KR20210023984A - 헤테로환형 고리 및 아미노기로 치환된 피리딘 유도체 - Google Patents

헤테로환형 고리 및 아미노기로 치환된 피리딘 유도체 Download PDF

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KR20210023984A
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안드레이 더블유. 콘라디
조나단 에이. 코벨
마이클 그레이
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앰플릭스 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

헤테로환 및 아미노기로 치환된 피리딘 유도체, 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물이 본원에 기재되어 있다. 개시된 화합물은 항균제이다. 본 화합물 및 조성물은 진균 질환 및 감염의 치료에 유용하다.

Description

헤테로환형 고리 및 아미노기로 치환된 피리딘 유도체
관련 출원의 교차참조
본원은 2018년 6월 25일자로 출원된 미국 가출원 제62/689,535호, 및 2018년 8월 24일자로 출원된 미국 가출원 제62/722,539호의 이익을 주장하고; 선행 출원들 각각의 개시는 본원의 개시의 일부로서 간주되고 본원의 개시 내에 참고로 포함된다.
기회 감염의 관리는 화학요법에 의해 유도된 면역결핍 및 증가하는 노령 인구로 인해 지속적인 과제로 남아 있다.
발명의 간단한 개요
한 양태에서, 본원은 하기 구조식 (II)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X1 및 Y 중 하나는 질소인 반면, 나머지 하나는 질소 또는 산소이고;
W는 N 또는 N+-R15이고;
A는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 피리디닐이고;
Z는 결합, -(CH2)z1-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2S- 또는 -SCH2-이고;
z1은 1 또는 2이고;
R1은 수소, 할로겐, -NR1BR1C, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R13은 -SOn13R13A, -SOv13NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(S)R13D, -C(O)X2R13C, -C(S)OR13D, -C(S)NR13BR13C, 치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이거나; R13은 이것이 부착된 질소와 함께 아미노산, 디펩타이드 또는 트리펩타이드를 형성하고;
X2는 -O-, -S- 또는 -NR13B이고;
R14는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R15는 -SOn15R15A, -SOv15NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(S)R15D, -C(O)OR15D, -C(S)OR15D, -C(O)SR15D, -C(O)NR15BR15C, -C(S)NR15BR15C, -CH2OPO3H2, -CH2OSO3H, -CH2OPO3H-, -CH2OSO3 -, -C(O)CH2X3, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이고;
X3은 -F, -Cl, -Br, -I, -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHI2, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3 또는 -NO2이고;
n13 및 n15는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
v13 및 v15는 독립적으로 1 또는 2이고;
R1A, R1B, R1C, R13A, R13B, R13C, R13D, R15A, R15B, R15C 및 R15D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 동일한 질소 원자에 결합된 R13B 및 R13C 또는 R15B 및 R15C 치환기는 임의로 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, W는 N+-R15이다.
일부 실시양태에서, R15는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R15는 -CH2OPO3H2, -CH2OPO3H-, -CH2OSO3H, 또는 -CH2OSO3 -이다. 일부 실시양태에서, R15는 -C(O)CH2X3이다.
일부 실시양태에서, R15는 하기 화학식의 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
Ra는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산의 측쇄이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, W는 N이다.
일부 실시양태에서, R13은 -C(O)R13D 또는 -C(O)X2R13C이다.
일부 실시양태에서, R13은 -C(O)X2R13C이고; X2는 -O-이고; R13C는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 (I)을 갖는다:
Figure pct00003
일부 실시양태에서, R13D는 치환된 알킬,치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R13D는 -CH2Cl이다.
일부 실시양태에서, R13D는 -SCH3, -OCH2CH3, -SCH2CH3, 또는 하기 화학식의 것이다:
Figure pct00004
Figure pct00005
상기 식에서,
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산의 측쇄이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 메틸, 이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-하이드록시에틸, 또는 천연 아미노산의 측쇄이고;
Rb는 수소, 에틸, 이소프로필, 아미노산 또는 디펩타이드이고;
Rc는 독립적으로 수소, -F, -CF3, -OH 또는
Figure pct00006
이다.
일부 실시양태에서, R13D는 하기 화학식의 것이다:
Figure pct00007
일부 실시양태에서, R13D는 하기 화학식의 것이다:
Figure pct00008
상기 식에서,
Rb는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R13D는 하기 화학식의 것이다:
Figure pct00009
상기 식에서,
Ra는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R13D는 하기 화학식의 것이다:
Figure pct00010
상기 식에서,
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이다.
일부 실시양태에서, R13D는 -SCH3, -OCH2CH3, -SCH2CH3,
Figure pct00011
이다.
일부 실시양태에서, R13D는 하기 화학식의 것이다:
Figure pct00012
상기 식에서,
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
Rb는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R13은 이것이 부착된 질소와 함께 아미노산, 디펩타이드 또는 트리펩타이드를 형성한다.
일부 실시양태에서, R13은
Figure pct00013
이다.
일부 실시양태에서, X1 및 Y 중 하나는 질소 원자이고, 나머지 하나는 산소 원자이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ib) 및/또는 (II)에서
Figure pct00014
로 표시된 부분 구조는
Figure pct00015
이다.
일부 실시양태에서, Z는 -O-, -CH2O-, 또는 -OCH2-이다.
일부 실시양태에서, R3은 비치환된 피리딘이다.
일부 실시양태에서, A는 비치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00016
일부 실시양태에서, R13은 -C(O)X2R13C이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00017
일부 실시양태에서, R13C는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ib) 및/또는 (II)에서
Figure pct00018
로 표시된 부분 구조는
Figure pct00019
이다.
일부 실시양태에서, Z는 -O-, -CH2O-, 또는 -OCH2-이다.
일부 실시양태에서, R3은 비치환된 피리딘이다.
일부 실시양태에서, A는 비치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 (Ibb)를 갖는다:
Figure pct00020
또 다른 양태에서, 본원은 실시양태를 포함하는, 구조식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 또는 (II)를 갖는 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 진균 질환 또는 감염을 치료하는 방법으로서, 실시양태를 포함하는, 구조식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 또는 (II)를 갖는 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 치료 유효량을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 진균 질환 또는 감염은 크립토코쿠스(Cryptococcus), 아스퍼길루스(Aspergillus), 칸디다(Candida), 푸사리움(Fusarium), 또는 세도스포리움(Scedosporium) 진균, 또는 뮤코랄레스(Mucorales) 목으로부터의 진균에 의해 야기된다. 일부 실시양태에서, 진균 질환 또는 감염은 아졸(azole) 내성 및/또는 에키노칸딘(echinocandin) 내성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 실시양태를 포함하는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체와 함께 적어도 1종의 항진균제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 항진균제는 아졸, 에키노칸딘, 암포테리신(amphotericin) B 데옥시콜레이트, 암포테리신 B 코클레에이트(cochleate), 5-플루오로사이토신, 테르비나핀(terbinafine), 그리세오풀빈(griseofulvin), VL-2397, 이브렉사펀저프(ibrexafungerp), 오로토마이드(orotomide) F901318, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 아졸은 케토코나졸(ketoconazole), 플루코나졸(fluconazole), 포사코나졸(posaconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 보리코나졸(voriconazole), 이사부코나졸(isavuconazole), 또는 미코나졸(miconazole)이다. 일부 실시양태에서, 에키노칸딘은 카스포펀진(caspofungin), 아니둘라펀진(anidulafungin), 미카펀진(micafungin) 또는 레자펀진(rezafungin)이다.
일부 실시양태에서, 실시양태를 포함하는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 항진균제는 동시에, 거의 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 실시양태를 포함하는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 항진균제는 동시에 또는 거의 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 실시양태를 포함하는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 항진균제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 실시양태를 포함하는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체는 적어도 1종의 항진균제보다 먼저 투여된다. 일부 실시양태에서, 실시양태를 포함하는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체는 적어도 1종의 항진균제보다 나중에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 약학 조성물의 투여 후 폐에서 진균의 감소된 콜로니 카운트를 갖는다.
참고에 의한 포함
본 명세서에서 언급된 모든 간행물들, 특허들 및 특허출원들은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허출원이 구체적 및 개별적으로 참고로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
진균 감염의 발생률은 부분적으로 면역손상된 개체의 증가로 인해 지난 수십 년에 걸쳐 증가되었다. 면역손상된 개체는 예를 들면, 노인, HIV/AIDS를 갖는 개체, 및 화학요법 치료 또는 이식 후 면역억제 요법을 받고 있는 개체를 포함한다.
현재 항진균 요법은 포유동물 세포와 진균 세포 사이의 차이를 활용하여 진균을 사멸시킨다. 그러나, 진균 및 포유동물 둘다가 진핵생물이기 때문에, 많은 항진균 요법들은 숙주 포유동물에서 부작용을 야기한다. 추가로, 많은 진균 유기체들은 최전선 항진균 치료에 대한 내성을 발생시킨다.
일부 경우, 활성 항진균 화합물은 예를 들면, 안전성, 약물-약물 상호작용, 생체이용률, 허용 가능성(예컨대, 불쾌한 특성, 예컨대, 쓴 맛 또는 위장 자극성을 차폐하거나 감소시킴), 가용성(예컨대, 정맥내 또는 경구 투여의 경우), 연장된 또는 지속된 방출 또는 전달, 제제화의 용이성, 활성 항진균 화합물의 부위 특이적 전달, 또는 내성 진균 유기체에 대한 활성의 개선을 필요로 한다. 따라서, 진균 질환을 치료하는 신규 조성물 및 방법이 필요하고, 활성 항진균 화합물의 성질을 개선시키거나 변경시키기 위한 프로드러그 전략의 적용은 이 목적을 달성하는 가능한 전략을 제시한다.
I. 정의
본원에서 사용된 약어는 화학 분야 및 생물학 분야 내에서 그의 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 기재된 화학구조 및 화학식은 화학 분야에서 알려진 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구축된다.
치환기들이 좌측에서 우측으로 작성된, 그들의 통상적인 화학식으로 특정된 경우, 이들은 구조를 우측에서 좌측으로 작성함으로써 생성될 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포괄한다. 예를 들면, -CH2O-는 -OCH2-와 동등하다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 용어 "알킬"은 완전히 포화될 수 있거나, 단일포화될 수 있거나 다중포화될 수 있고 1가 라디칼, 2가 라디칼 및 다가 라디칼을 포함할 수 있는, 표기된 탄소 원자 수를 갖는 선형(즉, 비분지된) 또는 분지된 탄소 쇄(또는 탄소) 또는 이들의 조합을 의미한다(즉, C1-C10은 1개 내지 10개의 탄소를 의미한다). 알킬은 비환형화된 쇄이다. 포화 탄화수소 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, (사이클로헥실)메틸, 동족체 및 이성질체, 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기들이 있으나 이들로 제한되지 않는다. 불포화 알킬 기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 알킬 기이다. 불포화 알킬 기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1-프로피닐, 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고차 동족체 및 이성질체가 있으나 이들로 제한되지 않는다. 알콕시는 산소 링커(-O-)를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬이다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 용어 "알킬렌"은 -CH2CH2CH2CH2-로 예시되나 이것으로 제한되지 않는, 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1개 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 이때 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 이러한 기가 본원에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 단쇄 알킬 또는 알킬렌 기이다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 용어 "알케닐렌"은 알켄으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합된 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들면, O, N, P, Si 및 S)를 포함하는 안정한 선형 또는 분지된 쇄, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이때 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들)(예를 들면, N, S, Si 또는 P)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치, 또는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 놓일 수 있다. 헤테로알킬은 비환형화된 쇄이다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, 및 -CN이 있으나 이들로 제한되지 않는다. 최대 2개 또는 3개의 헤테로원자가 연속될 수 있다(예를 들면, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3). 헤테로알킬 모이어티는 1개의 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 2개의 임의로 상이한 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 3개의 임의로 상이한 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 4개의 임의로 상이한 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 5개의 임의로 상이한 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 최대 8개의 임의로 상이한 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다.
유사하게, 달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 용어 "헤테로알킬렌"은 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되나 이들로 제한되지 않는, 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 쇄 말단들 중 어느 하나 또는 둘다를 점유할 수도 있다(예를 들면, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 기의 경우, 연결 기의 배향은 연결 기의 화학식이 작성된 방향에 의해 암시되지 않는다. 예를 들면, 화학식 -C(O)2R'-은 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 둘다를 나타낸다. 전술된 바와 같이, 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로알킬 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 헤테로알킬 기, 예컨대, -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR' 및/또는 -SO2R'을 포함한다. "헤테로알킬"이 언급된 후, 특정 헤테로알킬 기, 예컨대, -NR'R'' 등이 언급된 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R''은 불필요한 반복이 아니거나 상호 배타적이지 않다는 것이 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬 기는 명료성을 더하기 위해 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 특정 헤테로알킬 기, 예컨대, -NR'R'' 등을 배제하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 다른 용어와 조합된 용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 환형 버전을 의미한다. 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 방향족이 아니다. 또한, 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로환이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 점유할 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등이 있으나 이들로 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등이 있으나 이들로 제한되지 않는다. 단독으로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 또한, "사이클로알킬"은 이환형 탄화수소 고리 및 다환형 탄화수소 고리, 예를 들면, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄 등을 지칭하기 위한 것이다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하기 위한 것이다. 예를 들면, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "아실"은 R이 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 -C(O)R을 의미한다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "아릴"은 함께 융합되거나(즉, 융합된 고리 아릴) 또는 공유결합된 단일 고리 또는 다수의 고리(바람직하게는 1개 내지 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화 방향족 탄화수소 치환기를 의미한다. 융합된 고리 아릴은 융합된 고리들 중 적어도 하나가 아릴 고리인 함께 융합된 다수의 고리들을 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하고, 이때 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 사차화된다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 융합된 고리 헤테로아릴 기(즉, 융합된 고리들 중 적어도 하나가 헤테로방향족 고리인 함께 융합된 다수의 고리들)를 포함한다. 5,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 1개의 고리가 5개의 구성원을 갖고 다른 고리가 6개의 구성원을 갖고 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 마찬가지로, 6,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 1개의 고리가 6개의 구성원을 갖고 다른 고리가 6개의 구성원을 갖고 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 6,5-융합된 고리 헤테로아릴렌은 1개의 고리가 6개의 구성원을 갖고 다른 고리가 5개의 구성원을 갖고 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적 예로는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 푸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사조일 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티오페닐, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴이 있다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템들 각각에 대한 치환기는 후술된 허용되는 치환기들의 군으로부터 선택된다. 단독으로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 기 치환기는 고리 헤테로원자 질소에 -O- 결합될 수 있다.
스피로환형 고리는 인접 고리들이 단일 원자를 통해 부착되어 있는 2개 이상의 고리이다. 스피로환형 고리 내의 개별 고리는 동일할 수 있거나 상이할 수 있다. 스피로환형 고리 내의 개별 고리는 치환될 수 있거나 비치환될 수 있고 한 세트의 스피로환형 고리 내의 다른 개별 고리와 상이한 치환기를 가질 수 있다. 스피로환형 고리 내의 개별 고리에 대한 가능한 치환기는 스피로환형 고리의 부분이 아닐 때 동일한 고리에 대한 가능한 치환기(예를 들면, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 대한 치환기)이다. 스피로환형 고리는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌일 수 있고, 스피로환형 고리 기 내의 개별 고리는 한 유형의 모든 고리들을 갖는 것을 비롯한, 바로 앞의 목록의 임의의 고리일 수 있다(예를 들면, 모든 고리들은 치환된 헤테로사이클로알킬렌이고, 이때 각각의 고리는 동일한 또는 상이한 치환된 헤테로사이클로알킬렌일 수 있다). 스피로환형 고리 시스템을 지칭할 때, 헤테로환형 스피로환형 고리는 적어도 하나의 고리가 헤테로환형 고리이고 각각의 고리가 상이한 고리일 수 있는 스피로환형 고리를 의미한다. 스피로환형 고리 시스템을 지칭할 때, 치환된 스피로환형 고리는 적어도 하나의 고리가 치환되고 각각의 치환기가 임의로 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
부호 "
Figure pct00021
"는 화학적 모이어티가 분자 또는 화학식의 나머지 부분에 부착되는 점을 표시한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
용어 "알킬아릴렌"은 알킬렌 모이어티(본원에서 알킬렌 링커로서도 지칭됨)에 공유결합된 아릴렌 모이어티를 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬아릴렌 기는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
.
알킬아릴렌 모이어티는 할로겐, 옥소, -N3, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2CH3, -SO3H, -OSO3H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 2원 내지 5원 헤테로알킬로 알킬렌 모이어티 또는 아릴렌 링커 상에서(예를 들면, 2번, 3번, 4번 또는 6번 탄소에서) (예를 들면, 치환기로) 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬아릴렌은 비치환된다.
상기 용어들(예를 들면, "알킬", "헤테로알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴") 각각은 표시된 라디칼의 치환된 형태 및 비치환된 형태 둘다를 포함한다. 각각의 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환기는 이하에 제공되어 있다.
(종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알케닐로서 지칭된 기들을 포함하는) 알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 치환기는 0부터 (2m'+1)에 이르는 범위 내의 수의 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO2, -NR'SO2R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR''로부터 선택된 다양한 기들 중 하나 이상일 수 있으나 이들로 제한되지 않고, 이때 m'은 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총수이다. R, R', R'', R''' 및 R''''은 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴알킬 기를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함할 때, 예를 들면, 각각의 R 기는 독립적으로 선택되고, 마찬가지로 각각의 R', R'', R''' 및 R'''' 기는 하나 초과의 이 기들이 존재할 때 독립적으로 선택된다. R' 및 R''가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 질소 원자와 조합되어 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R''는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 당분야에서 숙련된 자는 용어 "알킬"이 수소 기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대, 할로알킬(예를 들면, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들면, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함하기 위한 것임을 치환기의 상기 논의로부터 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기재된 치환기와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 다양하고, 예를 들면, 0부터 방향족 고리 시스템 상의 개방 원자가의 총수에 이르는 범위 내의 수의 -OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시 및 플루오로(C1-C4)알킬, -NR'SO2R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR''로부터 선택되고; 이때 R', R'', R''' 및 R''''은 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 기재된 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함할 때, 예를 들면, 각각의 R 기는 독립적으로 선택되고, 마찬가지로 각각의 R', R'', R''' 및 R'''' 기는 하나 초과의 이 기들이 존재할 때 독립적으로 선택된다.
고리(예를 들면, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌)에 대한 치환기는 고리의 특정 원자 상에 있기 보다는 오히려 고리 상에 있는 치환기(통상적으로 부유 치환기로서 지칭됨)로서 표시될 수 있다. 이러한 경우, 치환기는 임의의 고리 원자에 부착될 수 있고(화학 원자가의 규칙을 따름), 융합된 고리 또는 스피로환형 고리의 경우, 융합된 고리 또는 스피로환형 고리의 한 구성원과 연결된 것으로서 표시된 치환기(단일 고리 상의 부유 치환기)는 임의의 융합된 고리 또는 스피로환형 고리 상의 치환기(다수의 고리들 상의 부유 치환기)일 수 있다. 치환기가 특정 원자가 아닌 고리에 부착되고(부유 치환기), 그 치환기에 대한 첨자가 1보다 더 큰 정수일 때, 다수의 치환기들이 동일한 원자, 동일한 고리, 상이한 원자, 상이한 융합된 고리 또는 상이한 스피로환형 고리 상에 있을 수 있고, 각각의 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 고리가 분자의 나머지 부분에 부착되는 점이 단일 원자로 제한되지 않는 경우(부유 치환기), 부착점은 화학 원자가의 규칙을 따르면서 고리의 임의의 원자일 수 있고 융합된 고리 또는 스피로환형 고리의 경우 임의의 융합된 고리 또는 스피로환형 고리의 임의의 원자일 수 있다. 고리, 융합된 고리 또는 스피로환형 고리가 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 고리, 융합된 고리 또는 스피로환형 고리가 하나 이상의 부유 치환기(분자의 나머지 부분에의 부착점을 포함하나 이것으로 제한되지 않음)를 갖는 것으로 표시된 경우, 부유 치환기는 헤테로원자에 결합될 수 있다. 고리 헤테로원자가 부유 치환기를 갖는 구조 또는 화학식에서 하나 이상의 수소에 결합된 것으로 표시되는 경우(예를 들면, 고리 원자와 2개의 결합을 갖고 수소와 세 번째 결합을 갖는 고리 질소), 헤테로원자가 부유 치환기에 결합될 때, 치환기는 화학 원자가의 규칙을 따르면서 수소를 대체하는 것으로 이해될 것이다.
2개 이상의 치환기들은 임의로 연결되어, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 이러한 소위 고리 형성 치환기는 반드시는 아니지만 전형적으로 환형 기본 구조에 부착된 상태로 발견된다. 한 실시양태에서, 고리 형성 치환기는 기본 구조의 인접 구성원에 부착된다. 예를 들면, 환형 기본 구조의 인접 구성원들에 부착된 2개의 고리 형성 치환기들은 융합된 고리 구조를 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 고리 형성 치환기는 기본 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들면, 환형 기본 구조의 단일 구성원에 부착된 2개의 고리 형성 치환기들은 스피로환형 구조를 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 고리 형성 치환기는 기본 구조의 비인접 구성원에 부착된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들 상의 치환기들 중 2개의 치환기들은 임의로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 형성할 수 있고, 이때 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들 상의 치환기들 중 2개의 치환기들은 임의로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 대체될 수 있고, 이때 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 이로써 형성된 새로운 고리의 단일 결합들 중 하나는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들 상의 치환기들 중 2개의 치환기들은 임의로 화학식 -(CRR')s-X'-(C''R''R''')d-의 치환기로 대체될 수 있고, 이때 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기 R, R', R'' 및 R'''은 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P) 및 규소(Si)를 포함하기 위한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치환기"는 하기 모이어티들로부터 선택된 기를 의미한다:
(A) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴, 및
(B) 하기 치환기들로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴:
(i) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴, 및
(ii) 하기 치환기들로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴:
(a) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴, 및
(b) 하기 치환기들로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴: 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴.
본원에서 사용된 바와 같이, "크기-제한된 치환기" 또는 "크기-제한된 치환체 기"는 "치환기"에 대해 전술된 모든 치환기들로부터 선택된 기를 의미하고, 이때 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "저급 치환기" 또는 "저급 치환체 기"는 "치환기"에 대해 전술된 모든 치환기들로부터 선택된 기를 의미하고, 이때 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 본원의 화합물에 기재된 각각의 치환된 기는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 보다 구체적으로, 일부 실시양태에서, 본원의 화합물에 기재된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, 이 기들 중 적어도 하나 또는 전부가 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, 이 기들 중 적어도 하나 또는 전부가 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
본원의 화합물의 다른 실시양태에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬일 수 있고/있거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 본원의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬렌은 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴렌은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환 또는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬렌은 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴렌은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환 또는 비치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 실시예 단락, 도면 또는 표에 기재된 화학 종이다.
본 발명의 일부 화합물들은 비대칭 탄소 원자(광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 갖고; 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 입체이성질체 형태들, 및 개별 이성질체도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 당분야에서 합성하고/하거나 단리하기에 너무 불안정한 것으로서 알려져 있는 화합물들을 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물을 포함하기 위한 것이다. 광학적 활성 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체, 또는 (D)-이성질체 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용함으로써 제조될 수 있거나, 통상의 기법을 이용함으로써 분리될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 달리 특정되어 있지 않은 한, 이 화합물은 E 기하 이성질체 및 Z 기하 이성질체 둘다를 포함하기 위한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이성질체"는 동일한 수 및 종류의 원자를 가짐으로써 동일한 분자량을 갖되, 원자의 구조적 배열 또는 배위가 상이한 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "호변이성질체"는 평형 상태로 존재하고 한 이성질체 형태에서 또 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 지칭한다.
본 발명의 일부 화합물들이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 호변이성질체 형태의 화합물들이 본 발명의 범위 내에 있다는 것은 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에 표시된 구조는 구조의 모든 입체화학적 형태들; 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 배위 및 S 배위도 포함하기 위한 것이다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물도 본 발명의 범위 내에 있다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에 표시된 구조는 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재만이 상이한 화합물도 포함하기 위한 것이다. 예를 들면, 이중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C 또는 14C 농축 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소도 함유할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성표지부착될 수 있다. 방사성을 나타내든 아니면 나타내지 않든 관계없이, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변경물들이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원 전체에 걸쳐 대체 가능한 것, 예를 들면, 하나 초과의 가능한 아미노산을 함유하는 각각의 아미노산 위치는 마쿠시 군으로 작성된다는 것을 인지해야 한다. 구체적으로, 마쿠시 군의 각각의 구성원은 별개로 간주됨으로써, 또 다른 실시양태를 구성하는 것으로 여겨지고, 마쿠시 군은 단일 유닛으로서 해석되지 않아야 한다.
"유사체" 또는 "유사물"은 화학 및 생물학 내에서 그의 평범한 통상의 의미에 따라 사용되고, 또 다른 화합물(즉, 소위 "기준" 화합물)과 구조적으로 유사하나, 조성, 예를 들면, 상이한 원소의 원자에 의한 한 원자의 대체, 또는 특정 작용기의 존재, 또는 또 다른 작용기에 의한 한 작용기의 대체, 또는 기준 화합물의 하나 이상의 키랄 중심의 절대 입체화학이 상이한 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 기능 및 외관이 기준 화합물과 유사하거나 필적할만하나, 구조 및 기원이 기준 화합물과 유사하지 않거나 필적할만하지 않은 화합물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단수형 용어는 하나 이상을 의미한다. 추가로, 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "로 치환된"은 특정된 기가 임의의 또는 모든 나열된 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 알킬 또는 헤테로아릴 기와 같은 기가 "비치환된 C1-C20 알킬, 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬로 치환되는" 경우, 상기 기는 하나 이상의 비치환된 C1-C20 알킬, 및/또는 하나 이상의 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬을 함유할 수 있다.
더욱이, 모이어티가 R 치환기로 치환되는 경우, 기는 "R-치환된"으로서 언급될 수 있다. 모이어티가 R-치환되는 경우, 모이어티는 적어도 하나의 R 치환기로 치환되고, 각각의 R 치환기는 임의로 상이하다. 특정 R 기가 화학적 속(예컨대, 화학식 (I))의 설명에 존재하는 경우, 로마자체 알파벳 부호는 그 특정 R 기의 각각의 등장을 식별하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 다수의 R13 치환기들이 존재하는 경우, 각각의 R13 치환기는 R13A, R13B, R13C, R13D 등으로서 구별될 수 있고, 이때 각각의 R13A, R13B, R13C, R13D 등은 R13의 정의의 범위 내에서 임의로 상이하게 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "검출 가능한 모이어티"는 예를 들면, 당분야에서 알려진 기법을 이용함으로써 검출될 수 있는 화합물 또는 생체분자에 공유부착 또는 비공유부착될 수 있는 모이어티를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 검출 가능한 모이어티는 공유부착된다. 검출 가능한 모이어티는 부착된 화합물 또는 생체분자의 영상화를 제공할 수 있다. 검출 가능한 모이어티는 2개의 화합물들 사이의 접촉을 표시할 수 있다. 예시적인 검출 가능한 모이어티는 형광단, 항체, 반응성 염료, 방사성 표지부착된 모이어티, 자기 조영제, 및 양자 점이다. 예시적인 형광단은 플루오레세인, 로다민, GFP, 쿠마린, FITC, 알렉사 플루오르(Alexa fluor), Cy3, Cy5, BODIPY 및 시아닌 염료를 포함한다. 예시적인 방사성핵종은 불소-18, 갈륨-68 및 구리-64를 포함한다. 예시적인 자기 조영제는 가돌리늄, 산화철 및 철 백금, 및 망간을 포함한다.
본 발명의 화합물의 설명은 당분야에서 숙련된 자에게 알려진 화학결합의 원리에 의해 제한된다. 따라서, 기가 다수의 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환은 화학결합의 원리에 부합하고 본질적으로 불안정하지 않고/않거나 당분야에서 통상의 기술을 갖는 자에게 주위 조건, 예컨대, 수성, 중성 및 여러 알려진 생리학적 조건 하에서 불안정할 가능성이 높은 것으로서 알려져 있지 않을 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들면, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당분야에서 숙련된 자에게 알려진 화학결합의 원리에 따라 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착됨으로써, 본질적으로 불안정한 화합물을 피한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물 상에서 발견된 특정 치환기에 따라 상대적 무독성 산 또는 염기를 사용함으로써 제조된, 활성 화합물의 염을 포함하기 위한 것이다. 본 발명의 화합물이 상대적 산성 작용기를 함유할 때, 중성 형태의 이러한 화합물을 충분한 양의 순수한 원하는 염기 또는 적합한 불활성 용매 중의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가 염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염이 있다. 본 발명의 화합물이 상대적 염기성 작용기를 함유할 때, 중성 형태의 이러한 화합물을 충분한 양의 순수한 원하는 산 또는 적합한 불활성 용매 중의 원하는 산과 접촉시킴으로써 산 부가 염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예로는 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 구연산, 주석산, 옥살산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적 무독성 유기 산으로부터 유도된 염뿐만 아니라, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 염도 있다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기 산의 염도 포함된다(예를 들면, 문헌(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) 참조). 본 발명의 일부 특정 화합물들은 이 화합물들이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있게 하는 염기성 작용기 및 산성 작용기 둘다를 함유한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 염, 예컨대, 약학적으로 허용되는 산을 사용함으로써 형성된 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 비제한적 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 메탄설폰산염, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 구연산염, 푸마르산염, 프로피온산염, 주석산염(예를 들면, (+)-주석산염, (-)-주석산염, 또는 라세미체 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 석신산염, 벤조산염, 및 글루탐산과 같은 아미노산을 사용함으로써 형성된 염, 및 사차 암모늄 염(예를 들면, 요오드화메틸, 요오드화에틸 등)이 있다. 이 염들은 당분야에서 숙련된 자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상의 방식으로 단리함으로써 재생된다. 화합물의 모 형태는 일부 물리적 성질, 예컨대, 극성 용매에서의 가용성이 다양한 염 형태들과 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있게 하는 염기성 작용기 및 산성 작용기 둘다를 함유한다. 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리함으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 일부 물리적 성질, 예컨대, 극성 용매에서의 가용성이 다양한 염 형태들과 상이하나, 달리 표시되어 있지 않은 한, 본원에 개시된 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태 이외에, 본 발명은 프로드러그 형태로 존재하는 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건 하에서 용이하게 화학적으로 변화되어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 투여 후 생체내에서 전환될 수 있다. 추가로, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해, 예를 들면, 적합한 효소 또는 화학적 시약과 접촉할 때 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물들은 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태뿐만 아니라, 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 일부 화합물들은 다수의 결정성 또는 비결정성 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들은 본 발명에 의해 예상된 용도에 있어서 동등하고, 본 발명의 범위 내에 있다.
"약학적으로 허용되는 부형제" 및 "약학적으로 허용되는 담체"는 대상체에게의 화합물의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 돕고 환자에 대한 유의미한 불리한 독성학적 효과를 야기하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 부형제의 비제한적 예로는 물, NaCl, 일반 생리식염수, 젖산이 첨가된 링거 용액, 일반 수크로스, 일반 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 염 용액(예컨대, 링거 용액), 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대, 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘 및 색소 등이 있다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우, 본 발명의 화합물과 불리하게 반응하지 않는 보조제, 예컨대, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제, 착색 및/또는 방향 물질 등과 혼합될 수 있다. 당분야에서 숙련된 자는 다른 약학 부형제가 본 발명에 유용할 것임을 인식할 것이다.
용어 "제제"는 활성 성분이 다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이 담체에 의해 둘러싸여 있음으로써 담체와 회합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 사용한 활성 화합물의 제제화를 포함하기 위한 것이다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 제형으로서 사용될 수 있다.
용어 "억제한다", "차단한다", "저해한다" 및 이들의 문법적 파생어들은 본원에서 교환 가능하게 사용되고, 활성의 완전한 차단을 포함하는, 생물학적 활성의 임의의 통계학적으로 유의미한 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "억제"는 생물학적 활성의 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100%의 감소를 지칭한다.
본원의 청구범위, 도면 및 설명에서 사용된 바와 같이, "----R"에서와 같이 부호 "----"는 R 기가 ----로 표시된 공유 화학결합을 통해 또 다른 화학물질에 결합하는 라디칼 또는 부분 구조임을 표시한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는", "경감시키는" 또는 "호전시키는"은 교환 가능하게 사용된다. 이 용어들은 치료 이익 및/또는 예방 이익을 포함하나 이들로 제한되지 않는 유리한 또는 원하는 결과를 수득하는 방식을 지칭한다. "치료 이익"은 치료되는 기저 장애의 박멸 또는 호전을 의미한다. 또한, 치료 이익은 환자가 여전히 기저 장애로 고통 받고 있음에도 불구하고, 환자에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 관련된 생리학적 증상들 중 하나 이상의 증상의 박멸 또는 호전에 의해 달성된다. 예방 이익을 위해, 일부 실시양태에서, 이 질환의 진단이 이루어지지 않았을지라도, 조성물은 특정 질환을 발생시킬 위험에 있는 환자, 또는 질환의 생리학적 증상들 중 하나 이상의 증상을 보고하는 환자에게 투여된다.
"질환" 또는 "질병"은 본원에서 제공된 화합물 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 질환은 진균 감염일 수 있다. 일부 추가 경우, "진균 감염 또는 질환"은 크립토코쿠스, 아스퍼길루스, 칸디다, 푸사리움, 또는 세도스포리움 진균 질환 또는 감염, 또는 뮤코랄레스 목으로부터의 진균에 의해 야기된 진균 질환 또는 감염을 포함하는 인간 진균 감염 또는 질환을 지칭한다.
본원에서 사용된(그리고 당분야에서 잘 이해된) 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료"는 넓게는 임상 결과를 포함하는, 대상체의 상태의 유리한 또는 원하는 결과를 수득하는 임의의 방식도 포함한다. 유리한 또는 원하는 임상 결과는 하나 이상의 증상 또는 상태의 완화 또는 호전, 질환의 정도의 감소, 질환의 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환의 전파 또는 퍼짐의 예방, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 호전 또는 경감, 질환의 재발의 감소, 및 부분적 또는 전체적 검출 가능한 또는 검출 불가능한 관해를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 다시 말해, 본원에서 사용된 바와 같이, "치료"는 질환의 임의의 치유, 호전 또는 예방을 포함한다. 치료는 질환이 발생하는 것을 방지할 수 있거나; 질환의 퍼짐을 억제할 수 있거나; 질환의 증상(예를 들면, 소양증, 종창, 작열, 기침, 발열, 흉부 통증, 호흡 곤란)을 경감시킬 수 있거나; 질환의 기저 원인을 전체적으로 또는 부분적으로 제거할 수 있거나; 질환의 지속기간을 단축할 수 있거나; 이 효과들의 조합 효과를 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료하는" 및 "치료"는 예방적 치료를 포함한다. 치료 방법은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 구성될 수 있거나 일련의 투여를 포함할 수 있다. 치료 기간의 길이는 질병의 중증도, 환자의 연령, 화합물의 농도, 치료에 사용되는 조성물의 활성, 또는 이들의 조합과 같은 다양한 요인들에 의해 좌우된다. 치료 또는 예방을 위해 사용되는 작용제의 유효 용량은 특정 치료법 또는 예방법의 과정에 걸쳐 증가될 수 있거나 감소될 수 있다는 것도 인식될 것이다. 용량의 변화는 당분야에서 알려진 표준 진단 어세이에 의해 야기될 수 있고 명확해질 수 있다. 일부 경우, 장기간 투여가 요구될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 환자를 치료하기에 충분한 양으로 충분한 지속기간 동안 대상체에게 투여된다.
용어 "예방한다"는 환자에서 질환 증상의 발생의 감소를 지칭한다. 상기 표시된 바와 같이, 예방은 치료 부재 시 발생될 가능성이 있는 증상보다 더 적은 증상이 관찰되도록 완전할 수 있거나(검출 가능한 증상 없음) 부분적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 예방은 질환, 장애 또는 질병의 진행을 늦추거나, 이들이 유해한 또는 다른 원치 않는 상태로 진행되는 것을 억제하는 것을 지칭한다.
"환자" 또는 "필요로 하는 대상체"는 본원에서 제공된 약학 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 질병을 앓고 있거나 이러한 질환 또는 질병에 취약한 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적 예로는 인간, 다른 포유동물, 소, 말, 래트, 마우스, 개, 고양이, 원숭이, 염소, 양, 암소, 사슴, 및 어류 및 조류를 포함하나 이들로 제한되지 않는 다른 비-포유동물이 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다.
본원에서 지칭된 바와 같이, 치료는 본원에 개시된 화합물을, 나무, 관목, 개화 식물, 관엽 식물, 실내 식물, 지피 식물 및 잔디, 및 농경 식물(농경 식물의 작물을 포함함)을 포함하는 임의의 유형의 식물에게 전신 전달하는 것도 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "농경 식물"은 그의 부분 또는 전체가 상업적인 규모로 수확되거나 재배되거나, 수확되었거나 재배된 식물, 또는 사료, 식품, 섬유 또는 다른 화합물의 중요한 공급원으로서 사용되는 식물을 지칭한다.
"유효량"은 화합물의 부재에 비해 언급된 목적을 달성하기에(예를 들면, 투여에 의해 얻고자 하는 효과를 달성하거나, 질환을 치료하거나, 효소 활성을 감소시키거나, 효소 활성을 증가시키거나, 신호전달 경로를 감소시키거나, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 감소시키기에) 충분한 양이다. "유효량"의 일례는 "치료 유효량"으로서도 지칭될 수 있는, 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이다. 증상 또는 증상들의 "감소"(및 이 어구의 문법적으로 동등한 어구)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 감소, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 약물의 "예방 유효량"은 대상체에게 투여될 때 의도된 예방 효과, 예를 들면, 손상, 질환, 병상 또는 질병의 발병(또는 재발)의 예방 또는 지연, 또는 손상, 질환, 병상 또는 질병, 또는 이들의 증상의 발병(또는 재발) 가능성의 감소를 가질 약물의 양이다. 완전한 예방 효과는 반드시 1회 용량의 투여에 의해 발생하지는 않고, 일련의 용량의 투여 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 예방 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "활성 감소량"은 길항제의 부재에 비해 효소의 활성을 감소시키기 위해 요구된 길항제의 양을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "기능 파괴량"은 길항제의 부재에 비해 효소 또는 단백질의 기능을 파괴하기 위해 요구된 길항제의 양을 지칭한다. 정확한 양은 치료의 목적에 의해 좌우될 것이고, 알려진 기법을 이용함으로써 당분야에서 숙련된 자에 의해 확인될 수 있을 것이다(예를 들면, 문헌(Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)); 문헌(Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)); 문헌(Pickar, Dosage Calculations (1999)); 및 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins) 참조). 치료 유효량은 관련 생리학적 효과를 측정함으로써 확인될 수 있고, 투약법 및 대상체의 상태의 진단 분석 등과 관련하여 조절될 수 있다. 예를 들면, 투여 후 특정 시간에서 CCR4 억제제(또는, 예를 들면, 이의 대사물질)의 혈청 수준의 측정은 치료 유효량이 투여되었는 지를 표시할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 화합물에 대한 치료 유효량은 먼저 세포 배양 어세이로부터 측정될 수 있다. 표적 농도는 본원에 기재되어 있거나 당분야에서 알려진 방법을 이용함으로써 측정될 때, 본원에 기재된 방법을 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
당분야에서 잘 알려진 바와 같이, 인간에 사용될 치료 유효량은 동물 모델로부터 측정될 수도 있다. 예를 들면, 인간을 위한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 발견된 농도를 달성하도록 제제화될 수 있다. 인간에서의 용량은 전술된 바와 같이, 화합물 효과를 모니터링하고 용량을 상향 또는 하향 조절함으로써 조절될 수 있다. 전술된 방법 및 다른 방법에 근거하여 인간에서 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조절하는 것은 통상의 숙련된 당업자의 능력 내에 있다. 전술된 방법 및 다른 방법에 근거하여 인간에서 최대 치료 윈도우 효능 또는 독성을 달성하기 위해 용량을 조절하는 것은 통상의 숙련된 당업자의 능력 내에 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 전술된 바와 같이 장애를 호전시키기에 충분한 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들면, 소정의 파라미터에 대한 치료 유효량은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% 또는 적어도 100%의 증가 또는 감소를 보일 것이다. 치료 효능은 "배" 증가 또는 감소로서 표현될 수도 있다. 예를 들면, 치료 유효량은 대조군에 비해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 5배 이상의 효과를 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여"는 대상체에게의 경구 투여, 좌약제, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 경막내, 두개내, 비내 또는 피하 투여로서의 투여, 또는 서방 디바이스, 예를 들면, 미니-삼투압 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막(예를 들면, 협측, 설하, 구개, 잇몸, 코, 질, 직장, 흡입 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로에 의한 투여이다. 비경구 투여는 예를 들면, 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내, 흡입 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포좀 제제의 사용, 정맥내 주입, 경피 패치 등을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. "공-투여한다"는 본원에 기재된 조성물을 하나 이상의 추가 요법(예를 들면, 항암제, 화학요법제, 또는 신경퇴행성 질환을 위한 치료)의 투여와 동시에, 투여 직전에 또는 투여 직후에 투여한다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 공-투여될 수 있다. 공-투여는 화합물을 개별적으로 또는 조합으로(하나 초과의 화합물 또는 작용제) 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하기 위한 것이다. 따라서, 제제는 원할 때 (예를 들면, 대사 분해를 감소시키기 위해) 다른 활성 물질과 조합될 수도 있다. 본 발명의 조성물은 도포기 스틱, 용액, 현탁액, 유화액, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로서 제제화되어, 국소 경로에 의해 경피 전달될 수 있다. 경구 제제는 환자에 의한 섭취에 적합한 정제, 환제, 산제, 당의정, 캡슐, 액체, 로젠지, 카세제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함한다. 고형 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산 가능한 과립제를 포함한다. 액형 제제는 용액, 현탁액 및 유화액, 예를 들면, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 본 발명의 조성물은 지속된 방출 및/또는 편의를 제공하기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분은 고분자량, 음이온성 뮤코미메틱(mucomimetic) 중합체, 겔화 폴리사카라이드 및 미분된 약물 담체 기판을 포함한다. 이 성분들은 미국 특허 제4,911,920호; 제5,403,841호; 제5,212,162호; 및 제4,861,760호에 더 상세히 논의되어 있다. 이 특허들의 전체 내용은 모든 목적을 위해 전체적으로 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 조성물은 신체 내에서의 서방을 위해 마이크로스피어로서 전달될 수도 있다. 예를 들면, 마이크로스피어는 피하 서방되는 약물 함유 마이크로스피어의 피내 주사를 통해 투여될 수 있거나(문헌(Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995); 생체분해 가능하고 주사 가능한 겔 제제로서 투여될 수 있거나(예를 들면, 문헌(Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995) 참조); 경구 투여용 마이크로스피어로서 투여될 수 있다(예를 들면, 문헌(Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997) 참조). 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 제제는 세포막과 융합되는 리포좀, 또는 세포내이입되는, 즉 세포내이입을 야기하는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는, 리포좀에 부착된 수용체 리간드를 사용함으로써 세포내이입되는 리포좀의 사용에 의해 전달될 수 있다. 특히, 리포좀 표면이 표적 세포에 특이적인 수용체 리간드를 갖거나 다른 방식으로 특정 장기로 우선적으로 향하는 경우, 리포좀을 사용함으로써, 본 발명의 조성물을 생체내 특정 세포 내로 전달하는 데 초점을 맞출 수 있다(예를 들면, 문헌(Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996); 문헌(Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995); 문헌(Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989) 참조). 본 발명의 조성물은 나노입자로서 전달될 수도 있다.
II. 화합물
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 및/또는 (II)의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 기재되어 있다. 이 화합물들, 및 이 화합물들을 포함하는 조성물은 인간 및 동물에서 진균 질환의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 구조식 (II)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00024
상기 식에서,
X1 및 Y 중 하나는 질소인 반면, 나머지 하나는 질소 또는 산소이고;
W는 N 또는 N+-R15이고;
A는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 피리디닐이고;
Z는 결합, -(CH2)z1-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2S- 또는 -SCH2-이고;
z1은 1 또는 2이고;
R1은 수소, 할로겐, -NR1BR1C, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R13은 -SOn13R13A, -SOv13NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(S)R13D, -C(O)X2R13C, -C(S)OR13D, -C(S)NR13BR13C, 치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이거나; R13은 이것이 부착된 질소와 함께 아미노산, 디펩타이드 또는 트리펩타이드를 형성하고;
X2는 -O-, -S- 또는 -NR13B이고;
R14는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R15는 -SOn15R15A, -SOv15NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(S)R15D, -C(O)OR15D, -C(S)OR15D, -C(O)SR15D, -C(O)NR15BR15C, -C(S)NR15BR15C, -CH2OPO3H2, -CH2OSO3H, -CH2OPO3H-, -CH2OSO3 -, -C(O)CH2X3, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이고;
X3은 -F, -Cl, -Br, -I, -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHI2, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3 또는 -NO2이고;
n13 및 n15는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
v13 및 v15는 독립적으로 1 또는 2이고;
R1A, R1B, R1C, R13A, R13B, R13C, R13D, R15A, R15B, R15C 및 R15D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 동일한 질소 원자에 결합된 R13B 및 R13C 또는 R15B 및 R15C 치환기는 임의로 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 구조식 (II)의 화합물은 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00025
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R13은 이것이 부착된 질소와 함께 아미노산, 디펩타이드 또는 트리펩타이드를 형성한다.
일부 실시양태에서, 구조식 (II)의 화합물은 하기 구조식 (Ia)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00026
화학식 (I), (Ia) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 수소이다.
화학식 (I), (Ia) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R13은
Figure pct00027
이다.
화학식 (I), (Ia) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R13은 -C(O)R13D 또는 -C(O)X2R13C이다.
화학식 (I), (Ia) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R13은 -C(O)X2R13C이고; X2는 -O-이고; R13C는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
화학식 (I), (Ia) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R13D는 치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 (I), (Ia) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R13D는 -CH2Cl이다.
화학식 (I), (Ia) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R13D는 -SCH3, -OCH2CH3, -SCH2CH3, 또는 하기 화학식의 것이다:
Figure pct00028
Figure pct00029
상기 식에서,
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (Ia) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R13D는 하기 화학식의 것이다:
Figure pct00030
화학식 (I), (Ia) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R13D는 하기 화학식의 것이다:
Figure pct00031
상기 식에서,
Rb는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (Ia) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R13D는 하기 화학식의 것이다:
Figure pct00032
상기 식에서,
Ra는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (Ia) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R13D는 하기 화학식의 것이다:
Figure pct00033
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이다.
화학식 (I), (Ia) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R13D는 -SCH3, -OCH2CH3, -SCH2CH3,
Figure pct00034
이다.
화학식 (I), (Ia) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R13D는 하기 화학식의 것이다:
Figure pct00035
상기 식에서,
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
Rb는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물들의 일부 실시양태에서, R13은 -C(O)X2R13C이다.
일부 실시양태에서, 구조식 (II)의 화합물은 하기 구조식 (Ib)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00036
일부 실시양태에서, 구조식 (II)의 화합물은 하기 구조식 (Ibb)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00037
화학식 (I), (Ib), (Ibb) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R13C는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다.
화학식 (I), (Ib) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, W는 N+-R15이다.
화학식 (I), (Ib) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R15는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다.
화학식 (I), (Ib) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R15는 -CH2OPO3H2, -CH2OPO3H-, -CH2OSO3H, 또는 -CH2OSO3 -이다.
화학식 (I), (Ib) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R15는 -C(O)CH2X3이다.
화학식 (I), (Ib) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R15는 하기 화학식의 것이다:
Figure pct00038
상기 식에서,
Ra는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (Ib) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, W는 N이다.
화학식 (I), (Ib) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 메틸, 이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-하이드록시에틸, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이다.
화학식 (I), (Ib) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, Rb는 수소, 에틸, 이소프로필, 아미노산, 또는 디펩타이드이다.
화학식 (I), (Ib) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, Rc는 독립적으로 수소, -F, -CF3, -OH, 또는
Figure pct00039
이다.
화학식 (I), (Ib) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, X1 및 Y 중 하나는 질소 원자이고, 나머지 하나는 산소 원자이다.
화학식 (I), (Ib) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서,
Figure pct00040
로 표시된 부분 구조는
Figure pct00041
이다.
화학식 (I), (Ib) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, Z는 -O-, -CH2O-, 또는 -OCH2-이다.
화학식 (I), (Ib) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 피리딘이다.
화학식 (I), (Ib) 및 (II)의 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체 또는 입체이성질체의 일부 실시양태에서, A는 비치환된 페닐이다.
프로드러그
"프로드러그"는 일부 실시양태에서, 생리학적 조건 하에서 또는 가용매용해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물을 표시하기 위한 것이다. 따라서, 용어 "프로드러그"는 약학적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 프로드러그는 전형적으로 대상체에게 투여될 때 불활성을 나타내지만, 예를 들면, 가수분해에 의해 생체내에서 활성 화합물로 전환된다. 프로드러그 화합물은 종종 포유동물 유기체에서 가용성, 조직 적합성 또는 지연된 방출이라는 장점을 제공한다(예를 들면, 문헌(Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 79, 2124 (Elsevier, Amsterdam)) 참조). 프로드러그는 경구, 정맥내, 복강내 또는 당분야에서 숙련된 자에 의해 알려진 다른 투여 방법을 포함하나 이들로 제한되지 않는, 본원에 기재된 임의의 알려진 방법을 통해 전달된다.
프로드러그의 논의는 문헌(Higuchi, T., et al., "Prodrugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14) 및 문헌(Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)에 제공되어 있다.
용어 "프로드러그"는 이러한 프로드러그가 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유결합된 담체를 포함하기 위한 것이기도 하다. 본원에 기재된 바와 같이, 활성 화합물의 프로드러그는 변형이 관용적인 조작 또는 생체내에서 절단되어 모 활성 화합물을 형성하는 방식으로 활성 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 프로드러그는 활성 화합물의 프로드러그가 포유동물 대상체에게 투여될 때, 절단되어 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캡토 기를 형성하는 임의의 기에 하이드록시, 아미노 또는 머캡토 기가 결합되어 있는 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로드러그는 생체내에서 절단되어 활성 화합물 또는 이의 대사물질을 형성하는, 헤테로원자, 예컨대, 피리딘의 질소에 결합된 임의의 기를 포함한다. 프로드러그의 예는 활성 화합물의 알코올 또는 아민 작용기 등의 아세테이트 유도체, 포르메이트 유도체, 포스페이트 유도체 및 벤조에이트 유도체를 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 프로드러그는 염이다. 일부 실시양태에서, 프로드러그는 포스페이트 염이다. 일부 실시양태에서, 프로드러그는 알킬 포스페이트 염이다. 일부 실시양태에서, 프로드러그는 알킬화된 헤테로방향족 염이다. 일부 실시양태에서, 프로드러그는 피리디늄 염이다. 일부 실시양태에서, 프로드러그는 피리디늄 알킬포스페이트 염이다. 일부 실시양태에서, 프로드러그는 피리디늄 메틸포스페이트 염이다. 일부 실시양태에서, 프로드러그는 헤테로원자에 결합된 알킬 포스페이트이다. 일부 실시양태에서, 프로드러그는 헤테로환의 헤테로원자에 결합된 알킬 포스페이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 프로드러그는 생물학적 시스템에 투여될 때 자발적 화학반응(들), 효소 촉매작용 화학반응(들) 및/또는 대사 화학반응(들), 또는 이들의 조합의 결과로서 생물학적 활성 화합물을 생성하는 임의의 화합물이다. 다른 실시양태에서, 프로드러그는 생체내에서 절단되는, 약물 또는 활성 화합물과 연결된 작용기, 예를 들면, HO-, HS-, HOOC-, NHR-에 부착된 기를 사용함으로써 형성된다. 일부 실시양태에서, 프로드러그는 상기 기가 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬인 경우 카르복실레이트 에스테르뿐만 아니라, 부착된 기가 아실 기, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 포스페이트 또는 설페이트인 경우 하이드록실, 티올 및 아민의 에스테르도 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 상기 예시된 기들은 예시적인 것이고 완전한 것이 아니며, 프로드러그의 다른 변형체가 가능하다. 개시된 화합물의 이러한 프로드러그는 이 범위 내에 속한다. 일부 실시양태에서, 본원의 화합물은 프로드러그 그 자체이고, 생물학적 시스템에 투여될 때 생물학적 활성 화합물 형태를 비롯한 다른 형태로 전환된다.
일부 실시양태에서, 프로드러그는 생물학적 활성을 나타내거나 생물학적 활성 화합물의 전구체인 화합물을 생성하기 위해 여러 형태의 화학변형을 겪는다. 일부 경우, 프로드러그는 대상으로 삼은 활성 약물 그 자체보다 더 강하거나 약한 생물학적 활성을 나타내고, 개선된 경구 생체이용률 및/또는 약력학적 반감기 등을 통해 약물 효능 또는 안전성을 개선시키는 데 기여한다. 화합물의 프로드러그 형태는 예를 들면, 생체이용률을 개선시키거나, 예컨대, 불쾌한 특성, 예컨대, 쓴 맛 또는 위장 자극성을 차폐하거나 감소시킴으로써 대상체 허용 가능성을 개선시키거나, 예컨대, 정맥내 사용을 위해 가용성을 변경시키거나, 연장된 또는 지속된 방출 또는 전달을 제공하거나, 제제화의 용이성을 개선시키거나, 화합물의 부위 특이적 전달을 제공하는 데 사용된다. 프로드러그는 문헌(The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992, Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401); 문헌(Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985); 문헌(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977); 및 문헌(Drug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980)에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 프로드러그는 포스페이트 또는 이의 유도체를 포함하는 인 모이어티를 포함한다. 이러한 부류의 프로드러그들 중 하나는 아릴 아미데이트(McGuigan) 유형이다. 한 보고는 사이노몰구스 원숭이에서의 아바카비르(abacavir)의 아릴 아미데이트 프로드러그의 약동학적 평가를 개시하였다(C. McGuigan et al., "Application of phosphoramidate pronucleotide technology to abacavir leads to a significant enhancement of antiviral potency," J. Med. Chem. 2005, 48, 3504-3515).
일부 실시양태에서, 본원의 포스페이트 프로드러그는 하기 화학식 (P1)로 표시된 부분 구조를 포함한다:
Figure pct00042
상기 식에서,
AA는 아미노산, 디펩타이드 또는 트리펩타이드이고, 이때 Y'는 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, Y'는 비치환된, 또는 할라이드, 아미노, -OH, -CF3, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 C1-6 알킬 기이다. 다른 실시양태에서, Y'는 비치환된, 또는 할라이드, 아미노, -OH, -CF3, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴 기이다. 일부 실시양태에서, Y'는 비치환된, 또는 할라이드, 아미노, -OH, -CF3, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Y'는 페닐이다. 일부 실시양태에서, Y'는 H이다.
일부 실시양태에서, 천연 생성 또는 비천연 생성 아미노산은 본원의 화합물 및/또는 프로드러그를 제조하는 데 사용된다. 일부 경우, 화학식 (P1) 또는 다른 작용기(예를 들면, 카르복실레이트 또는 아미드)에서 프로드러그 모이어티로서 사용되기에 적합한 아미노산은 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 라이신, 아르기닌, 아스파르산, 글리신, 알라닌, 세린, 쓰레오닌, 티로신, 트립토판, 시스테인 및 프롤린을 포함한다. 일부 실시양태에서, L-아미노산이 사용된다. 다른 실시양태에서, D-아미노산이 사용된다. 일부 실시양태에서, D-아미노산 및 L-아미노산 둘다가 사용된다. 일부 실시양태에서, 포함된 아미노산은 알파-아미노산, 베타-아미노산 또는 감마-아미노산이다. 일부 실시양태에서, 천연 생성 비표준 아미노산이 본원의 조성물 및 방법에 사용된다. 예를 들면, 단백질에서 통상적으로 발견되는 표준 천연 생성 아미노산 이외에, 천연 생성 아미노산은 예시적으로 4-하이드록시프롤린, γ-카르복시글루탐산, 셀레노시스테인, 데스모신, 6-N-메틸라이신, 3-메틸히스티딘, O-포스포세린, 5-하이드록시라이신, ε-N-아세틸라이신, ω-N-메틸아르기닌, N-아세틸세린, γ-아미노부티르산, 시트룰린, 오르니틴, 아자세린, 호모시스테인, β-시아노알라닌 및 S-아데노실메티오닌도 포함한다. 비천연 생성 아미노산은 페닐 글리신, 메타-티로신, 파라-아미노 페닐알라닌, 3-(3-피리딜)-L-알라닌, 4-(트리플루오로)-D-페닐알라닌 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인 종 또는 다른 작용기(예를 들면, 카르복실레이트 또는 아미드 기)에 공유커플링된 아미노산은 비극성 아미노산, 예컨대, 발린, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 글리신, 알라닌 및 메티오닌이다. 일부 실시양태에서, 디펩타이드 및 트리펩타이드는 천연 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 디펩타이드 및 트리펩타이드는 비천연 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 디펩타이드 및 트리펩타이드는 천연 아미노산 및 비천연 아미노산 둘다를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 천연 아미노산의 "측쇄"는 하기 일반적인 일반구조를 갖는 20종의 천연 아미노산들의 R 기를 지칭한다:
Figure pct00043
일부 실시양태에서, 하나 초과의 아미노산은 인 종 또는 다른 작용기(예를 들면, 카르복실레이트 또는 아미드 기)에 공유커플링된다. 일부 실시양태에서, 제1 아미노산 및 제2 아미노산은 본원의 화합물 상의 작용기(예를 들면, 포스페이트, 카르복실레이트 또는 아미드 기) 상의 별개의 부위에 각각 공유커플링된다. 다른 실시양태에서, 디펩타이드는 본원의 화합물 상의 작용기(예를 들면, 포스페이트, 카르복실레이트 또는 아미드 기)에 공유커플링된다. 다른 실시양태에서, 트리펩타이드는 본원의 화합물 상의 작용기(예를 들면, 포스페이트, 카르복실레이트 또는 아미드 기)에 공유커플링된다.
일부 실시양태에서, 본원의 화합물은 활성 화합물 상의 아미노기를 차폐하기 위해 카르바메이트, 티오카르바메이트 또는 우레아인 프로드러그 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로드러그 모이어티인 카르바메이트, 티오카르바메이트 또는 우레아는 생체내에서 대사되어 활성 화합물 상의 유리 아미노 모이어티를 제공한다.
일부 실시양태에서, 프로드러그의 활성화는 자발적 반응을 수반한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 프로드러그에 대한 용어 "자발적 반응"은 일반적으로 화학변형을 완료하기 위해 다른 시약, 예를 들면, 특정 효소 또는 또 다른 화학물질의 존재를 요구하지 않는 화학반응을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 자발적 반응에서 출발 물질은 생성물을 생성하기 위해 분자내 반응을 겪는다. 일부 실시양태에서, 이러한 자발적 반응에서 생성물들 중 하나의 상실 또는 확산은 이 자발적 반응을 비가역적인 반응으로 만든다. 일부 경우, 자발적 반응의 반응 속도는 느리다. 예를 들면, 반응의 반감기는 1일보다 더 길다. 일부 경우, 자발적 반응의 반응 속도는 빠르다. 예를 들면, 반응의 반감기는 1일, 5시간, 1시간 또는 30분보다 더 짧다. 일부 실시양태에서, 자발적 반응은 고리화 반응이다. 일부 실시양태에서, 고리화 반응은 새로 형성된 친핵체(예를 들면, -OH, -NH2, -NHR, -SH 등)와 기존 친전자체(예를 들면, 에스테르, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 우레아, 포름알데하이드 유도체 등) 사이의 반응이다. 일부 실시양태에서, 고리화 반응은 부산물로서 5원 또는 6원 고리를 형성한다. 반응식 1은 프로드러그의 자발적 반응의 일례를 보여준다.
Figure pct00044
반응식 1. 아세테이트 작용기가 에스터라제에 의해 가수분해된 후, 유리 OH 기는 친핵성을 띠고 인접 친전자성 카르바메이트 기를 공격하여 6원 환형 카르바메이트, 포름알데하이드, 및 2-아미노피리딘 기를 포함하는 활성 화합물을 형성한다. 제2 반응은 자발적, 즉 또 다른 시약 또는 효소의 도움을 받지 않는 반응이다. 제2 반응은 분자내 반응을 수반하고 잠재적으로 확산 가능한 2종의 부산물들을 형성한다.
일부 실시양태에서, 효소 촉매작용 반응은 활성 화합물의 형성을 유발한다. 하기 반응식 2는 이러한 예 중 하나를 도시한다:
Figure pct00045
반응식 2. 일부 경우, 포스포라미데이트 프로드러그는 프로드러그의 아미노산 모이어티 상에서 온전한 에스테르 기를 가지면서 직접적으로 포스포라미다제(phosphoramidase)에 의해 가수분해된다. 다른 경우, 포스포라미데이트는 먼저 에스터라제에 의해 가수분해되어, 아미노산 모이어티 상의 에스테르 기를 분해한다. 그 다음, 포스포라미다제 또는 다른 효소 과정은 포스포라미데이트를 가수분해하여 포스페이트 모노에스테르 모이어티를 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 모노에스테르 모이어티는 일부 경우 이것도 프로드러그이기 때문에 계속 더 반응한다.
일부 실시양태에서, 프로드러그의 활성화는 다수의 효소 과정들 및 자발적 반응을 수반한다. 반응식 3은 여러 효소들의 도움을 받는 프로드러그의 자발적 반응의 일례를 보여준다.
Figure pct00046
반응식 3. 일부 실시양태에서, 포스페이트 모이어티는 아미노산을 갖는 모노아미데이트 및 페닐계 기를 갖는 모노에스테르를 포함하는 프로드러그 형태를 채택한다. 일부 경우, 프로드러그가 혈류로 들어간 후, 라이소좀 카르복시펩티다제 카텝신 A는 아미노산 부분 상에서 에스테르 기의 가수분해를 촉매작용하는 가수분해효소이다. 라이소좀 카르복시펩티다제 카텝신 A는 편재적으로 발현되는 효소이고 림프계 세포에서 고수준으로 발견된다. 방출된 카르복실레이트는 인접 포스포아미데이트 중심을 공격하고 페놀 모이어티를 자발적으로 쫓아낸다. 이 자발적 반응은 아미노산을 포함하는 5원 인 함유 고리 시스템을 형성한다. 개환은 고리 내의 P-O 결합 또는 C-O를 파괴하기 위해 인 중심 또는 에스테르 중심에서 효소 경로 및/또는 화학적 경로, 예를 들면, 가수분해를 통해 실현될 수 있다. 개환 후, 아미노산 모이어티는 추가 가수분해, 예를 들면, 산성 라이소좀 내의 포스파미다제(phosphamidase) 또는 화학반응에 의해 방출된다. 이로써 포스페이트 모노에스테르가 형성된다.
일부 실시양태에서, 글리코실 카르바메이트(화학식 (S1)에 표시됨)는 활성 화합물에서 아미노기를 차폐하기 위한 프로드러그로서 사용된다.
Figure pct00047
상기 식에서, Y"는 OH 또는 CO2H이다. 글리코실 카르바메이트의 탄수화물 부분은 천연 또는 비천연 헥소스 또는 이의 유도체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헥소스는 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 굴로스, 이도스, 갈락토스 및 탈로스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헥소스는 D-배위를 갖는다. 다른 실시양태에서, 헥소스는 L-배위를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헥소스는 D-배위를 갖는다. 다른 실시양태에서, 헥소스는 L-배위를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헥소스 아노머 배위는 알파(α)이다. 일부 실시양태에서, 헥소스 아노머 배위는 베타(β)이다. 일부 실시양태에서, 헥소스 아노머 배위는 알파 및 베타 둘다이다.
고리 상에 다수의 하이드록실 기들을 가질 경우, 헥소스는 유기 분자의 수용성을 증가시킨다. 헥소스가 천연 생성물이기 때문에, 프로드러그 형태로서의 이의 사용은 무독성 및 높은 친수성과 같은 장점을 갖는다. 예를 들면, 반응식 4에 표시된 글루쿠로나이드 프로드러그는 다음과 같다:
Figure pct00048
반응식 4. 반응식 4에 나타낸 글루쿠로나이드 프로드러그는 N-피리딜 β-글루쿠로닐 카르바메이트 모이어티를 포함한다. 생물학적 시스템에서 β-글루쿠로니다제는 글루쿠론산 함유 글리코사미노글리칸의 분해에 있어서 역할을 하는 라이소자임 효소이다. 이 효소는 넓은 기질 특이성을 갖는다. 따라서, β-글루쿠로니다제는 글루쿠로나이드 프로드러그에서 카르바메이트 구조를 인식하고 글리코시드 결합을 효소적으로 절단하여, 효소 반응 생성물로서 글루쿠론산, 유리 아미노-피리딘 및 이산화탄소를 제공한다.
유사하게, β-갈락토시다제와 같은 라이소자임 효소는 갈락토사이드 β-프로드러그를 인식하고 절단한다. 글루코시다제는 프로드러그 디자인에 이용될 수 있는 효소 표적의 또 다른 예이다.
본원에 개시된 화합물의 추가 형태
이성질체/입체이성질체
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 본원에 의해 제공된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(E) 및 주삼멘(Z) 이성질체뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물도 포함한다. 일부 경우, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 각각의 중심은 R 배위 또는 S 배위로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태들뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물도 포함한다. 본원에 의해 제공된 화합물 및 방법의 추가 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 비롯된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미체 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물들을 형성하고 부분입체이성질체들을 분리하고 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그의 개별 부분입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 해리 가능한 착물이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 상이한 물성(예를 들면, 융점, 끓는점, 가용성, 반응성 등)을 갖고 이 차이점을 이용함으로써 분리된다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 가용성의 차이에 근거한 분리/해리 기법에 의해 분리된다. 그 다음, 일부 실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 분할제와 함께 회수된다.
표지부착된 화합물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 동위원소-표지부착된 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소-표지부착된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소-표지부착된 화합물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되어 있다는 점을 제외하고 본원에 언급된 동위원소-표지부착된 화합물과 동일한 동위원소-표지부착된 화합물을 포함한다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 및 (II)의 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 입체이성질체 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 이의 대사물질, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범위 내에 있다. 일부 동위원소-표지부착된 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 혼입되어 있는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출 가능성 때문에 특히 바람직하다. 추가로, 중동위원소, 예컨대, 중수소, 즉 2H를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구로부터 비롯된 일부 치료 장점을 생성한다. 일부 실시양태에서, 동위원소-표지부착된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생체발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나 이들로 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지부착된다.
약학적으로 허용되는 염
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 약학적으로 허용되는 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용되는 염을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 가지므로, 다수의 무기 또는 유기 염기들, 및 무기 산들 및 유기 산들 중 임의의 염기 또는 산과 반응하여 약학적으로 허용되는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이 염은 본원에 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서 제조되거나, 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 따로 반응시키고 이로써 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.
약학적으로 허용되는 염의 예로는 본원에 기재된 화합물과 광물, 유기 산 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 염, 예컨대, 아세트산염, 아크릴산염, 아디프산염, 알긴산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염, 중황산염, 중아황산염, 브롬화물, 부티르산염, 부틴-1,4-디오산염, 캄포르산염, 캄포르설폰산염, 카프로산염, 카프릴산염, 클로로벤조산염, 염화물, 구연산염, 사이클로펜타프로피온산염, 데칸산염, 디글루콘산염, 이수소인산염, 디니트로벤조산염, 도데실황산염, 에탄설폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 글리콜산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 헥신-1,6-디오산염, 하이드록시벤조산염, γ-하이드록시부티르산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-하이드록시에탄설폰산염, 요오드화물, 이소부티르산염, 젖산염, 말레산염, 말론산염, 메탄설폰산염, 만델산염, 메타인산염, 메탄설폰산염, 메톡시벤조산염, 메틸벤조산염, 일수소인산염, 1-나프탈렌설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 팔모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 피로황산염, 피로인산염, 프로피올산염, 프탈산염, 페닐아세트산염, 페닐부티르산염, 프로판설폰산염, 살리실산염, 석신산염, 황산염, 아황산염, 석신산염, 수베르산염, 세박산염, 설폰산염, 주석산염, 티오시안산염, 토실산염, 운데콘산염 및 자일렌설폰산염을 비롯한 염이 있다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등과 같은 무기 산; 및 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 주석산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤코산과 같은 유기 산을 포함하나 이들로 제한되지 않는 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 형성된 약학적으로 허용되는 염으로서 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 유리 산 기를 포함하는 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 금속 양이온의 적합한 염기, 예컨대, 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 황산염; 암모니아; 또는 약학적으로 허용되는 유기 일차, 이차, 삼차 또는 사차 아민과 반응한다. 대표적인 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리성 토류 염, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기의 예증적인 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1-4 알킬)4 등을 포함한다.
염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 그가 함유하는 임의의 염기성 질소 함유 기의 사차화도 포함한다는 것을 이해해야 한다. 일부 실시양태에서, 수용성, 지용성 또는 분산 가능한 생성물은 이러한 사차화에 의해 수득된다.
용매화물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법도 제공한다.
용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하고, 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등을 사용한 결정화의 과정 동안 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올일 때 알코올화물이 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 과정 동안 편리하게 제조될 수 있거나 형성될 수 있다. 단지 예로써, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올을 포함하나 이들로 제한되지 않는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 추가로, 본원에 의해 제공된 화합물은 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 의해 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로서 간주된다.
호변이성질체
일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 식 내에서 모든 가능한 호변이성질체들을 포함한다. 호변이성질체는 단일 결합 및 인접 이중 결합의 전환을 동반한, 수소 원자의 이동에 의해 상호전환될 수 있는 화합물이다. 호변이성질체화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태들이 고려된다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 요인들에 의해 좌우된다. 호변이성질체 상호전환의 일부 예는 하기 전환들을 포함한다:
Figure pct00049
III. 약학 조성물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ibb)의 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ibb)의 화합물은 선택된 투여 경로 및, 예를 들면, 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)))에 기재된 표준 약학 관행에 근거하여 선택된 약학적으로 적합한 또는 허용되는 담체(본원에서 약학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 담체로서도 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 본원은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 본원에 기재된 적어도 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 잘 맞고 조성물의 수용자(즉, 대상체)에게 유해하지 않은 경우 허용 가능하거나 적합하다.
한 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제, 및 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 의해 제공된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 또는 (II)의 화합물은 예를 들면, 합성 방법의 단계들 중 하나 이상의 단계에서 생성된 다른 유기 소분자, 예컨대, 미반응 중간체 또는 합성 부산물을 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
약학 조성물은 치료될(또는 예방될) 질환에 적합한 방식으로 투여된다. 적절한 용량, 및 적합한 투여 지속기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 구체적인 형태, 및 투여 방법과 같은 요인에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료법은 치료 및/또는 예방 이익(예를 들면, 개선된 임상 결과, 예컨대, 보다 더 빈번한 완전한 또는 부분적 관해, 또는 보다 더 긴 무질환 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 경감)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 투여 후 폐에서 진균의 감소된 콜로니 카운트를 갖는다. 최적 용량은 실험 모델 및/또는 임상 시험을 이용함으로써 일반적으로 결정된다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중, 성별, 연령, 신장 상태, 간 상태 또는 혈액 부피에 의해 좌우된다.
경구 용량은 전형적으로 하루에 1회 내지 4회 이상, 또는 주당 1회 내지 4회 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg이다.
IV. 치료 방법
본원은 진균 질환 또는 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 질환 또는 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유리한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 충분한 기간 동안 치료 유효량의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 또는 (II)의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 진균 질환 또는 감염은 크립토코쿠스, 아스퍼길루스, 칸디다, 푸사리움 또는 세도스포리움 진균, 또는 뮤코랄레스 목으로부터의 진균에 의해 야기된다. 일부 실시양태에서, 진균 질환 또는 감염은 아졸 내성 및/또는 에키노칸딘 내성을 나타낸다.
진균 질환
일부 실시양태에서, 진균 질환은 아스퍼길루스증, 분아균증, 칸디다증, 콕시디오이데스진균증(밸리열), 크립토코쿠스증, 히스토플라스마증, 털곰팡이증, 폐포자충 폐렴(PCP), 백선증, 스포로트리쿰증 및 탈라로마이세스증(talaromycosis)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 진균 질환은 아스퍼길루스증이다. 일부 실시양태에서, 아스퍼길루스증은 알레르기성 기관지폐 아스퍼길루스증(abpa), 알레르기성 아스퍼길루스 부비동염, 만성 폐 아스퍼길루스증, 침습성 아스퍼길루스증 또는 피부성(피부) 아스퍼길루스증이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 아스퍼길루스종을 갖는다.
일부 실시양태에서, 진균 질환은 분아균증이다.
일부 실시양태에서, 진균 질환은 칸디다증이다. 일부 실시양태에서, 칸디다증은 구강인두 칸디다증(아구창), 외음질 칸디다증(질 칸디다증), 진균혈증 또는 침습성 칸디다증이다.
일부 실시양태에서, 진균 질환은 콕시디오이데스진균증(밸리열)이다. 일부 실시양태에서, 콕시디오이데스진균증은 급성 콕시디오이데스진균증(원발성 폐 콕시디오이데스진균증), 만성 콕시디오이데스진균증, 또는 원발성 피부 콕시디오이데스진균증을 포함하는 파종성 콕시디오이데스진균증이다.
일부 실시양태에서, 진균 질환은 크립토코쿠스증이다. 일부 실시양태에서, 크립토코쿠스증은 상처 또는 피부 크립토코쿠스증, 폐 크립토코쿠스증, 또는 크립토코쿠스 뇌수막염이다.
일부 실시양태에서, 진균 질환은 진균 눈 감염이다. 일부 실시양태에서, 진균 눈 감염은 진균 각막염, 진균 외인성 내안구염, 또는 진균 내인성 내안구염이다.
일부 실시양태에서, 진균 질환은 히스토플라스마증이다. 일부 실시양태에서, 히스토플라스마증은 급성 히스토플라스마증이다. 일부 실시양태에서, 히스토플라스마증은 만성 히스토플라스마증이다.
일부 실시양태에서, 진균 질환은 털곰팡이증이다. 일부 실시양태에서, 털곰팡이증은 코대뇌(동 및 뇌) 털곰팡이증, 폐성(폐) 털곰팡이증, 위장 털곰팡이증, 피부성(피부) 털곰팡이증, 또는 파종성 털곰팡이증이다.
일부 실시양태에서, 진균 질환은 폐포자충 폐렴(PCP)이다.
일부 실시양태에서, 진균 질환은 백선증이다. 일부 실시양태에서, 백선증은 족부백선, 샅백선, 두부백선, 백선성모창, 손백선, 조갑백선 또는 체부백선이다. 일부 실시양태에서, 백선증은 트리코파이톤(Trichophyton), 마이크로스포룸(Microsporum,) 또는 에피데르모파이톤(Epidermophyton)을 포함하는 진균의 일종에 의해 야기된다.
일부 실시양태에서, 진균 질환은 스포로트리쿰증이다. 일부 실시양태에서, 스포로트리쿰증은 피부성(피부) 스포로트리쿰증, 폐성(폐) 스포로트리쿰증 또는 파종성 스포로트리쿰증이다.
일부 실시양태에서, 진균 질환은 탈라로마이세스증이다.
일부 실시양태에서, 진균 질환 또는 감염은 크립토코쿠스, 아스퍼길루스, 칸디다, 푸사리움, 세도스포리움, 콕시디오이데스(Coccidioides), 블라스토마이세스(Blastomyces), 아젤로마이세스(Ajellomyces), 히스토플라스마(Histoplasma), 리조푸스(Rhizopus), 아포파이소마이세스(Apophysomyces), 아브시디아(Absidia), 삭세네아(Saksenaea), 리조무코르 푸실루스(Rhizomucor pusillus), 엔토모프토라(Entomophthora), 코니디오볼루스(Conidiobolus), 바시디오볼루스(Basidiobolus), 스포로트릭스(Sporothrix), 뉴모사이스티스 지로베시이(Pneumocystis jirovecii), 탈라로마이세스 마르네페이(Talaromyces marneffei), 또는 아스클레피아스(Asclepias) 진균/종, 또는 뮤코랄레스 목으로부터의 진균에 의해 야기된다. 일부 실시양태에서, 진균 질환은 아스퍼길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스퍼길루스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스퍼길루스 니게르(Aspergillus niger), 아스퍼길루스 테레우스(Aspergillus terreus), 블라스토마이세스 데르마티디스(Blastomyces dermatitidis), 아젤로마이세스 데르마티티디스(Ajellomyces dermatitidis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 아우리스(Candida auris), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 루고사(Candida rugosa), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis), 콕시디오이데스 파사다시이(Coccidioides posadasii), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 크립토코쿠스 가티이(Cryptococcus gattii), 히스토플라스마 캡술라툼(Histoplasma capsulatum), 리조푸스 스톨로니페르(Rhizopus stolonifer), 리조푸스 아리주스(Rhizopus arrhizus), 무코르 인디쿠스(Mucor indicus), 쿠닝하멜라 베르톨레티아(Cunninghamella bertholletiae), 아포파이소마이세스 엘레간스(Apophysomyces elegans), 아브시디아 종, 삭세네아 종, 리조무코르 푸실루스(Rhizomucor pusillus), 엔토모프토라(Entomophthora) 종, 코니디오볼루스(Conidiobolus) 종, 바시디오볼루스(Basidiobolus) 종, 스포로트릭스 쉔키이(Sporothrix schenckii), 뉴모사이스티스 지로베시이(Pneumocystis jirovecii), 탈라로마이세스 마르네페이(Talaromyces marneffei), 아스클레피아스 알비칸스(Asclepias albicans), 푸사리움 솔라니(Fusarium solani), 세도스포리움 아피오스퍼뮴(Scedosporium apiospermum) 및 리조무코르 푸실러스를 포함하나 이들로 제한되지 않는 진균 종에 의해 야기된다. 일부 실시양태에서, 진균 질환은 진균 종 아스퍼길루스 푸미가투스에 의해 야기된다. 일부 실시양태에서, 진균 질환은 진균 종 칸디다 알비칸스에 의해 야기된다. 일부 실시양태에서, 진균 질환은 진균 종 푸사리움 솔라니에 의해 야기된다. 일부 실시양태에서, 진균 질환은 진균 종 뮤코르 인디쿠스에 의해 야기된다. 일부 실시양태에서, 진균 질환은 진균 종 세도스포리움 아피오스퍼뮴에 의해 야기된다. 일부 실시양태에서, 진균 질환은 진균 종 크립토코쿠스 네오포르만스에 의해 야기된다. 일부 실시양태에서, 진균 질환은 진균 종 크립토코쿠스 가티이에 의해 야기된다. 일부 실시양태에서, 진균 질환은 진균 종 칸디다 아우리스에 의해 야기된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 진균 Gwt1 단백질에 대한 활성을 나타낸다. 이 보존된 효소는 진핵 세포 표면 단백질을 세포막에 고착시키는 글리코실포스파티딜 이노시톨(GPI) 번역 후 변형을 촉매작용한다. 효모에서, GPI는 세포벽 만노단백질과 β-1,6-글루칸의 교차결합을 매개한다. 칸디다 알비칸스 및 사카로마이세스 세레비지애 둘다에서의 이 효소의 억제는 GPI-고착된 만노단백질의 성숙 및 편재화의 억제를 야기함으로써, 표면에의 진균 부착의 억제, 생체필름 형성의 억제, 발아관 형성의 억제, 심각한 성장 결함 또는 치명률을 포함하는 다면발현적 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
대상체
일부 실시양태에서, 대상체는 면역손상된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역손상된 인간 대상체이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 1세 미만이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 1개월 미만의 영아이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 70세 이상이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 HIV/AIDS에 의해 감염된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암 화학요법 치료를 받고 있거나 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 코르티코스테로이드 치료를 받고 있거나 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 TNF 억제제 치료를 받고 있거나 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이식 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조혈 줄기 세포 이식, 골수 이식, 폐 이식, 간 이식, 심장 이식, 신장 이식, 췌장 이식 또는 이들의 조합의 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조혈 줄기 세포 이식의 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 골수 이식의 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 폐 이식의 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 간 이식의 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 심장 이식의 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 신장 이식의 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 췌장 이식의 수용자이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 척추동물이다. 일부 실시양태에서, 척추동물은 어류, 양서류, 파충류, 조류, 유대류 또는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 어류이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 개이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 고양이이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 가축이다. 일부 실시양태에서, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류, 솟과 동물, 및 말과 동물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 무척추동물이다. 일부 실시양태에서, 무척추동물은 곤충이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 식물이다.
V. 조합 요법
일부 경우, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 및 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 제2 치료제와 함께 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체가 경험하는 이익은 본원에 기재된 화합물들 중 한 화합물을, 마찬가지로 치료 이익을 갖는 제2 치료제(치료법도 포함함)와 함께 투여함으로써 증가된다.
한 특정 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 및 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 제2 치료제와 공-투여되고, 이때 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 및 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 제2 치료제는 치료되는 질환, 장애 또는 질병의 상이한 양태를 조절함으로써, 어느 한 치료제만의 투여보다 더 큰 전체 이익을 제공한다.
임의의 경우, 치료되는 질환, 장애 또는 질병과 관계없이, 대상체가 경험하는 전체 이익은 단순히 두 치료제들의 상가적 이익이거나, 대상체는 상승작용적 이익을 경험한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 제2 치료제와 함께 투여될 때, 상이한 치료 유효 용량의 본원에 개시된 화합물이 약학 조성물의 제제화 및/또는 치료법에 사용될 것이다. 조합 치료법에 사용될 약물 및 다른 작용제의 치료 유효 용량은 임의로 활성 물질 그 자체에 대해 전술된 수단과 유사한 수단에 의해 결정된다. 더욱이, 본원에 기재된 예방/치료 방법은 메트로놈 투약의 이용, 즉 독성 부작용을 최소화하기 위한 보다 더 빈번한 보다 더 낮은 용량의 제공을 포괄한다. 일부 실시양태에서, 조합 치료법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 투여가 본원에 기재된 제2 작용제를 사용한 치료 전, 동안 또는 후에 시작되고 제2 작용제를 사용한 치료 동안 임의의 시간까지 또는 제2 작용제를 사용한 치료의 종결 후까지 계속되는 치료법을 포괄한다. 상기 조합 치료법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 함께 사용되는 제2 작용제가 동시에 또는 상이한 시간에, 그리고/또는 치료 기간 동안 감소하거나 증가하는 간격을 두고 투여되는 치료도 포함한다. 조합 치료는 환자의 임상적 관리를 보조하기 위해 다양한 시간에 시작되고 중단되는 주기적 치료도 포함한다.
경감시키고자 하는 질병(들)을 치료하거나, 예방하거나 호전시키는 투약법은 다양한 요인들(예를 들면, 대상체가 앓고 있는 질환, 장애 또는 질병; 대상체의 연령, 체중, 성별, 식습관 및 의학적 상태)에 따라 변형된다는 것이 이해된다. 따라서, 일부 경우, 실제로 이용되는 투약법은 달라지고, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 투약법으로부터 벗어난다.
본원에 기재된 조합 요법의 경우, 공-투여되는 화합물의 용량은 사용되는 공-약물의 유형, 사용되는 구체적인 약물, 치료되는 질환 또는 질병 등에 따라 달라진다. 추가 실시양태에서, 제2 치료제와 공-투여될 때, 본원에 의해 제공된 화합물은 제2 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
조합 요법에서, 다수의 치료제들(이들 중 하나는 본원에 기재된 화합물들 중 하나임)은 임의의 순서로 투여되거나 심지어 동시에 투여된다. 투여가 동시적인 투여인 경우, 다수의 치료제들은 예를 들면, 단일 통합된 제형 또는 다수의 제형들로(예를 들면, 단일 환제로서, 또는 2개의 별도의 환제들로서) 제공된다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체뿐만 아니라 조합 요법도 질환 또는 질병의 발생 전, 동안 또는 후에 투에 투여되고, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시기는 달라진다. 따라서, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예방제로서 사용되고, 질환 또는 질병의 발생을 예방하기 위해 질병 또는 질환을 발생시킬 성향을 갖는 대상체에게 연속적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상의 발병 동안 또는 발병 후 가능한 빨리 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 질환 또는 질병의 발병이 검출되거나 의심된 후 실행 가능하자마자 곧 투여되고, 질환의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료를 위해 요구되는 기간은 달라지고, 치료 기간은 각각의 대상체의 구체적인 요구에 맞게 조절된다. 예를 들면, 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이 화합물을 함유하는 제제는 적어도 2주, 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 항진균제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 폴리엔 항진균제, 아졸 항진균제, 알릴아민 항진균제 및 에키노칸딘 항진균제로 이루어진 군으로부터 선택된 항진균제이다. 일부 실시양태에서, 항진균제는 암포테리신 B 데옥시콜레이트, 암포테리신 B 코클레에이트, 5-플루오로사이토신, 테르비나핀, 그리세오풀빈, VL-2397, 이브렉사펀저프, 오로토마이드 F901318, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시양태에서, 폴리엔 항진균제는 암포테리신 B, 칸디시딘(Candicidin), 필리핀(Filipin), 하마이신(Hamycin), 나타마이신(Natamycin), 니스타틴(Nystatin) 및 리모시딘(Rimocidin)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 아졸 항진균제는 이미다졸, 트리아졸 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이미다졸은 비포나졸(bifonazole), 부토코나졸(butoconazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸(econazole), 펜티코나졸(fenticonazole), 이사부코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸(luliconazole), 미코나졸(miconazole), 오모코나졸(omoconazole), 옥시코나졸(oxiconazole), 세르타코나졸(sertaconazole), 설코나졸(sulconazole) 및 티오코나졸(tioconazole)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 트리아졸은 알바코나졸(albaconazole), 에피나코나졸(efinaconazole), 에폭시코나졸(epoxiconazole), 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸(propiconazole), 라부코나졸(ravuconazole), 테르코나졸(terconazole) 및 보리코나졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 티아졸은 아바펀진이다.
일부 실시양태에서, 알릴아민 항진균제는 아모롤핀(amorolfin), 부테나핀(butenafine), 나프티핀(naftifine) 및 테르비나핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 에키노칸딘 항진균제는 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진 및 레자펀진으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 진균 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체와 플루코나졸의 조합 치료를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 소, 양, 염소, 돼지, 가금류, 솟과 동물 및 말과 동물로 이루어진 군으로부터 선택된 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 진균 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체와 케토코나졸의 조합 치료를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 소, 양, 염소, 돼지, 가금류, 솟과 동물 및 말과 동물로 이루어진 군으로부터 선택된 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 진균 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ibb) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체와 이트라코나졸의 조합 치료를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 소, 양, 염소, 돼지, 가금류, 솟과 동물 및 말과 동물로 이루어진 군으로부터 선택된 방법을 제공한다.
VI. 합성 방법
방법 A
Figure pct00050
일부 실시양태에서, 방법 A에 나타낸 바와 같이, 아민 중간체는 염기 및/또는 다른 시약(들)의 존재 하에서 아실화 시약과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 형성한다. 아실화 시약에서 LG는 이탈기, 예를 들면, Cl 및 혼합된 무수물, 및 OH를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 상기 시약은 활성화 시약, 예를 들면, 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), (N-(3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카르보디이미드·HCl(EDAC·HCl), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP), (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트/헥사플루오로포스페이트(TBTU/HBTU), (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트/헥사플루오로포스페이트(TBTU/HBTU), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 및 브로모-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP)를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 염기는 피리딘, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리메틸아민(TEA) 및 N-메틸-모르폴린(NMM)을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
방법 A1
Figure pct00051
일부 실시양태에서, 방법 A1에 나타낸 바와 같이, 중간체 A는 염기 및/또는 다른 시약(들)의 존재 하에서 아실화 시약과 반응하여 화학식 (Ia)의 화합물을 형성한다.
방법 B
Figure pct00052
일부 실시양태에서, 방법 B에 나타낸 바와 같이, 이소시아네이트 중간체는 친핵성 시약, 예를 들면, 알코올, 티올 또는 유리 아민과 반응하여, 카르바메이트, 티오카르바메이트 또는 우레아 모이어티를 포함하는 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 화학식 (Ib)에서, 화학식 (I)의 -R13 모이어티는 -X2-R13C가 되고, 이때 X2는 O, S 또는 NR13B이다.
방법 B1
Figure pct00053
일부 실시양태에서, 방법 B1에 나타낸 바와 같이, 카르복실 기를 갖는 중간체 B1은 쿠르티우스 재배열 반응을 겪음으로써, 이소시아네이트 모이어티를 갖는 중간체 B2를 제공한다. 쿠르티우스 재배열 조건은 (i) 중간체 B1(1.0 당량), Et3N(1.3 당량), ClCO2Et(1.5 당량), -10℃, THF, 2시간; (ii) NaN3(1.7 당량), -10℃, H2O, 1시간; 이어서 톨루엔, 환류, 1시간을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 이소시아네이트 기를 갖는 중간체 B2는 알코올, 티올 또는 유리 아민과 반응하여 화학식 (Ibb)의 화합물을 제공한다. 이소시아네이트 기와 반응하기 위한 조건은 친핵성 시약(HX'-R', 0.9 당량), 디옥산, 환류, 24시간을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 화학식 (Ibb)에서, 화학식 (I)의 -R13 모이어티는 -X2-R13C가 되고, 이때 X2는 O, S 또는 NR13B이다.
추가 실시양태
실시양태는 하기 실시양태 P1 내지 P33을 포함한다.
실시양태 P1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00054
상기 식에서,
R1은 수소, 할라이드, 아미노, R11-NH-, R12-(CO)NH-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, 시아노-치환된 C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시-치환된 C1-6 알킬이고;
X 및 Y 중 하나는 질소인 반면, 나머지 하나는 질소 또는 산소이고;
고리 A는 페닐, 또는 할라이드 또는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환된 페닐이고;
Z는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2S- 또는 -SCH2-이고;
W는 N 또는 N+-G이고, 이때 G는 -CH2OPO3H2,
Figure pct00055
Figure pct00056
이고;
R2는 하기 화학식의 기들로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
Figure pct00057
R2는 이것이 부착된 카르보닐 기와 함께 독립적으로, 하기 화학식의 기들을 포함하는 아미노산, 디펩타이드 또는 트리펩타이드이고:
Figure pct00058
;
Ra 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 메틸, 이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-하이드록시에틸 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
Rb는 독립적으로 H, 에틸, 이소프로필, 아미노산 상의 제1 아미노기를 통해 결합된 아미노산, 또는 디펩타이드 상의 제2 아미노기를 통해 결합된 디펩타이드이고;
Rc는 독립적으로 H, F, CF3, OH 또는
Figure pct00059
이고;
R3은 H 또는 할라이드, 또는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 비방향족 헤테로환이고, 이들 모두는 비치환되거나, 할라이드, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카르보닐, C3-8 사이클로알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되고;
R4는 H 또는 할라이드이고;
R11은 C1-6 알킬, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시-치환된 C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시카르보닐-치환된 C1-6 알킬이고;
R12는 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시-치환된 C1-6 알킬이다.
실시양태 P2. 실시양태 P1에 있어서, X 및 Y 중 하나는 질소 원자이고, 나머지 하나는 산소 원자인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P3. 실시양태 P2에 있어서, 화학식 (I)에서
Figure pct00060
로 표시된 부분 구조는
Figure pct00061
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P4. 실시양태 P1에 있어서, Z는 -O-, -CH2O-, 또는 -OCH2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P5. 실시양태 P1에 있어서, R3은 비치환된 피리딘 고리인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P6. 실시양태 P1에 있어서, 고리 A는 페닐 고리인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P7. 실시양태 P1에 있어서, W는 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P8. 실시양태 P1에 있어서, W는 N+-G인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P9. 실시양태 P8에 있어서, G는 -CH2OPO3H2,
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P10. 실시양태 P8에 있어서, G는
Figure pct00064
또는
Figure pct00065
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P11. 실시양태 P1에 있어서, R2는 하기 화학식의 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00066
실시양태 P12. 실시양태 P1에 있어서, R2는 하기 화학식의 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00067
실시양태 P13. 실시양태 P1에 있어서, R2는 하기 화학식의 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00068
실시양태 P14. 실시양태 P1에 있어서, R2는 하기 화학식의 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00069
실시양태 P15. 실시양태 P1에 있어서, R2는 하기 화학식의 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00070
실시양태 P16. 실시양태 P1에 있어서, R2는 하기 화학식의 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00071
실시양태 P17. 실시양태 P1에 있어서, R1 및 R4는 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P18. 실시양태 P1에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체인 화합물:
Figure pct00072
실시양태 P19. 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00073
상기 식에서,
R1은 수소, 할라이드, 아미노, R11-NH-, R12-(CO)NH-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, 시아노-치환된 C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시-치환된 C1-6 알킬이고;
X 및 Y 중 하나는 질소인 반면, 나머지 하나는 질소 또는 산소이고;
고리 A는 페닐, 또는 할라이드 또는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환된 페닐 이고;
Z는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2S- 또는 -SCH2-이고;
W는 N 또는 N+-G이고, 이때 G는 -CH2OPO3H2,
Figure pct00074
Figure pct00075
이고;
X'는 O, S 또는 NR"이고;
R"는 H, C1-6 알킬, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, 시아노-치환된 C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시-치환된 C1-6 알킬이고;
R'는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
Ra 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 메틸, 이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-하이드록시에틸, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
Rb는 독립적으로 H, 에틸, 이소프로필, 아미노산 상의 제1 아미노기를 통해 결합된 아미노산, 또는 디펩타이드 상의 제2 아미노기를 통해 결합된 디펩타이드이고;
Rc는 독립적으로 H, F, CF3, OH 또는
Figure pct00076
이고;
R3은 H 또는 할라이드, 또는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 비방향족 헤테로환이고, 이들 모두는 비치환되거나, 할라이드, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카르보닐, C3-8 사이클로알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되고;
R4는 H 또는 할라이드이고;
R11은 C1-6 알킬, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시-치환된 C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시카르보닐-치환된 C1-6 알킬이고;
R12는 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시-치환된 C1-6 알킬이다.
실시양태 P20. 실시양태 P19에 있어서, X 및 Y 중 하나는 질소 원자이고, 나머지 하나는 산소 원자인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P21. 실시양태 P20에 있어서, 화학식 (Ib)에서
Figure pct00077
로 표시된 부분 구조는
Figure pct00078
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P22. 실시양태 P19에 있어서, Z는 -O-, -CH2O-, 또는 -OCH2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P23. 실시양태 P19에 있어서, R3은 비치환된 피리딘 고리인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P24. 실시양태 P19에 있어서, 고리 A는 페닐 고리인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P25. 실시양태 P19에 있어서, W는 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P26. 실시양태 P19에 있어서, W는 N+-G인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P27. 실시양태 P26에 있어서, G는 -CH2OPO3H2,
Figure pct00079
또는
Figure pct00080
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P28. 실시양태 P26에 있어서, G는
Figure pct00081
또는
Figure pct00082
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P29. 실시양태 P19에 있어서, R1 및 R4는 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P30. 실시양태 P19에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물은 하기 화학식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체인 화합물:
Figure pct00083
실시양태 P31. 약학적으로 허용되는 담체와 함께 약학 유효량의 실시양태 P1 또는 실시양태 P19의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 포함하는 약학 조성물.
실시양태 P32. 약학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서, 살진균 유효량의 실시양태 P1 또는 실시양태 P19의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 포함하는 항진균제.
실시양태 P33. 진균 감염을 치료하는 방법으로서, 약리학적 유효 용량의 실시양태 P1 또는 실시양태 P19의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태는 하기 실시양태 P'1 내지 P'41을 포함한다.
실시양태 P'1. 하기 구조식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00084
상기 식에서,
n13 및 n15는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
v13 및 v15는 독립적으로 1 또는 2이고;
X1 및 Y 중 하나는 질소인 반면, 나머지 하나는 질소 또는 산소이고;
W는 N 또는 N+-R15이고;
A는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 피리디닐이고;
Z는 결합, -(CH2)z1-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2S- 또는 -SCH2-이고;
z1은 1 또는 2이고;
R1은 수소, 할로겐, -NR1BR1C, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R13은 -SOn13R13A, -SOv13NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(S)R13D, -C(O)X2R13C, -C(S)OR13D, -C(S)NR13BR13C, 치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이거나; R13은 이것이 부착된 질소와 함께 아미노산, 디펩타이드 또는 트리펩타이드를 형성하고;
X2는 -O-, -S- 또는 -NR13B이고;
R14는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R15는 -SOn15R15A, -SOv15NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(S)R15D, -C(O)OR15D, -C(S)OR15D, -C(O)SR15D, -C(O)NR15BR15C, -C(S)NR15BR15C, -CH2OPO3H2, -CH2OSO3H2, -CH2OPO3H-, -CH2OSO3H-, -C(O)CH2X3, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이고;
X3은 -F, -Cl, -Br, -I, -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHI2, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, 또는 -NO2이고;
R1A, R1B, R1C, R13A, R13B, R13C, R13D, R15A, R15B, R15C, 및 R15D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 동일한 질소 원자에 결합된 R13B와 R13C 또는 R15B와 R15C 치환기는 임의로 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
실시양태 P'2. 실시양태 P'1에 있어서, W는 N+-R15인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'3. 실시양태 P'1 또는 P'2에 있어서, R15는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'4. 실시양태 P'1 또는 P'2에 있어서, R15는 -CH2OPO3H2, -CH2OPO3H-, -CH2OSO3H, 또는 -CH2OSO3 -인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'5. 실시양태 P'1 또는 P'2에 있어서, R15는 -C(O)CH2X3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'6. 실시양태 P'1 내지 P'3 중 어느 한 실시양태에 있어서, R15는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00085
상기 식에서,
Ra는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
실시양태 P'7. 실시양태 P'1에 있어서, W는 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'8. 실시양태 P'1 내지 P'7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13은 -C(O)R13D인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'9. 실시양태 P'1 내지 P'8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00086
실시양태 P'10. 실시양태 P'1 내지 P'9 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'11. 실시양태 P'1 내지 P'10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 -CH2Cl인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'12. 실시양태 P'1 내지 P'10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 -SCH3, -OCH2CH3, -SCH2CH3, 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00087
Figure pct00088
상기 식에서,
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
실시양태 P'13. 실시양태 P'12에 있어서, Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 메틸, 이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-하이드록시에틸, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
Rb는 수소, 에틸, 이소프로필, 아미노산 또는 디펩타이드이고;
Rc는 독립적으로 수소, -F, -CF3, -OH, 또는
Figure pct00089
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'14. 실시양태 P'1 내지 P'10 및 P'12 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00090
실시양태 P'15. P'1 내지 P'10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00091
상기 식에서,
Rb는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
실시양태 P'16. 실시양태 P'1 내지 P'10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00092
상기 식에서,
Ra는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
실시양태 P'17. 실시양태 P'1 내지 P'10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00093
상기 식에서,
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이다.
실시양태 P'18. 실시양태 P'1 내지 P'10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 -SCH3, -OCH2CH3, -SCH2CH3 또는
Figure pct00094
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'19. 실시양태 P'1 내지 P'10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00095
상기 식에서,
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
Rb는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
실시양태 P'20. 실시양태 P'1 내지 P'7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13은 이것이 부착된 질소와 함께 아미노산, 디펩타이드 또는 트리펩타이드를 형성하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'21. 실시양태 P'1 내지 P'7 및 P'20 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13은
Figure pct00096
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'22. 실시양태 P'1 내지 P'21 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1 및 Y 중 하나는 질소 원자이고, 나머지 하나는 산소 원자인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'23. 실시양태 P'1 내지 P'22 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화학식 (II)에서
Figure pct00097
로 표시된 부분 구조는
Figure pct00098
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'24. 실시양태 P'1 내지 P'23 중 어느 한 실시양태에 있어서, Z는 -O-, -CH2O-, 또는 -OCH2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'25. 실시양태 P'1 내지 P'24 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 비치환된 피리딘인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'26. 실시양태 P'1 내지 P'25 중 어느 한 실시양태에 있어서, A는 비치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'27. 실시양태 P'1 내지 P'25 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1 및 R2는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'28. 실시양태 P'1에 있어서, 하기 구조식 (Ia)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00099
실시양태 P'29. 실시양태 P'1 내지 P'7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13은 -C(O)X2R13C인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'30. 실시양태 P'1 내지 P'7 및 P'29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 구조식 (Ib)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00100
실시양태 P'31. 실시양태 P'30에 있어서, R13C는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'32. 실시양태 P'30 또는 P'31에 있어서, 화학식 (II)에서
Figure pct00101
로 표시된 부분 구조는
Figure pct00102
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'33. 실시양태 P'30 내지 P'32 중 어느 한 실시양태에 있어서, Z는 -O-, -CH2O-, 또는 -OCH2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'34. 실시양태 P'30 내지 P'33 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 비치환된 피리딘인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'35. 실시양태 P'30 내지 P'34 중 어느 한 실시양태에 있어서, A는 비치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'36. 실시양태 P'30 내지 P'35 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1 및 R2는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 P'37. 실시양태 P'1, P'30 및 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 구조식 (Ibb)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00103
실시양태 P'38. 실시양태 P'1 내지 P'37 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 약학 유효량으로 포함하고 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
실시양태 P'39. 진균 질환 또는 감염을 치료하는 방법으로서, 실시양태 P'1 내지 P'37 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 실시양태 P'38의 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 약리학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 P'40. 실시양태 P'39에 있어서, 진균 질환 또는 감염은 크립토코쿠스 질환 또는 감염인 방법.
실시양태 P'41. 실시양태 P'39 또는 P'40에 있어서, 진균 질환 또는 감염은 아졸 내성 및/또는 에키노칸딘 내성을 나타내는 방법.
실시양태는 하기 실시양태 1 내지 52를 포함한다.
실시양태 1. 하기 구조식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00104
상기 식에서,
X1 및 Y 중 하나는 질소인 반면, 나머지 하나는 질소 또는 산소이고;
W는 N 또는 N+-R15이고;
A는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 피리디닐이고;
Z는 결합, -(CH2)z1-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2S- 또는 -SCH2-이고;
z1은 1 또는 2이고;
R1은 수소, 할로겐, -NR1BR1C, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R13은 -SOn13R13A, -SOv13NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(S)R13D, -C(O)X2R13C, -C(S)OR13D, -C(S)NR13BR13C, 치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이거나; R13은 이것이 부착된 질소와 함께 아미노산, 디펩타이드 또는 트리펩타이드를 형성하고;
X2는 -O-, -S- 또는 -NR13B이고;
R14는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R15는 -SOn15R15A, -SOv15NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(S)R15D, -C(O)OR15D, -C(S)OR15D, -C(O)SR15D,-C(O)NR15BR15C, -C(S)NR15BR15C, -CH2OPO3H2, -CH2OSO3H, -CH2OPO3H-, -CH2OSO3 -, -C(O)CH2X3, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이고;
X3은 -F, -Cl, -Br, -I, -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHI2, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3 또는 -NO2이고;
n13 및 n15는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
v13 및 v15는 독립적으로 1 또는 2이고;
R1A, R1B, R1C, R13A, R13B, R13C, R13D, R15A, R15B, R15C 및 R15D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 동일한 질소 원자에 결합된 R13B와 R13C 또는 R15B와 R15C 치환기는 임의로 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, W는 N+-R15인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, R15는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 4. 실시양태 1 또는 2에 있어서, R15는 -CH2OPO3H2, -CH2OPO3H-, -CH2OSO3H, 또는 -CH2OSO3 -인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 5. 실시양태 1 또는 2에 있어서, R15는 -C(O)CH2X3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 6. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, R15는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00105
상기 식에서,
Ra는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산의 측쇄이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
실시양태 7. 실시양태 1에 있어서, W는 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13은 -C(O)R13D 또는 -C(O)X2R13C인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, R13은 -C(O)X2R13C이고; X2는 -O-이고; R13C는 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 10. 실시양태 1 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00106
실시양태 11. 실시양태 1 내지 8 및 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 8, 10 및 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 -SCH3, -OCH2CH3, -SCH2CH3, 또는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00107
Figure pct00108
상기 식에서,
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산의 측쇄이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 메틸, 이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-하이드록시에틸 또는 천연 아미노산의 측쇄이고; Rb는 수소, 에틸, 이소프로필, 아미노산 또는 디펩타이드이고; Rc는 독립적으로 수소, -F, -CF3, -OH 또는
Figure pct00109
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 14. 실시양태 1 내지 8, 10 및 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 -CH2Cl인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 15. 실시양태 1 내지 8, 10 및 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00110
실시양태 16. 실시양태 1 내지 8, 10 및 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00111
상기 식에서,
Rb는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
실시양태 17. 실시양태 1 내지 8, 10 및 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00112
상기 식에서,
Ra는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
실시양태 18. 실시양태 1 내지 8, 10 및 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00113
상기 식에서,
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이다.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 8, 10 및 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 -SCH3, -OCH2CH3, -SCH2CH3,
Figure pct00114
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 8, 10 및 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13D는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00115
상기 식에서,
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
Rb는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
실시양태 21. 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13은 이것이 부착된 질소와 함께 아미노산, 디펩타이드 또는 트리펩타이드를 형성하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 22. 실시양태 1 내지 7 및 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13은
Figure pct00116
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 23. 실시양태 1 내지 22 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1 및 Y 중 하나는 질소 원자이고, 나머지 하나는 산소 원자인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 24. 실시양태 1 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화학식 (I), (Ib) 및/또는 (II)에서
Figure pct00117
로 표시된 부분 구조는
Figure pct00118
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 25. 실시양태 1 내지 24 중 어느 한 실시양태에 있어서, Z는 -O-, -CH2O-, 또는 -OCH2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 26. 실시양태 1 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 비치환된 피리딘인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 27. 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, A는 비치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 28. 실시양태 1 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1 및 R2는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 29. 실시양태 1, 7, 8, 및 10 내지 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 구조식 (Ia)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00119
실시양태 30. 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13은 -C(O)X2R13C인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 31. 실시양태 1 내지 9 및 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 구조식 (Ib)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00120
실시양태 32. 실시양태 1 내지 9 및 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13C는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 33. 실시양태 30 내지 32 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화학식 (II) 및/또는 (Ib)에서
Figure pct00121
로 표시된 부분 구조는
Figure pct00122
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 34. 실시양태 30 내지 33 중 어느 한 실시양태에 있어서, Z는 -O-, -CH2O-, 또는 -OCH2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 35. 실시양태 30 내지 34 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 비치환된 피리딘인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 36. 실시양태 30 내지 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, A는 비치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 37. 실시양태 30 내지 36 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1 및 R2는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 38. 실시양태 1, 7 내지 9, 및 30 내지 32 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 구조식 (Ibb)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
Figure pct00123
실시양태 39. 실시양태 1 내지 38 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
실시양태 40. 진균 질환 또는 감염을 치료하는 방법으로서, 실시양태 1 내지 38 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 실시양태 39의 약학 조성물의 치료 유효량을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 41. 실시양태 40에 있어서, 진균 질환 또는 감염은 크립토코쿠스, 아스퍼길루스, 칸디다, 푸사리움 또는 세도스포리움 진균, 또는 뮤코랄레스 목으로부터의 진균에 의해 야기되는 방법.
실시양태 42. 실시양태 40 또는 41에 있어서, 진균 질환 또는 감염은 아졸 내성 및/또는 에키노칸딘 내성을 나타내는 방법.
실시양태 43. 실시양태 40 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 실시양태 1 내지 38 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 실시양태 39의 약학 조성물과 함께 적어도 1종의 항진균제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 44. 실시양태 43에 있어서, 적어도 1종의 항진균제는 아졸, 에키노칸딘, 암포테리신 B 데옥시콜레이트, 암포테리신 B 코클레에이트, 5-플루오로사이토신, 테르비나핀, 그리세오풀빈, VL-2397, 이브렉사펀저프, 오로토마이드 F901318, 또는 이들의 조합인 방법.
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 아졸은 케토코나졸, 플루코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 이사부코나졸 또는 미코나졸인 방법.
실시양태 46. 실시양태 44에 있어서, 에키노칸딘은 카스포펀진, 아니둘라펀진, 미카펀진 또는 레자펀진인 방법.
실시양태 47. 실시양태 43 내지 46 중 어느 한 실시양태에 있어서, 실시양태 1 내지 38 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 실시양태 39의 약학 조성물, 및 항진균제를 동시에, 거의 동시에, 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 방법.
실시양태 48. 실시양태 47에 있어서, 실시양태 1 내지 38 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 실시양태 39의 약학 조성물, 및 항진균제를 동시에 또는 거의 동시에 투여하는 방법.
실시양태 49. 실시양태 47에 있어서, 실시양태 1 내지 38 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 실시양태 39의 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 및 항진균제를 순차적으로 투여하는 방법.
실시양태 50. 실시양태 49에 있어서, 실시양태 1 내지 38 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 실시양태 39의 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 적어도 1종의 항진균제보다 먼저 투여하는 방법.
실시양태 51. 실시양태 49에 있어서, 실시양태 1 내지 38 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 실시양태 39의 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 적어도 1종의 항진균제보다 나중에 투여하는 방법.
실시양태 52. 실시양태 40 내지 51 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체는 약학 조성물의 투여 후 폐에서 진균의 감소된 콜로니 카운트를 갖는 방법.
본 개시는 하기 비제한적 실시예에 의해 더 이해될 것이다.
VII. 실시예
실시예 I: 화학 합성
달리 언급되어 있지 않은 한, 시약 및 용매는 시판 공급업체로부터 제공받은 대로 사용된다. 무수 용매 및 오븐 건조된 유리제품은 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형을 위해 사용된다. 수율은 최적화되지 않는다. 반응 시간은 근사치이고 최적화되지 않는다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 상에서 수행된다.
실시예 1: 카르바메이트, 티오카르바메이트 및 우레아의 합성
Figure pct00124
단계 1a: 시판되는 메틸 3-에티닐피콜리네이트(중간체 1, 1 당량) 및 4-(피리딘-2-일옥시메틸)-페닐)-아세토하이드록시모일 클로라이드(중간체 2, 1 당량, 미국 특허 제8,058,444호)를 0℃에서 염화아연(3 당량)과 테트라하이드로푸란의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 수조를 이용하여 내부 온도를 약 28℃ 미만으로 유지하면서 트리메틸아민(2 당량)을 이에 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한 후, 35℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에 놓아둔다. 수성 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가한다. 이어서, 수성 암모니아 용액을 첨가하여 pH 값을 대략 8까지 맞춘다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 모아 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과한다. 여과액을 감압 하에서 농축한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트=3:2)로 정제하여 에스테르로서 중간체 3을 제공한다.
단계 1a-2: LiOH(3 당량)을 THF와 물(v/v = 2:1) 중의 중간체 3(1 당량)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 진공에서 농축한다. 미정제 물질을 물로 희석하고, 2 M HCl 수용액을 사용하여 4 미만의 pH까지 산성화한다. 이 수성 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고 진공에서 농축하여 카르복실산으로서 중간체 3-2를 제공한다.
단계 1b: 아르곤 하에서, 건성 THF 중의 중간체 3-2(1 당량)와 Et3N(1.3 당량)의 교반된 용액을 -10℃까지 냉각시킨다. 에틸 클로로포르메이트(1.5 당량)를 적가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 그 다음, 물 중의 나트륨 아지드(1.7 당량)의 용액을 한 번에 첨가한다. -10℃에서 1시간 후, 반응의 진행을 점검한다. 반응이 완료된 후, 빙수를 혼합물에 첨가하여 반응을 켄칭한다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 모은 유기 층을 연속적으로 건조하고 여과하고 감압 하에서 증발시켜 미정제 아실 아지드인 중간체 4를 제공한다.
단계 1c: 미정제 아실 아지드인 중간체 4를 건성 톨루엔에 넣고 혼합물을 1시간 동안 환류 온도에서 가열하여 상응하는 미정제 이소시아네이트인 중간체 5를 제공한다.
단계 1d: 미정제 이소시아네이트인 중간체 5를 무수 EtOH에 첨가하기 전에 건성 디옥산에 용해시킨다. 혼합물을 24시간 동안 환류 온도에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 휘발성 물질을 약 40℃에서 진공에서 건조될 때까지 제거한다. 어두운 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(CH2Cl2/MeOH, v/v =99:1)으로 정제하여 카르바메이트인 실시예 1을 제공한다. 적절한 티올 유도체 및 아미노 유도체를 사용함으로써 티오카르바메이트 및 우레아 유도체를 유사하게 제조한다. 일부 경우, 쿠르티우스 재배열 반응 전에 작용기의 일부를 보호한 후, 탈보호한다. 예를 들면, 아미노산, 디펩타이드 또는 트리펩타이드가 우레아 형성 반응에서 친핵체로서 사용될 때, 아미노산, 디펩타이드 및 트리펩타이드는 보호기를 포함한다. 이 보호기는 우레아 형성 반응 후에 제거된다.
실시예 2: 글리코실 카르바메이트의 합성
Figure pct00125
단계 2a: 트리에틸실릴(TES) 에테르 보호된 1-하이드록실 무함유 글루쿠로나이드를 문헌(M. Thomas et al., Bioorg. Med. Chem. 16 (2008), p8109-16)에 개시된 절차에 따라 수득한다. 이 당 모이어티를 다음과 같이 이소시아네이트 중간체 5에 커플링시킨다. 톨루엔 중의 이소시아네이트 중간체 5(1.1 당량)의 용액을, 0℃까지 냉각된 무수 톨루엔과 Et3N(5 당량) 중의 상기 당 모이어티(1 당량)의 용액에 서서히 첨가한다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시키고 수득된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 6을 제공한다.
단계 2b: EtOAc/포름산(v/v - 3:2) 중의 중간체 6(1 당량)의 용액을 하룻밤 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 트리올 중간체 7을 제공한다. 중간체 7은 화학식 (I) 및 (Ib)의 일례이다.
단계 2c: 1 M NaOH(2 당량)을 -40℃까지 냉각된 EtOH 중의 중간체 7(1 당량)의 용액에 첨가한다. 반응이 완료된 후, 용액을 이온 교환 수지로 중화시키고 20분 동안 교반한다. 수지를 여과로 제거하고, 여과액을 건조될 때까지 증발시켜 실시예 2를 제공한다.
실시예 3: 펩티딜 카르바메이트의 합성
Figure pct00126
단계 3a. Et3N(2 당량)에 이어 HATU(1.1 당량)를 아세토니트릴 중의 아미노산 중간체 9(1 당량)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 후, 아미노산 중간체 8의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1 N HCl 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조하고 여과하고, 여과액을 농축한다. 잔사를 실리카 겔의 플러그 상에 흡수시키고 크로마토그래피로 정제하여 중간체 10인 디펩타이드를 제공한다.
펩타이드 커플링을 아세토니트릴 중의 HATU의 존재 하에서 수행하여 유리 하이드록실 기를 갖는 디펩타이드 중간체 10을 제공한다. 상이한 디펩타이드 형성을 위해 다른 펩타이드 커플링 조건이 사용된다.
단계 3b. 디펩타이드 중간체 10(1 당량)을 무수 톨루엔에 용해시키고 Et3N(5 당량)으로 처리하고 0℃까지 냉각시킨다. 톨루엔 중의 이소시아네이트 중간체 5(1.1 당량)의 용액을 이 냉각된 용액에 서서히 첨가한다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시키고 수득된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 11을 제공한다.
단계 3c. 실온에서 TBAF를 THF 중의 중간체 11의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고 물로 켄칭하고 농축한다. 잔사를 EtOAc와 0.1 N HCl 사이에 분할한다. 모은 유기 층을 물로 세척하고 건조하고 농축한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 실시예 3을 제공한다.
실시예 4: 포스포톡시 카르바메이트의 합성
Figure pct00127
단계 4a. 클로로메틸 클로로포르메이트(2 당량)를 0℃에서 건성 CH2Cl2 중의 중간체 12(1 당량, 미국 특허 제8,058,444호)와 DMAP(2.5 당량)의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반한다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 13을 제공한다.
단계 4b. 중간체 13(1 당량) 및 디벤질 포스페이트 은 염(3 당량)을 톨루엔에 첨가한다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 포스페이트 트리에스테르 중간체 14를 제공한다.
단계 4c. 포스페이트 트리에스테르 중간체 14(1 당량)를 건성 THF에 용해시킨다. 그 다음, Et3N(10 당량) 및 10% Pd/c(0.2 당량)을 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 수소 하에서 실온에서 교반한다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에서 농축하여 실시예 4를 제공한다.
실시예 5: 아실옥시 카르바메이트
Figure pct00128
단계 5a. 실온에서 NaHCO3(3.0 당량) 및 KI(3.0 당량)과 함께 N-Boc-L-알라닌(1.5 당량)의 용액을 DMF 중의 중간체 13(1 당량)의 용액에 첨가한다. 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축한다. 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분할한다. 유기 층을 건조하고 여과하고 농축한다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 15를 제공한다.
단계 5b. 중간체 15를 CH2Cl2에 용해시키고 TFA로 처리한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 농축한다. 잔사를 EtOAc와 중탄산나트륨 용액 사이에 분할한다. 유기 층을 건조하고 여과하고 농축한다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 5를 제공한다.
실시예 6: 포스포라미데이트(1)의 합성
Figure pct00129
단계 6a. 메틸티오메탄올(1 당량) 및 DBU(2 당량)를 실온에서 THF 중의 혼합된 무수 중간체 20(1 당량)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔사를 CH2Cl2과 1 N HCl 사이에 분할한다. 유기 층을 건조하고 여과하고 농축하여 포스파이트 중간체 21을 제공한다.
단계 6b. N-클로로석신이미드(1.1 당량)를 THF 중의 중간체 21(1 당량)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고 농축하여 미정제 포스포클로리데이트 중간체 22를 제공한다.
단계 6c. L-알라닌 이소프로필 에스테르의 용액을 CH2Cl2 및 Et3N 중의 포스포클로리데이트 중간체 22(1 당량)에 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고 농축한다. 잔사를 CH2Cl2과 1 N HCl 사이에 분할한다. 유기 층을 건조하고 여과하고 농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 포스포라미데이트 중간체 23을 제공한다.
단계 6d. 중간체 23(1 당량)을 0℃에서 CH2Cl2에 용해시킨다. 염화설푸릴(0.99 당량)을 이 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한다. 추가 염화설푸릴(0.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 또 다시 10분 동안 교반한다. 생성된 혼합물을, 요오드화나트륨(2.0 당량) 및 DIPEA(2 당량)의 존재 하에서 THF 중의 중간체 12(1 당량)의 교반된 용액을 함유하는 플라스크에 캐눌라를 통해 첨가한다. 반응이 완료될 때, 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분할한다. 유기 층을 건조하고 여과하고 농축한다. 실리카 겔 크로마토그래피와 HPLC 정제를 병용하여 잔사를 정제함으로써 실시예 6을 제공한다.
실시예 7: 포스포라미데이트(2)의 합성
Figure pct00130
단계 7a. 피리디늄 염 중간체 30(1 당량, 0.1 M 농도, 미국 특허 제8,513,287호)을 CH2Cl2에 현탁한다. 페놀(0.95 당량) 및 2,4,6-마시틸렌설포닐-3-니트로-1,2,4-트리아젤라이드(MSNT, 8 당량)를 1-메틸이미다졸(MeIm, 6 당량)의 존재 하에서 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반한다. L-알라닌 이소프로필 에스테르(1 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 또 다시 18시간 동안 교반하고 농축한다. 잔사를 재결정화로 정제하여 포스포라미다이트 프로드러그 실시예 6을 제공한다.
실시예 8: 포스포라미데이트(3)의 합성
Figure pct00131
단계 8a. 피리디늄 염 중간체 30(1 당량, 0.1 M 농도, 미국 특허 제8,513,287호)을 CH2Cl2에 현탁한다. L-알라닌 이소프로필 에스테르(1 당량) 및 2,4,6-마시틸렌설포닐-3-니트로-1,2,4-트리아젤라이드(MSNT, 8 당량)를 1-메틸이미다졸(MeIm, 6 당량)의 존재 하에서 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고 농축한다. 잔사를 재결정화로 정제하여 포스포라미다이트 프로드러그 실시예 8을 제공한다.
실시예 9: 이중 프로드러그의 합성
Figure pct00132
단계 9a. 캐눌라를 통해 디벤질(클로로메틸) 포스페이트(1.5 당량)를 요오드화나트륨(2.0 당량) 및 DIPEA(2 당량)의 존재 하에서 THF 중의 실시예 1의 교반된 용액(1 당량)을 함유하는 플라스크 내에 첨가한다. 반응이 완료될 때, 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분할한다. 유기 층을 건조하고 여과하고 농축한다. 실리카 겔 크로마토그래피와 HPLC 정제를 병용하여 잔사를 정제함으로써 중간체 32를 제공한다.
단계 9b. 중간체 32를 THF/EtOH(v/v = 1:1)에 현탁하고 하룻밤 동안 10% Pd/C 상에서 수소첨가한다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한다. 케이크를 EtOH 및 물로 세척한다. 모은 여과액을 농축한다. 잔사를 물로부터 재결정화하여 실시예 9를 제공한다.
실시예 II: 비경구 약학 조성물
주사(피하, 정맥내)에 의한 투여에 적합한 비경구 약학 조성물을 제조하기 위해, 1 내지 1000 mg의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 멸균수에 용해시킨 후, 10 ㎖의 0.9% 멸균 식염수와 혼합한다. 적합한 완충제뿐만 아니라 pH를 조절하기 위한 임의적 산 또는 염기도 임의로 첨가한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 용량 유닛 형태 내로 혼입한다.
실시예 III: 경구 용액
경구 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해, 충분한 양의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 (임의적 가용화제(들), 임의적 완충제(들) 및 맛 차폐 부형제와 함께) 물에 첨가하여 20 mg/㎖ 용액을 제공한다.
실시예 IV: 경구 정제
20 내지 50 중량%의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 20 내지 50 중량%의 미세결정성 셀룰로스, 1 내지 10 중량%의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 1 내지 10 중량%의 스테아르산마그네슘 또는 다른 적절한 부형제를 혼합함으로써 정제를 제조한다. 정제는 직접 압축에 의해 제조된다. 압축된 정제의 총 중량은 100 내지 500 mg으로 유지된다.
실시예 V: 경구 캡슐
경구 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해, 10 내지 500 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전분 또는 또 다른 적합한 분말 블렌드와 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 경구 용량 유닛, 예컨대, 경질 젤라틴 캡슐 내로 혼입한다.
또 다른 실시양태에서, 10 내지 500 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 크기 4 캡슐 또는 크기 1 캡슐(하이프로멜로스 또는 경질 젤라틴) 내에 넣고 캡슐을 밀봉한다.
실시예 VI: 국소 겔 조성물
약학 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하이드록시프로필 셀룰로스, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트 및 정제된 알코올 USP와 혼합한다. 그 다음, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대, 튜브 내로 혼입한다.
실시예 VII: 흡입 조성물
흡입 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 무수 구연산 및 0.9% 염화나트륨 용액과 혼합한다. 혼합물을 흡입 투여에 적합한 흡입 전달 유닛, 예컨대, 분사기 내로 혼입한다.
실시예 VIII: 안과 용액 조성물
약학 약과 용액 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 100 ㎖의 정제수 중의 0.9 g의 NaCl과 혼합하고, 0.2 마이크론 필터를 이용하여 여과한다. 그 다음, 생성된 등장성 용액을 안과 투여에 적합한 안과 전달 유닛, 예컨대, 점안제 용기 내로 혼입한다.
생물학적 어세이
실시예 IX: 시험관내 항진균 어세이
항진균 활성의 측정: 효모 및 사상균에 대한 임상 검사 표준 연구소(Clinical and Laboratory Standard Institute) 방법에 따라 미세 희석 브로쓰 어세이에서 화합물의 항진균 활성을 평가한다.
진균 현탁액의 제조: 균주를 -80℃에서 동결된 스톡으로부터 사부로드 덱스트로스 아가(Sabouraud Dextrose Agar)(SDA) 플레이트 상에 스트리킹한다. 이 균주를 상기 어세이에 사용하기 전에 35℃에서 24시간 내지 48시간 동안 성장시킨다. 5개 또는 6개의 개별 콜로니를 골라 멸균수로 희석하여 진균 현탁액을 수득한다. 현탁액의 세포 밀도를 측정하고 배양물을 RPMI1640 배지로 희석하여 2.5 x 103개 세포/㎖의 진균 현탁액을 수득한다. 현탁액을 후술된 바와 같이 MIC 측정에 사용한다.
-80℃ 동결된 스톡으로부터의 포자를 감자 덱스트로스 아가(PDA) 플레이트 상에 스프레딩하고 25℃에서 4일 내지 5일 동안 인큐베이션한다. 1% Tween을 함유하는 물을 아가 플레이트에 직접 첨가하고 약하게 교반한다. 분생포자 및 균사 단편을 모은 후, 균사 단편을 제거한다. 생성된 현탁액을 카운팅하고 RPMI1640 배지로 희석하여 2 x104개 분생포자/㎖의 최종 현탁액까지 조절한다. 현탁액을 후술된 바와 같이 MIC 측정에 사용한다.
화합물 스톡 및 중간체 희석물의 제조: 화합물의 중량을 측정하고 DMSO를 첨가하여 10 mg/㎖ 스톡을 제조한다. 용액을 볼텍싱으로 혼합하고 5분 내지 10분 동안 37℃에서 초음파처리한다. PTFE 필터를 이용하여 생성된 용액을 멸균 여과하고 분취하고(12 ㎕ 또는 필요한 만큼) -20℃에서 저장한다. 멸균 폴리프로필렌 튜브 내에서 100% DMSO로 중간체 화합물 희석물을 제조한다. 먼저 화합물 스톡 용액을 DMSO로 희석하여 1600 ㎍/㎖의 농도를 수득한다. 이것을 추가로 2배 연속 희석하여 800 내지 0.19 ㎍/㎖의 연속 희석물들을 수득한다.
MIC/MEC 측정: 전술된 바와 같이 제조된, RPMI1640 중의 99 ㎕ 진균 현탁액을 96웰 환저 어세이 플레이트의 각각의 웰에 첨가한다. 1 ㎕의 중간체 화합물 희석물(200 내지 0.19 ㎍/㎖)을 플레이트의 웰에 첨가한다. 이것은 중간체 희석물의 100배 희석을 유발하여, 플레이트 내의 최종 화합물 농도를 2 내지 0.0019 ㎍/㎖로 만든다. 1 ㎕의 DMSO를 "약물 부재" 대조군 웰에 첨가한다. 용액을 10분 동안 플레이트 진탕기 상에서 진탕하여 혼합하고, 플레이트를 40시간 내지 48시간 또는 72시간 동안 35℃에서 인큐베이션한다. 시각적 검사 시 대조군에 비해 진균 성장을 명확히 억제하는(≥50% 억제) 최소 농도는 효모 및 사상균에 대한 최소 억제 농도(MIC)로서 측정된다. DMSO 대조군 웰에서의 균사 성장에 비해 균사의 단축을 유발하는 최소 농도는 최소 유효 농도(MEC)로서 측정된다. 효모 및 사상균에 대한 각각 MIC 및 MEC 종점의 사용은 문헌(Pfaller MA, Duncanson F, Messer SA, Moet GJ, Jones RN, Castanheira M. Antimicrob Agents Chemother. 2011. 55(11):5155-8)에 기재되어 있다.
실시예 X: 마우스에서의 전신 효모 감염 모델
진균 접종물의 제조
효모를 뇌 심장 주입 브로쓰에서 하위배양하고 하룻밤 동안 37℃에서 성장시킨다. 세포를 원심분리로 모으고 멸균된 생리 식염수로 3회 세척하고 혈구계로 카운팅한다. 진균 접종물로서 사용하기 위해 현탁액을 멸균된 생리 식염수로 2X107개 세포/㎖까지 조절한다.
감염
감염 전 -4일째 날 및 -1일째 날에 IP 주사를 통해 각각 150 mg/kg 및 100 mg/kg의 사이클로포스프아미드를, 약 20 g의 체중을 갖는 8주령 BALB/c 마우스에게 제공함으로써 호중구감소증을 유발한다. 진균 접종물을 0.2 ㎖(4X106개 세포/마우스)의 양으로 사용한다.
치료
진균을 접종한 지 0.5시간 내지 1시간 후, 경구 프로브를 사용하여 본원에 기재된 화합물을 함유하는 0.2 ㎖의 작용제 용액(멸균된 생리 식염수 및 3.5% Tween 80 또는 또 다른 적절한 비히클에 용해되거나 현탁됨)을 4시간마다 3회 경구 투여한다. 작용제 농도는 1 mg/kg 내지 500 mg/kg이고, 한 군 내의 동물의 수는 5마리 내지 10마리의 동물이다.
효과의 측정
48시간 후 동물을 희생시키고 장기, 예컨대, 신장 및 뇌를 채취한다. 약물 부재(비히클) 대조군에 비해 화합물의 보호 효과를 평가하기 위해 조직 그램당 콜로니 형성 유닛을 측정한다.
실시예 XI: 크립토코쿠스 뇌수막염의 뮤린 모델
진균 접종물의 제조
크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 균주 H99를 24시간 동안 30℃의 진탕기(220 rpm) 상에서 YPD 브로쓰 내에서 성장시키고, 원심분리하고(1980 rcf) PBS로 2회 세척하고, PBS에 재현탁하고 혈구계수 카운트로 정량한다.
감염 및 치료
100 ㎕의 측면 꼬리 정맥 주사를 통해 마우스당 약 6X104 콜로니 형성 유닛(CFU)으로 CD-1 수컷 마우스를 감염시킨다. 화합물을 경구, 복강내 또는 정맥내 경로로 매일 1회 내지 3회 투여한다. 7일 동안 치료를 제공한다.
효과의 측정
8일째 날 마우스를 희생시키고, 조직 부하(조직 그램당 CFU)를 정량적으로 측정하기 위해 뇌 및 좌측 폐를 균질화하고 배양한다. 약물 부재(비히클) 대조군에 비해 화합물의 보호 효과를 평가하기 위해 조직 그램당 콜로니 형성 유닛을 측정한다.
실시예 XII: 진균 감염을 갖는 환자에서 본원에 기재된 화합물의 임상시험
이 연구의 목적은 본원에 기재된 화합물이 진균 감염을 갖는 환자를 치료할 수 있는지를 조사하는 것이다. 이 연구의 또 다른 목적은 정맥내 및 경구 투여된 단회 용량의 본원에 기재된 화합물의 안전성, 내약성, 약동학, 생체이용률 및 식품 효과를 평가한 후, 경구 투여된 다회 용량의 본원에 기재된 화합물의 안전성, 내약성, 약동학 및 약물-약물 상호작용 잠재력을 평가하는 것이다.
연구 유형:
중재
연구 디자인:
배정: 무작위
중재 모델: 교차 배정
맹검: 이중(참가자 연구자)
일차 목적: 치료
일차 결과 측정:
유해 사례(AE), 신체검사(PE), 활력 징후(VS), 실험실 안전성 검사, 소변검사 및 12-납 심전도(ECG)에 의해 측정된, 단회 경구 용량 및 다회 경구 용량의 본원에 기재된 화합물의 안전성 및 내약성.
이차 결과 측정:
Figure pct00133
최대 관측된 농도(Cmax)에 의해 측정된, 단회 용량 및 다회 용량의 본원에 기재된 화합물의 약동학. 기간: 21일
Figure pct00134
곡선하면적(AUC)에 의해 측정된, 단회 용량 및 다회 용량의 본원에 기재된 화합물의 약동학. 기간: 21일
Figure pct00135
말기 반감기(t1/2)에 의해 측정된, 단회 용량 및 다회 용량의 본원에 기재된 화합물의 약동학. 기간: 21일
Figure pct00136
분포 부피(Vd)에 의해 측정된, 단회 용량 및 다회 용량의 본원에 기재된 화합물의 약동학. 기간: 21일
Figure pct00137
제거 속도 상수(Ke)에 의해 측정된, 단회 용량 및 다회 용량의 본원에 기재된 화합물의 약동학. 기간: 21일
Figure pct00138
축적 비에 의해 측정된, 단회 용량 및 다회 용량의 본원에 기재된 화합물의 약동학. 기간: 21일
적격성:
연구에 적합한 연령: 18세 내지 55세(성인)
연구에 적합한 성별: 전체
건강한 지원자 수용: 수용함
포함 기준:
Figure pct00139
가임 여성은 연구 동안 임신을 피하고 적어도 연구 시작 2주 전부터 연구 약물의 마지막 용량 후 3개월까지 피임을 이용하는 것에 동의해야 한다.
Figure pct00140
가임 파트너(들)가 있는 남성은 스크리닝 기간부터 연구 약물의 마지막 용량 후 3개월까지 적절한 차단막 피임을 이용하는 것에 동의해야 한다.
Figure pct00141
전체적으로 양호한 건강과 일치하는 스크리닝 혈액학, 임상 화학, 응고 및 소변검사.
Figure pct00142
신체검사, ECG 및 활력 징후에 대한 유의미한 비정상 소견 없음.
Figure pct00143
작성된 사전동의서를 제공할 의지 및 능력이 있음.
배제 기준:
Figure pct00144
심혈관 질환, 폐 질환, 위장 질환, 대사 질환, 비뇨생식기 질환, 신경학적 질환, 면역학적 질환, 정신과 질환, 또는 전이력을 갖는 신생물성 장애를 포함하나 이들로 제한되지 않는 임의의 비조절 또는 활성 주요 전신 질환.
Figure pct00145
지난 해 이내에 악성의 이력 또는 존재. 피부의 기저 세포 암종의 재발 또는 자궁경부의 제자리 암종의 재발 없이 성공적으로 치료된 대상체는 등록될 수 있다.
Figure pct00146
연구 약물의 제1 용량 전 14일 이내 및 연구 전체에 걸쳐 처방 의약의 사용.
Figure pct00147
연구 약물의 제1 용량 전 7일 이내 및 연구 전체에 걸쳐 비처방 또는 처방 없이 구입 가능한 의약의 사용.
본 발명이 상기 실시예를 참고함으로써 기재되어 있지만, 변형 및 변경이 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함됨을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (52)

  1. 하기 구조식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00148

    상기 식에서,
    X1 및 Y 중 하나는 질소인 반면, 나머지 하나는 질소 또는 산소이고;
    W는 N 또는 N+-R15이고;
    A는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 피리디닐이고;
    Z는 결합, -(CH2)z1-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2S- 또는 -SCH2-이고;
    z1은 1 또는 2이고;
    R1은 수소, 할로겐, -NR1BR1C, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R3은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R13은 -SOn13R13A, -SOv13NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(S)R13D, -C(O)X2R13C, -C(S)OR13D, -C(S)NR13BR13C, 치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이거나; R13은 이것이 부착된 질소와 함께 아미노산, 디펩타이드 또는 트리펩타이드를 형성하고;
    X2는 -O-, -S- 또는 -NR13B이고;
    R14는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R15는 -SOn15R15A, -SOv15NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(S)R15D, -C(O)OR15D, -C(S)OR15D, -C(O)SR15D, -C(O)NR15BR15C, -C(S)NR15BR15C, -CH2OPO3H2, -CH2OSO3H, -CH2OPO3H-, -CH2OSO3 -, -C(O)CH2X3, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이고;
    X3은 -F, -Cl, -Br, -I, -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHI2, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3 또는 -NO2이고;
    n13 및 n15는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
    v13 및 v15는 독립적으로 1 또는 2이고;
    R1A, R1B, R1C, R13A, R13B, R13C, R13D, R15A, R15B, R15C 및 R15D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 동일한 질소 원자에 결합된 R13B와 R13C 또는 R15B와 R15C 치환기는 임의로 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, W는 N+-R15인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R15는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R15는 -CH2OPO3H2, -CH2OPO3H-, -CH2OSO3H, 또는 -CH2OSO3 -인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R15는 -C(O)CH2X3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R15는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00149

    상기 식에서,
    Ra는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산의 측쇄이고;
    Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  7. 제1항에 있어서, W는 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 -C(O)R13D 또는 -C(O)X2R13C인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  9. 제8항에 있어서, R13은 -C(O)X2R13C이고; X2는 -O-이고; R13C는 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00150
  11. 제1항 내지 제8항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R13D는 치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  12. 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R13D는 -SCH3, -OCH2CH3, -SCH2CH3, 또는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00151

    Figure pct00152

    상기 식에서,
    Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산의 측쇄이고;
    Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  13. 제12항에 있어서, Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 메틸, 이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-하이드록시에틸 또는 천연 아미노산의 측쇄이고; Rb는 수소, 에틸, 이소프로필, 아미노산 또는 디펩타이드이고; Rc는 독립적으로 수소, -F, -CF3, -OH 또는
    Figure pct00153
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  14. 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R13D는 -CH2Cl인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  15. 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R13D는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00154
  16. 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R13D는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00155

    상기 식에서,
    Rb는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  17. 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R13D는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00156

    상기 식에서,
    Ra는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
    Rb 및 Rc는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  18. 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R13D는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00157

    상기 식에서,
    Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이다.
  19. 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R13D는 -SCH3, -OCH2CH3, -SCH2CH3,
    Figure pct00158
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  20. 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R13D는 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00159

    상기 식에서,
    Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산 상의 측쇄이고;
    Rb는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  21. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 이것이 부착된 질소와 함께 아미노산, 디펩타이드 또는 트리펩타이드를 형성하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  22. 제1항 내지 제7항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R13은
    Figure pct00160
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 Y 중 하나는 질소 원자이고, 나머지 하나는 산소 원자인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 및/또는 (II)에서
    Figure pct00161
    로 표시된 부분 구조는
    Figure pct00162
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -O-, -CH2O- 또는 -OCH2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 비치환된 피리딘인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, A는 비치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  29. 제1항, 제7항, 제8항 및 제10항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식 (Ia)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00163
  30. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 -C(O)X2R13C인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  31. 제1항 내지 제9항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식 (Ib)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00164
  32. 제1항 내지 제9항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R13C는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II) 및/또는 (Ib)에서
    Figure pct00165
    로 표시된 부분 구조는
    Figure pct00166
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -O-, -CH2O- 또는 -OCH2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 비치환된 피리딘인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  36. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, A는 비치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  37. 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  38. 제1항, 제7항 내지 제9항 및 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식 (Ibb)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00167
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  40. 진균 질환 또는 감염을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 제39항의 약학 조성물의 치료 유효량을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 진균 질환 또는 감염은 크립토코쿠스(Cryptococcus), 아스퍼길루스(Aspergillus), 칸디다(Candida), 푸사리움(Fusarium) 또는 세도스포리움(Scedosporium) 진균, 또는 뮤코랄레스(Mucorales) 목으로부터의 진균에 의해 야기되는 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 진균 질환 또는 감염은 아졸(azole) 내성 및/또는 에키노칸딘(echinocandin) 내성을 나타내는 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 제39항의 약학 조성물과 함께 적어도 1종의 항진균제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 적어도 1종의 항진균제는 아졸, 에키노칸딘, 암포테리신(amphotericin) B 데옥시콜레이트, 암포테리신 B 코클레에이트(cochleate), 5-플루오로사이토신, 테르비나핀(terbinafine), 그리세오풀빈(griseofulvin), VL-2397, 이브렉사펀저프(ibrexafungerp), 오로토마이드(orotomide) F901318, 또는 이들의 조합인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 아졸은 케토코나졸(ketoconazole), 플루코나졸(fluconazole), 포사코나졸(posaconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 보리코나졸(voriconazole), 이사부코나졸(isavuconazole), 또는 미코나졸(miconazole)인 방법.
  46. 제44항에 있어서, 에키노칸딘은 카스포펀진(caspofungin), 아니둘라펀진(anidulafungin), 미카펀진(micafungin) 또는 레자펀진(rezafungin)인 방법.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 제39항의 약학 조성물, 및 항진균제를 동시에, 거의 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 제39항의 약학 조성물, 및 항진균제를 동시에 또는 거의 동시에 투여하는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 제39항의 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 항진균제를 순차적으로 투여하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 제39항의 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 적어도 1종의 항진균제보다 먼저 투여하는 방법.
  51. 제49항에 있어서, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 제39항의 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를, 적어도 1종의 항진균제보다 나중에 투여하는 방법.
  52. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약학 조성물의 투여 후 폐에서 진균의 감소된 콜로니 카운트를 갖는 방법.
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