31 - 1.24 (m, 5H).

실시예 57

2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(5-히드록시펜틸)-2-옥소아세트아미드

HPLC 분석: 체류 시간 = 8.389분, 피크 면적: 99%, 방법 L;

질량 (m/z): 423.1 [M+H]⁺ 421.0 [M-H]^-

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.4, 2.2, 0.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 4H), 3.63 - 3.56 (m, 4H), 3.38 (td, J = 6.5, 5.1 Hz, 2H), 3.13 (td, J = 7.0, 5.7 Hz, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 4H), 1.34 - 1.25 (m, 2H).

실시예 58

(S)-2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(2-히드록시프로필)-2-옥소아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.4, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.71 (qd, J = 6.2, 4.9 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 7.2, 3.4 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

HPLC 분석: 체류 시간 = 8.098분, 피크 면적: 97%, 방법 L;

질량 (m/z): 395.1 [M+H]⁺ 393.0 [M-H]^-.

실시예 59

2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(2-에틸-4-히드록시부틸)-2-옥소아세트아미드

HPLC 분석: 체류 시간 = 8.923분, 피크 면적: 99%, 방법 L;

질량 (m/z): 437.1 [M+H]⁺ 435.0 [M-H]^-.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.4, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.90 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.63 - 3.54 (m, 4H), 3.43 (tdt, J = 7.0, 5.1, 3.4 Hz, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 1.59 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.22 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 60

2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(4-히드록시펜틸)-2-옥소아세트아미드

HPLC 분석: 체류 시간 = 8.455분, 피크 면적: 99%, 방법 L;

질량 (m/z): 423.1 [M+H]⁺ 421.0 [M-H]^-.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 9.4, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.66 - 3.53 (m, 5H), 3.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.61 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

실시예 61

2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(4-히드록시-2,2-디메틸부틸)-2-옥소아세트아미드

HPLC 분석: 체류 시간 = 8.878분, 피크 면적: 99%, 방법 L;

질량 (m/z): 437.1 [M+H]⁺ 435.0 [M-H]^-.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.3, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.66 - 3.52 (m, 4H), 3.47 (td, J = 7.2, 4.8 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.86 (s, 6H).

실시예 62

2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(4-히드록시부틸)-2-옥소아세트아미드

HPLC 분석: 체류 시간 = 8.134분, 피크 면적: 100%, 방법 L;

질량 (m/z): 395.1 [M+H]⁺ 393.0 [M-H]^-.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.65 - 3.55 (m, 4H), 3.40 (td, J = 6.3, 5.0 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 4H).

실시예 63

2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(2-메톡시프로필)-2-옥소아세트아미드

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.54 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.65 (td, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.18 (ddd, J = 13.4, 6.9, 5.1 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

HPLC 분석: 체류 시간 = 8.725분, 피크 면적: 97%, 방법 L;

질량 (m/z): 409.1 [M+H]⁺ 407.0 [M-H]^-.

실시예 64

(R)-2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-(2-히드록시프로필)-2-옥소아세트아미드

HPLC 분석: 체류 시간 = 8.134분, 피크 면적: 95%, 방법 L;

질량 (m/z): 395.1 [M+H]⁺ 393.0 [M-H]^-.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.4, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.71 (qd, J = 6.1, 4.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 4H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

실시예 65

2-(4-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일)-N-((1-메톡시시클로프로필)메틸)-2-옥소아세트아미드

HPLC 분석: 체류 시간 = 8.923분, 피크 면적: 97%, 방법 L;

질량 (m/z): 421.1 [M+H]⁺ 419.0 [M-H]^-.

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.3, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.60 (dt, J = 7.2, 3.7 Hz, 4H), 3.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H).

실시예 66

2-[4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-N-(1-메틸시클로헵틸)-2-옥소아세트아미드

LCMS (ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 411.27; 실측치 411.2; Rt = 2.662분.

실시예 67

2-[4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-N-(2-메틸부탄-2-일)-2-옥소아세트아미드

LCMS (ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 371.23; 실측치 371.2; Rt = 2.539분.

실시예 68

N-(5-히드록시-2-메틸펜탄-2-일)-2-[4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드

LCMS (ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 401.24; 실측치 401.0; Rt = 2.216분.

실시예 69

2-[4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소-N-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-2-일)아세트아미드

LCMS (ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 425.2; 실측치 425.0; Rt = 2.925분.

실시예 70

N-시클로헵틸-2-[4-(1H-인돌-2-카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드

LCMS (ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 397.25; 실측치 397.4; Rt = 3.129분.

본 발명의 선택된 화합물을 하기 기재된 바와 같이 캡시드 어셈블리 및 HBV 복제 검정에서 검정하였고, 이들 활성 화합물의 대표적인 군은 표 1 (캡시드 어셈블리 검정) 및 표 2 (HBV 복제 검정)에 제시된다.

생화학적 캡시드 어셈블리 검정

어셈블리 이펙터 활성에 대한 스크리닝을 문헌 [Zlotnick et al. (2007)]에 의해 공개된 형광 켄칭 검정을 기반으로 수행하였다. N-말단 어셈블리 도메인의 149개 아미노산을 함유하는 C-말단 말단절단된 코어 단백질을 이. 콜라이에서 pET 발현계 (머크 케미칼스(Merck Chemicals), 다름슈타트)를 사용하여 위치 150에서의 고유한 시스테인 잔기에 융합시키고 발현시켰다. 코어 이량체 단백질의 정제는 일련의 크기 배제 크로마토그래피 단계를 사용하여 수행하였다. 간략하게, 발현 플라스미드 pET21b 내로 NdeI/ XhoI 클로닝된 코어 단백질의 코딩 서열을 발현하는 1 L BL21 (DE3) Rosetta2 배양물로부터의 세포 펠릿을 얼음 상에서 1시간 동안 천연 용해 완충제 (큐프로테옴(Qproteome) 박테리아 단백질 정제용 키트; 퀴아젠(Qiagen), 힐덴)로 처리하였다. 원심분리 단계 후에 상청액은 얼음 상에서 2시간 동안 교반하면서 고체 황산암모늄 0.23 g/ml로 침전시켰다. 추가적 원심분리 후에 생성된 펠릿을 완충제 A (100mM 트리스, pH 7.5; 100mM NaCl; 2mM DTT) 중에 용해하고, 후속적으로 완충제 A 평형화된 캅토코어(CaptoCore) 700 칼럼 (지이 헬스케어(GE HealthCare), 프랑크푸르트) 상에 로딩하였다. 어셈블리된 HBV 캡시드를 함유하는 칼럼 통과액은 완충제 N (50mM NaHCO₃ pH 9.6; 5mM DTT)에 대하여 투석한 후 우레아를 3M의 최종 농도로 첨가하여 얼음 상에서 1.5시간 동안 캡시드를 코어 이량체들로 해리하였다. 이어서, 단백질 용액을 1L 세파크릴 S300 칼럼 상에 로딩하였다. 완충제 N을 사용한 용리 후에 코어 이량체 함유 분획을 SDS-PAGE에 의해 확인하고 후속적으로 풀링하고 50mM HEPES pH 7.5; 5mM DTT에 대하여 투석하였다. 정제된 코어 이량체의 어셈블리 능력을 개선하기 위해 5 M NaCl의 첨가와 함께 시작하여 앞서 기재된 크기 배제 크로마토그래피 단계를 포함하는 제2 라운드의 어셈블리 및 해체를 수행하였다. 최종 크로마토그래피 단계로부터 코어 이량체 함유 분획을 풀링하고 -80℃에서 농도 1.5 내지 2.0 mg/ml의 분취물로 저장하였다.

표지하기 직전에 20 mM의 최종 농도로 새로 제조된 DTT를 첨가하여 코어 단백질을 환원시켰다. 얼음 상에서 40분 인큐베이션한 후 저장 완충제 및 DTT를 세파덱스 G-25 칼럼 (지이 헬스케어, 프랑크푸르트) 및 50 mM HEPES, pH 7.5를 사용하여 제거하였다. 표지하기 위해, 1.6 mg/ml 코어 단백질을 1 mM의 최종 농도로 바디피-FL 말레이미드 (인비트로젠(Invitrogen), 카를스루에)와 함께 밤새 4℃ 및 암소에서 인큐베이션하였다. 표지한 후에 유리 염료를 세파덱스 G-25 칼럼을 사용한 추가의 탈염 단계에 의해 제거하였다. 표지된 코어 이량체는 4℃에서 분취물로 저장하였다. 이량체 상태에서는 표지된 코어 단백질의 형광 신호가 높고, 코어 이량체의 고분자 캡시드 구조로의 어셈블리 동안은 켄칭된다. 스크리닝 검정은 50 mM HEPES pH 7.5 및 1.0 내지 2.0 μM 표지된 코어 단백질을 사용하여 총 검정 부피 10 μl로 흑색 384 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 각각의 스크리닝 화합물은 100 μM, 31.6 μM 또는 10 μM의 최종 농도에서 시작하는 0.5 로그-단위 연속 희석을 이용한 8가지 상이한 농도로 첨가하였다. 어느 경우에든 전체 마이크로타이터 플레이트에 걸쳐 DMSO 농도는 0.5%였다. 어셈블리 반응은 대략 25% 최대 켄칭된 신호까지 어셈블리 과정을 유도하는 300 μM의 최종 농도로 NaCl의 주입에 의해 시작되었다. 반응 시작 6분 후에 형광 신호를 클라리오스타(Clariostar) 플레이트 판독기 (BMG 랩테크(Labtech), 오르텐베르그)를 사용하여 477 nm의 여기 및 525 nm의 방출로 측정하였다. 100% 및 0% 어셈블리 대조군으로서 2.5 M 및 0 M NaCl을 함유하는 HEPES 완충제를 사용하였다. 실험은 3회 삼중으로 수행하였다. EC₅₀ 값은 그래프 패드 프리즘 6 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 미국 라호야)를 사용하여 비-선형 회귀 분석에 의해 계산되었다.

HepAD38 세포의 상청액으로부터의 HBV DNA의 결정

항-HBV 활성은 높은 수준의 HBV 비리온 입자를 분비하는 것으로 기재된 바 있는 안정한 형질감염된 세포주 HepAD38에서 분석하였다 (Ladner et al., 1997). 간략하게, HepAD38 세포를 200 μl 유지 배지에서 37℃에서 5% CO₂및 95% 습도에서 배양하였고, 배지는 둘베코 변형 이글 배지/ 영양 혼합물 F-12 (깁코(Gibco), 카를스루에), 10% 태아 소 혈청 (PAN 바이오텍 아이덴바흐(Biotech Aidenbach), 50 μg/ml 페니실린/스트렙토마이신 (깁코, 카를스루에), 2 mM L-글루타민 (PAN 바이오텍, 아이덴바흐), 400 μg/ml G418 (어플라이켐(AppliChem), 다름슈타트) 및 0.3 μg/ml 테트라시클린 보충된 것이었다. 세포는 1:5 비로 1주 1회 서브클로닝하였지만, 통상적으로 10회 초과로 계대배양시키지는 않았다. 검정을 위해 60,000개 세포를 96-웰 플레이트의 각 웰 내로 임의의 테트라시클린 무함유 유지 배지에 시딩하고 시험 화합물의 연속 반-로그 희석물로 처리하였다. 변연 효과를 최소화하기 위해 플레이트의 외부 36개 웰은 사용하지 않고, 검정 배지로 채웠다. 각각의 검정 플레이트 상에 바이러스 대조군 (처리되지 않은 HepAD38 세포)를 위한 6개 웰 및 세포 대조군 (0.3 μg/ml 테트라시클린으로 처리된 HepAD38 세포)을 위한 6개 웰을 각각 배정하였다. 게다가 스크리닝 화합물 대신에 참조 억제제 예컨대 BAY 41-4109, 엔테카비르 및 라미부딘을 함유하는 하나의 플레이트 세트를 각 실험에서 제조하였다. 일반적으로, 실험은 3회 삼중으로 수행되었다. 제6일에 100 μl 여과된 세포 배양 상청액 (아크로프렙 어드밴스(AcroPrep Advance) 96 필터 플레이트, 0.45 μM 수포 멤브란, PALL GmbH, 드라이아이히)으로부터의 HBV DNA를 제조업체의 지침서에 따라 마그나 퓨어(MagNa Pure) 96 DNA 및 바이러스 NA 소형 부피 키트 (로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics), 만하임)를 사용하여 마그나 퓨어 LC 기기에서 자동으로 정제하였다. EC50 값은 HBV DNA의 상대 카피수로부터 계산되었다. 간략하게, HBV DNA를 함유하는 100 μl 용리액 중 5 μl를 12.5 μl의 최종 부피로 1 μM 안티센스 프라이머 tgcagaggtgaagcgaagtgcaca, 0.5 μM 센스 프라이머 gacgtcctttgtttacgtcccgtc, 0.3 μM 하이브프로브(hybprobe) acggggcgcacctctctttacgcgg-FL 및 LC640-ctccccgtctgtgccttctcatctgc-PH (TIBMolBiol, 베를린)와 함께 PCR LC480 프로브 마스터 키트 (로슈)에 적용하였다. PCR은 하기 프로토콜을 사용하여 라이트 사이클러(Light Cycler) 480 실시간 시스템 (로슈 다이아그노스틱스, 만하임)에서 수행하였다: 사전 인큐베이션 95℃에서 1분 동안, 증폭: 40회 사이클 x (95℃에서의 10초, 60℃에서의 50초, 70℃에서의 1초), 40℃에서 10초 동안 냉각. 바이러스 로드는 pCH-9/3091의 HBV 플라스미드 DNA (Nassal et al., 1990, Cell 63: 1357-1363) 및 라이트사이클러 480 SW 1.5 소프트웨어 (로슈 다이아그노스틱스, 만하임)를 사용하여 기지의 표준물에 대해 정량화하였고 EC₅₀ 값은 비-선형 회귀를 사용하여 그래프패드 프리즘 6 (그래프패드 소프트웨어 인크., 미국 라호야)로 계산하였다.

세포 생존율 검정

HBV 게놈의 발현을 차단하는 0.3 μg/ml 테트라시클린의 존재 하에 HepAD38 세포에서 알라마르블루(AlamarBlue) 생존율 검정을 사용하여 세포독성을 평가하였다. 검정 조건 및 플레이트 레이아웃은 항-HBV 검정과 유사하지만 다른 대조군을 사용했다. 각각의 검정 플레이트 상에 처리되지 않은 HepAD38 세포를 함유하는 6개 웰은 100% 생존율 대조군으로서 사용하였고 단지 검정 배지만으로 채워진 6개 웰은 0% 생존율 대조군으로서 사용하였다. 또한 60 μM 최종 검정 농도에서 시작하여 기하 급수적 농도의 시클로헥시미드를 각각의 실험에서 양성 대조군으로서 사용하였다. 6일 인큐베이션 기간 후에 알라마르 블루 프레스토 세포 생존율 시약 (써모피셔(ThermoFisher), 드라이아이히)을 검정 플레이트의 각 웰에 1/11 희석률로 첨가하였다. 37℃에서의 30 내지 45분 동안 인큐베이션 후에 살아 있는 세포의 수에 비례하는 형광 신호를 테칸 스펙트라플루오르 플러스(Tecan Spectrafluor Plus) 플레이트 판독기를 사용하여 각각 여기 필터 550 nm 및 방출 필터 595 nm로 판독하였다. 데이터는 처리되지 않은 대조군 (100% 생존율) 및 검정 배지 (0% 생존율)의 백분율로 정규화한 후에 CC50 값을 비-선형 회귀 및 그래프패드 프리즘 6.0 (그래프패드 소프트웨어, 미국 라호야)을 사용하여 계산하였다. 평균 EC₅₀ 및 CC₅₀값을 사용하여 각각의 시험 화합물에 대한 선택성 지수 (SI = CC₅₀/EC₅₀)를 계산하였다.

생체내 효능 모델

항바이러스제의 HBV 연구 및 전임상 시험은 바이러스의 좁은 종- 및 조직-향성, 이용가능한 감염 모델의 부족 및 HBV 감염에 충분히 감수성인 유일한 동물인 침팬지의 사용으로 인해 부과된 제한에 의해 한계가 있다. 대안적 동물 모델은 HBV-관련 헤파드나바이러스의 사용에 기반하며 다양한 항바이러스 화합물이 우드척 간염 바이러스 (WHV) 감염된 우드척 또는 오리 B형 간염 바이러스 (DHBV) 감염된 오리에서 또는 양털 원숭이 HBV (WM-HBV) 감염된 투파이아에서 실험된 바 있다 (Dandri et al., 2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279에서 개관). 그러나, 대용물 바이러스의 사용은 여러 제한을 갖는다. 예를 들면 가장 멀게 관련된 DHBV와 HBV 사이의 서열 상동성은 단지 약 40%이고 이는 HAP 패밀리의 코어 단백질 어셈블리 변형제가 DHBV 및 WHV에 대해 불활성인 것으로 보였지만, HBV는 효율적으로 억제했던 이유이다 (Campagna et al., 2013, J. Virol. 87, 6931-6942). 마우스는 HBV 허용성이 아니며 주요 노력은 HBV 복제 및 감염의 마우스 모델의 개발, 예컨대 인간 HBV에 대한 트랜스제닉 마우스 (HBV tg 마우스)의 생성, 마우스에서 HBV 게놈의 유체역학적 주입 (HDI) 또는 인간화 간 및/또는 인간화 면역계를 갖는 마우스의 생성 및 HBV 게놈 함유 아데노바이러스 (Ad-HBV) 또는 아데노연관 바이러스 (AAV-HBV)를 기반으로 하는 바이러스 벡터의 면역 적격 마우스에의 정맥내 주사에 집중되었다 (Dandri et al., 2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279에서 개관). 완전 HBV 게놈에 대한 트랜스제닉 마우스를 사용하여 감염성 HBV 비리온을 생산하는 뮤린 간세포의 능력을 증명할 수 있었다 (Guidotti et al., 1995, J. Virol., 69: 6158-6169). 트랜스제닉 마우스가 바이러스 단백질에 면역학적 관용성이고 간 손상이 HBV-생산 마우스에서 관찰되지 않기 때문에, 이들 연구는 HBV 자체는 세포병변이 아니라고 나타내었다. HBV 트랜스제닉 마우스는 여러 항-HBV 작용제 예를 들어 폴리머라제 억제제 및 코어 단백질 어셈블리 변형제의 효능을 시험하기 위해 사용되었고 (Weber et al., 2002, Antiviral Research 54 69-78; Julander et al., 2003, Antivir. Res., 59: 155-161), 따라서 이는 HBV 트랜스제닉 마우스가 전임상 항바이러스 생체내 시험의 많은 유형에 매우 적합하다는 것을 입증한다.

문헌 [Paulsen et al., 2015, PLOSone, 10: e0144383]에 기재된 바와 같이, 위치 2916/2917에 프레임시프트 돌연변이 (GC)를 보유하는 HBV-트랜스제닉 마우스 (Tg [HBV1.3 fsX^-3'5'])를 사용하여 코어 단백질 어셈블리 변형제의 생체내 항바이러스 활성을 증명할 수 있다. 간략하게, HBV-트랜스제닉 마우스를 실험 전에 qPCR에 의해 혈청 중 HBV-특이적 DNA에 대해 점검하였다 (섹션 "HepAD38 세포의 상청액으로부터의 HBV DNA의 결정" 참조). 각각의 처리군은 혈청 ml당 10⁷-10⁸개의 비리온 역가로 대략 10 주령의 5마리 수컷 및 5마리 암컷 동물로 이루어졌다. 화합물은 적합한 비히클 예컨대 2% DMSO / 98% 틸로스 (0.5% 메틸셀룰로스 / 99.5% PBS) 또는 50% PEG400 중에 현탁액으로서 제제화하고 10일 기간 동안 1 내지 3회/일로 동물에게 경구로 투여하였다. 비히클은 음성 대조군인 반면에, 적합한 비히클 중의 1 μg/kg 엔테카비르는 양성 대조군이었다. 혈액은 이소플루란 기화기를 사용하여 안구후 혈액 샘플링에 의해 획득되었다. 최종 처리 6시간 후 말단 심장 천자 혈액 또는 기관의 수집을 위해, 마우스를 이소플루란에 의해 마취하고 후속적으로 CO₂ 노출에 의해 희생시켰다. 안구후 (100-150 μl) 및 심장 천자 (400-500 μl) 혈액 샘플은 각각 마이크로벳 300 LH 또는 마이크로벳 500 LH 내에 수집한 후, 원심분리 (10분, 2000g, 4℃)을 통해 혈장 분리하였다. 간 조직을 채취하고 액체 N2에서 순간 동결시켰다. 모든 샘플은 추가적 사용까지 -80℃에서 저장하였다. 바이러스 DNA를 50 μl 혈장 또는 25 mg 간 조직으로부터 추출하고, 제조업체의 지침서에 따라 DNeasy 96 혈액 & 조직 키트 (퀴아젠, 힐덴)를 사용하여 50 μl AE 완충제 (혈장) 중에 또는 DNeasy 조직 키트 (퀴아젠, 힐덴)를 사용하여 320 μl AE 완충제 (간 조직) 중에 용리하였다. 용리된 바이러스 DNA는 제조업체의 지침서에 따라 라이트사이클러 480 프로브 마스터 PCR 키트 (로슈, 만하임)를 사용하는 qPCR에 적용하여 HBV 카피수를 결정하였다. 사용된 HBV 특이적 프라이머는 정방향 프라이머 5'-CTG TAC CAA ACC TTC GGA CGG-3', 역방향 프라이머 5'-AGG AGA AAC GGG CTG AGG C-3' 및 FAM 표지된 프로브 FAM-CCA TCA TCC TGG GCT TTC GGA AAA TT-BBQ를 포함하였다. 20 μl의 총 부피를 갖는 하나의 PCR 반응 샘플은 5 μl DNA 용리액 및 15 μl 마스터 믹스 (정방향 프라이머 0.3μM, 역방향 프라이머 0.3μM, FAM 표지된 프로브 0.15μM을 포함)를 함유했다. qPCR은 하기 프로토콜을 사용하는 로슈 라이트사이클러1480에서 수행되었다: 사전-인큐베이션 95℃에서 1분 동안, 증폭: (95℃에서의 10초, 60℃에서의 50초, 70℃에서의 1초) x 45회 사이클, 40℃에서 10초 동안 냉각. 표준 곡선은 상기 기재한 바와 같이 생성하였다. 모든 샘플은 이중으로 시험하였다. 검정의 검출 한계는 ~50개 HBV DNA 카피이다 (250-2.5 x 10⁷개 카피수 범위의 표준 사용). 결과는 HBV DNA 카피/10μl 혈장 또는 HBV DNA 카피/ 100ng 전체 간 DNA로서 표현되어 있다 (음성 대조군에 대해 정규화함).

다수의 연구에서 트랜스제닉 마우스가 새로운 화학 물질의 생체내 항바이러스 활성을 증명하는 데 적합한 모델인 것으로 입증된 바 있으며, HBV 게놈의 유체역학적 주입의 사용 뿐만 아니라 HBV 양성 환자 혈청으로 감염된 면역 결함 인간 간 키메라 마우스의 사용은 HBV를 표적화하는 약물을 프로파일링하는 데 빈번하게 또한 사용되고 있다 (Li et al., 2016, Hepat. Mon. 16: e34420; Qiu et al., 2016, J. Med. Chem. 59: 7651-7666; Lutgehetmann et al., 2011, Gastroenterology, 140: 2074-2083). 또한 만성 HBV 감염은 저용량의, HBV 게놈을 함유하는 아데노바이러스- (Huang et al., 2012, Gastroenterology 142: 1447-1450) 또는 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터 (Dion et al., 2013, J Virol. 87: 5554-5563)를 접종함으로써 면역적격 마우스에서 성공적으로 확립된 바 있다. 이 모델은 또한 신규 항-HBV 작용제의 생체내 항바이러스 활성을 입증하는 데 사용될 수 있다.

표 1: 캡시드 어셈블리 검정

표 1에서, "A"는 IC₅₀ < 5 μM을 나타내고; "B"는 5 μM < IC₅₀ < 10 μM을 나타내고; "C"는 IC₅₀ < 100 μM을 나타낸다.

표 2: HBV 복제 검정

표 1에서, "+++"는 EC₅₀ < 1 μM을 나타내고; "++"는 1 μM < EC₅₀ < 10 μM을 나타내고; "+"는 EC₅₀ < 100 μM을 나타낸다.

SEQUENCE LISTING <110> AiCuris GmbH & Co. KG <120> NOVEL OXALYL PIPERAZINES ACTIVE AGAINST THE HEPATITIS B VIRUS (HBV) <130> A75286WO <160> 7 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Antisense primer HBV <400> 1 tgcagaggtg aagcgaagtg caca 24 <210> 2 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Sense primer HBV <400> 2 gacgtccttt gtttacgtcc cgtc 24 <210> 3 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Hybprobe FL HBV <400> 3 acggggcgca cctctcttta cgcgg 25 <210> 4 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Hybprobe PH HBV <400> 4 ctccccgtct gtgccttctc atctgc 26 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HBV forward primer <400> 5 ctgtaccaaa ccttcggacg g 21 <210> 6 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HBV reverse primer <400> 6 aggagaaacg ggctgaggc 19 <210> 7 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FAM-labelled probe for HBV <400> 7 ccatcatcct gggctttcgg aaaatt 26

Claims

대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물:

여기서
- R1, R2, R3, 및 R4는 각각의 위치에 대하여 H, D, 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
- R5 및 R6은 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로아릴, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C(=O)NH₂, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
- R5 및 R6은 임의로 연결되어, C4-C8-헤테로시클릴 고리를 형성하고,
- n은 0, 1, 또는 2이고,
- m은 0, 1, 또는 2이고,
- Q는 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필, 시아노, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 인돌-2-일이거나;
또는
- H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필, 시아노, C2-C5-알케닐, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 기로 임의로 치환된 인돌리진-2-일이고,
여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
제1항에 있어서, 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 하기와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물:

여기서
- R1, R2, R3, 및 R4는 각각의 위치에 대하여 H, D, 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
- R5 및 R6은 독립적으로 H, C6-아릴, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로아릴, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C(=O)NH₂, 및 C(=O)N(H)CH₃으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
- R5 및 R6은 임의로 연결되어, C4-C8-헤테로시클릴 고리를 형성하고,
- n은 0, 1, 또는 2이고,
- m은 0, 1, 또는 2이고,
- Q는 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필, 시아노, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 인돌-2-일이거나;
또는
- H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필, 시아노, C2-C5-알케닐, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 기로 임의로 치환된 인돌리진-2-일이고,
여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
제1항에 있어서, 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 하기와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물:

여기서
- R1, R2, R3, 및 R4는 각각의 위치에 대하여 H, D, 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
- R5 및 R6은 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
- R5 및 R6은 임의로 연결되어, C4-C8-헤테로시클릴 고리를 형성하고,
- n은 0, 1, 또는 2이고,
- m은 0, 1, 또는 2이고,
- Q는 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필, 시아노, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 인돌-2-일이거나;
또는
- H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필, 시아노, C2-C5-알케닐, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 기로 임의로 치환된 인돌리진-2-일이고,
여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 전구약물이 에스테르 및 아미드, 바람직하게는 지방산의 알킬 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물,
제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물인 화학식 I의 화합물:

여기서
- R1, R2, R3, 및 R4는 각각의 위치에 대하여 H, D, 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
- R5 및 R6은 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로아릴, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C(=O)NH₂, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
- R5 및 R6은 임의로 연결되어, C4-C8-헤테로시클릴 고리를 형성하고,
- n은 0, 1, 또는 2이고,
- m은 0, 1, 또는 2이고,
- R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필 및 시아노를 포함하는 군으로부터 선택되고,
여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
제1항 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물인 화학식 I의 화합물:

여기서
- R1, R2, R3, 및 R4는 각각의 위치에 대하여 H, D, 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
- R5 및 R6은 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
- R5 및 R6은 임의로 연결되어, C4-C8-헤테로시클릴 고리를 형성하고,
- n은 0, 1, 또는 2이고,
- m은 0, 1, 또는 2이고,
- R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필 및 시아노를 포함하는 군으로부터 선택되고,
여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물인 화학식 I의 화합물:

여기서
- R1, R2, R3, 및 R4는 각각의 위치에 대하여 H, D, 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
- R5는 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로아릴, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C(=O)NH₂, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
- n은 0, 1, 또는 2이고,
- m은 0, 1, 또는 2이고,
- R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필 및 시아노를 포함하는 군으로부터 선택되고,
여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물인 화학식 I의 화합물:

여기서
- R1, R2, R3, 및 R4는 각각의 위치에 대하여 H, D, 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
- R5는 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
- n은 0, 1, 또는 2이고,
- m은 0, 1, 또는 2이고,
- R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필 및 시아노를 포함하는 군으로부터 선택되고,
여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
제1항 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물인 화학식 I의 화합물:

여기서
- R5는 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로아릴 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C(=O)NH₂, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
- R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필 및 시아노를 포함하는 군으로부터 선택되고,
여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물인 화학식 I의 화합물:

여기서
- R5는 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
- R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필 및 시아노를 포함하는 군으로부터 선택되고,
여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물인 화학식 I의 화합물:

여기서
- R1, R2, R3, 및 R4는 각각의 위치에 대하여 H, D, 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
- R5 및 R6은 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
- R5 및 R6은 임의로 연결되어, C4-C8-헤테로시클릴 고리를 형성하고,
- n은 0, 1, 또는 2이고,
- m은 0, 1, 또는 2이고,
- R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필 및 시아노를 포함하는 군으로부로터 선택되고,
- R11 및 R12는 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, C2-C5-알케닐, CF₂CH₃, 시클로프로필, 시아노, 및 니트로를 포함하는 군으로부터 선택되고,
여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
제1항, 제3항, 제4항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물인 화학식 I의 화합물:

여기서
- R1, R2, R3, 및 R4는 각각의 위치에 대하여 H, D, 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
- R5는 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
- n은 0, 1, 또는 2이고,
- m은 0, 1, 또는 2이고,
- R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필 및 시아노를 포함하는 군으로부로터 선택되고,
- R11 및 R12는 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, C2-C5-알케닐, CF₂CH₃, 시클로프로필, 시아노, 및 니트로를 포함하는 군으로부터 선택되고,
여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
제1항, 제3항, 제4항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물인 화학식 I의 화합물:

여기서
- R5는 독립적으로 H, C6-아릴, C3-C5-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C2-알킬-C3-C5-시클로알킬, 및 C1-C2-알킬-C3-C5-헤테로시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 페닐, 카르복시페닐, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C(=O)N(H)CH₃ 및 카르복시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
- R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, CF₂CH₃, 시클로프로필 및 시아노를 포함하는 군으로부터 선택되고,
- R11 및 R12는 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂H, C1-C4-알킬, C2-C5-알케닐, CF₂CH₃, 시클로프로필, 시아노, 및 니트로를 포함하는 군으로부터 선택되고,
여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물 또는 수화물, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 수화물의 전구약물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물 또는 수화물, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 수화물의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법.
화학식 IV의 화합물을

(여기서 Q는 상기 정의된 바와 같음)
화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써

(여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 m은 제1항에 정의된 바와 같음)
제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
제16항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을

(여기서 Q는 상기 정의된 바와 같음)
화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써

(여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 m은 제3항에 정의된 바와 같음)
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.