CN113429396A - 一种五元杂芳环衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种五元杂芳环衍生物及其制备方法和用途，该类化合物对DHODH具有明显的抑制、阻断作用，可作为DHODH专一性抑制剂，可用以制备治疗真菌感染导致的疾病的药物，还可用于制备农业杀真菌剂，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种用作真菌二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
嘧啶是RNA和DNA生物合成的关键组成部分，DHODH催化嘧啶核苷酸从头合成途径中的第4步反应，通过抑制DHODH的活性可以使细胞内的嘧啶核苷酸耗竭，从而抑制细胞的增长。针对人体DHODH的抑制剂可以用于治疗多种疾病，包括癌症，自身免疫疾病，炎症等，针对真菌DHODH的抑制剂可以用于治疗真菌感染相关疾病。
目前，在全球范围内，很多广谱抗生素和其它强效药物的使用导致受真菌感染的患者数量大幅度增加。全球有29万例慢性肺曲霉病(CPA)患者，484万例过敏性支气管肺曲霉病(APBA)患者，其中中国约有4万例CPA患者，49万例APBA患者。欧洲约有6万例侵袭性真菌感染患者，而中国侵袭性真菌感染患者至少16万例。侵袭性真菌感染被称为隐藏的杀手，是肿瘤，艾滋病，器官移植等患者最后死亡的一个重要原因，如未进行及时诊断和长期抗真菌治疗，5年死亡率高达近80％。导致真菌感染的菌种包括曲霉，孢子虫等，对于能够抵抗耐药性感染以及难治型病原体感染的疗法在医学上仍存在高度未满足的需求。使得真菌感染的治疗进一步复杂化的是，在不同的真菌病原体中对所有抗真菌药物都有耐药性，这促使研究人员设计新的抗感染策略和药物。因此，进一步开发一类更为高效、安全、低副作用的DHODH抑制剂很有必要，具有重大意义。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种化合物，能够有效抑制真菌。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：
本发明提供一种化合物，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
R1选自取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；
R2选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基，磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基；
X、Y、Z分别独立地选自O、S、N、CR3、NR4，且当Z为NR4时，X和Y不同时为CR3；
W选自N、C-H、C-F、C-Cl、C-CH3、C-CH2CH3、C-OH、C-CH2OH、C-OCH3；
R3每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基；
R4选自氢、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基；
其中，R1、R2、R3、R4中的取代基选自氢、卤素、氰基、C1～C3烷基、2～6元杂烷基；
进一步地，R1选自取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的5-9元杂芳基；
进一步地，R1选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的5-6元杂芳基；
在具体的实施例中，R1为取代或非取代的苯基，R1中的取代基选自F、Cl、CH3、CF3、CHF2、CH3O-，优选F、Cl；
进一步地，R2选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基；
进一步地，R2选自氢、卤素、氰基、羟基、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代的C1～C3烷氧基；
在具体的实施例中，R2选自氢、F、Cl、氰基、CF3、CH3、CH3O-，优选F；
进一步地，
选自
进一步地，
选自
在具体的实施例中，
选自
优选
进一步地，W选自N、C-H、C-F、C-Cl；
在具体的实施例中，W选自C-H、C-F，优选C-H；
进一步地，R3每次出现时独立地选自氢、F、Cl、氰基、CH3、CF3、CH3CH2-、CH3O-、CH3OCH2CH2O-；
在具体的实施例中，R3每次出现时独立地选自氢、F、Cl、氰基、CH3，优选氢、CH3；
进一步地，R4选自氢、CH3、CH3CH2-、CH3O-、CH3OCH2CH2-；
在具体的实施例中，R4选自氢、CH3，优选CH3；
进一步地，本发明所述化合物具有式II所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
R5选自氢、卤素、氰基、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代的2～10元杂烷氧基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基；
进一步地，R5选自氢、F、Cl、CH3、CF3、CHF2、CH3O-；
优选地，R5选自氢、F、Cl；
更优选地，R5选自氢、F。
R2、X、Y、Z、W如上文所定义；
进一步地，本发明所述化合物具有式III所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
其中，R5、X、Y、Z如上文所定义；
进一步地，所述化合物选自如下结构：
本发明还提供了一种药用组合物，该药用组合物活性成份本发明任意化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐、酯、共晶、N-氧化物、同位素标记化合物、代谢物、前药的中的一种或两种以上的组合。
本发明还提供了本发明化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备DHODH抑制剂中的用途。
本发明还提供了本发明化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备用于治疗或预防真菌感染或真菌感染所致疾病的药物中的用途。
本发明还提供了本发明化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备杀真菌剂中的用途。
进一步地，所述真菌选自以下属的一种或几种生物：Absidia、Acremonium、Alternaria、Aspergillus、Bipolaris、Blastomyces、Blumeria、Cladosporium、Coccidioides、Colletotrichium、Curvularia、Encephalitozoon、Epicoccum、Epidermophyton、Exophiala、Exserohilum、Fusarium、Histoplasma、Leptosphaeria、Microsporum、Mycosphaerella、Neurospora、Paecilomyces、Penicillium、Phytophthora、Plasmopara、Pneumocystis、Pyricularia、Pythium、Puccinia、Rhizoctonia、Rhizomucor、Scedosporium、Scopulariopsis、Trichophyton、Trichosporon、Ustilago；
进一步地，所述真菌选自以下属的一种或几种生物：Aspergillus、Scedosporium、Fusarium，优选Aspergillus和/或Scedosporium，更优选Aspergillus。
进一步地，所述真菌选自A.fumigatus、A.flavus、A.terreus、A.niger、A.lentulus、S.apiospermum、S.prolificans、S.species中的一种或几种。
进一步地，所述真菌选自A.fumigatus、A.flavus、A.terreus、A.niger、S.prolificans中的一种或几种。
进一步地，所述真菌感染所致疾病选自全身性感染真菌的疾病、表面感染真菌的疾病。
进一步地，所述全身性感染真菌的疾病选自肺曲霉病、过敏性支气管肺曲霉病、***性曲霉病、哮喘、球孢子菌病、副球孢子菌病、孢子丝菌病、着色芽生菌病、暗鼻脑毛霉菌病、芽生菌病、组织胞浆菌病、瘢痕疙瘩性芽生菌病、色丝孢霉病、播散性孢子丝菌病、囊性纤维化的真菌定植、窦炎。
所述表面感染真菌的疾病选自癣菌病、甲癣、脚癣。
本发明还提供了本发明化合物的制备方法：
(1)将IM-1与SM-1在碱、路易斯酸存在或不存在的条件下生成IM-2；
(2)将IM-2经过一步或多步功能基团转化生成M-13(当化合物中Fg与L2相同时，应当理解为此步骤省略)；
(3)将IM-3与IM-4在碱和/或缩合剂的作用下生成式I中化合物；
L1选自卤素、C1～C6烷氧基、羟基，优选Cl；
L2选自卤素、羟基，优选Cl、羟基；
Fg选自卤素、C1～C6烷氧基、羟基、取代或非取代的氨基，优选Cl、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、羟基；
R1、R2、W、X、Y、Z同本发明化合物中所定义；
进一步地，步骤(1)中的碱选自正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基氨基锂等；路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁等；
进一步地，步骤(2)中功能基团转化选自以下的一种或两种：(a)酯在碱(例如NaOH、LiOH)的作用下水解成酸；(b)酸在SOCl2、POCl3、PCl5、草酸等的作用下转化为酰氯；(c)酰胺在HBr、HCl等作用下水解成酸；
进一步地，步骤(3)中的碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；缩合剂选自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)或O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)。
含有本发明化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶的药物组合物中，可以含有药学上可接受的辅料。
本发明中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。
本发明所述药学上可接受的辅料，是药物中除主药以外的一切附加材料的总称，辅料应当具备如下性质：(1)对人体无毒害作用，几无副作用；(2)化学性质稳定，不易受温度、pH、保存时间等的影响；(3)与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查；(4)不与包装材料相互发生作用。本发明中辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、***胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物同样可以用于注射制剂。其中，所述注射剂选自液体注射剂(水针)、注射用无菌粉末(粉针)或注射用片剂(系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用时用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用)。
其中，所述注射用粉剂的中除含有上述化合物外，还至少含有赋形剂。本发明中所述赋形剂，为有意加到药物中的成分，其在所用的量上不应具有药理学特性，但是，赋形剂可以有助于药物的加工、溶解或溶出、通过靶向给药途径递药或有助于稳定性。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
“元”是表示构成环的骨架原子的个数。
本发明中所述“一键”，指该处仅为一个连接键，亦可理解为“无”。
取代基为“＝O”是指同一个原子上的多个取代基共同组成一个或多个＝O，如与被取代原子形成
等。
“烷基”，是指脂肪族烃基团，指饱和烃基。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等。
本发明中使用的C1～Cn包括C1～C2、C1～C3……C1～Cn，n为大于一的整数；作为取代基的前缀表示取代基中碳原子个数的最小值和最大值，例如，“C1～C6烷基”是指含有一个至6个碳原子的直链或支链的烷基。
“烃环”是指环骨架上均为碳原子的环结构，碳原子之间可以是单键连接或双键连接，则烃环包括饱和烃环、烯环、芳环结构。
“烯环”是指环骨架上含有碳碳双键的基团。
“杂烷基”是指含有杂原子的烷基。
“烯基”，是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所的烯基可以是直链或支链的。
“酰胺基”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-C(O)NH(CH2)a-或-NHC(O)(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，a为自然数。
“磺酰基”是具有式-S(＝O)2R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-S(＝O)2(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基等，a为自然数。
“亚磺酰基”是具有式-S(＝O)R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-S(＝O)(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基等，a为自然数；
“磺酰胺基”是具有式-S(＝O)2NHR或-NHC(O)R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-S(＝O)2NH(CH2)a-或-NHS(＝O)2(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，a为自然数。
“亚磺酰胺基”是具有式-S(＝O)NHR或-NHS(O)R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-S(＝O)NH(CH2)a-或-NHS(＝O)(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，a为自然数。
“磷酰基”是具有式-P(＝O)RR’的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-P(＝O)R(CH2)a-，其中R、R’可别独立选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氨基等，a为自然数。
“酯基”是指具有式-C(O)OR或-OC(O)R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-C(O)O(CH2)a-或-OC(O)(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，a为自然数。
“酰基”是指具有式-C(O)R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-C(O)(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，a为自然数。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基例如，“C3～C6环烷基”指碳原子数为3～6的环烷基；在本发明中，环烷基还可以包括环骨架上有不饱和键的非芳基结构。
“杂环烷基”指环骨架上含有至少一个杂原子的环烷基。
杂原子包括但不限于O、S、N、P、Si等。
“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。本发明中所述“环”可以是单环也可以是多环，可以是并环、螺环或桥环。
典型的杂环烷基包括但不限于：
“芳基”，是指平面环具有离域的π电子***并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。
典型的杂芳基包括但不限于：
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。
文中所述烷基、杂烷基、环基、杂环基、氨基、酯基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、硼酸基、硼酸酯基、胍基、酰胍基、芳基、杂芳基、亚胺基等，可以是非取代的烷基、杂烷基、环基、杂环基、氨基、酯基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、硼酸基、硼酸酯基、胍基、酰胍基、芳基、杂芳基、亚胺基，也可以是取代的烷基、杂烷基、环基、杂环基、氨基、酯基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、硼酸基、硼酸酯基、胍基、酰胍基、芳基、杂芳基、亚胺基。
上文中，除已经指明的外，所述“取代”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、O＝、胍基、氰基、硝基、酰基、卤素、卤代烷基、氨基等等。
本发明的有益效果是：本发明提供了一系列对DHODH活性具有明显的抑制作用的化合物，为以DHODH为治疗的靶点的疾病如真菌感染的治疗提供新的方案，可用于制备治疗相关疾病的药物，还可用于制备农业杀菌剂，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或液相-质谱联用(LC-MS)。硅胶柱或薄层制备板纯化使用的展开剂体系包括但不限于：二氯甲烷/甲醇体系、正己烷/乙酸乙酯体系和石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，或者加入氨水、三乙胺等进行调节。反相制备纯化使用的展开剂体系包括但不限于:(a)A相：水，B相：乙腈；(b)A相：水，B相：甲醇。
如实施例中无特殊说明，则反应的温度为室温(20℃～30℃)。
除非特别指明，实施例中所使用的试剂可经市售获得。
本发明中，化合物的结构是通过质谱(MS)和/或核磁共振(1H-NMR)设备来确定的。化学缩写简称具有以下意义：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
Et3N：三乙胺
DCM：二氯甲烷
HATU：O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐
DMSO：二甲基亚砜
Toluene.：甲苯
1,4-dioxane：1,4-二氧六环
K2CO3：碳酸钾
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
NaOH:氢氧化钠
AlCl3：三氯化铝
t-BuONa：叔丁醇钠
LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂
diglyme：二乙二醇二甲醚
中间体A
4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(A)的制备
第一步：1-(4-硝基苯基)哌嗪(A-2)的制备
向反应瓶中加入化合物A-1(10.0g,63.5mmol)和哌嗪(21.9g,254.2mmol)，分散于二乙二醇二甲醚(23mL)中，将体系加热至100℃搅拌反应4h，TLC监测显示反应完全。将反应体系冷却至50℃左右，向体系中加入100mL水，在室温下搅拌1h，然后进行抽滤，滤饼依次用水和石油醚洗涤，将所得固体真空干燥得到12.2g产物A-2，收率：93％。
第二步：5-氟-2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶(A-3)的制备
向反应瓶中加入化合物A-2(2.0g,9.7mmol)、2-氯-5-氟嘧啶(1.3g,9.8mmol)和K2CO3(2.7g,19.5mmol)，分散于二乙二醇二甲醚(12mL)中，将体系加热至100℃搅拌反应过夜，LCMS监测显示反应完全。将反应体系冷却至室温，加入适量水并搅拌，然后进行抽滤，滤饼依次用水和石油醚洗涤，将所得固体真空干燥得到2.3g产物A-3，收率：79％。
第三步：4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(A)的制备
向反应瓶中加入化合物A-3(1.2g,4.0mmol)，溶解于甲醇(30mL)中，然后加入Pd/C(240mg)，反应体系用氢气置换，反应液在氢气氛围下室温搅拌过夜，TLC监测显示反应完全。抽滤，将滤液减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到1.0g产物A，收率：92％。
实施例1
N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-氧乙酰胺(T-1)的制备
第一步：1-甲基-4-苯基-1H-吡唑(1-2)的制备
向反应瓶中加入化合物1-1(2.0g,9.6mmol)、苯硼酸(1.3g,10.7mmol)和K2CO3(4.0g,28.9mmol)，分散于1,4-二氧六环(25mL)和水(5mL)中，用氮气置换反应瓶中的空气，加入Pd(dppf)Cl2(366mg,0.5mmol)，体系在氮气氛围下加热至80℃搅拌反应过夜，TLC监测显示反应完全。将反应体系冷却至室温，加入适量水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到1.0g产物1-2，收率：66％。
第二步：2-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代乙酸甲酯(1-3)的制备
在反应瓶中加入化合物1-2(880mg,5.56mmol)，溶解于无水四氢呋喃(20mL)中，用氮气置换反应瓶中的空气，体系冷却至-70℃，然后逐滴加入正丁基锂溶液(2.5M inhexane,2.5mL,6.25mmol)，体系在-70℃搅拌反应1h，向体系中滴加草酸二甲酯(2.0g,16.94mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，滴加过程中将体系温度控制在-65℃以下，然后缓慢恢复室温搅拌反应过夜，TLC监测显示反应完全。向反应体系中加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到615mg产物1-3，收率：45％。
第三步：2-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代乙酸(1-4)的制备
向反应瓶中加入化合物1-3(250mg,1.02mmol)，溶解于甲醇(5mL)和水(1mL)中，在冰水浴下加入氢氧化钠(61mg,1.53mmol)，体系恢复室温搅拌反应2h，TLC监测显示反应完全。向反应体系中加入适量水，用1N稀盐酸溶液调节体系至酸性，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到175mg产物1-4，收率：74％。
第四步：N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-氧乙酰胺(T-1)的制备
在反应瓶中加入化合物1-4(20mg,0.087mmol)，溶解于二氯甲烷(2mL)中，在氮气保护下，体系冷却至0℃，向体系中滴加草酰氯(11mg,0.087mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，体系在0℃搅拌反应1小时。在冰浴下，将上述制备所得的溶液滴加到装有化合物A(24mg,0.088mmol)和Et3N(27mg,0.267mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液的反应瓶中，反应体系缓慢恢复至室温搅拌反应3h，TLC监测显示反应完全。向反应体系中加入适量水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到6mg产物T-1，收率：14％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：486.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.49(s,2H),7.77(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.27-7.16(m,5H),6.91-6.86(m,2H),4.09(s,3H),3.83-3.78(m,4H),3.18-3.12(m,4H).
实施例2
N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(5-甲基-3-苯基呋喃-2-基)-2-氧乙酰胺(T-2)的制备
第一步：2-甲基-4-苯基呋喃(2-2)的制备
向反应瓶中加入丙酮(641mg,11.04mmol)，溶解于甲苯(45mL)中，体系在氮气保护下冷却至-78℃，然后向体系中缓慢滴加LiHMDS(1.06M in THF/ethylbenzene,11mL,11.66mmol)，滴加完毕，反应体系在-78℃搅拌1.5h，再向体系中滴加化合物2-1(2.0g,11.05mmol)的THF(10mL)溶液，滴加过程中将体系温度控制在-70℃以下，滴加完毕，反应体系缓慢恢复至室温并搅拌过夜，TLC监测显示反应完全。向反应体系中加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到200mg产物2-2，收率：13％。
第二步：2-(5-甲基-3-苯基呋喃-2-基)-2-氧代乙酰氯(2-3)的制备
向反应瓶中加入化合物2-2(70mg,0.44mmol)，溶解于二氯甲烷(3mL)中，氮气置换，冰浴冷却至0℃，然后向体系中滴加草酰氯(68mg,0.53mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，滴毕，反应体系在氮气保护下搅拌反应1小时，TLC监测显示原料反应完全。反应体系在低温下减压浓缩得到110mg粗品2-3，粗品未经纯化直接用于下一步反应。
第三步：N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(5-甲基-3-苯基呋喃-2-基)-2-氧乙酰胺(T-2)的制备
向反应瓶中加入化合物A(110mg,0.40mmol)，溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后加入DIEA(155mg,1.20mmol)，氮气置换，冰浴冷却至0℃，向反应体系中滴加化合物2-3(110mg，0.44mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，滴毕，反应体系缓慢升至室温搅拌过夜，LCMS监测显示反应完全。向反应体系中加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到90mg产物T-2，收率：两步42％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：486.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.50(s,2H),7.70-7.66(m,2H),7.45-7.38(m,5H),7.00-6.95(m,2H),6.78(s,1H),3.86-3.81(m,4H),3.20-3.16(m,4H),2.44(s,3H).
实施例3
2-(1,2-二甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧乙酰胺(T-3)的制备
第一步：5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(3-2)的制备
向反应瓶中加入化合物3-1(3.5g,21.58mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(30.0g,214.93mmol)，溶解于干燥的DMF(125mL)中，氮气置换，反应体系在氮气保护下加热至150℃搅拌反应两天。反应体系冷却至室温，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到1.1g产物3-2，收率：22％。
第二步：1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(3-3)的制备
向密封反应管中加入化合物3-2(350mg,1.53mmol)，溶解于DMF(5mL)中，加入K2CO3(633mg,4.58mmol)和碘甲烷(633mg,4.46mmol)，将体系密封加热至80℃搅拌反应6h，TLC监测显示原料反应完全。反应体系冷却至室温，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到335mg产物3-3，收率：90％。
第三步：4-(2-甲氧基-2-氧乙酰基)-1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(3-4)的制备
向反应瓶中加入化合物3-3(300mg,1.23mmol)，溶解于氯仿(15mL)中，加入AlCl3(811mg,6.08mmol)，氮气置换，反应体系在氮气保护下加热至50℃，然后加入草酰氯单甲酯(452mg,3.69mmol)，反应体系在此温度下搅拌反应6h。反应体系冷却至室温，加入适量水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到60mg产物3-4，收率：15％。
第四步：4-(羧基羰基)-1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-羧酸(3-5)的制备
向反应瓶中加入化合物3-4(60mg,0.18mmol)，分散于乙醇(1mL)和水(1mL)中，加入NaOH(73mg,1.83mmol)，体系加热至回流搅拌过夜，LCMS监测显示原料反应完全。反应体系冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，加入适量水，在冰水浴下用浓盐酸调节体系PH值至2，有固体产生，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到35mg产物3-5，收率：67％。
第五步：2-(1,2-二甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-氧乙酸(3-6)的制备
向反应瓶中加入化合物3-5(30mg,0.104mmol)，溶解于DMF(3mL)中，氮气置换，体系加热至150℃搅拌反应4h。反应体系冷却至室温，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到20mg产物3-6，收率：79％。
第六步：2-(1,2-二甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧乙酰胺(T-3)的制备
向反应瓶中加入化合物3-6(20mg,0.082mmol)，溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入Et3N(24mg,0.237mmol)和HATU(91mg,0.239mmol)，体系在室温下搅拌1h，然后加入化合物A(26mg,0.095mmol)，反应体系在室温下搅拌反应过夜，TLC监测显示反应完全。加入适量水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到8mg产物T-3，收率：20％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：499.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.50(s,1H),8.48(s,2H),7.37-7.33(m,4H),7.32-7.28(m,1H),7.27-7.22(m,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),3.83-3.78(m,4H),3.66(s,3H),3.15-3.10(m,4H),2.59(s,3H).
实施例4
2-(4,5-二甲基-2-苯基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧乙酰胺(T-4)的制备
第一步：3-乙酰基-3-甲基-1-苯基戊烷-1,4-二酮(4-2)的制备
向反应瓶中加入化合物2-1(1.0g,5.02mmol)、化合物4-1(688mg,6.03mmol)和K2CO3(2.1g,15.19mmol)，分散于DMF(5mL)中，反应体系加热至50℃搅拌反应3h，TLC监测显示反应完全。反应体系冷却至室温，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到650mg产物4-2，收率：56％。
第二步：2,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯(4-3)的制备
向密封反应瓶中加入化合物4-2(620mg,2.67mmol)，溶解于氨甲醇溶液(7MinCH3OH，20mL)中，将反应体系密封，在室温下搅拌反应过夜，TLC显示原料反应完全。减压浓缩除去溶剂，所得粗品通过硅胶柱纯化得到355mg产物4-3，收率：78％。
第三步：2-(4,5-二甲基-2-苯基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧乙酰胺(T-4)的制备
在反应瓶中加入化合物4-3(27mg,0.16mmol)，溶解于二氯甲烷(2mL)中，在氮气保护下，体系冷却至0℃，向体系中加入草酰氯(22mg,0.17mmol)，体系缓慢恢复至室温搅拌反应1小时。在冰浴下，将上述制备所得的溶液滴加到装有化合物A(35mg,0.13mmol)和Et3N(26mg,0.26mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液的反应瓶中，反应体系缓慢恢复至室温搅拌反应1h，TLC监测显示反应完全。向反应体系中加入适量水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到40mg产物T-4，收率：63％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：499.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),10.24(s,1H),8.48(s,2H),7.40-7.36(m,2H),7.26-7.18(m,5H),6.88-6.84(m,2H),3.83-3.78(m,4H),3.15-3.10(m,4H),2.15(s,3H),2.11(s,3H).
实施例5
N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代-2-(1,4,5-三甲基-2-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酰胺(T-5)的制备
第一步：1,2,3-三甲基-5-苯基-1H-吡咯(5-1)的制备
向反应瓶中加入化合物4-3(320mg,1.87mmol)和18-冠-6(1.6g,6.05mmol)，溶解于甲苯(20mL)中，在冰水浴下，向体系中加入t-BuOK(630mg,5.61mmol)，然后滴加碘甲烷(320mg,1.87mmol)，滴加完毕，体系恢复至室温搅拌反应1h，TLC显示原料反应完全。向反应体系中加入适量水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到143mg产物5-1，收率：41％。
第二步：N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代-2-(1,4,5-三甲基-2-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酰胺(T-5)的制备
在反应瓶中加入化合物5-1(30mg,0.16mmol)，溶解于二氯甲烷(2mL)中，在氮气保护下，体系冷却至0℃，向体系中加入草酰氯(22mg,0.17mmol)，体系缓慢恢复至室温搅拌反应1小时。在冰浴下，将上述制备所得的溶液滴加到装有化合物A(35mg,0.13mmol)和Et3N(26mg,0.26mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液的反应瓶中，反应体系缓慢恢复至室温搅拌反应1h，TLC监测显示反应完全。向反应体系中加入适量水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到40mg产物T-5，收率：61％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：513.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.48(s,2H),7.27-7.19(m,5H),7.08-7.03(m,2H),6.83-6.78(m,2H),3.83-3.78(m,4H),3.26(s,3H),3.14-3.09(m,4H),2.19(s,3H),2.18(s,3H).
实施例6～7：化合物T-6～T-7的制备
用制备化合物T-4的方法，采用不同的原料(分别用环丙氨和乙醇胺替代实施例4中第二步的氨甲醇溶液)制备得到化合物T-6～T-7，其结构式、LC-MS及1H-NMR数据如表1所示。
表1：实施例6～7的结构、LC-MS及1H-NMR数据
试验例1：测定最小抑菌浓度(MIC)
1.1孢子形成
用烟曲霉(ATCC MYA-4609/AF 293/CBS 101355)菌株的甘油储备液在沙氏葡萄糖琼脂(SDA)上做新的条痕。在35℃和40-70％湿度下培养72小时。
1.2培养基制备
RPMI1640：将一包RPMI1640粉末溶于1L纯化水中并混合均匀，加入0.165M的MOPS，调节pH至7.0，用0.22um膜过滤灭菌。4℃保存不超过3个月。
生理盐水：取9g氯化钠粉末溶于1L纯化水中并混合均匀，在121℃下高压灭菌30分钟。在室温(RT)下储存不超过1周。
1.3测试板的制备
1.3.1储备液的制备
用二甲基亚砜溶解测试化合物和一种对照化合物的储备溶液至12.8mg/mL。
1.3.2 100×工作液的配制
每个化合物的最高浓度为0.8mg/mL(例如150μL的二甲基亚砜+10uL的12.8mg/mL化合物/对照品)。用40μL化合物填充第1列，用20μL二甲基亚砜填充第2至11列。将20μL的化合物从第1列转移到第2列，稀释混合物。重复上述步骤，直到第11列，得到2×连续稀释液。
1.3.3测试板的制备
使用多通道移液管将2μL上述2×系列稀释液注入相应的测试板的每个孔中。
1.4接种物的制备
在烟曲霉SDA板上滴5毫升生理盐水。用L型涂布棒小心地擦去盘子表面的孢子，然后将悬浮液转移到无菌管中。振荡混匀后，让试管静置5-10分钟，然后用血细胞计数器计数上悬液的孢子数并检查纯度。调整接种物浓度为0.2-2.5×104个孢子/mL。
1.5添加真菌
然后使用多道移液管将198μL稀释接种物注入相应试验板的每个孔中。
1.6孵化
在35℃下培养48小时。
1.7 MIC测定
每个样品在培养后完全/显著(如80％抑制)抑制真菌可见生长的最低浓度被记录为MIC。为了便于对壁上有无生长进行评分，使用了放大镜装置。对测试的96孔微板进行拍照，用酶标仪(Tecan Spark)读取530nm光密度。。
本发明化合物的MIC结果见表2。
表2：化合物MIC结果
| 实施例 | AF293 MIC(μg/mL) |
| 2 | 0.125 |
| 3 | 1 |
| 4 | 0.125 |
| 5 | 0.031 |
本发明化合物在测定最小抑菌浓度(MIC)试验中对于烟曲霉(ATCC MYA-4609/AF293/CBS 101355)表现出较强的抑制活性。
试验例2：药代动力学测试
各受试化合物以口服(均为10mg/kg，每组3只)给药方式单次给予SD大鼠进行药代动力学研究，受试化合物使用5％DMSO+10％solutol+85％saline溶解，并经涡旋1-2min，超声5-10min之后配制成无色透明澄清给药溶液。口服给药前动物需禁食过夜，并于给药4小时后恢复给食。SD大鼠经口服给药后，经眼眶采血采集药代动力学样本，采集时间点为：给药后0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h，每个时间点采集3个全血样本，采集量约0.2～0.3mL。血液样本采集后立即置于冰上，于15分钟之内离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，1分钟，室温)。收集的血浆分析前存放于–20℃。取20μL血浆样品至0.5mL的EP管中，加入200μL的工作内标溶液(空白不加内标补加相同体积的溶媒)，涡旋混合3min，13500转/分钟离心10min，取100μL上清液，经LC-MS/MS进样分析。
本发明部分化合物的药代动力学测试结果如下表3所示：
表3：本发明部分化合物的药代动力学测试结果
注：Cmax：化合物浓度最大值；AUC：暴露量；T1/2：半衰期；Tmax：达到Cmax的时间。
本发明化合物在药代动力学试验中有良好的暴露量和化合物浓度最大值。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (21)
1.一种五元杂芳环衍生物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
R1选自取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；
R2选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基，磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基；
X、Y、Z分别独立地选自O、S、N、CR3、NR4，且当Z为NR4时，X和Y不同时为CR3；
W选自N、C-H、C-F、C-Cl、C-CH3、C-CH2CH3、C-OH、C-CH2OH、C-OCH3；
R3每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基；
R4选自氢、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基；
其中，R1、R2、R3、R4中的取代基选自氢、卤素、氰基、C1～C3烷基、2～6元杂烷基。
2.根据权利要求1所述的一种五元杂芳环衍生物，其特征在于，R1选自取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的5-9元杂芳基。
3.根据权利要求2所述的一种五元杂芳环衍生物，其特征在于，R1选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的5-6元杂芳基。
4.根据权利要求3所述的一种五元杂芳环衍生物，其特征在于，R1为取代或非取代的苯基，R1中的取代基选自F、Cl、CH3、CF3、CHF2、CH3O-。
5.根据权利要求1任意一项所述的一种五元杂芳环衍生物，其特征在于，R2选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基。
6.根据权利要求5所述的一种五元杂芳环衍生物，其特征在于，R2选自氢、卤素、氰基、羟基、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代的C1～C3烷氧基。
7.根据权利要求5所述的一种五元杂芳环衍生物，其特征在于，R2选自氢、F、Cl、氰基、CF3、CH3、CH3O-。
8.根据权利要求1所述的一种五元杂芳环衍生物，其特征在于，
选自
R3每次出现时独立地选自氢、F、Cl、氰基、CH3、CF3、CH3CH2-、CH3O-、CH3OCH2CH2O-；R4选自氢、CH3、CH3CH2-、CH3O-、CH3OCH2CH2-。
9.根据权利要求1所述的一种五元杂芳环衍生物，其特征在于，W选自N、C-H、C-F、C-Cl。
10.根据权利要求1所述的一种五元杂芳环衍生物，其特征在于，所述五元杂芳环衍生物具有式II所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
R5选自氢、卤素、氰基、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代的2～10元杂烷氧基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基。
11.根据权利要求10所述的一种五元杂芳环衍生物，其特征在于，R5选自氢、F、Cl、CH3、CF3、CHF2、CH3O-。
12.根据权利要求1所述的一种五元杂芳环衍生物，其特征在于，所述五元杂芳环衍生物具有式III所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
13.根据权利要求1所述的五元杂芳环衍生物，其特征在于，所述五元杂芳环衍生物选自如下结构：
14.一种药用组合物，其特征在于，该药用组合物活性成份选自权利要求1-13任意一项所述的五元杂芳环衍生物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐、酯、共晶、N-氧化物、同位素标记化合物、代谢物、前药的中的一种或两种以上的组合。
15.一种五元杂芳环衍生物的用途，其特征在于，如权利要求1-13任意一项所述五元杂芳环衍生物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶用作制备DHODH抑制剂。
16.一种五元杂芳环衍生物的用途，其特征在于，如权利要求1-13任意一项所述五元杂芳环衍生物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶用作制备用于治疗或预防真菌感染或真菌感染所致疾病的药物。
17.根据权利要求16所述的一种五元杂芳环衍生物的用途，其特征在于，所述真菌选自以下属的一种或几种生物：Absidia、Acremonium、Alternaria、Aspergillus、Bipolaris、Blastomyces、Blumeria、Cladosporium、Coccidioides、Colletotrichium、Curvularia、Encephalitozoon、Epicoccum、Epidermophyton、Exophiala、Exserohilum、Fusarium、Histoplasma、Leptosphaeria、Microsporum、Mycosphaerella、Neurospora、Paecilomyces、Penicillium、Phytophthora、Plasmopara、Pneumocystis、Pyricularia、Pythium、Puccinia、Rhizoctonia、Rhizomucor、Scedosporium、Scopula riopsis、Trichophyton、Trichosporon、Ustilago。
18.根据权利要求16所述的一种五元杂芳环衍生物的用途，其特征在于，所述真菌感染所致疾病选自全身性感染真菌的疾病、表面感染真菌的疾病。
19.根据权利要求18所述的一种五元杂芳环衍生物的用途，其特征在于，所述全身性感染真菌的疾病选自肺曲霉病、过敏性支气管肺曲霉病、***性曲霉病、哮喘、球孢子菌病、副球孢子菌病、孢子丝菌病、着色芽生菌病、暗鼻脑毛霉菌病、芽生菌病、组织胞浆菌病、瘢痕疙瘩性芽生菌病、色丝孢霉病、播散性孢子丝菌病、囊性纤维化的真菌定植、窦炎。
20.根据权利要求18所述的一种五元杂芳环衍生物的用途，其特征在于，所述表面感染真菌的疾病选自癣菌病、甲癣、脚癣。
21.一种五元杂芳环衍生物的制备方法，其特征在于，该五元杂芳环衍生物为权利要求1-13任意一项的一种五元杂芳环衍生物，其步骤为：
(1)将IM-1与SM-1在碱、路易斯酸存在或不存在的条件下生成IM-2；
(2)将IM-2经过一步或多步功能基团转化生成M-13；
(3)将IM-3与IM-4在碱和/或缩合剂的作用下生成式I中化合物；
L1选自卤素、C1～C6烷氧基、羟基；
L2选自卤素、羟基，优选Cl、羟基；
Fg选自卤素、C1～C6烷氧基、羟基、取代或非取代的氨基。
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