JP2021529190A - ピリドピリミジン誘導体、その調製方法およびその医学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中:
G1、G2およびG3は同一または異なり、CH、CR5およびNからなる群からそれぞれ独立して選択され;
L1は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され;
R1は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;
R2およびR3は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され;
R4は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;および
R5は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。)
(式中:
G1、G3、L1およびR1〜R4は、式(I)に記載のとおりである。)
(式中:
G1、G3、L1およびR1〜R4は、式(I)に記載のとおりである。)
(式中:
G1、L1およびR1〜R4は、式(I)に記載のとおりである。)
(式中:
G1、L1、R1およびR4は、式(I)に記載のとおりである。)
(式中:
W1はCHであり、かつW2はNR6であるか;または
W1はNであり、かつW2はCH2またはNR6であり;
R6は、水素原子およびアルキルからなる群から選択され、好ましくはアルキルであり;
sは0または1であり;および
G1、G3、L1およびR1は、式(I)に記載のとおりである。)
(式中:
W1はCHであり、かつW2はNR6であるか;または
W1はNであり、かつW2はCH2またはNR6であり;
R6は、水素原子およびアルキルからなる群から選択され、好ましくはアルキルであり;
sは0または1であり;および
G1、L1およびR1は、式(I)に記載のとおりである。)
(式中:
W1はCHであり、かつW2はNR6であるか;または
W1はNであり、かつW2はCH2またはNR6であり;
R6は、水素原子およびアルキルからなる群から選択され、好ましくはアルキルであり;
sは0または1であり;および
G1、G3およびL1は、式(I)に記載のとおりである。)
(式中:
W1はCHであり、かつW2はNR6であるか;または
W1はNであり、かつW2はCH2またはNR6であり;
R6は、水素原子およびアルキルからなる群から選択され、好ましくはアルキルであり;
sは0または1であり;および
G1およびL1は、式(I)に記載のとおりである。)
(式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;
G1、G2およびG3は同一または異なり、CH、CR5およびNからなる群からそれぞれ独立して選択され;
L1は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され;
R1は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;
R2およびR3は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され;
R6は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;および
R5は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。)
(式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;
G1、G2およびG3は同一または異なり、CH、CR5およびNからなる群からそれぞれ独立して選択され;
L1は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され;
R1は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;
R2およびR3は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され;
R4は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;および
R5は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。)
(式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;
G1、G2およびG3は同一または異なり、CH、CR5およびNからなる群からそれぞれ独立して選択され;
L1は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され;
R1は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;
R2およびR3は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され;
R4は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;
R6は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、tert−ブトキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;および
R5は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。)
(式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1〜G3、L1およびR1〜R4は、式(I)に記載のとおりである。)
(式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1、G3、L1およびR1〜R4は、式(Ia)に記載のとおりである。)
(式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1、G3、L1およびR1〜R4は、式(Ib)に記載のとおりである。)
(式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1、L1およびR1〜R4は、式(II)に記載のとおりである。)
(式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1、L1、R1およびR4は、式(III)に記載のとおりである。)
(式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1、L1、R1、W1、W2およびsは、式(IV)に記載のとおりである。)
(式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1、G3、L1、W1、W2およびsは、式(Va)に記載のとおりである。)
(式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1、L1、W1、W2およびsは、式(V)に記載のとおりである。)
活性化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、充填剤(希釈剤)、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、賦形剤などを含む1つ以上の補助材料も含むことができる。投与様式に応じて、該組成物は、0.1〜99重量%の活性化合物を含むことができる。
本発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決法を適用する。
本発明の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
ステップ1:
ステップ2:
式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1〜G3、L1およびR1〜R4は、式(I)に記載のとおりである。
本発明の式(Ia)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1、G3、L1およびR1〜R4は、式(Ia)に記載のとおりである。
本発明の式(Ib)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1、G3、L1およびR1〜R4は、式(Ib)に記載のとおりである。
本発明の式(II)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
ステップ1:
ステップ2:
式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1、L1およびR1〜R4は、式(II)に記載のとおりである。
本発明の式(III)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1、L1およびR1〜R4は、式(III)に記載のとおりである。
本発明の式(IVa)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
ステップ1:
ステップ2:
式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1、G3、L1、R1、W1、W2およびsは、式(IV)に記載のとおりである。
本発明の式(IV)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
ステップ1:
ステップ2:
式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1、L1、R1、W1、W2およびsは、式(IV)に記載のとおりである。
本発明の式(Va)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;および
G1、G3、L1、W1、W2およびsは、式(Va)に記載のとおりである。
2−((7−ブロモ−2−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 1c
7−ブロモ−2,4−ジクロロピリド[3,2−d]ピリミジン 1a(5.4g、19.36mmol、特許出願WO2014022728に開示された方法に従って調製)を120mLのアセトニトリルに添加し、続いて2−アミノ−2−メチルヘキサン−1−オール 1b(3.8g、28.96mmol、特許出願WO2009129097に開示された方法に従って調製)と炭酸カリウム(8.027g、58.08mmol)を添加した。反応液を45℃で16時間撹拌した。反応終了後、不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物1c(4.0g、収率:55.3%)を得た。
MS m/z(ESI):373.1[M+1]。
2−((7−ブロモ−2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 1d
化合物1c(4.0g、10.71mmol)を25mLのテトラヒドロフランに添加し、続いて2,4−ジメトキシベンジルアミン(6.0g、35.861mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.15g、32.11mmol)を添加した。反応液をチューブに密封し、100℃で16時間撹拌した。水20mLを反応液に添加してから、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物1d(3.5g、収率:64.8%)を得た。
MS m/z(ESI):504.1[M+1]。
2−((2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 1e
化合物1d(130mg、0.237mmol)を5mLのエチレングリコールジメチルエーテルに添加し、続いてビス(ピナコラート)ジボロン(91mg、0.358mmol)、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(35mg、0.048mmol)および酢酸カリウム(70mg、0.713mmol)を添加した。反応液をアルゴンで3回パージし、80℃に温め、2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水20mlを得られた系に添加してから、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(20mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物1e(130mg、収率:99.2%)を得た。
2−((2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−(6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 1g
粗化合物1e(130mg、0.235mmol)を10mLの1,4−ジオキサンおよび2mLの水に添加し、続いて5−ブロモ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン 1f(68mg、0.282mmol、特許出願WO2007084451に開示された方法に従って調製)、炭酸カリウム(49mg、0.355mmol)および1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(18mg、0.025mmol)を添加した。反応液をアルゴンで3回パージし、80℃に温め、2時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。水20mlを反応液に添加してから、ジクロロメタン(20mL)で抽出した。有機相を合わせ、水(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物1g(60mg、収率:43.5%)を得た。
MS m/z(ESI):586.0[M+1]。
2−((2−アミノ−7−(6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 1
化合物1g(60mg、0.102mmol)を10mLのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で2時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液20mlを反応液に添加してから、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物1(10mg、収率:22.4%)を得た。
MS m/z(ESI):436.0[M+1]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.91(s,1H)、8.64(s,1H)、8.18−8.20(m,1H)、7.83(s,1H)、7.56−7.58(m,1H)、7.24(s,1H)、6.40(br,2H)、5.16−5.20(m,1H)、3.79(s,2H)、3.70−3.73(m,1H)、3.51−3.54(m,1H)、2.54(s,4H)、1.91−1.95(m,2H)、1.71−1.75(m,4H)、1.43(s,3H)、1.23−1.27(m,4H)、0.84−0.87(m,3H)。
(R)−2−((7−ブロモ−2−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 2c
化合物1a(400mg、1.434mmol)を10mLのテトラヒドロフランに添加し、続いて(R)−2−アミノ−2−メチルヘキサン−1−オール 2b(特許出願WO2016141092の明細書207頁の実施例59に開示された方法に従って調製)(377mg、2.873mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(556mg、4.302mmol)を添加した。反応液をチューブに密封し、100℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物2c(4.0g、収率:55.3%)を得た。
MS m/z(ESI):373.1[M+1]。
(R)−2−((7−ブロモ−2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 2d
化合物2c(250mg、0.669mmol)を10mLのテトラヒドロフランに添加し、続いて2,4−ジメトキシベンジルアミン(560mg、3.349mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(259mg、2.004mmol)を添加した。反応液をチューブに密封し、100℃で16時間撹拌した。水20mLを反応液に添加してから、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(20mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物2d(295mg、収率:87.5%)を得た。
MS m/z(ESI):504.1[M+1]。
(R)−2−((2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 2e
化合物2d(295mg、0.54mmol)を5mLのエチレングリコールジメチルエーテルに添加し、続いてビス(ピナコラート)ジボロン(223mg、878.169μmol)、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(43mg、0.059mmol)および酢酸カリウム(173mg、1.76mmol)を添加した。反応液をアルゴンで3回パージし、80℃に温め、2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水20mlを反応系に添加してから、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(20mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物2e(322mg、収率:100%)を得た。
(R)−2−((2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−(6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 2g
粗化合物2e(322mg、0.584mmol)を10mLの1,4−ジオキサンおよび2mLの水に加え、続いて化合物1f(141mg、0.584mmol)、炭酸カリウム(242mg、1.75mmol)および1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(43mg、0.059mmol)を添加した。反応液をアルゴンで3回パージし、80℃に温め、2時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。水20mlを反応液に添加してから、ジクロロメタン(20mL)で抽出した。有機相を合わせ、水(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物2g(100mg、収率:29.2%)を得た。
MS m/z(ESI):586.0[M+1]。
(R)−2−((2−アミノ−7−(6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 2
化合物2g(100mg、0.170mmol)を10mLのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で2時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液20mlを反応液に添加してから、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物2(45mg、収率:60.5%)を得た。
MS m/z(ESI):436.0[M+1]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.91(s,1H)、8.64(s,1H)、8.18−8.20(m,1H)、7.83(s,1H)、7.56−7.58(m,1H)、7.24(s,1H)、6.40(br,2H)、5.16−5.20(m,1H)、3.79(s,2H)、3.70−3.73(m,1H)、3.51−3.54(m,1H)、2.54(s,4H)、1.91−1.95(m,2H)、1.71−1.75(m,4H)、1.43(s,3H)、1.23−1.27(m,4H)、0.84−0.87(m,3H)。
2−((2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−(1’−メチル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 3b
化合物1e(218mg、0.395mmol)を10mLの1,4−ジオキサンおよび2mLの水に添加し、続いて5−ブロモ−1’−メチル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン 3a(100mg、0.395mmol、特許出願WO2010054279に開示された方法に従って調製)、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(29mg、0.040mmol)および炭酸カリウム(164mg、1.187mmol)を添加した。反応液をアルゴンで3回パージし、80℃に温め、2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水20mlを得られた系に添加してから、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(20mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物3b(100mg、収率:43.2%)を得た。
MS m/z(ESI):598.0[M+1]。
2−((2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−(6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 3c
化合物3b(100mg、0.163mmol)を10mLのメタノールに添加し、続いてPd/C(20mg)、炭酸カリウム(49mg、0.355mmol)および1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(18mg、0.025mmol)を添加した。反応液を水素で5回パージし、室温で20時間反応させた。Pd/Cをろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物3c(68mg、収率:67.8%)を得た。
MS m/z(ESI):600.0[M+1]。
2−((2−アミノ−7−(6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 3
粗化合物3c(60mg、0.100mmol)を5mLのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で3時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液20mlを反応液に添加してから、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物3(15mg、収率:33.4%)を得た。
MS m/z(ESI):450.0[M+1]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.91(s,1H)、8.62(s,1H)、8.11−8.13(d,1H)、7.80(s,1H)、7.42−7.44(m,1H)、7.23(s,1H)、6.38(br,2H)、3.70−3.72(m,1H)、3.50−3.53(m,1H)、2.87−2.90(m,2H)、2.68−3.72(m,1H)、2.00(s,3H)、1.83−1.93(m,9H)、1.42(s,3H)、1.23−1.27(m,4H)、0.83−0.86(m,3H)。
(R)−2−((2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−(1’−メチル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 4b
化合物2e(284mg、0.515mmol)を10mLの1,4−ジオキサンおよび2mLの水に添加し、続いて化合物3a(130mg、0.515mmol)、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(38mg、0.052mmol)および炭酸カリウム(214mg、1.551mmol)を添加した。反応液をアルゴンで3回パージし、80℃に温め、2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水20mlを得られた系に添加してから、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(20mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物4b(102mg、収率:33.1%)を得た。
MS m/z(ESI):598.0[M+1]。
(R)−2−((2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−(6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 4c
化合物4b(100mg、0.163mmol)を10mLのメタノールに添加し、続いてPd/C(20mg)、炭酸カリウム(49mg、0.355mmol)および1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(18mg、0.025mmol)を添加した。反応液を水素で5回パージし、室温で20時間反応させた。Pd/Cをろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物4c(85mg、収率:84.7%)を得た。
MS m/z(ESI):600.0[M+1]。
(R)−2−((2−アミノ−7−(6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 4
粗化合物4c(80mg、0.133mmol)を5mLのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で2時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液20mlを反応液に添加してから、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いた薄層クロマトグラフィーによって精製して、生成物4(26mg、収率:43.3%)を得た。
MS m/z(ESI):450.0[M+1]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.91(s,1H)、8.62(s,1H)、8.11−8.13(d,1H)、7.80(s,1H)、7.42−7.44(m,1H)、7.23(s,1H)、6.38(br,2H)、3.70−3.72(m,1H)、3.50−3.53(m,1H)、2.87−2.90(m,2H)、2.68−3.72(m,1H)、2.00(s,3H)、1.83−1.93(m,9H)、1.42(s,3H)、1.23−1.27(m,4H)、0.83−0.86(m,3H)。
2−((2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 5b
化合物1e(200mg、0.363mmol)を10mLの1,4−ジオキサンおよび2mLの水に添加し、続いて1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−4−メチルピペラジン 5a(108mg、0.401mmol、特許出願WO20020026052に開示された方法に従って調製)、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(27mg、0.037mmol)および炭酸カリウム(150mg、1.085mmol)を添加した。反応液をアルゴンで3回パージし、80℃に温め、2時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。水20mlを反応系に添加してから、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(20mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物5b(121mg、収率:54.2%)を得た。
MS m/z(ESI):615.1[M+1]。
2−((2−アミノ−7−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 5
化合物5b(85mg、0.138mmol)を5mLのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で3時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液20mlを反応液に添加してから、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物5(23mg、収率:49.5%)を得た。
MS m/z(ESI):465.1[M+1]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.87−8.88(d,1H)、8.60−8.61(m,1H)、8.14−8.16(d,1H)、7.79−7.80(s,1H)、7.51−7.53(d,1H)、7.20(s,1H)、6.36(br,2H)、5.12−5.15(t,1H)、3.66(s,2H)、3.68−3.70(m,1H)、3.48−2.53(m,1H)、2.32−3.42(m,8H)、2.12(s,3H)、1.90−1.92(m,2H)、1.40(s,3H)、1.22−1.23(m,4H)、0.80−0.84(m,3H)。
(R)−2−((2−アミノ−7−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 6
(R)−2−((2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 6b
化合物2e(650mg、1.178mmol)を20mLの1,4−ジオキサンおよび4mLの水に添加し、続いて1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−4−メチルピペラジン 5a(318mg、1.170mmol)、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(86mg、0.117mmol)および炭酸カリウム(489mg、3.538mmol)を添加した。反応液をアルゴンで3回パージし、80℃に温め、2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水30mlを反応系に添加してから、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(30mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物6b(650mg、収率:89.70%)を得た。
MS m/z(ESI):615.1[M+1]。
(R)−2−((2−アミノ−7−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 6
化合物6b(650mg、0.138mmol)を5mLのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で3時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液20mlを反応液に添加し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物6を得た(320mg、収率:65.14%)。
MS m/z(ESI):465.1[M+1]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.87−8.88(d,1H)、8.60−8.61(m,1H)、8.14−8.16(d,1H)、7.79−7.80(s,1H)、7.51−7.53(d,1H)、7.20(s,1H)、6.36(br,2H)、5.12−5.15(t,1H)、3.66(s,2H)、3.68−3.70(m,1H)、3.48−2.53(m,1H)、2.32−3.42(m,8H)、2.12(s,3H)、1.90−1.92(m,2H)、1.40(s,3H)、1.22−1.23(m,4H)、0.80−0.84(m,3H)。
(R)−2−((2−アミノ−7−(2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミジン−5−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール
5−ブロモ−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミジン 7c
化合物5−ブロモ−2−(ブロモメチル)ピリミジン 7a(200mg、0.794mmol)を5mLのアセトニトリルに添加し、続いて炭酸カリウム(220mg、1.592mmol)を添加した。1−メチルピペラジン 7b(120mg、1.198mmol)を0℃で添加し、反応液を室温に温め、2時間撹拌した。反応終了後、不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物7c(200mg、収率:92.9%)を得た。
MS m/z(ESI):273.1[M+1]。
(R)−2−((2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−(2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミジン−5−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 7d
化合物2e(163mg、0.296mmol)を5mLの1,4−ジオキサンおよび1mLの水に添加し、続いて7c(81mg、0.299mmol)、テトラキストリフェニルホスホニウムパラジウム(tetrakistriphenylphosphonium palladium)(35mg、0.030mmol)および炭酸カリウム(82mg、0.593mmol)を添加した。反応液をアルゴンで3回パージし、100℃に温め、2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水20mlを反応系に添加してから、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(20mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物7d(127mg、収率:69.8%)を得た。
MS m/z(ESI):616.3[M+1]。
(R)−2−((2−アミノ−7−(2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミジン−5−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 7
化合物7d(127mg、0.206mmol)を3mLのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で1時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液20mlを反応液に添加してから、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、高速液体クロマトグラフィー(Waters−2767、溶出系:H2O(10mmol NH4OAc)、ACN)によって精製して、生成物7(34mg、収率:35.4%)を得た。
MS m/z(ESI):466.3[M+1]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.19(s,2H)、8.66(s,1H)、7.92(s,1H)、7.23(s,1H)、6.40(br,2H)、5.15(br,1H)、3.73(s,2H)、3.70(d,2H)、3.50(d,2H)、2.51(br,3H)、2.29(br,3H)、2.11(s,3H)、1.90−1.88(m,2H)、1.41(s,3H)、1.28−1.20(m,4H)、0.83(t,3H)。
5−ブロモ−2−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリミジン 8c
化合物5−ブロモ−2−ヨードピリミジン 8a(4g、14.041mmol)を200mLの1,4−ジオキサンおよび40mLの水に添加し、続いて1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン 8b(3.45g、15.463mmol)、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(1.05g、1.435mmol)および炭酸カリウム(3.89g、28.146mmol)を添加した。反応液をアルゴンで3回パージし、45℃に温め、一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水30mlを反応系に添加してから、ジクロロメタン(60mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(30mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物8c(2.5g、収率:70.1%)を得た。
MS m/z(ESI):255.9[M+1]。
(R)−2−((2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−(2−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリミジン−5−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 8d
化合物2e(4.15g、7.5252mmol)を80mLの1,4−ジオキサンおよび16mLの水に添加し、続いて化合物8c(1.53g、6.021mmol)、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(551mg、0.753mmol)および炭酸カリウム(2.1g、15.195mmol)を添加した。反応液をアルゴンで3回パージし、95℃に加熱し、45分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水40mlを反応系に添加してから、ジクロロメタン(40mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(40mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(40mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物8d(3.5g、収率:77.7%)を得た。
MS m/z(ESI):599.4[M+1]。
(R)−2−((2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−5−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 8e
化合物8d(3.5g、5.846mmol)を50mLのメタノールに添加し、続いてPd/C(1g)を添加した。反応液を水素で5回パージし、室温で48時間反応させた。Pd/Cをろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物8e(1.7g、収率:48.4%)を得た。
MS m/z(ESI):601.4[M+1]。
(R)−2−((2−アミノ−7−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−5−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 8
粗化合物8e(1.7g、2.830mmol)を20mLのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で1時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和炭酸ナトリウム溶液50mlを反応液に添加してから、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、高速液体クロマトグラフィー(Waters−2767、溶出系:H2O(10mmol NH4OAc)、ACN)によって精製して、生成物8(600mg、収率:47.1%)を得た。
MS m/z(ESI):451.3[M+1]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.16(s,2H)、8.64(s,1H)、7.90(s,1H)、7.22(s,1H)、6.37(br,2H)、5.14−5.12(m,1H)、3.71−3.67(m,1H)、3.51−3.47(m,1H)、2.89−2.72(m,3H)、2.17(s,3H)、2.05−1.72(m,8H)、1.40(s,3H)、1.28−1.19(m,4H)、0.83(t,3H)。
Tert−ブチル4−((5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート 9b
化合物9a(特許出願WO2013103973の明細書220頁の実施例121に開示された方法に従って調製)(180mg、0.51mmol)を5mLのエチレングリコールジメチルエーテルに添加し、続いてビス(ピナコラート)ジボロン(193mg、0.76mmol)、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(37mg、0.050mmol)および酢酸カリウム(149mg、1.52mmol)を添加した。反応液をアルゴンで3回パージし、80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水20mlを反応系に添加してから、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(20mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物9b(203mg、収率:100%)を得て、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
MS m/z(ESI):404.2[M+1]。
2−((2−アミノ−7−ブロモピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 9c
化合物1d(1.0g、1.98mmol)を15mLのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で1時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液20mlを反応液に添加してから、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、高速液体クロマトグラフィー(Waters−2767、溶出系:H2O(10mmol NH4OAc)、ACN)によって精製して、生成物9c(402mg、収率:58.0%)を得た。
Tert−ブチル4−((5−(2−アミノ−4−((1−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン−2−イル)アミノ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート 9d
化合物9c(193mg、0.546mmol)を10mLの1,4−ジオキサンおよび2mLの水に添加し、続いて粗化合物9b(200mg、0.50mmol)、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(37mg、0.050mmol)および炭酸カリウム(138mg、1.00mmol)を添加した。反応液をアルゴンで3回パージし、80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。水20mlを反応系に添加してから、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせた。有機相を水(20mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物9d(125mg、収率:45.9%)を得た。
MS m/z(ESI):551.3[M+1]。
2−((2−アミノ−7−(6−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルヘキサン−1−オール 9
化合物9d(100mg、0.181mmol)を5mLのトリフルオロ酢酸に添加し、室温で1時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。飽和炭酸ナトリウム溶液50mlを反応液に添加してから、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、高速液体クロマトグラフィー(Waters−2767、溶出系:H2O(10mmol NH4OAc)、ACN)によって精製して、生成物9(30mg、収率:36.7%)を得た。
MS m/z(ESI):451.2[M+1]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.88(s,1H)、8.60(s,1H)、8.14−8.17(m,1H)、7.79(s,1H)、7.21(s,1H)、6.37(br,3H)、3.67−3.71(m,1H)、3.71−3.67(m,1H)、3.60(s,2H)、3.48−3.50(m,1H)、2.71−2.74(m,3H)、2.30−2.35(m,4H)、1.90−1.92(m,2H)、1.40(s,3H)、1.21−1.24(m,6H)、0.81−0.84(t,3H)。
(試験例1)ヒトTLR8およびTLR7に対する本発明の化合物のアゴニスト活性の決定
hTLR8で安定的にトランスフェクトされたHEK−Blue(商標)細胞によって発現されるhTLR8に対する本発明の化合物のアゴニスト効果は、以下の実験方法によって決定された。
1.DMEM(Gibco、10564−029);
2.ウシ胎児血清(GIBCO、10099);
3.トリパンブルー溶液(Sigma、T8154−100ML);
4.Flexstation 3多機能マイクロプレートリーダー(Molecular Devices);
5.HEK−Blue(商標)hTLR8細胞株(InvivoGen、hkb−hTLR8)、またはHEK−Blue(商標)hTLR7細胞株(InvivoGen、hkb−hTLR7);
6.HEK−Blue検出試薬(InvivoGen、hb−det3);および
7.リン酸緩衝液(PBS)pH7.4(Shanghai Basalmedia Technologies Co.,Ltd.,B320)。
a.ヒトTLR8に対するアゴニスト活性の決定
HEK−Blue検出乾燥粉末のバッグを、エンドトキシンを含まない50mlの水に溶解し、該溶液を37℃のインキュベーターに10分間入れた後、滅菌ろ過してHEK−Blue検出培地を調製した。化合物を最初に20mMストック溶液に調製し、次に純粋なDMSOで最大濃度6×106nMに希釈し、3倍の段階希釈によって合計10ポイントを得た。上記の調製化合物を最初に培地で20倍に希釈してから、20μlの該希釈化合物を各ウェルに添加した。
上清をHEK−Blue(商標)hTLR8細胞から除去した後、そこに2〜5mlの予め温めておいたPBSを添加した。細胞をインキュベーターに1〜2分間入れ、穏やかにピペッティングして、トリパンブルー染色でカウントした。細胞をHEK−Blue検出培地に再懸濁して、濃度を2.2×105細胞/mlに調整した。20μlの化合物を含む上記の96ウェルプレートに180μlの細胞を添加して、37℃で16時間インキュベートした。
対応するOD値は、620nmの波長でマイクロプレートリーダーによって取得され、化合物のEC50値はGraphpad Prismによって計算された。
HEK−Blue検出乾燥粉末のバッグを、エンドトキシンを含まない50mlの水に溶解し、該溶液を37℃のインキュベーターに10分間入れた後、滅菌ろ過してHEK−Blue検出培地を調製した。化合物を最初に20mMストック溶液に調製し、次に純粋なDMSOで最大濃度6×106nMに希釈し、3倍の段階希釈によって合計10ポイントを得た。上記の調製化合物を最初に培地で20倍に希釈してから、20μlの該希釈化合物を各ウェルに添加した。
上清をHEK−Blue(商標)hTLR7細胞から除去した後、そこに2〜5mlの予め温めておいたPBSを添加した。細胞をインキュベーターに1〜2分間入れ、穏やかにピペッティングして、トリパンブルー染色でカウントした。細胞をHEK−Blue検出培地に再懸濁して、濃度を2.2×105細胞/mlに調整した。20μlの化合物を含む上記の96ウェルプレートに180μlの細胞を添加して、37℃で16時間インキュベートした。
対応するOD値は、620nmの波長でマイクロプレートリーダーによって取得され、化合物のEC50値はGraphpad Prismによって計算された。
ヒト肝ミクロソームにおけるCYP3A4のミダゾラム代謝物部位の酵素活性に対する本発明の化合物の効果は、以下の実験方法によって決定された。
1.リン酸緩衝液(PBS)(Shanghai Basalmedia Technologies Co.,Ltd.,B320、以下同様);
2.NADPH(Sigma N−1630);
3.ヒト肝ミクロソーム(Corning Gentest);
4.ABI QTrap 4000液体クロマトグラフ/質量分析計(AB Sciex);
5.Inertsil C8−3カラム、4.6×50mm、5μm(Dikma Technologies Inc.,米国);および
6.CYPプローブ基質(15μMミダゾラム、SIGMA UC429)およびポジティブコントロール阻害剤(ケトコナゾール、SIGMA K1003)。
100mMのPBS緩衝液を調製し、これを使用して2.5mg/mlのヒトミクロソーム溶液と5mMのNADPH溶液を調製した。5倍濃度の化合物作業溶液をPBSで段階希釈した(150μM、50μM、15μM、5μM、1.5μM、0.15μM、0.015μM、0μM)。5倍濃度のケトコナゾール作業溶液をPBSで段階希釈した(150μM、50μM、15μM、5μM、1.5μM、0.15μM、0.015μM、0μM)。ミダゾラム作業溶液をPBSで15μMの濃度に希釈した。
20μlの2.5mg/mlミクロソーム溶液、20μlの15μMミダゾラム作業溶液、20μlのMgCl2溶液、および20μlの化合物作業溶液(150μM、50μM、15μM、5μM、1.5μM、0.15μM、0.015μM、0μM、濃度ごとに異なる反応系)を十分に混合した。ポジティブコントロール群については、化合物を同じ濃度のケトコナゾールで置換した。混合物を5mMのNADPH溶液と一緒に、37℃で5分間プレインキュベートした。5分後、20μlのNADPHを各ウェルに添加して、反応を開始し、プレートを30分間インキュベートした。インキュベートしたサンプルはすべて重複して存在していた。30分後、内部標準(100ng/mlカンプトテシン)を含む250μlのアセトニトリルをすべてのサンプルに添加し、十分に混合し、800rpmで10分間振とうした後、3700rpmで10分間遠心分離した。80μlの上清を採取し、LC−MS/MSで分析した。
ヒト肝ミクロソームにおけるCYP2D6の酵素活性に対する本発明の化合物の効果は、以下の実験方法によって決定された。
1.リン酸緩衝液(PBS);
2.NADPH(Sigma N−1630);
3.ヒト肝ミクロソーム(Corning Gentest);
4.ABI QTrap 4000液体クロマトグラフ/質量分析計(AB Sciex);
5.Inertsil C8−3カラム、4.6×50mm、5μm(Dikma Technologies Inc.,米国);および
6.CYPプローブ基質(20μMデキストロメトルファン、SIGMA Q0750)およびポジティブコントロール阻害剤(キニジン、SIGMA D9684)。
100mMのPBS緩衝液を調製し、これを使用して2.5mg/mlのヒトミクロソーム溶液と5mMのNADPH溶液を調製した。5倍濃度の化合物作業溶液をPBSで段階希釈した(150μM、50μM、15μM、5μM、1.5μM、0.15μM、0.015μM、0μM)。5倍濃度のキニジン作業溶液をPBSで段階希釈した(150μM、50μM、15μM、5μM、1.5μM、0.15μM、0.015μM、0μM)。デキストロメトルファン作業溶液をPBSで20μMの濃度に希釈した。
20μlの2.5mg/mlミクロソーム溶液、20μlの20μMデキストロメトルファン作業溶液、20μlのMgCl2溶液、および20μlの化合物作業溶液(150μM、50μM、15μM、5μM、1.5μM、0.15μM、0.015μM、0μM、濃度ごとに異なる反応系)を十分に混合した。ポジティブコントロール群については、化合物を同じ濃度のキニジンで置換した。混合物を5mMのNADPH溶液と一緒に、37℃で5分間プレインキュベートした。5分後、20μlのNADPHを各ウェルに添加して、反応を開始し、プレートを30分間インキュベートした。インキュベートしたサンプルはすべて重複して存在していた。30分後、内部標準(100ng/mlカンプトテシン)を含む250μlのアセトニトリルをすべてのサンプルに添加し、十分に混合し、800rpmで10分間振とうした後、3700rpmで10分間遠心分離した。80μlの上清を採取し、LC−MS/MSで分析した。
ヒト肝ミクロソームにおけるCYP3A4のテストステロン代謝物部位の酵素活性に対する本発明の化合物の効果は、以下の実験方法によって決定された。
1.リン酸緩衝液(PBS);
2.NADPH(Sigma N−1630);
3.ヒト肝ミクロソーム(Corning Gentest);
4.ABI QTrap 4000液体クロマトグラフ/質量分析計(AB Sciex);
5.Inertsil C8−3カラム、4.6×50mm、5μm(Dikma Technologies Inc.,米国);および
6.CYPプローブ基質(テストステロン/100μM、SIGMA K1003)およびポジティブコントロール阻害剤(ケトコナゾール、Dr. Ehrenstorfer GmbH、C17322500)。
100mMのPBS緩衝液を調製し、これを使用して2.5mg/mlのヒトミクロソーム溶液と5mMのNADPH溶液を調製した。5倍濃度の化合物作業溶液をPBSで段階希釈した(150μM、50μM、15μM、5μM、1.5μM、0.15μM、0.015μM、0μM)。5倍濃度のケトコナゾール作業溶液をPBSで段階希釈した(150μM、50μM、15μM、5μM、1.5μM、0.15μM、0.015μM、0μM)。デキストロメトルファン作業溶液をPBSで50μMの濃度に希釈した。
20μlの2.5mg/mlミクロソーム溶液、20μlの50μMテストステロン作業溶液、20μlのMgCl2溶液、および20μlの化合物作業溶液(150μM、50μM、15μM、5μM、1.5μM、0.15μM、0.015μM、0μM、濃度ごとに異なる反応系)を十分に混合した。ポジティブコントロール群については、化合物を同じ濃度のケトコナゾールで置換した。混合物を5mMのNADPH溶液と一緒に、37℃で5分間プレインキュベートした。5分後、20μlのNADPHを各ウェルに添加して、反応を開始し、プレートを30分間インキュベートした。インキュベートしたサンプルはすべて重複して存在していた。30分後、内部標準(100ng/mlカンプトテシン)を含む250μlのアセトニトリルをすべてのサンプルに添加し、十分に混合し、800rpmで10分間振とうした後、3700rpmで10分間遠心分離した。80μlの上清を採取し、LC−MS/MSで分析した。
PBMCからのIL12およびIFNγの分泌の能力に対する本発明の化合物の刺激効果は、以下の実験方法によって決定された。
1.RMPI 1640(Invitrogen、11875);
2.FBS(Gibco、10099−141);
3.Ficoll−Paque PREMIUM(GE、17−5442−02);
4.トリパンブルー溶液(Sigma、T8154−100ML);
5.SepMateTM−50(Stemcell、15460);
6.Bright−Line(商標)血球カウンター(Sigma、Z359629−1EA);
7.96ウェル細胞培養プレート(Corning、3599);
8.96ウェルV底プレート(Corning、3894);
9.ヒトIL−12ELISAキット(Neobioscience Technology Co., EHC152.96);
10.ヒトIFNγキット(cisbio、62HIFNGPEG);および
11.PHERAStar多機能マイクロプレートリーダー(BMG、PHERAStar)。
化合物を純粋なDMSOで最大濃度5mMに希釈し、4倍の段階希釈によって合計9ポイントを得た。次に、4μlの化合物溶液を、10%FBSを含む196μlのRMPI 1640培地に添加し、十分に混合した。50μlの混合物を取り、96ウェル細胞培養プレートに添加した。
すべての試薬は室温に平衡化された。健康なヒト由来の60mlの血液とそれと同量のPBS(2%FBSを含む)を250mlの培養フラスコに加え、穏やかにピペッティングし、十分に混合し、希釈した。15mlのリンパ球分離溶液Ficoll−PaquePREMIUMを50mlのPBMC遠心チューブSepMateTM−50に加えた後、30mlの上記の希釈血液を添加した。混合物を1200gにて10分間室温で遠心分離した。上清を取り、次に300gで8分間遠心分離した。10%FBSを含むRMPI 1640培地に細胞を再懸濁してカウントし、PBMCの数を3.33×106細胞/mlに調整した。化合物を含むプレートに150μlの細胞溶液を加え、37℃、5.0%CO2のインキュベーターで24時間インキュベートした。細胞培養プレートを遠心分離機に入れ、1200rpmにて10分間室温で遠心分離した。150μlの上清を各ウェルから採取した。
ヒトIL−12ELISAキットの試薬は室温に平衡化された。キットの説明書によると、スタンダ−ドの最高濃度は2000pg/mlであり、2倍の段階希釈によって合計8ポイントを得た。試験するサンプルを20倍に希釈した。次に、溶液をプレコートプレートに100μl/ウェルで添加した。プレートを37℃で90分間インキュベートし、リンスした。抗生物質−抗体を100μl/ウェルで添加し、プレートを37℃で60分間インキュベートし、リンスした。HRP結合酵素を100μl/ウェルで添加し、プレートを37℃で30分間インキュベートし、リンスした。TMBを添加し、プレートを室温で5分間インキュベートした。最後に、停止溶液を添加して反応を停止し、450nmの吸光度をマイクロプレートリーダーで読み取った。
PBMCを刺激して、化合物なしの群の平均値(化合物なしの群のSD)の3倍のSDを生成することができる化合物の濃度を、その化合物の最小有効濃度(MEC)値として定義した。
1.実験の目的
hERGカリウムチャネルに対する本出願の化合物の遮断効果は、hERGカリウムチャネルでトランスフェクトされた安定な細胞株に対して自動パッチクランプを使用して決定された。
2.1 実験材料および機器
HEK293細胞株は、hERG遺伝子を構築したpCDNA3.1(+)でトランスフェクトされた。モノクローナルHEK293−hERG安定細胞株は、G418を添加することによってスクリーニングされた。HEK293−hERG安定細胞株は、MEM/EBSS培地(10%FBS、400μg/mL G418、1%MEM非必須アミノ酸溶液(100×)、1%ピルビン酸ナトリウム溶液)で1:4の密度で継代培養され、自動パッチクランプ実験のために48〜72時間以内に培養された。実験当日、細胞を0.25%トリプシン(life technologies、12563−029)で消化し、遠心分離により回収し、細胞外液(140mM NaCl、4mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、5mM MDグルコース一水和物、10mM HEPES、pH7.4、298mOsmol)で再懸濁して細胞懸濁液を得た。細胞懸濁液をPatchliner装置の細胞バンクに置き、Patchliner装置は負圧コントローラーを使用して細胞をチップ(NPC−16)に適用し、負圧は個々の細胞をチップのウェルに引き付けた。全細胞モードが形成されると、装置は設定されたhERG電流−電圧プログラムに従ってhERG電流を取得し、その後、装置は化合物を低濃度から高濃度に自動的に灌流した。化合物の各濃度での電流とブランクコントロール電流は、HEAK EPC 10パッチクランプ増幅器(Nanion)、Pathlinerソフトウェア、およびPathcontrolHTsoftwareが提供するデータ分析ソフトウェアによって分析された。
hERGカリウムチャネルに対する本発明の化合物の遮断効果は、上記の試験によって決定され、得られたIC50値は表6に示されている。
Claims (21)
- 式(I):
(式中:
G1、G2およびG3は同一または異なり、CH、CR5およびNからなる群からそれぞれ独立して選択され;
L1は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され;
R1は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;
R2およびR3は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され;
R4は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;および
R5は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。) - R4はヘテロシクリルであり、当該ヘテロシクリルは任意に1つ以上のアルキルで置換され;R4は、好ましくは、N、OおよびSからなる群から選択される1つまたは2つの同一または異なるヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクリルであり、当該4〜6員のヘテロシクリルは、任意に1つ以上のアルキルで置換される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R1はアルキルであり、当該アルキルは任意に1つ以上のヒドロキシで置換されている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- L1は−(CH2)n−または共有結合であり、nは1〜6の整数である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 式(IB):
(式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;
G1、G2およびG3は同一または異なり、CH、CR5およびNからなる群からそれぞれ独立して選択され;
L1は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され;
R1は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;
R2およびR3は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され;
R6は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、tert−ブトキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;および
R5は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。) - 式(IA):
(式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;
G1、G2およびG3は同一または異なり、CH、CR5およびNからなる群からそれぞれ独立して選択され;
L1は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され;
R1は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;
R2およびR3は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され;
R4は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;および
R5は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。) - 式(IB)の化合物を脱保護反応に供して、前記式(I)の化合物を得るステップ:
(式中:
Raはアミノ保護基であり、好ましくは2,4−ジメトキシベンジルであり;
G1、G2およびG3は同一または異なり、CH、CR5およびNからなる群からそれぞれ独立して選択され;
L1は、アルキレンおよび共有結合からなる群から選択され、当該アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され;
R1は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;
R2およびR3は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され;
R4は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;
R6は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、tert−ブトキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換され;および
R5は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。) - 治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- TLR8を活性化するための薬剤の調製における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または請求項16に記載の医薬組成物の使用。
- ウイルスによって引き起こされる感染症の治療のための薬剤の調製における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または請求項16に記載の医薬組成物の使用であって、前記ウイルスは、好ましくは、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスおよびエイズウイルスである、使用。
- 免疫系を調節するための薬剤の調製における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または請求項16に記載の医薬組成物の使用。
- 腫瘍の治療または予防のための薬剤の調製における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または請求項16に記載の医薬組成物の使用。
- 前記腫瘍は癌であり、好ましくは、黒色腫、肺癌、肝臓癌、基底細胞癌、腎臓癌、骨髄腫、胆道癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸癌、直腸癌、頭頸部癌、腹膜腫瘍、卵管癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽細胞腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、皮膚癌および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項20に記載の使用。
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