KR20210028208A - 피리도피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 의약 용도 - Google Patents

피리도피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 의약 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20210028208A
KR20210028208A KR1020217002409A KR20217002409A KR20210028208A KR 20210028208 A KR20210028208 A KR 20210028208A KR 1020217002409 A KR1020217002409 A KR 1020217002409A KR 20217002409 A KR20217002409 A KR 20217002409A KR 20210028208 A KR20210028208 A KR 20210028208A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
heterocyclyl
cycloalkyl
compound
group
Prior art date
Application number
KR1020217002409A
Other languages
English (en)
Inventor
궈바오 장
이치안 첸
펑 허
웨이캉 타오
Original Assignee
지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드, 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 filed Critical 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20210028208A publication Critical patent/KR20210028208A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

일반식 (Ⅰ)에 나타낸 것과 같은 피리도피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 상기 유도체를 함유하는 약학적 조성물, 및 치료제, 특히 TLR8 작용제로서의 그의 용도가 개시되며, 여기서 일반식 (Ⅰ)의 각각의 치환체는 상세한 설명에서 정의된 것과 동일하다.

Description

피리도피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 의약 용도
본 발명은 의약 분야에 속하며, 식 (Ⅰ)의 피리도피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물뿐만 아니라 치료제, 특히 TLR8 작용제(agonist)로서의 그의 용도에 관한 것이다.
톨-유사(Toll-like) 수용체(TLR)는 선천적 면역에 관여하는 핵심 수용체의 부류이다. TLR은 단일 막-통과 비-촉매 수용체이며, 대개 대식세포 및 수지상 세포와 같은 파수꾼 세포 상에 발현되고, 미생물에 의해 생산되는 구조적으로 보존된 분자를 인식할 수 있다. 상기 미생물이 피부 또는 장관 점막과 같은 물리적 장벽을 파괴하게 되면, 이들은 TLR에 의해 인식될 것이고, 이로 인해 면역 세포 반응을 활성화시킨다(Mahla, R S. et al., Front Immunol. 4: 248 (2013)). 병원성 미생물을 폭넓게 인식하는 면역 시스템의 능력은 부분적으로 널리 존재하는 톨-유사 면역수용체로 인한 것이다.
적어도 10가지 상이한 TLR이 포유동물에 존재한다. 리간드(ligand) 및 대응 신호전달 캐스케이드(cascade)가 이들 수용체들 중 일부에 대해 확인되어 있다. TLR8은 TLR의 하위그룹(TLR 3, 7, 8, 및 9)의 일원이며, 비-자기 핵산을 검출하기 위해 전문화된 세포의 엔도솜 구획을 인식하도록 국소화된다. 포유동물에서, TLR8은 주로 단핵구, NK 세포 및 골수성 수지상 세포(mDC)에서 발현된다. TLR8 작용제는 다양한 전-염증성 사이토카인(cytokine), 예컨대 IL-6, IL-12, TNF-α 및 IFN-γ의 방출을 유발할 수 있다.
TLR8은 체내의 선천적 면역력 및 획득 면역력에서 중요한 역할을 한다. TLR8 작용제는 면역조절자로서 다양한 면역-관련 질환, 예컨대 난소암, 흑색종, 비-소세포 폐암, 간세포 암종, 기저 세포 암종, 신장 세포 암종, 골수종, 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 궤양성 대장염, 간 섬유증, HBV, 플라비비리대 바이러스, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV 또는 인플루엔자 바이러스 감염 등의 치료에 사용될 수 있다.
TLR8 및 TLR7은 상동성이 높기 때문에, TLR8 작용제는 또한 대부분의 경우에 TLR7 작용제이다. 따라서, TLR8 및 TLR7 이중 작용제는 많은 특허 출원, 예컨대 WO2009111337, WO2011017611, WO2011068233, WO2011139348, WO2012066336, WO2013033345 및 WO2017046112에 보고되어 있다. TLR8 선택적 작용제에 대한 보고는 상대적으로 적으며, 주로 VentiRX에 의해 개발된 VTX-2337(WO2007024612) 및 Gilead에 의해 개발된 GS-9688(WO2016141092)을 포함한다.
심도 연구 후에, 본 발명자들은 일련의 피리도피리미딘 화합물을 디자인 및 합성하였다. 상기 화합물은 TLR8에 대한 양호한 활성화 효과를 갖지만, TLR7에 대한 활성화 효과는 갖지 않는다. 따라서, 상기 화합물은 TLR8 활성과 연관된 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 TLR8 선택적 작용제로 개발될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체(tautomer), 메소머(mesomer), 라세메이트(racemate), 거울상이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer), 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공하는 것이다:
Figure pct00001
상기에서:
G1, G2 및 G3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 CH, CR5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 알킬렌 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
R1은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고; 및
R5는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물은 식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00002
상기에서:
G1, G3, L1 및 R1 내지 R4는 식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물은 식 (Ib)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00003
상기에서:
G1, G3, L1 및 R1 내지 R4는 식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물은 식 (Ⅱ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00004
상기에서:
G1, L1 및 R1 내지 R4는 식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물은 식 (Ⅲ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00005
상기에서:
G1, L1, R1 및 R4는 식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식 (Ⅰ), 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ⅱ) 또는 식 (Ⅲ)의 화합물에 있어서, R4는 선택적으로 하나 이상의 알킬(들)에 의해 치환되는 헤테로시클릴이다; R4는 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자(들)를 포함하는 4 내지 6 원의(membered) 헤테로시클릴이고, 상기 4 내지 6 원의 헤테로시클릴은 선택적으로 하나 이상의 알킬(들)에 의해 치환된다; 그리고 R4는 보다 바람직하게는 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식 (Ⅰ), 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ⅱ) 또는 식 (Ⅲ)의 화합물은 식 (Ⅳa)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00006
상기에서:
W1은 CH이고 W2는 NR6이고; 또는
W1은 N이고 W2는 CH2 또는 NR6이고;
R6은 수소 원자 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 알킬이고;
s는 0 또는 1이고; 및
G1, G3, L1 및 R1은 식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식 (Ⅰ), 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ⅱ) 또는 식 (Ⅲ)의 화합물은 식 (Ⅳ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00007
상기에서:
W1은 CH이고 W2는 NR6이고; 또는
W1은 N이고 W2는 CH2 또는 NR6이고;
R6은 수소 원자 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 알킬이고;
s는 0 또는 1이고; 및
G1, L1 및 R1은 식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식 (Ⅰ), 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ⅱ), 식 (Ⅲ), 식 (Ⅳa) 또는 식 (Ⅳ)의 화합물에 있어서, R1은 선택적으로 하나 이상의 히드록시(들)에 의해 치환되는 알킬이다; R1은 바람직하게는 선택적으로 하나 이상의 히드록시(들)에 의해 치환되는 C1-12 알킬이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식 (Ⅰ), 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ⅱ), 식 (Ⅲ), 식 (Ⅳa) 또는 식 (Ⅳ)의 화합물은 식 (Ⅴa)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00008
상기에서:
W1은 CH이고 W2는 NR6이고; 또는
W1은 N이고 W2는 CH2 또는 NR6이고;
R6은 수소 원자 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 알킬이고;
s는 0 또는 1이고; 및
G1, G3 및 L1은 식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식 (Ⅰ), 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ⅱ), 식 (Ⅲ), 식 (Ⅳa) 또는 식 (Ⅳ)의 화합물은 식 (Ⅴ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00009
상기에서:
W1은 CH이고 W2는 NR6이고; 또는
W1은 N이고 W2는 CH2 또는 NR6이고;
R6은 수소 원자 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 알킬이고;
s는 0 또는 1이고; 및
G1 및 L1은 식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식 (Ⅰ), 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ⅱ), 식 (Ⅲ), 식 (Ⅳa), 식 (Ⅳ), 식 (Ⅴa) 또는 식 (Ⅴ)의 화합물은 L1이 -(CH2)n- 또는 공유 결합이며, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이다; 그리고 L1은 바람직하게는 -CH2- 또는 공유 결합이다.
본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물은 전형적으로 다음의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 비제한적으로 포함한다:
실시예
번호		 화합물의 구조 및 명칭
1
Figure pct00010
2-((2-아미노-7-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 1
2
Figure pct00011
(R)-2-((2-아미노-7-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 2
3
Figure pct00012
2-((2-아미노-7-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 3
4
Figure pct00013
(R)-2-((2-아미노-7-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 4
5
Figure pct00014
2-((2-아미노-7-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 5
6
Figure pct00015
(R)-2-((2-아미노-7-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 6
7
Figure pct00016
(R)-2-((2-아미노-7-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올
8
Figure pct00017
(R)-2-((2-아미노-7-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 8
9
Figure pct00018
2-((2-아미노-7-(6-(피페라진-1-일메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 9
다른 측면에서, 본 발명은 식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 중간체인 식 (IB)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00019
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고;
G1, G2 및 G3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 CH, CR5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 알킬렌 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
R1는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, tert-부톡시카르보닐(BOC), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고; 및
R5는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식 (IB)의 화합물은 식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 중간체인 식 (IA)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00020
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고;
G1, G2 및 G3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 CH, CR5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 알킬렌 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
R1은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고; 및
R5는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 식 (IB)의 화합물은 전형적으로 다음의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 비제한적으로 포함한다:
실시예
번호		 화합물의 구조 및 명칭
1g
Figure pct00021
2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 1g
2g
Figure pct00022
(R)-2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 2g
3c
Figure pct00023
2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 3c
4c
Figure pct00024
(R)-2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 4c
5b
Figure pct00025
2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 5b
6b
Figure pct00026
(R)-2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 6b
7d
Figure pct00027
(R)-2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 7d
8e
Figure pct00028
(R)-2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 8e
9d
Figure pct00029
tert-부틸 4-((5-(2-아미노-4-((1-히드록시-2-메틸헥산-2-일)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 9d
다른 측면에서, 본 발명은 식 (IB)의 화합물을 탈보호 반응시켜 식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00030
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고;
G1, G2 및 G3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 CH, CR5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 알킬렌 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
R1은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
R6은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, tert-부톡시카르보닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고; 및
R5는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (IA)의 화합물을 탈보호 반응시켜 식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00031
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1 내지 G3, L1 및 R1 내지 R4는 식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (Ia-A)의 화합물을 탈보호 반응시켜 식 (Ia)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는 본 발명에 따른 식 (Ia)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00032
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1, G3, L1 및 R1 내지 R4는 식 (Ia)에서 정의된 것과 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (Ib-A)의 화합물을 탈보호 반응시켜 식 (Ib)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는 본 발명에 따른 식 (Ib)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00033
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1, G3, L1 및 R1 내지 R4는 식 (Ib)에서 정의된 것과 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (ⅡA)의 화합물을 탈보호 반응시켜 식 (Ⅱ)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는 본 발명에 따른 식 (Ⅱ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00034
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1, L1 및 R1 내지 R4는 식 (Ⅱ)에서 정의된 것과 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (ⅢA)의 화합물을 탈보호 반응시켜 식 (Ⅲ)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는 본 발명에 따른 식 (Ⅲ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00035
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1, L1, R1 및 R4는 식 (Ⅲ)에서 정의된 것과 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (ⅣA)의 화합물을 탈보호 반응시켜 식 (Ⅳ)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는 본 발명에 따른 식 (Ⅳ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00036
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1, L1, R1, W1, W2 및 s는 식 (Ⅳ)에서 정의된 것과 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (Ⅴa-A)의 화합물을 탈보호 반응시켜 식 (Ⅴa)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는 본 발명에 따른 식 (Ⅴa)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00037
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1, G3, L1, W1, W2 및 s는 식 (Ⅴa)에서 정의된 것과 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (Ⅴ-A)의 화합물을 탈보호 반응시켜 식 (Ⅴ)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는 본 발명에 따른 식 (Ⅴ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00038
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1, L1, W1, W2 및 s는 식 (Ⅴ)에서 정의된 것과 같다.
본 발명은 추가로 치료적 유효량의 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 TLR8을 활성화시키기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 바이러스에 의해 유발되는 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 식 (Ⅰ), 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 바이러스는 바람직하게는 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 및 AIDS 바이러스이다.
본 발명은 추가로 면역 시스템을 조절하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 종양을 치료 또는 에방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 TLR8과 접촉시키는 단계를 포함하는 TLR8의 활성화 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치료적 유효 용량의 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 바이러스에 의해 유발되는 감염의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 바이러스는 바람직하게는 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 및 AIDS 바이러스이다.
본 발명은 추가로 치료적 또는 예방적 유효 용량의 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 종양의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 TLR8 작용제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 바이러스에 의해 유발되는 감염을 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 바이러스는 바람직하게는 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 및 AIDS 바이러스이다.
본 발명은 추가로 면역 시스템을 조절하기 위한 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 종양을 치료 또는 예방하기 위한 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 종양은 바람직하게는 암이고, 보다 바람직하게는 흑색종, 폐얌, 간암, 기저 세포 암종, 신장암, 골수종, 담도암, 뇌암, 유방암, 경부암, 융모암종, 결장암, 직장암, 두경부암, 복막 종양, 나팔관암, 자궁내막암, 식도암, 위암, 백혈병, 림프종, 육종, 신경모세포종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 피부암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 치료 방법에 사용되는 화합물 또는 조성물의 용량은 일반적으로 질환의 증세, 환자의 체중 및 화합물의 상대적인 효능에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서, 적합한 단위 용량은 0.1 내지 1000 ㎎일 수 있다.
상기 활성 화합물에 더하여, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 충진제(희석제), 결합제, 습윤제, 붕괴제, 부형제 등을 포함하는 하나 이상의 보조적 물질(들)을 포함할 수 있다. 투여 방식에 따라, 상기 조성물은 상기 활성 화합물의 0.1 내지 99 중량%를 포함할 수 있다.
상기 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구 투여용으로 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구용 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위한 본 기술분야의 임의의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 기분좋고 맛있는 약학적 제형을 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 발색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다. 상기 정제는 정제의 제조용으로 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물 내에 활성 성분을 함유한다. 상기 부형제는 비활성 부형제, 과립화제, 붕괴제, 결합제 및 윤활제일 수 있다. 상기 정제는 코팅되지 않거나, 또는 약물의 맛을 차폐하거나 위장관 내에서 활성 성분의 붕괴 또는 흡수를 지연시키기 위하여 공지된 기술을 이용해 코팅되어서, 장기간에 걸쳐서 지속적인 방출을 제공할 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제와 혼합되거나 활성 성분이 수용성 담체 또는 오일 매체와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물 내에 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 분산제 또는 습윤제이다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제(들), 하나 이상의 발색제(들), 하나 이상의 향미제(들), 및 하나 이상의 감미제(들)를 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일 또는 미네랄 오일 내에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 상기 오일 현탁액은 증점제를 함유할 수 있다. 전술한 감미제 및 향미제가 첨가되어 맛있는 제형을 제공할 수 있다. 상기 조성물은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유(oil-in-water) 에멀전의 형태일 수 있다. 오일 상(phase)은 식물성 오일, 또는 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀전화제는 자연적으로 발생하는 인지질일 수 있다. 상기 에멀전은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다. 이러한 제형은 또한 보호제, 보존제, 발색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 멸균 주사형 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 또는 용매는 물, 링거 용액 또는 등장성 염화나트륨 용액이다. 상기 멸균 주사형 제형은 활성 성분이 오일 상 내에 용해되어 있는 멸균 주사형 수중유 미세-에멀전일 수 있다. 상기 주사형 용액 또는 미세-에멀전은 국소 볼루스(bolus) 주사에 의해 환자의 혈류 내로 도입될 수 있다. 대안적으로, 상기 용액 및 미세-에멀전은 바람직하게는 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 투여된다. 상기 일정한 농도를 유지하기 위하여, 연속 정맥내 운반 장치가 사용될 수 있다. 이러한 장치의 예는 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 정맥내 주사 펌프이다.
상기 약학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사형 수성 또는 오일성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 기술에 따라 전술한 것과 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 이용해 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사형 제형은 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 내에 제조된 멸균 주사형 용액 또는 현탁액일 수 있다. 또한, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁화 매체로 용이하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 약물을 평상시 온도에서는 고체이지만 직장에서는 액체이고, 이로 인해 직장에서 용해되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 글리세린 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 그의 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.
약물의 복용량은 다음의 인자들을 비제한적으로 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임이 본 기술분야의 기술자에게 잘 알려져 있다: 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 일반적인 건강, 환자의 거동, 환자의 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물의 조합 등. 또한, 최적의 처치, 예컨대 치료 방식, 식 (Ⅰ)의 화합물의 일일 용량 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 타입은 전통적인 치료 요법에 의해 확인될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 용어는 아래에 개시된 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1개 내지 20개 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기인 포화 지방족 탄화수소기를 나타내며, 1개 내지 12개 탄소 원자를 갖는 알킬이 바람직하고, 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬이 보다 바람직하다. 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 그의 다양한 분지된 이성질체를 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 알킬기는 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이고, 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 상기 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 상기 치환기는 임의의 이용가능한 접속점에서 치환될 수 있다. 상기 치환기는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 티올, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환 시클로알킬) 기를 나타내며, 상기 알킬 및 시클로알킬은 상기에서 정의된 것과 같다. 알콕시의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시를 포함한다. 상기 알콕시는 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 상기 치환기는 임의의 이용가능한 접속점에서 치환될 수 있다. 상기 치환기는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 티올, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "시클로알킬"은 3개 내지 20개 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 12개 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3개 내지 6개 탄소 원자(예를 들면, 3개, 4개, 5개 또는 6개 탄소 원자), 및 가장 바람직하게는 5개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 단환식(monocyclic) 또는 다환식(polycyclic) 탄화수소 치환기를 나타낸다. 단환식 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸 등을 포함한다. 다환식 시클로알킬은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 브릿지화 고리를 갖는 시클로알킬을 포함한다.
용어 "스피로 시클로알킬"은 1개의 공유된 탄소 원자('스피로 원자'라 함)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5 내지 20 원의(membered) 다환식 기를 나타내며, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합(들)을 함유할 수 있지만, 상기 고리의 어느 것도 완전하게 공액된(conjugated) π-전자 시스템을 갖지는 않는다. 상기 스피로 시클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14 원의 스피로 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10 원의 스피로 시클로알킬(예를 들면, 7, 8, 9 또는 10 원의 스피로 시클로알킬)이다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 상기 스피로 시클로알킬은 모노-스피로 시클로알킬, 디-스피로 시클로알킬, 또는 폴리-스피로 시클로알킬로 나누어질 수 있으며, 상기 스피로 시클로알킬은 바람직하게는 모노-스피로 시클로알킬 또는 디-스피로 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원의 모노-스피로 시클로알킬이다. 스피로 시클로알킬의 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00039
용어 "융합된 시클로알킬"은 5 내지 20 원의 모두-탄소(all-carbon) 다환식 기를 나타내고, 시스템 내의 각각의 고리는 다른 고리를 갖는 탄소 원자의 인접한 쌍을 공유하며, 하나 이상의 고리(들)는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 상기 고리의 어느 것도 완전하게 공액된 π-전자 시스템을 갖지는 않는다. 상기 융합된 시클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14 원의 융합된 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10 원의 융합된 시클로알킬(예를 들면, 7, 8, 9 또는 10 원의 융합된 시클로알킬)이다. 고리 원의 수에 따라, 상기 융합된 시클로알킬은 이환식(bicyclic), 삼환식(tricyclic), 사환식(tetracyclic) 또는 다환식 융합된 시클로알킬로 나누어질 수 있으며, 상기 융합된 시클로알킬은 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합된 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원의 이환식 융합된 시클로알킬이다. 융합된 시클로알킬의 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00040
.
용어 "브릿지화 시클로알킬"은 5 내지 20 원의 모두-탄소 다환식 기를 나타내고, 시스템 내의 모든 2개의 고리는 2개의 불연속 탄소 원자를 공유하며, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합(들)을 가질 수 있지만, 상기 고리의 어느 것도 완전하게 공액된 π-전자 시스템을 갖지는 않는다. 상기 브릿지화 시클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14 원의 브릿지화 시클로알킬, 보다 바람직하게는 7 내지 10 원의 브릿지화 시클로알킬(예를 들면, 7, 8, 9 또는 10 원의 브릿지화 시클로알킬)이다. 고리 원의 수에 따라, 상기 브릿지화 시클로알킬은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 브릿지화 시클로알킬로 나누어질 수 있으며, 상기 브릿지화 시클로알킬은 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식 브릿지화 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 브릿지화 시클로알킬이다. 브릿지화 시클로알킬의 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00041
.
상기 시클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 고리에 융합될 수 있으며, 모 구조에 결합된 고리는 시클로알킬이다. 비제한적 예는 인다닐, 테트라히드로나프틸, 벤조시클로헵틸 등을 포함하고, 바람직하게는 벤조시클로펜틸, 테트라히드로나프틸이다. 상기 시클로알킬은 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 상기 치환기는 임의의 이용가능한 접속점에서 치환될 수 있다. 상기 치환기는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 티올, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "헤테로시클릴"은 3 내지 20 원의 포화 또는 부분적으로 포화된 단환식 또는 다환식 탄화수소기를 나타내며, 상기 하나 이상의 고리 원자(들)는 N, O 및 S(O)m(상기에서, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이지만, 고리 내에 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-은 배제하며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게는, 상기 헤테로시클릴은 3 내지 12개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 내지 4개의 원자(들)는 헤테로원자이다; 보다 바람직하게는, 3 내지 8개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 내지 3개의 원자(들)는 헤테로원자이다; 및 가장 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 내지 2개 또는 1 내지 3개의 원자(들)는 헤테로원자이다. 단환식 헤테로시클릴의 비제한적 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함하고, 바람직하게는 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐을 포함한다. 다환식 헤테로시클릴은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 브릿지화 고리를 갖는 헤테로시클릴을 포함한다.
용어 "스피로 헤테로시클릴"은 개별 고리가 하나의 공유된 원자(스피로 원자라 부름)를 통해 연결된 5 내지 20 원의 다환식 헤테로시클릴기를 나타내며, 하나 이상의 고리 원자(들)는 N, O 및 S(O)m(상기에서, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소원자이다. 상기 스피로 헤테로시클릴은 하나 이상의 이중 결합(들)을 함유할 수 있지만, 상기 고리의 어느 것도 완전하게 공액된 π-전자 시스템을 갖지는 않는다. 상기 스피로 헤테로시클릴은 바람직하게는 6 내지 14 원의 스피로 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10 원의 스피로 헤테로시클릴이다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 상기 스피로 헤테로시클릴은 모노-스피로 헤테로시클릴, 디-스피로 헤테로시클릴, 또는 폴리-스피로 헤테로시클릴로 나누어 질 수 있으며, 상기 스피로 헤테로시클릴은 바람직하게는 모노-스피로 헤테로시클릴 또는 디-스피로 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원의 모노-스피로 헤테로시클릴이다. 스피로 헤테로시클릴의 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00042
.
용어 "융합된 헤테로시클릴"은 5 내지 20 원의 다환식 헤테로시클릴기를 나타내며, 시스템 내의 각각의 고리는 다른 고리와 인접한 원자의 쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리(들)는 하나 이상의 이중 결합(들)을 함유할 수 있지만, 상기 고리의 어느 것도 완전하게 공액된 π-전자 시스템을 갖지는 않고, 하나 이상의 고리 원자(들)는 N, O 및 S(O)m(상기에서, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 상기 융합된 헤테로시클릴은 바람직하게는 6 내지 14 원의 융합된 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10 원의 융합된 헤테로시클릴(예를 들면, 7, 8, 9 또는 10 원의 융합된 헤테로시클릴)이다. 고리 원의 수에 따라, 상기 융합된 헤테로시클릴은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 융합된 헤테로시클릴로 나누어질 수 있으며, 상기 융합된 헤테로시클릴은 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합된 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 5-원/5-원 또는 5-원/6-원의 이환식 융합된 헤테로시클릴이다. 융합된 헤테로시클릴의 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00043
.
용어 "브릿지화 헤테로시클릴"은 5 내지 14 원의 다환식 헤테로시클릴기를 나타내며, 시스템 내의 모든 2개의 고리는 2개의 불연속 원자를 공유하고, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합(들)을 가질 수 있지만, 상기 고리의 어느 것도 완전하게 공액된 π-전자 시스템을 갖지는 않고, 하나 이상의 고리 원자(들)는 N, O 및 S(O)m(상기에서, m은 1 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리원자는 탄소 원자이다. 상기 브릿지화 헤테로시클릴은 바람직하게는 6 내지 14 원의 브릿지화 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10 원의 브릿지화 헤테로시클릴(예를 들면, 7, 8, 9 또는 10 원의 브릿지화 헤테로시클릴)이다. 고리 원의 수에 따라, 상기 브릿지화 헤테로시클릴은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 브릿지화 헤테로시클릴로 나누어질 수 있으며, 상기 브릿지화 헤테로시클릴은 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식 브릿지화 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 브릿지화 헤테로시클릴이다. 브릿지화 헤테로시클릴의 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00044
.
상기 헤테로시클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 모 구조에 결합된 고리는 헤테로시클릴이다. 그 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00045
등.
상기 헤테로시클릴은 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 상기 치환기는 임의의 이용가능한 접속점에서 치환될 수 있다. 상기 치환기는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 티올, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "아릴"은 공액된 π-전자 시스템을 갖는 6 내지 14 원의 모두-탄소 단환식 고리 또는 다환식 융합된 고리(즉, 시스템 내의 각각의 고리는 상기 시스템 내의 다른 고리와 인접한 탄소 원자의 쌍을 공유함)를 나타내며, 바람직하게는 6 내지 10 원의 아릴이고, 보다 바람직하게는 5 내지 6 원의 아릴, 예를 들면, 페닐 및 나프틸이다. 상기 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 모 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 그 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00046
.
상기 아릴은 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 상기 치환기는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 티올, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14 원의 헤테로방향족 시스템을 나타낸다. 상기 헤테로아릴은 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10 원의 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 원의 헤테로아릴이고, 바람직하게는 예를 들면, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 5H-테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸, 피라지닐 등이고, 바람직하게는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 티아졸릴이고, 보다 바람직하게는 피라졸릴 또는 이미다졸릴이다. 상기 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 모 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 그 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00047
.
상기 헤테로아릴은 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 상기 치환기는 임의의 이용가능한 접속점에서 치환될 수 있다. 상기 치환기는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 티올, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "아미노 보호기"는 분자의 다른 부분이 반응을 거칠 때 반응으로부터 아미노기를 보호하고 용이하게 제거될 수 있는 기를 나타낸다. 비제한적 예는 tert-부톡시카르보닐, 아세틸, 벤질, 알릴, 2,4-디메톡시벤질, p-메톡시벤질 등을 포함한다. 상기 기는 할로겐, 알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개 치환체(들)에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 아미노 보호기는 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐(들)에 의해 치환된 알킬기를 나타내며, 상기 알킬은 상기에서 정의된 것과 같다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐(들)에 의해 치환된 알콕시기를 나타내며, 상기 알콕시는 상기에서 정의된 것과 같다.
용어 "히드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "히드록시알킬"은 히드록시(들)에 의해 치환된 알킬기를 나타내며, 여기서 상기 알킬은 상기에서 정의된 것과 같다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -CN 기를 나타낸다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
용어 "옥소"는 =O 기를 나타낸다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 개시된 사건 또는 환경이 일어날 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없음을 의미하며, 이러한 기재는 상기 사건 또는 환경이 일어나거나 일어나지 않는 상황을 포함한다. 예를 들면, "알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클릴"은 알킬기가 존재할 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없음을 의미하며, 이러한 기재는 상기 헤테로시클릴이 알킬에 의해 치환되는 상황과 상기 헤테로시클릴이 알킬에 의해 치환되지 않는 상황을 포함한다.
"치환된"은 기 내의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 5개까지, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개 수소 원자가 대응하는 수의 치환체에 의해 독립적으로 치환된 것을 나타낸다. 상기 치환체가 그 가능한 화학적 위치에만 존재한다는 것은 말할 필요도 없다. 본 기술분야의 기술자는 과도한 노력 없이 실험 또는 이론에 의해 상기 치환이 가능한지 또는 불가능한지를 결정할 수 있다. 예를 들면, 불포화 결합(예컨대, 올레핀성)을 갖는 자유 수소 및 탄소 원자를 갖는 아미노 또는 히드록시의 조합은 불안정할 수 있다.
"약학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 다른 화학적 성분을 갖는 전구약물(prodrug)과 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분의 혼합물을 나타낸다. 상기 약학적 조성물의 목적은 유기체로의 화합물의 투여를 촉진하기 위한 것이며, 활성 성분을 흡수하여 생물학적 활성을 보이기에 유리하다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 염을 나타내며, 포유동물에서 안전하고 효과적이고, 원하는 생물학적 활성을 갖는다.
본 기술분야에 개시된 TLR8 작용제는 Cyp 및 hERG에 대해 불량한 선택성을 갖는다. 따라서, 여전히 안전하고 치료적으로 보다 효과적인 TLR8 작용제를 계속적으로 개발할 필요가 있다.
본 기술분야의 문제점에 비추어, 본 발명은 더 안전하고 보다 효과적인 TLR8 작용제인, Cyp 및 hERG에 대한 더 나은 선택성, TLR8에 대한 더 나은 선택성 및 보다 명확한 활성화 효과를 갖는 약학적 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 다음의 기술적 해결책을 적용한다.
반응식(scheme) Ⅰ
본 발명의 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법은 다음의 단계를 포함한다:
단계 1:
Figure pct00048
식 (ID)의 화합물 및 식 (IC)의 화합물을 촉매의 존재시에 알칼리 조건 하에 커플링(coupling) 반응시켜 식 (IA)의 화합물을 수득한다;
단계 2:
Figure pct00049
식 (IA)의 화합물을 산성 조건 하에 탈보호 반응시켜 식 (Ⅰ)의 화합물을 수득한다;
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1 내지 G3, L1 및 R1 내지 R4는 식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같다.
반응식 Ⅱ
본 발명의 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00050
식 (Ia-A)의 화합물을 산성 조건 하에 탈보호 반응시켜 식 (Ia)의 화합물을 수득한다;
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1, G3, L1 및 R1 내지 R4는 식 (Ia)에서 정의된 것과 같다.
반응식 Ⅲ
본 발명의 식 (Ib)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00051
식 (Ib-A)의 화합물을 산성 조건 탈보호 반응시켜 식 (Ib)의 화합물을 수득한다;
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1, G3, L1 및 R1 내지 R4는 식 (Ib)에서 정의된 것과 같다.
반응식 Ⅳ
본 발명의 식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법은 다음의 단계를 포함한다:
단계 1:
Figure pct00052
식 (ID)의 화합물 및 식 (ⅡC)의 화합물을 촉매의 존재시에 알칼리 조건 하에 커플링 반응시켜 식 (ⅡA)의 화합물을 수득한다;
단계 2:
Figure pct00053
식 (ⅡA)의 화합물을 산성 조건 하에 탈보호 반응시켜 식 (Ⅱ)의 화합물을 수득한다;
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1, L1 및 R1 내지 R4는 식 (Ⅱ)에서 정의된 것과 같다.
반응식 Ⅴ
본 발명의 식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00054
식 (ⅢA)의 화합물을 산성 조건 하에 탈보호 반응시켜 식 (Ⅲ)의 화합물을 수득한다;
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1, L1 및 R1 및 R4는 식 (Ⅲ)에서 정의된 것과 같다.
반응식 Ⅵ
본 발명의 식 (Ⅳa)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법은 다음의 단계를 포함한다:
단계 1:
Figure pct00055
식 (Ⅳa-D)의 화합물 및 식 (Ⅳa-C)의 화합물을 촉매의 존재시에 알칼리 조건 하에 커플링 반응시켜 식 (Ⅳa-A)의 화합물을 수득한다;
단계 2:
Figure pct00056
식 (ⅣA)의 화합물을 산성 조건 하에 탈보호 반응시켜 식 (Ⅳ)의 화합물을 수득한다;
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1, G3, L1, R1, W1, W2 및 s는 식 (Ⅳ)에서 정의된 것과 같다.
반응식 Ⅶ
본 발명의 식 (Ⅳ)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법은 다음의 단계를 포함한다:
단계 1:
Figure pct00057
식 (Ⅳ-D)의 화합물 및 식 (Ⅳ-C)의 화합물을 촉매의 존재시에 알칼리 조건 하에 커플링 반응시켜 식 (Ⅳ-A)의 화합물을 수득한다;
단계 2:
Figure pct00058
식 (ⅣA)의 화합물을 산성 조건 하에 탈보호 반응시켜 식 (Ⅳ)의 화합물을 수득한다;
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1, L1, R1, W1, W2 및 s는 식 (Ⅳ)에서 정의된 것과 같다.
반응식 Ⅷ
본 발명의 식 (Ⅴa)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00059
식 (Ⅴa-A)의 화합물을 산성 조건 하에 탈보호 반응시켜 식 (Ⅴa)의 화합물을 수득한다;
상기에서:
Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
G1, G3, L1, W1, W2 및 s는 식 (Ⅴa)에서 정의된 것과 같다.
산성 조건을 제공하는 시약은 염화수소, 1,4-디옥산 내의 염화수소의 용액, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, Me3SiCl 및 TMSOTf를 비제한적으로 포함하고, 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.
상기 반응은 바람직하게는 용매 내에서 수행된다. 사용되는 용매는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 석유 에테르, 에틸 아세테이트, n-헥산, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 물, N,N-디메틸포름아미드, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다.
상기 반응식에서, 알칼리 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함한다. 상기 유기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 아세트산칼륨, 아세트산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 및 나트륨 n-부톡사이드를 비제한적으로 포함한다. 상기 무기 염기는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수소화나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 비제한적으로 포함하고, 바람직하게는 탄산칼륨이다.
상기 촉매는 Pd/C, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 팔라듐 디클로라이드, 팔라듐 아세테이트, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐, 1,1'-비스디페닐 포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드, 1,1'-비스(디벤질포스포러스) 디클로로페로센 팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐을 비제한적으로 포함하고, 바람직하게는 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드이다.
실시예
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분광법(MS)에 의해 확인되었다. NMR 시프트(δ)는 10-6(ppm)에서 제공된다. NMR은 Bruker AVANCE-400 장치에 의해 결정된다. 결정을 위한 용매는 중수소화-디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화-클로로포름(CDCl3) 및 중수소화-메탄올(CD3OD)이고, 내부 표준물은 테트라메틸실란(TMS)이다.
MS는 FINNIGAN LCQAd (ESI) 질량 분광기(제조사: Thermo, 타입: Finnigan LCQ advantage MAX)에 의해 결정된다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석법은 Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD 및 Waters HPLC e2695-2489 고압 액체 크로마토그래프 상에서 결정된다.
키랄(chiral) HPLC 분석법은 Agilent 1260 DAD 고성능 액체 크로마토그래프 상에서 결정된다.
제조용(preparative) 고성능 액체 크로마토그래피는 Waters 2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP 및 Gilson-281 제조용 크로마토그래프 상에서 수행된다.
키랄 제조용 HPLC는 Shimadzu LC-20AP 제조용 크로마토그래프 상에서 수행된다.
사용된 CombiFlash 신속 제조 기기는 Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO)이다.
Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트가 박막 실리카 겔 크로마토그래피(TLC) 플레이트로서 사용된다. TLC에서 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.15 ㎜ 내지 0.2 ㎜이고, 생성물 정제에 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.4 ㎜ 내지 0.5 ㎜이다.
Yantai Huanghai 200 내지 300 메쉬(mesh) 실리카 겔은 일반적으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 위한 캐리어로서 사용된다.
평균 키나아제 억제율 및 IC50 값은 NovoStar ELISA(BMG Co., Germany)에 의해 결정된다.
본 발명의 공지된 출발 물질은 본 기술분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Company 등으로부터 구입될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 반응은 아르곤 분위기 또는 질소 분위기 하에 수행된다.
"아르곤 분위기" 또는 "질소 분위기"는 반응 플라스크에 아르곤 또는 질소 풍선(약 1 L)이 장착되어 있음을 의미한다.
"수소 분위기"는 반응 플라스크에 수소 풍선(약 1 L)이 장착되어 있음을 의미한다.
가압 수소화 반응은 Parr 3916EKX 수소화 기기 및 Qinglan QL-500 수소 생성기 또는 HC2-SS 수소화 기기 상에서 수행된다.
수소화 반응의 경우, 반응 시스템은 일반적으로 진공화되고 수소로 충진되며, 상기 조작이 3회 반복된다.
CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기는 마이크로파 반응을 위해 사용된다.
달리 언급하지 않는 한, 용액은 수용액을 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 반응 온도는 20℃ 내지 30℃의 실온이다.
실시예에서의 반응 공정은 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링된다. 반응에 사용된 현상 용매, 컬럼 크로마토그래피에서의 용출 시스템 및 화합물의 정제를 위한 박막 크로마토그래피에서의 현상 용매 시스템은 다음을 포함한다: A: 디클로로메탄/메탄올 시스템, B: n-헥산/에틸 아세테이트 시스템, 및 C: 석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템. 용매의 부피의 비는 화합물의 극성에 따라 조정되며, 소량의 트리에틸아민과 같은 알칼리성 시약 또는 아세트산과 같은 산성 시약이 또한 조정을 위해 첨가될 수 있다.
실시예 1
2-((2-아미노-7-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 1
Figure pct00060
Figure pct00061
단계 1
2-((7-브로모-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 1c
7-브로모-2,4-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 1a(5.4 g, 19.36 mmol, 특허 출원 WO2014022728에 개시된 방법에 따라 제조됨)를 120 ㎖의 아세토니트릴에 첨가하고, 이어서 2-아미노-2-메틸헥산-1-올 1b(3.8 g, 28.96 mmol, 특허 출원 WO2009129097에 개시된 방법에 따라 제조됨) 및 탄산칼륨(8.027 g, 58.08 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그리피에 의해 정제하여 표제 생성물 1c를 수득하였다(4.0 g, 수율: 55.3%).
MS m/z (ESI): 373.1 [M+1].
단계 2
2-((7-브로모-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 1d
화합물 1c(4.0 g, 10.71 mmol)를 25 ㎖의 테트라히드로푸란에 첨가하고, 이어서 2,4-디메톡시벤질아민(6.0 g, 35.861 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.15 g, 32.11 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 튜브에 밀봉하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 20 ㎖의 물을 상기 반응 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄(20 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 각각 물(50 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(50 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제(desiccant)를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 1d를 수득하였다(3.5 g, 수율: 64.8%).
MS m/z (ESI): 504.1 [M+1].
단계 3
2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 1e
화합물 1d(130 ㎎, 0.237 mmol)를 5 ㎖의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 첨가하고, 이어서 비스(피나콜레이토)디보론(91 ㎎, 0.358 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(35 ㎎, 0.048 mmol) 및 아세트산칼륨(70 ㎎, 0.713 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 아르곤으로 3회 퍼지(purge)하였고, 80℃로 데웠고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 물을 결과 시스템에 첨가한 후, 디클로로메탄(10 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 각각 물(20 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(20 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제(crude) 표제 생성물 1e를 수득하였다(130 ㎎, 수율: 99.2%).
단계 4
2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 1g
미정제 화합물 1e(130 ㎎, 0.235 mmol)를 10 ㎖의 1,4-디옥산 및 2 ㎖의 물에 첨가하고, 이어서 5-브로모-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘 1f(68 ㎎, 0.282 mmol, 특허 출원 WO2007084451에 개시된 방법에 따라 제조됨), 탄산칼륨(49 ㎎, 0.355 mmol) 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(18 ㎎, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 아르곤으로 3회 퍼지하였고, 80℃로 데웠고, 2시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 물을 상기 반응 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄(20 ㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 물(50 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(50 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 1g를 수득하였다(60 ㎎, 수율: 43.5%).
MS m/z (ESI): 586.0 [M+1].
단계 5
2-((2-아미노-7-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 1
화합물 1g(60 ㎎, 0.102 mmol)를 10 ㎖의 트리플루오로아세트산에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액을 상기 반응 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄(20 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 물(50 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(50 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 1을 수득하였다(10 ㎎, 수율: 22.4%).
MS m/z (ESI): 436.0 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 1H ), 8.64 (s, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.40 (br, 2H), 5.16-5.20 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.51-3.54 (m, 1H), 2.54 (s, 4H), 1.91-1.95 (m, 2H), 1.71-1.75 (m,4H), 1.43 (s, 3H), 1.23-1.27 (m, 4H), 0.84-0.87 (m, 3H).
실시예 2
(R)-2-((2-아미노-7-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 2
Figure pct00062
Figure pct00063
단계 1
(R)-2-((7-브로모-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 2c
화합물 1a(400 ㎎, 1.434 mmol)를 10 ㎖의 테트라히드로푸란에 첨가하고, 이어서 (R)-2-아미노-2-메틸헥산-1-올 2b(특허 출원 WO2016141092의 상세한 설명의 207 페이지의 실시예 59에 개시된 방법에 따라 제조됨)(377 ㎎, 2.873 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(556 ㎎, 4.302 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 튜브에 밀봉하였고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시켰고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고, 결과물인 잔사를 용출 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 2c를 수득하였다(4.0 g, 수율: 55.3%).
MS m/z (ESI): 373.1 [M+1].
단계 2
(R)-2-((7-브로모-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 2d
화합물 2c(250 ㎎, 0.669 mmol)를 10 ㎖의 테트라히드로푸란에 첨가하고, 이어서 2,4-디메톡시벤질아민(560 ㎎, 3.349 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(259 ㎎, 2.004 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 튜브에 밀봉하였고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 20 ㎖의 물을 상기 반응 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄(20 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 각각 물(20 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(20 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 2d를 수득하였다(295 ㎎, 수율: 87.5%).
MS m/z (ESI): 504.1 [M+1].
단계 3
(R)-2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 2e
화합물 2d(295 ㎎, 0.54 mmol)를 5 ㎖의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 첨가하고, 이어서 비스(피나콜레이토)디보론(223 ㎎, 878.169 μmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(43 ㎎, 0.059 mmol) 및 아세트산칼륨(173 ㎎, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 아르곤으로 3회 퍼지하였고, 80℃로 데웠고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 물을 반응 시스템에 첨가한 후, 디클로로메탄(10 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 각각 물(20 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(20 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 생성물 2e를 수득하였다(322 ㎎, 수율: 100%).
단계 4
(R)-2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 2g
미정제 화합물 2e(322 ㎎, 0.584 mmol)를 10 ㎖의 1,4-디옥산 및 2 ㎖의 물에 첨가하고, 이어서 화합물 1f(141 ㎎, 0.584 mmol), 탄산칼륨(242 ㎎, 1.75 mmol) 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(43 ㎎, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 아르곤으로 3회 퍼지하였고, 80℃로 데웠고, 2시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 물을 상기 반응 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄(20 ㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 물(50 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(50 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 2g를 수득하였다(100 ㎎, 수율: 29.2%).
MS m/z (ESI): 586.0 [M+1]
단계 5
(R)-2-((2-아미노-7-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 2
화합물 2g(100 ㎎, 0.170 mmol)를 10 ㎖의 트리플루오로아세트산에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액을 상기 반응 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄(20 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 물(50 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(50 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 결과물인 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 2를 수득하였다(45 ㎎ 수율: 60.5%).
MS m/z (ESI): 436.0 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 1H ), 8.64 (s, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.40 (br, 2H), 5.16-5.20 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.51-3.54 (m, 1H), 2.54 (s, 4H), 1.91-1.95 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.23-1.27 (m, 4H), 0.84-0.87 (m, 3H).
실시예 3
2-((2-아미노-7-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 3
Figure pct00064
Figure pct00065
단계 1
2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(1'-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 3b
화합물 1e(218 ㎎, 0.395 mmol)를 10 ㎖의 1,4-디옥산 및 2 ㎖의 물에 첨가하고, 이어서 5-브로모-1'-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-2,4'-비피리딘 3a(100 ㎎, 0.395 mmol, 특허 출원 WO2010054279에 개시된 방법에 따라 제조됨), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(29 ㎎, 0.040 mmol) 및 탄산칼륨(164 ㎎, 1.187 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 아르곤으로 3회 퍼지하였고, 80℃로 데웠고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 물을 결과 시스템에 첨가한 후, 디클로로메탄(10 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 각각 물(20 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(30 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 3b를 수득하였다(100 ㎎, 수율: 43.2%).
MS m/z (ESI): 598.0 [M+1].
단계 2
2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 3c
화합물 3b(100 ㎎, 0.163 mmol)를 10 ㎖의 메탄올에 첨가하고, 이어서 Pd/C(20 ㎎), 탄산칼륨(49 ㎎, 0.355 mmol) 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(18 ㎎, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 수소로 5회 퍼지하였고, 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. Pd/C를 여과에 의해 제거하였고, 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 생성물 3c를 수득하였다(68 ㎎, 수율: 67.8%).
MS m/z (ESI): 600.0 [M+1].
단계 3
2-((2-아미노-7-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 3
미정제 화합물 3c(60 ㎎, 0.100 mmol)를 5 ㎖의 트리플루오로아세트산에 첨가하였고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액을 상기 반응 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄(20 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 포화 염화나트륨 용액(30 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 3을 수득하였다(15 ㎎, 수율: 33.4%).
MS m/z (ESI): 450.0 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 1H ), 8.62 (s, 1H), 8.11-8.13 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.38 (br, 2H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 2H), 2.68-3.72 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.83-1.93 (m, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.23-1.27 (m, 4H), 0.83-0.86 (m, 3H).
실시예 4
(R)-2-((2-아미노-7-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 4
Figure pct00066
Figure pct00067
단계 1
(R)-2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(1'-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 4b
화합물 2e(284 ㎎, 0.515 mmol)를 10 ㎖의 1,4-디옥산 및 2 ㎖의 물에 첨가하고, 이어서 화합물 3a(130 ㎎, 0.515 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(38 ㎎, 0.052 mmol) 및 탄산칼륨(214 ㎎, 1.551 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 아르곤으로 3회 퍼지하였고, 80℃로 데웠고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 물을 결과 시스템에 첨가한 후, 디클로로메탄(10 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 각각 물(20 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(30 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 4b를 수득하였다(102 ㎎, 수율: 33.1%).
MS m/z (ESI): 598.0 [M+1].
단계 2
(R)-2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 4c
화합물 4b(100 ㎎, 0.163 mmol)를 10 ㎖의 메탄올에 첨가하고, 이어서 Pd/C(20 ㎎), 탄산칼륨(49 ㎎, 0.355 mmol) 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(18 ㎎, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 수소로 5회 퍼지하였고, 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. Pd/C를 여과에 의해 제거하였고, 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 생성물 4c를 수득하였다(85 ㎎, 수율: 84.7%).
MS m/z (ESI): 600.0 [M+1].
단계 3
(R)-2-((2-아미노-7-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 4
미정제 화합물 4c(80 ㎎, 0.133 mmol)를 5 ㎖의 트리플루오로아세트산에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액을 상기 반응 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄(20 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 포화 염화나트륨 용액(30 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 4를 수득하였다(26 ㎎, 수율: 43.3%).
MS m/z (ESI): 450.0 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 1H ), 8.62 (s, 1H), 8.11-8.13 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.38 (br, 2H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 2H), 2.68-3.72 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.83-1.93 (m, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.23-1.27 (m, 4H), 0.83-0.86 (m, 3H).
실시예 5
2-((2-아미노-7-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 5
Figure pct00068
Figure pct00069
단계 1
2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 5b
화합물 1e(200 ㎎, 0.363 mmol)를 10 ㎖의 1,4-디옥산 및 2 ㎖의 물에 첨가하고, 이어서 1-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)-4-메틸피페라진 5a(108 ㎎, 0.401 mmol, 특허 출원 WO20020026052에 개시된 방법에 따라 제조됨), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(27 ㎎, 0.037 mmol) 및 탄산칼륨(150 ㎎, 1.085 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 아르곤으로 3회 퍼지하였고, 80℃로 데웠고, 2시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 물을 상기 반응 시스템에 첨가한 후, 디클로로메탄(10 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 각각 물(20 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(30 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 5b를 수득하였다(121 ㎎, 수율: 54.2%).
MS m/z (ESI): 615.1 [M+1].
단계 2
2-((2-아미노-7-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 5
화합물 5b(85 ㎎, 0.138 mmol)를 5 ㎖의 트리플루오로아세트산에 첨가하였고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액을 상기 반응 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄(20 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 포화 염화나트륨 용액(30 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 5를 수득하였다(23 ㎎, 수율: 49.5%).
MS m/z (ESI): 465.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87-8.88 (d, 1H ), 8.60-8.61 (m, 1H), 8.14-8.16 (d, 1H), 7.79-7.80 (s, 1H), 7.51-7.53 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.36 (br, 2H), 5.12-5.15 (t, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.68-3.70 (m, 1H), 3.48-2.53 (m, 1H), 2.32-3.42 (m, 8H), 2.12 (s, 3H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.22-1.23 (m, 4H), 0.80-0.84 (m, 3H).
실시예 6
(R)-2-((2-아미노-7-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 6
Figure pct00070
Figure pct00071
단계 1
(R)-2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 6b
화합물 2e(650 ㎎, 1.178 mmol)를 20 ㎖의 1,4-디옥산 및 4 ㎖의 물에 첨가하고, 이어서 1-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)-4-메틸피페라진 5a(318 ㎎, 1.170 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(86 ㎎, 0.117 mmol) 및 탄산칼륨(489 ㎎, 3.538 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 아르곤으로 3회 퍼지하였고, 80℃로 데웠고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 30 ㎖의 물을 상기 반응 시스템에 첨가한 후, 디클로로메탄(30 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 각각 물(30 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(30 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 6b를 수득하였다(650 ㎎, 수율: 89.70%).
MS m/z (ESI): 615.1 [M+1].
단계 2
(R)-2-((2-아미노-7-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 6
화합물 6b(650 ㎎, 0.138 mmol)를 5 ㎖의 트리플루오로아세트산에 첨가하였고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액을 상기 반응 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄(20 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 포화 염화나트륨 용액(30 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 6을 수득하였다(320 ㎎, 수율: 65.14%).
MS m/z (ESI): 465.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87-8.88 (d, 1H ), 8.60-8.61 (m, 1H), 8.14-8.16 (d, 1H), 7.79-7.80 (s, 1H), 7.51-7.53 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.36 (br, 2H), 5.12-5.15 (t, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.68-3.70 (m, 1H), 3.48-2.53 (m, 1H), 2.32-3.42 (m, 8H), 2.12 (s, 3H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.22-1.23 (m, 4H), 0.80-0.84 (m, 3H).
실시예 7
(R)-2-((2-아미노-7-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올
Figure pct00072
Figure pct00073
단계 1
5-브로모-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘 7c
화합물 5-브로모-2-(브로모메틸)피리미딘 7a(200 ㎎, 0.794 mmol)를 5 ㎖의 아세토니트릴에 첨가하고, 이어서 탄산칼륨(220 ㎎, 1.592 mmol)을 첨가하였다. 1-메틸피페라진 7b(120 ㎎, 1.198 mmol)를 0℃에서 첨가하였고, 상기 반응 용액을 실온으로 데웠고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 7c를 수득하였다(200 ㎎, 수율: 92.9%).
MS m/z (ESI): 273.1 [M+1].
단계 2
(R)-2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 7d
화합물 2e(163 ㎎, 0.296 mmol)를 5 ㎖의 1,4-디옥산 및 1 ㎖의 물에 첨가하고, 이어서 7c(81 ㎎, 0.299 mmol), 테트라키스트리페닐포스포늄 팔라듐(35 ㎎, 0.030 mmol) 및 탄산칼륨(82 ㎎, 0.593 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 아르곤으로 3회 퍼지하였고, 100℃로 데웠고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 물을 상기 반응 시스템에 첨가한 후, 디클로로메탄(10 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 각각 물(20 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(30 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 7d를 수득하였다(127 ㎎, 수율: 69.8%).
MS m/z (ESI): 616.3 [M+1].
단계 3
(R)-2-((2-아미노-7-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 7
화합물 7d(127 ㎎, 0.206 mmol)를 3 ㎖의 트리플루오로아세트산에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액을 상기 반응 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄(20 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 포화 염화나트륨 용액(30 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2767, 용출 시스템: H2O(10 mmol NH4OAc), ACN)에 의해 정제하여 생성물 7을 수득하였다(34 ㎎, 수율: 35.4%).
MS m/z (ESI): 466.3 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.40 (br, 2H), 5.15 (br, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.50 (d, 2H), 2.51 (br, 3H), 2.29 (br, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.28-1.20 (m, 4H), 0.83 (t, 3H).
실시예 8
(R)-2-((2-아미노-7-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 8
Figure pct00074
Figure pct00075
단계 1
5-브로모-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘 8c
화합물 5-브로모-2-아이오도피리미딘 8a(4 g, 14.041 mmol)를 200 ㎖의 1,4-디옥산 및 40 ㎖의 물에 첨가하고, 이어서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 8b(3.45 g, 15.463 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(1.05 g, 1.435 mmol) 및 탄산칼륨(3.89 g, 28.146 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 아르곤으로 3회 퍼지하였고, 45℃로 데웠고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 30 ㎖의 물을 상기 반응 시스템에 첨가한 후, 디클로로메탄(60 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 각각 물(30 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(30 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 8c를 수득하였다(2.5 g, 수율: 70.1%).
MS m/z (ESI): 255.9 [M+1].
단계 2
(R)-2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 8d
화합물 2e(4.15 g, 7.5252 mmol)를 80 ㎖의 1,4-디옥산 및 16 ㎖의 물에 첨가하였고, 이어서 화합물 8c(1.53 g, 6.021 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(551 ㎎, 0.753 mmol) 및 탄산칼륨(2.1 g, 15.195 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 아르곤으로 3회 퍼지하였고, 95℃로 가열하였고, 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 40 ㎖의 물을 상기 반응 시스템에 첨가한 후, 디클로로메탄(40 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 각각 물(40 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(40 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 8d를 수득하였다(3.5 g, 수율: 77.7%).
MS m/z (ESI): 599.4 [M+1].
단계 3
(R)-2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 8e
화합물 8d(3.5 g, 5.846 mmol)를 50 ㎖의 메탄올에 첨가하고, 이어서 Pd/C(1 g)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 수소로 5회 퍼지하였고, 실온에서 48시간 동안 반응시켰다. Pd/C를 여과에 의해 제거하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 8e를 수득하였다(1.7 g, 수율: 48.4%).
MS m/z (ESI): 601.4 [M+1].
단계 4
(R)-2-((2-아미노-7-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 8
미정제 화합물 8e(1.7 g, 2.830 mmol)를 20 ㎖의 트리플루오로아세트산에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 50 ㎖의 포화 탄산나트륨 용액을 상기 반응 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄(50 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 포화 염화나트륨 용액(50 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2767, 용출 시스템: H2O(10 mmol NH4OAc), ACN)에 의해 정제하여 생성물 8을 수득하였다(600 ㎎, 수율: 47.1%).
MS m/z (ESI): 451.3 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.37 (br, 2H), 5.14-5.12 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 2.89-2.72 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05-1.72 (m, 8H), 1.40 (s, 3H), 1.28-1.19 (m, 4H), 0.83 (t, 3H).
실시예 9
2-((2-아미노-7-(6-(피페라진-1-일메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 9
Figure pct00076
Figure pct00077
단계 1
tert-부틸 4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 9b
화합물 9a(특허 출원 WO2013103973의 상세한 설명의 220 페이지의 실시예 121에 개시된 방법에 따라 제조됨)(180 ㎎, 0.51 mmol)를 5 ㎖의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 첨가하고, 이어서 비스(피나콜레이토)디보론(193 ㎎, 0.76 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(37 ㎎, 0.050 mmol) 및 아세트산칼륨(149 ㎎, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 아르곤으로 3회 퍼지하였고, 80℃로 가열하였고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 물을 상기 반응 시스템에 첨가한 후, 디클로로메탄(10 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 각각 물(20 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(20 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 생성물 9b를 수득하였고(203 ㎎, 수율: 100%), 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 404.2 [M+1].
단계 2
2-((2-아미노-7-브로모피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 9c
화합물 1d(1.0 g, 1.98 mmol)를 15 ㎖의 트리플루오로아세트산에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액을 상기 반응 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄(20 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 포화 염화나트륨 용액(30 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2767, 용출 시스템: H2O(10 mmol NH4OAc), ACN)에 의해 정제하여 생성물 9c를 수득하였다(402 ㎎, 수율: 58.0%).
단계 3
tert-부틸 4-((5-(2-아미노-4-((1-히드록시-2-메틸헥산-2-일)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 9d
화합물 9c(193 ㎎, 0.546 mmol)를 10 ㎖의 1,4-디옥산 및 2 ㎖의 물에 첨가하고, 이어서 미정제 화합물 9b(200 ㎎, 0.50 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(37 ㎎, 0.050 mmol) 및 탄산칼륨(138 ㎎, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 아르곤으로 3회 퍼지하였고, 80℃로 가열하였고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 20 ㎖의 물을 상기 반응 시스템에 첨가한 후, 디클로로메탄(10 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였다. 상기 유기 상을 각각 물(20 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(30 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용출 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 9d를 수득하였다(125 ㎎, 수율: 45.9%).
MS m/z (ESI): 551.3 [M+1].
단계 4
2-((2-아미노-7-(6-(피페라진-1-일메틸)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 9
화합물 9d(100 ㎎, 0.181 mmol)를 5 ㎖의 트리플루오로아세트산에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 50 ㎖의 포화 탄산나트륨 용액을 상기 반응 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄(50 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 포화 염화나트륨 용액(50 ㎖)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘에 대해 건조시켰고, 상기 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2767, 용출 시스템: H2O(10 mmol NH4OAc), ACN)에 의해 정제하여 생성물 9를 수득하였다(30 ㎎, 수율: 36.7%).
MS m/z (ESI): 451.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.37 (br, 3H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.48-3.50 (m, 1H), 2.71-2.74 (m, 3H), 2.30-2.35 (m, 4H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.40(s, 3H), 1.21-1.24 (m, 6H), 0.81-0.84 (t, 3H).
테스트 실시예:
생물학적 분석법
테스트 실시예 1. 인간 TLR8 및 TLR7에 대한 본 발명의 화합물의 작용제 활성의 결정
HEK-Blue™ hTLR8이 안정하게 형질감염된 세포에 의해 발현되는 hTLR8에 대한 본 발명의 화합물의 작용제 효과를 다음의 실험 방법에 의해 결정하였다.
Ⅰ. 실험 물질 및 기기
1. DMEM(Gibco, 10564-029);
2. 우 태아 혈청(GIBCO, 10099);
3. 트리판 블루 용액(Sigma, T8154-100ML);
4. 플렉스테이션 3 다기능 마이크로플레이트 판독기(Molecμlar Devices);
5. HEK-Blue™ hTLR8 세포주(InvivoGen, hkb-hTLR8), 또는 HEK-Blue™ hTLR7 세포주(InvivoGen, hkb-hTLR7);
6. HEK-Blue 검출 시약(InvivoGen, hb-det3); 및
7. 포스페이트 버퍼 용액(PBS) pH 7.4(Shanghai Basalmedia Technologies Co., Ltd., B320).
Ⅱ. 실험 절차
a. 인간 TLR8에 대한 작용제 활성의 결정
HEK-Blue 검출 건조 분말의 봉투를 내독소가 없는 50 ㎖의 물에 용해시킨 후, 상기 용액을 37℃에서 10분 동안 인큐베이터에 두었고, 이어서 멸균 여과하여 HEK-Blue 검출 배지를 제조하였다. 화합물을 먼저 20 mM 스톡(stock) 용액 내로 제형화한 후, 정제된 DMSO를 이용하여 6×106 nM의 최대 농도로 희석하였고, 3배 구배(gradient) 희석에 의해 총 10개 포인트를 수득하였다. 상기 제형화된 화합물을 먼저 상기 배지로 20배 희석한 후, 20 ㎕의 희석된 화합물을 각각의 웰에 넣었다.
HEK-Blue™ hTLR8 세포로부터 상등액을 제거한 후, 여기에 2-5 ㎖의 사전-데워진 PBS를 첨가하였다. 상기 세포를 인큐베이터에 1-2분 동안 두었고, 부드럽게 피펫팅하였고, 트리판 블루 염색에 의해 계수하였다. 세포를 HEK-Blue 검출 배지에 재현탁시켜 농도를 2.2×105 세포/㎖로 조정하였다. 180 ㎕의 세포를 20 ㎕의 화합물을 포함하는 상기 96-웰 플레이트에 넣었고, 37℃에서 16시간 동안 인큐베이션하였다.
대응 OD 값을 620 nm의 파장에서 마이크로플레이트 판독기에 의해 수득하였고, 화합물의 EC50 값을 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)에 의해 계산하였다.
b. 인간 TLR7에 대한 작용제 활성의 결정
HEK-Blue 검출 건조 분말의 봉투를 내독소가 없는 50 ㎖의 물에 용해시킨 후, 상기 용액을 37℃에서 10분 동안 인큐베이터에 두었고, 이어서 멸균 여과하여 HEK-Blue 검출 배지를 제조하였다. 화합물을 먼저 20 mM 스톡 용액 내로 제형화한 후, 정제된 DMSO를 이용하여 6×106 nM의 최대 농도로 희석하였고, 3배 구배 희석에 의해 총 10개 포인트를 수득하였다. 상기 제형화된 화합물을 먼저 상기 배지로 20배 희석한 후, 20 ㎕의 희석된 화합물을 각각의 웰에 넣었다.
HEK-Blue™ hTLR7 세포로부터 상등액을 제거한 후, 여기에 2-5 ㎖의 사전-데워진 PBS를 첨가하였다. 상기 세포를 인큐베이터에 1-2분 동안 두었고, 부드럽게 피펫팅하였고, 트리판 블루 염색에 의해 계수하였다. 세포를 HEK-Blue 검출 배지에 재현탁시켜 농도를 2.2×105 세포/㎖로 조정하였다. 180 ㎕의 세포를 20 ㎕의 화합물을 포함하는 상기 96-웰 플레이트에 넣었고, 37℃에서 16시간 동안 인큐베이션하였다.
대응 OD 값을 620 nm의 파장에서 마이크로플레이트 판독기에 의해 수득하였고, 화합물의 EC50 값을 그래프패드 프리즘에 의해 계산하였다.
인간 TLR8 및 TLR7에 대한 본 발명의 화합물의 작용제 효과는 상기 테스트에 의해 결정될 수 있으며, 수득된 EC50 값은 표 3에 나타나 있다.
인간 TLR8 및 TLR7에 대한 본 발명의 화합물의 EC50 값
실시예 번호 TLR8 TLR7
EC50 (μM) Emax (%) EC50 (μM) Emax (%)
1 0.13 97 -- --
2 0.08 106 -- --
3 0.10 104 -- --
4 0.10 97 >30 12
5 0.27 110 >30 14
6 0.10 107 >30 14
7 0.08 116 -- --
8 0.04 114 >19 73
9 0.15 103 >30 5
"--"는 테스트되지 않았음을 의미한다.
결론: 본 발명의 화합물은 인간 TLR8에 대한 양호한 활성화 효과를 갖지만, 인간 TLR7에 대해서는 활성화 효과를 갖지 않으며, 이는 본 발명의 화합물이 TLR8에 대해 선택적임을 나타낸다.
테스트 실시예 2. 인간 간 마이크로솜에서 CYP3A4의 미다졸람 대사물 부위의 효소 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과
인간 간 마이크로솜(microsome)에서 CYP3A4의 미다졸람(midazolam) 대사물 부의의 효소 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 다음의 실험 방법에 의해 결정하였다.
Ⅰ. 실험 물질 및 기기
1. 포스페이트 버퍼 용액(PBS)(Shanghai Basalmedia Technologies Co., Ltd., B320, 이하 유사함);
2. NADPH(Sigma N-1630);
3. 인간 간 마이크로솜(Corning Gentest);
4. ABI QTrap 4000 액체 크로마토그래프/질량 분광기(AB Sciex);
5. Inertsil C8-3 컬럼, 4.6×50 ㎜, 5 ㎛(Dikma Technologies Inc., USA); 및
6. CYP 프로브(probe) 기질(15 μM 미다졸람, SIGMA UC429) 및 양성 대조군 억제제(케토코나졸, SIGMA K1003).
Ⅱ. 실험 절차
100 mM PBS 버퍼를 제형화한 후, 이를 이용하여 2.5 ㎎/㎖ 인간 마이크로솜 용액 및 5 mM NADPH 용액을 제형화하였다. 5X 농도의 화합물 구동 용액을 PBS를 이용해 구배로 희석하였다(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.15, 0.015, 0 μM). 5X 농도의 케토코나졸 구동 용액을 PBS를 이용해 구배로 희석하였다(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.15, 0.015, 0 μM). 미다졸람 구동 용액을 PBS를 이용해 15 μM의 농도로 희석하였다.
20 ㎕의 2.5 ㎎/㎖ 마이크로솜 용액, 20 ㎕의 15 μM 미다졸람 구동 용액, 20 ㎕의 MgCl2 용액 및 20 ㎕의 화합물 구동 용액(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.15, 0.015, 0 μM, 각각의 농도에 대해 상이한 반응 시스템)을 잘 혼합하였다. 양성 대조군의 경우, 상기 화합물을 동일한 농도의 케토코나졸로 교체하였다. 상기 혼합물과 5 mM NADPH 용액을 함께 37℃에서 5분 동안 사전-인큐베이션하였다. 5분 후, 20 ㎕의 NADPH를 각각의 웰에 첨가하였고, 반응을 시작하였으며, 플레이트를 30분 동안 인큐베이션하였다. 모든 인큐베이션된 샘플은 2중으로 존재하였다. 30분 후, 내부 표준물(100 ng/㎖ 캄프토테신)을 함유하는 250 ㎕의 아세토니트릴을 모든 샘플에 첨가하였고, 잘 혼합하였으며, 800 rpm에서 10분 동안 교반한 후, 3700 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 80 ㎕의 상등액을 취하였고, LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
데이터를 그래프패드 프리즘에 의해 계산하여 CYP3A4의 미다졸람 대사물 부위에 대한 화합물의 IC50 값을 수득하였으며, 이는 표 4에 나타나 있다.
CYP3A4의 미다졸람 대사물 부위에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 값
실시예 번호 IC50 (μM)
2 27
4 >30
5 >30
6 >30
8 >30
결론: 본 발명의 화합물은 인간 간 마이크로솜에서 CYP3A4의 미다졸람 대사물 부위에 대한 억제 효과를 갖지 않고, 양호한 안전성을 보이며, 이는 CYP3A4의 미다졸람 대사물 부위에 기반한 대사성 약물 상호작용이 일어나지 않을 것임을 나타낸다.
테스트 실시예 3. 인간 간 마이크로솜에서 CYP2D6의 효소 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과
인간 간 마이크로솜에서 CYP2D6의 효소 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 다음의 실험 방법에 의해 결정하였다.
Ⅰ. 실험 물질 및 기기
1. 포스페이트 버퍼 용액(PBS);
2. NADPH(Sigma N-1630);
3. 인간 간 마이크로솜(Corning Gentest);
4. ABI QTrap 4000 액체 크로마토그래프/질량 분광기(AB Sciex);
5. Inertsil C8-3 컬럼, 4.6×50 ㎜, 5 ㎛(Dikma Technologies Inc., USA); 및
6. CYP 프로브 기질(20 μM 덱스트로메토르판, SIGMA Q0750) 및 양성 대조군 억제제(퀴니딘, SIGMA D9684).
Ⅱ. 실험 절차
100 mM PBS 버퍼를 제형화한 후, 이를 이용하여 2.5 ㎎/㎖ 인간 마이크로솜 용액 및 5 mM NADPH 용액을 제형화하였다. 5X 농도의 화합물 구동 용액을 PBS를 이용해 구배로 희석하였다(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.15, 0.015, 0 μM). 5X 농도의 퀴니딘 구동 용액을 PBS를 이용해 구배로 희석하였다(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.15, 0.015, 0 μM). 덱스트로메토르판 구동 용액을 PBS를 이용해 20 μM의 농도로 희석하였다.
20 ㎕의 2.5 ㎎/㎖ 마이크로솜 용액, 20 ㎕의 20 μM 덱스트로메토르판 구동 용액, 20 ㎕의 MgCl2 용액 및 20 ㎕의 화합물 구동 용액(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.15, 0.015, 0 μM, 각각의 농도에 대해 상이한 반응 시스템)을 잘 혼합하였다. 양성 대조군의 경우, 상기 화합물을 동일한 농도의 퀴니딘으로 교체하였다. 상기 혼합물과 5 mM NADPH 용액을 함께 37℃에서 5분 동안 사전-인큐베이션하였다. 5분 후, 20 ㎕의 NADPH를 각각의 웰에 첨가하였고, 반응을 시작하였으며, 플레이트를 30분 동안 인큐베이션하였다. 모든 인큐베이션된 샘플은 2중으로 존재하였다. 30분 후, 내부 표준물(100 ng/㎖ 캄프토테신)을 함유하는 250 ㎕의 아세토니트릴을 모든 샘플에 첨가하였고, 잘 혼합하였으며, 800 rpm에서 10분 동안 교반한 후, 3700 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 80 ㎕의 상등액을 취하였고, LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
데이터를 그래프패드 프리즘에 의해 계산하여 CYP2D6 효소에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과의 IC50 값을 수득하였으며, 이는 표 5에 나타나 있다.
CYP2D6 효소에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과의 IC50 값
실시예 번호 IC50(μM)
2 >30
4 >30
5 >30
6 >30
8 >30
결론: 본 발명의 화합물은 인간 간 마이크로솜에서 CYP2D6의 효소 활성에 대한 불량한 억제 효과를 갖고, 양호한 안전성을 보이며, 이는 CYP2D6에 기반한 대사성 약물 상호작용이 일어나지 않을 것임을 나타낸다.
테스트 실시예 4. 인간 간 마이크로솜에서 CYP3A4의 테스토스테론 대사물 부위의 효소 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과
인간 간 마이크로솜에서 CYP3A4의 테스토스테론 대사물 부위의 효소 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 다음의 실험 방법에 의해 결정하였다.
Ⅰ. 실험 물질 및 기기
1. 포스페이트 버퍼 용액(PBS);
2. NADPH(Sigma N-1630);
3. 인간 간 마이크로솜(Corning Gentest);
4. ABI QTrap 4000 액체 크로마토그래프/질량 분광기(AB Sciex);
5. Inertsil C8-3 컬럼, 4.6×50 ㎜, 5 ㎛(Dikma Technologies Inc., USA); 및
6. CYP 프로브 기질(테스토스테론/100 μM, SIGMA K1003) 및 양성 대조군 억제제(케토코나졸, Dr. Ehrenstorfer GmbH, C17322500).
Ⅱ. 실험 절차
100 mM PBS 버퍼를 제형화한 후, 이를 이용하여 2.5 ㎎/㎖ 인간 마이크로솜 용액 및 5 mM NADPH 용액을 제형화하였다. 5X 농도의 화합물 구동 용액을 PBS를 이용해 구배로 희석하였다(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.15, 0.015, 0 μM). 5X 농도의 케토코나졸 구동 용액을 PBS를 이용해 구배로 희석하였다(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.15, 0.015, 0 μM). 덱스트로메토르판 구동 용액을 PBS를 이용해 50 μM의 농도로 희석하였다.
20 ㎕의 2.5 ㎎/㎖ 마이크로솜 용액, 20 ㎕의 20 μM 테스토스테론 구동 용액, 20 ㎕의 MgCl2 용액 및 20 ㎕의 화합물 구동 용액(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.15, 0.015, 0 μM, 각각의 농도에 대해 상이한 반응 시스템)을 잘 혼합하였다. 양성 대조군의 경우, 상기 화합물을 동일한 농도의 케토코나졸로 교체하였다. 상기 혼합물과 5 mM NADPH 용액을 함께 37℃에서 5분 동안 사전-인큐베이션하였다. 5분 후, 20 ㎕의 NADPH를 각각의 웰에 첨가하였고, 반응을 시작하였으며, 플레이트를 30분 동안 인큐베이션하였다. 모든 인큐베이션된 샘플은 2중으로 존재하였다. 30분 후, 내부 표준물(100 ng/㎖ 캄프토테신)을 함유하는 250 ㎕의 아세토니트릴을 모든 샘플에 첨가하였고, 잘 혼합하였으며, 800 rpm에서 10분 동안 교반한 후, 3700 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 80 ㎕의 상등액을 취하였고, LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
데이터를 그래프패드 프리즘에 의해 계산하여 CYP3A4의 테스토스테론 대사물 부위에 대한 화합물의 IC50 값을 수득하였으며, 이는 표 6에 나타나 있다.
CYP3A4의 테스토스테론 대사물 부위에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 값
실시예 번호 IC50(μM)
4 16
5 8.3
6 >30
8 >30
결론: 본 발명의 화합물은 인간 간 마이크로솜에서 CYP3A4의 테스토스테론 대사물 부위에 대한 억제 효과를 갖지 않고, 양호한 안전성을 보이며, 이는 CYP3A4의 테스토스테론 대사물 부위에 기반한 대사성 약물 상호작용이 일어나지 않을 것임을 나타낸다.
테스트 실시예 5. 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)로부터 IL12 및 IFNγ의 분비 능력에 대한 본 발명의 화합물의 자극 효과의 결정
PBMC로부터 IL12 및 IFNγ의 분비 능력에 대한 본 발명의 화합물의 자극 효과를 다음의 실험 방법에 의해 결정하였다.
Ⅰ. 실험 물질 및 기기
1. RMPI 1640(Invitrogen, 11875);
2. FBS(Gibco, 10099-141);
3. Ficoll-Paque PREMIUM(GE, 17-5442-02);
4. 트리판 블루 용액(Sigma, T8154-100ML);
5. SepMateTM-50(Stemcell, 15460);
6. Bright-Line™ 혈액 세포 계수기(Sigma, Z359629-1EA);
7. 96-웰 세포 배양 플레이트(Corning, 3599);
8. 96-웰 v-바닥 플레이트(Corning, 3894);
9. 인간 IL-12 ELISA 키트(Neobioscience Technology Co., EHC152.96);
10. 인간 IFNγ 키트(cisbio, 62HIFNGPEG); 및
11. PHERAStar 다기능 마이크로플레이트 판독기(BMG, PHERAStar).
Ⅱ. 실험 절차
화합물을 정제된 DMSO를 이용하여 5 mM의 최대 농도로 희석하였고, 4배 구배 희석에 의해 총 9개 포인트를 수득하였다. 이후, 4 ㎕의 화합물 용액을 10% FBS를 함유하는 196 ㎕의 RMPI 1640 배지에 첨가하였고, 잘 혼합하였다. 50 ㎕의 혼합물을 취하였고, 96-웰 세포 배양 플레이트에 넣었다.
모든 시약을 실온으로 평형화하였다. 건강한 인간 유래의 60 ㎖의 혈액 및 동일한 부피의 PBS(2% FBS 함유)를 250 ㎖ 배양 플라스크에 넣었고, 부드럽게 피펫팅하였으며, 잘 혼합 및 희석하였다. 15 ㎖의 림프구 분리 용액 Ficoll-Paque PREMIUM을 50 ㎖ PBMC 원심분리 튜브 SepMateTM-50에 넣고, 이어서 30 ㎖의 상기 희석된 혈액을 넣었다. 상기 혼합물을 실온에서 1200 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 상등액을 취한 후, 300 g에서 8분 동안 원심분리하였다. 세포를 10% FBS를 함유하는 RMPI 1640 배지에 재현탁하였고, 계수하였으며, PBMC의 수를 3.33×106 세포/㎖로 조정하였다. 150 ㎕의 세포 용액을 화합물을 함유하는 플레이트에 넣었고, 37℃, 5.0% CO2에서 24시간 동안 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 세포 배양 플레이트를 원심분리기에 두었고, 실온에서 1200 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 각각의 웰로부터 150 ㎕의 상등액을 취하였다.
인간 IL-12 ELISA 키트 내의 시약을 실온으로 평형화하였다. 키트의 설명서에 따르면, 가장 높은 농도의 표준물은 2000 pg/㎖이며, 2배 구배 희석에 의해 총 8개 포인트를 수득하였다. 테스트되는 샘플은 20배 희석하였다. 이후, 상기 용액을 100 ㎕/웰로 사전-코팅된 플레이트에 넣었다. 상기 플레이트를 37℃에서 90분 동안 인큐베이션하였고, 세정하였다. 항생제-항체를 100 ㎕/웰로 넣었고, 상기 플레이트를 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였으며, 세정하였다. HRP 결합 효소를 100 ㎕/웰로 넣었고, 상기 플레이트를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였으며, 세정하였다. TMB를 첨가하였고, 상기 플레이트를 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 중단 용액을 넣어 반응을 중단시켰고, 마이크로플레이트 판독기에 의해 450 nm에서의 흡광도를 판독하였다.
인간 IFNγ 테스트 키트 내의 시약을 실온으로 평형화하였다. 표준물 및 검출 항체를 어두운 조건 하에 키트의 설명서에 따라 제조하였다. 원심분리에 의해 수득된 16 ㎕의 상등액을 각각의 웰에 넣었고, 4 ㎕의 신선하게 제조된 혼합 검출 항체를 각각의 웰에 넣었다. 상기 용액을 교반에 의해 잘 혼합하였고, 실온에서 암소에서 밤새 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 PHERAStar 다기능 마이크로플레이트 판독기에 의해 판독하였다.
PBMC를 자극하여 화합물이 없는 군의 평균 값(화합물이 없는 군의 SD)보다 3배 이상 높은 SD를 생산할 수 있는 화합물의 농도를 상기 화합물의 최소 효과 농도(MEC) 값으로 정의하였다.
PBMC로부터 IL12 및 IFNγ를 분비하는 능력에 대한 본 발명의 화합물의 자극 효과를 상기 테스트에 의해 결정하였으며, 수득된 MEC 값은 표 7에 나타나 있다.
IL12 및 IFNγ를 분비하기 위한 PBMC의 자극에 대한 본 발명의 화합물의 MEC
실시예 번호 IL12 MEC (nM) IFNγ MEC (nM)
2 23 24
3 15 27
4 31 33
6 41 --
8 5 --
9 24 94
"--"는 테스트되지 않았음을 의미한다.
결론: IL12 및 IFNγ를 분비하기 위한 PBMC의 자극에 대한 본 발명의 화합물의 활성 데이터로부터, 본 발명의 화합물은 낮은 유효 농도의 이점을 갖는다.
테스트 실시예 6. 패치라이너(Patchliner)에 의한 hERG 칼륨 채널에 대한 화합물의 억제 효과의 결정
1. 실험의 목적
hERG 칼륨 채널로 형질감염된 안정한 세포주에 대해 자동화 패치-클램프(patch-clamp)를 이용하여 hERG 칼륨 전류에 대한 본 출원의 화합물의 차단 효과를 결정하였다.
2. 실험 방법
2.1 실험 물질 및 기기
2.1.1 실험 물질:
시약 명칭 공급 회사 항목 번호
FBS GIBCO 10099
나트륨 피루베이트 용액 sigma S8636-100ML
MEM 비필수 아미노산 용액(100×) sigma M7145-100ML
G418 설페이트 Enzo ALX-380-013-G005
MEM Hyclone SH30024.01B
hERG cDNA Origene -
G418 설페이트 Enzo ALX-380-013-G005
pcDNA3.1(+) invitrogen V79020
HEK293 인간 배아 신장 세포 Chinese Academy of Sciences Cell Bank Art. No. GNHu18
2.1.2 실험 기기
기기 명칭 공급 회사 방식
패치라이너 4 채널 nanion 2-03-03100-002
패치라이너 클리닝 스테이션 nanion 2-02-03201-005
패치라이너 세포 뱅크 nanion 2-02-03105-000
Elektrodenchloridierer 패치라이너 nanion 3-02-03533-000
HEAK EPC10 패치 클램프 증폭기 nanion 1-01-10012-000
삼투압 몰(molar) 테스트기 Gonoter Gonoter 030
pH 측정기 Mettle Toledo FE20
2.2 자동화 패치 클램프 실험 절차
HEK293 세포주를 hERG 유전자가 구축된 pCDNA3.1(+)로 형질감염시켰다. G418을 첨가함으로써 단일클론의 HEK293-hERG 안정한 세포주를 스크리닝하였다. 상기 HEK293-hERG 안정한 세포주를 MEM/EBSS 배지(10% FBS, 400 ㎍/㎖ G418, 1% MEM 비필수 아미노산 용액(100×), 1% 나트륨 피루베이트 용액)에서 1:4의 밀도로 계대배양(subculture)하였고, 자동화 패치 클램프 실험을 위해 48 내지 72시간 내로 배양하였다. 실험 당일에, 세포를 0.25% 트립신(life technologies, 12563-029)으로 소화시켰고, 원심분리에 의해 수집하였고, 세포외 유체(140 mM NaCl, 4 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 5 mM MD 글루코오스 일수화물, 10 mM HEPES, pH 7.4, 298 mOsmol)로 재현탁시켜 세포 현탁액을 수득하였다. 세포 현탁액을 패치라이너 기기의 세포 뱅크에 두었고, 상기 패치라이너 기기는 음압 조절기를 사용하여 세포를 칩(NPC-16)에 적용하였으며, 상기 음압은 개별 세포를 상기 칩의 웰로 끌어 당겼다. 전체 세포 방식이 형성되었을 때, 상기 기기는 세팅된 hERG 전류-전압 프로그램에 따라 hERG 전류를 받았고, 이후 상기 기기는 자동적으로 상기 화합물을 저농도에서 고농도로 관류시켰다. 화합물의 각각의 농도에서의 전류 및 블랭크 대조군 전류를 HEAK EPC 10 패치 클램프 증폭기(Nanion), Pathlinersoftware 및 Pathcontrol HTsoftware에 의해 제공된 데이터 분석 소프트웨어에 의해 분석하였다.
2.3 실험 결과
hERG 칼륨 전류에 대한 본 발명의 화합물의 차단 효과를 상기 테스트에 의해 결정하였으며, 수득된 IC50 값은 표 10에 나타나 있다.
hERG 칼륨 전류에 대한 본 발명의 화합물의 차단 효과의 IC50
실시예 번호 IC50(μM)
2 7
4 14
5 17
6 26
8 >30
결론: 본 출원의 화합물은 hERG에 대한 약한 억제 효과를 가지며, hERG 경로에 의해 유발되는 부작용을 감소시킬 수 있었다.

Claims (21)

  1. 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00078

    상기에서:
    G1, G2 및 G3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 CH, CR5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1은 알킬렌 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    R1은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고; 및
    R5는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (Ⅰ)의 화합물:
    Figure pct00079

    상기에서:
    G1, G3, L1 및 R1 내지 R4는 청구항 1에서 정의된 것과 같다.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    식 (Ⅱ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (Ⅰ)의 화합물:
    Figure pct00080

    상기에서:
    G1, L1 및 R1 내지 R4는 청구항 1에서 정의된 것과 같다.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ⅲ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (Ⅰ)의 화합물:
    Figure pct00081

    상기에서:
    G1, L1, R1 및 R4는 청구항 1에서 정의된 것과 같다.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 선택적으로 하나 이상의 알킬(들)에 의해 치환되는 헤테로시클릴이고; R4는 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자(들)를 포함하는 4 내지 6 원의 헤테로시클릴이고, 상기 4 내지 6 원의 헤테로시클릴은 선택적으로 하나 이상의 알킬(들)에 의해 치환되는 식 (Ⅰ)의 화합물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ⅳ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (Ⅰ)의 화합물:
    Figure pct00082

    상기에서:
    W1은 CH이고 W2는 NR6이고; 또는
    W1은 N이고 W2는 CH2 또는 NR6이고;
    R6은 수소 원자 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 알킬이고;
    s는 0 또는 1이고; 및
    G1, L1 및 R1은 청구항 1에서 정의된 것과 같다.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 선택적으로 하나 이상의 히드록시(들)에 의해 치환되는 알킬인 식 (Ⅰ)의 화합물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ⅴ)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (Ⅰ)의 화합물:
    Figure pct00083

    상기에서:
    W1은 CH이고 W2는 NR6이고; 또는
    W1은 N이고 W2는 CH2 또는 NR6이고;
    R6은 수소 원자 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 알킬이고;
    s는 0 또는 1이고; 및
    G1 및 L1은 청구항 1에서 정의된 것과 같다.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 -(CH2)n- 또는 공유 결합이고; 및 n은 1 내지 6의 정수인 식 (Ⅰ)의 화합물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    다음의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (Ⅰ)의 화합물:
    Figure pct00084
    .
  11. 식 (IB)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00085

    상기에서:
    Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고;
    G1, G2 및 G3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 CH, CR5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1은 알킬렌 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
    R1은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, tert-부톡시카르보닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고; 및
    R5는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 청구항 11에 있어서,
    식 (IA)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 식 (IB)의 화합물:
    Figure pct00086

    상기에서:
    Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고;
    G1, G2 및 G3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 CH, CR5 및 N로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1은 알킬렌 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
    R1은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고; 및
    R5는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  13. 청구항 11에 있어서,
    다음의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (IB)의 화합물:
    Figure pct00087
    .
  14. 식 (IB)의 화합물을 탈보호 반응시켜 식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00088

    상기에서:
    Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고;
    G1, G2 및 G3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 CH, CR5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1은 알킬렌 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
    R1은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고;
    R6은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 선택적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, tert-부톡시카르보닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환되고; 및
    R5는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  15. 식 (IA)의 화합물을 탈보호 반응시켜 식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00089

    상기에서:
    Ra는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질이고; 및
    G1 내지 G3, L1 및 R1 내지 R4는 청구항 1에서 정의된 것과 같다.
  16. 치료적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  17. TLR8을 활성화시키기 위한 약제의 제조에 있어서의 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 청구항 16에 따른 약학적 조성물의 용도.
  18. 바이러스에 의해 유발되는 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 청구항 16에 따른 약학적 조성물의 용도로서,
    상기 바이러스는 바람직하게는 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 및 AIDS 바이러스인 용도.
  19. 면역 시스템을 조절하기 위한 약제의 제조에 있어서의 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 청구항 16에 따른 약학적 조성물의 용도.
  20. 종양을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 청구항 16에 따른 약학적 조성물의 용도.
  21. 청구항 20에 있어서,
    상기 종양은 암이고, 바람직하게는 흑색종, 폐암, 간암, 기저 세포 암종, 신장암, 골수종, 담도암, 뇌암, 유방암, 경부암, 융모암종, 결장암, 직장암, 두경부암, 복막 종양, 나팔관암, 자궁내막암, 식도암, 위암, 백혈병, 림프종, 육종, 신경모세포종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 피부암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
KR1020217002409A 2018-07-03 2019-07-02 피리도피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 의약 용도 KR20210028208A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810717585 2018-07-03
CN201810717585.7 2018-07-03
CN201811317059 2018-11-07
CN201811317059.8 2018-11-07
PCT/CN2019/094310 WO2020007275A1 (zh) 2018-07-03 2019-07-02 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210028208A true KR20210028208A (ko) 2021-03-11

Family

ID=69059273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217002409A KR20210028208A (ko) 2018-07-03 2019-07-02 피리도피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 의약 용도

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20210269439A1 (ko)
EP (1) EP3822271A4 (ko)
JP (1) JP7349456B2 (ko)
KR (1) KR20210028208A (ko)
CN (2) CN111094289B (ko)
AU (1) AU2019299609A1 (ko)
BR (1) BR112020026890A2 (ko)
CA (1) CA3105286A1 (ko)
MX (1) MX2020013785A (ko)
TW (1) TWI823959B (ko)
WO (1) WO2020007275A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202128692A (zh) 2020-01-02 2021-08-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 吡啶并嘧啶類衍生物的結晶形式及其製備方法
WO2022184113A1 (zh) * 2021-03-03 2022-09-09 苏州盛迪亚生物医药有限公司 一种包含吡啶并嘧啶类衍生物的药物组合物及其制备方法
CN116472047A (zh) * 2021-11-05 2023-07-21 中国医药研究开发中心有限公司 芳胺类衍生物及其制备方法和医药用途
WO2023104165A1 (zh) * 2021-12-08 2023-06-15 上海维申医药有限公司 作为TLR7/8激动剂的吡啶[4,3-d]嘧啶类化合物
CN116693527A (zh) * 2022-02-24 2023-09-05 广东东阳光药业股份有限公司 嘧啶并芳香环类化合物及其在药物中的应用
WO2024055879A1 (zh) * 2022-09-16 2024-03-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一类双并环化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0114222A (pt) 2000-09-26 2003-12-09 Unilever Nv Composição comestìvel
BRPI0412876A (pt) * 2003-07-22 2006-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de quinolinona como inibidores de c-fms quinase
CN101115479A (zh) * 2005-02-14 2008-01-30 默克公司 Akt活性抑制剂
TWI404537B (zh) 2005-08-19 2013-08-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
PE20071240A1 (es) 2006-01-17 2008-01-14 Schering Corp Compuestos derivados de hidantoina para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US8466167B2 (en) 2008-03-03 2013-06-18 Irm Llc Compounds and compositions as TLR activity modulators
JP5451746B2 (ja) 2008-04-16 2014-03-26 アンガス ケミカル カンパニー ニトロ化炭化水素、誘導体及びそれらの製造プロセス
EP2356111A1 (en) 2008-11-10 2011-08-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
CN102469790B (zh) 2009-08-07 2014-12-03 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 脂质化氧代腺嘌呤衍生物
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
FR2959510B1 (fr) * 2010-04-28 2013-04-26 Centre Nat Rech Scient Derives de pyrido[3,2-d]pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
CN103118682A (zh) 2010-04-30 2013-05-22 加利福尼亚大学校务委员会 合成tlr7激动剂的磷脂缀合物的用途
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
EP2709989B8 (en) * 2011-05-18 2018-04-18 Janssen Sciences Ireland UC Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
US9034336B2 (en) 2011-08-30 2015-05-19 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
TWI560172B (en) * 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
EP3698782B1 (en) 2012-01-06 2024-05-15 H. Lundbeck A/S Carbamate compounds for use in therapy
US9145411B2 (en) 2012-08-02 2015-09-29 Asana Biosciences, Llc Substituted amino-pyrimidine derivatives
KR101756050B1 (ko) * 2015-03-04 2017-07-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
EP3349757A1 (en) * 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
CN108055842B (zh) 2015-09-17 2021-06-29 豪夫迈·罗氏有限公司 亚磺酰基苯基或磺亚胺酰基苯基苯并氮杂䓬

Also Published As

Publication number Publication date
TW202019925A (zh) 2020-06-01
CN115710266A (zh) 2023-02-24
US20210269439A1 (en) 2021-09-02
EP3822271A4 (en) 2022-04-13
CN111094289B (zh) 2022-11-22
AU2019299609A1 (en) 2021-01-07
JP2021529190A (ja) 2021-10-28
MX2020013785A (es) 2021-03-25
BR112020026890A2 (pt) 2021-03-30
TWI823959B (zh) 2023-12-01
WO2020007275A1 (zh) 2020-01-09
CA3105286A1 (en) 2020-01-09
CN111094289A (zh) 2020-05-01
EP3822271A1 (en) 2021-05-19
JP7349456B2 (ja) 2023-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210028208A (ko) 피리도피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 의약 용도
JP6801159B2 (ja) イミダゾイソインドール誘導体、その製造方法及びその医薬用途
JP2020510012A (ja) ヘテロアリール［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン誘導体、その製造方法、およびその医薬の使用
EP3636646A1 (en) Heteroaryl-pyrazole derivative, and preparation method therefor and medical application thereof
TWI781607B (zh) 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用
EA017648B1 (ru) 1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны
KR20180104132A (ko) 융합 피라졸 유도체, 이의 제조 방법, 및 암, 염증 및 면역 질환의 치료에서 이의 용도
JP2020504139A (ja) キナーゼ阻害剤としての置換された縮合ヘテロアリール化合物及びその用途
WO2018227058A9 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
CN114394965B (zh) ***并吡啶类化合物及其制备方法与用途
CN111377873B (zh) 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
RU2778524C2 (ru) Производное пиридопиримидина, способ его получения и его применение в медицине
TW201835079A (zh) ６－吡唑－［１，２，４］***並［４，３－α］吡啶－３－醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
KR20190077048A (ko) 3,4-비피리딜 피라졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 의학적 적용
JP2023550793A (ja) 縮合三環式化合物、その調製方法及びその医薬的応用
CN111433201B (zh) 苯并氮杂䓬衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20210111779A (ko) C-met 억제제로서 유기 인-치환 화합물 및 이의 치료학적 용도
EP4311829A1 (en) Substituted bicyclic heteroaryl sulfonamide derivatives for the treatment of cancer
KR20230158659A (ko) Ctla-4 소분자 분해제 및 그 응용
IL310412A (en) 8-oxa-3-aza-dicyclo[3.2.1]octane compounds or their salt, method of preparation, and their use
JP2024510520A (ja) ダブルリング雑環ｆｇｆｒ４阻害剤、ダブルリング雑環ｆｇｆｒ４阻害剤を含有する医薬組成物と製剤、及びその用途
WO2022166468A1 (zh) Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及其应用
WO2022173849A1 (en) (hetero)arylamino-cyclohexyl-sulfonyl derivatives as ccr6 inhibitors
CN115960109A (zh) 稠环类shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用