JP2021530445A - 複素環およびアミノ基によって置換されたピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年6月25日に出願された米国仮特許出願第62/689,535号、および2018年8月24日に出願された米国仮特許出願第62/722,539号の利益を主張するものであり;先の出願のそれぞれの開示は、本出願の開示の一部であるとみなされ、参照により本出願の開示に組み込まれる。
X1とYのうちの一方は窒素であるが、他方は窒素または酸素であり;
WはNまたはN+−R15であり;
Aは、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のピリジニルであり;
Zは、単結合、−(CH2)z1−、−O−、−S−、−CH2O−、−OCH2−、−NH−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2S−、または−SCH2−であり;
z1は1または2であり;
R1は、水素、ハロゲン、−NR1BR1C、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり;
R2は水素またはハロゲンであり;
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
R13は、−SOn13R13A、−SOv13NR13BR13C、−C(O)R13D、−C(S)R13D、−C(O)X2R13C、−C(S)OR13D、−C(S)NR13BR13C、置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキルであり;あるいは、R13はそれが結合する窒素と一体となって、アミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを形成し;
X2は、−O−、−S−、または−NR13Bであり;
R14は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
R15は、−SOn15R15A、−SOv15NR15BR15C、−C(O)R15D、−C(S)R15D、−C(O)OR15D、−C(S)OR15D、−C(O)SR15D、−C(O)NR15BR15C、−C(S)NR15BR15C、−CH2OPO3H2、−CH2OSO3H、−CH2OPO3H−、−CH2OSO3−、−C(O)CH2X3、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり;
X3は、−F、−Cl、−Br、−I、−CHF2、−CHCl2、−CHBr2、−CHI2、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、または−NO2であり;
n13とn15は独立して0〜4の整数であり;
v13とv15は独立して1または2であり;ならびに、
R1A、R1B、R1C、R13A、R13B、R13C、R13D、R15A、R15B、R15C、およびR15Dは独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;あるいは、同じ窒素原子に結合するR13BとR13CまたはR15BとR15Cの置換基は随意に結合して、置換または非置換のヘテロシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロアリールを形成する。
Raは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸の側鎖であり;
RbとRcは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
R13は−C(O)X2R13Cであり;
X2は−O−であり;および、
R13Cは置換または非置換のフェニルである。
RaとRdは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸の側鎖であり;
RbとRcは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
Rbは、水素、エチル、イソプロピル、アミノ酸、またはジペプチドであり;および、
Rcは独立して、水素、−F、−CF3、−OH、または、
式中:
Rbは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
および式中:
Raは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり;および、
RbとRcは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
式中:
RaとRdは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖である。
式中:
RaとRdは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり;および、
Rbは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される略語は、化学分野および生物学分野内で慣習的意味を有している。本明細書に記載される化学構造および式は、化学分野で既知の化学結合価の標準規則に従って構築される。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)、および/または(II)の化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が本明細書に記載される。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、ヒトおよび動物における真菌性疾患の処置に有用である。
X1とYのうちの一方は窒素であり、他方は窒素または酸素であり;
WはNまたはN+−R15であり;
Aは、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のピリジニルであり;
Zは、単結合、−(CH2)z1−、−O−、−S−、−CH2O−、−OCH2−、−NH−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2S−、または−SCH2−であり;
z1は1または2であり;
R1は、水素、ハロゲン、−NR1BR1C、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり;
R2は水素またはハロゲンであり;
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
R13は、−SOn13R13A、−SOv13NR13BR13C、−C(O)R13D、−C(S)R13D、−C(O)X2R13C、−C(S)OR13D、−C(S)NR13BR13C、置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキルであり;あるいは、R13はそれが結合する窒素と一体となって、アミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを形成し;
X2は、−O−、−S−、または−NR13Bであり;
R14は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
R15は、−SOn15R15A、−SOv15NR15BR15C、−C(O)R15D、−C(S)R15D、−C(O)OR15D、−C(S)OR15D、−C(O)SR15D、−C(O)NR15BR15C、−C(S)NR15BR15C、−CH2OPO3H2、−CH2OSO3H、−CH2OPO3H−、−CH2OSO3−、−C(O)CH2X3、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり;
X3は、−F、−Cl、−Br、−I、−CHF2、−CHCl2、−CHBr2、−CHI2、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、または−NO2であり;
n13とn15は独立して0〜4の整数であり;
v13とv15は独立して1または2であり;ならびに、
R1A、R1B、R1C、R13A、R13B、R13C、R13D、R15A、R15B、R15C、およびR15Dは独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
あるいは、同じ窒素原子に結合するR13BとR13CまたはR15BとR15Cの置換基は随意に結合して、置換または非置換のヘテロシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロアリールを形成する。
R13は−C(O)X2R13Cであり;
X2は−O−であり;および、
R13Cは置換または非置換のフェニルである。
式中:
RaとRdは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり;および、
RbとRcは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
および式中:
Rbは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
式中:
Raは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり;および、
RbとRcは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
式中:
RaとRdは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖である。
式中:
RaとRdは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり;および、
Rbは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
Raは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり;および、
RbとRcは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
「プロドラッグ」は、いくつかの実施形態において、生理学的条件下で、またはソルボリシスによって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換される化合物を示すように意図されている。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物学的に活性な化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与されるとき、一般に不活性であるが、例えば、加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳類生物体における、溶解度、組織適合性、または遅延放出といった利点をしばしば提供する(例えば、Bundgard, H. , Design of Prodrugs (1985), pp. 7 9, 21 24 (Elsevier, Amsterdamを参照)。プロドラッグは、本明細書に記載される任意の既知の方法により送達され、その方法としては、限定されないが、経口、静脈内、腹腔内、または当業者によって知られている他の投与方法が挙げられる。
異性体/立体異性体
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は1つ以上の二重結合を有する。本発明で提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(entgegen)(E)、および、ツザーメン(zusammen)(Z)の異性体と、それらの対応する混合物を含む。状況によっては、本明細書に記載される化合物は1つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はR配置またはS配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、ならびにそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製用の段階、組み合わせ、または相互変換に由来するエナンチオマーおよび/またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、分離できる複合体が好まれる。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、明白な物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離/分解技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは分割剤とともに回収される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような同位体で標識された化合物の投与によって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような同位体で標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、1以上の原子が通常自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を備えた原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で列挙されるものと同一である、同位体で標識された化合物を含む。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)、および(II)の化合物、またはその溶媒和物、あるいは立体異性体に取り込まれ得る同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、および塩化物、例えば、2H、3H、13C、14C、l5N、180、17O、31P、32P、35S、18F、ならびに36Clの同位元素が挙げられる。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物、ならびにその代謝物質、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、あるいは誘導体は、本発明の範囲内である。特定の同位体で標識された化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体が取り込まれる化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム標識した、すなわち、3H、および炭素−14、すなわち、14Cのアイソトープは、調製および検出しやすいことから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Hなどの重同位体による置換は、代謝の一層の安定から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、同位体で標識された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体は、任意の適切な方法によって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内の全ての可能な互変異性体を含む。互変異性体は、単結合および隣接する二重結合の切り換えを伴う、水素原子の遊走により相互転換可能な化合物である。互変異性化が起こり得る結合配置において、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の互変異性型が全て企図される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびpHを含む様々な要因に依存する。互変体の相互転換のいくつかの例は以下を含む:
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式(I)、(Ia)、(Ib)、または(Ibb)の化合物は、純粋な化学物質として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式(I)、(Ia)、または(Ibb)の化合物は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))に記載されるような、選択される投与経路および標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体(本明細書で、薬学的に適切な(または許容可能な)賦形剤、生理学的に適切な(または許容可能な)賦形剤、あるいは生理学的に適切な(または許容可能な)担体とも呼ばれる)と組み合わされる。
被験体の真菌性疾患あるいは真菌感染症を処置するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、治療上有効な量の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)、または(II)の化合物を、有益な効果を被験体にもたらすのに十分な頻度と持続時間で、被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、真菌性疾患または真菌感染症は、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、カンジダ属、フザリウム属、あるいはスケドスポリウム属の真菌、またはケカビ目の真菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、真菌性疾患あるいは真菌感染症は、アゾール耐性および/またはエキノカンジン耐性である。
いくつかの実施形態では、真菌性疾患は、アスペルギルス症、分芽菌症、カンジダ症、コクシジオイデス症(渓谷熱)、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、ムコール菌症、ニューモシスティス性肺炎(PCP)、白癬、スポロトリクム症、タラロマイセス症(talaromycosis)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、被験体は免疫無防備状態である。いくつかの実施形態において、被験体は免疫無防備状態であるヒト被験体である。いくつかの実施形態において、ヒト被験体は1歳未満である。いくつかの実施形態において、ヒト被験体は1か月未満の幼児である。いくつかの実施形態において、ヒト被験体は70歳を超える。いくつかの実施形態において、被験体はHIV/AIDSに感染している。いくつかの実施形態において、被験体は癌化学療法の処置を受けているか、または受けたことがある。いくつかの実施形態において、被験体はコルチコステロイド処置を受けているか、または受けたことがある。いくつかの実施形態において、被験体はTNF阻害剤処置を受けているか、または受けたことがある。いくつかの実施形態では、被験体は移植レシピエントである。いくつかの実施形態において、被験体は、造血幹細胞移植、骨髄移植、肺移植、肝臓移植、心臓移植、腎臓移植、膵臓移植、またはそれらの組み合わせのレシピエントである。いくつかの実施形態において、被験体は造血幹細胞移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、骨髄移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、肺移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、肝臓移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、心臓移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、腎臓移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、膵臓移植のレシピエントである。
ある例では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)、および(II)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体は、第2の治療剤と組み合わせて投与される。
方法A
R1は、水素、ハライド、アミノ、R11−NH−、R12−(CO)NH−、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシで置換されたC1−6アルキル、シアノで置換されたC1−6アルキル、またはC1−6アルコキシで置換されたC1−6アルキルであり;
XとYのうちの一方は窒素であるが、他方は窒素または酸素であり;
環Aは、フェニル、またはハライドあるいは1つあるいは2つのC1−6アルキルで置換されたフェニルであり;
Zは、単結合、−CH2−、−CH2CH2−、−O−、−S−、−CH2O−、−OCH2−、−NH−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2S−、または−SCH2−であり;
WはNまたはN+−Gであり、ここで、Gは、−CH2OPO3H2、
Rbは独立して、H、エチル、イソプロピル、アミノ酸上の第1のアミノ基を介して結合されるアミノ酸、ジペプチド上の第2のアミノ基を介して結合されるジペプチドであり;
Rcは独立して、H、F、CF3、OH、または、
R3は、Hまたはハライド、あるいはC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5員または6員のヘテロアリール、あるいは5員または6員の非芳香族複素環であり、それらのすべては置換されていないか、またはハライド、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、およびC2−6アルキニルからなる群から選択される1つもしくは2つの基で置換され;
R4はHまたはハライドであり;
R11は、C1−6アルキル、ヒドロキシで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシで置換されたC1−6アルキル、またはC1−6アルコキシカルボニルで置換されたC1−6アルキルであり;または、
R12は、C1−6アルキルあるいはC1−6アルコキシで置換されたC1−6アルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体あるいは立体異性体。
XとYのうちの一方は窒素であるが、他方は窒素または酸素であり;
環Aは、フェニル、またはハライドあるいは1つあるいは2つのC1−6アルキルで置換されたフェニルであり;
Zは、単結合、−CH2−、−CH2CH2−、−O−、−S−、−CH2O−、−OCH2−、−NH−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2S−、または−SCH2−であり;
WはNまたはN+−Gであり、ここで、Gは、−CH2OPO3H2、
X’は、O、S、またはNR’であり;
R’’は、H、C1−6アルキル、ヒドロキシで置換されたC1−6アルキル、シアノで置換されたC1−6アルキル、またはC1−6アルコキシで置換されたC1−6アルキルであり;
R’は、随意に置換されたC1−C6アルキル、随意に置換されたC2−C6アルケニル、随意に置換されたC2−C6アルキニル、随意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
RaおよびRdはそれぞれ独立して、H、メチル、イソプロピル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1−ヒドロキシエチル、または天然アミノ酸上の側鎖であり;
Rbは独立して、H、エチル、イソプロピル、アミノ酸上の第1のアミノ基を介して結合されるアミノ酸、ジペプチド上の第2のアミノ基を介して結合されるジペプチドであり;
Rcは独立して、H、F、CF3、OH、または、
R3は、Hまたはハライド、あるいはC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5員または6員のヘテロアリール、あるいは5員または6員の非芳香族複素環であり、それらのすべては置換されていないか、またはハライド、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、およびC2−6アルキニルからなる群から選択される1つもしくは2つの基で置換され;
R4はHまたはハライドであり;
R11は、C1−6アルキル、ヒドロキシで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシで置換されたC1−6アルキル、またはC1−6アルコキシカルボニルで置換されたC1−6アルキルであり;または、
R12は、C1−6アルキルあるいはC1−6アルコキシで置換されたC1−6アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
n13とn15は独立して0〜4の整数であり;
v13とv15は独立して1または2であり;
X1とYのうちの一方は窒素であり、他方は窒素または酸素であり;
WはNまたはN+−R15であり;
Aは、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のピリジニルであり;
Zは、単結合、−(CH2)z1−、−O−、−S−、−CH2O−、−OCH2−、−NH−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2S−、または−SCH2−であり;
z1は1または2であり;
R1は、水素、ハロゲン、−NR1BR1C、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり;
R2は水素またはハロゲンであり;
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
R13は、−SOn13R13A、−SOv13NR13BR13C、−C(O)R13D、−C(S)R13D、−C(O)X2R13C、−C(S)OR13D、−C(S)NR13BR13C、置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキルであり;あるいは、R13はそれが結合する窒素と一体となって、アミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを形成し;
X2は、−O−、−S−、または−NR13Bであり;
R14は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
R15は、−SOn15R15A、−SOv15NR15BR15C、−C(O)R15D、−C(S)R15D、−C(O)OR15D、−C(S)OR15D、−C(O)SR15D、−C(O)NR15BR15C、−C(S)NR15BR15C、−CH2OPO3H2、−CH2OSO3H2、−CH2OPO3H−、−CH2OSO3H−、−C(O)CH2X3、置換または非置換のヘテロアルキルであり;
X3は、−F、−Cl、−Br、−I、−CHF2、−CHCl2、−CHBr2、−CHI2、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、または−NO2であり;ならびに、
R1A、R1B、R1C、R13A、R13B、R13C、R13D、R15A、R15B、R15C、およびR15Dは独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;あるいは、同じ窒素原子に結合するR13BとR13CまたはR15BとR15Cの置換基は随意に結合して、置換または非置換のヘテロシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロアリールを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
式中:
Raは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり;および、
RbとRcは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態P’1−P’3のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
式中:
RaとRdは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり;および、
RbとRcは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態P’1−P’10のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
Rbは、水素、エチル、イソプロピル、アミノ酸、またはジペプチドであり;および、
Rcは独立して、水素、−F、−CF3、−OH、または、
および式中:
Raは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり;および、
RbとRcは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、実施形態P’1−P’10のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
実施形態P’17。R13Dは:
式中:
RaとRdは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖である、
実施形態P’1−P’10のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
式中:
RaとRdは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり;および、
Rbは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態P’1−P’10のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
X1とYのうちの一方は窒素であり、他方は窒素または酸素であり;
WはNまたはN+−R15であり;
Aは、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のピリジニルであり;
Zは、単結合、−(CH2)z1−、−O−、−S−、−CH2O−、−OCH2−、−NH−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2S−、または−SCH2−であり;
z1は1または2であり;
R1は、水素、ハロゲン、−NR1BR1C、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり;
R2は水素またはハロゲンであり;
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
R13は、−SOn13R13A、−SOv13NR13BR13C、−C(O)R13D、−C(S)R13D、−C(O)X2R13C、−C(S)OR13D、−C(S)NR13BR13C、置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキルであり;あるいは、R13は、それが結合する窒素と一体となってアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを形成し;
X2は、−O−、−S−、または−NR13Bであり;
R14は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
R15は、−SOn15R15A、−SOv15NR15BR15C、−C(O)R15D、−C(S)R15D、−C(O)OR15D、−C(S)OR15D、−C(O)SR15D、−C(O)NR15BR15C、−C(S)NR15BR15C、−CH2OPO3H2、−CH2OSO3H、−CH2OPO3H−、−CH2OSO3−、−C(O)CH2X3−、置換または非置換のヘテロアルキルであり;
X3は、−F、−Cl、−Br、−I、−CHF2、−CHCl2、−CHBr2、−CHI2、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、または−NO2であり;
n13とn15は独立して0〜4の整数であり;
v13とv15は独立して1または2であり;ならびに、
R1A、R1B、R1C、R13A、R13B、R13C、R13D、R15A、R15B、R15C、およびR15Dは独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;あるいは、同じ窒素原子に結合するR13BとR13CまたはR15BとR15Cの置換基は随意に結合して、置換または非置換のヘテロシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロアリールを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
Raは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸の側鎖であり;
RbとRcは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態1−3のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
X2は−O−であり;および、
R13Cは置換または非置換のフェニルである、
実施形態8の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
式中:
RaとRdは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸の側鎖であり;および、
RbとRcは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態1−8または10−11のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
Rbは、水素、エチル、イソプロピル、アミノ酸、またはジペプチドであり;および、
Rcは独立して、水素、−F、−CF3、−OH、または、
式中:
Rbは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態1−8または10−11のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
および式中:
Raは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり;および、
RbとRcは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態1−8または10−11のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
式中:
RaとRdは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖である、
実施形態1−8または10−11のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
式中:
RaとRdは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり;および、
Rbは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
実施形態1−8または10−11のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
実施例I:
化学合成
別段の定めのない限り、市販の供給元から入手されるような試薬および溶媒を使用する。無水溶媒およびオーブン乾燥したガラス製品を、湿気および/または酸素に敏感な合成変換に使用する。収率を最適化しない。反応時間はおおよそであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー(TLC)を、シリカゲル上で実行する。
注射(皮下、静脈内)による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される1−1000mgの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、滅菌水に溶解し、その後、10mLの0.9%の滅菌生理食塩水と混合する。適切な緩衝液を、随意の酸または塩基とともに随意に加えて、pHを調整する。混合物を、注入による投与に適した投与量単位形態に組み込む。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容な塩を、(随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味マスキング賦形剤(taste masking excipients)とともに)水に添加し、20mg/mLの溶液を得る。
20−50重量%の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、20−50重量%の微結晶性セルロース、1−10重量%の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および1−10重量%のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を100−500mgで維持する。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、10−500mgの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、ハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールUSPと混合する。その後、結果として生じたゲル混合物を、局所投与に適した、例えばチューブなどの容器に組み込む。
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、無水クエン酸および0.9%の塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適した、例えば噴霧器などの吸入送達ユニットに組み込む。
医薬的点眼液組成物を調合するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、100mLの精製水中の0.9gのNaClと混合し、0.2ミクロンのフィルタを用いて濾過する。その後、結果生じた点眼溶液を、点眼投与に適した点眼容器などの点眼送達ユニットに組み込む。
実施例IX:インビトロの抗真菌アッセイ
抗真菌活性の測定:化合物の抗真菌活性を、酵母とカビのための臨床・検査標準協会の方法論に従って微量液体希釈アッセイで評価する。
真菌接種剤(Fungal Inoculant)の調製
酵母をブレインハートインフュージョン培地において継代培養し、37°Cで一晩成長させる。細胞を遠心分離によって集め、滅菌生理食塩水で3回洗浄し、血球計数器を用いて計数する。滅菌生理食塩水を用いて懸濁液を2×107の細胞/mLに調節して、真菌接種材料として機能させる。
感染4日前および1日前に、150mg/kgおよび100mg/kgのシクロホスファミドをそれぞれIP注射することにより、〜20gの体重の8週齢のBALB/cマウスを好中球減少性にする。真菌接種材料を0.2mL(4×106の細胞/マウス)の量で使用する。
真菌接種の0.5〜1時間後に、(滅菌生理食塩水および3.5%のTween 80または他の適切なビヒクルに溶解あるいは懸濁される)本明細書に記載される化合物を含む0.2mLの薬剤溶液を、4時間毎に3回、経口プローブを使用して経口的に投与する。薬剤濃度は1mg/kg〜500mg/kgの範囲に及び、1つの群における動物の数は、5〜10匹の動物の範囲に及ぶ。
48時間後に動物を屠殺し、腎臓および脳などの臓器を採取する。化合物対薬物なしの(ビヒクル)対照の保護効果を評価するために、組織のコロニー形成単位/グラムを決定する。
クリプトコッカス・ネオフォルマンス株H99を、シェーカー(220rpm)上で、30°CでYPDブロスにおいて24時間成長させ、遠心分離機にかけ(1980rcf)、PBS中で2回洗浄し、PBSに再撹拌し、血球計数によって定量化する。
CD−1のオスのマウスを、100μLの外側尾静脈注射により、1匹のマウス当たり〜6x104のコロニー形成単位(CFU)で感染させる。化合物を、経口あるいは腹腔内または静注経路によって、一日1〜3回投与する。処置は7日間行われる。
マウスを8日目に屠殺し、脳および左肺を均質化し、組織負荷(1グラムの組織当たりのCFU)の量的決定のために培養する。化合物対薬物なしの(ビヒクル)対照の保護効果を評価するために、組織のコロニー形成単位/グラムを決定する。
この試験の目的は、本明細書に記載される化合物が、真菌感染症を患う患者を処置することができるか否かを調査することである。この試験の他の目的は、静脈内および経口的に投与される、本明細書に記載される化合物の単回投与の安全性、耐容性、薬物動態、バイオアベイラビリティ、および食効を評価し、その後、経口投与される、本明細書に記載される化合物の複数回投与の安全性、耐容性、薬物動態、薬物間相互作用の可能性を評価することである。
研究タイプ:
介入
研究設計:
割り付け:無作為化
介入モデル:クロスオーバー試験(Crossover Assignment)
マスキング:二重(被験者、治験医師)
主目的:処置
主要評価項目:有害事象(AE)、身体診察(PE)、バイタルサイン(VS)、実験室安全性試験、尿検査と12誘導心電図(ECG)によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回または複数回の経口投与の安全性および耐容性。時間枠:21日。
副次的評価項目:
・最高血漿中濃度(Cmax)によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠:21日
・曲線下面積(AUC)によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠:21日
・終末相半減期(t1/2)によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠:21日
・分布容積(Vd)によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠:21日
・消失速度定数(Ke)によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠:21日
・蓄積比率によって測定される、本明細書に記載される化合物の単回および複数回投与の薬物動態。時間枠:21日
適格性:
試験に適格な年齢:18歳〜55歳(成人)
試験に適格な性別:すべて
健康なボランティアの受け入れ:あり
包含基準:
・出産の可能性のある女性は、試験中に妊娠を避け、かつ、試験開始の少なくとも2週間前から治験薬の最終投与の3か月後まで、避妊法を使用すること同意しなければならない。
・出産の可能性のあるパートナーを持つ男性は、スクリーニング期間から治験薬の最終投与の3か月後まで、適切なバリア避妊法を使用することに同意しなければならない。
・血液学、臨床化学、凝結、および尿検査のスクリーニングが全体的な健康状態と一致する。
・身体検査、ECG、およびバイタルサインに有意な異常所見がない。
・書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、かつ提供できる。
除外基準:
・以下のものを含むが、これらに限定されない、任意の制御されていない、または活性な主要な全身性疾患:心臓血管、肺、胃腸、代謝、泌尿生殖器、神経、免疫、精神、または転移の可能性がある腫瘍性の障害。
・過去1年以内に悪性腫瘍の既往歴または存在がある。皮膚の基底細胞癌または子宮頸部の上皮内癌の再発なく、処置に成功した被験者を登録することができる。
・治験薬の初回投与前14日以内および治験中の処方薬の使用。
・治験薬の初回投与前7日以内および治験中の非処方薬または市販薬の使用。
Claims (52)
- 式(II)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体であって:
X1とYのうちの一方は窒素であるが、他方は窒素または酸素であり;
WはNまたはN+−R15であり;
Aは、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のピリジニルであり;
Zは、単結合、−(CH2)z1−、−O−、−S−、−CH2O−、−OCH2−、−NH−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2S−、または−SCH2−であり;
z1は1または2であり;
R1は、水素、ハロゲン、−NR1BR1C、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり;
R2は水素またはハロゲンであり;
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
R13は、−SOn13R13A、−SOv13NR13BR13C、−C(O)R13D、−C(S)R13D、−C(O)X2R13C、−C(S)OR13D、−C(S)NR13BR13C、置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキルであり;あるいは、R13は、それが結合する窒素と一体となってアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを形成し;
X2は、−O−、−S−、または−NR13Bであり;
R14は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
R15は、−SOn15R15A、−SOv15NR15BR15C、−C(O)R15D、−C(S)R15D、−C(O)OR15D、−C(S)OR15D、−C(O)SR15D、−C(O)NR15BR15C、−C(S)NR15BR15C、−CH2OPO3H2、−CH2OSO3H、−CH2OPO3H−、−CH2OSO3−、−C(O)CH2X3、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり;
X3は、−F、−Cl、−Br、−I、−CHF2、−CHCl2、−CHBr2、−CHI2、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、または−NO2であり;
n13とn15は独立して0〜4の整数であり;
v13とv15は独立して1または2であり;ならびに、
R1A、R1B、R1C、R13A、R13B、R13C、R13D、R15A、R15B、R15C、およびR15Dは独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;あるいは、同じ窒素原子に結合するR13BとR13CまたはR15BとR15Cの置換基は随意に結合して、置換または非置換のヘテロシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロアリールを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。 - WはN+−R15である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- R15は置換または非置換のヘテロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- R15は、−CH2OPO3H2、−CH2OPO3H−、−CH2OSO3H、または−CH2OSO3−である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- R15は−C(O)CH2X3である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- R15は:
Raは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸の側鎖であり;
RbとRcは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
請求項1−3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。 - WはNである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- R13は、−C(O)R13Dまたは−C(O)X2R13Cである、請求項1−7のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- R13は−C(O)X2R13Cであり;
X2は−O−であり;および、
R13Cは置換または非置換のフェニルである、
請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。 - R13Dは、置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項1−8または10のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- R13Dは、−SCH3、−OCH2CH3、−SCH2CH3、
式中:
RaとRdは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸の側鎖であり;および、
RbとRcは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
請求項1−8または10−11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。 - R13Dは−CH2Clである、請求項1−8または10−11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- R13Dは:
および式中:
Raは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり;および、
RbとRcは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
請求項1−8または10−11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。 - R13Dは:
式中:
RaとRdは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは天然アミノ酸上の側鎖であり;および、
Rbは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
請求項1−8または10−11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。 - R13はそれが結合する窒素と一体となって、アミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチドを形成する、請求項1−7のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- X1とYのうちの一方は窒素原子であり、他方は酸素原子である、請求項1−22のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- Zは、−O−、−CH2O−、または−OCH2−である、請求項1−24のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- R3は非置換のピリジンである、請求項1−25のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- Aは非置換のフェニルである、請求項1−26のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- R1とR2は水素である、請求項1−27のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- R13は−C(O)X2R13Cである、請求項1−7のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- R13Cは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルである、請求項1−9または31に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- Zは、−O−、−CH2O−、または−OCH2−である、請求項30−33のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- R3は非置換のピリジンである、請求項30−34のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- Aは非置換のフェニルである、請求項30−35のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- R1とR2は水素である、請求項30−36のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体。
- 請求項1−38のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 真菌性疾患あるいは真菌感染症を処置する方法であって、前記方法は、治療上有効な量の請求項1−38のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは請求項39に記載の医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記真菌性疾患または真菌感染症は、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、カンジダ属、フザリウム属、あるいはスケドスポリウム属の真菌、またはケカビ目の真菌によって引き起こされる、請求項40に記載の方法。
- 前記真菌性疾患または真菌感染症はアゾール耐性および/またはエキノカンジン耐性である、請求項40または41に記載の方法。
- 請求項1−38のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは請求項39に記載の医薬組成物と組み合わせて、少なくとも1つの抗真菌剤を投与する工程をさらに含む、請求項40−42のいずれか1つに記載の方法。
- 前記少なくとも1つの抗真菌剤は、アゾール、エキノカンジン、アムホテリシンBデオキシコール酸、アムホテリシンBコクリエート、5−フルオロサイトシン、テルビナフィン、グリセオフルビン、VL−2397、イブレキサフンゲルプ、オロトミドF901318、またはそれらの組み合わせである、請求項43に記載の方法。
- 前記アゾールは、ケトコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾール、またはミコナゾールである、請求項44に記載の方法。
- 前記エキノカンジンは、カスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはレザファンギンである、請求項44に記載の方法。
- 請求項1−38のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは請求項39に記載の医薬組成物、および抗真菌剤は、同時に、ほぼ同時に、または順次に任意の順序で投与される、請求項43−46のいずれか1つに記載の方法。
- 請求項1−38のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは請求項39に記載の医薬組成物、および抗真菌剤は、同時に、あるいはほぼ同時に投与される、請求項47に記載方法。
- 請求項1−38のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは、請求項39に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、および抗真菌剤は、順次に投与される、請求項47に記載の方法。
- 請求項1−38のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは、請求項39に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体は、前記少なくとも1つの抗真菌剤の前に投与される、請求項49に記載の方法。
- 請求項1−38のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体、もしくは、請求項39に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体は、前記少なくとも1つの抗真菌剤の後に投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記被験体は、前記医薬組成物の投与後に肺における真菌の減少したコロニー数を有している、請求項40−51のいずれか1つに記載の方法。
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