JP2010502674A - カリウムチャンネル調節剤として有用なピリジニル−ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規なピリジニル−ピリミジン誘導体及びカリウムチャンネル調節剤としてのその使用に関する。さらに本発明は、カリウムチャンネルの活性に付随する疾患又は障害の治療又は緩和に有用な医薬組成物を対象とする。式Ｉ。

Description

本発明は、新規なピリジニル−ピリミジン誘導体及びカリウムチャンネル調節剤としてのその使用に関する。さらに、本発明は、カリウムチャンネルの活性に付随する疾患又は障害の治療又は緩和に有用な医薬組成物を対象とする。

イオンチャンネルは、細胞膜を貫通する無機イオンの移動の触媒作用をする膜貫通タンパクである。イオンチャンネルは、活動電位、シナプス伝達、ホルモン分泌、筋肉の収縮等の発生及びタイミングなどの広範なプロセスに関与する。

すべての哺乳動物の細胞は、細胞膜においてカリウム（Ｋ^＋）チャンネルを発現し、そのチャンネルは、膜電位の調節において主要な役割を果たす。神経細胞及び筋肉細胞では、それらは、活動電位の頻度及び形態、神経伝達物質の放出及び気管支拡張や血管拡張の度合を調節する。

分子的観点からみると、Ｋ^＋チャンネルは、イオンチャンネルの最も大きく且つ最も多様なグループを代表する。全体としては、これらは５つの大きなサブファミリー、すなわち、電圧活性化Ｋ^＋チャンネル（Ｋ_ｖ）、ＱＴ延長関連Ｋ^＋チャンネル（ＫｖＬＱＴ）、内向き整流（Ｋ_ＩＲ）、２孔型Ｋ^＋チャンネル（Ｋ_ＴＰ）、及びカルシウム活性化Ｋ^＋チャンネル（Ｋ_ｃａ）に分けることができる。

後者のグループのＣａ^２＋活性化Ｋ^＋チャンネルは、明確に定義された３つのサブタイプ：ＳＫチャンネル、ＩＫチャンネル及びＢＫチャンネルからなる。ＳＫ、ＩＫ及びＢＫは、単一チャンネルコンダクタンス（小、中及び高コンダクタンスＫチャンネル）を指す。ＳＫ、ＩＫ及びＢＫチャンネルは、例えば、電圧感受性及びカルシウム感受性、薬理、分布及び機能において違いを示す。

ＳＫチャンネルは多くの中枢ニューロン及びガングリオンの中に存在しており、そこでの主な機能は、一連のてんかん誘発活性が生じるのを防止するために、１つ又は複数の活動電位にしたがって神経細胞を過分極化することである。ＳＫチャンネルは、骨格筋、腺細胞、肝細胞及びＴリンパ球を含むいくつかの体皮細胞の中にも存在している。正常な骨格筋におけるＳＫチャンネルの意義ははっきりしていないが、除神経筋においてその数は著しく増大しており、筋緊張性ジストロフィーを有する患者の筋肉内においてＳＫチャンネルの数が多いことは疾患の発症における役割を示唆している。

これまでの研究によって、Ｋ^＋チャンネルは、ぜんそく、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、けいれん、血管けいれん、冠動脈攣縮、腎機能異常、多発性嚢胞腎、膀胱けいれん、尿失禁、膀胱排尿障害、過敏性腸症候群、胃腸障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈性心臓病、外傷性脳損傷、精神病、不安神経症、うつ病、認知症、記憶障害及び注意欠陥、アルツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、片頭痛、不整脈、高血圧症、アブサンス発作、筋緊張性ジストロフィー、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早期分娩、禿頭症、癌並びに免疫抑制を含む多くの疾患の治療標的であることが指摘されている。

欧州特許第４０７８９９号（Ｈｏｅｃｈｓｔ）は殺菌剤として有用なピリジニル−ピリミジン誘導体を開示しており、ＷＯ２００５／０８２８８４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）は代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）のアンタゴニストとして有用なピリジニル−ピリミジン誘導体を開示している。しかし、ＳＫチャンネルのモジュレーターとしてのピリジニル−ピリミジン誘導体の使用はこれまで報告されていない。

本発明は、ＳＫチャンネル、又はＳＫチャンネルのサブタイプを調節することが可能な新規化合物を提供する。

したがって、その第１の態様では、本発明は、式Ｉの新規なピリジニル−ピリミジン誘導体、

その鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ又は薬剤として許容される塩（式中、
ｎは０、１、２又は３であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ’を表し、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを表し、
Ｙはアルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル又はフェニルを表し、そのフェニルは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表す）
を提供する。

他の態様では、本発明は、本発明のピリジニル−ピリミジンを有効量で含む医薬組成物を提供する。

他の態様では、本発明は、カリウムチャンネルの活性に付随する疾患又は障害を治療又は緩和する医薬品の製造のための本発明のピリジニル−ピリミジンの使用、及びカリウムチャンネルの調節に応答する障害又は状態を治療又は緩和する方法に関する。

カリウムチャンネル調節剤
その第１の態様では、本発明は、式Ｉの新規なピリジニル−ピリミジン誘導体、

その鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ又は薬剤として許容される塩（式中、
ｎは０、１、２又は３であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ’を表し、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを表し、
Ｙはアルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル又はフェニルを表し、そのフェニルは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表し、
但し、上記ピリジニル−ピリミジン誘導体は、
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−６−ｐ−トリルスルファニル−ピリミジン；
フェニル−（２−ピリジン−２−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［６−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；又は
（４−クロロ−フェニル）−（２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミンではない）
を提供する。

好ましい実施形態では、本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体は、ｎが０、１、２又は３である式Ｉの化合物である。

より好ましい実施形態では、ｎは０、１又は２である。

より好ましい実施形態では、ｎは０又は１である。

最も好ましい実施形態では、ｎは０である。

好ましい実施形態では、本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体は、ＸがＯ、Ｓ又はＮＲ’であり、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを表す式Ｉの化合物である。

より好ましい実施形態では、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表す。

より好ましい実施形態では、ＸはＳ又はＮＨを表す。

さらに好ましい実施形態では、ＸはＳを表す。

他のさらに好ましい実施形態では、ＸはＮＨを表す。

好ましい実施形態では、本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体は、Ｙがアルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル又はフェニルを表し、そのフェニルは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている式Ｉの化合物である。

より好ましい実施形態では、Ｙは、シクロアルキル又はフェニルを表し、そのフェニルは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている。

より好ましい実施形態では、Ｙは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているフェニルを表す。

さらに好ましい実施形態では、Ｙは、シクロアルキル又はフェニルを表し、そのフェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ又はアミノで任意選択で置換されている。

さらに好ましい実施形態では、Ｙはアルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ又はアミノで任意選択で置換されているフェニルを表す。

さらに好ましい実施形態では、Ｙはシクロアルキル又はフェニルを表し、そのフェニルは、アルキル、特にメチル、又はハロ、特にクロロで任意選択で置換されている。

さらに好ましい実施形態では、Ｙはアルキル、特にメチル、エチル若しくはプロピル、又はハロ、特にフルオロ、クロロ若しくはブロモで任意選択で置換されているフェニルを表す。

さらに好ましい実施形態では、Ｙはシクロアルキル、特にシクロヘキシル、又はフェニルを表し、そのフェニルは、メチル、フルオロ、クロロ又はブロモで任意選択で置換されている。

さらに好ましい実施形態では、Ｙはメチル、フルオロ、クロロ又はブロモで任意選択で置換されているフェニルを表す。

さらに好ましい実施形態では、Ｙはシクロアルキル、特にシクロヘキシル、又はフェニルを表し、そのフェニルは、メチル又はクロロで任意選択で置換されている。

さらに好ましい実施形態では、Ｙはメチル又はクロロで任意選択で置換されているフェニルを表す。

さらに好ましい実施形態では、Ｙはシクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表す。

さらに好ましい実施形態では、Ｙはシクロヘキシルを表す。

好ましい実施形態では、本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表す式Ｉの化合物である。

より好ましい実施形態では、Ｒ^１及びＲ^５は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６の残りはすべて水素を表す。

より好ましい実施形態では、Ｒ^１及びＲ^５は互いに独立に、水素、アルキル、特にメチル、エチル若しくはプロピル、又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６の残りはすべて水素を表す。

さらに好ましい実施形態では、Ｒ^１及びＲ^５は互いに独立に、水素、メチル又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６の残りはすべて水素を表す。

最も好ましい実施形態では、本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体は、
（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（６−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；若しくは
シクロヘキシル−［６−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
又は薬剤として許容されるその塩である。

本明細書で説明する実施形態の２つ以上のどんな組合せも、本発明の範囲内であるものとする。

置換基の定義
本発明の状況では、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。したがって、トリハロメチル基は、例えばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、及び類似のトリハロ置換メチル基を表す。

本発明の状況では、ハロアルキル基は、アルキル基が１つ又は複数のハロで置換されている本明細書で定義のアルキル基を表す。本発明の好ましいハロアルキル基には、トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチルが含まれる。

本発明の状況では、アルキル基は一価の飽和、直鎖又は分鎖炭化水素鎖を表す。炭化水素鎖は好ましくは、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルが含む、１〜１８個の炭素原子（Ｃ_１〜１８−アルキル）、より好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ_１〜６−アルキル；低級アルキル）を含む。好ましい実施形態では、アルキルは、ブチル、イソブチル、第二ブチル及び第三ブチルを含むＣ_１〜４−アルキル基を表す。本発明の好ましい実施形態では、アルキルはＣ_１〜３−アルキル基を表す。それらは具体的には、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。

本発明の状況では、アルケニル基は、ジエン、トリエン及びポリエンを含む、１つ又は複数の二重結合を含む炭素鎖を表す。好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は、少なくとも１つの二重結合を含む２〜８個の炭素原子（Ｃ_２〜８−アルケニル）、より好ましくは２〜６個の炭素原子（Ｃ_２〜６−アルケニル）を含む。最も好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は、エテニル；１−若しくは２−プロペニル；１−、２−若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブテニル；１−、２−、３−、４−若しくは５−ヘキセニル、１，３−ヘキセニル、又は１，３，５−ヘキセニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−若しくは７−オクテニル、１，３−オクテニル、１，３，５−オクテニル、又は１，３，５，７−オクテニルである。

本発明の状況では、ヒドロキシ−アルキル基は、そのヒドロキシ−アルキル基が１個又は複数のヒドロキシ基で置換されている、上記で定義のアルキル基を表す。本発明の好ましいヒドロキシ−アルキル基の例には、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、４−ヒドロキシ−ブチル、５−ヒドロキシ−ペンチル及び６−ヒドロキシ−ヘキシルが含まれる。

本発明の状況では、シクロアルキル基は好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む、３〜１０個の炭素原子（Ｃ_３〜１０−シクロアルキル）、好ましくは３〜８個の炭素原子（Ｃ_３〜８−シクロアルキル）を含む環状アルキル基を表す。

本発明の状況では、シクロアルキルアルキル基は、シクロアルキル基が上記で定義のアルキル基で置換されている、やはり上記で定義のシクロアルキル基を表す。本発明の好ましいシクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルが含まれる。

本発明の状況では、アルコキシ基はアルキルが上記の定義と同様である「アルキル−Ｏ−」基を表す。

本発明の状況では、ハロアルコキシ基は、そのアルコキシ基が１つ又は複数のハロで置換されている本明細書で定義のアルコキシ基を表す。本発明の好ましいハロアルコキシ基には、トリハロメトキシ、好ましくはトリフルオロメトキシが含まれる。

本発明の状況では、アミノ−アルキル基は、そのアルキル基がアミノ基で置換されている上記で定義のアルキル基を表す。本発明の好ましいアミノ−アルキル基の例には、２−アミノ−エチル、３−アミノ−プロピル、４−アミノ−ブチル、５−アミノ−ペンチル及び６−アミノ−ヘキシルが含まれる。

本発明の状況では、アルキル−アミノ基は、上記で定義のアルキル基でモノ置換されている第二（Ｎ−アルキル）アミノ基を表す。

本発明の状況では、アルキル−アミノ−アルキル基は、そのアルキル基が上記で定義の第二（Ｎ−アルキル）アミノ基で置換されている上記で定義のアルキル基を表す。

本発明の状況では、アルコキシ−アルキル基は、アルキルが上記と同様である「アルキル−Ｏ−アルキル−」基を表す。本発明の好ましいアルコキシ−アルキル基の例には、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、エトキシ−メチル及びエトキシ−エチルが含まれる。

立体異性体
本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体は（＋）形及び（−）形並びにラセミ体で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体も本発明の範囲内である。

ラセミ体は、既知の方法及び技術で光学対掌体に分割することができる。ジアステレオマー塩を分離する１つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、塩基で処理して光学的に活性なアミン化合物を放出させることによるものである。ラセミ化合物を光学対掌体に分割させる別の方法は、光学的に活性なマトリックスを用いてクロマトグラフィーにかける方法である。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えば、ｄ−又はｌ−（酒石酸、マンデル酸又はカンファースルホン酸）塩の分別晶出によって、その光学対掌体に分割することができる。

本発明の化合物は、本発明の化合物を（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン（＋）又は（−）カンファン酸から誘導されるものなどの光学的に活性な、活性化カルボン酸と反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによるか、或いは、本発明の化合物を光学的に活性なクロロホルメート等と反応させてジアステレオマーカルバメートを生成させることによって分割することもできる。

光学異性体を分割させる他の方法は当業界で周知である。そうした方法には、ＪａｑｕｅｓＪ，Ｃｏｌｌｅｔ Ａ，＆ Ｗｉｌｅｎ Ｓによる「鏡像異性体、ラセミ化合物及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１年）に記載されているものなどが含まれる。

さらに、本発明の化合物のいくつかはオキシムの形態であり、したがって、−Ｃ＝Ｎ−の二重結合まわりの置換基の配置に応じて、２つの形態、シン形及びアンチ形（Ｚ形及びＥ形）で存在することができる。したがって、本発明の化合物は、シン形であってもアンチ形（Ｚ形及びＥ形）であっても、またその混合物であってもよい。

薬剤として許容される塩
本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体は、目的とする投与に適した任意の形態で提供することができる。そうした適切な形態には、本発明の化合物の薬剤として（すなわち、生理学的に）許容される塩、及びプレドラッグすなわちプロドラッグの形態が含まれる。

薬剤として許容される付加塩の例には、これらに限定されないが、塩酸から誘導される塩酸塩、臭化水素酸から誘導される臭化水素酸塩、硝酸から誘導される硝酸塩、過塩素酸から誘導される過塩素酸塩、リン酸から誘導されるリン酸塩、硫酸から誘導される硫酸塩、ギ酸から誘導されるギ酸塩、酢酸から誘導される酢酸塩、アコニット酸から誘導されるアコニット酸塩、アスコルビン酸から誘導されるアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から誘導されるベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から誘導される安息香酸塩、桂皮酸から誘導される桂皮酸塩、クエン酸から誘導されるクエン酸塩、エンボン酸から誘導されるエンボン酸塩、エナント酸から誘導されるエナント酸塩、フマル酸から誘導されるフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されるグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されるグリコール酸塩、乳酸から誘導される乳酸塩、マレイン酸から誘導されるマレイン酸塩、マロン酸から誘導されるマロン酸塩、マンデル酸から誘導されるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されるメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から誘導されるナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から誘導されるフタル酸塩、サリチル酸から誘導されるサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されるソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されるステアリン酸塩、コハク酸から誘導されるコハク酸塩、酒石酸から誘導される酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から誘導されるｐ−トルエンスルホン酸塩等などの非毒性無機及び有機酸付加塩が含まれる。このような塩は、当業界でよく知られ且つ記載されている手順で形成させることができる。

薬剤として許容されるとは見なされないシュウ酸などの他の酸は、本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体及び薬剤として許容されるその酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に有用である。

本発明の化合物の金属塩には、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。

本発明の状況では、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も薬剤として許容される塩と考えられる。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキルオニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。

本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体は、水、エタノールなどの薬剤として許容される溶媒とともに、溶解性又は不溶性の形態で提供することができる。溶解性の形態には、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和した形態も含まれる。一般に本発明のためには、溶解性の形態は不溶性の形態と同等と考えられる。

調製方法
本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体は、例えば実施例で説明するものなどの通常の化学合成法によって調製することができる。本出願で記載する方法のための出発原料は周知であるか又は市販されている化学品から通常の方法で容易に調製することができる。

本明細書で説明する反応の最終生成物は、従来技術、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。

生物活性
本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体をインビトロでの実験にかけ、カリウムチャンネル調節剤として特に有用であることを見出した。より具体的には、本発明の化合物は、ＳＫ１、ＳＫ２及び／又はＳＫ３チャンネルを選択的に調節することができる。

したがって、他の態様では、本発明は、カリウムチャンネル、具体的にはＳＫチャンネル、より具体的にはＳＫ１、ＳＫ２及び／又はＳＫ３チャンネルの活性に付随する疾患又は障害の治療又は緩和に有用な医薬品を製造するための本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体の使用に関する。

好ましい実施形態では、カリウムチャンネルの活性に付随するその疾患又は障害は、呼吸器系疾患、てんかん、けいれん、発作、アブサンス発作、血管けいれん、冠動脈攣縮、腎機能異常、多発性嚢胞腎、膀胱けいれん、尿失禁、膀胱排尿障害、***障害、胃腸障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈性心臓病、自閉症、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安神経症、うつ病、躁病、気分障害、認知症、記憶障害及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧症、筋緊張性ジストロフィー、痙性、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早期分娩、禿頭症、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛又は疼痛である。

より好ましい実施形態では、カリウムチャンネルの活性に付随する疾患又は障害は、呼吸器系疾患、尿失禁、***障害、不安神経症、てんかん、精神病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は疼痛である。

他の好ましい実施形態では、カリウムチャンネルの活性に付随する疾患又は障害は呼吸器系疾患、特にぜんそく、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は鼻漏である。

第３の好ましい実施形態では、カリウムチャンネルの活性に付随する疾患又は障害は尿失禁である。

第４の好ましい実施形態では、カリウムチャンネルの活性に付随する疾患又は障害はてんかん、発作、アブサンス発作又はけいれんである。

第５の好ましい実施形態では、カリウムチャンネルの活性に付随する疾患又は障害は呼吸器系疾患、特にぜんそく、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は鼻漏である。

試験した化合物はすべて、ミクロモル及びサブミクロモルの範囲、すなわち１未満〜１００μＭ超で生物活性を示した。本発明の好ましい化合物は、本明細書に記載の通り測定して、サブミクロモル及びミクロモルの範囲、すなわち０．１〜約１０μＭで生物活性を示す。

医薬組成物
本発明のさらに他の態様では、本発明は、本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体を治療有効量で含む新規な医薬組成物を提供する。

最も好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するピリジニル−ピリミジン誘導体は、
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−６−ｐ−トリルスルファニル−ピリミジン；
フェニル−（２−ピリジン−２−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［６−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（６−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；若しくは
シクロヘキシル−［６−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
又は薬剤として許容されるその塩である。

治療で用いるために、本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体を、そのまま生の化合物の形態で投与することができるが、活性成分を任意選択で生理学的に許容される塩の形態で、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体及び／又は希釈剤とともに、医薬組成物中に導入することが好ましい。

好ましい実施形態では、本発明は、本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩若しくは誘導体を、１種又は複数の薬剤として許容される担体、及び任意選択で他の治療及び／又は予防成分とともに含む医薬組成物を提供する。その担体は、処方物の他の成分と適合しており且つそのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。

本発明の医薬組成物は、経口、経直腸、気管支、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮、経膣又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射又は注入を含む）投与に適したもの、又は、粉末及び液体エアロゾル投与を含む吸入若しくは吹送によって、若しくは持続放出システムによって投与するのに適した形態のものであってよい。持続放出システムの適切な例には本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、そのマトリックスは成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態であってよい。

したがって、本発明の化合物を、通常の補助剤、担体、又は希釈剤とともに医薬組成物及びその単位投薬の形態の中に含ませることができる。そうした形態には、固形物、具体的には錠剤、充填カプセル剤、粉末及びペレットの形態、並びに液状物、具体的には水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、及びこれらを充填したカプセル剤（これらはすべて経口使用のため）、経直腸投与用の坐薬並びに非経口使用のための滅菌注射剤が含まれる。そうした医薬組成物及びその単位剤形は、他の活性化合物又は成分を含むか又はそれを含まないで、通常の割合で通常の構成成分を含むことができ、そうした単位剤形は、使用する所望の１日投与量範囲に対応する適切な有効量の任意の活性成分を含むことができる。

本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体は、広い範囲の経口及び非経口剤形で投与することができる。当業者には、活性成分として、以下の剤形が本発明の化合物か、又は本発明の化合物の薬剤として許容される塩を含むことができることは明らかであろう。

本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、薬剤として許容される担体は固体であっても液体であってもよい。固体製剤には、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐薬及び分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用できる１種又は複数の物質であってよい。

粉剤では、担体は微粉化された活性成分との混合物である微粉化固体である。

錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。

粉剤及び錠剤は５％又は１０％〜約７０％の活性化合物を含むことが好ましい。適切な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等である。「製剤」という用語は、活性化合物を、担体としてのカプセル化材料を用いて処方することにより、活性成分が（複数の担体を用いるか用いないで）担体で囲繞され、したがってそれと結合しているカプセル剤が得られることを含むものとする。同様に、カシェ剤やトローチ剤も含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸薬、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形で用いることができる。

坐薬を調製するためには、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物低融点ワックスをまず溶融し、攪拌しながら活性成分をその中に均一に分散させる。次いでその溶融した均一混合物を好都合なサイズの鋳型に注ぎ込み、冷却して固化させる。

経膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて当業界で適切であることが知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状物又は噴霧剤として提供することができる。

液体製剤には、液剤、懸濁剤及び乳剤、例えば水又は水−プロピレングリコール液剤が含まれる。例えば、非経口の注入用液体製剤は水性ポリエチレングリコール溶液の液剤として処方することができる。

したがって、本発明によるピリジニル−ピリミジン誘導体は非経口投与用（例えば、注入法、例えばボーラス注入法又は持続注入法によって）に処方することができ、アンプル、事前充填注射器、少容量注入液の単位用量の形態か、又は添加保存剤を含む複数用量容器で提供することができる。その組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁剤、液剤、又は乳剤の形態としてそうした形態をとることができ、また、懸濁化剤、安定化剤／又は分散剤などの処方剤を含むことができる。或いは、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば滅菌した発熱物質非含有水で構成するために、滅菌固体の無菌単離法又は溶液から凍結乾燥法によって得られた粉末の形状であってよい。

経口使用に適した水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、所望の適切な着色剤、香味剤、安定化剤増粘剤を加えて調製することができる。

経口使用に適した水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然ゴム若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は他のよく知られた懸濁化剤などの粘性材料を用いて水に分散させることによって作製することができる。

使用の直前に経口投与用の液体製剤に転換させることを目的とした固体製剤も含まれる。そうした液状物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含むことができる。

表皮への局所投与のために、本発明の化合物を、軟膏、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチとして処方することができる。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性ベースで処方することができる。ローション剤は水性又は油性ベースで処方することができ、且つ一般に１種又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤を含むことになる。

口内への局所投与に適した組成物には、香味ベース（通常スクロース及びアカシア又はトラガカント）中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性ベース中に活性成分を含む芳香錠並びに適切な液状担体中に活性成分を含むうがい薬が含まれる。

液剤又は懸濁剤は、従来の手段、例えば点滴器、ピペット又は噴霧器を用いて鼻腔に直接施用される。組成物は単一又は複数の用量形態で提供することができる。後者の点滴器又はピペットの場合、これは、患者が、適切な所定容積の液剤又は懸濁剤を投与することによって施用することができる。噴霧器の場合、例えば計り込み型の噴霧ポンプを用いてこれを施用することができる。

気道への投与は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を有する加圧パックの形で活性成分が提供されるエアロゾル処方物によって行うこともできる。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤を含むことも好都合である。薬物の用量は、式の弁を用いて制御することができる。

或いは、活性成分を、乾燥粉末、例えばラクトース、でんぷん、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのでんぷん誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切なパウダーベース中の化合物の混合粉末の形態で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することが好都合である。粉末組成物は、例えばゼラチンでできたカプセル若しくはカートリッジ、又は吸入器を用いてそこから粉剤を投与できるブリスター包装などの単位用量形態で提供することができる。

経鼻投与組成物を含む気道へ投与するための組成物では、化合物は、例えば５ミクロン又はそれ以下のオーダーの小さい粒子径を有することになる。そうした粒子径は、例えば微粒子化によるなどの当業界で周知の手段によって得ることができる。

望むなら、活性成分を持続放出させるようにした組成物を用いることができる。

製剤は、好ましくは単位剤形のものである。そうした形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量にさらに分割される。単位剤形は、包装された製剤であってよく、その包装は、包装された錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤などの離散量の製剤を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であってもよく、或いは、これらのいずれかを適切な数で包装した形態のものであってよい。

好ましい組成物は、経口投与のためには錠剤又はカプセル剤にしたものであり、静脈内投与及び持続注入のためには液剤にしたものである。

処方及び投与のための技術に関するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版に見ることができる。

治療有効用量は、症状又は状態を改善する活性成分の量を指す。治療効能及び毒性、例えばＥＤ_５０及びＬＤ_５０は、細胞培養又は実験動物での標準的な薬理学的手法によって判定することができる。治療効果と毒性効果の用量比は治療指数であり、比ＬＤ_５０／ＥＤ_５０で表すことができる。高い治療指数を示す医薬組成物が好ましい。

投与される用量はもちろん、治療を受ける個体の年齢、体重及び状態並びに投与経路、剤形及びレジメンに応じて注意深く調節されなければならず、その正確な投薬量はもちろん、実施する専門家によって決定されなければならない。

実際の投薬量は、治療を受ける疾患の特徴や重篤度及び投与経路に依存し、それは医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果が得られるように、本発明の具体的な環境への投薬量の用量設定をすることによってその投薬量を変更することができる。しかし現在は、個別用量当たり、約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの活性成分を含む医薬組成物が治療処置に適していると考えられる。

活性成分は、１日当たり１用量又は複数用量で投与することができる。ある種の例では、０．１μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．（経口）しかない投薬量で満足すべき結果が得られる。投与範囲の上限は現在、約１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．であると考えられる。好ましい範囲は約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。

治療方法
他の態様では、本発明は、カリウムチャンネル、特にＳＫチャンネルの調節に応答する、ヒトを含む動物の生体の疾患又は障害又は状態を予防、治療又は緩和するための方法を提供する。その方法は、それを必要とするヒトを含む動物の生体に治療有効量の本発明のピリジニル−ピリミジン誘導体を投与することを含む。

本発明により考慮される好ましい適応症は上記したものである。

適切な投与範囲は現状では、例によって正確な投与の方式、投与する形態、投与を方向づける兆候、関係する対象及び関係する対象の体重、さらには担当の医師又は獣医の好み又は経験に応じて、１日に０．１〜１０００ｍｇ、１日に１０〜５００ｍｇ、特に１日に３０〜１００ｍｇの範囲であると考えられる。

ある種の例では、０．００５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び０．０１ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．しかない投薬量で満足すべき結果が得られる。投与範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．である。好ましい範囲は約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．である。

以下の実施例を参照して本発明をさらに説明するが、これらは、特許請求する本発明の範囲を限定しようとするものではまったくない。

（調製実施例）
（実施例１）
６−メチル−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−オール（中間化合物）

６−クロロ−２−ピリジンカルボニトリル（５００ｍｇ、３．６１ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６０４ｍｇ、３．６１ミリモル）を滴下した。反応混合物を徐々に室温に加温し、塩化水素水溶液（１．５Ｎ）でクエンチした。水相を酢酸エチルで洗浄し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。

エタノール（２０ｍＬ）とアセト酢酸エチル（０．３５ｍＬ、２．７５ミリモル）を加え、続いて水酸化ナトリウム（２００ｍｇ、５．０１ミリモル）を加え、混合物を室温で３日間攪拌した。

反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去した。残留した水層をクロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して６−メチル−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−オール（３ｇ、３５％）を黄色固体として得た。

２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−オール（中間化合物）を、実施例１にしたがって６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルから調製した。

（実施例２）
２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−オール（中間化合物）

エチル−３，３−ジエトキシプロピオネート（１ｇ、５．２６ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、塩酸水溶液（１．５Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し蒸発させた。エタノール（２０ｍＬ）を加え０℃に冷却した。

水（５ｍＬ）の中の粗６−クロロ−ピリジン−２−カルボキシアミジン（５６０ｍｇ、１．４４ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。水酸化ナトリウム（８４１ｍｇ、２１．０３ミリモル）を加え、室温でさらに２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水を加え、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−オール（３５０ｍｇ、５３％）を茶色がかった固体として得た。

（実施例３）
４−クロロ−６−メチル−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン（中間化合物）

６−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−オール（１５０ｍｇ、０．６８ミリモル）をベンゼン（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０２ミリモル）を加え、温度を８０℃に上げた。オキシ塩化リン（６３．１μＬ、０．６８ミリモル）を注意深く加え、反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、少量の氷でクエンチし、重炭酸ナトリウムで塩基性化してろ過した。残留物をクロロホルムで洗浄し、ろ液をクロロホルムで抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して４−クロロ−６−メチル−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン（１２０ｍｇ、７５％）を褐色固体として得た。

４−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン（中間化合物）を、実施例３にしたがって２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−オールから調製した。

４−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン（中間化合物）を、実施例３にしたがって２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−オールから調製した。

（実施例４）
（４−クロロ−フェニル）−［６−メチル−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
（化合物４Ａ）

４−クロロ−６−メチル−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン（１５０ｍｇ、０．６２ミリモル）、トリエチルアミン（１３１μＬ、０．９４ミリモル）、４−クロロアニリン（７９．７ｍｇ、０．６２ミリモル）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、電子レンジで、１８０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、１．５％のメタノールを含むクロロホルムを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物はトリエチルアミンを含んでおり、これをクロロホルムに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。エーテル中の塩酸を加えて（４−クロロ−フェニル）−［６−メチル−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（１９．７ｍｇ、９％）を塩酸塩として得た。Ｍｐ＝２３９℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３３１．０５０３Ｄａを示す。計算値（Ｃａｌｃ．）３３１．０５１７２７Ｄａ、ｄｅｖ．−４．３ｐｐｍ。

（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（化合物４Ｂ）を、実施例４にしたがって４−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン及び４−クロロアニリンから調製した。Ｍｐ．１７４〜１７６℃。

（４−クロロ−フェニル）−（６−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン（化合物４Ｃ）を、実施例４にしたがって４−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン及び４−クロロアニリンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．４９（ｓ，３Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．１９，１Ｈ）。

（実施例５）
シクロヘキシル−［６−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（化合物５）

４−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン（５００ｍｇ、２．２８ミリモル）、シクロヘキシルアミン（０．２６ｍＬ、２．２８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４１ミリモル）をアセトニトリルに溶解した。反応混合物を砂浴上で、７０℃で１８時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を、１％メタノールを含むクロロホルムを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製してシクロヘキシル−［６−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（８０．８ｍｇ、１３％）を得た。Ｍｐ．５９．６〜６５℃。

（実施例６）
生物活性
この実施例は、本発明の代表的な化合物（化合物４Ａ）の生物活性を実証するものである。小コンダクタンスＣａ^２＋活性化Ｋ^＋チャンネル（ＳＫチャンネル、サブタイプ３）を通るイオン電流を、パッチクランプ手法のホールセルコンフィギュレーションを用いて記録する。

ｈＳＫ３チャンネルを発現するＨＥＫ２９３組織培養細胞を、５％ＣＯ_２中、３７℃で、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）で補充したＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）の中で増殖させた。６０〜８０％の密集度で、細胞をトリプシン処理により収集し、カバースリップに播種した。

実験を、複数のパッチクランプ装置のうちの１つで実施する。カバースリップ上に塗布した細胞を、ＩＭＴ−２型顕微鏡上に備えられた１５μｌのかん流チャンバー（流速は約１ｍｌ／分）に入れる。顕微鏡を、接地したファラデー箱の中の除振テーブル上に置く。すべての実験は室温（２０〜２２℃）で実施する。ＥＰＣ−９パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ−ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｌａｍｂｒｅｃｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を、ＩＴＣ１６インターフェースを介してマッキントッシュのコンピュータに接続する。データは、ハードディスクに直接保存し、ＩＧＯＲソフトウェア（Ｗａｖｅｍｅｔｒｉｃｓ，Ｌａｋｅ Ｏｓｗｅｇａ，ＯＲ，ＵＳＡ）で解析する。

パッチクランプ手法のホールセルコンフィギュレーションを施す。遠隔制御システムを用いて、手短に言えば：ホウケイ酸塩ピペット（抵抗２〜４ＭΩ）の先端を細胞膜上にそっと置く。軽く吸引すると、ギガシール（ピペット抵抗は１ＧΩを超えて増大する）が形成され、次いで、より強力に吸引して、ピペットの下にある細胞膜を破裂させる。細胞電気容量は電子的に補償され、ピペットと細胞内部の間の抵抗（直列抵抗、Ｒｓ）が測定されて補償される。通常、細胞容量は５〜２０ｐＦの範囲（細胞のサイズに依存する）であり、直列抵抗は３〜６ＭΩの範囲である。実験中、Ｒｓ補償も電気容量補償も更新される（各刺激の前に）。ドリフトしたＲｓ値を有する実験はすべて排除する。リーク分の差し引きは行わない。

細胞外（浴）溶液は（ｍＭで）：１５４ｍＭ ＫＣｌ、０．１ ＣａＣｌ_２、３ ＭｇＣｌ_２、１０ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４、ＨＣｌで）を含む。試験化合物を、濃厚ストック溶液からＤＭＳＯ中に１０００倍で溶解させ、次いで細胞外溶液中に希釈した。

細胞内（ピペット）溶液は：１５４ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＧＴＡを含む。Ｃａ^２＋（０．３〜０．４μＭ、Ｍｇ^２＋は常に１ｍＭ）の所望の遊離濃度を得るのに必要なＣａＣｌ_２及びＭｇＣｌ_２の濃度をＥｑＣａｌソフトウェア（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）で算出し、これを加えた。

ホールセルコンフィギュレーションを確立した後、電圧ランプ（通常−８０〜＋８０ｍＶ）を、０ｍＶの保持電位から５秒毎に細胞に印加する。１００〜５００秒の間に安定したベースライン電流が得られ、次いで試験化合物を含む細胞外溶液に変えることによって化合物を加える。７５ｍＶでのベースライン電流の変化を計算して、活性化合物を定量化する。化合物が存在しない場合の電流を１００％に設定する。活性化因子（Ａｃｔｉｖａｔｏｒ）は１００を超える値を有することになり、２００％の値は電流が２倍になっていることを示す。他方、５０％の値は、化合物がベースライン電流をその半分の値に低下させたことを示している。

活性化因子のためには、ＳＣ_１００値を推定することができる。ＳＣ_１００値を、ベースライン電流を１００％増大させるのに要する刺激濃度と定義する。本発明の化合物４Ａについて測定したＳＣ_１００値は０．３μＭであった。これは、その強力なＳＫ３活性化特性を示している。

Claims (13)

1. 式Ｉのピリジニル−ピリミジン誘導体、
   

   

   
   その鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ又は薬剤として許容される塩（式中、
   ｎは０、１、２又は３であり、
   ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ’を表し、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを表し、
   Ｙはアルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル又はフェニルを表し、前記フェニルはアルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表す）。
2. ｎが０、１、２又は３である請求項１に記載のピリジニル−ピリミジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩。
3. ＸがＯ、Ｓ又はＮＲ’を表し、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを表す、
   請求項１から２までのいずれか一項に記載のピリジニル−ピリミジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩。
4. Ｙがアルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル又はフェニルを表し、前記フェニルはアルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている、
   請求項１から３までのいずれか一項に記載のピリジニル−ピリミジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩。
5. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表す
   請求項１〜４までのいずれか一項に記載のピリジニル−ピリミジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩。
6. （４−クロロ−フェニル）−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
   （４−クロロ−フェニル）−（６−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
   （４−クロロ−フェニル）−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；若しくは
   シクロヘキシル−［６−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
   又は薬剤として許容されるその塩、
   である請求項１に記載のピリジニル−ピリミジン誘導体。
7. 請求項１から６までのいずれか一項に記載のピリジニル−ピリミジン誘導体又は薬剤として許容されるその付加塩若しくはプロドラッグを治療有効量で、少なくとも１種の薬剤として許容される担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物。
8. 前記ピリジニル−ピリミジン誘導体が、
   ４−メチル−２−ピリジン−２−イル−６−ｐ−トリルスルファニル−ピリミジン；
   フェニル−（２−ピリジン−２−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
   （４−クロロ−フェニル）−［６−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
   （４−クロロ−フェニル）−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
   （４−クロロ−フェニル）−（６−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
   （４−クロロ−フェニル）−（２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
   （４−クロロ−フェニル）−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；若しくは
   シクロヘキシル−［６−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
   又は薬剤として許容されるその塩、
   である請求項７に記載の医薬組成物。
9. カリウムチャンネルの活性に付随する、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する医薬品を製造するための請求項１から６までのいずれか一項に記載のピリジニル−ピリミジン誘導体の使用。
10. 前記カリウムチャンネルの活性に付随する疾患又は障害が、呼吸器系疾患、てんかん、けいれん、発作、アブサンス発作、血管けいれん、冠動脈攣縮、腎機能異常、多発性嚢胞腎、膀胱けいれん、尿失禁、膀胱排尿障害、***障害、胃腸障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈性心臓病、自閉症、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安神経症、うつ病、躁病、気分障害、認知症、記憶障害及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧症、筋緊張性ジストロフィー、痙性、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早期分娩、禿頭症、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛又は疼痛である請求項９に記載の使用。
11. 前記カリウムチャンネルの活性に付随する疾患又は障害が、呼吸器系疾患、尿失禁、***障害、不安神経症、てんかん、精神病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は疼痛である請求項９に記載の使用。
12. カリウムチャンネルの活動が呼吸器系疾患、特にぜんそく、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は鼻漏である請求項９に記載の使用。
13. カリウムチャンネルの調節に応答する、ヒトを含む動物の生体の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要とするヒトを含む動物の生体に請求項１から６までのいずれか一項に記載のピリジニル−ピリミジン誘導体を治療有効量で投与することを含む方法。