KR20200138202A - Lcat 결손증 치료약 - Google Patents

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아츠히로 스기다치
게이스케 야마다
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 변이 LCAT 단백에 대해 우수한 LCAT 활성화 작용을 갖고, LCAT 결손증 치료 효과를 갖는 화합물을 함유하는 의약을 제공하는 것을 목적으로 하고, 식 (I)
Figure pct00005

[식 중, R1 은, 수소 원자 또는 수산기이고, R 은, 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일기 또는 5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일기이다] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 LCAT 결손증 치료약을 제공하는 것이다.

Description

LCAT 결손증 치료약
본 발명은, 우수한 레시틴콜레스테롤아세틸트랜스페라아제 (이하, LCAT 라고 한다) 활성화 작용 (바람직하게는, 가역적인 LCAT 활성화 작용) 을 갖는 피라졸로피리딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 LCAT 결손증 치료약에 관한 것이다.
레시틴콜레스테롤아실트랜스페라아제 (lecithin cholesterol acyl transferase : LCAT) 결손증은, 콜레스테롤의 에스테르화를 담당하는 효소 LCAT 의 유전자 변이에 의해, 단백 발현의 결손이나 효소 활성이 저하됨으로써 유리 콜레스테롤이나 레시틴 (포스파티딜콜린) 이 증가하고, 고비중 리포단백 (high density lipoprotein : HDL) 콜레스테롤의 현저한 저하나 혈청 콜레스테롤에스테르비의 저하가 관찰되는 유전성 질환이다. 조성이 변화된 이상 리포단백이 조직에 침착됨으로써 각막 혼탁이나 신장 장해, 적혈구막의 지질 조성 이상에 의한 용혈성 빈혈 등의 증상을 나타낸다.
LCAT 의 선천적인 기능 이상에 의한 병태는, 가족성 LCAT 결손증 (Familial LCAT deficiency ; FLD) 과 어안병 (Fish eve disease ; FED) 으로 크게 구별된다. 현재까지 약 100 종류의 LCAT 유전자 변이가 보고되어 있다. 약 60 종류가 FLD 의 원인 유전자로 여겨지고, 그 중 1/3 은 넌센스 변이 혹은 프레임 시프트에 의해 전체 길이 LCAT 단백이 산생되지 않는 것, 2/3 은 미스 센스 변이로 활성이 부분 결손된 것으로 되어 있다.
예를 들어, FLD 의 아미노산 변이로는, G30S, L32P, G33R, A93T, R135W, R135Q, R140H, R147W, Y156N, G183S, L209P, N228K, R244G, M252K, T321M, G344S, T347M, R399C (비특허문헌 1), G230R (비특허문헌 2), F382V, T208S (비특허문헌 3), S181N (비특허문헌 4), R140C (비특허문헌 5), G179R (비특허문헌 6), M293R (비특허문헌 7), P406L (비특허문헌 8), C74T (비특허문헌 9), R268L (비특허문헌 10), D101N (비특허문헌 11) 등이 보고되어 있다.
FED 의 아미노산 변이로는, N131D, N391S, P10L, P10Q, T123I (비특허문헌 1), R99C (비특허문헌 12), T13M (비특허문헌 13) 등이 보고되어 있다.
FLD 에는 LCAT 활성이 정상인의 10 ％ 미만이 되는 고전형과 부분 결손형이 있다. 고전형에서는 대다수의 증상예로 유소기부터 알부민을 중심으로 한 단백뇨가 출현하고, 진행성의 신부전을 40 ∼ 50 세에서 발증한다. 부분 결손형에서는, 정상인과 고전형의 중간적인 병태로 되기 때문에, 그 임상 증상 (중증도) 은 다양하다. 비교적 유년기부터 각막 혼탁만을 나타내는 FED 라는 LCAT 결손증의 일아형 (一亞形) 이 존재한다. 각막 혼탁에 의한 시력 장해에 의해 각막 이식이 필요해지는 경우가 있다. 신부전, 각막 혼탁 중 어느 쪽도 생활의 질 (Quality of life : QOL) 의 저하가 큰 문제가 된다.
LCAT 결손증의 생명 예후를 규정하는 인자는 신부전의 진행이다. 신장 이식은 일시적인 신장 기능 개선 효과는 있지만, 재발 리스크가 있다. 신장 기능의 보호를 목적으로 하여 저지방식에 의한 식사 요법, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 안지오텐신 전환 효소 저해제 등의 약물 요법이 실시되고 있지만, 모두 대처 요법이며 신장 기능 장해의 원인 물질인 이상 리포단백의 개선을 기대할 수 없는 점에서, 장기의 병태 진전에 대한 치료 및 예방 효과는 명확하지 않다. 현 시점에서는 확립된 치료 방법은 없다 (비특허문헌 14).
LCAT 결손증은, LCAT 활성 저하에서 기인되는 점에서 근치 요법으로서 LCAT 활성을 지속적으로 유지하는 방법이 요구되고 있다. 재조합 LCAT 단백의 효소 보충 요법 (비특허문헌 15), 아데노 수반 바이러스를 벡터로 한 유전자 치료 (비특허문헌 16) 나 LCAT 유전자 도입 지방 세포 이식에 의한 ex vivo 유전자 세포 치료 (비특허문헌 17) 가 연구되고 있다.
재조합 단백의 보충 요법에 대해서는, 생애에 걸쳐 정기적인 주입을 실시할 필요가 있고, 재조합 단백에 대한 항체의 출현이라는 단백 제제 특유의 과제점을 안고 있다. 또 유전자 치료나 유전자 도입 세포를 사용한 세포 치료는, 지속적인 LCAT 단백의 발현과 그것에 따른 활성 유지가 가능하다는 이점이 있지만, 유전자 도입 세포의 턴오버에 수반하여 도입 유전자의 발현 저하가 예상되고, LCAT 활성을 장기로 안정적으로 유지한다는 점에서의 과제점이 존재한다.
LCAT 단백의 보충과는 상이한 어프로치로서, LCAT 단백의 활성화제가 보고되어 있다. LCAT 단백에 작용하고, 그 활성을 항진시키는 약제는, 펩티드 화합물 (예를 들어, 비특허문헌 18), 혹은 저분자 화합물 (예를 들어, 특허문헌 1) 이 알려져 있다.
특허문헌 1 에 기재된 저분자 화합물은, 정상인 및 LCAT 결손증 환자의 혈액 샘플을 사용한 검토가 실시되어, FLD 및 FED 환자 유래의 어느 종의 변이 LCAT 단백의 활성을 향상시켰다는 보고가 있다 (비특허문헌 19).
정상 인간 LCAT 단백에 대한 활성화 작용을 갖는 저분자 화합물로는, 피라졸로피리딘 골격을 갖는 특허문헌 2 ∼ 4 에 기재된 화합물이 알려져 있다. 그러나, 피라졸로피리딘 골격을 갖는 화합물이, 환자 유래의 변이 LCAT 단백에 대해 우수한 LCAT 활성화 작용을 갖는지는, 지금까지 알려져 있지 않다.
WO2008/002591호 팜플렛 WO2012/028243호 팜플렛 WO2013/187462호 팜플렛 WO2015/087994호 팜플렛
Kuivenhoven, J.A., J. Lipid Res., 1997년, 제38권, 제191-205페이지 Miettinen, H.E., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998년, 제18권, 제591-598페이지 Nanjee, M.N., Atherosclerosis, 2003년, 제170권, 제105-113페이지 Frasca, G.M., Nephrol. Dial. Transplamt., 2004년, 제19권, 제622-624페이지 Hirashio, S., J. Arterioscler. Thromb., 2010년, 제17권, 제1297-1301페이지 Wang, X. L., J. Arterioscler. Thromb., 2011년, 제18권, 제713-719페이지 Roshan, B., J. Clin. Lipidol., 2011년, 제5권, 제493-499페이지 Conca, P., J. Clin. Lipidol., 2012년, 제6권, 제244-250페이지 Naito, S., Atherosclerosis, 2013년, 제228권, 제193-197페이지 Castro-Ferreira, I., JIMD., Rep., 2018년, 제40권, 제55-62페이지 Oliaei, F., J. Cell Biochem., 2018년, 제2권 Blanco-Vaca, F., Atherosclerosis, 1997년, 제131권, 제85-95페이지 Miida, T., Clin. Chim. Acta., 2004년, 제343권, 제201-208페이지 Kuroda, M., Nippon Rinsho, 2013년, 제71권, 증간호 3, 제275-279페이지 Shamburek, R., J. Clin. Lipidol., 2016년, 제10권, 제356-367페이지 Chen, Z., J. Cardiovasc. Transl. Res., 2011년, 제4권, 제801-810페이지 Kuroda, M., J. Diabet. Invest., 2011년, 제2권, 제333-340페이지 Iwata, A., Atherosclerosis, 2011년, 제218권, 제300-307페이지 Freeman, L. A., J.Pharmacol. Exp. Ther., 2017년, 제362권, 제306-318페이지
현재, LCAT 변이가 있는 환자 혈액에 대해 LCAT 활성화 작용을 나타내는 저분자 화합물의 보고는 있지만, 그 화합물은 안전성 및 유효성 면에서 만족할 수 있는 것은 아니다. 유전성 질환인 LCAT 결손증 환자에 대해, 신장 기능 저하의 진행에 의한 인공 투석으로의 이행이나 각막 혼탁의 진행에 의한 각막 이식으로의 이행을 방지하는 것을 목적으로, 장기간에 걸쳐 지속적으로 투여할 수 있는 안전성과 유효성이 우수한 LCAT 활성화제가 절실히 요망되고 있다.
발명자들은, 특정한 구조를 갖는 피라졸로피리딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염이, 환자 유래의 어느 종의 변이 LCAT 단백에 대해 우수한 LCAT 활성화 작용을 갖는 것을 알아냈다.
본 발명은, 환자 자신의 내재성의 변이 LCAT 단백에 대해 직접 우수한 LCAT 활성화 작용 (바람직하게는, 가역적인 LCAT 활성화 작용) 을 갖는 피라졸로피리딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 LCAT 결손증 치료약을 제공한다.
즉, 본 발명은,
(1) 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, R1 은, 수소 원자 또는 수산기이고, R 은, 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일기 또는 5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일기이다] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 LCAT 결손증 치료약.
(2) R1 이 수소 원자이고, R 이 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일기인, (1) 에 기재된 LCAT 결손증 치료약.
(3) R1 이 수산기이고, R 이 5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일기인, (1) 에 기재된 LCAT 결손증 치료약.
(4) LCAT 결손증이, 가족성 LCAT 결손증 (Familial LCAT deficiency ; FLD) 인, (1) ∼ (3) 에 기재된 LCAT 결손증 치료약.
(5) LCAT 결손증이, G30S, L32P, G33R, A93T, R135W, R135Q, R140H, R147W, Y156N, G183S, L209P, N228K, R244G, M252K, T321M, G344S, T347M, R399C, G230R, F382V, T208S, S181N, R140C, G179R, M293R, P406L, C74T, R268L 또는 D101N 의 아미노산 변이에 의한 FLD 인, (1) ∼ (3) 에 기재된 LCAT 결손증 치료약.
(6) LCAT 결손증이, R147W, T274I, L372R, P278S, V309M, Y156N 또는 N228K 의 아미노산 변이에 의한 FLD 인, (1) ∼ (3) 에 기재된 LCAT 결손증 치료약.
(7) LCAT 결손증이, 어안병 (Fish eve disease ; FED) 인, (1) ∼ (3) 에 기재된 LCAT 결손증 치료약.
(8) LCAT 결손증이, N131D, N391S, P10L, P10Q, T123I, R99C 또는 T13M 의 아미노산 변이에 의한 FED 인, (1) ∼ (3) 에 기재된 LCAT 결손증 치료약.
(9) LCAT 결손증이, N131D, P10Q 또는 T123I 의 아미노산 변이에 의한 FED 인, (1) ∼ (3) 에 기재된 LCAT 결손증 치료약.
(10) (1) ∼ (9) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을, 인간에게 투여하는 공정을 포함하는, LCAT 결손증의 치료 방법이다.
이하에, 본 발명의 화합물 (I) 을 설명한다.
본 발명의 화합물 (I) 은, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 및, 그 호변 이성체인 식 (Ix)
[화학식 2]
Figure pct00002
로 나타내는 화합물의 양방을 함유한다. 본원에서는, 특별히 언급하지 않는 한, 편의상, 어느 호변 이성체를 함유하는 화합물 (I) 도, 식 (I) 의 구조식, 및, 그것에 대응하는 화학명으로 나타낸다. 또, 본 발명 화합물 (I) 의 그 밖의 호변 이성체 (아미드-이미드산) 중 어느 이성체도 본원 화합물 (I) 에 함유되고, 본원에서는, 편의상, 어느 호변 이성체를 함유하는 화합물 (I) 도, 식 (I) 로 나타내는 구조식, 및 그것에 대응하는 화학명으로 나타낸다.
본 발명의 화합물 (I) 은, 염기성기를 갖기 때문에, 약리상 허용되는 산과의 산부가염으로 할 수 있다. 본 발명에 있어서「그 약리상 허용되는 염」으로는, 예를 들어 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염 ; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 ; 아세트산, 말산, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 오르니틴산염, 글루타민산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치됨으로써 수분을 흡수하여, 수화물이 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 용매 중에 방치됨으로써, 용매화물이 되는 경우가 있고, 그러한 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 에는, 분자 내의 비대칭 중심에 기초하는 광학 이성체가 존재한다. 특별히 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물에 있어서는, 이들의 이성체 및 이들의 이성체의 혼합물이 모두 단일의 식, 즉 일반식 (I) 로 나타내고 있다. 따라서, 본 발명은 이들의 이성체 및 이들의 이성체의 혼합물도 모두 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 화합물 (I) 은, 화합물을 구성하는 원자의 1 이상에, 원자 동위체의 비천연 비율도 함유할 수 있다. 원자 동위체로는, 예를 들어, 중수소 (2H), 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C) 등을 들 수 있다. 또, 상기 화합물은, 예를 들어, 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C) 등의 방사성 동위체로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 표지된 화합물은, 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어, 어세이 시약, 및 진단제, 예를 들어, 인 비보 화상 진단제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위체 변이종은, 방사성 여부에 상관없이, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
본 발명에 있어서, LCAT 결손증은, LCAT 를 코드하는 유전자의 결손, LCAT 의 발현 저하, LCAT 의 불활성화 등이 포함된다. LCAT 를 코드하는 유전자의 결손에는, 호모 결손 및 헤테로 결손이 포함된다. LCAT 의 발현 저하에는, 전사 레벨에서의 발현의 저하 및 번역 레벨에서의 발현의 저하의 쌍방이 포함된다. LCAT 의 불활성화에는 전형적으로는 LCAT 를 코드하는 유전자의 불활성형 변이가 포함된다. 이와 같은 LCAT 결손증은, 가족성 LCAT 결손증 (Familial LCAT deficiency ; FLD) 과 어안병 (Fish eve disease ; FED) 으로 크게 구별된다. 예를 들어, FLD 의 아미노산 변이로는, G30S, L32P, G33R, A93T, R135W, R135Q, R140H, R147W, Y156N, G183S, L209P, N228K, R244G, M252K, T321M, G344S, T347M, R399C, G230R, F382V, T208S, S181N, R140C, G179R, M293R, P406L, C74T, R268L, D101N 등을 들 수 있고, FED 의 아미노산 변이로는, N131D, N391S, P10L, P10Q, T123I, R99C, T13M 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 환자 유래의 LCAT 변이 단백에 대해 우수한 LCAT 활성화 작용을 갖고, LCAT 결손증 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물 (I) 은 WO2015/087994호 팜플렛에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 의 약리상 허용되는 염은, 통상적인 방법의 조염 반응에 제공함으로써, 제조할 수 있다. 단리, 정제는, 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 또는 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학 조작을 적용하여 실시된다.
본 발명의 화합물 (I) 의 각종 이성체는, 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 라세미 혼합물은, 광학 활성인 염기 혹은 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화 또는 키랄 칼럼을 사용한 크로마토그래피 등에 의해, 광학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또, 디아스테레오 혼합물은, 분별 결정화 또는 각종 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또, 광학 활성 화합물은 적당한 광학 활성 원료를 사용함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여 형태로는, 예를 들어, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 혹은 시럽제 등에 의한 경구 투여, 또는 주사제 혹은 좌제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있고, 전신적 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 경구용의 의약의 형태로는, 정제, 환제, 과립제, 산제, 캡슐제, 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 비경구용의 의약의 형태로는, 주사제, 연고제, 겔제, 크림제, 첩부제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제, 또는 좌제 등을 들 수 있다. 이들의 형태의 의약은, 부형제, 결합제, 희석제, 안정화제, 방부제, 착색제, 용해 보조제, 현탁화제, 완충제, 또는 습윤화제 등의 약학적으로 허용되는 첨가제로부터, 필요에 따라 적절히 선택한 첨가제를 사용하여, 통상적인 방법에 따라 조제할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여할 때의 투여량은, 그 투여되는 자 (온혈 동물, 예를 들어 인간) 의 증상, 체중, 연령, 투여 방법 등에 따라 상이하다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에는, 1 회당, 하한으로서 0.01 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 0.03 ㎎/㎏ 체중), 상한으로서 300 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 100 ㎎/㎏ 체중) 을, 1 일당 1 내지 수회, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다. 또, 정맥 내 투여의 경우에는, 1 회당, 하한으로서 0.01 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 0.03 ㎎/㎏ 체중), 상한으로서 300 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 100 ㎎/㎏ 체중) 을 1 일당 1 내지 수회, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 실시예, 시험예 및 제제예를 예시하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
(피검 화합물) (＋)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
피검 화합물은, WO2015/087994호 팜플렛의 실시예 21 의 방법에 따라서 제조하였다.
(시험예 1) LCAT 변이 단백을 사용한 LCAT 활성의 측정
가족성 LCAT 결손증 (Familial LCAT deficiency ; FLD) 환자 및 어안병 (Fish eve disease ; FED) 환자에게서의 유전자 변이가 보고되어 있는 변이 LCAT 단백을 HEK293 세포에 발현시키고, 배양 상청으로부터 변이 LCAT 단백을 정제하여 효소원으로서 사용하였다. 포스파티딜콜린, [14C] 표지 콜레스테롤 및 아폴리포프로테인 A-I 로부터 HDL 을 재구성하여 반응 기질로서 사용하였다. 피검 화합물은 디메틸술폭시드에 용해시켜 조제하였다. 변이 LCAT 단백 용액 (농도 0.034 ㎍/㎕) 7 ㎕, 10 ％ 소혈청 알부민 혹은 메르캅토에탄올을 함유하는 PBS 를 각각 1 ㎕, 상기 서술한 재구성 HDL 을 40 ㎕, 추가로 이들에 피검 화합물 (최종 농도 1 또는 10 μM) 1 ㎕ 를 첨가하여 전체량을 50 ㎕ 로 하였다. 이 혼합물을 37 ℃ 에서 1 시간 인큐베이트한 후, 헥산 및 이소프로판올의 혼합액 (혼합비 ＝ 3 : 2) 을 첨가하고 반응을 정지시켰다. 물을 첨가하고 교반 후 헥산층을 채취하고, 이것을 농축 건고시켰다. 이것에 클로로포름 용액 (농도 10 ㎎/㎖) 을 첨가하고, 실리카 겔 박층판에 스폿하고, 헥산, 디에틸에테르 및 아세트산에틸의 혼합액 (혼합비 ＝ 85 : 15 : 2) 으로 전개하였다. 실리카 겔 박층판에서의 전개에 의해, 각 레인에서 분리된 콜레스테롤에스테르에 상당하는 부분의 방사능 활성을 이미징 애널라이저 BAS-2500 (후지 필름사 제조) 에서 측정하였다. 피검 화합물의 유무에서의 방사능 활성을 비교하고, 각종 변이 단백에 대해, 피험화합물 무첨가시에 대한 피험화합물 첨가시의 LCAT 활성의 비율을 산출하였다. 또 양자에서의 유의차의 유무를, t 검정, 혹은 Dunnett 다중 비교 검정을 사용하여 통계학적으로 평가하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다.
Figure pct00003
이상과 같이, 변이 LCAT 단백에 대해, 피험화합물의 처치에 의해 통계학적으로 유의적인 LCAT 활성의 상승 작용을 나타낸 점에서, LCAT 결손증의 질환의 치료 혹은 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 2) LCAT 변이 단백을 사용한 LCAT 활성의 측정
본 발명에 있어서, LCAT 결손증 (LCAT 기능 장해) 은, 가족성 LCAT 결손증 (Familial LCAT deficiency ; FLD) 과 어안병 (Fish eve disease ; FED) 으로 크게 구별된다. 예를 들어, FLD 의 아미노산 변이로는, Y156N 및 N228K 외에, G30S, L32P, G33R, A93T, R135W, R135Q, R140H, R147W, G183S, L209P, R244G, M252K, T321M, G344S, T347M, R399C, G230R, F382V, T208S, S181N, R140C, G179R, M293R, P406L, C74T, R268L 및 D101N 등을 들 수 있고, FED 의 아미노산 변이로는, P10Q, T123I 및 N131D 외에, N391S, P10L, R99C 및 T13M 등을 들 수 있다.
시험예 1 에 사용한 변이 LCAT 단백 대신에, 상기 변이 LCAT 단백을 사용하고, 시험예 1 과 동일하게 시험함으로써, 그 밖의 LCAT 변이 단백을 사용한 LCAT 활성의 상승을 확인할 수 있다.
(제제예 1) 하드 캡슐제
표준 이분식 하드 젤라틴 캡슐의 각각에, 100 ㎎ 의 분말상의 실시예의 화합물, 150 ㎎ 의 락토오스, 50 ㎎ 의 셀룰로오스 및 6 ㎎ 의 스테아르산마그네슘을 충전함으로써, 단위 캡슐을 제조하고, 세정 후, 건조시킨다.
(제제예 2) 소프트 캡슐제
소화성 유상물, 예를 들어, 대두유, 면실유 또는 올리브유 중에 넣은, 실시예의 화합물의 혼합물을 조제하고, 정 (正) 치환 펌프로 젤라틴 중에 주입하여, 100 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 소프트 캡슐을 얻고, 세정 후, 건조시킨다.
(제제예 3) 정제
통상적인 방법에 따라, 100 ㎎ 의 실시예의 화합물, 0.2 ㎎ 의 콜로이드성 이산화규소, 5 ㎎ 의 스테아르산마그네슘, 275 ㎎ 의 미결정성 셀룰로오스, 11 ㎎의 전분 및 98.8 ㎎ 의 락토오스를 사용하여 제조한다.
또한, 원하는 바에 따라, 제피 (劑皮) 를 도포한다.
(제제예 4) 현탁제
5 ㎖ 중에, 100 ㎎ 의 미분화한 실시예의 화합물, 100 ㎎ 의 나트륨카르복시메틸셀룰로오스, 5 ㎎ 의 벤조산나트륨, 1.0 g 의 소르비톨 용액 (일본 약국방) 및 0.025 ㎖ 의 바닐린을 함유하도록 제조한다.
(제제예 5) 주사제 1.5 중량％ 의 실시예의 화합물을, 10 중량％ 의 프로필렌글리콜 중에서 교반하고, 이어서, 주사용수로 일정 용량으로 조정한 후, 멸균하여 주사제로 한다.
산업상 이용가능성
시험예 1 에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 대해 감수성을 갖는 변이 LCAT 단백에 대해, 우수한 활성 상승 작용을 나타냄으로써, LCAT 결손증 환자에게서 감약된 LCAT 활성을 단독으로 회복시킬 수 있다.
LCAT 결손증에서의 유전자 변이는 다방면에 걸친다. 본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염이, 충분한 감수성을 발현하지 않는 LCAT 변이와 조우했을 때여도, 재조합 LCAT 단백 제제에 의한 효소 보충 요법, 현재 개발 중인 아데노 수반 바이러스 벡터를 사용한 유전자 치료법 및 지방 세포를 사용한 ex vivo 유전자 세포 치료법에, 본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 병용하여 사용함으로써, 외인성 단백의 생체 내에서의 클리어런스나 외인성 단백에 대한 항체의 발현, 혹은 도입한 LCAT 유전자의 발현 감쇠에 의해 발생하는 외인성 LCAT 활성의 저하에 대해, 혈중에 잔존하는 LCAT 단백의 활성을 항진시킴으로써, 효소 보충량이나 보충 빈도를 저감시키는 등, LCAT 활성의 안정적인 유지와 그것에 따른 높은 치료 효과를 실현할 수 있다.
이와 같이 LCAT 결손증에 있어서의 각막 혼탁, 또는, 신장 질환의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서 유용하다.

Claims (10)

  1. 일반식 (I)
    Figure pct00004

    [식 중, R1 은, 수소 원자 또는 수산기이고, R 은, 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일기 또는 5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일기이다] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 LCAT 결손증 치료약.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 수소 원자이고, R 이 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일기인, LCAT 결손증 치료약.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 수산기이고, R 이 5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일기인, LCAT 결손증 치료약.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    LCAT 결손증이, 가족성 LCAT 결손증 (Familial LCAT deficiency ; FLD) 인, LCAT 결손증 치료약.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    LCAT 결손증이, G30S, L32P, G33R, A93T, R135W, R135Q, R140H, R147W, Y156N, G183S, L209P, N228K, R244G, M252K, T321M, G344S, T347M, R399C, G230R, F382V, T208S, S181N, R140C, G179R, M293R, P406L, C74T, R268L 또는 D101N 의 아미노산 변이에 의한 FLD 인, LCAT 결손증 치료약.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    LCAT 결손증이, Y156N 또는 N228K 의 아미노산 변이에 의한 FLD 인, LCAT 결손증 치료약.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    LCAT 결손증이, 어안병 (Fish eve disease ; FED) 인, LCAT 결손증 치료약.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    LCAT 결손증이, N131D, N391S, P10L, P10Q, T123I, R99C 또는 T13M 의 아미노산 변이에 의한 FED 인, LCAT 결손증 치료약.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    LCAT 결손증이, N131D, P10Q 또는 T123I 의 아미노산 변이에 의한 FED 인, LCAT 결손증 치료약.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을, 인간에게 투여하는 공정을 포함하는, LCAT 결손증의 치료 방법.
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