CN117529481A - Mor受体激动剂的药学上可接受的盐、其多晶型物及其用途 - Google Patents

Mor受体激动剂的药学上可接受的盐、其多晶型物及其用途 Download PDF

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Abstract

公开了一种MOR受体激动剂的药学上可接受的盐及其多晶型物和应用。具体地，公开了(4S,6S)‑6‑异丙基‑N‑(2‑((R)‑9‑(吡啶‑2‑基)‑6‑氧杂螺[4.5]癸烷‑9‑基)乙基)‑5,6‑二氢‑4H‑吡咯并[1,2‑b]吡唑‑4‑胺的药学上可接受盐及其多晶型物和应用。此外，还公开了包含该化合物药学上可接受盐或其多晶型物的药物组合物及其应用。

Description

MOR受体激动剂的药学上可接受的盐、其多晶型物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年07月13日提交中国专利局、申请号为2021107887124、发明名称为“MOR受体激动剂的药学上可接受的盐、其多晶型物及其用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本申请属于医药技术领域，具体地说，本申请涉及一种MOR受体激动剂的药学上可接受的盐、其多晶型物及其用途。
背景技术
阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor，GPCR)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质。目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类。中枢神经***中存在其相应的阿片受体，包括μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)受体等。研究发现，内源性阿片肽镇痛作用的强弱，主要取决于阿片受体表达的多少，阿片受体是阿片类药物以及内源性阿片肽镇痛作用的靶点。
目前的研究认为，GPCR介导及调控生理功能，主要经由两条途径：G蛋白途径和β-arrestin途径。传统的GPCR激动剂与受体结合后，激活G蛋白信号途径，包括钙离子等第二信使***、腺苷酸环化酶(adenyl cyclase，AC)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)等，而β-arrestin偏爱性配体则主要激活β-arrestin途径。而β-arrestin介导的GPCR反应主要包括3个方面：1)作为负性调控因子，与G蛋白偶联受体激酶(GRK)作用，使GPCRs发生受体脱敏反应，中止G蛋白信号转导；2)作为支架蛋白(scaffold protein)，募集胞吞蛋白，诱导GPCR内吞；3)作为接头蛋白，与GPCR下游信号分子形成复合物，以G蛋白非依赖的方式激活信号转导分子，如MAPK、Src蛋白酪氨酸激酶和Akt等。配体刺激G蛋白信号和/或β-arrestin信号的差异，最终决定了GPCR的配体特异性细胞生物学效应。
MOR是内源性脑啡肽和***等阿片类镇痛药物的作用靶点。早期研究显示，内源性脑啡肽和阿类药物埃托啡可以激动G蛋白并引发受体内吞，但是***却完全不会引发受体的内吞，这是因为***激动MOR磷酸化的能力太弱，仅能募集微量的β-arrestin于膜上(Zhang等，Proc Natl Acad Sci USA,1998,95(12):7157-7162)。此类配体完全通过G蛋白信号通路而不是β-arrestin途径来发挥其生理功能。研究发现给β-arrestin2基因敲除小鼠注射***后，由G蛋白信号介导的镇痛效果更强且维持时间更长(Bohn等，Science，1999年)。可见，如果此类配体的负性β-arrestin偏爱性更强，甚至可以逃脱β-arrestin介导的受体脱敏，则可导致G蛋白信号传递时间延长，产生更强大的镇痛作用。
目前公开的MOR激动剂专利申请包括WO2017106547、WO2017063509、WO2012129495、WO2017106306等。
阿片类药物长期使用会产生耐受以及呼吸抑制、便秘等副作用，而这些副作用被证明与β-arrestin的功能密切相关。为了减小阿片类药物的副作用，可基于MOR的负性β-arrestin偏爱性配体设计药物，使β-arrestin介导的副作用降低，增强治疗效果。
基于上述背景，在已开发的MOR受体激动剂游离碱物态性质不佳的情况下，有必要进一步开发MOR受体激动剂药学上可接受的盐、其多晶型物，以促进药物的进一步开发。
发明内容
在本申请的第一方面，提供了一种式X化合物的药学上可接受的盐、式X化合物的药学上可接受盐的多晶型物：
其中，所述药学上可接受的盐选自马来酸盐、L-酒石酸盐和琥珀酸盐。
在一些实施方案中，所述式X化合物药学上可接受的盐以及式X化合物药学上可接受盐的多晶型物为无水形式、水合物形式或溶剂合物形式。
在一些实施方案中，所述多晶型物为式X化合物马来酸盐的A型结晶，即晶型A，其X射线粉末衍射图至少在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：10.06±0.2、10.45±0.2、11.13±0.2、13.03±0.2、16.81±0.2、17.29±0.2、19.45±0.2、20.05±0.2、24.04±0.2。
在一些实施方案中，所述多晶型物为式X化合物马来酸盐的A型结晶，即晶型A，其X射线粉末衍射图至少在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：10.06±0.2、10.45±0.2、11.13±0.2、13.03±0.2、16.81±0.2、17.29±0.2、19.45±0.2、20.05±0.2、24.04±0.2、37.51±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图还包含2个以上选自下组的衍射角2θ(°)值处的峰：11.98±0.2、14.19±0.2、15.79±0.2、18.52±0.2、20.95±0.2、21.97±0.2、25.57±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图还包含2个以上选自下组的衍射角2θ(°)值处的峰：11.98±0.2、14.19±0.2、15.79±0.2、18.52±0.2、20.95±0.2、21.97±0.2、25.57±0.2、43.66±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图在下组的衍射角2θ(°)值处具有峰：10.06±0.2、10.45±0.2、11.13±0.2、11.98±0.2、13.03±0.2、14.19±0.2、15.79±0.2、16.81±0.2、17.29±0.2、18.52±0.2、19.45±0.2、20.05±0.2、20.95±0.2、21.97±0.2、24.04±0.2、25.57±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图在下组的衍射角2θ(°)值处具有峰：10.06±0.2、10.45±0.2、11.13±0.2、11.98±0.2、13.03±0.2、14.19±0.2、15.79±0.2、16.81±0.2、17.29±0.2、18.52±0.2、19.45±0.2、20.05±0.2、20.95±0.2、21.97±0.2、24.04±0.2、25.57±0.2、37.51±0.2、43.66±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图在表A1所示的2θ(°)值处具有峰，各峰相对强度如表A1所示：
表A1
2θ(°) I/I 0 2θ(°) I/I 0 2θ(°) I/I 0
1.99 W 2.23 W 7.14 W
10.06 VS 10.45 VS 11.13 S
11.98 M 13.03 S 14.19 M
14.64 W 15.13 W 15.79 M
16.81 VS 17.29 VS 18.52 M
19.45 VS 20.05 S 20.95 M
21.97 M 24.04 VS 25.57 M
26.08 W 26.91 W 27.58 W
29.32 W 29.62 W 30.25 W
30.58 W 31.09 W 32.65 W
33.73 W 35.58 W 37.51 S
38.97 W 40.91 W 41.03 W
42.63 W 43.66 M 43.96 W
在一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图基本如图1所表征。
在一些实施方案中，所述晶型A为无水形式。
在一些实施方案中，所述晶型A还具有选自下组的一个或多个特征：
(i)差示扫描量热分析图谱中，峰值温度为177.62±2℃；在一些实施例中，其差示扫描量热法分析图谱基本如图2所表征；
(ii)热重分析图谱基本如图3所表征。
在一些实施方案中，所述多晶型物为式X化合物L-酒石酸盐的B型结晶，即晶型B，其X射线粉末衍射图至少在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：13.82±0.2、14.87±0.2、20.55±0.2、23.15±0.2。
在一些实施方案中，所述多晶型物为式X化合物L-酒石酸盐的B型结晶，即晶型B，其X射线粉末衍射图至少在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：13.82±0.2、14.87±0.2、20.55±0.2、23.15±0.2、38.00±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射图还包含2个以上选自下组的衍射角2θ(°)值的峰：10.41±0.2、15.75±0.2、16.28±0.2、17.21±0.2、17.63±0.2、19.98±0.2、20.22±0.2、21.08±0.2、22.22±0.2、24.56±0.2、28.91±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射图还包含2个以上选自下组的衍射角2θ(°)值的峰：10.41±0.2、15.75±0.2、16.28±0.2、17.21±0.2、17.63±0.2、19.98±0.2、20.22±0.2、21.08±0.2、22.22±0.2、24.56±0.2、28.91±0.2、44.21±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射图在下组的衍射角2θ(°)值处具有峰：10.41±0.2、13.82±0.2、14.87±0.2、15.75±0.2、16.28±0.2、17.21±0.2、17.63±0.2、19.98±0.2、20.22±0.2、20.55±0.2、21.08±0.2、22.22±0.2、23.15±0.2、24.56±0.2、28.91±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射图在下组的衍射角2θ(°)值处具有峰：10.41±0.2、13.82±0.2、14.87±0.2、15.75±0.2、16.28±0.2、17.21±0.2、17.63±0.2、19.98±0.2、20.22±0.2、20.55±0.2、21.08±0.2、22.22±0.2、23.15±0.2、24.56±0.2、28.91±0.2、38.00±0.2、44.21±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射图在表B1所示的2θ(°)值处具有峰，各峰相对强度如表B1所示：
表B1
2θ(°) I/I 0 2θ(°) I/I 0 2θ(°) I/I 0
2.12 W 6.50 W 9.56 W
9.98 W 10.41 M 11.37 W
11.82 W 13.82 VS 14.87 VS
15.75 M 16.28 M 16.82 W
17.21 M 17.63 M 18.86 W
19.31 W 19.98 M 20.22 M
20.55 S 21.08 M 21.77 W
22.22 M 23.15 S 23.71 W
24.56 M 27.05 W 28.91 M
30.11 W 32.45 W 33.26 W
35.13 W 38.00 VS 41.90 W
44.21 M 48.32 W
在一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射图基本如图4所表征。
在一些实施方案中，所述晶型B为无水形式。
在一些实施方案中，所述晶型B还具有选自下组的一个或多个特征：
(i)差示扫描量热分析图谱中，峰值温度为143.31±2℃；在一些实施例中，其差示扫描量热法分析图谱基本如图5所表征；
(ii)热重分析图谱基本如图6所表征。
在一些实施方案中，所述晶型B的红外光谱在约3457cm -1、3073cm -1、2959cm -1、2873cm -1、1716cm -1、1589cm -1、1571cm -1、1468cm -1、1440cm -1、1377cm -1、1287cm -1、1131cm -1、1105cm -1、1062cm - 1、799cm -1处有吸收峰。
在一些实施方案中，所述晶型B的红外光谱图基本如图15所表征。
在一些实施方案中，所述多晶型物为式X化合物琥珀酸盐的C-1型结晶，即晶型C-1，其X射线粉末衍射图至少在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：6.52±0.2、10.37±0.2、10.84±0.2、13.66±0.2、14.11±0.2、15.61±0.2、17.35±0.2、20.92±0.2、23.20±0.2。
在一些实施方案中，所述多晶型物为式X化合物琥珀酸盐的C-1型结晶，即晶型C-1，其X射线粉末衍射图至少在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：6.52±0.2、10.37±0.2、10.84±0.2、13.66±0.2、14.11±0.2、15.61±0.2、17.35±0.2、20.92±0.2、23.20±0.2、37.51±0.2、43.61±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型C-1的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值的峰：19.33±0.2、25.09±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型C-1的X射线粉末衍射图在下组的衍射角2θ(°)值处具有峰：6.52±0.2、10.37±0.2、10.84±0.2、13.66±0.2、14.11±0.2、15.61±0.2、17.35±0.2、19.33±0.2、20.92±0.2、23.20±0.2、25.09±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型C-1的X射线粉末衍射图在下组的衍射角2θ(°)值处具有峰：6.52±0.2、10.37±0.2、10.84±0.2、13.66±0.2、14.11±0.2、15.61±0.2、17.35±0.2、19.33±0.2、20.92±0.2、23.20±0.2、25.09±0.2、37.51±0.2、43.61±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型C-1的X射线粉末衍射图在表(C-1)所示的2θ(°)值处具有峰，各峰相对 强度如表(C-1)所示：
表(C-1)
2θ(°) I/I 0 2θ(°) I/I 0 2θ(°) I/I 0
1.96 W 5.98 W 6.52 S
10.37 S 10.84 S 12.34 W
12.80 W 13.66 S 14.11 VS
14.94 W 15.61 S 17.35 S
18.37 W 19.33 M 20.03 W
20.92 S 23.20 VS 24.83 W
25.09 M 25.88 W 26.77 W
28.51 W 29.59 W 31.72 W
32.80 W 34.58 W 36.20 W
37.51 VS 38.41 W 43.61 S
在一些实施方案中，所述晶型C-1的X射线粉末衍射图基本如图7所表征。
在一些实施方案中，所述多晶型物为式X化合物琥珀酸盐的C-2型结晶，即晶型C-2，其X射线粉末衍射图至少在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：37.51±0.2、43.64±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型C-2的X射线粉末衍射图还包含2个以上选自下组的衍射角2θ(°)值的峰：9.67±0.2、12.55±0.2、13.66±0.2、14.26±0.2、14.92±0.2、15.70±0.2、17.05±0.2、17.56±0.2、21.46±0.2、23.12±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型C-2的X射线粉末衍射图在下组的衍射角2θ(°)值处具有峰：9.67±0.2、12.55±0.2、13.66±0.2、14.26±0.2、14.92±0.2、15.70±0.2、17.05±0.2、17.56±0.2、21.46±0.2、23.12±0.2、37.51±0.2、43.64±0.2。
在一些实施方案中，所述晶型C-2的X射线粉末衍射图在表(C-2)所示的2θ(°)值处具有峰，各峰相对强度如表(C-2)所示：
表(C-2)
2θ(°) I/I 0 2θ(°) I/I 0 2θ(°) I/I 0
1.96 W 3.71 W 9.67 M
10.13 W 11.59 W 12.55 M
13.66 M 14.26 M 14.92 M
15.70 M 17.05 M 17.56 M
17.98 W 18.26 W 19.31 W
19.78 W 21.46 M 21.88 W
23.12 M 23.80 W 24.82 W
27.02 W 28.75 W 33.96 W
37.51 VS 43.64 VS
在一些实施方案中，所述晶型C-2的X射线粉末衍射图基本如图8所表征。
在一些实施方案中，所述晶型C-2为无水形式。
在一些实施方案中，所述晶型C-2还具有选自下组的一个或多个特征：
(i)差示扫描量热分析图谱中，峰值温度为117.14±2℃；在一些实施例中，其差示扫描量热法分析图谱基本如图9所表征；
(ii)热重分析图谱基本如图10所表征。
在本申请的第二方面提供了一种式X化合物的药学上可接受盐的制备方法，包括以下步骤：
S100：将式X化合物、酸和溶剂混合，进行成盐反应，制得式X化合物的药学上可接受盐；
其中，式X化合物具有以下结构：
所述酸选自马来酸、L-酒石酸和琥珀酸。
在本申请的第三方面提供了一种式X化合物的药学上可接受的盐的多晶型物的制备方法，包括以下步骤：
S210：将式X化合物、酸和溶剂混合，进行成盐反应，获得反应液；
S220：将反应液进行结晶处理，制得多晶型物；
其中，式X化合物具有以下结构：
所述酸选自马来酸、L-酒石酸和琥珀酸。
在一些实施方案中，步骤S210中，酸和式X化合物的摩尔比为约(1.1-1.3):1，在另一些实施方案中为1.2:1。
在一些实施方案中，步骤S210中，将式X化合物、酸和溶剂混合后，在温度为约25℃-约55℃的条件下反应约5-120min，然后在温度为约25℃-约45℃的条件下反应约5-120min，再在温度为约25℃-约35℃的条件下反应约5-120min。
在一些实施方案中，步骤S210中，将式X化合物、酸和溶剂混合后，在温度为约50℃的条件下反应约60min，然后在温度为约40℃的条件下反应约60min，再在温度为约30℃的条件下反应约60min。
在一些实施方案中，步骤S220中，采用降温、混悬振摇或添加反溶剂的方法进行结晶处理。
在一些实施方案中，步骤S220中，采用自然降温的方法进行结晶处理。
在一些实施方案中，步骤S210中的溶剂选自乙腈、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和正庚烷中一种或多种。
在一些实施方案中，多晶型物为晶型A，酸为马来酸，步骤S210中的溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和正庚烷中一种或多种，在另一些实施方案中为乙酸乙酯。
在一些实施方案中，多晶型物为晶型B，酸为L-酒石酸，步骤S210中的溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和正庚烷中一种或多种，在另一些实施方案中为丙酮。
在一些实施方案中，多晶型物为晶型C-1，酸为琥铂酸，步骤S210中的溶剂为丙酮。
在一些实施方案中，多晶型物为晶型C-2，酸为琥铂酸，步骤S210中的溶剂为乙酸乙酯。
在一些实施方案中，多晶型物为本申请的第一方面所述的多晶型物。
本申请的第四方面提供了一种晶型A的制备方法，包括步骤：
S310：将式X化合物、马来酸和溶剂混合，进行成盐反应，获得反应液；
S320：将反应液进行降温、挥发、混悬振摇或反溶剂添加的结晶处理。
在一些实施方案中，步骤S310中，溶剂选自乙腈、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、正庚烷中一种或多种。
在一些实施方案中，步骤S310中，溶剂为乙酸乙酯。
在一些实施方案中，步骤S320中，采用自然降温的方法获得晶型A。
在本申请的第五方面提供了一种晶型B的制备方法，包括步骤：
S410：将式X化合物、L-酒石酸和溶剂混合，进行成盐反应，获得反应液；
S420：将反应液进行降温、混悬振摇或反溶剂添加的结晶处理。
在一些实施方案中，步骤S420中，采用降温或混悬振摇进行结晶处理。
在一些实施方案中，步骤S410中，所述溶剂选自乙腈、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、正庚烷中一种或多种。
在一些实施方案中，步骤S420中，将反应液进行结晶处理后得到的产物再次溶解于第二溶剂中，通过降温方式进行结晶处理，得到晶型B。所述第二溶剂选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、正庚烷及其组合。
在一些实施方案中，步骤S420中，包括以下步骤：
S421：将反应液降温至约-10℃至约10℃，固体析出后收集固体；
S422：将固体溶解于第二溶剂中，通过降温方式进行结晶，制得所述晶型B。
在一些实施方案中，第二溶剂为乙腈，步骤S422包括以下步骤：
S4221：在约30-70℃(在一些实施方案中为60℃)的条件下，将固体溶于乙腈中，配制近饱和溶液，过滤，收集滤液；
S4222：向滤液中加入乙腈，降温至约-10℃至约20℃，有晶体析出，收集析出晶体，得到晶型B。
在本申请的第六方面提供了一种晶型C-1的制备方法，包括步骤：
S510：将式X化合物、琥珀酸和溶剂混合，进行成盐反应，获得反应液；
S520：将反应液进行降温、挥发、混悬振摇或反溶剂添加的结晶处理。
在一些实施方案中，步骤S510中，溶剂选自丙酮。
在一些实施方案中，步骤S520中，采用降温的方法进行结晶处理。
在本申请的第七方面提供了一种晶型C-2的制备方法，包括步骤：
S610：将式X化合物、琥珀酸和溶剂混合，进行成盐反应，获得反应液；
S620：将反应液进行降温、挥发、混悬振摇或反溶剂添加的结晶处理。
在一些实施方案中，步骤S610中，溶剂选自乙酸乙酯。
在一些实施方案中，步骤S620中，采用降温的方法进行结晶处理。
本申请的第八方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：
(a)本申请的第一方面所述的式X化合物药学上可接受盐或式X化合物药学上可接受盐的多晶型物、第二方面所述制备方法制备得到的式X化合物药学上可接受盐、第三方面所述制备方法制备得到的式X化合物药学上可接受盐的多晶型物、第四方面所述制备方法制备得到的晶型A、第五方面所述制备方法制备得到的晶型B、第六方面所述制备方法制备得到的晶型C-1、或第七方面所述制备方法制备得到的晶型C-2；以及
(b)药学可接受的载体。
本申请的第九方面提供了如本申请第一方面所述的式X化合物药学上可接受盐或式X化合物药学上可接受盐的多晶型物、第二方面所述制备方法制备得到的式X化合物药学上可接受盐、第三方面所述制备方法制备得到的式X化合物药学上可接受盐的多晶型物、第四方面所述制备方法制备得到的晶型A、第五方面所述制备方法制备得到的晶型B、第六方面所述制备方法制备得到的晶型C-1、第七方面所述制备方法制备得到的晶型C-2、或如本申请第八方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述MOR受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病。
在一些实施方案中，所述MOR受体激动剂介导的相关疾病为疼痛。
在一些实施方案中，所述疼痛选自术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛。
在一些实施方案中，所述癌症引起的疼痛中的癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、***、皮肤癌、***癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病。
本申请的第十方面提供了一种预防和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的方法，包括给予所需患者治疗有效量的第一方面所述的式X化合物药学上可接受盐或式X化合物药学上可接受盐的多晶型物、第二方面所述制备方法制备得到的式X化合物药学上可接受盐、第三方面所述制备方法制备得到的式X化合物药学上可接受盐的多晶型物、第四方面所述制备方法制备得到的晶型A、第五方面所述制备方法制备得到的晶型B、第六方面所述制备方法制备得到的晶型C-1、第七方面所述制备方法制备得到的晶型C-2、或如本申请第八方面所述药物组合物。
应理解，在本申请范围内中，本申请的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
本申请的式X化合物的药学上可接受的盐及其多晶型物不仅具有较好的物理化学稳定性，还具有较好的体内体外相关药理活性，因此具有进一步开发成为药物的可能。
附图说明
图1为本申请实施例2的晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图2为本申请实施例2的晶型A的差示扫描量热分析图谱。
图3为本申请实施例2的晶型A的热重分析图谱。
图4为本申请实施例3a的晶体B的X射线粉末衍射图谱。
图5为本申请实施例3a的晶体B的差示扫描量热分析图谱。
图6为本申请实施例3a的晶体B的热重分析分析图谱。
图7为本申请实施例4的晶型C-1的X射线粉末衍射图谱。
图8为本申请实施例5的晶型C-2的X射线粉末衍射图谱。
图9为本申请实施例5的晶型C-2的差示扫描量热分析图谱。
图10为本申请实施例5的晶型C-2的热重分析图谱。
图11为化合物1e的单晶结构图。
图12为晶型A于7天和30天在60℃和40℃75％RH条件下的X射线粉末衍射图谱。
图13为晶型B于7天和30天在60℃和40℃75％RH条件下的X射线粉末衍射图谱。
图14为晶型C-1于7天和30天在60℃和40℃75％RH条件下的X射线粉末衍射图谱。
图15为晶型B的红外光谱图。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现了式X化合物，其对cAMP具有较高的抑制活性，以及较高的Emax值，并且对β-arrestin具有较低的Emax值，偏向性好。在此基础上通过进一步研究意外发现了该式X化合物的药学上可接受盐及其一系列多晶型物，这些盐及其多晶型物不仅具有较好的物理化学稳定性，还具有较好的体内体外相关药理活性，因此具有进一步开发成为药物的可能。
式X化合物
在本申请中，式X化合物为(4S,6S)-6-异丙基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-4-胺，其对cAMP具有较高的抑制活性，并且对β-arrestin具有较低的Emax值，具有优异的偏向性。
本申请还包括式X化合物药学上可接受盐以及式X化合物药学上可接受盐的多晶型物，其中药学上可接受的盐选自马来酸盐、L-酒石酸盐和琥珀酸盐。在本申请中，多晶型物包括式X化合物药学上可接受盐(如马来酸盐、L-酒石酸盐或琥珀酸盐)及其各种溶剂合物的多晶型物，还包括同一盐或溶剂合物的不同多晶型物。本申请多晶型物包括(但并不限于)晶型A、晶型B、晶型C-1、晶型C-2。
多晶型物
固体包括无定形态和结晶形态。在结晶形态的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
结晶
可以通过操作溶液，使得目标化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低目标化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization,第三版,J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.，1993,ISBN 0750611294。
本申请所述的“悬浮振摇”是指将式X化合物和相应的酸或相应酸的溶液在合适的溶剂中混合形成浑浊液后振荡得到晶体的一种方法。合适的溶剂可以为水或有机溶剂。
本申请所述的“缓慢挥发”是指将含有式X化合物药学上可接受盐的溶液或含式X化合物和相应酸的溶液置于一定温度下缓慢挥发掉溶剂，得到晶体的一种方法。
本申请所述的“反溶剂添加”或“添加反溶剂”，是指向式X化合物的一种溶液中加入另一种合适溶剂后析出得到晶体的一种方法。
本申请可以为盐的形成与结晶同时发生的技术，即如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。
如本文所用，术语“室温”(RT)一般指约4-30℃，在一些实施例中指约20±5℃。
多晶型物的鉴定和性质
所述式X化合物的多晶型物及其制备过程，可以采用如下多种方式和仪器进行测试、研究
X射线粉末衍射
本申请的式X化合物药学上可接受盐的多晶型物，具有特定的晶型形态，在X射线粉末衍射图(XRPD)中具有特定的特征峰。一些实施例中，XRPD图谱在ARL Equinox3000 X射线粉末衍射分析仪上采集，XRPD参数如下表所示：
参数 XRPD
X射线源 Cu K(λ＝1.54056 Angstrom)
光管设定 40千伏，30毫安
检测器 PSD
扫描范围，2θ(°) 0°～108°
扫描步长，2θ(°) 0.05
扫描速率 1秒/步
在X射线粉末衍射图中，各峰的位置由2θ(°)确定。可以理解，不同的仪器和/或条件可导致产生的数据会略有不同，各峰的位置和相对强度会有变化。本领域技术人员应理解，在依据XRPD图谱判定晶型时，低衍射角度的峰及其强度、峰形完整性等要素是相对更具有参考意义的，本申请的晶型在使用上述仪器测试时，在高衍射角度的2θ(°)值为37.5-38和43.5-44两处范围出现了空白金属盘的强背景峰(图1、4、7和8中的相同位置均对应出峰)。在本申请中，各晶型均以其峰高最高的衍射峰作为基峰，定义其相对强度为100％，作为I 0，峰的强度划分仅仅反映了各位置上峰的近似大小。(晶型A的2θ(°)值为17.29的峰为基峰，晶型B的2θ(°)值为13.82的峰为基峰，晶型C-1的2θ(°)值为14.11的峰为基峰，晶型C-2的2θ(°)值为37.51的峰为基峰)，其它各峰以其峰高与基峰峰高的比值作为其相对强度I/I 0，各峰相对强度的划分定义如下表所示：
相对强度I/I 0(％) 定义
50～100 VS(很强)
25～50 S(强)
10～25 M(中等)
1～10 W(弱)
差示扫描量热(DSC)和热重分析(TGA)
DSC和TGA图谱分别在DSC25A差示扫描量热仪和TGA550热重分析仪上采集，测试参数如下表所示：
参数 DSC TGA
方法 线性升温 线性升温
样品盘 铝盘，敞开 铂金盘，压盖
温度范围 25℃–设定温度 25℃–设定温度
扫描速率(℃/分钟) 10 10
保护气体 氮气 氮气
可以理解的是，使用与上述仪器作用相同的其他类型的仪器或使用不同与本申请中使用的测试条件时，可能会得到另外的数值，因此，所引用的数值不应视为绝对的数值。
由于仪器的误差或操作人员的区别，本领域技术人员能理解，以上用于表征晶体的物理性质的参数可能有微小的差别，所以上述的参数仅用于辅助表征本申请的一些实施例提供的多晶型物，而不能视为是对本申请的多晶型物的限制。
红外光谱(IR)
使用Agilent Cary 630 FTIR红外光谱仪，采用固体KBr压片法进行测试。
式X化合物的药物组合物及其应用
通常，本申请式X化合物或其药学可接受的盐可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本申请的化合物可以 是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
本申请的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
本申请提供了本申请第一方面所述的式X化合物药学上可接受盐、或式X化合物药学上可接受盐的多晶型物可用于制备预防和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的药物。其中所述MOR受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病。所述疼痛选自术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛。所述癌症引起的疼痛中的癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、***、皮肤癌、***癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病。
如本文所用，“治疗有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
如本文所用，“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
如本文所用，“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
本申请的药物组合物中含有的式X化合物药学上可接受盐、或式X化合物药学上可接受盐的多晶型物的治疗有效量为约0.1mg/Kg-约5g/kg(体重)。
具体实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
试剂与仪器
本申请的下述实施例中，化合物的结构和纯度通过核磁共振( 1H NMR)和、或液质联用质谱(LC-MS)来确定。 1HNMR：BrukerAVANCE-400核磁仪，内标为四甲基硅烷(TMS)。LC-MS：Agilent 1290HPLC System/6130/6150MS液质联用质谱仪(生产商：安捷伦)，柱子Waters BEH/CHS，50×2.1mm，1.7μm。
单晶检测采用布鲁克公司D8venture X射线单晶衍射仪进行测试。制备高效液相色谱(pre-HPLC)：GX-281(生产商：吉尔森)。
采用ISCO Combiflash-Rf75或Rf200型自动过柱仪，Agela 4g、12g、20g、40g、80g、120g一次性硅胶柱。
下述实施例中已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)和达瑞化学品等公司处购买。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气或氩气氛下进行。如本文所用，DCE为1,2-二氯乙烷，THF为四氢呋喃，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚，DCM为二氯甲烷，n-BuLi为正丁基锂，HATU为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DMF为二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，DIEA或DIPEA为N,N-二异丙基乙胺，DBU为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，DIBAL-H为二异丁基氢化铝。乙腈为ACN，甲醇为MeOH，乙醇为EtOH，异丙醇为IPA，丙酮为ACE，乙酸乙酯为EA，甲基叔丁基醚为MTBE，四氢呋喃为THF，水为H 2O。
中间体1a
将(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸基-9-基)乙腈(11g，43mmol，购于上海予成医药科技有限公司，CAS编号1401031-38-6)溶于DCM(100ml)溶液中，在-78℃下滴加二异丁基氢化铝溶液(1.0M，86ml)，-78℃下搅拌1小时。反应液加入十水合硫酸钠(30g)，室温搅拌半小时，过滤，减压浓缩滤液得到黄色油状中间体。将中间体溶于乙醇(100ml)溶液中，加入盐酸(6N，100ml)溶液，100度搅拌36小时。减压浓缩，用制备液相色谱纯化所得残余物，得到(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸基-9-基)乙醛1a(6.5g)，收率59％。MS m/z(ESI):260.2[M+1]。
中间体1b
步骤1：向3L单口瓶中加入三乙基膦酰乙酸酯(476mL,2.4mol)，DBU(365g，2.4mol)，氯化锂(127g，3mol)和乙腈(1.2L)，氩气保护下室温搅拌20分钟。冷却到0℃(内温)，缓慢滴加异丁醛(144g，2mol)。室温搅拌12小时。LCMS显示反应完全，过滤，滤饼用EA洗涤(100mL)两次。加入水(1L),用EA萃取(1.5L)两次，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物1b-1(175g，无色液体)。
步骤2：向装有化合物1b-1(300g,2.1mol)的3L单口瓶中加入DMF(1L)，搅拌下，加入碳酸钾(579g,4.2mol)，吡唑(287g,4.2mol)，65℃，搅拌18小时，LC-MS显示反应完全，直接旋干，剩余固体用乙腈(150ml)打浆，过滤的白色固体。过滤，滤饼用EA洗涤(500mL x2)。饱和食盐水洗(300mL x3),无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(PE含5％EA为流动相)得到化合物1b-2(258g,Y:58％，无色液体)。MS m/z(ESI):211.1[M+1]。
步骤3：将水(200mL)加入到氢氧化钾(133g，3.32mol)中溶解，预冷到(5℃)。在3L烧瓶中加入化合物1b-2(465g，2.21mol)，甲醇(0.5L)，THF(0.5L)，再加入预冷的氢氧化钾水溶液，搅拌2小时，浓盐酸调pH约到3，用DCM萃取(800ml x2)，合并所有的有机相，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到化合物1b-3(410.5g,Y:100％，白色固体)。MS m/z(ESI):183.1[M+1]。
步骤4：在氮气保护下，向三口瓶(500mL)中加入化合物1b-3(10.2g，0.055mol)，THF(200mL),降温到-75℃。缓慢滴加2.5M的正丁基锂(55mL,0.137mol)的THF溶液，滴加完毕，缓慢升至-10℃，继续搅拌3小时。饱和氯化铵淬灭，加入水(100mL),用EA(400ml x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得棕色液体。柱层析纯化(PE含30％EA为流动相)得到化合物1b-4(4g,Y:22.2％，白色固体)，MS m/z(ESI):165.1[M+1]。
步骤5：将化合物1b-4(17g，103.5mmol)溶解于250(mL)甲苯中，加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(18.8g，155mmol)和钛酸四异丙酯(117g，414mmol)，110℃搅拌反应16小时。冷却至室温，向反应液中加入80mL水，600mL DCM，过滤，滤饼用DCM(100mL)洗，分层，有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物柱层析纯化(PE含30％EA为流动相)得到化合物1b(20.3g,Y:73.5％，棕色液体)。MS m/z(ESI):268.1[M+1]。
化合物1e
将化合物1d(0.11g，0.67mmol)溶于二氯甲烷(8ml)，在0度下加入三乙胺(0.2g，2mmol)和4-溴苯磺酰氯(0.204g，0.804mmol)，0度下搅拌1小时，加入二氯甲烷(10ml)，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，用制备液相色谱纯化所得残余物，得到白色固体4-溴-N-((4S,6S)-6-异丙基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-4-基)苯磺酰胺1e(0.06g)产率23.3％。MS m/z(ESI):384.1[M+1]。
化合物1e单晶的制备：取少量化合物1e放入小烧杯中，并用乙酸乙酯溶解，用薄膜密封小烧杯，在薄膜上扎些小孔。将石油醚放入大烧杯中，再将小烧杯置于大烧杯中，密封大烧杯，室温静置结晶，溶液中析出晶体。通过布鲁克公司D8venture X射线单晶衍射仪对该晶体进行单晶X-ray分析证实其绝对构型为(4S，6S)构型，其结构图如图11所示。因此化合物1d可由化合物1e的单晶结构推断其绝对构型为(4S，6S)构型。
仪器参数：
实施例1 式X化合物的制备
步骤1：单口瓶中加入化合物1b(0.39g,1.45mmol)，甲醇(5mL)，冷却到0度，缓慢加入硼氢化钠(0.11g,2.9mmol)。室温搅拌1.5小时。冷却到0度，加入20毫升冰水，用DCM洗涤萃取(50mL x2)。饱和食盐水洗(20mL),无水硫酸钠干燥，旋干，制备色谱法制备(制备条件，制备柱：21.2X250mm C18柱，体系：10mM NH 4HCO 3H 2O，波长：254/214nm梯度：28％-30％乙腈变化)得到单一非对映异构体化合物1c(150mg,产率:38.4％，白色固体，保留时间为9.5min)，MS m/z(ESI):270.0[M+1]。
步骤2：单口瓶中加入化合物1c(120mg,0.45mmol)，甲醇(3mL)，冷却到0度，缓慢加入甲醇盐酸气(1.2mL,4.5mmol，4mol/L)。室温搅拌1.5小时。饱和碳酸氢钠调pH约到8，用DCM萃取(50ml x2)，合并所有的有机相，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到化合物1d(70mg,产率:95.12％，黄色液体)。MS m/z(ESI):166.1[M+1]。
步骤3：将化合物1d(50mg，0.3mmol)溶解于(5mL)甲醇中，加入化合物1a(78.3mg，0.3mmol)和氰基硼氢化钠(94mg，1.5mmol)，20℃搅拌反应3小时。向反应液中加入20mL水，用DCM(30mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物用制备色谱法纯化(制备柱：21.2×250mm C18柱，体系：10mM NH 4HCO 3H 2O波长：254/214nm，梯度：30％-60％乙腈变化)，得到式X化合物(10.12mg，产率:8.26％)，白色固体。式X化合物的绝对构型是通过化合物1e的绝对构型推断确定。
MS m/z(ESI):409.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.51(ddd,J＝4.9,1.8,0.8Hz,1H),7.79–7.71(m,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝1.9Hz,1H),7.22(ddd,J＝7.5,4.9,1.0Hz,1H),5.87(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),4.07(ddd,J＝21.0,11.7,6.2Hz,2H),3.81–3.69(m,2H),2.73–2.58(m,2H),2.52(dd,J＝14.0,2.3Hz,1H),2.48–2.35(m,2H),2.12–1.97(m,2H),1.95–1.82(m,2H),1.78–1.65(m,3H),1.64–1.36(m,5H),1.14–1.04(m,1H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H),0.79–0.65(m,4H).
实施例2 马来酸盐的制备
采用减重法称取500mg式X化合物加至20ml玻璃样品瓶中，加入10mL的乙酸乙酯，超声使溶解后，按照酸碱摩尔比1.2：1的比例加入1moL/L的马来酸溶液，50℃反应1h，加热温度调节至40℃继续搅拌1h，再次调整加热温度至30℃搅拌1h，最后关闭加热，搅拌过夜。反应结束后，缓慢降温至0℃，固体沉淀增多，离心分离得固体，挥干溶剂即得马来酸盐固体产物，为结晶性粉末，定义为晶型A，所得晶型A的X射线粉末衍射图如图1所示(2θ角已在图中标出)，差示扫描量热分析图谱和热重分析图谱分别如图2和3所示，其中吸热峰为177.62℃，加热到150℃失重3.282％。
实施例3a L-酒石酸盐的制备
采用减重法称取300mg式X化合物加至20ml玻璃样品瓶中，加入1.5mL丙酮，超声使溶解后，按照酸碱摩尔比1.2:1的比例加入1moL/L的L-酒石酸溶液，50℃反应1h，加热温度调节至40℃继续搅拌1h，再次调整加热温度至30℃搅拌1h，最后关闭加热，搅拌过夜。反应结束后，缓慢降温至0℃，固体沉淀增多；离心分离得固体，挥干溶剂得到式X化合物的L-酒石酸盐固体产物a。称取约40-50mg固体产物a至 玻璃小瓶中，在60℃水浴条件加入适量乙腈，搅拌使其溶解得到近饱和溶液，过滤后向澄清溶液中再加入20-200μL相应溶剂乙腈，关闭加热按钮，使其缓慢降温，待降至室温后，置于冰浴条件下继续降温至4℃左右，收集混悬液于12000r/min条件下离心15min，倾倒上清液，将固体置于室温条件下缓慢挥发过夜，收集得到L-酒石酸盐固体产物b，为结晶性粉末，定义为晶型B。所得晶型B的X射线粉末衍射图如图4所示(2θ角已在图中标出)，差示扫描量热分析图谱和热重分析图谱分别如图5和6所示，其中吸热峰为143.31℃，失重0.700％。红外光谱图如图15所示。
采用HPLC对晶型B进行L-酒石酸含量的测定，酒石酸实测含量：26.0％，酒石酸理论含量：26.9％。酒石酸的含量与理论值一致，结果表明式X化合物与L-酒石酸的成盐比为1:1。
实施例3b L-酒石酸盐的制备
采用不同的溶剂体系共设置了6个25℃混悬振摇试验。分别称取约20mg的实施例3a所得固体产物a至玻璃小瓶中，加入1mL表1中有机试剂，盖紧瓶盖，用封口膜封口防止液体挥发，置于25℃，25r/min条件下振摇后取出，于4℃，14000r/min条件下离心15min，倾倒上清液，将固体置于室温条件下缓慢挥发过夜，收集得到固体产物并进行XRPD测试。测试结果如表1所示。
表1
溶剂 振摇1天固体晶型 振摇7天固体晶型
四氢呋喃 晶型B 晶型B
乙腈 晶型B 晶型B
乙酸乙酯 晶型B 晶型B
丙酮 晶型B 晶型B
正庚烷 晶型B 晶型B
MTBE 晶型B 晶型B
实施例3c L-酒石酸盐的制备
采用不同的溶剂体系共设置了6个50℃混悬振摇试验。分别称取约20mg的实施例3a所得固体产物a至玻璃小瓶中，加入1mL表2中有机试剂，盖紧瓶盖，用封口膜封口防止液体挥发，置于50℃，225r/min条件下振摇一天后取出，于4℃，14000/min条件下离心15min，倾倒上清液，将固体置于室温条件下缓慢挥发过夜，收集所得固体并进行XRPD测试。测试结果如表2所示。
表2
溶剂 震摇1天固体晶型
乙腈 晶型B
乙酸乙酯 晶型B
丙酮 晶型B
正庚烷 晶型B
MTBE 晶型B
实施例4 琥珀酸盐的制备
采用减重法称取200mg式X化合物加至20ml玻璃样品瓶中，加入10mL丙酮，超声使溶解后，按照酸碱摩尔比1.2:1的比例加入1moL/L的琥珀酸溶液，50℃反应1h，加热温度调节至40℃继续搅拌1h，再次调整加热温度至30℃搅拌1h，最后关闭加热，搅拌过夜。反应结束后，缓慢降温至0℃，固体沉淀增多；离心分离得固体，挥干溶剂即得琥珀酸盐固体产物，为结晶性粉末，定义为晶型C-1。所得晶型C-1的X射线粉末衍射图如图7所示(2θ角已在图中标出)。
实施例5 琥珀酸盐的制备
采用减重法称取300mg式X化合物加至20ml玻璃样品瓶中，加入1.5mL的乙酸乙酯，超声使溶解后，按照酸碱摩尔比1.2:1的比例加入1moL/L的琥珀酸溶液，50℃反应1h，加热温度调节至40℃继续搅拌1h，再次调整加热温度至30℃搅拌1h，最后关闭加热，搅拌过夜。反应结束后，缓慢降温至0℃，固体沉淀增多；离心分离得固体，挥干溶剂即得琥珀酸盐固体产物，为结晶性粉末，定义为晶型C-2。所得晶型C-2的X射线粉末衍射图如图8所示(2θ角已在图中标出)，差示扫描量热分析图谱和热重分析图谱分别如图9和10所示，其中吸热峰为117.14℃，加热到120℃失重2.717％。
实施例6 溶解度的测定
分别称取10mg的马来酸盐晶型A、L-酒石酸盐晶型B、琥珀酸盐晶型C-1和晶型C-2样品，分别加入1ml的溶媒，室温下对样品在pH4.5(醋酸-醋酸钠体系)、pH6.8(磷酸二氢钠-氢氧化钠体系)的缓冲液及水中的溶解度进行测试。观察现象，测试结果如表3所示(浓度的单位为mg/ml)。
表3
实施例7 稳定性实验
分别称取适量马来酸盐晶型A、L-酒石酸盐晶型B和琥珀酸盐晶型C-1样品在60℃条件下以及40℃75％RH条件下放置，同时将另一组样品在5℃条件下密封保存作为对照，于7天和30天分别检测晶型和纯度变化。从图12至图14可以看出，晶型A、晶型B和晶型C-1的物理稳定性良好。从表4可以看出，晶型A、晶型B和晶型C-1的化学稳定性良好。
表4 三种晶型的化学稳定性数据
-表示低于检测限
实施例8 引湿性实验
按照《中国药典2020版四部9103药物引湿性试验指导原则》对马来酸盐晶型A、L-酒石酸盐晶型B、琥珀酸盐晶型C-1和晶型C-2样品的吸湿性进行试验，结果表明在RH为95％的条件下，晶型C-1和晶型C-2略有引湿性，晶型A略有引湿性，晶型B略有引湿性。
实施例9 生物测试
以下测试例所使用的细胞株为 CHO-K1 OPRM1 β-Arrestin Cell Line，来源：DiscoverX，编号：93-0213C2，批号：13K0402。
所使用的试剂、其供应商、货号和存储温度如下：
Assay Complete TM Cell Culture Kit 107，DiscoverX，92-3107G，-20℃；
AssayComplete TM Thawing Reagent，DiscoverX，92-4002TR，-20℃；
AssayComplete TM Cell Detachment Reagent，DiscoverX，92-0009，-20℃；
Assay Complete TM Cell Plating Reagent，DiscoverX，93-0563R2，-20℃；
PathhunterDetection Kit，DiscoverX，93-0001，-20℃；
PBS(1×)0.0067M(PO4)，Hyclone，SH30256.01，4℃；
DMSO，Sigma，D5879-100ML，常温；
NKH477，Sigma，1603，-20℃；
IBMX，Tocris，I5879，-20℃。
所使用的仪器、其型号和供应商如下：
Countsatr BioMed，IM1200，ALIT；
Microscope，IX51，OLYMPUS；
Centrifuge，5804，Eppendorf；
Thermostatic Water Bath，DK-S420，ShanghaiShenxian thermostatic equipment factory；
Cell Incubator，3111，Thermo；
Biological Safety Cabinet，BSC-1300IIA2，AIRTECH；
OptiPlate-384White Opaque，6007290，Perkin Elmer；
Multimode plate Reader，Victor X5，PerkinElmer；
Culture Plate-384White Opaque,TC-treated，6007680，PerkinElmer。
(1)HTRF-cAMP细胞实验
实验方法和步骤
一、细胞复苏
1、将复苏液从4℃冰箱中取出放37℃水浴锅中预热15分钟。
2、从液氮罐中取出P6代细胞，将冰冻的细胞冻存管迅速放在37℃水浴锅中轻轻晃动30秒到1分钟，直到看见小冰晶或细胞即将完全融化。
3、用70％的酒精进行彻底的消毒擦干。
4、离心去除冻存液，用预先预热的新鲜复苏液重悬细胞。
a、吸取3ml预先预热的细胞复苏液到15ml离心管。
b、1300rpm离心3分钟。
c、去除上清冻存液，用4ml预热的复苏液重悬细胞。
5、将细胞混悬液转移到T25细胞培养瓶中培养24小时，37℃，5％CO 2。
6、培养24小时后，将细胞培养瓶中的复苏液换成预热好的细胞培养基。
二、细胞传代
1、当细胞在T25培养瓶中的生长密度>70％时，用细胞消化液对细胞进行消化传代培养。
a、吸出培养瓶中的培养基，加入4ml预先预热的PBS，轻轻晃动润洗细胞，吸弃PBS。
b、吸取1ml细胞消化液加入到T25培养瓶中。
c、反复摇晃培养瓶使消化液彻底覆盖培养瓶，放在37℃，5％CO 2培养箱中5分钟。
d、取出细胞培养瓶，在显微镜下观察细胞，看细胞是否被分离。
e、加入3ml预热好的细胞培养基，终止消化。
f、用细胞培养基反复轻轻冲洗培养瓶，收集细胞悬液到15ml离心管。
g、1300rpm离心3分钟，去除上清。
h、用3ml细胞培养基重悬。
2、按1：3的比例进行细胞传代(每瓶加入1ml的细胞重悬液+3ml的细胞培养基，传至T25瓶)。
三、细胞种板
1、重复细胞传代步骤a-h，直到细胞传到P8代。细胞计数，然后用2×/1mM IBMX stimulation buffer液重悬细胞，使细胞密度为1.2*10^6/ml.
2、使用多通道移液器，将1.2*10^6/ml的细胞溶液，以每孔10μl的体积(即每孔12000个细胞)种在384孔板内。
四、c-AMP试验
1、配置相关试剂，按药物稀释配置表，配置化合物。
a、1×Stimulation buffer液：取1ml的5×Stimulation buffer存储液加到4ml的蒸馏水中，混匀。
b、2×1mM IBMX stimulation buffer液5ml：取10ul 500mM IBMX存储液加到4990μl细胞培养基中，轻轻吹打混匀。
c、阳性药***的梯度稀释配置表：
d、化合物稀释之前，先将化合物用DMSO溶解，使其存储浓度为10mM。
阳性药TRV130和各化合物稀释配置表：
e、50uM NK477 1ml：取1μl 50mM NKH477存储液加到999μl 1×Stimulation buffer液中，震荡混匀。
f、检测试剂
A.cAMP-Cryptate(donor,lyophilized)反应液：取1ml 5×cAMP-Cryptate存储液加到4ml 1×Lysis & Detection Buffer液中，轻轻混匀。
B.Anti-cAMP-d2(acceptor,lyophilized)反应液：取1ml 5×Anti-cAMP-d2存储液加到4ml 1×Lysis & Detection Buffer液中，轻轻混匀。
2、cAMP试验步骤
a、种12000个细胞在10μl含2xIBMX stimulation缓冲液种，每孔。
b、在每孔细胞中加入8μl的化合物样品稀释液。
c、每孔中加入配置好的2μl 10xNKH477液。
d、37℃孵育45mins。
e、加入10μl cAMP-d2和10μl抗cAMP Cryptate反应液。
f、室温避光孵育60mins。
g、HTRF读板。
3、RFU检测读板
孵育60分钟后，所有的样品将通过均相时间分辨荧光的方法检测读板。
数据分析
将数据从多功能读板仪连接的电脑中对应软件导出，包括665nm和620nm两个信号值。比率的计算公式为：比率＝665nm信号值/620nm信号值×10000。用GraphPad Prism软件对数据进行分析。最佳拟合曲 线选用log(agonist)vs.response.利用计算机辅助剂量-反应曲线的非线性回归分析方式确定化合物的EC50值；pEC50＝-logEC50(EC50值的单位是摩尔)；％***的最大效应值＝(化合物样品比率-空白孔比率)/TOP×100(注：TOP值是***样品比率-空白孔比率后通过软件Graphpad Prism分析拟合的曲线Top值)。结果如表5所示：
表5 化合物对cAMP的活性
其中，对比化合物D1的结构如下所示，可参照CN111662284A中记载的方法制备得到。
(2)β-Arrestin细胞实验
实验方法和步骤
一、细胞复苏
1、将复苏液从4℃冰箱中取出放37℃水浴锅中预热15分钟。
2、从液氮罐中取出P6代细胞，将冰冻的细胞培养管迅速放在37℃水浴锅中轻轻晃动30秒到1分钟，直到看见小冰晶或细胞即将完全融化。
3、用70％的酒精进行彻底的消毒擦干。
4、离心去除冻存液，用预先预热的新鲜复苏液重悬细胞。
a、吸取3ml预先预热的细胞复苏液到15ml离心管。
b、1300rpm离心3分钟。
c、去除上清，用4ml预热的复苏液重悬细胞。
5、将细胞混悬液转移到T25细胞培养瓶中培养24小时，37℃，5％CO 2。
6、培养24小时后，将细胞培养瓶中的复苏液换成预热好的细胞培养基。
二、细胞传代
1、当细胞在T25培养瓶中的生长密度>70％时，用细胞消化液对细胞进行消化传代培养。
a.吸出培养瓶中的培养基，加入4ml预先预热的PBS，轻轻晃动润洗细胞，吸弃PBS。
b.吸取1ml细胞消化液加入到T25培养瓶中。
c.反复摇晃培养瓶使消化液彻底覆盖培养瓶，放在37℃，5％CO 2培养箱中5分钟。
d.取出细胞培养瓶，在显微镜下观察细胞，看细胞是否被分离。
e.加入3ml预热好的细胞培养基，终止消化。
f.用细胞培养基反复轻轻冲洗培养瓶，最后将细胞悬液转移到15ml离心管。
g.1300rpm离心3分钟，去除上清。
h.用3ml细胞培养基重悬。
2、按1：3的比例进行细胞传代(每瓶加入1ml的细胞重悬液+3ml的细胞培养基，传至T25瓶)。
3、重复细胞传代步骤a-h，直到细胞传到P8代。
三、细胞种板
1、用移液器取20μl的细胞悬液用细胞计数仪测量细胞数。
2、1300rpm离心3分钟，沉淀细胞。
3、去除上清，加入相应细胞铺板液使细胞浓度为2×10 5/ml。
4、使用多通道移液器，根据实验设计，将2×10 5/ml的细胞溶液，以每孔20ul的体积(即每孔4000个细胞)种在384孔板内。
5、将种好细胞的384孔板放到37℃，5％CO 2培养箱中培养24h。
四、β-arrestin试验
1、按照下列稀释表配置化合物。
a.阳性药***的梯度稀释配置表：
b.化合物稀释之前，先将化合物用DMSO溶解，使其存储浓度为10mM.
阳性药TRV130和各化合物稀释配置表：
2、取5μl上述配置好的各化合物样品稀释液加到384孔板中。
3、加完样后，将384孔板放回37℃，5％CO 2培养箱中培养90分钟。
五、相对光单位值(RLU)检测
1、化合物孵育结束前，按下列比例配置Working Detection溶液(注意避光)。然后每孔加入12.5μl，避光、常温、摇床孵育1h。
2、化合物孵育结束，每孔加入12.5μl上述工作液，避光、常温、80rpm摇床孵育1h。
3、孵育结束，运用多功能读板仪进行读板。
数据分析
将数据从多功能读板仪连接的电脑中对应软件导出，用GraphPad Prism软件对数据进行分析。最佳拟合曲线选用log(agonist)vs.response.利用计算机辅助剂量-反应曲线的非线性回归分析方式确定化合物的EC50值；pEC50＝-logEC50(EC50值的单位是摩尔)；％***的最大效应值＝(化合物样品的RLU值-空白孔的RLU值)/TOP×100(注：TOP值是***样品的RLU值-空白孔的RLU值后通过软件Graphpad Prism 分析拟合的曲线Top值)。结果如表6所示：
表6 化合物对β-arrestin的测试结果
从表5和表6可以看出，与对比化合物D1相比，式X化合物对cAMP具有更高的抑制活性，以及更高的Emax值。此外式X化合物对β-arrestin具有更低的Emax值，偏向性更好。
在本申请提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本申请的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本申请作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (17)

  1. 式X化合物的药学上可接受的盐，所述式X化合物具有以下结构：
    其中，所述药学上可接受的盐为马来酸盐、L-酒石酸盐或琥珀酸盐。
  2. 如权利要求1所述的式X化合物的药学上可接受的盐，其中，所述式X化合物的药学上可接受的盐为多晶型物，所述多晶型物选自以下任一晶型：
    式X化合物马来酸盐的A型结晶，即晶型A，其X射线粉末衍射图至少在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：10.06±0.2、10.45±0.2、11.13±0.2、13.03±0.2、16.81±0.2、17.29±0.2、19.45±0.2、20.05±0.2、24.04±0.2；
    式X化合物L-酒石酸盐的B型结晶，即晶型B，其X射线粉末衍射图至少在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：13.82±0.2、14.87±0.2、20.55±0.2、23.15±0.2；
    式X化合物琥珀酸盐的C-1型结晶，即晶型C-1，其X射线粉末衍射图至少在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：6.52±0.2、10.37±0.2、10.84±0.2、13.66±0.2、14.11±0.2、15.61±0.2、17.35±0.2、20.92±0.2、23.20±0.2；
    式X化合物琥珀酸盐的C-2型结晶，即晶型C-2，其X射线粉末衍射图至少在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：9.67±0.2、12.55±0.2、13.66±0.2、14.26±0.2、14.92±0.2、15.70±0.2、17.05±0.2、17.56±0.2、21.46±0.2、23.12±0.2、37.51±0.2、43.64±0.2。
  3. 如权利要求2所述的式X化合物的药学上可接受的盐，其中，
    所述晶型A的X射线粉末衍射图基本如图1所表征；
    所述晶型B的X射线粉末衍射图基本如图4所表征；
    所述晶型C-1的X射线粉末衍射图基本如图7所表征；
    所述晶型C-2的X射线粉末衍射图基本如图8所表征。
  4. 如权利要求2所述的式X化合物的药学上可接受的盐，其中，所述晶型B的X射线粉末衍射图还包含2个以上选自下组的衍射角2θ(°)值的峰：10.41±0.2、15.75±0.2、16.28±0.2、17.21±0.2、17.63±0.2、19.98±0.2、20.22±0.2、21.08±0.2、22.22±0.2、24.56±0.2、28.91±0.2。
  5. 如权利要求2所述的式X化合物的药学上可接受的盐，其中，所述晶型B还具有选自下组的一个或多个特征：
    (i)差示扫描量热分析图谱中，峰值温度为143.31±2℃；所述差示扫描量热法分析图谱基本如图5所表征；
    (ii)热重分析图谱基本如图6所表征；
    (iii)红外光谱图基本如图15所表征。
  6. 一种式X化合物的药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
    将式X化合物、酸和溶剂混合，进行成盐反应，制得式X化合物的药学上可接受盐；
    其中，所述式X化合物具有以下结构：
    所述酸选自马来酸、L-酒石酸和琥珀酸。
  7. 一种式X化合物的药学上可接受的盐的多晶型物的制备方法，包括以下步骤：
    (i)将式X化合物、酸和溶剂混合，进行成盐反应，获得反应液；
    (ii)将所述反应液进行结晶处理，制得所述多晶型物；
    其中，所述式X化合物具有以下结构：
    所述酸选自马来酸、L-酒石酸和琥珀酸。
  8. 如权利要求6或7所述的制备方法，其中，所述酸和所述式X化合物的摩尔比为(1.1-1.3):1，优选为1.2:1。
  9. 如权利要求6或7所述的制备方法，其中，所述将式X化合物、酸和溶剂混合进行成盐反应包括以下步骤：
    将式X化合物、酸和溶剂混合后，在温度为25℃-55℃的条件下反应5-120min，然后在温度为25℃-45℃的条件下反应5-120min，再在温度为25℃-35℃的条件下反应5-120min。
  10. 如权利要求7所述的制备方法，其中，采用降温、混悬振摇或添加反溶剂的方法进行所述结晶处理；或采用自然降温的方法进行所述结晶处理。
  11. 如权利要求7所述的制备方法，其中，所述多晶型物为晶型A，所述酸为马来酸，所述溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、正庚烷或其组合；或
    所述多晶型物为晶型B，所述酸为L-酒石酸，所述溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、正庚烷或其组合；或
    所述多晶型物为晶型C-1，所述酸为琥铂酸，所述溶剂为丙酮；或
    所述多晶型物为晶型C-2，所述酸为琥铂酸，所述溶剂为乙酸乙酯。
  12. 如权利要求7所述的制备方法，其中，所述多晶型物为晶型B，所述结晶处理的步骤包括以下步骤：
    将所述反应液降温至-10℃至10℃，收集固体；
    将所述固体溶解于第二溶剂中，通过降温方式进行结晶，制得所述晶型B，所述第二溶剂选自：四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、正庚烷和甲基叔丁基醚。
  13. 如权利要求12所述的制备方法，其中，所述第二溶剂为乙腈，所述将所述固体溶解于所述第二溶剂中，通过降温方式进行结晶，制得所述晶型B包括以下步骤：
    在30℃-70℃的条件下，将所述固体溶于乙腈中，以配制近饱和溶液，过滤，收集滤液；
    向所述滤液中加入乙腈，降温至-10℃至20℃，收集析出晶体，得到晶型B。
  14. 如权利要求7-13任一项所述的制备方法，其中，所述多晶型物为权利要求2至5中任一项所述的多晶型物。
  15. 一种药物组合物，包括：
    (a)权利要求1所述的式X化合物的药学上可接受盐、权利要求2至5中任一项所述的多晶型物、或权利要求6所述的制备方法制备得到的式X化合物的药学上可接受盐、或权利要求7-14任一项所述的制备方法制备得到的多晶型物；及
    (b)药学可接受的载体。
  16. 权利要求1所述的式X化合物的药学上可接受盐、权利要求2至5中任一项所述的多晶型物、或权利要求6所述的制备方法制备得到的式X化合物的药学上可接受盐、或权利要求7-14任一项所述的制备方法制备得到的多晶型物、或权利要求15所述药物组合物在制备预防和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。
  17. 如权利要求16所述的用途，其中，所述MOR受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病。
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PL3290415T3 (pl) 2011-03-23 2021-07-19 Trevena, Inc. Ligandy receptora opioidowego oraz sposoby ich stosowania i wytwarzania
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CA3008637A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Trevena, Inc. Combinations of opioid receptor ligands and cytochrome p450 inhibitors
PT3610875T (pt) * 2017-04-14 2020-11-25 Jiangsu Hengrui Medicine Co Sal agonista de recetor opioide (mor), sua forma cristalina i do sal de fumarato sal e seu método de preparação
CN111662284B (zh) 2019-03-06 2021-08-10 上海海雁医药科技有限公司 双杂环取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途
US20230147833A1 (en) * 2020-01-17 2023-05-11 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Optically pure oxaspiro-substituted pyrrolopyrazole derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
WO2021143801A1 (zh) * 2020-01-17 2021-07-22 上海海雁医药科技有限公司 氮杂双环取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途
EP4265604A1 (en) * 2020-12-29 2023-10-25 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd Oxaspiro substituted pyrrolopyrazole derivative, intermediate thereof, and preparation method therefor

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