KR20210080446A - 칼륨 채널 조절제의 결정 형태 - Google Patents

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KR20210080446A
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그렉 에프. 키니
준 수
원펑 설
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카덴트 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본원에서는 구조식 (1)을 갖는 화합물의 결정질 및 비정질 형태가 제공된다.
Figure pct00035

또한 결정질 및 비정질 형태를 포함하는 제약 조성물, 이의 제조 방법, 및 칼륨 채널과 관련된 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 이의 용도가 제공된다.

Description

칼륨 채널 조절제의 결정 형태
관련 출원
본 출원은 2018년 10월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 62/748,632에 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 여기에 참조로 포함된다.
이온 채널 중 칼륨 채널은 신경, 근육, 선, 면역, 생식 및 상피 조직과 같은 다양한 동물 세포에서 발견되며, 가장 보편적이고 다양하다. 이러한 채널은 특정 조건에서 세포 안 및/또는 밖으로 칼륨을 흐르도록 한다. 이러한 채널은 예를 들어 칼슘 민감성, 전압 게이팅, 제2 메신저, 세포 외 리간드 및 ATP-민감도에 의해 조절된다.
칼륨 채널의 기능 장애 및 이들 칼륨 채널에 영향을 미치는 다른 원인에 의한 기능 장애는 세포 조절 상실, 변경된 생리적 기능 및 질환 상태를 생성하는 것으로 알려져 있다. 이온 채널 기능을 조절하고/거나 이온 채널 활성을 회복하는 능력 때문에, 칼륨 채널 조절제는 광범위한 병리학적 질환의 약리학적 치료에 사용되고 있으며 훨씬 더 다양한 치료 적응증을 해결할 수 있는 잠재력을 가지고 있다.
소 전도성 칼슘 활성화된 칼륨 채널 (SK 채널)은 Ca2+ 활성화된 K+ 채널의 서브패밀리이고 SK 채널 패밀리는 SK1, SK2, SK3 및 SK4 (종종 중간 전도성이라고 함)의 4개 구성원을 포함한다. SK 채널의 생리적 역할은 특히, 예를 들어 신경 흥분성 및 신경 전달 물질 방출의 주요 조절자인 경우 신경계에서 연구되어 왔으며, 혈관의 색조, 기관지-기관, 요도, 자궁 또는 위장 근육계를 조절하는 데 중요한 역할을 하는 경우 평활근에서 연구되어 왔다.
화합물 1은 칼륨 이온 채널의 기능 장애 및 이들 칼륨 채널에 영향을 미치는 다른 원인으로 인한 기능 장애를 특징으로 하는 다양한 질환을 치료하는 데 큰 치료 잠재력을 나타내는 칼륨 이온 채널의 소분자 조절제이다. 화합물 1은 그 내용이 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 번호 9,975,886에 예시되어 있으며, 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00001
화합물 1의 대안적 형태의 개발은 소 전도성 칼슘 활성화된 칼륨 서브타입 2 (SK2) 채널의 조절에 반응하는 질환과 같은 질환의 치료를 더욱 촉진할 수 있는 매력적인 영역을 나타낸다.
본원에서는 화합물 1의 비정질 및 결정질 형태가 제공된다.
또한 본원에서는 화합물 1의 개시된 비정질 또는 결정질 형태 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
추가로 제공되는 것은 칼륨 채널의 활성과 관련된 질환 및/또는 장애의 치료에서 화합물 1의 개시된 비정질 또는 결정질 형태 중 하나 이상의 용도이다.
개시된 비정질 및 결정질 형태를 제조하기 위한 공정이 또한 제공된다.
도 1은 결정질 형태 B에 대한 x-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2는 결정질 형태 B에 대한 열 중량 분석 (TGA) 서모그램 및 시차 주사 열량 측정 (DSC) 서모그램을 결합하여 도시한다.
도 3은 형태 B의 결정 구조에 대한 단일 x-선 회절 (SCXRD) 분석을 도시한다: (i) 내지 (v) (i) 형태 B 단결정의 비대칭 단위, (ii) 2개의 화합물 1의 분자로 구성된 형태 B 단결정의 비대칭 단위, (iii) 8개의 화합물 1의 분자로 구성된 형태 B 단결정의 단위 셀, (iv) 형태 B 단결정 구조의 수소 결합, 및 (v) 형태 B 단결정에서 c-축을 따라 본 단위 셀의 3D 패킹의 오크 리지 열 타원 플롯 (Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot: ORTEP) 구조적 예시; 및 (vi) 형태 B의 계산 및 실험 XRPD 패턴.
도 4는 결정질 형태 C에 대한 x-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 5는 결정질 형태 C에 대한 열 중량 분석 (TGA) 서모그램 및 시차 주사 열량 측정 (DSC) 서모그램을 결합하여 도시한다.
도 6은 결정질 형태 D에 대한 x-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 7은 결정질 형태 D에 대한 열 중량 분석 (TGA) 서모그램 및 시차 주사 열량 측정 (DSC) 서모그램을 결합하여 도시한다.
도 8은 결정질 형태 E에 대한 x-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 9는 결정질 형태 E에 대한 열 중량 분석 (TGA) 서모그램 및 시차 주사 열량 측정 (DSC) 서모그램을 결합하여 도시한다.
도 10은 결정질 형태 F에 대한 x-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 11은 결정질 형태 F에 대한 열 중량 분석 (TGA) 서모그램 및 시차 주사 열량 측정 (DSC) 서모그램을 결합하여 도시한다.
도 12는 결정질 형태 A (결정질 형태 B와 C의 혼합물)에 대한 x-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 13은 화합물 1의 비정질 형태에 대한 x-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 14는 화합물 1의 비정질 형태에 대한 시차 주사 열량 측정 (DSC) 서모그램을 도시한다.
1. 정의
본원에 사용된 "결정질"은 원자의 위치에 있어서 장거리 원자 규칙도가 존재하는 고체 형태의 화합물을 의미한다. 고체의 결정 특성은 예를 들어 X-선 분말 회절 패턴을 조사하여 확인할 수 있다.
본원에 사용된 "단일 결정질 형태"는 언급된 화합물, 즉 화합물 1이 단결정으로, 또는 각 결정이 동일한 결정 형태를 갖는 복수의 결정 (예를 들어, 형태 B, C, D, E 또는 F)으로 존재함을 의미한다. 결정 형태가 화합물의 하나의 특정 단일 결정질 형태의 특정 백분율로 정의될 때, 나머지는 특정된 하나 이상의 특정 형태 이외의 비정질 형태 및/또는 결정질 형태로 구성된다. 한 실시 양태에서, 예를 들어, 개시된 결정질 형태는 적어도 60 중량% 단일 결정질 형태, 적어도 70 중량% 단일 결정질 형태, 적어도 75 중량% 단일 결정질 형태, 적어도 80 중량% 단일 결정질 형태, 적어도 85 중량% 단일 결정질 형태, 적어도 90 중량% 단일 결정질 형태, 적어도 95 중량% 단일 결정질 형태, 적어도 96 중량% 단일 결정질 형태, 적어도 97 중량% 단일 결정질 형태, 적어도 98 중량% 단일 결정질 형태, 또는 적어도 99 중량% 단일 결정질 형태이다. 특정 결정 형태의 중량 백분율은 특정 결정 형태의 중량을 특정 결정의 총 중량으로 나눈 값에, 존재하는 다른 결정 형태의 중량과 존재하는 비정질 형태의 중량을 더한 후에 100%를 곱한 값으로 결정된다.
달리 명시되지 않는 한, 형태 B, 형태 C, 형태 D 및 형태 F는 각각 본원에 정의된 바와 같은 단일 결정질 형태이다. 따라서, "형태 B"를 언급할 때 "형태 B", "단일 결정질 형태 B", "단일 결정질 형태 B" 또는 "단일 고체"는 상호 교환적으로 사용된다. 형태 C, 형태 D 및 형태 F에도 동일하게 적용된다.
화학적 순도는 개시된 형태가 상이한 화학적 구조를 갖는 물질이 없는 정도를 의미한다. 개시된 결정 형태의 화합물의 화학적 순도는 화합물의 중량을, 화합물의 중량과 상이한 화학 구조를 갖는 물질/불순물의 중량의 합계로 나누고 100%를 곱한 값, 즉 중량%을 의미한다. 한 실시 양태에서, 하나 이상의 개시된 결정질 형태의 화합물은 화학적 순도가 적어도 60 중량%, 적어도 65 중량%, 적어도 70 중량%, 적어도 75 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 85 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 적어도 97 중량%, 적어도 98 중량%, 또는 적어도 99 중량%이다.
용어 "비정질"은 비결정질 상태 또는 형태로 존재하는 고체를 지칭한다. 비정질 고체는 분자의 무질서한 배열이므로 구별할 수 있는 결정 격자 또는 단위 셀을 갖지 않으며 결과적으로 정의할 수 있는 장거리 정렬이 없다. 고체의 고체 상태 정렬은 당 업계에 공지된 표준 기술, 예를 들어 X-선 분말 회절 (XRPD) 또는 시차 주사 열량 측정 (DSC)에 의해 결정될 수 있다. 비정질 고체는 또한 예를 들어 편광 현미경을 사용한 복굴절에 의해 결정질 고체와 구별될 수 있다.
용어 "무수" 및 "무수화물"은 상호 교환적으로 사용되며, 참조된 결정질 형태가 결정 격자에 실질적으로 물을 가지고 있지 않음, 예를 들어 칼 피셔 (Karl Fisher) 분석으로 결정했을 때 0.1 중량% 미만으로 가지고 있음을 의미한다.
용어 "용매화물"은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 결정질 또는 비정질 형태와 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 지칭한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 분리될 수 있다. 예시적인 용매화물은 수화물, 이소프로판올레이트, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 디클로로메탄올레이트 등을 포함한다.
화합물 1은 다음 구조식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00002
본 명세서에 기술된 결정질 형태에 대한 X-선 분말 회절 패턴의 2-세타 값은 기기마다 약간 다를 수 있으며, 또한 샘플 준비에 있어서의 변동, 및 온도 변화, 샘플 변위 및 내부 표준의 유무와 같은 요인으로 인한 배치 (batch) 간 변동에 따라 약간 다를 수 있다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 인용된 XRPD 패턴/할당은 절대적인 것으로 해석되어서는 안되며 ±0.2도의 변동이 있을 수 있다. 이러한 가변성이 결정 형태의 명백한 식별을 방해하지 않고 상기 요인을 설명할 것이라는 것은 당 업계에 잘 알려져 있다. 달리 명시되지 않는 한, 여기에 제공된 2-세타 값은 Cu Kα1 방사선을 사용하여 얻은 것이다.
예를 들어, 본 명세서의 DSC 피크에 대한 온도 값은 기기마다 약간 다를 수 있으며, 또한 샘플 준비에 있어서의 변동, 배치 간 변동, 및 환경 요인에 따라 약간씩 다를 수 있다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한, 여기에 인용된 온도 값은 절대 값으로 해석되어서는 안되며 ±5도 또는 ±2도의 변동이 있을 수 있다.
정의된 모양과 "실질적으로 동일한 XRPD 패턴" 또는 "실질적으로 유사한 X-선 분말 회절 패턴"은 비교 목적을 위해, 표시된 피크의 적어도 90%가 존재한다는 것을 의미한다. 비교 목적을 위해, 표시된 피크 강도의 일부 가변성, 예컨대 ±0.2도가 허용된다는 것이 추가로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 치료가 필요한 포유 동물, 예를 들어 반려 동물 (예: 개, 고양이 등), 농장 동물 (예: 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험 동물 (예: 래트, 마우스, 기니피그 등)을 의미한다. 일반적으로 대상체는 치료가 필요한 인간이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 보조제 또는 비히클을 지칭한다. 본원에 기재된 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산 수소 이나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 기반 물질 , 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같이 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상을 반전, 완화, 발병 가능성 감소 또는 진행의 억제를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있고, 즉 치료적 치료가 될 수 있다. 다른 실시 양태에서, 치료는 증상 없이 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상이 시작되기 전에 (예를 들어, 증상의 이력에 비추어, 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자에 비추어) 감수성 있는 개체에게 투여될 수 있고, 즉 예방적 치료가 될 수 있다. 증상이 해결된 후에도, 예를 들어 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 치료를 계속할 수 있다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 본원에 기재된 화합물의 양을 포함한다.
2. 예시적인 형태
본원에는 하기 구조식을 갖는 화합물의 결정질 형태 B가 제공된다:
Figure pct00003
한 측면에서, 결정질 형태 B는 7.2°, 15.5°, 17.7°, 18.9°, 20.1°, 22.3° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 3개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 B는 7.2°, 15.5°, 17.7°, 18.9°, 20.1°, 22.3° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 4개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 B는 7.2°, 15.5°, 17.7°, 18.9°, 20.1°, 22.3° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 B는 7.2°, 15.5°, 17.7°, 18.9°, 20.1°, 22.3° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 6개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 B는 7.2°, 15.5°, 17.7°, 18.9°, 20.1°, 22.3° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 B는 7.2°, 15.5° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 B는 7.2°, 15.5°, 18.9° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 B는 7.2°, 15.5°, 18.9°, 20.1° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 B는 7.2°, 9.2°, 10.9°, 13.1°, 14.6°, 15.5°, 17.7°, 18.9°, 20.1°, 20.6°, 21.4°, 22.0°, 22.3° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 B는 7.2°, 9.2°, 10.9°, 11.5°, 12.2°, 13.1°, 13.7°, 14.0°, 14.6°, 15.5°, 16.9°, 17.7°, 18.4°, 18.9°, 19.1°, 20.1°, 20.6°, 20.9°, 21.4°, 22.0°, 22.3°, 23.2°, 24.0°, 24.5°, 25.2°, 25.9°, 26.4°, 27.1°, 28.1°, 28.9°, 29.7°, 33.9°, 34.7°, 35.2°, 37.3° 및 38.9°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 B는 표 16의 각도로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 B는 도 1과 실질적으로 유사한 XRPD (x-선 분말 회절)를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 B는 최대 150℃까지 0.1% 중량 손실의 열 중량 분석 (TGA), 또는 170.6℃ (시작 온도)에서 급격한 흡열의 시차 주사 열량 측정 (DSC), 또는 둘 다를 특징으로 하고, 여기서 결정질 형태 B는 또한 상기로부터 선택된 2θ 각도에서 XRPD 피크를 포함할 수 있다. 다른 측면에서, 결정질 형태 B는 도 2와 실질적으로 유사한 열 중량 분석 (TGA) 또는 시차 주사 열량 측정 (DSC)을 특징으로 하고, 여기서 결정질 형태 B는 또한 상기로부터 선택된 2θ 각도에서 XRPD 피크를 포함할 수 있다. 다른 측면에서, 결정질 형태 B는 P21/c 단사정 공간 그룹에서 결정화되며, 여기서 결정질 형태 B는 또한 상기로부터 선택된 2θ 각도에서의 XRPD 피크 및/또는 상기 인용된 TGA 또는 DSC 값 또는 모양을 포함할 수 있다. 다른 측면에서, 결정질 형태 B는 무수이고, 여기서 결정질 형태 B는 또한 상기로부터 선택된 2θ 각도에서 XRPD 피크, 상기 인용된 TGA 또는 DSC 값 또는 모양을 포함할 수 있고/있거나 P21/c 단사정 공간 그룹에서 결정화될 수 있다.
또한 하기 구조식을 갖는 화합물의 결정질 형태 C가 본원에 제공된다:
Figure pct00004
한 측면에서, 결정질 형태 C는 4.2°, 8.5°, 17.0°, 20.2° 및 21.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 3개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 C는 4.2°, 8.5°, 17.0°, 20.2° 및 21.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 4개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 C는 4.2°, 8.5°, 17.0°, 20.2° 및 21.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 C는 4.2°, 4.5°, 8.5°, 9.1°, 9.7°, 10.4°, 13.1°, 13.7°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, 18.2°, 18.6°, 19.3°, 19.8°, 20.2°, 21.4°, 22.5° 및 24.1°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 C는 도 4와 실질적으로 유사한 XRPD를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 C는 150℃까지 6.6%의 단계 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 (TGA) 곡선, 또는 74.9℃ 및 168.8℃ (시작 온도) 및 93.3℃ (피크 온도)에서 3개의 흡열을 갖는 시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선, 또는 둘 다를 특징으로 하고, 여기서 결정질 형태 C는 또한 상기로부터 선택된 2θ 각도에서 XRPD 피크를 포함할 수 있다. 다른 측면에서, 결정질 형태 C는 도 5와 실질적으로 유사한 열 중량 분석 (TGA) 또는 시차 주사 열량 측정 (DSC)을 특징으로 하고, 여기서 결정질 형태 C는 또한 상기로부터 선택된 2θ 각도에서 XRPD 피크를 포함할 수 있다.
또한 하기 구조식을 갖는 화합물의 결정질 형태 D가 본원에 제공된다:
Figure pct00005
한 측면에서, 결정질 형태 D는 4.9°, 9.9°, 11.1°, 17.4°, 21.3°, 22.2° 및 24.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 3개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 D는 4.9°, 9.9°, 11.1°, 17.4°, 21.3°, 22.2° 및 24.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 4개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 D는 4.9°, 9.9°, 11.1°, 17.4°, 21.3°, 22.2° 및 24.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 D는 4.9°, 9.9°, 11.1°, 17.4°, 21.3°, 22.2° 및 24.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 6개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 D는 4.9°, 9.9°, 11.1°, 17.4°, 21.3°, 22.2° 및 24.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 D는 4.9°, 9.9°, 11.1°, 14.8°, 17.4°, 21.3°, 22.2°, 24.8° 및 30.1°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 D는 도 6과 실질적으로 유사한 XRPD를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 D는 150℃까지 8.8%의 단계 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 (TGA) 곡선, 또는 69.8℃ 및 169.7℃ (시작 온도)에서 2개의 흡열 및 88.5℃ (피크 온도)에서 발열을 갖는 시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선, 또는 둘 다를 특징으로 하고, 여기서 결정질 형태 D는 또한 상기로부터 선택된 2θ 각도에서 XRPD 피크를 포함할 수 있다. 다른 측면에서, 결정질 형태 D는 도 7과 실질적으로 유사한 열 중량 분석 (TGA) 또는 시차 주사 열량 측정 (DSC)을 특징으로 하고, 여기서 결정질 형태 D는 또한 상기로부터 선택된 2θ 각도에서 XRPD 피크를 포함할 수 있다.
또한 하기 구조식을 갖는 화합물의 결정질 형태 E가 본원에 제공된다:
Figure pct00006
한 측면에서, 결정질 형태 E는 8.0°, 16.0°, 16.8°, 17.1°, 18.8°, 19.3° 및 23.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 3개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 E는 8.0°, 16.0°, 16.8°, 17.1°, 18.8°, 19.3° 및 23.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 4개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 E는 8.0°, 16.0°, 16.8°, 17.1°, 18.8°, 19.3° 및 23.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 E는 8.0°, 16.0°, 16.8°, 17.1°, 18.8°, 19.3° 및 23.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 6개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 E는 8.0°, 16.0°, 16.8°, 17.1°, 18.8°, 19.3° 및 23.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 E는 3.2°, 8.0°, 9.6°, 11.0°, 12.1°, 12.6°, 14.1°, 14.7°, 16.0°, 16.8°, 17.1°, 17.7°, 18.8°, 19.3°, 19.6°, 20.1°, 21.5°, 21.7°, 22.2°, 22.4°, 23.4°, 24.3°, 25.5°, 26.9°, 27.8°, 28.3°, 29.3° 및 31.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 E는 도 8과 실질적으로 유사한 XRPD를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 E는 110℃까지 8.1%의 단계 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 (TGA) 곡선, 또는 91.0℃ 및 170.5℃ (시작 온도)에서 2개의 흡열의 시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선, 또는 둘 다를 특징으로 하고, 여기서 결정질 형태 E는 또한 상기로부터 선택된 2θ 각도에서 XRPD 피크를 포함할 수 있다. 다른 측면에서, 결정질 형태 E는 도 9와 실질적으로 유사한 열 중량 분석 (TGA) 또는 시차 주사 열량 측정 (DSC)을 특징으로 하고, 여기서, 결정질 형태 E는 또한 상기로부터 선택된 2θ 각도에서 XRPD 피크를 포함할 수 있다.
또한 하기 구조식을 갖는 화합물의 결정질 형태 F가 본원에 제공된다:
Figure pct00007
한 측면에서, 결정질 형태 F는 7.1°, 17.9°, 18.8°, 21.4°, 22.1°, 24.4° 및 28.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 3개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 F는 7.1°, 17.9°, 18.8°, 21.4°, 22.1°, 24.4° 및 28.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 4개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 F는 7.1°, 17.9°, 18.8°, 21.4°, 22.1°, 24.4° 및 28.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 F는 7.1°, 17.9°, 18.8°, 21.4°, 22.1°, 24.4° 및 28.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 6개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 F는 7.1°, 17.9°, 18.8°, 21.4°, 22.1°, 24.4° 및 28.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 F는 3.4°, 7.1°, 10.2°, 12.2°, 16.1°, 17.5°, 17.9°, 18.8°, 19.3°, 20.5°, 21.4°, 22.2°, 23.0°, 23.4°, 24.4°, 24.9°, 25.2°, 27.0°, 28.8°, 29.3°, 30.7° 및 32.1°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 F는 도 10과 실질적으로 유사한 XRPD를 특징으로 한다. 다른 측면에서, 결정질 형태 F는 150℃까지 18.1%의 단계 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 (TGA) 곡선, 또는 75.7℃ 및 168.3℃ (시작 온도)에서 2개의 흡열 및 86.9℃ (피크 온도)에서의 발열을 갖는 시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선, 또는 둘 다를 특징으로 하고, 여기서 결정질 형태 F는 또한 상기로부터 선택된 2θ 각도에서 XRPD 피크를 포함할 수 있다. 다른 측면에서, 결정질 형태 F는 도 11과 실질적으로 유사한 열 중량 분석 (TGA) 또는 시차 주사 열량 측정 (DSC)을 특징으로 하고, 여기서 결정질 형태 F는 또한 상기로부터 선택된 2θ 각도에서 XRPD 피크를 포함할 수 있다.
또한 하기 구조식을 갖는 화합물의 비정질 형태가 본원에서 제공된다:
Figure pct00008
3. 용도, 제형 및 투여
본원에 기재된 결정질 및 비정질 형태 및 이의 조성물은 칼륨 채널의 활성과 관련된 질환 및/또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 이러한 질환 및/또는 장애는 예를 들어, 신경 퇴행성 및 신경학적 병태 (예를 들어, 파킨슨 병, 떨림, 알츠하이머 병, 치매, 근 위축성 측삭 경화증 (ALS) 운동 실조증, 불안, 우울증, 기분 장애, 기억 및 주의력 결핍, 양극성 장애, 정신병, 정신 분열증, 외상성 뇌 손상 및 기면증), 심장 질환 및 관련 병태 (예: 허혈성 심장 질환, 관상 동맥 심장 질환, 협심증, 관상 동맥 경련), 대사 질환 및 방광 질환 (예: 방광 경련, 요실금, 방광 유출 폐쇄, 위장 기능 장애, 과민성 대장 증후군 및 당뇨병), 중독 종료와 관련된 금단 증상, 및 칼륨 채널 조절과 관련된 기타 병태, 예컨대 호흡기 질환, 간질, 경련, 발작, 결신 발작, 혈관 경련, 신장 장애 (예: 다낭성 신장 질환), 발기 부전, 분비 설사, 허혈, 뇌허혈, 월경통, 레이노병, 간헐적 파행, 쇼르그렌 증후군, 부정맥, 고혈압, 근육 긴장성 근 디스트로피, 경직, 건성 건조증, 고인슐린 혈증, 조산, 탈모, 암, 면역 억제, 편두통 및 통증을 포함한다
본 개시 내용은 또한 본원에 기술된 결정질 또는 비정질 형태 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 칼륨 채널의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 세포를 본원에 기재된 결정질 또는 비정질 형태 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 SK2 채널을 양성으로 조절하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본원에 기재된 제공된 결정질 및 비정질 형태 및 이의 조성물은 떨림을 치료하는 데 사용된다. 떨림에는 휴식, 활동성, 자세, 운동, 의도, 특정 작업 및 특발성 떨림이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 본원에 기재된 제공된 결정질 및 비정질 형태 및 이의 조성물은 자세 및 활동성 떨림을 치료하는 데 사용된다. 자세 및/또는 활동성 떨림의 예에는 본태성 떨림, 약물 유발 파킨슨증, 신경병성 떨림 및 독소로 인한 떨림 (예: 알코올 금단 또는 중금속 노출)이 포함된다. 한 측면에서, 본원에 기재된 제공된 결정질 및 비정질 형태 및 이의 조성물은 본태성 떨림을 치료하는 데 사용된다.
본 개시 내용은 본원에 기재된 결정질 또는 비정질 형태 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 본태성 떨림을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 결정질 및 비정질 형태 및 그의 조성물은 신경 퇴행성 질환, 치매, 심장 질환, 중독 종료와 관련된 금단 증상, 대사 질환 및 방광 질환으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용하다. 일부 측면에서, 본원에 기재된 결정질 및 비정질 형태 및 그의 조성물은 운동 실조증, 근긴장 이상, 파킨슨 병, 허혈, 외상성 뇌 손상, 근 위축성 측삭 경화증, 고혈압, 죽상 동맥경화증, 당뇨병, 부정맥, 과민성 방광, 알코올 남용 및 기타 약물 남용의 종료로 인한 금단 증상으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 일부 측면에서, 본원에 기재된 결정질 및 비정질 형태 및 그의 조성물은 운동 실조증 치료에 유용하다. 일부 측면에서, 본원에 기재된 결정질 및 비정질 형태 및 그의 조성물은 척수 소뇌성 운동 실조증을 치료하는 데 유용하다.
또한 본원에 기술된 하나 이상의 개시된 결정질 또는 비정질 형태; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 이들 조성물은 상기 기재된 하나 이상의 질환 및 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에 언급된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 개시된 결정질 또는 비정질 형태의 용도가 또한 제공된다.
본원에 언급된 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 기재된 결정질 또는 비정질 형태가 또한 제공된다.
조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 활액 내, 흉골 내, 척수강 내, 간내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 결정질 또는 비정질 형태의 국소 또는 경피 투여를 위한 액체 투여 형태, 주사 가능한 제제, 고체 분산 형태 및 투여 형태가 본원에 포함된다.
단일 투여 형태로 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 제공된 결정질 또는 비정질 형태의 양은 치료할 환자 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일부 실시 양태에서, 제공된 조성물은 제공된 화합물을 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일, 예를 들어 0.1 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량으로 이러한 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화될 수 있다.
또한, 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 치료 의사의 판단 및 치료할 특정 질환의 중증도을 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 조성물 중 제공된 결정질 및 비정질 형태의 양은 또한 조성물 중 특정 결정질 및 비정질 형태에 따라 달라질 것이다.
예시
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 결정질 및 비정질 형태는 다음의 일반적인 절차에 따라 제조된다.
Figure pct00009
Figure pct00010
1. 분석 기법
X-선 분말 회절 (XRPD):
XRPD 분석에 PANalytical Empyrean X-선 분말 회절계가 사용되었다. 사용된 XRPD 매개 변수는 표 1에 나열되어 있다.
Figure pct00011
열 중량 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량 측정 (DSC):
TGA 데이터는 TA Instruments의 TA Q500/Q5000 TGA를 사용하여 수집되었다. DSC는 TA Instruments의 TA Q200/Q2000 DSC를 사용하여 수행되었다. 사용된 자세한 매개 변수는 표 2에 나열되어 있다.
Figure pct00012
DVS는 SMS (Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic을 통해 측정되었다. 25℃에서 상대 습도는 LiCl, Mg(NO3)2 및 KCl의 조해점에 대해 보정되었다. DVS 테스트를 위한 매개 변수는 표 3에 나열되어 있다.
Figure pct00013
1 HNMR:
DMSO-d6를 사용하여 Bruker 400M NMR 분광계에서 1HNMR을 수집하였다.
단결정 X-선 회절 (SCXRD):
SCXRD 데이터는 Agilent SuperNova (Dual, Cu at zero, Eos) 회절계 (Cu/Kα 방사선, λ= 1.54178 Å)를 사용하여 150K에서 수집되었다. 사용된 매개 변수는 표 4에 나열되어 있다. 현미경 사진은 Shanghai Cewei PXS9-T 입체 현미경을 사용하여 캡처되었다.
Figure pct00014
단결정 구조 결정:
구조는 Direct Methods를 사용하는 ShelXS 구조 솔루션 프로그램으로 해결되었고 (Sheldrick GM Acta Cryst 2008, A64:112-122), OLEX2에 함유된 F에 대한 전체 매트릭스 최소 제곱을 사용하는 ShelXL 개선(refinement) 패키지로 개선하였다 (Sheldrick GM Acta Cryst 2015, C71:3-8; Dolomanov OV, et al. J Appl Cryst 2006, 42:339-341). 계산된 XRPD 패턴은 Mercury에서 얻었으며 (Macrae CF, et al. J Appl Cryst 2006, 39:453-457), 결정 구조 표현은 Diamond로 생성했다 (Brandenburg K DIAMOND 1999, Crystal Impact GbR, Bonn, Germany). ORTEP (오크 리지 열 타원 플롯, Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot) 도면은 ORTEP-III에 의해 생성되었다 (Farrugia LJ J Appl Cryst 2012, 45:849-854). Platon 프로그램 버전: 21116 (d(D…A) < R(D)+R(A)+0.50, d(H…A) < R(H)+R(A)-0.12 각도, D-H…A > 100.0도를 사용한 잠재적 수소 결합 분석)을 사용하여 결정 구조에서 전형적인 수소 결합을 계산하였다.
2. 다형체 스크리닝
다음 스크린을 위한 출발 물질은 다형체 스크리닝에 사용된 물질이 컬럼 크로마토그래피 대신 알코올 용매를 사용한 분쇄에 의해 분리된 것을 제외하고는, 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 9,975,886의 실시예 1에 명시된 절차에 따라 수득되었다. 이 물질의 XRPD는 도 12에 "형태 A"로서 도시되어 있고, 형태 B 대략 96%와 형태 C의 특정 특징적인 피크를 갖는 하나 이상의 추가 형태의 대략 4%의 혼합물인 것으로 결정되었다. 이러한 백분율은 도 12에서 출발 물질 (즉, 형태 A)에 대한 7.2에서의 형태 B 대표 피크 및 8.5에서의 형태 C 대표 피크 사이의 상대적인 강도 차이에 기초한다. 약 -1020 계수의 기준선 조정을 추정하면, 7.2에서 형태 B 대표 피크의 강도는 약 8571 계수 (약 9591 - 약 1020)인 반면, 8.5에서 형태 C 대표 피크의 강도는 약 408 계수 (약 1428 - 약 1020)이다.
이 혼합물에 대한 용해도 측정은 표 5에 제공되며 다음 절차를 사용하여 얻었다: 약 2 mg의 형태 A를 3 mL 유리 바이알에 첨가한 다음, 고체가 용해되거나 총 부피가 1 mL에 도달할 때까지 관심 용매를 바이알에 첨가했다.
Figure pct00015
형태 A를 출발 물질로 사용하여 예비 다형체 스크리닝 실험을 수행하였다. 사용된 방법과 확인된 결정질 형태는 표 6에 요약되어 있으며 아래에 더 자세히 설명되어 있다. 형태 E는 30분 동안 30℃에서 N2 하에서 수화물 형태 D 샘플을 퍼징하거나 105℃로 가열한 후 현장에서 관찰되었다.
Figure pct00016
반-용매 첨가
표 7에 열거된 용매 및 반-용매 (anti-solvent) 시스템을 사용하여 총 14개의 반-용매 첨가 실험을 수행하였다. 약 20 mg의 형태 A를 0.2 내지 2.0 mL 용매에 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다; 투명한 용액을 자기적으로 교반한 다음, 침전물이 나타나거나 반-용매의 총량이 10.0 mL에 도달할 때까지 0.1 mL 반-용매를 단계적으로 첨가했다. 침전물은 XRPD 분석을 위해 분리되었다.
Figure pct00017
고체 증기 확산
고체 증기 확산 실험은 표 8에 나타낸 바와 같이 12가지 용매 조건 하에서 수행되었다. 각각의 용매 조건에 대해, 약 15 mg의 형태 A를 3 mL 바이알에 칭량하고, 이를 4 mL 휘발성 용매와 함께 20 mL 바이알에 넣었다. 20 mL 바이알을 캡으로 밀봉하고 용매 증기가 형태 A와 상호 작용할 수 있도록 RT에서 8일 동안 유지했다. 수득된 고체를 XRPD로 분석했다.
Figure pct00018
느린 증발
느린 증발 실험은 표 9에 나타낸 바와 같이 12개의 상이한 용매 조건 하에서 수행되었다. 약 20 mg의 형태 A를 3 mL 유리 바이알의 0.4 내지 3.0 mL 용매에 용해시켰다. 완전히 용해되지 않은 경우, 현탁액을 PTFE 멤브레인 (0.45 μm의 기공 크기)을 사용하여 여과하고 여액을 후속 단계에 대신 사용한다. 시각적으로 투명한 용액을 Parafilm®으로 밀봉한 바이알을 사용하여 RT에서 증발시켰다. 생성된 고체는 XRPD 분석을 위해 분리되었다.
Figure pct00019
느린 냉각
표 10에 나타낸 바와 같이, 10개의 상이한 용매 조건 하에서 느린 냉각 실험을 수행하였다. 각각의 용매 조건에 대해, 약 20 mg 형태 A를 RT에서 3 mL 유리 바이알의 0.5 내지 1.0 mL 용매에 현탁시켰다. 그 다음 현탁액을 50℃로 가열하고 약 2시간 동안 평형을 이루고 PTFE 멤브레인 (0.45 μm의 기공 크기)을 사용하여 새로운 바이알로 여과했다. 여액을 0.1℃/min의 속도로 천천히 5℃로 냉각시켰다. 그런 다음 고체를 수득하고 XRPD 분석을 위해 분리하기 전에 5℃에서 등온 유지했다.
Figure pct00020
RT에서 슬러리
슬러리 전환 실험은 표 11에 나타낸 바와 같이 20개의 상이한 용매 시스템 하에서 RT에서 수행되었다. 약 20 mg 형태 A를 1.5 mL 유리 바이알의 0.3 mL 용매에 현탁시켰다. 현탁액을 RT에서 4일 동안 자기적으로 교반한 후, 나머지 고체를 XRPD 분석을 위해 분리했다.
Figure pct00021
50℃에서 슬러리
슬러리 전환 실험은 표 12에 나타낸 바와 같이 14개의 상이한 용매 시스템 하에서 50℃에서 수행되었다. 약 25 mg의 형태 A를 1.5 mL 유리 바이알의 0.3 mL 용매에 현탁시켰다. 현탁액을 50℃에서 약 4일 동안 교반한 후, 나머지 고체를 XRPD 분석을 위해 분리했다.
Figure pct00022
액체 증기 확산
표 13에 열거된 용매 및 반-용매 시스템을 사용하여 12개의 액체 증기 확산 실험을 수행하였다. 약 20 mg의 형태 A를 0.2 내지 2.0 mL의 적절한 용매에 용해시켜 3 mL 바이알에서 투명한 용액을 얻었다. 이 용액을 4 mL 휘발성 용매가 있는 20 mL 바이알에 넣었다. 20 mL 바이알을 캡으로 밀봉하고 유기 증기가 용액과 상호 작용할 수 있도록 충분한 시간을 허용하도록 RT에서 보관했다. 느린 냉각 과정 후, IPA 및 2-MeTHF 용매 시스템에서는 투명한 용액을 얻었고 다른 모든 용매 시스템에서는 고체를 얻었다. 그런 다음 XRPD 분석을 위해 고체를 분리했다. 맑은 용액을 RT에서 증발 건조시켜 XRPD 분석을 위한 고체를 얻었다.
Figure pct00023
중합체 유도 결정화
표 14에 나타난 바와 같이, 6개의 용매에 두 세트의 중합체 혼합물을 사용하여 중합체 유도 결정화 실험을 수행했고, 여기서 중합체 혼합물 A는 1:1:1:1:1:1의 질량비의 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐 클로라이드 (PVC), 폴리비닐 아세테이트 (PVAC), 하이프로멜로스 (HPMC), 메틸 셀룰로오스 (MC)로 구성되고, 중합체 혼합물 B는 1:1:1:1:1의 질량비의 폴리카프로락톤 (PCL), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA) 나트륨 알긴산 염 (SA) 및 하이드록시에틸 셀룰로오스 (HEC)로 구성된다. 각 실험에서 약 20 mg의 형태 A를 적절한 용매 0.4 내지 3.0 mL에 용해시켜 3 mL 바이알에 투명한 용액을 얻었다. 약 2 mg의 중합체 혼합물을 3 mL 유리 바이알에 첨가하였다. 모든 샘플을 RT에서 증발시켜 침전을 유도하였다. XRPD 분석을 위해 고체를 분리했다.
Figure pct00024
비정질 형태를 출발 물질로 사용하는 다형체 스크리닝
화합물 1의 비정질 형태는 하기 실시예 6에 제시된 절차에 따라 제조되었다. 비정질 형태를 출발 물질로 사용하여, 슬러리 전환 실험이라고 하는 10개의 추가 다형체 스크리닝 실험을 표 15에 표시된 대로 RT 또는 50℃에서 상이한 용매 시스템에서 수행했다. 약 10 mg의 비정질 형태를 0.2 내지 0.3 mL의 용매에 현탁시켰다. 현탁액을 RT 또는 50℃에서 자기적으로 (~ 1000 rpm) 교반한 후, 나머지 고체를 XRPD 분석을 위해 분리했다.
Figure pct00025
3. 다양한 형태의 제조
실시예 1: 단일 결정질 형태 B의 제조
형태 A를 140℃로 가열하여 수득한 다음 RT로 냉각시켜 형태 B를 얻었다. 형태 B는 결정질 물질을 나타내는 날카로운 피크와 평평한 기준선을 갖는 강하고 독특한 XRPD 패턴을 나타냈다 (도 1 및 표 16 참조). 형태 B는 150℃까지 0.1% 중량 손실을 갖는 TGA 곡선 및 170.6℃ (시작 온도)에서 급격한 흡열을 갖는 DSC 곡선을 나타냈다 (도 2). 낮은 TGA 중량 손실과 유일의 급격한 DSC 흡열은 형태 B가 무수물임을 시사했다.
원자 및 분자 수준에서 B 형의 결정 구조는 RT에서 ACN/H2O (1:1, v/v) 용액으로부터 느린 증발로 얻은 샘플을 사용하여 SCXRD (도 3 참조)에 의해 결정되었다. SCXRD 분석은 결정이 a = 15.1466(2) Å, b = 24.6770(4) Å, c = 9.87220(17) Å, α = 90°, β = 94.4397(15)°, γ = 90°, V = 3678.89(10) Å3인 단사정 결정 시스템 및 P21/c 공간 그룹을 채택한 것으로 나타났다. 형태 B 단결정의 비대칭 단위 (도 3(i))는 2개의 화합물 1의 분자 (도 3(ii))로 구성되어 결정이 무수물임을 시사한다. 형태 B 단결정의 단위 셀은 8개의 화합물 1의 분자로 구성되었다 (도 3(iii)). 도 3(iv)는 고전적인 수소 결합을 보여 주며, 도 3(v)는 형태 B 단결정 구조에서 c-축을 따라 본 단위 셀의 3D 패킹을 보여준다. 단결정 구조 데이터로부터 계산된 XRPD는 형태 B의 실험 XRPD와 일치했다 (도 3(vi)).
Figure pct00026
Figure pct00027
단일 결정질 형태 B 형태의 GMP 제조
형태 A (6.53 Kg)를 2-MeTHF에 용해시키고 용액을 70℃로 가열하였다. 약 80분 동안 헵탄 (52.79 L, 35.90 kg, 8 부피)을 첨가 깔때기를 통해 반응기에 천천히 충전했다. 용액에서 분리된 물이 반응기 바닥에 가라 앉도록 잠시 교반을 중단하였다. 물을 빼내고 (1.04 L) 30분 이상 동안 교반을 재개했다. 3시간 동안 반응기 재킷 온도를 70℃에서 60℃로 (선형) 낮추었다. 이 기간 동안 고체의 결정화가 관찰되었다 (내부 공정 온도는 약 67℃였다). 온도를 60℃에서 3시간 동안 유지한 다음, 60℃에서 20℃로 3시간 동안 선형으로 낮추었다. 고체를 반응기에서 24인치 폴리프로필렌 탁상-필터 깔때기로 옮겼다. 생성물을 연마-여과된 헵탄 (32.69 L, 22.23 kg, 5 부피)으로 2회 세척하여 총 10 부피로 세척하였다. 원하는 형태 B 생성물을 테플론 라이닝된 건조 트레이로 옮기고, 일정한 질량이 달성될 때까지 질소 블리드를 사용하여 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 4일 동안 건조하여 원하는 생성물인 형태 B를 담황색 고체로서 82% 수율로 얻었다.
실시예 2: 단일 결정질 형태 C의 제조
RT에서 IPA 용액으로부터 느린 증발에 의해 형태 C를 얻었다. 형태 C는 결정질 물질을 나타내는 날카로운 피크와 상대적으로 평평한 기준선을 갖는 강하고 독특한 XRPD 패턴을 나타냈다 (도 4 및 표 17 참조). 형태 C는 150℃까지 6.6%의 단계 중량 손실을 갖는 TGA 곡선과 74.9℃ 및 168.8℃ (시작 온도) 및 93.3℃ (피크 온도)에서 3개의 흡열을 갖는 DSC 곡선을 나타냈다 (도5). 1H 용액 NMR 및 XRPD 분석에 의해, 형태 C는 110℃로 가열하거나 RT에서 8일 동안 보관한 후 무수물 형태 B로 전환된 IPA 용매화물인 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00028
실시예 3: 단일 결정질 형태 D의 제조
RT에서 EtOH 용액으로부터 느린 증발을 통해 형태 D를 얻었다. 형태 D는 결정질 물질을 나타내는 날카로운 피크와 상대적으로 평평한 기준선을 갖는 강하고 독특한 XRPD 패턴을 나타냈다 (도 7 및 표 18 참조). 형태 D는 150℃까지 8.8%의 단계 중량 손실을 갖는 TGA 곡선과 69.8℃ 및 169.7℃ (시작 온도)에서 2개의 흡열 및 88.5℃ (피크 온도)에서 발열을 갖는 DSC 곡선을 나타낸다 (도 8). 1H 용액 NMR 및 XRPD 분석에 의해, 형태 D는 RT에서 한 달 동안 저장한 후 무수물 형태 B로 전환된 EtOH 용매화물인 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00029
실시예 4: 단일 결정질 형태 E의 제조
형태 E 샘플은 형태 A 출발 물질을 휘발성 MeOH 용매로 가득찬 챔버에 RT에서 8일 동안 놓아 둠으로써 수득되었다. 형태 E는 결정질 물질을 나타내는 날카로운 피크와 상대적으로 평평한 기준선을 갖는 강하고 독특한 XRPD 패턴을 나타냈다 (도 8 및 표 19 참조). 형태 E는 110℃까지 8.1%의 단계 중량 손실을 갖는 TGA 곡선과 91.0℃ 및 170.5℃ (시작 온도)에서 2개의 흡열을 갖는 DSC 곡선을 나타냈다 (도 9). 1H 용액 NMR 및 XRPD 분석에 의해, 형태 E는 130℃로 가열한 후 무수물 형태 B로 전환된 MeOH 용매화물인 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00030
실시예 5: 단일 결정질 형태 F의 제조
DCM 용액 (100 mg 규모)을 RT에서 1일 동안 증발시켜 형태 F를 얻었다. 형태 F는 결정질 물질을 나타내는 날카로운 피크와 상대적으로 평평한 기준선을 갖는 강하고 독특한 XRPD 패턴을 나타냈다 (도 10 및 표 20 참조). 형태 F는 150℃까지 18.1%의 단계 중량 손실을 갖는 TGA 곡선과 75.7℃ 및 168.3℃ (시작 온도)에서 2개의 흡열 및 86.9℃ (피크 온도)에서 발열을 갖는 DSC 곡선을 나타냈다 (도 11). 1H 용액 NMR 및 XRPD 분석에 의해, 형태 F는 120℃로 가열한 후 무수물 형태 B로 전환된 DCM 용매화물인 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00031
실시예 6: 화합물 1의 비정질 형태의 제조
RT에서 형태 A 출발 물질의 DCM 용액을 증발시켜 비정질 형태 (50 mg 및 200 mg 규모)의 두 배치를 제조하였다. 200 mg 배치의 경우, 202.0 mg의 형태 A를 3 mL 바이알에 칭량한 다음 1 mL의 DCM을 첨가하여 고체를 용해시켰다. 용액을 PTFE 멤브레인 (0.45 μm의 기공 크기)을 사용하여 여과하고 여액을 30℃에서 진공에서 증발시켰다. XRPD 및 mDSC 결과는 도 13 및 도 14에 도시되어 있다. 비정질 형태의 어느 배치에 대해서도 유리 전이 온도 (Tg)가 관찰되지 않았다.

Claims (60)

  1. 하기 구조식 1을 갖는 화합물의 단일 결정질 형태 B:
    Figure pct00032
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태가 7.2°, 15.5°, 17.7°, 18.9°, 20.1°, 22.3° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 3개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 B.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결정질 형태가 7.2°, 15.5°, 17.7°, 18.9°, 20.1°, 22.3° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 4개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 B.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 7.2°, 15.5°, 17.7°, 18.9°, 20.1°, 22.3° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 B.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 7.2°, 15.5°, 17.7°, 18.9°, 20.1°, 22.3° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 6개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 B.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 7.2°, 15.5°, 17.7°, 18.9°, 20.1°, 22.3° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 B.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 7.2°, 9.2°, 10.9°, 13.1°, 14.6°, 15.5°, 17.7°, 18.9°, 20.1°, 20.6°, 21.4°, 22.0°, 22.3° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 B.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 7.2°, 9.2°, 10.9°, 11.5°, 12.2°, 13.1°, 13.7°, 14.0°, 14.6°, 15.5°, 16.9°, 17.7°, 18.4°, 18.9°, 19.1°, 20.1°, 20.6°, 20.9°, 21.4°, 22.0°, 22.3°, 23.2°, 24.0°, 24.5°, 25.2°, 25.9°, 26.4°, 27.1°, 28.1°, 28.9°, 29.7°, 33.9°, 34.7°, 35.2°, 37.3° 및 38.9°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 B.
  9. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태가 7.2°, 15.5° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 B.
  10. 제1항 또는 제9항에 있어서, 상기 결정질 형태가 7.2°, 15.5°, 18.9° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 B.
  11. 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 7.2°, 15.5°, 18.9°, 20.1° 및 23.2°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 B.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 도 1과 실질적으로 유사한 XRPD를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 B.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 150℃까지 0.1% 중량 손실의 열 중량 분석 (TGA), 또는 170.6℃ (시작 온도)에서 급격한 흡열의 시차 주사 열량 측정 (DSC), 또는 둘 다를 나타내는, 단일 결정질 형태 B.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 P21/c 단사정 공간 그룹에서 결정화되는, 단일 결정질 형태 B.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 무수인, 단일 결정질 형태 B.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 결정질 형태 B가 적어도 97 중량% 단일 결정질 형태, 적어도 98 중량% 단일 결정질 형태, 또는 적어도 99 중량% 단일 결정질 형태인, 단일 결정질 형태 B.
  17. 하기 구조식 1을 갖는 화합물의 단일 결정질 형태 C, 단일 결정질 형태 D, 단일 결정질 형태 E, 또는 단일 결정질 형태 F:
    Figure pct00033
  18. 제17항에 있어서, 상기 결정질 형태가 4.2°, 8.5°, 17.0°, 20.2° 및 21.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 3개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 C.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 결정질 형태가 4.2°, 8.5°, 17.0°, 20.2° 및 21.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 4개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 C.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 4.2°, 8.5°, 17.0°, 20.2° 및 21.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 C.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 4.2°, 4.5°, 8.5°, 9.1°, 9.7°, 10.4°, 13.1°, 13.7°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, 18.2°, 18.6°, 19.3°, 19.8°, 20.2°, 21.4°, 22.5° 및 24.1°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 C.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 도 4와 실질적으로 유사한 XRPD를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 C.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 150℃까지6.6% 단계 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 (TGA) 곡선, 또는 74.9℃ 및 168.8℃ (시작 온도) 및 93.3℃ (피크 온도)에서 3개의 흡열을 갖는 시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선, 또는 둘 다를 나타내는, 단일 결정질 형태 C.
  24. 제17항에 있어서, 상기 결정질 형태가 4.9°, 9.9°, 11.1°, 17.4°, 21.3°, 22.2° 및 24.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 3개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 D.
  25. 제17항 또는 제24항에 있어서, 상기 결정질 형태가 4.9°, 9.9°, 11.1°, 17.4°, 21.3°, 22.2° 및 24.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 4개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 D.
  26. 제17항, 제24항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 4.9°, 9.9°, 11.1°, 17.4°, 21.3°, 22.2° 및 24.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 D.
  27. 제17항 또는 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 4.9°, 9.9°, 11.1°, 17.4°, 21.3°, 22.2° 및 24.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 6개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 D.
  28. 제17항 또는 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 4.9°, 9.9°, 11.1°, 17.4°, 21.3°, 22.2° 및 24.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 D.
  29. 제17항 또는 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 4.9°, 9.9°, 11.1°, 14.8°, 17.4°, 21.3°, 22.2°, 24.8° 및 30.1°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 D.
  30. 제17항 또는 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 도 6과 실질적으로 유사한 XRPD를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 D.
  31. 제17항 또는 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 150℃까지 8.8%의 단계 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 (TGA) 곡선, 또는 69.8℃ 및 169.7℃ (시작 온도)에서 2개의 흡열 및 88.5℃ (피크 온도)에서 발열을 갖는 시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선, 또는 둘 다를 나타내는, 단일 결정질 형태 D.
  32. 제17항에 있어서, 상기 결정질 형태가 8.0°, 16.0°, 16.8°, 17.1°, 18.8°, 19.3° 및 23.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 3개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 E.
  33. 제17항 또는 제32항에 있어서, 상기 결정질 형태가 8.0°, 16.0°, 16.8°, 17.1°, 18.8°, 19.3°, 18.8°, 19.3° 및 23.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 4개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 E.
  34. 제17항, 제32항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 8.0°, 16.0°, 16.8°, 17.1°, 17.1°, 18.8°, 19.3° 및 23.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 E.
  35. 제17항 또는 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 8.0°, 16.0°, 16.8°, 17.1°, 18.8°, 19.3° 및 23.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 6개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 E.
  36. 제17항 또는 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 8.0°, 16.0°, 16.8°, 17.1°, 18.8°, 19.3° 및 23.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 E.
  37. 제17항 또는 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 3.2°, 8.0°, 9.6°, 11.0°, 12.1°, 12.6°, 14.1°, 14.7°, 16.0°, 16.8°, 17.1°, 17.7°, 18.8°, 19.3°, 19.6°, 20.1°, 21.5°, 21.7°, 22.2°, 22.4°, 23.4°, 24.3°, 25.5°, 26.9°, 27.8°, 28.3°, 29.3° 및 31.4°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 E.
  38. 제17항 또는 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 도 8과 실질적으로 유사한 XRPD를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 E.
  39. 제14항 또는 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 110℃까지 8.1%의 단계 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 (TGA) 곡선, 또는 91.0℃ 및 170.5℃ (시작 온도)에서 2개의 흡열을 갖는 시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선, 또는 둘 다를 나타내는, 단일 결정질 형태 E.
  40. 제17항에 있어서, 상기 결정질 형태가 7.1°, 17.9°, 18.8°, 21.4°, 22.1°, 24.4° 및 28.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 3개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 F.
  41. 제17항 또는 제40항에 있어서, 상기 결정질 형태가 7.1°, 17.9°, 18.8°, 21.4°, 22.1°, 24.4°, 및 28.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 4개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 F.
  42. 제17항, 제40항 및 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 7.1°, 17.9°, 18.8°, 21.4°, 22.1°, 24.4°, 및 28.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 F.
  43. 제17항 또는 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 7.1°, 17.9°, 18.8°, 21.4°, 22.1°, 24.4° 및 28.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 적어도 6개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 F.
  44. 제17항 또는 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 7.1°, 17.9°, 18.8°, 21.4°, 22.1°, 24.4° 및 28.8°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 F.
  45. 제17항 또는 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 3.4°, 7.1°, 10.2°, 12.2°, 16.1°, 17.5°, 17.9°, 18.8°, 19.3°, 20.5°, 21.4°, 22.2°, 23.0°, 23.4°, 24.4°, 24.9°, 25.2°, 27.0°, 28.8°, 29.3°, 30.7° 및 32.1°로부터 선택된 2θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 F.
  46. 제17항 또는 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 도 10과 실질적으로 유사한 XRPD를 특징으로 하는, 단일 결정질 형태 F.
  47. 제17항 또는 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 150℃까지 18.1%의 단계 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 (TGA) 곡선, 또는 75.7℃ 및 168.3℃ (시작 온도)에서 2개의 흡열 및 86.9℃ (피크 온도)에서 발열을 갖는 시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선, 또는 둘 다를 나타내는, 단일 결정질 형태 F.
  48. 제17항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 결정질 형태 C, 형태 D, 형태 E 또는 형태 F가 적어도 70 중량% 단일 결정질 형태, 적어도 80 중량% 단일 결정질 형태, 적어도 90 중량% 단일 결정질 형태, 적어도 95 중량% 단일 결정질 형태, 또는 적어도 99 중량% 단일 결정질 형태인, 단일 결정질 형태 C, 형태 D, 형태 E 또는 형태 F.
  49. 하기 구조식 1을 갖는 화합물의 비정질 형태:
    Figure pct00034
  50. 제49항에 있어서, 상기 화합물이 구조식 1을 갖는 화합물의 결정질 형태가 실질적으로 없는, 비정질 형태.
  51. 상기 화합물이 적어도 60 중량%, 적어도 70 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량%, 또는 적어도 99 중량%의 화학적 순도를 갖는, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 결정질 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 또는 형태 F, 또는 제49항 또는 제50항의 비정질 형태.
  52. 제1항 내지 제48항 및 제51항 중 어느 한 항의 결정질 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 또는 형태 F, 또는 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항의 비정질 형태; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  53. 제1항 내지 제48항 및 제51항 중 어느 한 항의 결정질 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 또는 형태 F, 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항의 비정질 형태, 또는 제52항의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 소 전도성 칼슘 활성화 칼륨 채널 (SK 채널)의 조절에 반응하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 SK2 채널의 조절에 대한 반응인, 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 신경 퇴행성 질환, 치매, 심장 질환, 중독 종료와 관련된 금단 증상, 대사 질환 및 방광 질환으로부터 선택되는 것인, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 운동 실조증, 근긴장 이상, 떨림, 파킨슨 병, 허혈, 외상성 뇌 손상, 근 위축성 측삭 경화증, 고혈압, 죽상 동맥경화증, 당뇨병, 부정맥, 과민성 방광 및 알코올 남용 및 기타 약물 남용의 종료로 인한 금단 증상으로부터 선택되는 것인, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 본태성 떨림인, 방법.
  58. 제56항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 운동 실조증인, 방법.
  59. 제56항 또는 제58항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 척수 소뇌성 운동 실조증인, 방법.
  60. - 상승된 온도에서 2-MeTHF에 형태 A를 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    - 용액에 헵탄을 첨가하는 단계; 및
    - 용액의 온도를 낮추어 형태 B를 침전시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제16항 및 제51항 중 어느 한 항의 결정질 형태 B를 제조하는 방법.
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