JP2024508017A - Ｎｌｒｐ３を調節する４－アルコキシ－６－オキソ－ピリダジン誘導体 - Google Patents

Ｎｌｒｐ３を調節する４－アルコキシ－６－オキソ－ピリダジン誘導体 Download PDF

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オプデンボッシュ，ニナ ヴァン
ラムカンフィ，モハメド
ミュラトール，マイケル，エリック
ロンパイ，ドリス ヴァン
デ ラ モレナ，マリア，ルルデス リナーレス
ベカ，マニュエル，ジーザス アルカザール
ホール，ミシェル，ルーク，マリア ヴァン
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Abstract

本発明は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム産生の阻害剤として使用するための新規化合物に関し、そのような化合物は、式（Ｉ）の化合物によって定義される通りであり、整数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書で定義され、この化合物は、例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性に関連する疾患又は障害の治療における使用のための医薬品として有用であってもよい。【化１】TIFF2024508017000182.tif23128

Description

本発明は、ＮＯＤ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソーム経路の阻害剤として有用な新規トリアジノンに関する。本発明はまた、当該化合物の調製方法、当該化合物を含む医薬組成物、様々な疾患及び障害の治療における当該化合物の使用方法、並びにそれらを含有する薬剤、並びにＮＬＲＰ３によって媒介される疾患及び障害におけるそれらの使用に関する。
自然免疫系の中心的なシグナル伝達ハブと考えられるインフラマソームは、多種多様な病原体関連分子パターン又は危険因子関連分子パターン（ＰＡＭＰ又はＤＡＭＰ）による細胞内パターン認識受容体（ＰＲＲ）の特定のセットの活性化の際に構築される多タンパク質複合体である。現在までに、インフラマソームは、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）並びにパイリン及びＨＩＮ２００ドメイン含有タンパク質によって形成することができることが示された（Ｖａｎ Ｏｐｄｅｎｂｏｓｃｈ Ｎ．ａｎｄ Ｌａｍｋａｎｆｉ Ｍ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１９ Ｊｕｎ １８；５０（６）：１３５２－１３６４）。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、環境結晶、汚染物質、宿主由来のＤＡＭＰ及びタンパク凝集体の検出時に構築される（Ｔａｒｔｅｙ Ｓ ａｎｄ Ｋａｎｎｅｇａｎｔｉ ＴＤ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１９ Ａｐｒ；１５６（４）：３２９－３３８）。ＮＬＲＰ３と係合する臨床的に関連するＤＡＭＰとしては、痛風及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす尿酸及びコレステロール結晶、アルツハイマー病において神経毒性であるアミロイド－β原線維、並びに中皮腫を引き起こすアスベスト粒子が挙げられる（Ｋｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ，２０１９ Ｊｕｌ ６；２０（１３））。更に、ＮＬＲＰ３は、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）及びカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）などの真菌病原体、アデノウイルス、インフルエンザＡウイルス及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などの感染因子によって活性化される（Ｔａｒｔｅｙ ａｎｄ Ｋａｎｎｅｇａｎｔｉ，２０１９（上記参照）；Ｆｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｅｍｅｒｇ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ，２０２０ Ｍａｒ １４；９（１）：５５８－５７０）。
正確なＮＬＲＰ３活性化機構は不明のままであるが、ヒト単球については、１段階の活性化で十分であるが、マウスでは２段階の機構が適所にあることが示唆されている。多数のトリガーを考慮すると、ＮＬＲＰ３インフラマソームは、転写レベル及び転写後レベルの両方でのアドオン調節を必要とする（Ｙａｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ，２０１９ Ｆｅｂ １２；１０（２）：１２８）。
ＮＬＲＰ３タンパク質は、Ｎ末端ピリンドメインと、それに続くヌクレオチド結合部位ドメイン（ＮＢＤ）及びＣ末端上のロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）モチーフとからなる（Ｓｈａｒｉｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１９ Ｊｕｎ；５７０（７７６１）：３３８－３４３）。ＰＡＭＰ又はＤＡＭＰを認識すると、ＮＬＲＰ３は、アダプタータンパク質、ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｐｅｃｋ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＳＣ）、及びプロテアーゼカスパーゼ－１と凝集して、機能的インフラマソームを形成する。活性化されると、プロカスパーゼ－１は自己タンパク分解を受け、その結果、ガスダーミンＤ（Ｇｓｄｍｄ）を切断してＮ末端Ｇｓｄｍｄを生成し、これが最終的に原形質膜における細孔形成及びピロトーシスと呼ばれる溶解型の細胞死をもたらす。あるいは、カスパーゼ－１は、炎症促進性サイトカインｐｒｏ－ＩＬ－１β及びｐｒｏ－ＩＬ－１８を切断して、ピロトーシスによるその生物学的に活性な形態の放出を可能にする（Ｋｅｌｌｅｙら、２０１９－上記参照）。
ＮＬＲＰ３インフラマソーム又はその下流メディエーターの調節不全は、免疫／炎症性疾患、自己免疫／自己炎症性疾患（クリオピリン関連周期性症候群（Ｍｉｙａｍａｅ Ｔ．Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｄｒｕｇｓ，２０１２ Ａｐｒ １；１４（２）：１０９～１７）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））から、肝障害（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、及びアルコール性肝疾患）（Ｓｚａｂｏ Ｇ ａｎｄ Ｐｅｔｒａｓｅｋ Ｊ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１５ Ｊｕｌ；１２（７）：３８７－４００）及び炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）（Ｚｈｅｎ Ｙ ａｎｄ Ｚｈａｎｇ Ｈ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１９ Ｆｅｂ ２８；１０：２７６）まで、多くの病態に関連している。また、炎症性関節障害（例えば、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、関節症、変形性関節症、及び関節リウマチ（Ｖａｎｄｅ Ｗａｌｌｅ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４ Ａｕｇ ７；５１２（７５１２）：６９～７３）もＮＬＲＰ３と関連していた。更に、腎臓関連疾患（高シュウ酸尿症（Ｋｎａｕｆ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２０１３ Ｎｏｖ；８４（５）：８９５－９０１）、ループス腎炎、高血圧性腎症（Ｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１６ Ｆｅｂ；１７３（４）：７５２－６５）、糖尿病（１型、２型及び真性糖尿病）の腎臓関連合併症であり糖尿病性腎疾患とも呼ばれる血液透析関連炎症及び糖尿病性腎症（Ｓｈａｈｚａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２０１５ Ｊａｎ；８７（１）：７４～８４）は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に関連する。神経炎症関連障害（例えば、脳感染症、急性損傷、多発性硬化症、アルツハイマー病）及び神経変性疾患（パーキンソン病）の発症及び進行をＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化と関連付ける報告がある（Ｓａｒｋａｒ ｅｔ ａｌ．，ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓ，２０１７ Ｏｃｔ １７；３：３０）。更に、心臓血管又は代謝障害（例えば、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連合併症（例えば、腎症、網膜症）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全及び高血圧（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＣＡＮＴＯＳ Ｔｒｉａｌ Ｇｒｏｕｐ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１７ Ｓｅｐ ２１；３７７（１２）：１１１９～１１３１、及びＴｏｌｄｏ Ｓ ａｎｄ Ａｂｂａｔｅ Ａ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１８ Ａｐｒ；１５（４）：２０３－２１４）は、最近、ＮＬＲＰ３に関連付けられた。また、皮膚関連疾患が記載された（例えば、創傷治癒及び瘢痕形成、炎症性皮膚疾患、例えば、座瘡、化膿性汗腺炎（Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１５ Ｄｅｃ；１７３（６））。加えて、呼吸器の状態は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性に関連している（例えば、喘息、サルコイドーシス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）（Ｎｉｅｔｏ－Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０１５ Ｎｏｖ；４８５：３３０－９））だけでなく、加齢性黄斑変性にも関連している（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２０１２ Ｍａｙ；１８（５）：７９１－８）。いくつかの癌関連の疾患／障害が、ＮＬＲＰ３に関連して記載された（例えば、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症、肺癌結腸癌（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２０１７ Ｏｃｔ ２１；３９０（１０１０５）：１８３３－１８４２；Ｄｅｒａｎｇｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２０１４ Ｄｅｃ；２１（１２）：１９１４－２４；Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２０１８ Ｓｅｐ；５（９）：ｅ３９３－ｅ４０２、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１８ Ｊａｎ；７９（１）：５７－６２）。
いくつかの特許出願がＮＬＲＰ３阻害剤を記載しており、最近のものとしては、例えば、国際特許出願第２０２０／２３４７１５号、同第２０２０／０１８９７５号、同第２０２０／０３７１１６号、同第２０２０／０２１４４７号、同第２０２０／０１０１４３号、同第２０１９／０７９１１９号、同第２０１９／０１６６６２１号及び同第２０１９／１２１６９１号が挙げられ、これらはある範囲の特定の化合物を開示している。
本明細書で言及される疾患／障害のための新規及び／又は代替な治療を提供するためのＮＬＲＰ３インフラマソーム経路の阻害剤が必要とされている。
本発明は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム経路を阻害する化合物を提供する。
したがって、本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される
Figure 2024508017000002
 （式中、
Ｒ１は、
（ｉ）ハロから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル；シアノ；Ｃ１～３アルキル；ハロＣ１～３アルキル；－ＯＨ；－Ｏ－Ｃ１～３アルキル；－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル；－ＮＨ２；－ＮＨ－ｔ．Ｂｏｃ；－ＮＨＣ１～３アルキル；－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２；ピペリジン；モルホリン；ヒドロキシＣ１～３アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～３アルキル、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル又は－ＳＯ２－Ｃ１～３アルキルで置換されたＣ１～３アルキル；－ＣＯＯＨ；－ＣＯＯＣ１～３アルキル；－ＣＯ－ＮＨ－ＮＨ２；－ＣＯＮＨ２；－ＣＯＮＨＣ１～３アルキル；－ＣＯＮＨＣ３アルキニル；－ＣＯＮ（Ｃ１～３アルキル）２；－ＳＯ２－Ｃ１～３アルキル；－ＳＯ２－Ｃ３～６シクロアルキル；ヘテロアリール又はヘテロシクリル、
（ｉｉ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル、ハロＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルコキシ、ハロ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、又は
（ｉｉｉ）Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
Ｒ２は、
（ｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３～６シクロアルキル、又は
（ｉｉｉ）－ＯＣ１～３アルキルで置換されていてもよいＣ２～４アルケニル、又は
（ｉｖ）－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂ；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ水素若しくはＣ１－４アルキルを表すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂは、一緒に連結されて、１個又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい３～４員環を形成してもよく、
Ｒ３は、
（ｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ１～３アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、
－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２、
（ｉｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ１～３アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２から独立して選択される１個又は複数置換基で置換されていてもよいＣ２～６アルケニル、
（ｉｉｉ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル、ハロＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルコキシ、ハロ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、
（ｉｖ）－Ｘ１ａ－Ｙ１ａ（式中、Ｙ１ａが、ハロ、－ＯＨ及び－Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルを表す）、又は
（ｖ）－Ｘ１ｂ－Ｙ１ｂ（式中、Ｙ１ｂが、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルを表す）を表し、
Ｘ１ａ及びＸ１ｂは独立して、－ＣＨ２－リンカー基又は直接結合（すなわち、存在しない）を表し、
Ｒ４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～４アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル、
（ｉｖ）Ｃ３～６シクロアルキル、又は
（ｖ）ＯＣ１～３アルキルを表す）。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される
（式中、Ｒ１は、－ＯＨ及び－Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルを表す）。
別の態様では、薬剤として使用するための本発明の化合物が提供される。別の態様では、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
更なる態様では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害（それを必要とする対象におけるものを含む）において、及び／又はＮＬＲＰ３阻害剤として使用するための本発明の化合物（及び／又はそのような化合物を含む医薬組成物）が提供される。特定の疾患又は障害が本明細書で言及され得、例えば、インフラマソーム関連疾患若しくは障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症性疾患から選択され得る。
別の態様では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害（それを必要とする対象におけるものを含む）において、及び／又はＮＬＲＰ３阻害剤として、本発明の化合物（及び／又はそのような化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。
別の態様では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害を治療するための、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害を治療するための；及び／又はＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害（それを必要とする対象におけるものを含む）するための薬剤の製造における、本発明の化合物（及び／又はこのような化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。
別の態様では、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、例えば、対象（それを必要とする）に投与することを含む方法が提供される。更なる態様では、対象（それを必要とする）においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
更なる態様では、１つ又は複数の治療剤（例えば、本明細書に記載される）と組み合わせた本発明の化合物（医薬的組み合わせ）が提供される。このような組み合わせはまた、本発明の化合物に関して本明細書中に記載されるような使用、又は本発明の化合物に関して本明細書中に記載されるような組み合わせの使用のために提供され得る。本発明の化合物に関して本明細書に記載される方法も提供され得るが、この方法は、治療有効量のこのような組み合わせを投与することを含む。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される
Figure 2024508017000003
 （式中、
Ｒ１は、
（ｉｖ）ハロから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル；シアノ；Ｃ１～３アルキル；ハロＣ１～３アルキル；－ＯＨ；－Ｏ－Ｃ１～３アルキル；－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル；－ＮＨ２；－ＮＨ－ｔ．Ｂｏｃ；－ＮＨＣ１～３アルキル；－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２；ピペリジン；モルホリン；ヒドロキシＣ１～３アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～３アルキル、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル又は－ＳＯ２－Ｃ１～３アルキルで置換されたＣ１～３アルキル；－ＣＯＯＨ；－ＣＯＯＣ１～３アルキル；－ＣＯ－ＮＨ－ＮＨ２；－ＣＯＮＨ２；－ＣＯＮＨＣ１～３アルキル；－ＣＯＮＨＣ３アルキニル；－ＣＯＮ（Ｃ１～３アルキル）２；－ＳＯ２－Ｃ１～３アルキル；－ＳＯ２－Ｃ３～６シクロアルキル；ヘテロアリール又はヘテロシクリル、
（ｖ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル、ハロＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルコキシ、ハロ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、又は
（ｖｉ）Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルを表し、
Ｒ２は、
（ｖ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル、
（ｖｉ）Ｃ３～６シクロアルキル、又は
（ｖｉｉ）－ＯＣ１～３アルキルで置換されていてもよいＣ２～４アルケニル、又は
（ｖｉｉｉ）－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂを表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ水素若しくはＣ１－４アルキルを表すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂは、一緒に連結されて、１個又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい３～４員環を形成してもよく、
Ｒ３は、
（ｖｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ１～３アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、
－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２、
（ｖｉｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ１～３アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２から独立して選択される１個又は複数置換基で置換されていてもよいＣ２～６アルケニル、
（ｖｉｉｉ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル、ハロＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルコキシ、ハロ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、
（ｉｘ）－Ｘ１ａ－Ｙ１ａ（式中、Ｙ１ａが、ハロ、－ＯＨ及び－Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルを表す）、又は
（ｘ）Ｙ１ｂが、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルを表す、－Ｘ１ｂ－Ｙ１ｂを表し、
Ｘ１ａ及びＸ１ｂは独立して、－ＣＨ２－リンカー基又は直接結合（すなわち、存在しない）を表し、
Ｒ４は、
（ｖｉ）水素、
（ｖｉｉ）ハロ、
（ｖｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル、
（ｉｘ）Ｃ３～６シクロアルキル、又は
（ｘ）ＯＣ１～３アルキルを表す）。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を更に提供する
Figure 2024508017000004
 （式中、
Ｒ１は、
（ｉ）－ＯＨ及び－Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル、ハロＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルコキシ、ハロ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、又は
（ｉｉｉ）Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
Ｒ２は、
（ｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３～６シクロアルキル、又は
（ｉｉｉ）－ＯＣ１～３アルキルで置換されていてもよいＣ２～４アルケニル、
（ｉｖ）－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂ、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ水素若しくはＣ１－４アルキルを表すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂは、一緒に連結されて、１個又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい３～４員環を形成してもよく、
Ｒ３は、
（ｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ１～３アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、
－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２、
（ｉｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ１～３アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２から独立して選択される１個又は複数置換基で置換されていてもよいＣ２～６アルケニル、
（ｉｉｉ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル、ハロＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルコキシ、ハロ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、
（ｉｖ）－Ｘ１ａ－Ｙ１ａ（式中、Ｙ１ａが、ハロ、－ＯＨ及び－Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルを表す）、又は
（ｖ）－Ｘ１ｂ－Ｙ１ｂ（式中、Ｙ１ｂが、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルを表す）を表し、
Ｘ１ａ及びＸ１ｂは独立して、－ＣＨ２－リンカー基又は直接結合（すなわち、存在しない）を表し、
Ｒ４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～４アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル、
（ｉｖ）Ｃ３～６シクロアルキル、又は
（ｖ）ＯＣ１～３アルキルを表す）。
上記のように、このような化合物は、本明細書において「本発明の化合物」と称され得る。
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、本発明の化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、適切な酸又は塩基の１つ又は複数の等価物と、場合により溶媒中で、又は塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて標準的な技術を使用して（例えば、真空で、凍結乾燥法によって、又は濾過によって）、当該溶媒又は当該媒体を除去することによって形成され得る。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本開示の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製されてもよい。
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。
塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成することができる。
塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列からの金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来する。特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられる。
本発明の目的のために、本発明の化合物の溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ－オキシド及び立体異性体もまた、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口投与又は非経口投与の後に、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量で、かつ所定の時間内に（例えば、６時間～２４時間の投与間隔内（すなわち、１日１～４回））以内にその化合物を形成する任意の化合物を含む。誤解を避けるために、「非経口」投与という用語は、経口投与以外の全ての投与形態を含む。
本発明の化合物のプロドラッグは、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、修飾がインビボで切断されるように、化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグとしては、本発明の化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基が、インビボで開裂されて、遊離ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、又はカルボニル基をそれぞれ再生成し得る、任意の基に結合されている化合物が挙げられる。
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ－アシル誘導体及びＮ－マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．ｌ－９２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出すことができる。
本発明の化合物は、二重結合を含有してもよく、したがって、それぞれの個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。位置異性体も本発明の化合物に包含され得る。全てのそのような異性体（例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス及びトランス形態が包含される）及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる（例えば、単一の位置異性体及び位置異性体の混合物は、本発明の範囲内に含まれてもよい）。
本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性型（又は互変異性体）及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を通して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としても知られている）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換を含む。価数互変異性体は、結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。
本発明の化合物はまた、１個又は複数の不斉原子を含有してもよく、したがって、光学及び／又はジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えばクロマトグラフィ又は分別結晶を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、従来の技術、例えば分別結晶又はＨＰＬＣ技術を使用して、ラセミ混合物又は化合物の他の混合物を分離することによって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件下での適切な光学活性出発物質の反応（すなわち、「キラルプール」法）によって、適切な出発物質と、その後適切な段階で除去することができる「キラル補助剤」との反応によって、例えば、ホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分割を含む分割）と、それに続くクロマトグラフィなどの従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、又は適切なキラル試薬若しくはキラル触媒との全て当業者に公知の条件下での反応によって作製することができる。
全ての立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書に示される構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として企図され、含まれる。立体化学が、特定の立体配置を表す実線のくさび形又は破線によって特定される場合、その立体異性体はそのように特定され、定義される。
絶対配置が指定される場合、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇシステムに従う。非対称原子における配置は、Ｒ又はＳのいずれかによって特定される。絶対配置が知られていない分解された化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）に指定することができる。
特定の立体異性体が特定される場合、これは、当該立体異性体が実質的に含まれていない、すなわち、他の異性体の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満と関連していることを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）として特定される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味する。
本発明の化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
本発明はまた、本明細書に列挙されるものと同一である本発明の同位体標識された化合物を包含するが、それは、１つ又は２つ以上の原子が、通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子（又は天然に見出される最も豊富な原子）によって置き換えられるという事実のためである。本明細書で指定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。本発明のある特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素－１４（１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さのために有用である。更に、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり（例えば、インビボにおける半減期が増大し、又は必要な投与量が減少する）、その結果、ある特定の治療的利点が得られ、したがって、状況次第で好ましい場合がある。例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆはなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（positron emission tomography、ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって、以下の説明／実施例に開示されているものと類似の手順に従って調製することができる。
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ１～ｑアルキル基（ｑは範囲の上限である）は、直鎖であってもよく、又は十分な数（すなわち、必要に応じて最低２個又は３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖であってもよい。このような基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。
Ｃ２～ｑアルケニル（ここでもｑは範囲の上限である）は、本明細書で使用される場合、不飽和、すなわち、少なくとも１つの二重結合を含有するアルキル基を指す。
Ｃ３～ｑシクロアルキル（ｑは範囲の上限である）は、環状であるアルキル基を指し、例えば、シクロアルキル基は、単環式であってもよく、又は十分な原子が存在する場合、二環式であってもよい。一実施形態では、このようなシクロアルキル基は単環式である。このようなシクロアルキル基は不飽和である。置換基は、シクロアルキル基上の任意の点に結合していてもよい。
「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
Ｃ１～ｑアルコキシ基（ｑは範囲の上限である）は、式－ＯＲａのラジカルを指し、式中、Ｒａは、本明細書で定義されるＣ１～ｑアルキル基である。
ハロＣ１～ｑアルキル（ｑは範囲の上限である）基は、本明細書で定義されるＣ１－ｑアルキル基を指し、そのような基は１つ又は複数のハロによって置換されている。ヒドロキシＣ１～ｑアルキル（ｑは範囲の上限である）は、本明細書で定義されるＣ１～ｑアルキル基を指し、そのような基は、１つ又は複数の（例えば１つの）ヒドロキシ（－ＯＨ）基によって置換されている（又は１つ若しくは複数、例えば１個の水素原子が－ＯＨで置き換えられている）。同様に、ハロＣ１～ｑアルコキシ及びヒドロキシＣ１～ｑアルコキシは、それぞれ、１つ又は複数のハロによって置換されているか、又は１つ又は複数の（例えば、１つの）ヒドロキシによって置換されている、対応する－ＯＣ１～ｑアルキル基を表す。
言及され得るヘテロシクリル基には、環系中の原子の少なくとも１個（例えば１～４個）が炭素以外（すなわちヘテロ原子）であり、環系中の原子の総数が３～２０個（例えば３～１０個、例えば３～８個、例えば５～８個）である、非芳香族単環式及び二環式ヘテロシクリル基が含まれる。このようなヘテロシクリル基は架橋されていてもよい。このようなヘテロシクリル基は飽和している。言及され得るＣ２～ｑヘテロシクリル基としては、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．１］－オクタニル、８－アザビシクロ－［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５－ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３－ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３－ジオキサニル及び１，４－ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４－ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３－ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－オキサビシクロ－［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３－スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４－テトラヒドロピリジル及び１，２，３，６－テトラヒドロピリジルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５－トリチアニルを含む）、トロパニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置してもよい。ヘテロシクリル基の結合点は、（適切な場合には）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系中の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介していてもよい。ヘテロシクリル基はまた、Ｎ又はＳ酸化形態であってもよい。一実施形態では、本明細書で言及されるヘテロシクリル基は単環式である。
言及され得るアリール基としては、Ｃ６～２０、例えばＣ６～１２、（例えばＣ６～１０）アリール基が挙げられる。そのような基は単環式、二環式又は三環式であってもよく、６～１２個（例えば６～１０個）の環状炭素原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族である。Ｃ６～１０アリール基としては、フェニル、ナフチルなど、例えば１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフチルが挙げられる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介していてもよい。例えば、アリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む原子を介していてもよい。しかしながら、アリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）である場合、それらは好ましくは芳香環を介して分子の残りに連結される。アリール基が多環式である場合、一実施形態では、各環は芳香族である。一実施形態では、本明細書で言及されるアリール基は、単環式又は二環式である。更なる実施形態では、本明細書で言及されるアリール基は単環式である。
「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子（例えば、１～４個のヘテロ原子）を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリール基には、５～２０員環（例えば、５～１０員環）を有し、単環式、二環式又は三環式であってもよいものが含まれるが、但し、環の少なくとも１つは芳香族（したがって、例えば、単環式、二環式又は三環式のヘテロ芳香族基を形成する）であることを条件とする。ヘテロアリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む任意の原子を介していてもよい。しかしながら、ヘテロアリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）である場合、それらは好ましくは芳香環を介して分子の残りの部分に連結される。一実施形態では、ヘテロアリール基が多環式である場合、各環は芳香族である。言及され得るヘテロアリール基としては、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、１，３－ジヒドロイソインドリル、１，３－ジヒドロイソインドリル（例えば、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル、１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル；すなわち、非芳香族環を介して連結されたヘテロアリール基）、又は好ましくは、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３－ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３－ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３－ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３－ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１，６－ナフチリジニル又は好ましくは１，５－ナフチリジニル及び１，８－ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル及び１，３，４－オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル及び５，６，７，８－テトラ－ヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８－テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル及び１，３，４－チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル及び１，３，４－トリアゾリルを含む）などが挙げられる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置してもよい。ヘテロアリール基の結合点は、（適切な場合には）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系中の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介していてもよい。ヘテロアリール基はまた、Ｎ又はＳ酸化形態であってもよい。ヘテロアリール基が、非芳香族環が存在する多環式である場合、その非芳香族環は、１つ又は複数の＝Ｏ基によって置換されていてもよい。一実施形態では、本明細書で言及されるヘテロアリール基は、単環式又は二環式であってもよい。更なる実施形態では、本明細書で言及されるヘテロアリール基は単環式である。
言及され得るヘテロ原子としては、リン、ケイ素、ホウ素、好ましくは酸素、窒素及び硫黄が挙げられる。
誤解を避けるために、基が１つ以上の置換基（例えば、Ｃ１～６アルキルから選択される）によって置換され得ると本明細書で述べられる場合、それらの置換基（例えば、アルキル基）は互いに独立している。すなわち、このような基は、同じ置換基（例えば、同じアルキル置換基）又は異なる（例えば、アルキル）置換基で置換されていてもよい。
本明細書で言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、又は本明細書で言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて採用され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と併せて、又はそれらとは独立して採用され得る）。
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が安定な化合物を含むことを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物は、例えば反応混合物から有用な程度の純度までの単離に耐えるのに十分に頑強なものを含む。
ここで、本発明の化合物の実施形態を含む本発明の様々な実施形態を説明する。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、（ｉ）Ｃ３～６シクロアルキル、（ｉｉ）アリール若しくはヘテロアリール、又は（ｉｉｉ）ヘテロシクリルを表し、これらの全てが、本明細書に定義されるように置換されていてもよい化合物を含む。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～６シクロアルキル、又は（ｉｉ）アリール又はヘテロアリールを表し、これらの全ては、本明細書で定義されるように置換されていてもよい。
一実施形態では、Ｒ１が置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルを表す場合、それは、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）及び－ＯＨから選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル（又は、一実施形態では、Ｃ３～４シクロアルキル）を表す。更なる実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル（例えば、非置換）又はシクロブチルを表す。更なる実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルを表す。なお更なる実施形態では、Ｒ１は、非置換シクロプロピル、又は－ＯＨ及びメチルによって（例えば、同じ炭素原子において）置換されたシクロブチルを表す。なお更なる実施形態では、Ｒ１は、例えば－ＯＨによって（例えば、１個の－ＯＨ基によって）置換されたシクロヘキシルを表す。一実施形態では、Ｒ１は、以下を表し、
Figure 2024508017000005
 式中、各Ｒ１ａは、－ＯＨ及びＣ１～３アルキル（例えば、メチル）から選択される１個又は２個の任意の置換基を表す。この態様の特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～６シクロアルキル、例えば、置換されていてもよいシクロヘキシル、置換されていてもよいシクロブチル又は非置換の（又は置換されていてもよい）シクロプロピル、例えば以下を表し、
Figure 2024508017000006
 式中、各Ｒ１ａｂは、Ｒ１ａによって定義されるものから選択される１個又は２おの任意の置換基を表し、一実施形態では、－ＯＨから選択される１個の任意の置換基を表し、
Figure 2024508017000007
 式中、各Ｒ１ａａは、Ｒ１ａによって定義されるものから選択される１個又は２個の任意の置換基を表し、一実施形態では、２個の置換基、メチル及び－ＯＨを表し、又は
Figure 2024508017000008
 式中、Ｒ１ａは上記で定義した通りであるが、特定の実施形態では存在しない。
Ｒ１が本明細書で定義されるように置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表す実施形態では、それは、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール基、又は（ｉｉｉ）９員若しくは１０員の二環式ヘテロアリール基を表し、これらは全て、本明細書で定義される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。一実施形態では、上述のアリール及びヘテロアリール基は、ハロ（例えばフルオロ）、－ＯＨ、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから選択される１個又は２個（例えば１個）の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ１は、フェニル又は単環式６員ヘテロアリール基を表し、別の実施形態では、９員又は１０員（例えば、９員）の二環式ヘテロアリール基を表し得る。したがって、一実施形態では、Ｒ１は、以下を表すことができ、
Figure 2024508017000009
 式中、Ｒ１ｂは、ハロ、－ＣＨ３、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される１つ又は２つの任意の置換基を表し（更なる実施形態では、そのような任意の置換基はフルオロ及びメトキシから選択される）、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの少なくとも１つは窒素ヘテロ原子を表す（他はＣＨを表す）。一実施形態では、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのいずれか１つ又は２つは、窒素ヘテロ原子を表し、例えば、Ｒｄは窒素を表し、場合により、Ｒｂは窒素を表すか、又はＲｃは窒素を表す。一態様では、（ｉ）Ｒｂ及びＲｄは窒素を表し、（ｉｉ）Ｒｄは窒素を表し、又は（ｉｉｉ）Ｒｃは窒素を表す。したがって、Ｒ１は、３－ピリジル又は４－ピリミジニルを表すことができ、これらの両方は、本明細書で定義されるように置換されていてもよいが、しかしながら、一実施形態では、そのような基は非置換である。
別の実施形態にでは、Ｒ１は、以下を表すことができ、
Figure 2024508017000010
 式中、Ｒ１ｂは上で定義した通りであり（すなわち、上で定義した１つ又は２つの任意の置換基を表す）、二環式系の各環は芳香族であり、ＲｇはＮ又はＣ原子を表し、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊのいずれか１つ又は２つ（例えば、Ｒｉ及びＲｊの１つ又は２つ）はＮを表し、他はＣを表す（但し、当業者が理解するように、結合価の規則に従うものとし、例えば、（ヘテロ）芳香族環の原子の１つがＣを表す場合、それはＨ原子を有し得ることが理解される）。
一実施形態では、Ｒ１は、以下を表し、
Figure 2024508017000011
 式中、Ｒｂ及びＲｄは窒素原子を表し、一実施形態では、Ｒ１ｂ置換基は存在しない。
別の実施形態では、Ｒ１は、以下を表し、
Figure 2024508017000012
 式中、Ｒｉ及びＲｊの一方はＮを表し、他方はＣを表すか、又はＲｉ及びＲｊの両方はＮを表し、一実施形態では、Ｒ１ｂ置換基は存在しない。
一実施形態では、Ｒ２は、（ｉ）ハロ（例えばフルオロ）、－ＯＨ及び－ＯＣ１～２アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル、（ｉｉ）Ｃ３～６シクロアルキル、又は（ｉｉｉ）－ＯＣ１～２アルキルで置換されていてもよいＣ２～４アルケニルを表す。更なる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１－２アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～３アルキルを表すか、又はＲ２は、Ｃ３～６シクロアルキルを表す。なお更なる実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１～３アルキル又はＣ３～６シクロアルキルを表す。
特定の実施形態では、Ｒ２は、非置換イソプロピル又は非置換シクロプロピルを表す。
一実施形態では、Ｒ３は、（ｉ）フルオロ、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２及び
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、（ｉｉ）ハロ、－ＯＣ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル及びハロＣ１～３アルキル（一実施形態では、非置換である）から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、（ｉｉｉ）－Ｘ１ａ－Ｙ１ａ（式中、Ｘ１ａが、－ＣＨ２－又は直接結合を表し、Ｙ１ａが、１個又は複数の（例えば、１又は２個の）ハロ（例えば、フルオロ）原子によって置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル（例えば、Ｃ３～５シクロアルキル）を表す）、（ｉｖ）－Ｘ１ｂ－Ｙ１ｂ（式中、Ｘ１ｂが、－ＣＨ２－又は直接結合を表し、Ｙ１ｂが、ヘテロシクリル、例えば、架橋されていてもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個（例えば、１個）のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル基を表し、このヘテロシクリル基が、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキルから選択される１個又は複数の置換基（例えば＝Ｏ置換基は硫黄原子上に存在してもよく、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキルはＮ原子上に存在してもよい）で置換されていてもよい）を表す。
一実施形態では、Ｙ１ａは、以下を表すことができ、
Figure 2024508017000013
 式中、Ｓｕｂは、シクロアルキル基上に存在し得る１個又は複数の任意の置換基を表す。
一実施形態では、Ｙ１ｂは、以下を表すことができ、
Figure 2024508017000014
 式中、Ｓｕｂは、ヘテロシクリル基上（ヘテロ原子上を含む、例えば、硫黄は１つ又は２つの＝Ｏで置換されていてもよい）に存在し得る１個又は複数の任意の置換基を表す。
一実施形態では、Ｒ３が－Ｘ１ａ－Ｙ１ａを表す場合、それは、以下を表すことができる。
Figure 2024508017000015
一実施形態では、Ｒ３が－Ｘ１ｂ－Ｙ１ｂを表す場合、それは、以下を表すことができる。
Figure 2024508017000016
 式中、「Ｓｕｂ」は本明細書中で上記で定義した通りである任意の置換基を表す。
一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２（イソプロピル）、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２又は－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を表す。別の実施形態では、Ｒ３はフェニル（例えば、非置換フェニル）を表す。別の実施形態では、Ｒ３は、－シクロペンチル、－シクロブチル、－ＣＨ２－シクロプロピル（２個のフルオロ原子によって置換されていてもよい）又は－ＣＨ２－シクロブチル（２個のフルオロ原子によって置換されていてもよい）を表す。別の実施形態では、Ｒ３は、ピロリジニル、アゼチジン、（例えば、３－ピロリジニル又は３－アゼチジニル、例えば、Ｎ原子において－Ｃ（Ｏ）－ｔｅｒｔ－ブチルなどの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルによって置換されていてもよい）、－ＣＨ２－アゼチジン（例えば、－ＣＨ２－（３－アゼチジン）、例えば、Ｎ原子において－Ｃ（Ｏ）－ｔｅｒｔ－ブチルなどの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルによって置換されていてもよい）、－ＣＨ２－チエタン（例えば、－ＣＨ２－（３－チエタン）、例えば、硫黄原子が１個又は２個の＝Ｏ原子で置換されている場合、例えば、硫黄ジオンを形成する）、－ＣＨ２－オキセタン（例えば、－ＣＨ２－（３－オキセタン）、これらは、１個若しくは複数のハロ又はＣ１～３アルキル基、例え第四級炭素原子を形成し得る１個のＣ１～３アルキル基で置換されていてもよい）、テトラヒドロピラン（例えば、４－テトラヒドロピラン）又は－ＣＨ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン）を表す。
一実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１～３アルキル又はＣ３～６シクロアルキルを表す。特定の実施形態では、Ｒ４は、水素、ブロモ又はシクロプロピルを表す。特定の実施形態では、Ｒ４は、水素である。
本発明の化合物の名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．のソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ製品バージョン１０．０１；Ｂｕｉｌｄ １５４９４、２００６年１２月１日）を使用して、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって合意された命名規則に従って、又はＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．のソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ製品バージョン１０．０１．０．１４１０５、２００６年１０月）を使用して、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）によって合意された命名法規則に従って生成した。互変異性型の場合、構造の示された互変異性型の名称が生成された。他の示されていない互変異性型もまた、本発明の範囲内に含まれる。
化合物の調製
本発明の一態様では、本発明の化合物の調製方法が提供され、ここでは、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物が参照される。
式（Ｉ）の化合物は、以下の
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物
Figure 2024508017000017
 又はその誘導体（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で上記で定義した通りであり、Ｒ４は水素である）と、式（ＩＩＩ）の化合物
ＨＯ－Ｒ３ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は、本明細書中で上記で定義した通りである）との、求核置換反応条件下で、例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中の適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下での反応、
（ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物
Figure 2024508017000018
 又はその誘導体（例えば、塩）（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中で上記で定義した通りである）と、式（Ｖ）の化合物
Ｈ２Ｎ－Ｒ１ （Ｖ）
又はその誘導体（式中、Ｒ１は、本明細書中で上記で定義した通りである）との、アミド形成反応条件下（アミド化とも呼ばれる）で、例えば、適切な塩基（例えばジイソプロピルアミン）及び適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下、適切なカップリング試薬（例えば、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）の存在下での反応、
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物
Figure 2024508017000019
 （式中、ＲはＣ１～４アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中で上記で定義した通りである）と、式（Ｖ）の化合物
Ｈ２Ｎ－Ｒ１ （Ｖ）
又はその誘導体（式中、Ｒ１は本明細書中で上記で定義した通りである）との、アミド形成反応条件下（アミド化とも呼ばれる）で、例えば、適切な強塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフラン）の存在下での反応、
（ｉｖ）式（Ｉ）の特定の化合物を別の化合物に変換すること（そのような変換工程は中間体でも起こり得る）によって、例えば、Ｒ３がＮＨ２などの官能基を有し、このような基が保護されていてもよい式（Ｉ）の化合物については、標準的な酸性条件、例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒中のトリフルオロ酢酸を用いて脱保護反応させることによって調製することができる。
したがって、一般に、本発明の化合物は、上記の手順を参照して作製することができる。しかしながら、汎用性のために、本発明の中間体化合物を提供するために更なるスキームを以下に提供する。更なる詳細は、以下のスキーム（並びに以下に記載される実験の特定の詳細）において提供される。
この点において、スキーム１は、典型的な合成を概説する。
Figure 2024508017000020
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は本明細書中で上記で定義した通りであり、Ｒ４は水素である）は、スキーム１（上記）に示す反応順序によって調製することができ、それによって、以下の流れの条件で、アクリル酸エステル（Ｍ１）を、触媒量のシアン化銅（Ｉ）及び塩化リチウムの存在下で、強力な非求核性塩基、例えば２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリドとの反応によってマグネシウム化し、これを適切な塩化アシル（式中、Ｒ２は本明細書中で上記で定義した通りである）でクエンチし、引き続いてヒドラジンと反応させてピリダジノン（Ｍ２）を得て、次いでこれを塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下で、適切なハロ酢酸アルキル（式中、ＲはＣ１～４アルキルである）でアルキル化してエステル（Ｍ３）を得て、次いでこれを塩素化試薬、例えば塩化ホスホリルと反応させ、中間体（Ｍ４）を得て、これを塩基性条件下、例えばＴＨＦ中ＬｉＯＨ水溶液で処理して酸中間体（Ｍ５）を得て、続いて標準的なカップリング条件、例えばＨＡＴＵ及び塩基、例えばヒューニッヒ塩基を使用してＲ１－ＮＨ２でアミド化して式（ＩＩ）の化合物を得る。
あるいは、本明細書中に記載される本発明の化合物は、スキーム２（以下）に示す反応順序によって調製することができ、それによって、適切に置換されたエステル（Ｍ３）（式中、Ｒ４は水素であり、ＲはＣ１～４アルキルである）をハロゲン化試薬、例えばＮ－ブロモスクシンイミドで処理して、ハロ－ピリダジノン（Ｍ６）を得て、これを標準的な条件を使用して、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムである触媒及び例えば２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルである配位子の存在下で、例えばシクロプロピル亜鉛ブロミドである亜鉛酸塩との根岸クロスカップリング反応に供して、酸（Ｍ７）を得て、次いでこれを、例えばＨＡＴＵである標準的なカップリング条件及び例えばヒューニッヒ塩基である塩基を使用して、Ｒ１－ＮＨ２を用いてアミド化させて、アミド（Ｍ８）を得る。
Figure 2024508017000021
あるいは、本明細書中に記載される本発明の化合物は、スキーム３（以下）に示す反応順序によって調製することができ、それによって、ジクロロピリダジン（Ｍ９）を、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである適切なパラジウム触媒及び典型的にはＮａ２ＣＯ３である水性塩基を使用して、例えばシクロプロピルボロン酸である適切なボロン酸塩との鈴木型クロスカップリング反応に供して、アルキル中間体（Ｍ１０）を得て、これを酢酸で処理してピリダジノン（Ｍ１１）を得ることができ、次いでこれを、例えばＣｓ２ＣＯ３である塩基の存在下で、ＲがＣ１～４アルキルである適切なハロ酢酸アルキルでアルキル化して、エステル（Ｍ１２）を得て、次いでこれを、アルキルエーテルと例えばトリメチルシリルヨージドであるシリル誘導体との反応によって加水分解して、アルコール（Ｍ１３）を得て、適切な置換ハロゲン化アルキルＲ３－ハロ（経路Ａ）（式中、Ｒ３は本明細書中で上記で定義した通りである）と、例えばＣｓ２ＣＯ３である塩基の存在下で標準的な条件を用いて反応させてエステルＭ（１４）を得るか、又は例えばＮ－ブロモスクシンイミドであるハロゲン化試薬（経路Ｂ）で処理して、ハロピリダジノン（Ｍ１５）を得て、次いでこれを、適切なアルコールＲ３－ＯＨ（式中、Ｒ３は本明細書中で上記で定義した通りである）と、例えばジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンである典型的な光延条件を使用して反応させて、エステルＭ（１４）を得ることができる。
Figure 2024508017000022
本発明の最終化合物又は関連中間体上／中の特定の置換基は、当業者に周知の方法によって、上記の方法の後又は間に１回又は複数回修飾され得る。このような方法の例としては、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、ニトロ化又はカップリングが挙げられる。
本発明の化合物は、従来の技術（例えば、可能であれば標準条件下での再結晶）を使用して、それらの反応混合物から単離することができる。
上記及び下記の方法において、中間体化合物の官能基が保護基によって保護される必要があり得ることは、当業者によって理解されるであろう。
このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変化する（そしてこの必要性は、当業者によって容易に決定され得る）。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９－フルオレニル－メチレン－オキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及び２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル（これは、酸、例えば、水／アルコール（例えば、ＭｅＯＨ）中のＨＣｌの存在下での反応によって脱保護され得る）などが挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔｅｒｔ－－ブチルエステル部分は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分の保護基として働くことができ、したがって、例えば、弱酸（例えば、ＴＦＡなど）の存在下での反応によって、前者を後者に変換することができる。
官能基の保護及び脱保護は、上記スキームにおける反応の前又は後に行うことができる。
保護基は、当業者に周知であり、以下に記載される技術に従って除去することができる。例えば、本明細書に記載される保護化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を使用して、保護されていない化合物に化学的に変換され得る。
関与する化学の種類は、保護基の必要性及び種類、並びに合成を達成するための順序を決定する。
保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に完全に記載される。
上記の方法で調製される本発明の化合物は、当技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができる。ラセミ形態で得られる本発明の化合物は、適切なキラル酸との反応によって対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。その後、当該ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的又は分別的結晶によって分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。本発明の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィを含む。当該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、当該化合物は、立体特異的な調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を採用するであろう。
薬理学
多数の異なる障害に関連して、又はその結果として生じる炎症応答におけるＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ－１及びＩＬ－１８の役割についての証拠が存在する（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，１６６，１－１５；Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８１，２７８－２８６）。ＮＬＲＰ３突然変異は、ＣＡＰＳとして知られる一連のまれな自己炎症性疾患の原因であることが見出されている（Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５－２７；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１０，１４０：８２１－８３２；Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，１６６，１－１５）。ＣＡＰＳは、回帰熱及び炎症性によって特徴付けられる遺伝性疾患であり、臨床的連続体を形成する３つの自己炎症性疾患からなる。これらの疾患は、重症度が高い順に、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、及び慢性乳児皮膚神経関節症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児発症多系統炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）とも呼ばれる）であり、これらは全て、ＩＬ－１βの分泌増加をもたらす、ＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得型変異に起因することが示されている。ＮＬＲＰ３はまた、化膿性関節炎、壊疸性膿皮症及び座瘡（ＰＡＰＡ）、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、並びに尋常性座瘡を含むいくつかの自己炎症性疾患にも関与している（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，４０，５９５－６５３）。
多くの自己免疫疾患にＮＬＲＰ３が関与していることが示されており、特に、多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．２００４，３，１－１０；Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１３９，１１－１８；Ｃｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１５，２１（３），２４８－５５；Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６，３４（１），８８－９３）、全身性エリテマトーデス及びその合併症、例えばループス腎炎（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．，２０１７，１９８（３），１１１９－２９）、及び全身性硬化症（Ａｒｔｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１，６３（１１），３５６３－７４）が含まれる。ＮＬＲＰ３はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド抵抗性喘息を含む）、石綿肺、及び珪肺を含む多くの肺疾患に関与することが示されている（Ｄｅ Ｎａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１４，１８４：４２－５４；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２０１７，１９６（３），２８３－９７）。ＮＬＲＰ３はまた、多くの中枢神経系状態に関与していることが示唆されており、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１４，１５，８４－９７；及びＤｅｍｐｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．Ｂｅｈａｖ．ｌｍｍｕｎ．２０１７，６１，３０６－１６）、頭蓋内動脈瘤（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｔｒｏｋｅ ａｎｄ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓ．，２０１５，２４，５，９７２－９）、及び外傷性脳損傷（Ｉｓｍａｅｌｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．，２０１８，３５（１１），１２９４－１３０３）が含まれる。ＮＬＲＰ３活性はまた、様々な代謝疾患に関与することが示されており、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）及びその器官特異的合併症、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風、メタボリックシンドローム（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２，１３，３５２－３５７；Ｄｕｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６４，１３５７－１３６１；Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，４８１，２７８－２８６）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（Ｍｒｉｄｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１７，６６（５），１０３７－４６）が含まれる。ＩＬ－１βを介したＮＬＲＰ３の役割は、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞（ｖａｎ Ｈｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１７，３８（１１），８２８－３６）、心不全（Ｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１８，７１（８），８７５－６６）、大動脈瘤及び解離（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃ／ｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｅ．Ｂｉｏｌ．，２０１７，３７（４），６９４－７０６）、及び他の心血管イベント（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１７，３７７（１２），１１１９－３１）においても示唆されている。
ＮＬＲＰ３が関与することが示されている他の疾患には、眼疾患、例えば、滲出型及び萎縮型の両方の加齢性黄斑変性（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２，１８，７９１－７９８；Ｔａｒａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ２０１２，１４９（４），８４７－５９）、糖尿病性網膜症（Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２０１７，９５（８），８０３－８）、非感染性ブドウ膜炎及び視神経損傷（Ｐｕｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１６，６，２０９９８）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び急性アルコール性肝炎を含む肝疾患（Ｈｅｎａｏ－Ｍｅｉｊａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８２，１７９－１８５）；肺及び皮膚における炎症反応（Ｐｒｉｍｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．２０１６，１９７（６），２４２１－３３）であって、接触過敏症（例えば、水疱性類天疱瘡（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ．２０１６，８３（２），１１６－２３））、アトピー皮膚炎（Ｎｉｅｂｕｈｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ，２０１４，６９（８），１０５８－６７）、化膿性汗腺炎（Ａｌｉｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００９，６０（４），５３９－６１）、及びサルコイドーシス（Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２０１５，１９１，Ａ５８１６）が含まれる；関節における炎症反応（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ，２００４，３，１－１０）；筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，２０１８，１９（７），Ｅ１９９２）；嚢胞性線維症（ｌａｎｎｉｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１６，７，１０７９１）；脳卒中（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１４，１５，８４－９７）；慢性腎疾患（Ｇｒａｎａｔａ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ２０１５，１０（３），ｅｏｉ２２２７２）；並びに潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ，２００４，３，１－１０；Ｎｅｕｄｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１７，２１４（６），１７３７－５２；Ｌａｚａｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２０１７，６２（９），２３４８－５６）が含まれる。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、酸化ストレスに応答して活性化されることが見出されている。ＮＬＲＰ３はまた、炎症痛覚過敏に関与することが示されている（Ｄｏｌｕｎａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１７，４０，３６６－８６）。
ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、インフルエンザ及びリーシュマニア症などのいくつかの病原性感染症を増強することが示されている（Ｔａｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．，２０１６，１０（６），２７９１２－２０；Ｎｏｖｉａｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ２０１７，１３（２），ｅ１００６１９６）。
ＮＬＲＰ３はまた、多くの癌の病因に関与しているとされている（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，１６６，１－１５）。例えば、いくつかの以前の研究は、癌の浸潤性、増殖及び転移におけるＩＬ－１βの関与を示唆しており、カナキヌマブによるＩＬ－１βの阻害は、無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、肺癌の発生率及び総癌死亡率を減少させることが示されている（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．，２０１７，３９０（１０１０５），１８３３－４２）。ＮＬＲＰ３インフラマソーム又はＩＬ－１ベータの阻害はまた、インビトロで肺癌細胞の増殖及び移動を阻害することが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏ／Ｒｅｐ．，２０１６，３５（４），２０５３－６４）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの役割は、骨髄異形成症候群、骨髄線維症及び他の骨髄増殖性腫瘍、並びに急性骨髄白血病（ＡＭＬ）において示唆されており（Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１６，１２８（２５），２９６０－７５．）、また、神経膠腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５，５（１），４４２－９）、炎症誘発性腫瘍（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１０，２０７（５），１０４５－５６；Ｈｕｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ．，２０１０，１０７（５０），２１６３５－４０）、多発性骨髄腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１６ ２１（３），１４４－５１）、及び頭頸部の扁平上皮癌（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１７，３６（１），１１６）を含む様々な他の癌の発癌においても示唆されている。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化はまた、５－フルオロウラシルに対する腫瘍細胞の化学療法抵抗性を媒介することが示されており（Ｆｅｎｇｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１７，３６（１），８１）、末梢神経におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、化学療法誘発性神経障害性疼痛に寄与する（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ．，２０１７，１３，１－１１）。ＮＬＲＰ３はまた、ウイルス、細菌及び真菌の効率的な制御に必要であることが示されている。
ＮＬＲＰ３の活性化は、細胞ピロトーシスをもたらし、この特徴は、臨床疾患の発現において重要な役割を果たす（Ｙａｎ－ｇａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１７，８（２），２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，５９（３），８９８－９１０；Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１６，５９（５），１６９１－１７１０；Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５－２７；Ｚｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ２０１４，１（２），６０－６５；Ｍａｔｔｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７（２４），１０３６６－８２；Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１３，４，６４４）。したがって、ＮＬＲＰ３の阻害剤は、ピロトーシス、並びに細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１β）の放出を遮断することが予想される。
したがって、本明細書に記載される本発明の化合物（例えば、実施例によるものを含む本明細書に記載される実施形態のいずれか、及び／又は本明細書に記載される形態のいずれか、例えば、塩形態又は遊離形態など）は、有益な薬理学的特性、例えば、本明細書に記載されるようなインビトロ試験に示すように、ＮＬＲＰ３インフラマソーム経路に対するＮＬＲＰ３阻害特性を示し、したがって、治療のために、又は研究化学物質としての使用のために、例えばツール化合物として示される。本発明の化合物は、インフラマソーム関連疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が病態及び／又は症状及び／又は進行に寄与し、ＮＬＲＰ３阻害に応答し得、本明細書に記載の方法／使用のいずれかに従って、例えば本発明の化合物の使用又は投与によって治療又は予防され得る疾患、障害又は状態から選択される適応症の治療において有用であり得、したがって、一実施形態では、そのような適応症には、以下が含まれ得る：
Ｉ．炎症性疾患、例えば、自己炎症性疾患の結果として生じる炎症、非炎症性疾患の症状として生じる炎症、感染の結果として生じる炎症、又は外傷、損傷若しくは自己免疫に続発する炎症を含む炎症。治療又は予防され得る炎症の例としては、以下に関連して、又は以下の結果として生じる炎症応答が挙げられる：
ａ．接触過敏性、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、紅斑、又は脱毛などの皮膚疾患；
ｂ．変形性関節症、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、結晶誘発性関節炎（例えば、偽痛風、痛風）、又は血清反応陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎又はライター病）などの関節症状；
ｃ．多発性筋炎又は重症筋無力症などの筋症状；
ｄ．炎症性大腸炎（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質抗体症候群、又は腸から離れた影響を及ぼし得る食品関連アレルギー（例えば、片頭痛、鼻炎又は湿疹）などの胃腸管の症状；
ｅ．慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は喘息（気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息又は塵埃喘息、特に慢性又は難治性喘息、例えば後期喘息及び気道過敏性を含む）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（rhinitis pumlenta）、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、枯草熱、及び血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿肺、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、又は特発性間質性肺炎呼吸器系症状；
ｆ．アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、脈管炎又はウェゲナー肉芽腫症などの血管症状；
ｇ．免疫症状、例えば自己免疫状態、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本病、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少症、又はグレーブス病；
ｈ．ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、又は春季結膜炎などの眼症状；
ｉ．多発性硬化症又は脳脊髄炎などの神経症状；
ｊ．後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性若しくは慢性細菌感染症、急性若しくは慢性寄生虫感染症、急性若しくは慢性ウイルス感染症、急性若しくは慢性真菌感染症、髄膜炎、肝炎（Ａ、Ｂ若しくはＣ、又は他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌性筋炎、結核菌（mycobacterium tuberculosiｓ）、トリ型結核菌群（mycobacterium avium intracellulare）、カリニ肺炎、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ、エプスタイン・バーウイルス、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、又は骨盤内炎症性疾患などの感染症又は感染症関連症状；
ｋ．メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、***、又は腎炎症候群などの腎疾患；
ｌ．キャッスルマン病などのリンパ系疾患；
ｍ．高ＩｇＥ症候群、癩腫癩、家族性血球貪食性リンパ組織球症、又は移植片対宿主病などの免疫系の症状、又は免疫系が関与する症状；
ｎ．慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘発性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）又は原発性胆汁性肝硬変などの肝臓疾患；
ｏ．以下に列挙される癌を含む癌；
ｐ．熱傷、創傷、外傷、出血又は脳卒中；
ｑ．放射線曝露；
ｒ．肥満；及び／又は
ｓ．炎症性痛覚過敏などの疼痛；
ＩＩ．例えば、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、Ｍａｊｅｅｄ 症候群、化膿性関節炎、壊疸性膿皮症及び座瘡症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症スティル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠乏及び免疫調節障害（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症、抗体欠乏及び免疫調節免疫調節障害（ＡＰＬＡＩＤ）、又はＢ細胞免疫不全、周期性発熱及び発育遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）などの炎症性疾患；
ＩＩＩ．例えば自己免疫疾患、例えば急性散在性脳炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多腺性不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む紅斑性狼瘡、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、続発性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）及び再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を含む多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多関節炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎又はスティル病、難治性痛風性関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、Ｂｅｌｉｅｆｓ病（Beliefs disease）、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、巨細胞性動脈炎、白斑又は慢性外陰部痛（vulvodynia）などの免疫疾患；
ＩＶ．肺癌、腎細胞癌、非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ又はＡＰＬ）、副腎癌、肛門癌、基底細胞及び扁平上皮皮膚癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳及び脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキン肉腫、カポージ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、肝臓癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫、皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞癌、口腔及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及びウィルムス腫瘍を含む癌；
Ｖ．ウイルス感染症（例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アルファウイルス（例えば、チクングニアウイルス及びロスリバーウイルス）、フラビウイルス（例えば、デングウイルス及びジカウイルス）、ヘルペスウイルス（例えば、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウィルス、水痘帯状疱疹ウイルス、及びＫＳＨＶ）、ポックスウイルス（例えば、ワクシニアウイルス（改変ワクシニアウイルスアンカラ）及びミキソーマウイルス）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス５）、パピローマウイルス、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、細菌感染症（例えば、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、類鼻疽菌（Burkholderia pseudomallei）、ジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae）、破傷風菌（Clostridium tetani）、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、リステリア菌（Listeria monocytogenes）、インフルエンザ菌（Hemophilus influenzae）、パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella multicida）、志賀赤痢菌（Shigella dysenteriae）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ライ菌（Mycobacterium leprae）、肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、マイコプラズマ・ホミニス（Mycoplasma hominis）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、斑点熱リケッチア（Rickettsia rickettsii）、レジオネラ・ニューモフィラ菌（Legionella pneumophila）、肺炎杆菌（Klebsiella pneumoniae）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、座瘡プロピオンバクテリウム（Propionibacterium acnes）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、トラコーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）、チフス菌（Salmonella typhi）、ライム病ボレリア（Borrelia burgdorferi）又はペスト菌（Yersinia pestis））、真菌感染症（例えば、カンジダ種又はアスペルギルス種）、原虫感染症（例えば、マラリア原虫（Plasmodium）、バベシア（Babesia）、ジアルジア（Giardia）、エントアメーバ（Entamoeba）、リーシュマニア（Leishmania）又はトリパノソーマ（Trypanosomes））、蠕虫感染（例えば、住血吸虫、回虫、条虫又は吸虫）、及びプリオン感染症を含む感染症；
ＶＩ．パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン病、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、脳動脈瘤、外傷性脳損傷、多発性硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患；
ＶＩＩ．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風などの代謝性疾患；
ＶＩＩＩ．高血圧、虚血、心筋梗塞（ＭＩ）後虚血性再潅流障害を含む再潅流障害、虚血性脳卒中を含む脳卒中、一過性脳虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、うっ血性心不全及び収縮機能が保たれた心不全を含む心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、及びドレスラー症候群を含む心膜炎などの心血管疾患；
ＩＸ．慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息及びステロイド抵抗性喘息などの喘息、石綿肺、珪肺、ナノ粒子誘発炎症、嚢胞性線維症、及び特発性肺線維症を含む呼吸器疾患；
Ｘ．進行した線維症ステージＦ３及びＦ４を含む非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＦＬＤ）、並びにアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を含む肝疾患；
ＸＩ．急性腎疾患、高シュウ酸尿症、慢性腎疾患、シュウ酸腎症、腎石灰化症、糸球体腎炎、及び糖尿病性腎症を含む腎疾患；
ＸＩＩ．眼上皮、加齢性黄斑変性（ＡＭＯ）（乾性及び湿性）、ブドウ膜炎、角膜感染症、糖尿病性網膜症、視神経損傷、ドライアイ、及び緑内障の疾患を含む眼疾患；
ＸＩＩＩ．接触性皮膚炎及びアトピー皮膚炎などの皮膚炎、接触皮膚炎、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、その他嚢胞を引き起こす皮膚疾患、及び集簇性座瘡を含む皮膚疾患；
ＸＩＶ．リンパ管炎及びキャッスルマン病などのリンパ系疾患；
ＸＶ．うつ病及び心理的ストレスなどの心理的障害；
ＸＶＩ．移植片対宿主病；
ＸＶＩＩ．骨粗鬆症、大理石骨病を含む骨疾患；
ＸＶＩＩＩ．鎌状赤血球症を含む血液疾患；
ＸＩＸ．機械的アロディニアを含むアロディニア；及び
ＸＸ．個体がＮＬＲＰ３における生殖系列又は体細胞非サイレント変異を保有することが決定されている任意の疾患。
より具体的には、本発明の化合物は、インフラマソーム関連疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症性発熱症候群（例えばクリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓関連疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎関連障害（例えば、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎関連疾患、（例えば高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析関連炎症）、神経炎症関連疾患（例えば多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管／代謝性疾患／障害（例えば心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、高血圧、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば化膿性汗腺炎、座瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性並びに癌疾患／障害（例えば結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）から選択される適応症の治療に有用であり得る。特に、自己炎症性発熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症関連障害（例えば、多発性硬化、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管リスク（例えば、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、高血圧）、化膿性汗腺炎、創傷治癒及び瘢痕形成、並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）である。
特に、本発明の化合物は、自己炎症性発熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症関連障害（例えば、多発性硬化、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管リスク（例えば、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、高血圧）、化膿性汗腺炎、創傷治癒及び瘢痕形成、並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療に有用であり得る。したがって、更なる態様として、本発明は、治療における本発明の化合物（したがって、本明細書の実施形態／形態／実施例のいずれかによって定義される化合物を含む）の使用を提供する。更なる実施形態では、治療は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害によって治療され得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、本明細書のリストのいずれかにおいて定義される通りである。したがって、本明細書に記載される（例えば、前述のリストに記載される）疾患又は障害のいずれかの治療において使用するための、本明細書に記載される本発明の化合物（実施形態／形態／実施例のいずれかを含む）のいずれか１つが提供される。
医薬組成物及び組み合わせ
一実施形態では、本発明はまた、医薬的に許容される担体と、活性成分として治療有効量の本発明の化合物とを含む組成物に関する。本発明の化合物は、投与目的で、様々な医薬的形態に製剤化されてもよい。適切な組成物としては、薬物を全身投与するために通常使用される全ての組成物が挙げられ得る。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての、場合により塩形態の有効量の化合物は、医薬的に許容される担体と加え合わせてよく混合するが、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態とすることができる。これらの医薬組成物は、特に経口投与又は非経口注射による投与に適した単位剤形とすることが望ましい。例えば、経口剤形として阻害剤を調製する際に、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、エマルジョン及び溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコール；又は粉末、ピル、カプセル、及び錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固形担体など、通常の薬学的媒体のいずれかが用いられ得る。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であるが、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。非経口組成物の場合、担体は通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、例えば溶解性を補助するための他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適当な液体担体、懸濁化剤などを用いてもよい。使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物も含まれる。
一実施形態では、投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５～９９重量％、より好ましくは０．１～７０重量％、更により好ましくは０．１～５０重量％の活性成分と、１～９９．９５重量％、より好ましくは３０～９９．９重量％、更により好ましくは５０～９９．９重量％の医薬的に許容される担体とを含み、全てのパーセンテージは組成物の全重量に基づく。
医薬組成物は、当技術分野で公知の様々な他の成分、例えば、潤滑剤、安定化剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、保存剤、香味剤又は着色剤を更に含有してもよい。
上記の医薬組成物は投与を容易とし、用量を均一とするために単位剤形として製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、単位剤形は、単一の投与量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な薬理学的担体と併せて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射用溶液又は懸濁液など、及びそれらの複数分割量である。
本発明による化合物の１日投与量は、当然のことながら、使用される化合物、投与様式、所望の治療及び適応されるマイコバクテリア疾患によって変化する。しかしながら、一般に、本発明による化合物を１グラムを超えない１日投与量、例えば１０～５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与すると、満足のいく結果が得られる。
一実施形態では、治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物と、別の治療剤（１種又は複数の治療剤を含む）とを含む組み合わせが提供される。更なる実施形態では、そのような組み合わせが提供され、他の治療剤が、以下から選択される（２つ以上の治療剤が存在する場合、それぞれが独立して選択される）ような組み合わせが提供される：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；抗脂肪性疾患剤；抗線維化剤；ＪＡＫ阻害剤、抗ＰＤ１阻害剤、抗ＬＡＧ－３阻害剤、抗ＴＩＭ－３阻害剤、又は抗ＰＯＬ１阻害剤を含むチェックポイント阻害；化学療法、放射線療法及び外科的処置；尿酸低下療法；同化剤及び軟骨再生治療；ＩＬ－１７の遮断；補体阻害剤；ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）；Ｔｏｌｌ様受容体阻害剤（ＴＬＲ７／８阻害剤）；ＣＡＲ－Ｔ療法；降圧剤、コレステロール低下剤；ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡＨ４）阻害剤；ＳＧＬＴ２阻害剤；１３２－アゴニスト；抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症薬「ＮＳＡＩＤ」；アスピリンを含むアセチルサリチル酸薬（ＡＳＡ）；パラセタモール；再生治療処置；嚢胞性線維症の治療；又はアテローム性動脈硬化症の治療。更なる実施形態では、本発明の化合物に関して本明細書に記載される使用のための、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患又は障害の病態、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患又は障害、又はＮＬＲＰ３活性（ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患若しくは障害の治療における使用のための、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害を含む、そのような組み合わせも提供され、この点で、本明細書で言及される特定の疾患／障害が同様に適用される。本発明の化合物に関して本明細書に記載される方法も提供され得るが、本方法は、治療有効量のそのような組み合わせを投与することを含む（一実施形態では、そのような方法は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連して本明細書で言及される疾患又は障害を治療するためであってもよい）。本明細書で言及される組み合わせは、単一の調製物中にあってもよく、又はそれらが同時に、別々に、若しくは逐次的に投与され得るように別々の調製物中に製剤化されてもよい。したがって、一実施形態では、本発明はまた、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連する疾患又は障害（疾患又は障害が、本明細書に記載のもののいずれか１つであってもよい場合）の治療において同時に、別々に又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、（ａ）本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明による化合物、及び（ｂ）１つ又は複数の他の治療剤（そのような治療剤は、本明細書に記載のものである場合）を含有する組み合わせ製品に関し、例えば、一実施形態では、組み合わせは、キットオブパーツであってもよい。このような組み合わせは、「医薬的組み合わせ」と称され得る。組み合わせの成分としての本発明の化合物の投与経路は、組み合わされる１つ又は複数の他の治療剤と同じであっても異なっていてもよい。他の治療剤は、例えば、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与された場合に治療的に活性であるか、又は治療活性を増強する、化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。
組み合わせとして投与される場合の（ａ）本発明による化合物と（ｂ）他の治療剤との重量比は、当業者によって決定され得る。当該比並びに投与の厳密な投与量及び投与の頻度は、当業者には周知のように、使用される本発明の特定の化合物及び使用される他の抗菌剤、治療される特定の病状、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間及び全身的な健康状態、投与様式、並びに個体が服用し得る他の薬物による。更に、有効１日量は、治療される被験体の反応に応じて、かつ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、増減されてよいことは明白である。本発明の化合物と別の抗菌剤との特定の重量比は、１／１０～１０／１、より具体的には１／５～５／１、更により具体的には１／３～３／１の範囲であってもよい。
本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象に対して約１～１０００ｍｇの活性成分、又は約１～５００ｍｇ、又は約１～２５０ｍｇ、又は約１～１５０ｍｇ、又は約１～１００ｍｇ、又は約１～５０ｍｇの活性成分の単位投与量であってもよい。化合物、医薬組成物、又はそれらの組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、治療される障害若しくは疾患又はその重症度による。当業者の医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防、治療又は阻害するのに必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。
上に引用した投薬特性は、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又は単離された器官、組織及びそれらの調製物を使用したインビトロ及びインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば水溶液の形態でインビトロに、及びインビボで経腸的に、非経口的に、有利には静脈内に、例えば懸濁液又は水溶液として適用することができる。インビトロでの投与量は、約１０－３モル濃度～１０－９モル濃度の範囲であってもよい。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇ又は約１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、経口又は非経口投与に適した形態の、少なくとも１つの医薬的に許容される担体と共に、本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩を指す。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、医薬組成物の調製又は使用において有用な物質を指し、当業者に公知であるように、例えば、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、染料、及びそれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０）。
「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば治療、観察又は実験の対象であるか、又はそれらの対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物（該当する場合、本発明のそのような化合物を含む形態、組成物、組み合わせを含む）の量が、例えば酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害、又は症状の改善、状態の緩和、疾患の進行の遅延若しくは疾患の予防など、対象の生物学的若しくは医学的応答を誘発することを意味する。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与された場合に、（１）（ｉ）ＮＬＲＰ３によって媒介される、又は（ｉｉ）ＮＬＲＰ３活性と関連する、又は（ｉｉｉ）ＮＬＲＰ３の活性（正常又は異常）によって特徴付けられる状態、又は障害若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防及び／若しくは改善する；又は（２）ＮＬＲＰ３の活性を低減又は阻害する；又は（３）ＮＬＲＰ３の発現を低減又は阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、又は組織、又は非細胞性生体物質、又は培地に投与された場合に、ＮＬＲＰ３の活性を少なくとも部分的に低減又は阻害する；又はＮＬＲＰ３の発現を少なくとも部分的に低減又は阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の低減若しくは抑制、又は生物学的活性若しくは過程のベースライン活性の有意な減少を指す。具体的には、ＮＬＲＰ３の阻害又はＮＬＲＰ３インフラマソーム経路の阻害は、ＮＬＲＰ３又はＮＬＲＰ３インフラマソーム経路がＩＬ－１及び／又はＩＬ－１８の産生を誘導する能力を低下させることを含む。これは、ＮＬＲＰ３の不活性化、不安定化、及び／又は分布の変化を含むがこれらに限定されない機構によって達成することができる。
本明細書で使用される場合、「ＮＬＲＰ３」という用語は、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センス及びアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補的配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同及び／又はオルソロガスＮＬＲＰ分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、多様体、誘導体、スプライス多様体、対立遺伝子、異なる種、並びにそれらの活性断片を含むが、これらに限定されないことを意味する。
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、疾患又は障害を緩和又は改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅延又は停止させること）；又は患者に認識できないものを含む、疾患又は障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータ又はバイオマーカーを軽減又は改善する。ことを指す。
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、疾患又は障害の予防的処置；又は疾患又は障害の発症若しくは進行を遅延させることを指す。
本明細書で使用される場合、対象は、そのような対象がそのような治療から生物学的に、医学的に、又は生活の質において利益を得る場合、治療「を必要とする」。
「組み合わせ」は、１つの投薬単位形態における固定された組み合わせ、又は本発明の化合物及び組み合わせパートナー（例えば、「治療剤」又は「助剤」とも呼ばれる、以下に説明される別の薬物）が、独立して同時に又は時間間隔内で別々に投与され得る組み合わせ投与のいずれかを指す。単一成分は、キット中に又は別々に包装されてもよい。成分（例えば、粉末又は液体）の一方又は両方を、投与前に所望の用量に再構成又は希釈してもよい。本明細書で使用される同時投与」又は「併用投与」などの用語は、それを必要とする単一の対象（例えば、患者）への選択された組み合わせパートナーの投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路によって又は同時に投与されない治療計画を含むことが意図される。
本明細書で使用される場合、「医薬的組み合わせ」という用語は、２つ以上の治療剤の混合又は組み合わせから得られる生成物を意味し、治療剤の固定された組み合わせ及び非固定の組み合わせの両方を含む。「医薬的組み合わせ」という用語は、本明細書で使用される場合、１つの投薬単位形態で固定された組み合わせ、又は２つ以上の治療剤が同時に又は時間間隔内で別々に独立して投与され得る組み合わせ投与のための非固定の組み合わせ若しくはキットオブパーツのいずれかを指す。「固定された組み合わせ」という用語は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組み合わせパートナーが両方とも、単一の実体又は投与量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組み合わせパートナーが両方とも、別個の実体として、同時に、並行して、又は特定の時間制限なしに逐次的に患者に投与され、そのような投与が患者の体内で２つの化合物の治療有効レベルを提供することを意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の治療剤の投与にも当てはまる。
「併用療法」という用語は、本開示に記載される治療状態又は障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を指す。そのような投与は、実質的に同時の様式での、例えば、固定比の活性成分を有する単一のカプセルでの、これらの治療剤の同時投与を包含する。あるいは、そのような投与は、各活性成分について複数の容器又は別々の容器（例えば、錠剤、カプセル、粉末、及び液体）での同時投与を包含する。粉末及び／又は液体は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈することができる。加えて、そのような投与はまた、ほぼ同時又は異なる時間のいずれかに、逐次的な様式での各タイプの治療剤の使用を包含する。いずれの場合においても、治療計画は、本明細書に記載の状態又は疾患を治療する際に薬物併用の有益な効果を提供する。
薬理学、使用、組成物及び組み合わせの概要
一実施形態では、治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物と、医薬的に許容される担体（１つ又は複数の医薬的に許容される担体を含む）とを含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、薬剤として使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物が提供される。
一実施形態では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害（それを必要とする対象におけるものを含む）において、及び／又はＮＬＲＰ３阻害剤として使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる、このような本発明の化合物を含む医薬組成物）が提供される。
一実施形態では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害（それを必要とする対象におけるものを含む）において、及び／又はＮＬＲＰ３阻害剤として、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる、このような本発明の化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。
一実施形態では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害を治療するための；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害を治療するための；及び／又はＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害（それを必要とする対象におけるものを含む）するための薬剤の製造における、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる、そのような本発明の化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。
一実施形態では、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる、このような本発明の化合物を含む医薬組成物）を、例えば対象（それを必要とする）に投与することを含む方法が提供される。更なる実施形態では、（それを必要とする）対象においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる、そのような本発明の化合物を含む医薬組成物）を投与することを含む方法が提供される。
本発明の全ての関連する実施形態では、疾患又は障害（例えば、上記）が言及される場合、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態及び／若しくは症状及び／若しくは進行に寄与する疾患若しくは障害、又はＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害を含む、ＮＬＲＰ３活性（ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害が挙げられ、その場合、そのような疾患は、インフラマソーム関連疾患若しくは障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症性疾患を含み得る。更なる実施形態では、そのような疾患又は障害としては、自己炎症性発熱症候群（例えばクリオピリン関連周期性症候群）、肝臓関連疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎関連障害（例えば、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎関連疾患、（例えば高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析関連炎症）、神経炎症関連疾患（例えば多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管／代謝性疾患／障害（例えば心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、高血圧、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば化膿性汗腺炎、座瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性並びに癌疾患／障害（例えば結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）を挙げることができる。特定の態様では、そのような疾患又は障害は、自己炎症性発熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症関連障害（例えば、多発性硬化、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管リスク（例えば、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、高血圧）、化膿性汗腺炎、創傷治癒及び瘢痕形成、並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）から選択される。特定の実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連する疾患又は障害は、インフラマソーム関連疾患及び障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性発熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、炎症性関節炎関連障害、痛風、軟骨石灰化症、変形性関節症、関節リウマチ、慢性関節症、急性関節症、腎関連疾患、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、腎症、網膜症、高血圧性腎症、血液透析関連炎症、神経炎症関連疾患、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、心血管疾患、代謝性疾患、心血管リスク低減、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、急性心不全、炎症性皮膚疾患、座瘡、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群及び骨髄線維症から選択される。
一実施形態では、治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物と、別の治療剤（１種又は複数の治療剤を含む）とを含む組み合わせが提供される。更なる実施形態では、そのような組み合わせが提供され、他の治療剤が、以下から選択される（２つ以上の治療剤が存在する場合、それぞれが独立して選択される）ような組み合わせが提供される：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；抗脂肪性疾患剤；抗線維化剤；ＪＡＫ阻害剤、抗ＰＤ１阻害剤、抗ＬＡＧ－３阻害剤、抗ＴＩＭ－３阻害剤、又は抗ＰＯＬ１阻害剤を含むチェックポイント阻害；化学療法、放射線療法及び外科的処置；尿酸低下療法；同化剤及び軟骨再生治療；ＩＬ－１７の遮断；補体阻害剤；ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）；Ｔｏｌｌ様受容体阻害剤（ＴＬＲ７／８阻害剤）；ＣＡＲ－Ｔ療法；降圧剤、コレステロール低下剤；ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡＨ４）阻害剤；ＳＧＬＴ２阻害剤；１３２－アゴニスト；抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症薬「ＮＳＡＩＤ」；アスピリンを含むアセチルサリチル酸薬（ＡＳＡ）；パラセタモール；再生治療処置；嚢胞性線維症の治療；又はアテローム性動脈硬化症の治療。更なる実施形態では、本発明の化合物に関して本明細書に記載される使用のための、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患又は障害、又はＮＬＲＰ３活性（ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害の治療における使用のための、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害を含む、そのような組み合わせも提供され、この点で、本明細書で言及される特定の疾患／障害が同様に適用される。本発明の化合物に関して本明細書に記載される方法も提供され得るが、本方法は、治療有効量のそのような組み合わせを投与することを含む（一実施形態では、そのような方法は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連して本明細書で言及される疾患又は障害を治療するためであってもよい）。本明細書で言及される組み合わせは、単一の調製物中にあってもよく、又はそれらが同時に、別々に、若しくは逐次的に投与され得るように別々の調製物中に製剤化されてもよい。したがって、一実施形態では、本発明はまた、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連する疾患又は障害（疾患又は障害が、本明細書に記載のもののいずれか１つであってもよい場合）の治療において同時に、別々に又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、（ａ）本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明による化合物、及び（ｂ）１つ又は複数の他の治療剤（そのような治療剤は、本明細書に記載のものである場合）を含有する組み合わせ製品に関する。
本発明の化合物（本発明の化合物を含む形態及び組成物／組み合わせを含む）は、上記の適応症での使用であるか否かにかかわらず、先行技術において公知の化合物よりも有効であるか、毒性が低いか、長時間作用するか、作用が強いか、副作用が少ないか、容易に吸収されるか、及び／又は薬物動態プロファイルがより良好（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス）であってもよい、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的又は化学的特性を有するという利点を有し得る。
例えば、本発明の化合物は、良好な又は改善された熱力学的溶解度（例えば、先行技術で公知の化合物と比較して；例えば、公知の方法及び／又は本明細書に記載の方法によって決定される）を有するという利点を有し得る。本発明の化合物は、ピロトーシス、並びに細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１β）の放出を遮断するという利点を有し得る。本発明の化合物はまた、例えば、先行技術の化合物と比較して、ＮＬＲＰ３阻害の選択性に起因し得る副作用を回避するという利点を有し得る。本発明の化合物はまた、良好な又は改善されたインビボ薬物動態及び経口バイオアベイラビリティを有するという利点を有し得る。本発明の化合物はまた、良好な又は改善されたインビボ有効性を有するという利点を有し得る。具体的には、本発明の化合物はまた、以下に概説される試験（例えば、実施例Ｃ及びＤ）で比較した場合、先行技術の化合物を超える利点を有し得る。
一般的な調製及び分析方法
本発明による化合物は、一般に、一連の工程によって調製することができ、その各々は、当業者に公知であるか、又は本明細書に記載され得る。
上記及び下記の反応では、反応生成物を反応媒体から単離し、必要に応じて、抽出、結晶化及びクロマトグラフィなどの当技術分野で一般に知られている方法に従って更に精製することができることは明らかである。更に、２つ以上のエナンチオマー形態で存在する反応生成物は、公知の技術、特に分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィなどの分取クロマトグラフィによってそれらの混合物から単離することができることは明らかである。個々のジアステレオ異性体又は個々のエナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）によっても得ることができる。
出発物質及び中間体は、市販されているか、又は当技術分野で一般に知られている従来の反応手順に従って調製することができる化合物である。
分析部分
ＬＣ－ＭＳ（液体クロマトグラフィ／質量分析）
一般的な手順
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法で指定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（diode-array、ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実行した。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（以下の方法の表を参照）。
カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計（Mass Spectrometer、ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。
化合物は、それらの実験的保持時間（Ｒｔ）及びイオンによって記載される。データの表において別様に指定されない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化不可能であった場合、付加物の種類は、特定される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－、など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する分子については、報告された値は、最も低い同位体質量に関して得られたものである。全ての結果は、使用される方法と一般的に関連する実験的不確定性を伴って得られた。
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は質量選別検出器、「ＲＴ」は室温、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。
表：ＬＣＭＳ法コード（ｍＬ／分で表される流量；℃で表されるカラム温度（Ｔ）；分で表されるランタイム）。
Figure 2024508017000023
Figure 2024508017000024
ＮＭＲ
いくつかの化合物について、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてクロロホルム－ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３３）、ＤＭＳＯ－ｄ６重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル－ｄ６スルホキシド）、メタノール－ｄ４（重水素化メタノール）、ベンゼン－ｄ６（重水素化ベンゼン、Ｃ６Ｄ６）又はアセトン－ｄ６（重水素化アセトン、（ＣＤ３）２ＣＯ）を使用して、３００若しくは４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩ分光計、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩ－ＨＤ、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＮＥＯ分光計、５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＮｅｏ分光計、又は６００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ６００分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用されたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。
融点
値は、ピーク値又は溶融範囲のいずれかであり、この分析方法に一般的に関連する実験的不確定性を伴って得られる。
方法Ａ：いくつかの化合物について、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＭＰ５０上の開放キャピラリーチューブにおいて融点を決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配により測定した。最高温度は３００℃であった。融点データをデジタルディスプレイから読み取り、ビデオ記録システムからチェックした。
方法Ｂ：いくつかの化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）装置を用いて融点を決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配により測定した。標準最高温度は３００℃であった。
実験部分
以下、「ｍ．ｐ．」という用語は融点を意味し、「ａｑ．」は水性を意味し、「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソ－プロピルエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＭｅＣＮ」又は「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は二酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「ｒａｃ」はラセミ体を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィを意味し、「ＳＦＣ－ＭＳ」は超臨界流体クロマトグラフィ／質量分析を意味し、「ＬＣ－ＭＳ」は液体クロマトグラフィ／質量分析を意味し、「ＧＣＭＳ」はガスクロマトグラフィ／質量分析を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィを意味し、「Ｒｔ」（又は「ＲＴ」）は、保持時間（分単位）を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、「ＤＡＳＴ」は三フッ化ジエチルアミノ硫黄を意味し、「ＤＭＴＭＭ」は４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリドを意味し、「ＨＡＴＵ」はＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）を意味し、「キサントホス」は、（９，９－ジメチル－９Ｈ－Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＴＢＡＴ」はテトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケートを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＳｉＯ２」はシリカを意味し、「ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３」は（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）エタンスルホネートを意味し、「ＣＤＣｌ３」は重水素化クロロホルムを意味し、「ＭＷ」はマイクロ波又は分子量を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ｑｕａｎｔ」は定量的を意味し、「ｎ．ｔ．」は未試験を意味し、「Ｃｐｄ」は化合物を意味し、「ＰＯＣｌ３」はオキシ塩化リン（Ｖ）を意味する。
重要な中間体並びにいくつかの最終化合物について、キラル中心の絶対配置（Ｒ及び／又はＳとして示される）を、既知の配置のサンプルとの比較によって、又は絶対配置の決定に適した分析技術、例えば、ＶＣＤ（振動円二色性）若しくはＸ線結晶学の使用によって確立した。キラル中心における絶対配置が未知である場合、任意にＲ＊とする。
６－イソプロピル－５－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン１Ａの合成
Figure 2024508017000025
乾燥ＴＨＦ（２４５ｍＬ）中のメチルトランス－３－メトキシアクリレート［３４８４６－９０－７］（２０ｍＬ、１．０８ｇ／ｍＬ、１８６．０２ｍｍｏｌ）の溶液及び２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液［８９８８３８－０７－８］（２６５．７５ｍＬ、０．７７Ｍ、２０４．６２ｍｍｏｌ）を、４０℃で１０ｍＬのコイルに通してポンプ輸送した（各ライン２．５ｍＬ／分、滞留時間２．５分）。以下の出力溶液を、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液中のシアン化銅［５４４－９２－３］（１８．３３ｇ、２０４．６２ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム［７４４７－４１－８］（１７．３５ｇ、４０９．２５ｍｍｏｌ）上に２０℃（水浴）で回収した。混合物を室温で２０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の塩化イソブチリル［７９－３０－１］（２３．３２ｍＬ、２２３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で添加し（滴下漏斗）、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５７ｍＬ）及び８％ＮＨ３水溶液（４３８ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中（最小真空：１５０ｍｂａｒ）で濃縮して、溶液を得た。
この溶液をＥｔＯＨ（２８８ｍＬ）で溶解し、水酸化ヒドラジニウム［７８０３－５７－８］（５５．６４ｍＬ、７４４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭで溶解した。次いで、１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ＝２）で酸性化した。固体をセライトパッドで濾別し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ ０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を回収し、濃縮した。固体をＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、６－イソプロピル－５－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン１Ａ（１６．３７ｇ、５２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．１３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）。
エチル２－（３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１Ｂの合成
Figure 2024508017000026
ブロモ酢酸エチル［１０５－３６－２］（１０．５ｍＬ、９２．８０ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１１６ｍＬ）及びＤＭＦ（５５ｍＬ）中の６－イソプロピル－５－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン１Ａ（１４．３２ｇ、８５．１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３［５３４－１７－８］（４１．６１ｇ、１２７．７１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で添加した。反応混合物を金属反応器中、１２０℃（予熱した油浴）で３０分間撹拌した。粗生成物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１Ｂ（２０．８２ｇ、９５％）を油状物として得て、これは静置すると灰白色固体として沈殿した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ）
エチル２－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート２Ｂの合成
Figure 2024508017000027
クロロトリメチルシラン［７５－７７－４］（１．８１ｍＬ、０．８６ｇ／ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム［７６８１－８２－５］（２．１４ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中のエチル２－（３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１Ｂ（１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加した。混合物をマイクロ波照射下１３０℃で２０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３２ｍＬ）及び１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３２ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ２５ｇ；ＤＣＭ中ＤＭＭ（９：１）０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート２Ｂ（６００ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
エチル２－（５－クロロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３Ｂの合成
Figure 2024508017000028
Ｎ－クロロスクシンイミド［１２８－０９－６］（６．２７ｇ、４６．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４９ｍＬ）中のエチル２－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート２Ｂ（５．４８ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷冷２Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ８０ｇ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～２０／８０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（５－クロロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３Ｂ（４．９６ｇ、７８％）を黄色油状物として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000029
エチル２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート７Ｂの合成
Figure 2024508017000030
ＣｕＩ［７６８１－６５－４］（３７４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．６ｍｌ）中のエチル２－（５－ブロモ－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート６Ｂ（４９１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート［６８０－１５－９］（２５０μｌ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。粗生成物をセライトで濾過した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、アンモニア水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ１２ｇ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～２０／８０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート７Ｂ（２１７ｍｇ、４５％）を透明な油状物として得た。
エチル２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソ－５－ビニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート８Ｂの合成
Figure 2024508017000031
エチル２－（５－ブロモ－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート６Ｂ（１．２５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル［７５９２７－４９－０］（０．８５ｍＬ、０．９１ｇ／ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４［１４２２１－０１－３］（２３０．９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム［５８４－０８－７］（３．３３ｍＬ、２Ｍ、６．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ［１１０－７１－４］（１６ｍＬ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間加熱した。混合物を蒸発させ、水／飽和重炭酸塩溶液に取り込み、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、再び蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～７０：３０）によって精製して、エチル２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソ－５－ビニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート８Ｂ（６４０ｍｇ、収率６０％）を得る。
エチル２－（５－ホルミル－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート９Ｂの合成
Figure 2024508017000032
４－メチルモルホリンＮ－オキシド［７５２９－２２－８］（６５４．０４ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム［７７９０－２８－５］（１５９２．２２ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）及びエチル２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソ－５－ビニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート８Ｂ（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬのＲＢに入れた。これらの固体を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水に懸濁し、蒸留し（５ｍＬ）、四酸化オスミウム［２０８１６－１２－０］（７５６μＬ、１ｇ／ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で激しく１８時間撹拌した。混合物をブライン及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～７０：３０）によって精製する。所望の画分を合わせて、エチル２－（５－ホルミル－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート９Ｂ（５３５ｍｇ、収率８９％）を黄色油状物として得る。
エチル２－（５－（１－エトキシビニル）－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１１Ｂの合成
Figure 2024508017000033
乾燥ＴＨＦ（１８．５ｍＬ）中のエチル２－（５－クロロ－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート５Ｂ（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）［５３１９９－３１－８］（１５４．４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン［９７６７４－０２－７］（１．０２ｍＬ、１．０７ｇ／ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。次いで、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）［５３１９９－３１－８］（１５４．４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン［９７６７４－０２－７］（０．５ｍＬ、１．０７ｇ／ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で週末にわたって撹拌する。粗生成物を真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～３０／７０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（５－（１－エトキシビニル）－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１１Ｂ（３８０ｍｇ、６９％）を透明な黄色油状物として得た。
エチル２－（５－アセチル－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１２Ｂの合成
Figure 2024508017000034
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２－（５－（１－エトキシビニル）－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１１Ｂ（３８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中２Ｍ）［７６４７－０１－０］（１．７３ｍＬ、２Ｍ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、粗生成物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を真空中で蒸発させて、エチル２－（５－アセチル－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１２Ｂ（３２９ｍｇ、収率９４％）を黄色油状物として得た。
メチル２－（５－（１－ヒドロキシエチル）－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１３Ｂの合成
Figure 2024508017000035
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル２－（５－アセチル－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１２Ｂ（３３０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４［１６９４０－６６－２］（４５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４［１６９４０－６６－２］（３６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を３０℃で真空中で蒸発させ、ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭの飽和溶液で処理し、混合物を２時間激しく撹拌し、有機層（塩基性ｐＨ）を分離し、水層を更なるＤＣＭで抽出し、対応する有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００／０～６５／３５）によって精製して、メチル２－（５－（１－ヒドロキシエチル）－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１３Ｂ（２３９ｍｇ、収率７１％）を透明油状物として得た。
エチル２－（５－クロロ－４－（シクロプロピルメトキシ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１４Ｂの合成
Figure 2024508017000036
ＤＩＰＥＡ［７０８７－６８－５］（０．３９ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２．１ｍＬ）中のエチル２－（５－クロロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３Ｂ（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン［７０５１－３４－５］（０．２１ｍＬ、１．３９ｇ／ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１５分間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ ０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（５－クロロ－４－（シクロプロピルメトキシ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１４Ｂ（２８７ｍｇ、８２％）を暗褐色油状物として得た。
適切な試薬を使用して、上記条件に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000037
エチル２－（４－（ベンジルオキシ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテートの合成
Figure 2024508017000038
臭化ベンジル［１００－３９－０］（２．０１ｍＬ、１．４４ｇ／ｍＬ、１６．９２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３［５３４－１７－８］（６．７８ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３４ｍＬ）中のエチル２－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート２Ｂ（２．０３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を密封チューブ内で１２０℃（予熱した油浴）で２０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ２５ｇ；ＤＣＭ中ＤＭＭ（９：１）０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（４－（ベンジルオキシ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート（２．３７ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000039
エチル２－（５－フルオロ－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテートの合成
Figure 2024508017000040
２０ｍＬのＭＷバイアルに、エチル２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート４Ｂ（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）［１４０６８１－５５－６］（５２１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、ＡＣＮ（１１．５ｍＬ）を添加した。バイアルをマイクロ波中に置き、７０℃で４５分間、次いで１００℃で１時間１０分間加熱した。粗混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物（４６０ｍｇ）を得て、これをカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～６５：３５）によって精製して、エチル２－（５－フルオロ－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート（１４４ｍｇ、収率３３％）を透明油状物として得た。
３，３，３－トリフルオロプロピル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2024508017000041
トリエチルアミン［１２１－４４－８］（１．２２ｍＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オール［２２４０－８８－２］（５００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、４－トルエンスルホニルクロリド［９８－５９－９］（８６９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を５℃の氷冷下で撹拌しながら少しずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出（３回）した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、３，３，３－トリフルオロプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（８９８ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000042
エチル２－（３－イソプロピル－６－オキソ－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテートの合成
Figure 2024508017000043
３，３，３－トリフルオロプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（１２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２６７μＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５６７μＬ）中のエチル２－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート２Ｂ（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム［５３４－１７－８］（２０３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で添加した。反応混合物を金属反応器中、１２０℃（予熱した油浴）で３０分間撹拌した。粗生成物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ１２ｇ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（３－イソプロピル－６－オキソ－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート（４８ｍｇ、３４％）を透明な黄色油状物として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000044
エチル２－（４－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１０Ｂの合成
Figure 2024508017000045
ＤＡＳＴ［３８０７８－０９－０］（１７３μＬ、１．２２ｇ／Ｌ、１．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のエチル２－（３－イソプロピル－６－オキソ－４－（２－オキソプロポキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート（１２９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下、０℃で滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ１２ｇ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～４０／６０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（４－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１０Ｂ（６２ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000046
エチル２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１Ｃの合成
Figure 2024508017000047
エチル２－（３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１Ｂ（１９．２ｇ、７５．５１ｍｍｏｌ）をいくつかの密封バイアル（１２×１６００ｍｇ）に入れ、窒素で３回パージ及び充填した。乾燥ＡＣＮ（１６８ｍＬ、１２×１４ｍＬ）を添加し、固体を溶解した。塩化ホスホリル（１４．０４ｍＬ、１２×１．１７ｍＬ、１５１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で２０分間加熱した。全ての異なる反応物を合わせ、過剰の塩化ホスホリルを氷水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～１０／９０）によって精製した。所望の画分を収集し、真空中で濃縮して、エチル２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１Ｃ（１４．９５ｇ、７６％）を透明な黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド１Ｅの合成
Figure 2024508017000048
ＤＩＰＥＡ［７０８７－６８－５］（１１．２ｍＬ、６４．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５６ｍＬ）中の２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸１Ｄ（２．８ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－Ａ］ピリジン－７－アミン［１０８２４４８－５８－５］（１．７９ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ［１４８８９３－１０－１］（５．１５ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ混合物（７／３、７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、ベージュ色の固体を得た。
この固体をＡＣＮで研和し、濾過し、追加のＡＣＮで洗浄して、Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド１Ｅ（３．４８ｇ、収率８３％）を灰白色固体として得た。
濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０／１００～１０／９０）で精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、追加のＮ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド１Ｅ（３３４ｍｇ、収率８％）をベージュ色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｒｔ：０．７８、面積％：１００、ＭＷ：３４６．０９、ＢＰＭ１：３４７．１０、方法６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，６Ｈ）３．１８－３．２９（ｍ，１Ｈ）４．９２（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．７１，１．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．７１Ｈｚ，１Ｈ）９．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６２，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）９．２３（ｄ，Ｊ＝０．６９Ｈｚ，１Ｈ）１０．３９－１０．８３（ｍ，１Ｈ）
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000049
Figure 2024508017000050
Figure 2024508017000051
Figure 2024508017000052
Figure 2024508017000053
Ｎ－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド８５の合成
Figure 2024508017000054
メチルマグネシウムブロミド溶液（２－ＭｅＴＨＦ中３．２Ｍ）［７５－１６－１］（２００μＬ、３．２Ｍ、０．６４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ＴＨＦ中のメチル３－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で滴加した。得られた混合物を０℃に加温し、１時間撹拌した。水を混合物に注意深く添加し、続いてＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾別し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。最も純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させ、ＭｅＯＨと共蒸発させて、Ｎ－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド８５（２６．３ｍｇ、収率４８％）を粘着性の黄色油状物として得た。
Ｎ－（３－（ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミドの合成
Figure 2024508017000055
ヒドラジン水和物［７８０３－５７－８］（０．３１ｍＬ、１．０３ｇ／ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．９ｍＬ）中のメチル３－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート３６（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、５０℃で３時間乾燥させて、Ｎ－（３－（ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド（２６０ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド１１９の合成
Figure 2024508017000056
Ｎ－（３－（ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（０．７４ｍＬ）に懸濁した。次いで、ＤＩＰＥＡ［７０８７－６８－５］（４４．０２μＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル［７５－３６－５］（１０．０３μＬ、１．１ｇ／ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られたスラリーを室温まで温め（次いで、ＴＨＦに可溶化し）、その温度で１０分間撹拌した。次いで、バージェス試薬［２９６８４－５６－８］（１２１．６３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で３０分間１３０℃に加温した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣに送った。条件：固定相：Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ｍｍ １０μｍ。移動相：水及びＣＨ３ＣＮ中のＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２５％溶液、２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド１１９（２４．４ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。
２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド１３９の合成
Figure 2024508017000057
トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛［５４０１０－７５－２］（１．６９ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．５ｍＬ）中の３－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（３８．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で３０分間撹拌した。次いで、更なるトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛［５４０１０－７５－２］（１．６９ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。相を分離した。水相をＤＣＭ（２ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣに送った。条件：固定相：Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ｍｍ １０μｍ。移動相：水及びＣＨ３ＣＮ中のＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２５％溶液、２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド１３９（１５．４ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。
Ｎ－ヒドロキシアセトイミドアミドの合成
Figure 2024508017000058
ヒドロキシルアミン塩酸塩［５４７０－１１－１］（１２００ｍｇ、１７．２７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ［１３１０－７３－２］（６９１．１５ｍｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を、ＣＨ３ＣＮ（１８ｍＬ）に（約１５分で）添加した。混合物を室温で６４時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をエタノールで処理し、得られた懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ－ヒドロキシアセトイミドアミド（１２００ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド９０の合成
Figure 2024508017000059
トルエン（０．１ｍＬ）中のメチル３－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート３６（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヒドロキシアセトイミドダミド（１０．４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３［５８４－０８－７］（１９．４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、更なるＮ－ヒドロキシアセトイミドアミド（１０．４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３［５８４－０８－７］（１９．４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（２×２．５ｍＬ）及びブライン（２．５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣに送った。条件：固定相：Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ｍｍ １０μｍ。移動相：水及びＣＨ３ＣＮ中のＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２５％溶液、２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド９０（１６．９ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド７５の合成
Figure 2024508017000060
ＴＦＡ［７６－０５－１］（２７０μＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）カルバメート１２２（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、アンモニアのＭｅＯＨ中７Ｎ溶液で溶出するＳＣＸ－２カートリッジに通した。溶媒を真空中で濃縮して、Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド７５（２７ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000061
２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（（４ｓ，６ｒ）－１－メチル－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アセトアミド８９の合成
Figure 2024508017000062
ホルムアルデヒド溶液［５０－００－０］（３１μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（（４ｓ，６ｒ）－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アセトアミド（１３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン［１２１－４４－８］（７６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム［２５８９５－６０－７］（２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水で飽和）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ２５ｇ；ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／０／１００～２０／１／１）によって精製した。粗生成物を逆相（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ ５μｍカラム；７０％［２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］－３０％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から２７％［２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］－７３％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（（４ｓ，６ｒ）－１－メチル－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アセトアミド８９（５０ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000063
Ｎ－（（４ｓ，６ｒ）－１－エチル－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド８１の合成
Figure 2024508017000064
ブロモエタン［７４－９６－４］（４１ｕＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ［７０８７－６８－５］（５７５ｕＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ［７５－０５－８］（３．７ｍＬ）中の２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（（４ｓ，６ｒ）－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アセトアミド（１３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を撹拌し、８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ２５ｇ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～８０／２０）によって精製した。粗生成物を逆相（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ ５μｍカラム；７０％［２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］－３０％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から２７％［２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］－７３％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、Ｎ－（（４ｓ，６ｒ）－１－エチル－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド８１（４２ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。
Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（５－クロロ－４－（シクロプロピルメトキシ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド４４の合成
Figure 2024508017000065
乾燥ピリジン（５．７ｍｌ）中の２－（５－クロロ－４－（シクロプロピルメトキシ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－アミン［１９１９５－４６－１］（７６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間超音波処理し、次に室温で４０分間撹拌した。塩化チタン（ＩＶ）［７５５０－４５－０］（１．３７ｍＬ、１Ｍ、１．３７ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、８０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を酸性ＰＨになるまでＨＣｌ（２Ｎ）で処理し、粗生成物をＡｃＯＥｔ（３×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発させて油状物を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ ０／１００～１００／０、次いでＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ ０／１００～１５／８５）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（数滴）及びＤＩＰＥを用いて粉砕した。固体を室温で２時間撹拌した。固体を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄し、真空下、５５℃で７２時間乾燥させて、Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（５－クロロ－４－（シクロプロピルメトキシ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド４４（５０ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000066
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（２－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）－２－オキソエチル）－３－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート１Ｆの合成
Figure 2024508017000067
１－ｂｏｃ－アゼチジン－３－イル－メタノール［１４２２５３－５６－３］（７８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％分散液）［７６４６－６９－７］（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃及びＮ２下で添加した。混合物を０℃で５分間及び室温で１５分間撹拌した。次いで、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＮ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド１Ｅ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃で添加した。得られた混合物を室温で５分間、次いで１５０℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。
１滴の水を混合物に添加し、１５分間撹拌し、混合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ｍｍ ５μｍ、移動相：９０％のＮＨ４ＨＣＯ３０．２５％水溶液及び１０％ＡＣＮから１０％のＮＨ４ＨＣＯ３０．２５％水溶液及び９０％ＡＣＮへの勾配）によって精製した。異なる生成物画分を合わせ、溶媒を真空中で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（２－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）－２－オキソエチル）－３－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート１Ｆ（８８．５ｍｇ、７７％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｒｔ：１．７４、面積％：９８．２５、ＭＷ：４９７．２４、ＢＰＭ１：４９８．２、方法５）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，６Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）２．９９（ｔｔ，Ｊ＝８．２９，５．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（ｂｒｓ，２Ｈ）３．９７（ｂｒｓ，２Ｈ）４．１６（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ）４．８３（ｓ，２Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．８３，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．７１Ｈｚ，１Ｈ）９．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６２，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）９．２４（ｄ，Ｊ＝０．６９Ｈｚ，１Ｈ）１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）
適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して追加の類似体にアクセスした。
Figure 2024508017000068
Figure 2024508017000069
Figure 2024508017000070
Figure 2024508017000071
Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド２７Ｃの合成
Figure 2024508017000072
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド［４０３９－３２－１］（０．５３ｍＬ、１Ｍ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［１，２，４］トリアゾロ［４，３－Ｂ］ピリダジン－６－アミン［１９１９５－４６－１］（３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＮ２下、０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル２－（３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１Ｂ（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物をこの温度で１０分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。
混合物をＮＨ４Ｃｌ（水中１０％）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド２７Ｃ（５２ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｒｔ：１．１３、面積％：１００．００、ＭＷ：３４３．１４、ＢＰＭ１：３４４．１４、方法５）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，６Ｈ）３．０５－３．１４（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．９１（ｓ，２Ｈ）６．３１（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．９９，０．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．５２（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）１１．２８－１１．５４（ｍ，１Ｈ）。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000073
Figure 2024508017000074
Figure 2024508017000075
エチル２－（５－ブロモ－３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート２８Ｃの合成
Figure 2024508017000076
Ｎ－ブロモスクシンイミド（６２９．９５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中のエチル２－（３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１Ｂ（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を密封チューブ内で７５℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～１５／８５）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（５－ブロモ－３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート２８Ｃ（５５４ｍｇ、収率７０％）を透明な油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．８６（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
さらなるアナログを、適切な試薬を使用して上記手順に従って合成した。
Figure 2024508017000077
２－（４－（ベンジルオキシ）－３－イソプロピル－５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸の合成
Figure 2024508017000078
エチル２－（４－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート（８９２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸［１３０６１－９６－６］（３３３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム［４９７－１９－８］（６９３ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で添加した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２［９５４６４－０５－４］（８９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。２Ｍ ＨＣｌをｐＨ＝２になるまで水層に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、２－（４－（ベンジルオキシ）－３－イソプロピル－５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（２３１ｍｇ、収率３４％）を褐色固体として得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
エチル２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテートの合成
Figure 2024508017000079
エチル２－（５－ブロモ－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート６Ｂ（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸［１３０６１－９６－６］（２４４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（４．９ｍＬ）中の炭酸ナトリウム［４９７－１９－８］（５０８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で添加した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２［９５４６４－０５－４］（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した（３回）。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ１２ｇ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～２０／８０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート（６９ｍｇ、収率１４％）を無色油状物として得た。
２－（５－シクロプロピル－３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸２８Ｄの合成
Figure 2024508017000080
シクロプロピル亜鉛ブロミド［１２６４０３－６８－７］（１．１１ｍＬ、０．５Ｍ、０．５５ｍｍｏｌ）を、エチル２－（５－ブロモ－３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート２８Ｃ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［３２００５－３６－０］（４．０ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（６．０５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。水（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を添加した。相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×４ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥さ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、２－（５－シクロプロピル－３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸２８Ｄ（５５ｍｇ、収率３１％、純度２１％）を褐色油状物として得て、更に精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ（Ｒｔ：０．６６、面積％：２１．１０、ＭＷ：２６６．００、ＢＰＭ１：２６７．３、方法７）
６－クロロ－３－シクロプロピル－４－エトキシ－ピリダジン２９Ｆの合成
Figure 2024508017000081
シクロプロピルボロン酸［４１１２３５－５７－９］（１０ｇ、１１６．４２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［１３９６５－０３－２］（１．５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＮａ２Ｃｏ３（２０ｇ、１８８．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の３，６－ジクロル－４－エトキシ－ピリダジン［９８１４２－２９－１］（１５ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配溶離：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の画分を回収し、ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、６－クロロ－３－シクロプロピル－４－エトキシ－ピリダジン２９Ｆ（４．７ｇ、収率３１％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｒｔ：１．０８、面積％：８６．４３、ＭＷ：１９８、ＢＰＭ１：１９９、方法７）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０１－１．１５（ｍ，２Ｈ）１．２３－１．３８（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）２．３９（ｔｔ，Ｊ＝８．２９，４．８８Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ）６．７３（ｓ，１Ｈ）
６－シクロプロピル－５－エトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン３０Ａの合成
Figure 2024508017000082
ＡｃＯＨ［６４－１９－７］（４．６ｍＬ、８０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．１５ｍＬ）中の６－クロロ－３－シクロプロピル－４－エトキシ－ピリダジン２９Ｆ（１．５７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＤＩＰＥを用いて粉砕した。固体を真空下で乾燥させて、６－シクロプロピル－５－エトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン３０Ａ（６３０ｍｇ、収率４４％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｒｔ：０．７３、面積％：１００．００、ＭＷ：１８０．０９、ＢＰＭ１：１８１．１、方法６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．７４－０．８１（ｍ，２Ｈ）０．８２－０．９１（ｍ，２Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）２．０５（ｔｔ，Ｊ＝８．２４，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，２Ｈ）６．１０（ｓ，１Ｈ）１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）
エチル２－（３－シクロプロピル－４－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３０Ｂの合成
Figure 2024508017000083
ブロモ酢酸エチル［１０５－３６－２］（３１０μＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（４．６５ｍＬ）中の６－シクロプロピル－５－エトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン３０Ａ（４６４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３［５３４－１７－８］（１２６７．１３ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０分間撹拌した。粗生成物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃｔ ０／１００～５０／５０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（３－シクロプロピル－４－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３０Ｂ（４２９ｍｇ、収率６２．５７％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｒｔ：１．１２、面積％：９６．０５、ＭＷ：２６６．１３、ＢＰＭ１：２６７．１、方法６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８１－１．０５（ｍ，４Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）１．４８（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）２．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．０３，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｑ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，２Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）６．０８（ｓ，１Ｈ）
エチル２－（３－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３０Ｃの合成
Figure 2024508017000084
ＴＭＳＩ［１６０２９－９８－４］（６４０μＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のエチル２－（３－シクロプロピル－４－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３０Ｂ（２８８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をマイクロ波照射下１３０℃で２０分間加熱した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０／１００～２０／８０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（３－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３０Ｃ（２１０．６ｍｇ、収率８２％）を緑色がかった固体として得て、更に精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ（Ｒｔ：０．７３、面積％：１００．００、ＭＷ：１８０．０９、ＢＰＭ１：１８１．１、方法６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．７２－０．８２（ｍ，２Ｈ）０．８３－０．９２（ｍ，２Ｈ）１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）１．９８－２．１７（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｓ，２Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）１１．６８（ｓ，１Ｈ）
エチル２－（５－ブロモ－３－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３０Ｄの合成
Figure 2024508017000085
Ｎ－ブロモスクシンイミド［１２８－０８－５］（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２．６ｍＬ）中のエチル２－（３－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３０Ｃ（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。相を分離した。水相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、エチル２－（５－ブロモ－３－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３０Ｄ（１５１．８ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｒｔ：０．５６、面積％：８０．８４、ＭＷ：３１６．０１、ＢＰＭ１：３１７．０、方法５）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．７３－０．８３（ｍ，２Ｈ）０．８５－０．９７（ｍ，２Ｈ）１．１５－１．２６（ｍ，３Ｈ）２．１６（ｔｔ，Ｊ＝８．１４，５．１３Ｈｚ，１Ｈ）４．０６－４．２１（ｍ，２Ｈ）４．７０－４．７９（ｍ，２Ｈ）
酢酸エチル２－（３－シクロプロピル－６－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３０Ｅの合成
Figure 2024508017000086
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート［８７０－５０－８］（１０３．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のエチル２－（５－ブロモ－３－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３０Ｄ（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール［２０８１－４４－９］（３５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３［６０３－３５－０］（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間、及びマイクロ波照射下１５０℃で２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（３－シクロプロピル－６－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３０Ｅ（３１．８ｍｇ、収率２６％、純度７９％）を黄色油状物として得て、更に精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ（Ｒｔ：１．１２、面積％：７９．２８、ＭＷ：３２２．１１、ＢＰＭ１：３２３．２、方法７）
２－（３－シクロプロピル－６－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸３０Ｆの合成
Figure 2024508017000087
水（０．１１ｍＬ）中のＬｉＯＨ［１３１０－６５－２］（１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（０．２ｍＬ）中のエチル２－（３－シクロプロピル－６－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３０Ｅ（３１．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣を２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、２－（３－シクロプロピル－６－オキソ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸３０Ｆ（３１．９ｍｇ、収率７６％、純度８３％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（Ｒｔ：０．４７、面積％：８２．６２、ＭＷ：２９４．１２、ＢＰＭ１：２９５．１、方法６）
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000088
Figure 2024508017000089
Figure 2024508017000090
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル３－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024508017000091
ＤＩＣ［６９３－１３－０］（２００μＬ、０．８１ｇ／ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．６ｍＬ）中の３－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸１３１（５２８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド［５２４－３８－９］（２０８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ［１１２２－５８－３］（１５．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。得られた淡黄色反応混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～３０／７０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル３－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（３９２ｍｇ、収率５９％）を白色固体として、１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル３－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１８９．９ｍｇ、収率２９％）を無色油状物として得た。
２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（プロピルスルホニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド７８の合成
Figure 2024508017000092
リン酸ジブチル［１０７－６６－４］（３７．９５μＬ、１．０６ｇ／ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（０．５６ｍＬ）及びＡＣＮ（０．５６ｍＬ）を、１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル３－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、プロパン－２－スルフィン酸ナトリウム［４１６０－１９－４］（２５．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４ＣＺＩＰＮ［１４１６８８１－５２－１］（１．５１ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）［３４９４６－８２－２］（６．９２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で添加した。混合物をＰｅｎｎ反応器、青色ＬＥＤ（１００％）、６８００ ＦＡＮ中に１２時間置いた。水及びＤＣＭを添加した。相を相分離カートリッジに入れ、更なるＤＣＭで溶出した。有機相を真空中で濃縮し、残渣をＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。条件：固定相：Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ｍｍ １０μｍ。移動相：水及びＣＨ３ＣＮ中のＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２５％溶液、２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（プロピルスルホニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド７８（８．２ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000093
メチル３－（３－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－オキソプロパノエートの合成
Figure 2024508017000094
１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド［５３８－７５－０］（９０．５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．９ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸１３１（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン［２０３３－２４－１］（５７．９７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン［１１２２－５８－３］（６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、次いで得られた混合物を１時間撹拌し、５℃（冷蔵庫）で一晩維持した。沈殿物（ＤＣＵ）を濾別し、濾液をＨＣｌ １Ｎ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて黄色固体を得て、これをＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）に溶解した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を真空中で乾燥させて、メチル３－（３－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－オキソプロパノエート（１２０ｍｇ、収率７６％）を黄色ワックスとして得て、更に精製することなく次の工程で使用した。
２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（１－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド９８の合成
Figure 2024508017000095
メチルヒドラジン（２５μＬ、０．８８ｇ／ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）中のメチル３－（３－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－オキソプロパノエート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣに送った。条件：固定相：Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ｍｍ １０μｍ。移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２５％水溶液及びＣＨ３ＣＮにより化合物を得て、これをＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ－２カートリッジに通し、アンモニアの７Ｎ ＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で濃縮して、２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（１－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド９８（６．３ｍｇ、収率１２％）を固体として得た。
２－（３－シクロプロピル－４－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸３３Ｃの合成
Figure 2024508017000096
水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ［１３１０－６５－２］（１１３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１．５５ｍＬ）中のエチル２－（３－シクロプロピル－４－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３０Ｂ（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣を２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）及びＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（３／７）（１×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏを用いて粉砕して、２－（３－シクロプロピル－４－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸３３Ｃ（１００ｍｇ、収率４４．７１％、純度８４％）を褐色固体として得て、更に精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ（Ｒｔ：０．５２、面積％：８４、ＭＷ：２３８．００、ＢＰＭ１：２３９．３、方法７）
ジメチル２－フェノキシフマレート３４Ａの合成
Figure 2024508017000097
ピリジン［１１０－８６－１］（１．５７ｍＬ、１９．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のアセチレンジカルボン酸ジメチル［７６２－４２－５］（４ｍＬ、３２．５４ｍｍｏｌ）及びフェノール［１０８－９５－２］（３．０６ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～１０／９０）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、ジメチル２－フェノキシフマレート３４Ａ（７．１１ｇ、９２．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．７１（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）
２－フェノキシフマル酸３４Ｂの合成
Figure 2024508017000098
ＫＯＨ［１３１０－５８－３］（１４ｍＬ、８４．６７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２２．３ｍＬ）中のジメチル２－フェノキシフマレート３４Ａ（２．０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝２になるまで１０Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水層をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、２－フェノキシフマル酸３４Ｂ（１７６０ｍｇ、収率１００％）を淡黄色固体として得て、更に精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ（Ｒｔ：０．１７、面積％：１００、ＭＷ：２０８、ＢＰＭ２：２０７．３、方法７）
３－フェノキシフラン－２，５－ジオン３４Ｃの合成
Figure 2024508017000099
２－フェノキシフマル酸３４Ｂ（１．０２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２［７７１９－０９－７］（６．４４ｍＬ、１．６３ｇ／ｍＬ、８８．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間及び８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、３－フェノキシフラン－２，５－ジオン３４Ｃ（１．０７ｇ、定量的収率）を淡黄色固体として得て、更に精製することなく次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．６３（ｓ，１Ｈ）７．１７－７．２４（ｍ，２Ｈ）７．３３－７．４４（ｍ，１Ｈ）７．４５－７．５６（ｍ，２Ｈ）
エチル２－（３，６－ジオキソ－５－フェノキシ－３，６－ジヒドロピリダジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート３４Ｄ１及びエチル２－（３，６－ジオキソ－４－フェノキシ－３，６－ジヒドロピリダジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート３４Ｄ２の合成
Figure 2024508017000100
エチルヒドラジノ酢酸塩酸塩［６３７－８０－９］（６１４ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ［６４－１９－７］（３．６０ｍＬ、６３．５１ｍｍｏｌ）中の３－フェノキシフラン－２，５－ジオン３４Ｃ（８０３ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。粗生成物（１．０７ｇ）を更に精製することなく次の工程で使用した。
ＳＯＣｌ２［７７１９－０９－７］（０．４４ｍＬ、１．６４ｇ／ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ［６４－１７－５］（２２．０ｍＬ）中の先の粗生成物（１．０７ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴加した。次いで、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮して、エチル２－（３，６－ジオキソ－５－フェノキシ－３，６－ジヒドロピリダジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート３４Ｄ１及びエチル２－（３，６－ジオキソ－４－フェノキシ－３，６－ジヒドロピリダジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート３４Ｄ２（１．１８ｇ、収率８８％、純度８６％、比３４Ｄ１／３４Ｄ２：８／２）を淡黄色固体として得て、更に精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ（３４Ｄ１（Ｒｔ：０．５３、面積％：６８、ＭＷ：２９０．００、ＢＰＭ１：２９１．２、ＢＰＭ２：２８９．２、方法７）３４Ｄ２（Ｒｔ：０．３９、面積％：１８、ＭＷ：２９０．００、ＢＰＭ２：２９１．２、ＢＰＭ２：２８９．２、方法７））
エチル２－（６－オキソ－５－フェノキシ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３４Ｅ１及びエチル２－（６－オキソ－４－フェノキシ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３４Ｅ２の合成
Figure 2024508017000101
Ｎ－フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド［３７５９５－７４－７］（１．７４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６．７ｍＬ）中のエチル２－（３，６－ジオキソ－５－フェノキシ－３，６－ジヒドロピリダジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート３４Ｄ１及びエチル２－（３，６－ジオキソ－４－フェノキシ－３，６－ジヒドロピリダジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート３４Ｄ２（１．１８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３［５８４－０８－７］（１．１２ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１０分間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０／１００～３０／７０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（６－オキソ－５－フェノキシ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３４Ｅ１及びエチル２－（６－オキソ－４－フェノキシ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３４Ｅ２（１．１９ｇ、収率６０％、純度８６％、比３４Ｅ１／３４Ｅ２：８／２）の混合物を黄色油状物として得て、更に精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ（３４Ｅ１（Ｒｔ：１．５１、面積％：６９、ＭＷ：４２２．００、ＢＰＭ１：４２３．１、方法７）３４Ｅ２（Ｒｔ：１．５７、面積％：１７、ＭＷ：４２２．００、ＢＰＭ２：４２３．１、方法７））
エチル２－（６－オキソ－５－フェノキシ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３４Ｆ１及びエチル２－（６－オキソ－４－フェノキシ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３４Ｆ２の合成
Figure 2024508017000102
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［１３９６５－０３－２］（１１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２１．５ｍＬ）中のエチル２－（６－オキソ－５－フェノキシ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３４Ｅ１及びエチル２－（６－オキソ－４－フェノキシ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３４Ｅ２（１．１９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン［１２６７２６－６２－３］（６９０μＬ、４．０２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ Ｋ２ＣＯ３［５８４－０８－７］（２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）水溶液の撹拌混合物に添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ ０／１００～５０／５０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル２－（６－オキソ－５－フェノキシ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３４Ｆ１（４３２ｍｇ、収率４９％、純粋）、並びにエチル２－（６－オキソ－５－フェノキシ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３４Ｆ１及びエチル２－（６－オキソ－４－フェノキシ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３４Ｆ２の混合物（１４３ｍｇ、収率１６％、純度９８％、比：３４Ｆ１／３４Ｆ２：５０／５０）を黄色油状物として得た。
３４Ｆ１の分析：
ＬＣＭＳ（Ｒｔ：２．５２、面積％：９６．２４、ＭＷ：３１４．００、ＢＰＭ１：３１５．２、方法９）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．０１（ｓ，３Ｈ）４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）５．２０（ｓ，１Ｈ）５．２２（ｂｒｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）７．１１－７．１６（ｍ，２Ｈ）７．２７－７．３２（ｍ，１Ｈ）７．４１－７．４８（ｍ，２Ｈ）
３４Ｆ１と３４Ｆ２の混合物の分析：
ＬＣＭＳ（同じピークの２つの生成物（Ｒｔ：２．５２、面積％：９８．４５、ＭＷ：３１４．１３、ＢＰＭ１：３１５．２、ＢＰＭ２：３１５．２、方法９））
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．０２（ｓ，３Ｈ）２．１４－２．１７（ｍ，３Ｈ）４．１９－４．３１（ｍ，４Ｈ）４．８５（ｓ，２Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）５．２０（ｓ，１Ｈ）５．２２（ｂｒｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）５．８２－５．８５（ｍ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）７．０７－７．１２（ｍ，２Ｈ）７．１２－７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２７－７．３３（ｍ，２Ｈ）７．４１－７．４９（ｍ，４Ｈ）
ジメチルエチル２－（３－イソプロピル－６－オキソ－５－フェノキシピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３４Ｇの合成
Figure 2024508017000103
ＭｅＯＨ（２７ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル２－（６－オキソ－５－フェノキシ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３４Ｆ１（４３１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ－Ｃｕｂｅ反応器中で水素化した（１．１ｍＬ／分、７０ｍｍ、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ、フルＨ２モード、５０℃、１サイクル）。粗生成物を真空中で濃縮して、ジメチルエチル２－（３－イソプロピル－６－オキソ－５－フェノキシピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート３４Ｇ（４０３．１ｍｇ、収率８５％、純度９１％）を無色油状物として得て、更に精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ（Ｒｔ：１．４１、面積％：９０．９４、ＭＷ：３１６．００、ＢＰＭ１：３１７．２、方法７）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ）２．７２（ｄｔ，Ｊ＝１３．８５，６．８９Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）４．９１（ｓ，２Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）７．２８－７．３２（ｍ，１Ｈ）７．４１－７．４８（ｍ，２Ｈ）
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000104
２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５，６－ジクロロピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2024508017000105
炭酸カリウム［５８４－０８－７］（５．０３ｇ、３６．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５１ｍＬ）中の５－６－ジクロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン［１７２８５－３６－８］（２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエトキシ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン［８６８６４－６０－０］（３．１２ｍＬ、１．１２ｇ／ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ及びＡｃＯＥｔを添加し、有機物をブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（８０ｇシリカ；ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １００／０～１０／９０の勾配）によって精製した。所望の画分を回収し、濃縮乾固して、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５，６－ジクロロピリダジン－３（２Ｈ）－オンを白色固体として得た（３．５１ｇ、収率８９％）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ：１．７５０、面積％：９９、［Ｍ＋Ｈ］３２３．０、方法１３
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄｐｐｍ７．５６（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ），－０．０５（ｓ，６Ｈ）。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000106
２－（３，４－ジクロロ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸の合成
Figure 2024508017000107
ＴＦＡ［７６－０５－１］（８．６５ｍＬ、１．５４ｇ／ｍＬ、１１６．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３，４－ジクロロ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート（３．２５ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと共に４０℃で４回共蒸発させて、２－（３，４－ジクロロ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（２．２７ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000108
２－（３－クロロ－６－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸の合成
Figure 2024508017000109
溶液１：鉱油中の６０％ＮａＨ［７６４６－６９－７］（０．１８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のトリフルオロエタノール［７５－８９－８］（０．３２ｍＬ、１．３９ｇ／ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。
溶液２：鉱油中の６０％ＮａＨ［７６４６－６９－７］（０．１８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－（３，４－ジクロロ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（１０００ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。
次いで、溶液１を溶液２に窒素下０℃で少しずつ添加した。混合物をゆっくりと室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－（３－クロロ－６－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（１２００ｍｇ、収率５１％、純度５５％）をベージュ色の固体として得た。粗生成物を更に精製することなく次の反応工程で使用した。
２－（６－オキソ－３，４－ビス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸の合成
Figure 2024508017000110
溶液１：鉱油中の６０％ＮａＨ［７６４６－６９－７］（２８０ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のトリフルオロエタノール［７５－８９－８］（６７３ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。
溶液２：鉱油中の６０％ＮａＨ［７６４６－６９－７］（０．１８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－（３，４－ジクロロ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（１０００ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。
次いで、溶液１を溶液２に窒素下０℃で少しずつ添加した。混合物をゆっくりと室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－（６－オキソ－３，４－ビス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（１５７０ｍｇ、収率６０％、精製度６０％）をベージュ色の固体として得た。粗生成物を更に精製することなく次の反応工程で使用した。
メチル２－（３，４－ジイソブトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセタートの合成
Figure 2024508017000111
ＮａＨ［７６４６－６９－７］（０．８１ｇ、鉱油中６０％分散、２０．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２－メチル－１－プロパノール［７８－８３－１］（１．８８ｍＬ、０．８ｇ／ｍＬ、２０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を２－（３，４－ジクロロ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（２．２７ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）上に添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２％ＡｃＯＨ溶液で２回洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、続いて炭酸セシウム［５３４－１７－８］（４．３ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン［７４－８８－４］（１６５９ｍｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を順次添加した。２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０／１００～１０／９０及びＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＨＣＯＯＨ ０／１００～１０／９０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、メチル２－（３，４－ジイソブトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート（３９８ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。
２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－クロロ－５－（シクロプロピルメトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2024508017000112
ＮａＨ［７６４６－６９－７］（０．４９ｇ、鉱油中６０％分散液、１２．３４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシクロプロパンメタノール［２５１６－３３－８］（１．１１ｍＬ、０．８ｇ／ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５，６－ジクロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２．６６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ８０ｇ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～３０／７０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－クロロ－５－（シクロプロピルメトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．２４ｇ、収率４２％）を黄色油状物として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000113
２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2024508017000114
Ｐｄ２（ｄｂａ）３［５１３６４－５１－３］（３１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、キサントホス［１６１２６５－０３－８］（１９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３［５３４－１７－８］（３．９１ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１３ｍＬ）中の２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－クロロ－５－（シクロプロピルメトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．２３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下、室温で添加した。ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン［１２４－４０－３］（３．４３ｍＬ、２Ｍ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ２５ｇ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～４０／６０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（９６５ｍｇ、収率７７％）を褐色油状物として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000115
メチル２－（３－（ジメチルアミノ）－６－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテートの合成
Figure 2024508017000116
ＸＰｈｏｓ［５６４４８３－１８－７］（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３［５１３６４－５１－３］（０．０６３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（８ｍＬ）中のメチル２－（３－クロロ－６－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート（４１６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム［５３４－１７－８］（１．３５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素をバブリングしながら順次添加した。次いで、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン［９３６９４０－３８－４］（１．０４ｍＬ、２Ｍ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ２５ｇ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～８０／２０）によって精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、２－（３－（ジメチルアミノ）－６－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート（１８９ｍｇ、収率４４％）を黄色油状物として得た。
５－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジメチルアミノ）－２－（２－ヒドロキシエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１５７の合成
Figure 2024508017000117
ＴＢＡＦ［４２９－４１－４］（３．２５ｍＬ、１Ｍ、３．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（９６５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。混合物を０℃から室温で２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ２５ｇ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、５－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジメチルアミノ）－２－（２－ヒドロキシエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１５７（６４５ｍｇ、収率９７％）を油状物として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000118
２－（４－（シクロプロピルメトキシ）－３－（ジメチルアミノ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアルデヒドの合成
Figure 2024508017000119
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤＭＳＯ［６７－６８－５］（０．８１ｍＬ、１．１ｇ／ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩化オキサリル［７９－３７－８］（０．４６ｍＬ、１．５ｇ／ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で１０分間添加し、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次いで、乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジメチルアミノ）－２－（２－ヒドロキシエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１５７（１．２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に－７８℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン［１２１－４４－８］（３．３３ｍＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、２３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌し、室温に１６時間加温した。混合物を水、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及びブラインで希釈した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ２５ｇ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０／１００～５／９５）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、２－（４－（シクロプロピルメトキシ）－３－（ジメチルアミノ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアルデヒド（１．１２ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000120
２－（４－（シクロプロピルメトキシ）－３－（ジメチルアミノ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸の合成
Figure 2024508017000121
２－メチル－２－ブテン（ＴＨＦ中２Ｍ）［５１３－３５－９］（１０．２５ｍＬ、２Ｍ、２０．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブタノール（４５ｍＬ）及び水（９ｍＬ）中の２－（４－（シクロプロピルメトキシ）－３－（ジメチルアミノ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアルデヒド（１．１２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びリン酸酸一ナトリウム一水和物［１３４７２－３５－０］（０．９３ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、亜塩素酸ナトリウム［７７５８－１９－２］（１．５１ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＳＯ３水溶液でｐＨ３～４になるまで酸性化し、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ（４：１）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ １２ｇ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０／１００～５／９５）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、２－（４－（シクロプロピルメトキシ）－３－（ジメチルアミノ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（０．６７ｇ、５２％）を黄色固体として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000122
メチル２－（４－（シクロプロピルメトキシ）－３－（ジメチルアミノ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテートの合成
Figure 2024508017000123
ヨードメタン［７４－８８－４］（０．１３ｍＬ、２．２８ｇ／ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．７ｍＬ）中の２－（４－（シクロプロピルメトキシ）－３－（ジメチルアミノ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（０．４７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム［５３４－１７－８］（０．７４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ２５ｇ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～３０／７０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、２－（４－（シクロプロピルメトキシ）－３－（ジメチルアミノ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート（４４０ｍｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000124
メチル３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024508017000125
ボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ中２Ｍ）［１３２９２－８７－０］（１１．５３ｍＬ、２３．５１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボン酸、１－メチルエステル［８３２４９－１０－９］（２ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３（水で飽和）に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、メチル３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１．８６ｇ、収率９１％）を無色油状物として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
メチル３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024508017000126
クロロクロム酸ピリジニウム［２６２９９－１４－９］（３．５１３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ［７５－０９－２］（６４ｍＬ）中のメチル３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（２．５４５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ２５ｇ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～５０／５０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、メチル３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１．１４０ｇ、収率４１％）を無色油状物として得た。
エチル（Ｅ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024508017000127
チタン（ＩＶ）エトキシド［３０８７－３６－３］（３．１ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のメチル３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１．１４０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド［１４６３７４－２７－８］（１．３４４ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。水を混合物に添加すると、白色沈殿物が形成された。混合物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液をブラインで洗浄した。濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２ｇシリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、（Ｅ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（７７１ｍｇ、収率３８％）を黄色油状物として得た。
エチル３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024508017000128
トリメチル（トリフルオロメチル）シラン［８１２９０－２０－２］（６３０μｌ、４．２６ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン［１０９－９９－９］（３７ｍｌ）中の（Ｅ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（７７１ｍｇ、２．８４）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液［４２９－４１－４］（１６５μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２ｇシリカ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、エチル３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（８２７ｍｇ、収率８１％）を黄色油状物として得た。
メチル３－（メトキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024508017000129
水素化ナトリウム［７６４６－６９－７］（４７６．２ｍｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のメチル３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１．８６ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下、０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン［７４－８８－４］（２．２２ｍＬ、３５．７３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエステルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、メチル３－（メトキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１．４９ｇ、収率６６％）を淡黄色油状物として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
３－（メトキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸の合成
Figure 2024508017000130
水酸化リチウム一水和物［１３１０－６６－３］（５５１．０２ｍｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８９．１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２２．４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２２．４ｍＬ）中のメチル３－（メトキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１．４９ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（水中１Ｍ）をｐＨ＝４になるまで添加した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、３－（メトキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（８３６ｍｇ、収率５５％）を黄色がかった油状物として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（メトキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメートの合成
Figure 2024508017000131
トリエチルアミン［１２１－４４－８］（２．５ｍＬ、１７．９３ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ［２６３８６－８８－９］（１．５ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブタノール（２１ｍＬ）中の３－（メトキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（７００ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、８０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ２５ｇ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～５０／５０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（メトキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（１０９ｍｇ、収率１０％）を無色油状物として得た。
３－（メトキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミンの合成
Figure 2024508017000132
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）［７６４７－０１－０］（１．９ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（メトキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（１０９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、トルエンを添加し、２回蒸発させて、３－（メトキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（１０５ｍｇ、収率９８％）を白色の粘着性固体として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
メチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024508017000133
ジフェニルホスホリルアジド［２６３８６－８８－９］（２．９ｍＬ、１２．９３ｍｍｏｌ）を、無水トルエン［１０８－８８－３］（５８．５ｍＬ）中のビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボン酸、１－メチルエステル［８３２４９－１０－９］（２ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン［１２１－４４－８］（４．９ｍＬ、３５．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下、室温で添加した。混合物を４５℃で２時間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール［１００－５１－６］（１２．２ｍＬ、１１７．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。ベンジルアルコールをヒートガンを用いて真空中で蒸発させた。残渣を室温に冷却し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ１２０ｇ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～１３／８７）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、メチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（２ｇ、収率６１％）を無色の粘着性固体として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000134
３－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩の合成
Figure 2024508017000135
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（１６２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール［６７－５６－１］（５．１ｍｌ）に溶解した。反応物を０℃で冷却した。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ［７６４７－０１－０］（５ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間３０分撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、３－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１１４ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。
ベンジル（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメートの合成
Figure 2024508017000136
水素化ホウ素ナトリウム［１６９４０－６６－２］（５５５ｍｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び無水エタノール［６４－１７－５］（１０ｍＬ）中の塩化カルシウム［１００４３－５２－４］（８１４ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下、－２０℃で少しずつ添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ［１０９－９９－９］（６ｍＬ）及び無水エタノール［６４－１７－５］（６ｍＬ）で希釈したメチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を混合物に－２０℃で滴加した。反応混合物を－２０℃から室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃で水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ２５ｇ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～５０／５０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、ベンジル（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（８８０ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
ベンジル（３－（ヨードメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメートの合成
Figure 2024508017000137
イミダゾール［２８８－３２－４］（３６７ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン［６０３－３５－０］（１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のベンジル（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（８８０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下、０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ヨウ素［７５５３－５６－２］（９９６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１時間激しく撹拌した。次いで、１０％ｗ／ｖのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ１２ｇ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～２／９８）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、ベンジル（３－（ヨードメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（８６４ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。
ベンジル（３－（（メチルスルホニル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメートの合成
Figure 2024508017000138
メタンスルフィン酸ナトリウム［２０２７７－６９－４］（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．７ｍｌ）中のベンジル（３－（ヨードメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ１２ｇ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、ベンジル（３－（（メチルスルホニル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（１７２ｍｇ、収率９８％）を橙色油状物として得た。
３－（（メチルスルホニル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール塩の合成
Figure 2024508017000139
１０％パラジウム炭素［７４４０－０５－３］（７９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＨＦＩＰ（４．５ｍＬ）中のベンジル（３－（（メチルスルホニル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（１７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下、０℃で添加した。次いで、窒素雰囲気を水素（１ａｔｍ、バルーン）に置き換え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物をセライトの薄いパッドで濾別し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄し、濾液からの溶媒を真空中で蒸発させて、３－（（メチルスルホニル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール塩（１１５ｍｇ、収率５９％）を無色油状物として得た。
Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－（シクロプロピルメトキシ）－３－（ジメチルアミノ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド３５の合成
Figure 2024508017000140
トリエチルアミン［１２１－４４－８］（０．１ｍＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（４－（シクロプロピルメトキシ）－３－（ジメチルアミノ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び［１，２，４］－トリアゾロ－［４，３－ａ］－ピリジン－６－アミン［１０８２４４８－５８－５］（７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下、室温で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、プロピルホスホン酸無水物溶液［６８９５７－９４－８］（０．３１ｍＬ、１．０７ｇ／ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ１２ｇ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ １００／０～２／９８）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムとしてＢｒａｎｄ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；Ｇｅｍｉｎｉ型；製品番号００Ｄ－４４３５－ＥＯ－ＡＸ；Ｉ．Ｄ．（ｍｍ）１００ｘ３０；粒径５μｍ（Ｃ１８）１１０Ａ；備えられたＧｉｌｓｏｎ １を使用する逆相によって再精製した。方法：ＭＭＰ４ＢＩＣ ８１：１９～４５：５５［２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］／［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］。所望の分画を合わせ、真空中で蒸発させて、Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－（シクロプロピルメトキシ）－３－（ジメチルアミノ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド３５（６０ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000141
Figure 2024508017000142
Figure 2024508017000143
Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド５４の合成
Figure 2024508017000144
Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（５－クロロ－４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド６０（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、４０ｍｏｌ％）を、乾燥２ｍＬ ＭＷバイアルに入れた。バイアルを密封し、窒素下に置き（３回の真空／窒素サイクル）、氷浴で０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（１．２ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で２分間撹拌し、ＭｅＺｎＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、１６８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、３当量）を２分間かけて滴加した。得られた溶液を室温で一晩激しく撹拌した。粗混合物を０．２Ｍ ＨＣｌ（約５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
Ｐｒｅｐ ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ２）によって精製を行い、続いてＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって精製を行って、Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド５４（１５ｍｇ、収率３４％）を得た。
Ｎ－（５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド１４１の合成
Figure 2024508017000145
２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－クロロベンゾオキサゾール［６１－８０－３］（１１３．０９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ［２０７９１５－９９－９］（３１３．７２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＭＷバイアルに入れた。固体を１－メチルイミダゾール［６１６－４７－７］（２２２．８２μＬ、１．０３ｇ／ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（６ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌すると、濃厚な懸濁液が形成された。得られた混合物をブラインとＤＣＭとの間で分配し、有機層を分離し、水層を再びＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって精製を行い、所望の画分を合わせ、５５℃でＭｅＯＨと２回共蒸発させて、Ｎ－（５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド１４１（４０ｍｇ、収率１６％）を黄色固体として得た。
適切な試薬を使用して上記の手順に従って更なる類似体を合成した。
Figure 2024508017000146
Figure 2024508017000147
Figure 2024508017000148
Figure 2024508017000149
Figure 2024508017000150
Figure 2024508017000151
Figure 2024508017000152
Figure 2024508017000153
２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）アセトアミド１３０の合成
Figure 2024508017000154
塩化オキサリル［７９－３７－８］（３１μＬ、１．５ｇ／ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦ［６８－１２－２］を、４ｍＬの無水ＤＣＭ中の２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（９７．１２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に順次添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を、４ｍＬの無水ピリジン中の７－メチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－Ａ］ピリミジン－２－アミン［５７５４９６－４３－４］（１０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にゆっくり添加した。得られた黄色がかった混合物を室温で一晩撹拌した。水及びＤＣＭを添加した（＋ブライン＋重炭酸塩）。有機層を分離し、水層をＤＣＭで逆抽出した（４回）。合わせた乾燥（ＭｇＳＯ４）有機層を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって精製を行って、２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）アセトアミド１３０（１５ｍｇ、収率９％）を得た。
メチル２－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセテートの合成
Figure 2024508017000155
出発物質としてメチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセテート［１９９５８４８－０８－２］（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）及びＳｙｎｐｌｅ Ｂｏｃ脱保護カートリッジ（試薬カートリッジＢｏｃ脱保護０．５ｍｍｏｌ）を使用して反応を行い、メチル２－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセテート（１４０ｍｇ、推定された定量的収率）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
メチル２－（３－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセテート７１の合成
Figure 2024508017000156
２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（８０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びメチル２－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセテート（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＣＭ及び２ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。得られた溶液を、アミド結合形成カートリッジを使用するＳｙｎｐｌｅシステムで使用した（３時間）。完了したら、混合物を減圧下で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって精製を行った。最も純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させ、ＭｅＯＨと共蒸発させて、メチル２－（３－（２－（４－イソブトキシ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセテート７１（９１ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
特性評価データ－ＬＣ－ＭＳ及び融点
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は、化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、Ｒｔは、保持時間（分単位）を意味し、方法は、ＬＣＭＳに使用される方法を指す。
Figure 2024508017000157
Figure 2024508017000158
Figure 2024508017000159
Figure 2024508017000160
特性評価データ－化合物＋ＮＭＲ
これを以下の表に示す（化合物６Ｆ、１５Ｆ及び１８Ｆに不純物が存在したことに留意されたい）。
Figure 2024508017000161
Figure 2024508017000162
Figure 2024508017000163
Figure 2024508017000164
Figure 2024508017000165
Figure 2024508017000166
Figure 2024508017000167
実施例Ｂ－医薬組成物
本発明の化合物（例えば、実施例の化合物）を、医薬的に許容される担体と会合させ、それによって、そのような活性化合物を含む医薬組成物を提供する。治療有効量の本発明の化合物（例えば、実施例の化合物）を、医薬組成物を調製するための方法において、医薬的に許容される担体と密接に混合する。
実施例Ｃ－生物学的実施例
本発明による化合物の活性は、インビトロ方法によって評価することができる。本発明の化合物は、有益な薬理学的特性、例えば、以下の試験に示すように、ＮＬＲＰ３活性を阻害しやすい特性を示し、したがって、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性に関連する治療に適応される。
ＰＢＭＣアッセイ
末梢静脈血を健康な個体から収集し、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａ０５６１）密度勾配遠心分離によって血液から単離した。単離後、ＰＢＭＣを後の使用のために液体窒素中で保存した。解凍後、ＰＢＭＣ細胞生存率を増殖培地（１０％ウシ胎児血清、１％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ及び１％Ｌ－グルタミンを補充したＲＰＭＩ培地）中で決定した。化合物をＤＭＳＯ中の１：３段階希釈でスポットし、９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、３５３０７２）中の３０μｌ培地中で最終濃度に希釈した。ＰＢＭＣをウェル当たり７．５×１０４細胞の密度で添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃で３０分間インキュベートした。１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（最終濃度、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ｔｌｒｌ－ｓｍｌｐｓ）を６時間添加することによってＬＰＳ刺激を実施した後、細胞上清を回収し、製造業者のガイドライン（ＭＳＤ、Ｋ１５１Ａ０Ｈ）に従ってＭＳＤ技術によってＩＬ－１β（μＭ）及びＴＮＦサイトカインレベル（μＭ）を分析した。
ＩＣ５０及びＡＣ５０値（ＩＬ－１βについて）並びにＥＣ５０及びＡＣ５０値（ＴＮＦ）を、本発明／実施例の化合物について得て、ＡＣ５０値を以下の表に示す。
Figure 2024508017000168
Figure 2024508017000169
Figure 2024508017000170
Figure 2024508017000171
実施例Ｄ－更なる試験
本発明の１つ又は複数の化合物（最終実施例の化合物を含む）を、いくつかの他の方法で試験して、他の特性の中でも、透過性、安定性（代謝安定性及び血液安定性を含む）及び溶解性を評価する。
透過性試験
ＭＤＲ１で安定に形質導入されたＭＤＣＫ細胞を使用して、インビトロ受動的透過性及びＰ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の輸送基質となる能力を試験する（これは、ＡＤＭＥ、ＰＫサービスを提供する商業組織、例えばＣｙｐｒｏｔｅｘで行うことができる）。透過性実験を、１２０分のインキュベーションを伴うトランスウェルシステムにおいて単一濃度（５μＭ）で２連で行う。Ｐ－ｇｐ阻害剤ＧＦ１２０９１８の存在下及び非存在下での頂端側から基底側（ＡｔｏＢ）への輸送、並びにＰ－ｇｐ阻害剤の非存在下での基底側から頂端側（ＢＴｏＡ）への輸送を測定し、試験化合物の透過速度（見かけの透過性）（Ｐａｐｐ×１０－６ｃｍ／秒）を計算する。
肝ミクロソームにおける代謝安定性試験
１μＭの試験化合物と共に３７ｏＣで最大６０分間インキュベートしたヒト及び前臨床種由来の肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍｌタンパク質）を使用することによって、試験化合物の代謝安定性を試験する（これは、ＡＤＭＥ、ＰＫサービスを提供する商業組織、例えばＣｙｐｒｏｔｅｘで行うことができる）。
インビトロ代謝半減期（ｔ１／２）を、親化合物の残存率対時間の関係（κ）からの対数線形回帰の傾きを用いて計算する。
ｔ１／２＝－ｌｎ（２）／κ
インビトロ固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）（ｍｌ／分／ｍｇミクロソームタンパク質）を、以下の式を用いて計算する。
Figure 2024508017000172
 式中、Ｖｉｎｃ＝インキュベーション体積、
Ｗｍｉｃ ｐｒｏｔ，ｉｎｃ＝インキュベーション中のミクロソームタンパク質の重量。
肝細胞における代謝安定性試験
試験化合物の代謝安定性を、１μＭの試験化合物と共に３７ｏＣで最大１２０分インキュベートしたヒト及び前臨床種由来の肝細胞（１ ｍｉｌｊ細胞）を使用して試験する。
インビトロ代謝半減期（ｔ１／２）を、親化合物の残存率対時間の関係（κ）からの対数線形回帰の傾きを用いて計算する。
ｔ１／２＝－ｌｎ（２）／κ
インビトロ固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）（μｌ／分／１００万細胞）を、以下の式を使用して計算する。
Figure 2024508017000173
 式中、Ｖｉｎｃ＝インキュベーション体積、
＃細胞ｉｎｃ＝インキュベーション中の細胞の数（×１０６）。
溶解度試験
試験／アッセイを３連で行い、Ｔｅｃａｎ Ｆｌｕｅｎｔを使用して、以下の一般的な工程を用いて全ての液体処理について半自動化する。
－２０μｌの１０ｍＭストック溶液を５００μｌの９６ウェルプレートに分注する
－ＤＭＳＯを蒸発させる（Ｇｅｎｅｖａｃ）
－撹拌子及び４００μｌの緩衝液／バイオリレバント培地を添加する
－溶液を７２時間（ｐＨ２及びｐＨ７）又は２４時間（ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ）撹拌する
－溶液を濾過する
－３点較正曲線を使用してＵＰＬＣ／ＵＶによって濾液を定量化する
ＬＣ条件は以下の通りである。
－Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ
－移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％ギ酸
－カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ
－カラム温度：５５℃
－注入体積：２μｌ
－流量：０．６ｍｌ／分
－波長：２５０＿３５０ｎｍ
－勾配：０分：０％Ｂ、０．３分：５％Ｂ、１．８分：９５％Ｂ、２．６分：９５％Ｂ
血液安定性アッセイ
本発明／実施例の化合物を、同意された前臨床種由来の血漿又は血液中に特定の濃度で添加し、次いで、所定の時間及び条件（３７℃、０℃（氷）又は室温）でインキュベートした後、ＬＣＭＳ／ＭＳを用いて血液又は血漿マトリックス中の試験化合物の濃度を決定することができる。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩
    Figure 2024508017000174
     （式中、
    Ｒ１は、
    （ｉ）ハロから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル；シアノ；Ｃ１～３アルキル；ハロＣ１～３アルキル；－ＯＨ；
    －Ｏ－Ｃ１～３アルキル；－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル；－ＮＨ２；－ＮＨ－ｔ．Ｂｏｃ；－ＮＨＣ１～３アルキル；－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２；ピペリジン；モルホリン；ヒドロキシＣ１～３アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～３アルキル、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル又は－ＳＯ２－Ｃ１～３アルキルで置換されたＣ１～３アルキル；－ＣＯＯＨ；－ＣＯＯＣ１～３アルキル；－ＣＯ－ＮＨ－ＮＨ２；－ＣＯＮＨ２；－ＣＯＮＨＣ１～３アルキル；－ＣＯＮＨＣ３アルキニル；－ＣＯＮ（Ｃ１～３アルキル）２；－ＳＯ２－Ｃ１～３アルキル；－ＳＯ２－Ｃ３～６シクロアルキル；ヘテロアリール又はヘテロシクリル、
    （ｉｉ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル、ハロＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルコキシ、ハロ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、又は
    （ｉｉｉ）Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
    Ｒ２は、
    （ｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル、
    （ｉｉ）Ｃ３～６シクロアルキル、又は
    （ｉｉｉ）－ＯＣ１～３アルキルで置換されていてもよいＣ２～４アルケニル、
    （ｉｖ）－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂ、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ水素若しくはＣ１－４アルキルを表すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂは、一緒に連結されて、１個又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい３～４員環を形成してもよく、
    Ｒ３は、
    （ｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ１～３アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、
    －Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２、
    （ｉｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ１～３アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～３アルキル
    、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２から独立して選択される１個又は複数置換基で置換されていてもよいＣ２～６アルケニル、
    （ｉｉｉ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル、ハロＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルコキシ、ハロ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、
    （ｉｖ）－Ｘ１ａ－Ｙ１ａ（式中、Ｙ１ａが、ハロ、－ＯＨ及び－Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルを表す）又は
    （ｖ）－Ｘ１ｂ－Ｙ１ｂ（式中、Ｙ１ｂが、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルを表す）を表し、
    Ｘ１ａ及びＸ１ｂは独立して、－ＣＨ２－リンカー基又は直接結合（すなわち、存在しない）を表し、
    Ｒ４は、
    （ｉ）水素、
    （ｉｉ）ハロ、
    （ｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～４アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル、
    （ｉｖ）Ｃ３～６シクロアルキル、又は
    （ｖ）ＯＣ１～３アルキルを表す）。
  2. Ｒ１が、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＨから選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が以下：
    Figure 2024508017000175
     （式中、各Ｒ１ａは、－ＯＨ及びＣ１～３アルキルから選択される１個又は２個の任意の置換基を表す）
    を表す、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が（ｉ）フェニル、（ｉｉ）６員単環式ヘテロアリール基、又は（ｉｉｉ）９員若しくは１０員の二環式ヘテロアリール基であって、それらの全てが、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基を表す、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、フェニル又は単環式６員ヘテロアリール基、例えば以下：
    Figure 2024508017000176
     （式中、Ｒ１ｂは、ハロ、－ＣＨ３、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される１つ又は２つの任意の置換基を表し、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのいずれか１つ又は２つは窒素ヘテロ原子を表す（他はＣＨを表す））
    を表す、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、９員又は１０員の二環式ヘテロアリール基、例えば以下：
    Figure 2024508017000177
     （式中、Ｒ１ｂは、ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される１個又は２個の任意の置換基を表し、二環式系の各環は芳香族であり、ＲｇはＮ又はＣ原子を表し、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊのいずれか１つ又は２つはＮを表し、他はＣを表す）
    を表す、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、（ｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～２アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル、（ｉｉ）Ｃ３～６シクロアルキル、又は（ｉｉｉ）－ＯＣ１～２アルキルで置換されていてもよいＣ２～４アルケニルを表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、非置換Ｃ１～３アルキルを表す、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、（ｉ）フルオロ、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、（ｉｉ）ハロ、－ＯＣ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル及びハロＣ１～３アルキルから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール、（ｉｉｉ）－Ｘ１ａ－Ｙ１ａ（式中、Ｘ１ａが、－ＣＨ２－又は直接結合を表し、Ｙ１ａが、１個又は複数のハロ原子によって置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルを表す）、（ｉｖ）－Ｘ１ｂ－Ｙ１ｂ（式中、Ｘ１ｂが、－ＣＨ２－又は直接結合を表し、Ｙ１ｂが、ヘテロシクリル、例えば、架橋されていてもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル基を表し、このヘテロシクリル基は、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキルから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい）を表す、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１～３アルキル又はＣ３～６シクロアルキルを表す、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 治療有効量の、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  12. 医薬的に許容される担体を、治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物と密接に混合することを含む、請求項１１に記載の医薬組成物を調製する方法。
  13. 医薬又は薬剤として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  14. （ａ）請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、及び（ｂ）１つ又は複数の他の治療剤を含む、組み合わせ。
  15. ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療に使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、請求項１１に記載の組成物又は請求項１４に記載の組み合わせ。
  16. 必要とする対象においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、請求項１１に記載の組成物又は請求項１４に記載の組み合わせを前記対象に投与することを含む、方法。
  17. ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連する前記疾患又は障害が、インフラマソーム関連疾患及び障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性発熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、炎症性関節炎関連障害、痛風、軟骨石灰化症、変形性関節症、関節リウマチ、慢性関節症、急性関節症、腎関連疾患、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、腎症、網膜症、高血圧性腎症、血液透析関連炎症、神経炎症関連疾患、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、心血管疾患、代謝性疾患、心血管リスク低減、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、急性心不全、炎症性皮膚疾患、座瘡、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群及び骨髄線維症から選択される、請求項１５に記載の使用のための化合物、組成物、組成物若しくは組み合わせ、又は請求項１６に記載の治療方法。
  18. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    （ｉ）式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2024508017000178
     又はその誘導体（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義した通りであり、Ｒ４は、水素である）と、式（ＩＩＩ）の化合物
    ＨＯ－Ｒ３ （ＩＩＩ）
    又はその誘導体（式中、Ｒ３は請求項１で定義した通りである）との反応、
    （ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2024508017000179
     又はその誘導体（例えば、塩）（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中で上記で定義した通りである）と、式（Ｖ）の化合物
    Ｈ２Ｎ－Ｒ１ （Ｖ）
    又はその誘導体（式中、Ｒ１は、本明細書中で上記で定義した通りである）とのアミド形成反応条件下での反応、
    （ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物
    Figure 2024508017000180
     又はその誘導体（式中、Ｒは、Ｃ１～４アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中で上記で定義した通りである）と、上記で定義した通りである式（Ｖ）の化合物とのアミド形成反応条件下での反応、
    （ｉｖ）式（Ｉ）の特定の化合物を別の化合物に変換することを含む、方法。
  19. 請求項１８に記載の式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2024508017000181
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義した通りである）。
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