JP2020518587A - 抗lag3抗体の製剤および抗lag3抗体と抗pd−1抗体との共製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は抗LAG3抗体または抗原結合性フラグメントの製剤を提供する。出願人は、溶液中の抗LAG3の相分離を緩和する或る賦形剤を見出した。1つの態様においては、本発明は、pH約5〜8のバッファー、ならびに10〜1000mMの総濃度の、ヒスチジン、アスパルタート(アスパラギン酸塩)、グルタミン、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニンまたはその薬学的に許容される塩、NaCl、KCl、LiCl、CaCl2、MgCl2、ZnCl2およびFeCl2からなる群から選択される賦形剤の1以上を提供する。1つの態様においては、本発明は、抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントおよびpH約5〜8のバッファーおよび15〜250mMの総濃度のアルギニン、ヒスチジンまたはその薬学的に許容される塩、またはNaClの1以上を含む製剤を提供する。1つの実施形態においては、製剤は、抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント、糖またはポリオール、非イオン性界面活性剤、pH約5〜8のバッファー、25〜200mMのアルギニンまたはその薬学的に許容される塩を含む。もう1つの実施形態においては、製剤は約25mg/mL 抗LAG3抗体、約50mg/mL スクロース、約0.2mg/mL ポリソルベート80、約pH5.8〜6.0の約10mM L−ヒスチジンバッファー、約70mM L−アルギニン−HClおよび所望により含まれうる約10mM L−メチオニンを含む。製剤は、所望により、抗PD−1抗体を含みうる。
添付の特許請求の範囲を含む本明細書において用いる単数形の語は、文脈に明らかに矛盾しない限り、その対応複数対象物を含む。特に示されていない限り、本明細書中に言及されているタンパク質および対象はヒトタンパク質およびヒト対象であり、別の種のものではない。
本明細書中で用いる「抗原結合性フラグメント」は、特に示されていない限り、抗体の抗原結合性フラグメント、すなわち、完全長抗体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保有する抗体フラグメント、例えば、1以上のCDR領域を保有するフラグメントを意味する。抗原結合性フラグメントの例には、Fab、Fab’、F(ab’)2およびFvフラグメントが含まれるが、これらに限定されるものではない。
製品安定性の評価に適した分析方法には、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)、動的光散乱試験(DLS)、示差走査熱量測定(DSC)、イソ(iso)−asp定量、効力、350nmのUV、UV分光法およびFTIRが含まれる。SEC(J.Pharm.Scien.,83:1645−1650,(1994);Pharm.Res.,11:485(1994);J.Pharm.Bio.Anal.,15:1928(1997);J.Pharm.Bio.Anal.,14:1133−1140(1986))は製品中の単量体の割合を測定し、可溶性凝集物の量の情報を提供する。DSC(Pharm.Res.,15:200(1998);Pharm.Res.,9:109(1982))はタンパク質変性温度およびガラス転移温度の情報を提供する。DLS(American Lab,November(1991))は平均拡散係数を測定し、可溶性凝集物および不溶性凝集物の量に関する情報を提供する。340nmのUVは340nmの散乱光強度を測定し、可溶性凝集物および不溶性凝集物の量に関する情報を提供する。UV分光法は278nmの吸光度を測定し、タンパク質濃度の情報を提供する。FTIR(Eur.J.Pharm.Biopharm.,45:231(1998);Pharm.Res.,12:1250(1995);J.Pharm.Scien.,85:1290(1996);J.Pharm.Scien.,87:1069(1998))はアミド1領域のIRスペクトルを測定し、タンパク質の二次構造の情報を提供する。
CDR残基は、異なる抗体間で高可変性であり、ヒト生殖系列配列(完全ヒト抗体の場合)または非ヒト(例えば、げっ歯類)生殖系列配列に由来しうる。フレームワーク領域も抗体ごとに有意に異なりうる。定常領域は、選択された抗体がラムダ(λ)軽鎖を有するかカッパ(κ)軽鎖を有するかに応じて、および抗体のクラス(またはアイソタイプ)(IgA、IgD、IgE、IgGまたはIgM)およびサブクラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)に応じて異なる。
本発明の製剤は抗LAG3抗体およびそのフラグメントを含み、そして所望により、抗PD1抗体およびそのフラグメントを含んでいてもよく、それらは、再構成された場合または液体製剤において生物学的に活性である。
本発明の幾つかの態様においては、本発明の製剤は抗体凝集体(高分子量種)および微粒子の形成を最小限に抑え、コロイド安定性を改善し、断片化(低分子量種)を最小限に抑え、または抗体がその生物活性を長期間維持することを保証する。1つの態様においては、製剤は、約5〜300mg/mLの抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント、10〜1000mMの総濃度の、ヒスチジン、アスパルタート、グルタミン、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニンまたはその薬学的に許容される塩、NaCl、KCl、LiCl、CaCl2、MgCl2、ZnCl2およびFeCl2からなる群から選択される1以上の賦形剤、ならびにpH約5〜8のバッファーを含む。もう1つの態様においては、製剤は、配列番号39のCDRL1、配列番号40のCDRL2、配列番号41のCDRL3、配列番号42のCDRH1、配列番号59のCDRH2、配列番号44のCDRH3を含む約10〜250mg/mLの抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む。1つの実施形態においては、ヒスチジン、アスパルタート、グルタミン、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニンまたはその薬学的に許容される塩、NaCl、KCl、LiCl、CaCl2、MgCl2、ZnCl2およびFeCl2からなる群から選択される賦形剤の1以上は25〜250mMの総濃度で存在する。もう1つの実施形態においては、ヒスチジン、アスパルタート、グルタミン、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニンまたはその薬学的に許容される塩、NaCl、KCl、LiCl、CaCl2、MgCl2、ZnCl2およびFeCl2からなる群から選択される賦形剤の1以上は40〜250mMの総濃度で存在する。
配列番号39のCDRL1、配列番号40のCDRL2および配列番号41のCDRL3を含む可変軽鎖領域と配列番号42のCDRH1、配列番号59のCDRH2および配列番号44のCDRH3を含む可変重鎖領域とを含む約20〜220mg/mLの抗LAG3抗体、
約30〜120mg/mLのスクロースまたはトレハロース、
約0.05〜2mg/mLのポリソルベート80、
pH約5.0〜6.5の約3〜30mMのL−ヒスチジンバッファー、
約40〜150mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を含み、
そして所望により、約5〜70mMのL−メチオニンを含んでいてもよい。
約20〜220mg/mLの抗LAG3抗体であって、該抗体または抗原結合性フラグメントが配列番号37の軽鎖可変領域配列および配列番号58の重鎖可変領域配列を含むもの、
約30〜120mg/mLのスクロースまたはトレハロース、
約0.05〜2mg/mLのポリソルベート80、
pH約5.0〜6.5の約3〜30mMのL−ヒスチジンバッファー、
約40〜150mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を含み、
そして所望により、約5〜70mMのL−メチオニンを含んでいてもよい。
配列番号35の軽鎖配列および配列番号57の重鎖配列を含む約20〜220mg/mLの抗LAG3抗体、
約30〜120mg/mLのスクロースまたはトレハロース、
約0.05から2mg/mLのポリソルベート80、
pH約5.0〜6.5の約3〜30mMのL−ヒスチジンバッファー、
約40〜150mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を含み、
そして所望により、約5〜70mMのL−メチオニンを含んでいてもよい。
配列番号39のCDRL1、配列番号40のCDRL2、配列番号41のCDRL3を含む可変軽鎖領域と配列番号42のCDRH1、配列番号59のCDRH2、配列番号44のCDRH3を含む可変重鎖領域とを含む約25mg/mLの抗LAG3抗体、
約50mg/mLのスクロース、
約0.2mg/mLのポリソルベート80、
pH約5.8の約10mMのL−ヒスチジンバッファー、
約70mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を含み、
そして所望により、約10mMのL−メチオニンを含んでいてもよい。
約25mg/mLの抗LAG3抗体であって、該抗体または抗原結合性フラグメントが配列番号37の軽鎖可変領域配列および配列番号58の重鎖可変領域配列を含むもの、
約50mg/mLのスクロース、
約0.2mg/mLのポリソルベート80、
pH約5.8の約10mMのL−ヒスチジンバッファー、
約70mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
約10mMのL−メチオニンを含む。
配列番号35の軽鎖配列および配列番号57の重鎖配列を含む約25mg/mLの抗LAG3抗体、
約50mg/mLスクロース;
約0.2mg/mLのポリソルベート80、
pH約5.8の約10mMのL−ヒスチジンバッファー、
約70mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
約10mMのL−メチオニンを含む。
配列番号39のCDRL1、配列番号40のCDRL2、配列番号41のCDRL3を含む可変軽鎖領域と配列番号42のCDRH1、配列番号59のCDRH2、配列番号44のCDRH3を含む可変重鎖領域とを含む約10〜120mg/mLの抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント、
配列番号1のCDRL1、配列番号2のCDRL2、配列番号3のCDRL3を含む可変軽鎖領域と配列番号6のCDRH1、配列番号7のCDRH2および配列番号8のCDRH3を含む可変重鎖領域とを含む約10〜120mg/mLの抗PD−1抗体またはその抗原結合性フラグメント、
約30〜120mg/mLのスクロースまたはトレハロース、
約0.05〜2mg/mLのポリソルベート80、
pH約5.0〜6.5の約3〜30mMのL−ヒスチジンバッファー、
約40〜150mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を含み、
そして所望により、約5〜70mMのL−メチオニンを含んでいてもよい。
約10〜120mg/mLの抗LAG3抗体であって、該抗体または抗原結合性フラグメントが配列番号37の軽鎖可変領域配列および配列番号58の重鎖可変領域配列を含むもの、
配列番号9の重鎖可変領域および配列番号4の軽鎖可変領域を含む約10〜120mg/mLの抗PD−1抗体またはその抗原結合性フラグメント、
約30〜120mg/mLのスクロースまたはトレハロース、
約0.05〜2mg/mLのポリソルベート80、
pH約5.0〜6.5の約3〜30mMのL−ヒスチジンバッファー、
約40〜150mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を含み、
そして所望により、約5〜70mMのL−メチオニンを含んでいてもよい。
配列番号35の軽鎖配列および配列番号57の重鎖配列を含む約10〜120mg/mLの抗LAG3抗体、
配列番号10の重鎖配列および配列番号5の軽鎖配列を含む約10〜120mg/mLの抗PD−1抗体、
約30〜120mg/mLのスクロースまたはトレハロース、
約0.05〜2mg/mLのポリソルベート80、
pH約5.0〜6.5の約3〜30mMのL−ヒスチジンバッファー、
約40〜150mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を含み、
そして所望により、約5〜70mMのL−メチオニンを含んでいてもよい。
配列番号39のCDRL1、配列番号40のCDRL2および配列番号41のCDRL3を含む可変軽鎖領域と配列番号42のCDRH1、配列番号59のCDRH2および配列番号44のCDRH3を含む可変重鎖領域とを含む約25mg/mLの抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント、
配列番号9の重鎖可変領域および配列番号4の軽鎖可変領域を含む約25mg/mLの抗PD−1抗体またはその抗原結合性フラグメント、
約50mg/mLのスクロース、
約0.2mg/mLのポリソルベート80、
pH約5.8の約10mMのL−ヒスチジンバッファー、
約70mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
約10mMのL−メチオニンを含む。
配列番号39のCDRL1、配列番号40のCDRL2および配列番号41のCDRL3を含む可変軽鎖領域と配列番号42のCDRH1、配列番号59のCDRH2および配列番号44のCDRH3を含む可変重鎖領域とを含む約25mg/mLの抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント、
配列番号10の重鎖配列および配列番号5の軽鎖配列を含む約25mg/mLの抗PD−1抗体、
約50mg/mLのスクロース、
約0.2mg/mLのポリソルベート80、
pH約5.8の約10mMのL−ヒスチジンバッファー、
約70mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
約10mMのL−メチオニンを含む。
配列番号35の軽鎖配列および配列番号57の重鎖配列を含む約25mg/mLの抗LAG3、
配列番号10の重鎖配列および配列番号5の軽鎖配列を含む約25mg/mLの抗PD−1抗体、
約50mg/mLのスクロース、
約0.2mg/mLのポリソルベート80、
pH約5.8の約10mMのL−ヒスチジンバッファー、
約70mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
約10mMのL−メチオニンを含む。
治療用タンパク質の凍結乾燥製剤は幾つかの利点を有する。凍結乾燥製剤は、一般に、溶液製剤より良好な化学的安定性をもたらし、したがって、長い貯蔵寿命をもたらす。また、凍結乾燥製剤は、投与経路または投与量のような臨床的要因に応じて、異なる濃度で再構成されうる。例えば、凍結乾燥製剤は、皮下投与に必要な場合には高濃度(すなわち、小容量)で、あるいは静脈内投与の場合にはより低い濃度で再構成されうる。また、個々の対象に高用量が必要な場合、特に、注射量を最小にしなければならない皮下投与の場合には、高濃度が必要となりうる。抗体医薬の皮下投与は自己投与を可能にする。自己投与は、静脈内投与のような投与のために医療施設を訪れることに伴う時間および費用の浪費を回避する。皮下送達は、1回の注射で注射部位に実際に送達されうる溶液の体積により制限され、それは一般に約1〜1.5mLである。そのような制限は、しばしば、所望の量の薬物を送達するために比較的高い濃度の溶液を必要にする。皮下自己投与は、典型的には、注射前に薬物を患者が再懸濁させる必要性を回避するために、凍結乾燥形態ではなく、薬物の液体溶液製剤で満たされた予め充填されたシリンジまたは自動注射器を使用して達成される。
液体抗体製剤は、例えば水性医薬製剤中の原薬を取り、精製プロセスの最終工程として、それを所望のバッファー中にバッファー交換することにより製造されうる。この実施形態においては凍結乾燥工程は存在しない。最終バッファー中の原薬は所望の濃度に濃縮される。安定剤および界面活性剤のような賦形剤が原薬に添加され、それは、適切なバッファーを使用して最終タンパク質濃度に希釈される。最終的に製剤化された原薬は、0.22μmフィルターを使用して濾過され、最終容器(例えば、ガラスバイアル)内に充填される。製剤はバイアル内で貯蔵されることが可能であり、注射装置または容器により送達されうる。
毒性は、治療用物質、例えばヒト化抗LAG3または抗PD−1抗体(またはその抗原結合性フラグメント)の適切な投与を選択する際の考慮事項である。単独で又は免疫抑制剤と組合せて投与される抗体組成物の毒性および治療効力は、例えばLD50(集団の50%に致死的な用量)およびED50(集団の50%において治療的に有効な用量)を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的方法により決定されうる。毒性効果と治療効果との用量比は治療係数であり、それはLD50とED50との比として表されうる。高い治療係数を示す抗体が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトに用いる或る範囲の投与量を決定する際に使用されうる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性をほとんど又は全く伴わないED50を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、使用される剤形および用いられる投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。
本発明は、癌および感染症の治療における使用のための、抗ヒトLAG3抗体の凍結乾燥または液体製剤を提供する。
実施例:長期安定性研究
抗LAG3抗体(配列番号35および57、軽鎖および重鎖)を凍結製剤(−70℃以下での推奨貯蔵)または冷蔵製剤(2〜8℃での推奨貯蔵)のいずれかとして得、以下の実施例において安定性研究を行った。製剤A:25mg/mL 抗LAG3抗体(配列番号35および57、軽鎖および重鎖);50mg/mL スクロース;0.2mg/mL ポリソルベート80;pH5.8の10mM ヒスチジンバッファー;70mM L−アルギニン−HCl。該凍結製剤は注入前に室温で解凍される。該製剤を、13mmエラストマーストッパーとプラスチックフリップオフキャップ付きアルミニウムシールとを備えた使い捨ての滅菌2mLタイプ1ガラスチューブバイアル内にパッケージした。各バイアルは25mg/mLの濃度で50mg(2.2mL充填)のラベル表示を含有する。
製剤Aにおける抗LAG3抗体に関する粒子状物質データを、mHIACを用いて集めた。該mHIACはHIAC法の修飾形態であり、サンプル体積が小さくなっている。2ミクロン〜100ミクロンの非可視性(sub−visible)微粒子の検出にはUSP<787>HIAC試験方法が用いられている。層流フード下で、溶液サンプルを室温に戻し、ついで50mLポリプロピレンチューブ内に穏やかにプールして、少なくとも6mLの合計容量を50mLポリプロピレンチューブ内で得た。プールしたサンプルを穏やかに旋回させ、30分間静置した。プールする前に、凍結乾燥サンプルを2.2mLの注射用水で再構成した。再構成後、試験前に30分間、サンプルを、周囲条件下、乱さないで静置した。サンプル分析の前に、50mL自立型遠心分離管の底部付近にサンプリングプローブの先端を挿入することにより、0.22ミクロン濾過水で装置を5回フラッシュした。PharmSpecソフトウェアで、サンプリングポートを50mLのMilli−Q水に浸すことにより、USP 36 788環境標準手順試験をベースラインとして行った。クリーンな系を保証するUSP 36 788 Environmentで試験に合格した場合にのみ、サンプル分析を行った。PharmSpecソフトウェアのハードウェア設定においては、該方法を以下入力パラメーターで設定した:サンプル体積(1.0mL)、実行回数(5)、希釈係数(1.00)、風袋体積(0mL)、初回実施の破棄(有り);ランカウンター用の16個のチャネルを実行パラメーターに関して選択した(2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、50、75および90ミクロン)。サンプルの実施(ラン)の前、プラセボを使用して1回のシリンジ洗浄を行った(装置内の気流を防ぐために、サンプルプローブがサンプル溶液に確実に浸るようにした)。実施の終了時に、プローブおよびセンサーをプラセボで洗浄した。各サンプルごとにプラセボ洗浄工程を繰り返した。サンプル分析のために、各サンプルで1mLの測定を5回行った。最初の2回の実施を破棄し、残りの3回の実施を平均して最終結果を得た。
効力アッセイは、固定化組換えヒトLAG−3(rhLAG−3)への抗LAG3の結合により、製剤Aにおける抗LAG3活性を評価する。抗LAG3参照物質および試験サンプルの系列希釈を用いて、用量応答曲線を作成した。最大結合の50%を示す抗LAG3参照物質および試験サンプルの濃度であるEC50値を、4パラメータ・ロジスティック曲線フィッティング解析を用いて決定した。SoftMax(登録商標)Pro 6ソフトウェア(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)おいて用量応答曲線の平行線解析(Parallel Line Analysis)を適用して、相対効力を計算した。試験サンプルの効力を、幾何標準偏差および95% 信頼区間と共に参照物質に対する幾何平均効力として表した。
製剤Aの抗LAG3抗体の純度を超高性能サイズ排除クロマトグラフィー(UP−SEC)により評価した。この場合、単量体の割合ならびに高分子量種(HMW)および後期溶出ピーク(LMW種)の割合を決定した。サンプルを移動相(100mM ホスファート、100mM 塩化ナトリウム、pH7.0)中で1.0mg/mLに希釈することにより、超高性能サイズ排除クロマトグラフィー(UP−SEC)を行った。カラム温度を25±3℃に維持し、アイソクラティック溶出を用いて流量を0.5mL/分に維持した。希釈サンプル(5μL)を、Waters BEH200カラムとUV検出器とを備えたUPLC内に注入した。サンプル中のタンパク質をサイズで分離し、214nmでのUV吸収により検出した。
還元条件下のCE−SDS試験法を用いて、交換可能なSDSゲルマトリックスを含有するキャピラリーにおいて、軽鎖(LC)、重鎖(HC)およびそれらの分解産物をそれらのサイズに従い分離することにより、IgGモノクローナル抗体の純度を決定した。非還元条件下では、CE−SDS試験法を用いて、交換可能なSDSゲルマトリックスを含有するキャピラリーにおいて、無傷IgGをその成分からそれらのサイズに従い分離することにより、IgGモノクローナル抗体の純度を決定する。どちらの場合(還元および非還元)も、結果は、合計補正ピーク面積率から計算された各ピークの補正面積率として示されている。サンプルをCE−SDS技術により分析した。この場合、タンパク質を、還元条件下および非還元条件下、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)で変性させ、キャピラリー電気泳動(CE)[Beckman−Coulter ProteomeLab PA800 Plus CEシステムおよびIgG純度/不均質性アッセイキット(Purity/Heterogeneity Assay Kit)]を用いて分離した。還元条件では、mAbサンプルを1.0% SDSの存在下で変性させ、5% β−メルカプトエタノールを使用して還元した。非還元条件では、mAbサンプルを1.0% SDSの存在下で変性させ、N−エチルマレイミド(NEM)で処理した。非還元条件および還元条件のどちらの場合も、70℃で10分間の加熱の後、各サンプルを、SDSゲルマトリックスが充填されたベア融解シリカキャピラリーに5kVで20秒間注入し、ついで15 kVで40分間分離した。分離されたタンパク質バンドを220nmのUV吸収で検出した。それらのタンパク質は見掛け分子量に基づいて分離される。非還元条件下では、主要IgGピーク以外の全ての種が不純物として分類された。還元条件下では、IgGは重鎖および軽鎖に分離された。他の全ての種は不純物として分類された。どちらの場合も、結果は、合計補正ピーク面積率から計算された各ピークの補正面積率として示されている。
高性能イオン交換クロマトグラフィー(HP−IEX)を用いて電荷プロファイルを評価した。280nmのUV検出器を備えたDionexMAbPac(登録商標)SCX−10カラムを使用して、イオン交換HPLC法を行った。注入量を10μLに設定し、カラム温度を35℃に維持した。サンプルを精製水中で5g/Lに希釈し、分析のために50μgを注入した。サンプルのIEX分析に使用した移動相は以下の移動相の勾配であった。
製剤Aにおける抗LAG3抗体の濁度を、Spectramax M5リーダーを使用して、350nmの吸光度から決定した。−80℃、−20℃および5℃での貯蔵に関しては、12か月の安定状態の後、貯蔵時間または条件の関数としての濁度の大きな変化は認められない。補足情報として用いられる25℃および40℃の貯蔵から収集されたデータに関しては、25℃でステージ分類されたサンプルに関して、初期時点の0.074から5ヶ月の時点の0.100への濁度の増加が認められる。40℃でステージ分類されたサンプルに関しては、初期時点の0.074から3ヶ月の時点の0.150への濁度の有意な増加が認められている。
抗LAG3抗体製剤Aを、5.8の目標製剤pHを考慮して、5.3〜6.4のpH範囲でスクリーニングした。図14において認められるとおり、pH5.3〜pH6.4においては、濃度、濁度、高分子量種の割合、低分子量種の割合または単量体の割合における有意な変化は認められなかった。pH5.3からpH6.4までに、酸性変異体の割合の減少(例えば、pH5.5における17.28%からpH6.0における14.10%へ)が主要ピークの割合の増加(例えば、pH5.5における64.0%からpH6.0における66.9%へ)の最中に認められた。pH5.3からpH6.4までのZ−ave流体力学的直径の変化は最小(1nm未満)であった。約6.3の等電点に近いpH(すなわち、pH6.0およびpH6.4)において、1ミリリットル当たりの非可視性微粒子(5μm以上、10μm以上および25μm以上のサイズ範囲)の僅かな増加が認められた。全体として、抗LAG3抗体はpH5.3〜pH6.4で安定であることが判明した。このことは、目標製剤pHとしてpH5.8を選択することを裏付けるものである。
拡散相互作用パラメーター(kD)の測定
10mM ヒスチジン(pH5.6)中のB22は負であることが判明した。このことは、該分子の固有の特性が自己会合性であることを示している。10mM ヒスチジン(pH5.6)中のに50mM 塩化ナトリウムの存在は、図12に示されているとおり、拡散相互作用パラメーター(KD)を増加させ、または自己相互作用を低減し、相対溶解度を改善し、抗LAG3抗体の濁度(OD350)を減少させることが判明した。拡散相互作用パラメーター(KD)、濁度(OD350)および相対溶解度(%PEG中点(mid−point))アッセイを用いて、40mM L−アルギニン塩酸塩の存在下、10mM ヒスチジン(pH5.6)中の抗LAG3抗体の安定性を調べた。図13において認められるとおり、自己相互作用および濁度は劇的に減少することが判明し、一方、抗LAG3抗体の相対溶解度は、pH5.6の10mM ヒスチジンバッファー中の40mM L−アルギニン塩酸塩の添加に際して、有意に改善されることが判明した。50mg/mL 抗LAG3抗体を使用する、L−アルギニン塩酸塩の範囲試験(40mM〜100mM)を、pH5.8およびpH6.0で行った。この場合、70mM(14.7mg/mL)のL−アルギニン塩酸塩濃度が、自己相互作用を低減するのに、およびコロイド安定性を改善するのに有効であることが判明した(図13)。
前記の9つの製剤の自動化相対溶解度スクリーニングを、10mg/mLのタンパク質濃度を要するポリエチレングリコール(PEG)誘発性沈殿を用いて評価した。40%(w/v)PEG 6000を各バッファー中で調製し、ついで、JANUS G3自動液体処理システムを使用して、種々の増分の2%〜36%(w/v)のPEG−6000の溶液を調製した。10mg/mLのタンパク質溶液を96ウェル・コスター(costar)透明プレート内のPEG溶液に加えて、1mg/mLの最終アッセイ濃度を得た。プレートを室温で一晩平衡化し、Abgene PCRプレートに移し、4600rpmで30分間遠心させて、各ウェルの底にタンパク質を強制的に沈殿させた。上清を各ウェルから新鮮な96ウェル・コスター透明プレートに移した。プレートをSpectraMax M5プレートリーダーで280および320nmで読取って、一晩のインキュベーション中の沈殿によるタンパク質損失を測定した。吸光度(280〜320)対PEG濃度のデータを分析して、%PEGmidptを決定した。
ProteinSimpleのキャピラリー等電点電気泳動(cIEF)系を使用して、L−アルギニン、L−ヒスチジンまたは塩化ナトリウムの存在下の抗LAG3の荷電不均一性および等電点(pI)の変化を評価した。キャピラリー(毛細管)内への注入の前に、サンプルを担体両性電解質と混合した。キャピラリーに電界をかけることにより、キャピラリー内の担体両性電解質によりpH勾配が生成され、タンパク質分子は、局所pH値が等電点pH(pI)値と等しくなるキャピラリー内の位置に移動した。分離されたタンパク質の検出は、iCE系(ProteinSimpleのiCE3)を使用してキャピラリー全体のフルスキャンを行うことにより達成された。該装置により撮影された最後のイメージをデータ定量に使用した。分離されたピークの面積率は、個々の種の面積をタンパク質の総面積で割り算することにより推定される。タンパク質のpI値は、タンパク質を挟む2つのpIマーカーの間の距離を直線的に較正することにより推定される。動作パラメータは10℃のオートサンプラー温度、フルオロカーボン(FC)被覆カートリッジ、280nmの検出波長および1500Vで1分間の集束時間を含んでいた。前記の9つの製剤を96ウェルプレートに移し、cIEFを使用して、初期時点における荷電種(酸性変異体の割合、主要ピークの割合および塩基性変異体の割合)の変化を評価した。前記の9つの製剤の残りのサンプルを別の96ウェルプレートに移し、しっかりと密閉して、50℃で10日間熱ストレスをかけた。ストレス下で、荷電種の変化を再評価した。図17におけるデータは、初期と比較した場合の、熱ストレスの際の酸性変異体の割合の変化(差)、主要ピークの変化率および塩基性変異体の変化率を示す。
動的光散乱(DLS)を用いて、前記の12個の製剤のそれぞれに関する第2ビリアル係数(B22)の測定を5mg/mLで行った。173°の後方散乱を用いて、自動測定を20℃で行った。
製剤マトリックス中の抗LAG3のコロイド安定性を評価するために、紫外線(UV)吸収分光光度計を使用して、前記の12個の製剤の濁度(OD350)を評価した。サンプルのUV吸光度を96ウェル・コスター透明プレート内で350nmの波長で測定した。この場合、プレート吸光度に関してパスチェック(pathcheck)を補正した。
種々の製剤マトリックス中の抗LAG3の濃縮性を評価するために、表4に挙げられている12個の抗LAG3製剤を、エッペンドルフ遠心分離機を15℃、3000rpmで使用して60mg/mLまで濃縮した。それらの12個の製剤の粘度を、96ウェルプレート上でRheoSenseVROC(登録商標)Initium粘度計を使用して20℃で測定した。
Vapro Vapor Pressure 5520 Osmometerを使用して、抗LAG3の浸透圧を測定した。測定前に100mmol/kg、290mmol/kgおよび1000mmol/kgの較正標準で単位を較正した。
荷電種(塩およびアミノ酸)の存在下の抗LAG3の安定性を評価するために、表5に挙げられている10個の製剤を調製し、ハイスループット分析により抗LAG3の物理化学的特性の変化に関してスクリーニングした。それらの製剤を96ウェルプレート内に適切に密封し、乾熱オーブン内で50℃で10日間ストレスをかけた。熱ストレスにさらしたサンプルを抗LAG3の物理化学的特性の変化に関しても評価した。溶解度限界に基づいて、L−アスパラギン酸またはL−グルタミン酸の20mM濃度を選択した。
紫外線(UV)吸収分光光度計を使用して、前記の9個の製剤の濁度(OD350)を評価した。サンプルのUV吸光度を96ウェル・コスター透明プレート内で350nmの波長で測定した。この場合、プレート吸光度に関してパスチェック(pathcheck)を補正した。
サンプルの純度をUP−SECにより評価した。この場合、単量体の割合ならびに高分子量種(HMW)および後期溶出ピーク(LMW種)の割合を決定した。移動相(100mM ホスファート、100mM 塩化ナトリウム、pH7.0)中でサンプルを1.0mg/mLに希釈することにより、Acquity Hクラス(DS)でUP−SECを行った。カラム温度を25±3℃に維持し、アイソクラティック溶出を用いて流量を0.5mL/分に維持した。希釈サンプル(1μL)を、Waters BEH200カラムとUV検出器とを備えたUPLC内に注入した。サンプル中のタンパク質をサイズで分離し、214nmでのUV吸収により検出した。
ProteinSimpleのキャピラリー等電点電気泳動(cIEF)系を使用して、L−アルギニン、L−ヒスチジンまたは塩化ナトリウムの存在下の抗LAG3の荷電不均一性および等電点(pI)の変化を評価した。キャピラリー(毛細管)内への注入の前に、サンプルを担体両性電解質と混合した。キャピラリーに電界をかけることにより、キャピラリー内の担体両性電解質によりpH勾配が生成され、タンパク質分子は、局所pH値が等電点pH(pI)値と等しくなるキャピラリー内の位置に移動した。分離されたタンパク質の検出は、iCE系(ProteinSimpleのiCE3)を使用してキャピラリー全体のフルスキャンを行うことにより達成された。該装置により撮影された最後のイメージをデータ定量に使用した。分離されたピークの面積率は、個々の種の面積をタンパク質の総面積で割り算することにより推定される。タンパク質のpI値は、タンパク質を挟む2つのpIマーカーの間の距離を直線的に較正することにより推定される。動作パラメータは10℃のオートサンプラー温度、フルオロカーボン(FC)被覆カートリッジ、280nmの検出波長および1500Vで1分間の集束時間を含んでいた。図39におけるデータは、初期と比較した場合の、熱ストレスの際の酸性変異体の割合の変化(差)、主要ピークの変化率および塩基性変異体の変化率を示す。
流体力学的直径の測定を、96ウェルガラス底プレート上でワイアット(Wyatt)動的光散乱(DLS)装置を使用して行った。サンプルを5mg/mLのタンパク質濃度に希釈し、5回の測定で5秒の持続時間で、20℃で158°の散乱検出を用いる自動モードで測定を行った。
糖およびポリオールのような種々の安定剤の存在下の抗LAG3(10mM L−ヒスチジン 70mM L−アルギニン塩酸塩またはpH 5.8の70mM 塩化ナトリウム中の25mg/mL)の安定性を評価するため、表6に挙げられている11個の製剤を調製した。
サンプルの純度をUP−SECにより評価した。この場合、単量体の割合ならびに高分子量種(HMW)および後期溶出ピーク(LMW種)の割合を決定した。移動相(100mM ホスファート、100mM 塩化ナトリウム、pH7.0)中でサンプルを1.0mg/mLに希釈することにより、Waters Acquity UPLC系Hクラス BioでUP−SECを行った。カラム温度を25±3℃に維持し、アイソクラティック溶出を用いて流量を0.5mL/分に維持した。希釈サンプル(5μL)を、Waters BEH200カラムとUV検出器とを備えたUPLC内に注入した。サンプル中のタンパク質をサイズで分離し、214nmでのUV吸収により検出した。
ProteinSimpleのキャピラリー等電点電気泳動(cIEF)系を使用して、L−アルギニン、L−ヒスチジンまたは塩化ナトリウムの存在下の抗LAG3の荷電不均一性および等電点(pI)の変化を評価した。キャピラリー(毛細管)内への注入の前に、サンプルを担体両性電解質と混合した。キャピラリーに電界をかけることにより、キャピラリー内の担体両性電解質によりpH勾配が生成され、タンパク質分子は、局所pH値が等電点pH(pI)値と等しくなるキャピラリー内の位置に移動した。分離されたタンパク質の検出は、iCE系(ProteinSimpleのiCE3)を使用してキャピラリー全体のフルスキャンを行うことにより達成された。該装置により撮影された最後のイメージをデータ定量に使用した。分離されたピークの面積率は、個々の種の面積をタンパク質の総面積で割り算することにより推定される。タンパク質のpI値は、タンパク質を挟む2つのpIマーカーの間の距離を直線的に較正することにより推定される。動作パラメータは10℃のオートサンプラー温度、フルオロカーボン(FC)被覆カートリッジ、280nmの検出波長および1500Vで1分間の集束時間を含んでいた。
表6に挙げられている11個の抗LAG3製剤の熱容量(cp)(kcal/℃単位)を、1mg/mLで示差走査微量熱量測定(DSC)を用いて測定した。前記の11個の製剤のTm1、Tm2およびTonsetを温度(℃)に対するcp(cal/mol/℃)のプロットから決定した。
製剤マトリックス[10mM L−ヒスチジン、70mM L−アルギニン塩酸塩、5% w/v スクロース(pH5.8)中の25mg/mL 抗LAG3]におけるポリソルベート80の最適濃度を決定するために、表7に示されているとおりに0mg/mL〜1.0mg/mLの範囲のポリソルベートをそれぞれが含有する8つの異なる製剤を調製した。該製剤を300rpmの振とう攪拌に最大7日間付した。2つの製剤はプラセボからなるものであった(抗LAG3を含有しない同じ製剤マトリックス中の0.1mg/mLまたは1.0mg/mL ポリソルベート80、すなわち、表7における製剤番号1)。
種々の濃度のポリソルベート80を含有する製剤マトリックス中の抗LAG3のコロイド安定性を評価するために、紫外線(UV)吸収分光光度計を使用して、前記の8個の製剤の濁度(OD350)を評価した。サンプルのUV吸光度を96ウェル・コスター透明プレート内で350nmの波長で測定した。この場合、プレート吸光度に関してパスチェック(pathcheck)を補正した。
サンプルの純度をUP−SECにより評価した。この場合、単量体の割合ならびに高分子量種(HMW)および後期溶出ピーク(LMW種)の割合を決定した。移動相(0.1M リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、0.1M リン酸ナトリウム二塩基性二水和物、0.1M L−アルギニン、pH7.0)中でサンプルを1.0mg/mLに希釈することにより、Waters Acquity液体クロマトグラフィー系でUP−SECを行った。希釈サンプル(5μL)を、Protein BEH SECカラムとUV検出器とを備えた液体クロマトグラフィー内に注入した。サンプル中のタンパク質をサイズで分離し、214nmでのUV吸収により検出した。
抗LAG3製剤中の電荷変異体を決定するために、高性能イオン交換クロマトグラフィー(HP−IEX)を用いた。DionexMabPac(登録商標)SCX−10、10μm 4×250mmカラム、および25mM MES、14mM Tris(pH6.25)から25mM MES、22mM Tris、100mM LiCl(pH6.85)への移動相勾配を用いて、分析を行う。UV検出を280nmで行う。この方法は、アッセイの信頼性と持続性を改善するために、所望により使用されうるストリッピングバッファー(15mM EDTA 40mM Tris、10mM CHES、500mM NaCl、pH8.1)をも含む。サンプルを10μLの注入量で5mg/mLで調製した。
製剤中の抗LAG3[10mM L−ヒスチジン、70mM L−アルギニン塩酸塩、5% w/v スクロース(pH5.8)中の25mg/mL 抗LAG3]に対する抗酸化剤の効果を判定するために、3つの異なるレベルのL−メチオニンを製剤中で評価した。表8に挙げられているとおり、4つの異なる製剤を調製し、2mLタイプ1ガラスバイアル内に充填(2.2mL)し、適切に密封した。前記の4つの製剤を0.2 ICH、0.5 ICHおよび1ICH光ストレス(紫外線および冷白色光または可視光)にさらした。それらの4つの製剤のそれぞれに関する暗い対照(ホイルで覆われたもの)(対照)も1ICHまでの光ストレスにさらした。
紫外線(UV)吸収分光光度計を使用して、前記の4つの製剤の濁度(OD350)を評価した。サンプルのUV吸光度を96ウェル・コスター透明プレート内で350nmの波長で測定した。この場合、プレート吸光度に関してパスチェック(pathcheck)を補正した。
サンプルの純度をUP−SECにより評価した。この場合、単量体の割合ならびに高分子量種(HMW)および後期溶出ピーク(LMW種)の割合を決定した。移動相(100mM ホスファートおよび100mM 塩化ナトリウム、pH7.0)中でサンプルを1.0mg/mLに希釈することにより、UPLCアクイティ(acquity)Hクラス系でUP−SECを行った。希釈サンプル(5μL)を、Protein BEH SECカラムとUV検出器とを備えた液体クロマトグラフィー内に0.5mL/分の流量で注入した。サンプル中のタンパク質をサイズで分離し、214nmおよび280nmでのUV吸収により検出した。
抗LAG3製剤中の電荷変異体を決定するために、高性能イオン交換クロマトグラフィー(HP−IEX)を用いた。DionexMabPac(登録商標)SCX−10、10μm 4×250mmカラム、および25mM MES、14mM Tris(pH6.25)から25mM MES、22mM Tris、100mM LiCl(pH6.85)への移動相勾配を用いて、分析を行う。UV検出を280nmで行う。この方法は、アッセイの信頼性と持続性を改善するために、所望により使用されうるストリッピングバッファー(15mM EDTA 40mM Tris、10mM CHES、500mM NaCl、pH8.1)をも含む。サンプルを10μLの注入量および0.5〜1.0mL/分の流速で5mg/mLで調製した。
抗LAG3の酸化的翻訳後修飾の酸化レベルの変化を、還元ペプチドマッピングを用いて評価した。移動相A(LC/MS等級の水中の0.1% トリフルオロ酢酸)、移動相B(LC/MS等級のアセトニトリル中の0.1% トリフルオロ酢酸)を使用して、Waters Acquity H Bio Class系で還元ペプチドマッピングを行った。注入量は50μLであり、HALO Peptide ES−C18カラムが備わっており、流速は0.2mL/分であり、検出吸光度は214nmである。質量分析は、キャピラリー3.0、30のサンプルコーン、120℃のソース温度、コーンガス30、脱溶媒和ガス、100〜200のm/z範囲、2〜110分のMS収集からなるものであった。カラム作動の前に、サンプルを適切な試薬で還元し、アルキル化した。関心領域内で溶出する非サンプル関連ピークを特定するために、ブランク(非サンプル)消化を行った。
種々の安定剤の存在下の、L−ヒスチジン、70mM L−アルギニン塩酸塩(pH5.8)を含有する製剤の、およびpH5.8の3つの異なるバッファー(ヒスチジン、アセタートおよびシトラート;それぞれは70mM L−アルギニン塩酸塩を含有する)中の抗LAG3の高濃度(200mg/mL)の実施可能性を評価するために、表9に挙げられている9つの製剤を調製した。それらの9つの製剤のそれぞれを96ウェルプレート内に満たし、適切に密封した。該製剤を乾熱オーブン内で50℃で10日間にわたってストレスにさらした。初期サンプルおよびストレスにさらしたサンプルに関して分析を行った。
紫外線(UV)吸収分光光度計を使用して、前記の9つの製剤の濁度(OD350)を評価した。サンプルのUV吸光度を96ウェル・コスター透明プレート内で350nmの波長で測定した。この場合、プレート吸光度に関してパスチェック(pathcheck)を補正した。
サンプルの純度をUP−SECにより評価した。この場合、単量体の割合ならびに高分子量種(HMW)および後期溶出ピーク(LMW種)の割合を決定した。移動相(100mM ホスファート、100mM 塩化ナトリウム、pH7.0)中でサンプルを1.0mg/mLに希釈することにより、Acquity)Hクラス(DS)でUP−SECを行った。カラム温度を25±3℃に維持し、アイソクラティック溶出を用いて流量を0.5mL/分に維持した。希釈サンプル(5μL)を、Waters BEH200カラムとUV検出器とを備えたUPLC内に注入した。サンプル中のタンパク質をサイズで分離し、214nmでのUV吸収により検出した。
ProteinSimpleのキャピラリー等電点電気泳動(cIEF)系を使用して、L−アルギニン、L−ヒスチジンまたは塩化ナトリウムの存在下の抗LAG3の荷電不均一性および等電点(pI)の変化を評価した。キャピラリー(毛細管)内への注入の前に、サンプルを担体両性電解質と混合した。キャピラリーに電界をかけることにより、キャピラリー内の担体両性電解質によりpH勾配が生成され、タンパク質分子は、局所pH値が等電点pH(pI)値と等しくなるキャピラリー内の位置に移動した。分離されたタンパク質の検出は、iCE系(ProteinSimpleのiCE3)を使用してキャピラリー全体のフルスキャンを行うことにより達成された。該装置により撮影された最後のイメージをデータ定量に使用した。分離されたピークの面積率は、個々の種の面積をタンパク質の総面積で割り算することにより推定される。タンパク質のpI値は、タンパク質を挟む2つのpIマーカーの間の距離を直線的に較正することにより推定される。サンプルを5mg/mLで調製した。動作パラメータは10℃のオートサンプラー温度、フルオロカーボン(FC)被覆カートリッジ、280nmの検出波長および1500Vで1分間の集束時間を含んでいた。
抗PD−1抗体(重鎖配列番号10および軽鎖配列番号5)と抗LAG3抗体(重鎖配列番号57および軽鎖配列番号37)との共製剤を表10のとおりに調製した。
5℃(周囲湿度)、25℃(湿度60%)および40℃(相対湿度75%)の貯蔵条件で最大12週間にわたり、13mmのセルムストッパー付きの2mLバイアル内で、F1〜F6の1.0mLの液体製剤を使用して、熱安定性の研究を行った。安定性サンプルを濁度および混合モードクロマトグラフィー(MMC)により評価した。
混合モードクロマトグラフィーは共製剤中の個々の抗体(抗LAG3および抗PD1)の分離を可能にし、共製剤中の抗LAG3凝集物および抗PD1凝集物ならびに酸化のモニターも可能にした。MMCにおいて、各mAbに関する単量体の割合を各mAbの主要ピーク面積により決定した。抗LAG3に関しては、高分子量種(凝集物)および低分子量種(断片)の割合を計算した。抗PD1に関しては、高分子量種(凝集物)および低分子量種(断片)ならびに酸化種(Ox1およびOx2)の割合を、各種に対応する個々のピーク面積に基づいて計算した。サンプルを移動相(PBS、pH7.4)中で1.0mg/mLに希釈することにより、混合モードクロマトグラフィーを行った。カラム温度を25℃に維持し、流量を、アイソクラティック溶出を用いて、0.5mL/分に維持した。希釈サンプル(15μL)を、特製Sepax Zenix SEC−300カラムを備えたHPLC内に注入した。サンプルにおける種々の成分をサイズと疎水性との両方により分離し、280nmのUV吸収により検出した。
SpectraMax M5プレートリーダーで350nmおよび500nmの分光光度的吸光度において熱安定性サンプルに関して濁度分析を行った。
共製剤(F3、F5およびF6)は、個々の製剤に類似した又はそれらより良好な安定性を示した(図22および23)。製剤F2は40℃での貯蔵時に経時的に製剤F4より比較的低い濁度および単量体損失を示した。このことは、抗PD1が、抗LAG3製剤において、より良好な安定性を示したことを示している(図22および23)。F5およびF6の共製剤は、個々の製剤と比較して、40℃で12週間の貯蔵の後、経時的に単量体の最小変化を示した。L−メチオニンは、共製剤(F5、F6)において、単量体損失を最小にするのを助けた(図23)。
Claims (54)
- 約5〜300mg/mLの抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント、10〜1000mMの総濃度の、ヒスチジン、アスパルタート、グルタミン、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニンまたはこれらの薬学的に許容される塩、NaCl、KCl、LiCl、CaCl2、MgCl2、ZnCl2およびFeCl2からなる群から選択される賦形剤の1以上、ならびにpH約5〜8のバッファーを含む製剤。
- 10〜250mg/mLの抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、配列番号39のCDRL1、配列番号40のCDRL2、配列番号41のCDRL3を含む可変軽鎖領域および配列番号42のCDRH1、配列番号59のCDRH2、配列番号44のCDRH3を含む可変重鎖領域を含む抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント、15〜300mMの総濃度の、ヒスチジン、アスパルタート、グルタミン、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニンまたはこれらの薬学的に許容される塩、NaCl、KCl、LiClからなる群から選択される賦形剤の1以上、ならびにpH約5.0〜6.5のバッファーを含む、請求項1記載の製剤。
- 賦形剤が15〜250mMの濃度のL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1または2記載の製剤。
- 賦形剤が40〜100mMの濃度のL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1または2記載の製剤。
- 賦形剤が、20〜250mMの総濃度の、NaClとL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩との組合せである、請求項1または2記載の製剤。
- 賦形剤が約40〜150mMのNaCl、KClまたはLiClである、請求項1または2記載の製剤。
- 賦形剤が約15〜200mMのL−ヒスチジン、L−アスパルタート、L−グルタミンまたはL−グリシンである、請求項1または2記載の製剤。
- 賦形剤が約40〜100mMのL−ヒスチジンである、請求項1または2記載の製剤。
- バッファーがヒスチジンバッファー、アセタートバッファーまたはシトラートバッファーである、請求項1〜8のいずれか1項記載の製剤。
- バッファーが約1〜300mMの濃度を有する、請求項9記載の製剤。
- 糖もしくはポリオール、および非イオン性界面活性剤、またはそれらの組合せを更に含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の製剤。
- 糖が非還元二糖である、請求項11記載の製剤。
- 糖がトレハロースもしくはスクロースまたはその組合せである、請求項12記載の製剤。
- ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項11記載の製剤。
- 糖またはポリオールが約10〜200mg/mlの濃度で存在する、請求項11〜14のいずれか1項記載の製剤。
- 非イオン性界面活性剤がポリソルベートである、請求項11記載の製剤。
- ポリソルベート20およびポリソルベート80から選択される界面活性剤、ならびにスクロースおよびトレハロースから選択される糖、またはそれらの組合せを更に含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の製剤。
- 約10〜250mg/mLのスクロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、ポリエチレングリコールまたはグリセロール、約0.005〜2.0mg/mLのポリソルベート80または20、およびpH約5.0〜6.5の約3〜300mMのL−ヒスチジン、アセタートまたはシトラートバッファーを更に含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の製剤。
- 約30〜120mg/mLのスクロースまたはトレハロース、約0.05〜1.5mg/mLのポリソルベート80または20、およびpH約5.0〜6.5の約3〜150mMのL−ヒスチジン、アセタートまたはシトラートバッファーを更に含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の製剤。
- 約50〜90mg/mLのスクロースまたはトレハロース、約0.05〜1.0mg/mLのポリソルベート80、およびpH約5.0〜6.5の約5〜30mMのL−ヒスチジン、アセタートまたはシトラートバッファーを更に含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の製剤。
- 約20〜220mg/mLの抗LAG3抗体、約50〜90mg/mLのスクロースまたはトレハロース、約0.05〜1.0mg/mLのポリソルベート80または20、pH約5.0〜6.5の約5〜20mMのL−ヒスチジン、アセタートまたはシトラートバッファー、ならびに約40〜150mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項11記載の製剤。
- 約20〜220mg/mLの抗LAG3抗体、約20〜200mg/mLのグリセロール、ソルビトールまたはPEG400、約0.05〜1.0mg/mLのポリソルベート80または20、pH約5.0〜6.5の約3〜150mMのL−ヒスチジン、アセタートまたはシトラートバッファー、ならびに約40〜150mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項11記載の製剤。
- 約20〜220mg/mLの抗LAG3抗体、約20〜150mMのL−グルタミン、L−グリシン、L−プロリンまたはL−メチオニン、約0.05〜1.0mg/mLのポリソルベート80または20、pH約5.0〜6.5の約3〜150mMのL−ヒスチジン、アセタートまたはシトラートバッファー、ならびに約40〜150mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1または2記載の製剤。
- 約20〜220mg/mLの抗LAG3抗体、約0.05〜1.0mg/mLのポリソルベート80または20、pH約5.0〜6.5の約3〜150mMのL−ヒスチジン、アセタートまたはシトラートバッファー、ならびに約40〜150mMのNaClまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1または2記載の製剤。
- 3〜150mMのL−メチオニンを更に含む、請求項1〜24のいずれか1項記載の製剤。
- 5〜70mMのL−メチオニンを更に含む、請求項1〜24のいずれか1項記載の製剤。
- 約25mg/mLの抗LAG3抗体、約50mg/mLのスクロース、約0.2mg/mLのポリソルベート80、pH約5.8の約10mMのL−ヒスチジンバッファー、約70mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩および約10mMのL−メチオニンを含む、請求項1または2記載の製剤。
- 約25mg/mLの抗LAG3抗体、約50mg/mLのスクロース、約0.2mg/mLのポリソルベート80、pH約5.8〜6.0の約10mMのL−ヒスチジンバッファー、約70mMのL−アルギニンまたはL−アルギニン−HClを含む、請求項1または2記載の製剤。
- 液体製剤である、請求項1〜28のいずれか1項記載の製剤。
- 少なくとも−70℃未満で凍結される、請求項1〜28のいずれか1項記載の製剤。
- 凍結乾燥製剤からの再構成溶液である、請求項1〜28のいずれか1項記載の製剤。
- 5℃で、抗LAG3抗体の単量体の割合が、サイズ排除クロマトグラフィーによる測定で、3ヶ月後に95%以上である、請求項29〜31のいずれか1項記載の製剤。
- 5℃で、抗LAG3抗体の酸性変異体の割合が、イオン交換クロマトグラフィーによる測定で、3ヶ月後に15%未満である、請求項29〜32のいずれか1項記載の製剤。
- 抗LAG3抗体または抗原結合性フラグメントが配列番号37の軽鎖可変領域配列および配列番号58の重鎖可変領域配列を含む、請求項1〜33のいずれか1項記載の製剤。
- 抗LAG3抗体が配列番号35の軽鎖配列および配列番号57の重鎖配列を含む、請求項1〜33のいずれか1項記載の製剤。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合性フラグメントを更に含む、請求項1〜35のいずれか1項記載の製剤。
- 抗LAG3抗体と抗PD−1抗体とのモル比が1:1である、請求項36記載の製剤。
- 抗LAG3抗体と抗PD−1抗体とのモル比が1:1、2:1、3:1または3.5:1である、請求項36記載の製剤。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号1のCDRL1、配列番号2のCDRL2および配列番号3のCDRL3を含む可変軽鎖領域と、配列番号6のCDRH1、配列番号7のCDRH2および配列番号8のCDRH3を含む可変重鎖領域とを含む、請求項36〜38のいずれか1項記載の製剤。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合性フラグメントが配列番号9の重鎖可変領域および配列番号4の軽鎖可変領域を含む、請求項39記載の製剤。
- 抗PD−1抗体が配列番号10の重鎖配列および配列番号5の軽鎖配列を含む、請求項39記載の製剤。
- 約10〜120mg/mLの抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントと約10〜120mg/mLの抗PD−1抗体またはその抗原結合性フラグメントとを含む、請求項36〜41のいずれか1項記載の製剤。
- 配列番号39のCDRL1、配列番号40のCDRL2、配列番号41のCDRL3を含む可変軽鎖領域と、配列番号42のCDRH1、配列番号59のCDRH2、配列番号44のCDRH3を含む可変重鎖領域とを含む抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント、配列番号1のCDRL1、配列番号2のCDRL2、配列番号3のCDRL3を含む可変軽鎖領域と、配列番号6のCDRH1、配列番号7のCDRH2および配列番号8のCDRH3を含む可変重鎖領域とを含む抗PD−1抗体またはその抗原結合性フラグメント、25〜250mMの濃度のL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩、ならびにpH約5〜8のバッファーを含む製剤。
- 抗LAG3抗体または抗原結合性フラグメントが配列番号37の軽鎖可変領域配列および配列番号58の重鎖可変領域配列を含み、抗PD−1抗体またはその抗原結合性フラグメントが配列番号9の重鎖可変領域および配列番号4の軽鎖可変領域を含む、請求項43記載の製剤。
- 抗LAG3抗体が配列番号35の軽鎖配列および配列番号57の重鎖配列を含み、抗PD−1抗体が配列番号10の重鎖配列および配列番号5の軽鎖配列を含む、請求項43記載の製剤。
- 約10〜120mg/mLの抗LAG3抗体、約10〜120mg/mLの抗PD−1抗体、約30〜120mg/mLの非還元二糖、約0.05〜2.0mg/mLのポリソルベート80または20、pH約5.0〜6.5のバッファー、および約40〜150mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項43〜45のいずれか1項記載の製剤。
- 約20〜30mg/mLの抗LAG3抗体、約20〜30mg/mLの抗PD−1抗体、約50〜90mg/mLのスクロースまたはトレハロース、約0.05〜1.0mg/mLのポリソルベート80または20、pH約5.0〜6.5の約3〜30mMのヒスチジンバッファー、および約40〜100mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項43〜45のいずれか1項記載の製剤。
- 約3〜100mMのL−メチオニンを更に含む、請求項43〜47のいずれか1項記載の製剤。
- 約5〜15mMのL−メチオニンを更に含む、請求項43〜47のいずれか1項記載の製剤。
- 約25mg/mLの抗LAG3抗体、約25mg/mLの抗PD−1抗体、約50mg/mLのスクロース、約0.2mg/mLのポリソルベート80、pH約5.8の約10mMのL−ヒスチジンバッファー、約70mMのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩および約10mMのL−メチオニンを含む、請求項43〜47のいずれか1項記載の製剤。
- 5℃で、抗LAG3抗体の単量体の割合が、サイズ排除クロマトグラフィーによる測定で、3ヶ月後に95%以上である、請求項43〜50のいずれか1項記載の製剤。
- 5℃で、抗LAG3抗体の酸性変異体の割合が、イオン交換クロマトグラフィーによる測定で、3ヶ月後に15%未満である、請求項43〜51のいずれか1項記載の製剤。
- 請求項1〜52のいずれか1項記載の製剤を含む容器または注射装置。
- 癌または感染症の治療のための、請求項1〜52のいずれか1項記載の製剤。
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