CN111902144A - Lcat缺乏的治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明具有提供药学药物的目的，所述药物包含具有对突变LCAT蛋白优良的LCAT激活作用和对LCAT缺乏的治疗作用的化合物，并且还提供了用于LCAT缺乏的治疗药物，其包含由式(I)代表的化合物[式1]
Figure 603985DEST_PATH_IMAGE002
其中R1是氢原子或羟基，R是2‑(三氟甲基)嘧啶‑5‑基或5‑(三氟甲基)吡嗪‑2‑基，或其药理学可接受的盐。

Description

LCAT缺乏的治疗剂
技术领域
本发明涉及一种用于LCAT缺乏的治疗药物，其含有具有优良的卵磷脂胆固醇乙酰转移酶(下文称为LCAT)激活作用(优选可逆的LCAT激活作用)的吡唑并吡啶衍生物或其药理学可接受的盐。
背景技术
卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)缺乏是由负责胆固醇酯化的酶LCAT的遗传突变引起的遗传疾病，借此游离胆固醇和卵磷脂(磷脂酰胆碱)由于有缺陷的蛋白表达和/或降低的酶活性而增加，导致观察到高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的显着降低和血清胆固醇酯比例的降低。沉积在组织中的组成改变的异常脂蛋白发展出诸如角膜混浊、肾病症和溶血性贫血的症状，这些症状是由红细胞膜的异常脂质组成引起的。
由LCAT先天性功能障碍引起的病理状况大致分为家族性LCAT缺乏(FLD)和鱼眼疾病(FED)。迄今为止，已经报道了大约100种类型的LCAT遗传突变。约60种被认为是FLD的致病基因，其中1/3因无义突变或移码突变而不能产生全长LCAT蛋白，2/3因错义突变而具有部分缺乏的活性。
作为与FLD相关的氨基酸突变，例如，报道了G30S、L32P、G33R、A93T、R135W、R135Q、R140H、R147W、Y156N、G183S、L209P、N228K、R244G、M252K、T321M、G344S、T347M、R399C(非专利文献1)、G230R(非专利文献2)、F382V、T208S(非专利文献3)、S181N(非专利文献4)、R140C(非专利文献5)、G179R(非专利文献6)、M293R(非专利文献7)、P406L(非专利文献8)、C74T(非专利文献9)、R268L(非专利文献10)、和D101N(非专利文献11)。
作为与FED相关的氨基酸突变，报道了N131D、N391S、P10L、P10Q、T123I(非专利文献1)、R99C(非专利文献12)、T13M(非专利文献13)等。
FLD包括LCAT活性低于健康人10%的典型缺乏和部分缺乏。在典型缺乏中，大多数案例导致从儿童早期开始出现主要以白蛋白为主的蛋白尿，并且在四十岁至五十岁时发生进行性肾衰竭。部分缺乏显示介于健康状况和典型缺乏之间的中间病理状况，从而显示多种临床症状(严重程度)。有一种称为FED的LCAT缺乏亚型，从儿童相对早期开始仅产生角膜混浊。由角膜混浊引起的视力损伤可能需要角膜移植。肾衰竭和角膜混浊都会引起生活质量(QOL)降低方面的主要问题。
决定LCAT缺乏的生命预后的因素是肾衰竭的进展。肾移植对肾功能具有暂时的改善效果，但具有复发的风险。以保护肾功能的目的通过低脂肪餐的膳食疗法和通过例如血管紧张素II受体阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂的药物疗法已经被实践，但是所有这些都是对症疗法，并且不能满足改善异常脂蛋白的期望，所述异常脂蛋白是肾功能障碍的原因物质，并且它们对病理状况的长期扩展的治疗和预防效果是不确定的。目前，还没有可用的确定的治疗方法(非专利文献14)。
LCAT缺乏是由降低的LCAT活性引起的，因此作为根治疗法，需要一种方法来连续保持LCAT活性。进行的研究包括通过重组LCAT蛋白的酶替代疗法(非专利文献15)、使用腺伴随病毒作为载体的基因疗法(非专利文献16)和通过移植LCAT基因转移的脂肪细胞的离体基因工程细胞疗法(非专利文献17)。
重组蛋白替代疗法需要终身定期注射的实践，并且造成蛋白制剂典型的问题，例如重组蛋白的抗体的出现。另外，尽管基因治疗和使用基因转移细胞的细胞治疗具有能够连续表达LCAT蛋白并因此保持活性的益处，但是预计与基因转移细胞的更新相关的转基因表达降低，从而在稳定保持长期LCAT活性方面存在问题。
据报道，LCAT蛋白的激活剂是一种不同于LCAT蛋白替代的方法。作为作用于LCAT蛋白并增强其活性的药物，已知肽化合物(例如，非专利文献18)或低分子化合物(例如，专利文献1)。
有报道称，使用健康人和LCAT缺乏患者的血样对专利文献1中描述的低分子化合物进行了研究，并且来源于FLD和FED患者的某些突变LCAT蛋白的活性得到增强(非专利文献19)。
作为对正常人LCAT蛋白具有激活作用的低分子化合物，已知专利文献2-4中记载的吡唑并吡啶骨架化合物。然而，迄今为止，还不清楚是否吡唑并吡啶骨架化合物对源出自患者的突变LCAT蛋白具有优良的LCAT激活作用。
引证列表
专利文献
专利文献1:WO2008/002591
专利文献2:WO2012/028243
专利文献3:WO2013/187462
专利文献4:WO2015/087994
非专利文献
非专利文献1: Kuivenhoven, J.A., J. Lipid Res., 1997, vol. 38, 191-205
非专利文献2: Miettinen, H.E., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998,vol. 18, 591-598
非专利文献3: Nanjee, M.N., Atherosclerosis, 2003, vol. 170, 105-113
非专利文献4: Frasca, G.M., Nephrol. Dial. Transplamt., 2004, vol. 19,622-624
非专利文献5: Hirashio, S., J. Arterioscler. Thromb., 2010, vol. 17, 1297-1301
非专利文献6: Wang, X.L., J. Arterioscler. Thromb., 2011, vol. 18, 713-719
非专利文献7: Roshan, B., J. Clin. Lipidol., 2011, vol. 5, 493-499
非专利文献8: Conca, P., J. Clin. Lipidol., 2012, vol. 6, 244-250
非专利文献9: Naito, S., Atherosclerosis, 2013, vol. 228, 193-197
非专利文献10: Castro-Ferreira, I., JIMD., Rep., 2018, vol. 40, 55-62
非专利文献11: Oliaei, F., J. Cell Biochem., 2018, vol. 2
非专利文献12: Blanco-Vaca, F., Atherosclerosis, 1997, vol. 131, 85-95
非专利文献13: Miida, T., Clin. Chim. Acta., 2004, vol. 343, 201-208
非专利文献14: Kuroda, M., Nippon Rinsho, 2013, vol. 71, extra edition 3,275-279
非专利文献15: Shamburek, R., J. Clin. Lipidol., 2016, vol. 10, 356-367
非专利文献16: Chen, Z., J. Cardiovasc. Transl. Res., 2011, vol. 4, 801-810
非专利文献17: Kuroda, M., J. Diabet. Invest., 2011, vol. 2, 333-340
非专利文献18: Iwata, A., Atherosclerosis, 2011, vol. 218, 300-307
非专利文献19: Freeman, L.A., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2017, vol. 362,306-318。
发明内容
技术问题
目前，有报道称低分子化合物对具有LCAT突变的患者血液显示LCAT激活作用，但是该化合物在安全性和有效性方面不令人满意。为了防止由于肾功能下降的发展而转变为透析或由于角膜混浊的发展而转变为角膜移植，迫切需要一种安全有效的LCAT激活剂，其可以连续地给予具有LCAT缺乏——其是遗传疾病——的患者达延长的时间期间。
解决问题的技术方案
本发明人发现具有特定结构的吡唑并吡啶衍生物或其药理学可接受的盐对源出自患者的某些突变LCAT蛋白具有优良的LCAT激活作用。
本发明提供了一种用于LCAT缺乏的治疗药物，其含有直接对患者本身的内源性突变LCAT蛋白具有优良的LCAT激活作用(优选可逆的LCAT激活作用)的吡唑并吡啶衍生物或其药理学可接受的盐。
更具体地说，本发明提供了
(1)用于LCAT缺乏的治疗药物，其包括由式(I)代表的化合物
[式1]
Figure 60391DEST_PATH_IMAGE001
其中R1是氢原子或羟基，R是2-(三氟甲基)嘧啶-5-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基，或其药理学可接受的盐，
(2)根据(1)的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中R1是氢原子，R是2-(三氟甲基)嘧啶-5-基，
(3)根据(1)的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中R1是羟基，R是5-(三氟甲基)吡嗪-2-基，
(4)根据(1)-(3)的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中LCAT缺乏是家族性LCAT缺乏(FLD)，
(5)根据(1)-(3)的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中LCAT缺乏是由氨基酸突变G30S、L32P、G33R、A93T、R135W、R135Q、R140H、R147W、Y156N、G183S、L209P、N228K、R244G、M252K、T321M、G344S、T347M、R399C、G230R、F382V、T208S、S181N、R140C、G179R、M293R、P406L、C74T、R268L、或D101N所引起的FLD，
(6)根据(1)-(3)的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中LCAT缺乏是由氨基酸突变R147W、T274I、L372R、P278S、V309M、Y156N、或N228K所引起的FLD，
(7)根据(1)-(3)的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中LCAT缺乏是鱼眼疾病(FED)，
(8)根据(1)-(3)的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中LCAT缺乏是由氨基酸突变N131D、N391S、P10L、P10Q、T123I、R99C、或T13M所引起的FED，
(9)根据(1)-(3)的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中LCAT缺乏是由氨基酸突变N131D、P10Q、或T123I所引起的FED，和
(10)治疗LCAT缺乏的方法，其包括将有效剂量的根据(1)-(9)中任一项的化合物或其药理学可接受的盐给予人的步骤。
在下文中，描述本发明的化合物(I)。
本发明的化合物(I)包括由式(I)代表的化合物和其互变异构体，后者是由式(Ix)代表的化合物。
[式2]
Figure 39848DEST_PATH_IMAGE002
在本申请中，为方便起见，除非另有说明，包括任何互变异构体的化合物(I)是由式(I)的结构式和与其对应的化学名称代表的。进一步的，本发明的化合物(I)的其它互变异构体(酰胺-亚胺酸)的任何异构体被归入本申请的化合物(I)，并且在本申请中，为方便起见，包括任何互变异构体的化合物(I)是由式(I)的结构式和与其对应的化学名称代表的。
本发明的化合物(I)具有碱性基团，因此可以与药理学可接受的酸形成酸加成盐。在本发明中，"其药理学可接受的盐"的实例包括氢卤化物，如氢氟化物，盐酸盐，氢溴化物和氢碘化物；无机酸盐，如硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐和磷酸盐；低级烷烃磺酸盐，如甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如乙酸(盐)，苹果酸(盐)，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，如鸟氨酸盐，谷氨酸盐和天冬氨酸盐。
本发明的化合物(I)或其药理学可接受的盐当留在大气中时吸收水分并且可以变为水合物，这样的水合物也包含在本发明中。
本发明的化合物(I)或其药理学可接受的盐当留在溶剂中时可以变为溶剂化物，这样的溶剂化物也包含在本发明中。
在本发明的化合物(I)中，围绕分子中的不对称中心，存在光学异构体。在本发明的化合物中，除非另有说明，否则这些异构体和这些异构体的混合物均由单个式，更具体地，式(I)代表。因此，本发明应包括所有这些异构体和这些异构体的混合物。
本发明的化合物(I)还可以包括在构成该化合物的一个或多个原子处非天然丰度比的原子同位素。原子同位素的例子包括氘(2H)，氚(3H)，碘125(125I)和碳14(14C)。此外，上述化合物可以用放射性同位素例如氚(3H)，碘125(125I)或碳14(14C)进行放射性标记。放射性标记的化合物可用作治疗或预防剂，研究试剂如分析试剂，以及诊断试剂如体内图像诊断试剂。无论是否具有放射性，本发明的化合物的所有同位素变体均应包括在本发明的范围内。
在本发明中，LCAT缺乏包括编码LCAT的基因的缺乏，LCAT的降低表达和LCAT的失活。编码LCAT的基因的缺乏包括纯合缺乏和杂合缺乏。LCAT的降低表达包括转录水平的降低表达和翻译水平的降低表达。LCAT的失活通常包括编码LCAT的基因的失活突变。此类LCAT缺乏大致分类为家族性LCAT缺乏(FLD)和鱼眼疾病(FED)。FLD的氨基酸突变的实例包括G30S、L32P、G33R、A93T、R135W、R135Q、R140H、R147W、Y156N、G183S、L209P、N228K、R244G、M252K、T321M、G344S、T347M、R399C、G230R、F382V、T208S、S181N、R140C、G179R、M293R、P406L、C74T、R268L、和D101N，FED的氨基酸突变的实例包括N131D、N391S、P10L、P10Q、T123I、R99C、和T13M。
发明的有益效果
本发明的由式(I)代表的化合物或其药理学可接受的盐对源出自患者的LCAT突变蛋白具有优良的LCAT激活作用并且可用作LCAT缺乏的治疗剂。
具体实施方式
本发明的化合物(I)可以通过WO2015/087994中描述的方法来制备。
本发明化合物(I)的药理学可接受的盐可以通过进行常规的成盐反应来制备。分离和纯化通过实施常规的化学操作进行，例如萃取，浓缩，蒸馏，结晶，过滤，重结晶或各种色谱法。
本发明的化合物(I)的不同异构体可以通过利用异构体间的理化性质的差异来分离。例如，通过分级结晶或通过使用手性柱的色谱法，可以将外消旋混合物导向旋光纯的异构体，使用旋光性碱或酸而将后者导向非对映体盐。另外，可以通过分级结晶或通过各种色谱法分离非对映体混合物。另外，还可以通过使用合适的旋光原料来制备旋光化合物。
本发明的具有式(I)的化合物或其药理学可接受的盐的剂型的例子包括使用片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂等的口服给药，和使用注射剂、栓剂等的肠胃外给药，并且化合物或其盐可以全身或局部给药。
本发明的具有式(I)的化合物或其药理学可接受的盐的口服药学药物形式的实例包括片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、液体剂、混悬剂，乳剂、糖浆剂和酏剂。肠胃外药学药物形式的实例包括注射剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、贴剂、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、滴眼剂和栓剂。药学药物的这些形式可以根据常规方法使用添加剂来制备，所述添加剂根据需要适当地选自药物可接受的添加剂如赋形剂、粘合剂、稀释剂、稳定剂、防腐剂、着色剂、增溶剂、悬浮剂、缓冲剂或湿润剂。
本发明的具有式(I)的化合物或其药理学可接受的盐的剂量，当给药时，取决于待被给药的受试者(温血动物如人)的症状、体重、年龄、给药方法等而变化。例如，对于口服给药，根据症状，期望的是每次给药，作为下限，给予0.01mg/kg体重(优选0.03mg/kg体重)，作为上限，给予300mg/kg体重(优选100mg/kg体重)，每天给药1次至若干次。进一步，对于静脉内给药，根据症状，期望的是每次给药，作为下限，给予0.01mg/kg体重(优选0.03mg/kg体重)，作为上限，给予300mg/kg体重(优选100mg/kg体重)，每天给药1次至若干次。
以下，参照实施例、测试实施例和制备实施例，对本发明进行更详细地描述，但本发明的范围不限于此。
实施例
(测试化合物)(+)-顺-5-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
测试化合物是根据WO2015/087994中描述的实施例21的方法来制备的。
(测试实施例1)用LCAT突变蛋白测量LCAT活性
在HEK293细胞中表达突变LCAT蛋白，所述突变LCAT蛋白被报道在家族性LCAT缺乏(FLD)患者和鱼眼疾病(FED)患者之中的基因突变上，从培养上清液中纯化突变LCAT蛋白并用作酶源。用磷脂酰胆碱、[14C]-标记的胆固醇和载脂蛋白A-I重构HDL，并用作反应底物。通过溶解在二甲亚砜中制备测试化合物。向7μL的突变LCAT蛋白溶液(浓度0.034μg/μL)、各1μL的含10%牛血清白蛋白或巯基乙醇的PBS、和40μL的上述重构的HDL的混合物中进一步添加1μL的测试化合物(终浓度1或10μM)，制备总共50μL的混合物。将混合物在37℃下温育1小时，随后加入己烷和异丙醇的混合溶液(混合比=3:2)以停止反应。加入水并搅拌，随后收集己烷层并浓缩至干。向其中加入氯仿溶液(浓度10mg/mL)，点在硅胶薄层板上，用己烷、二***和乙酸乙酯的混合溶液(混合比=85:15:2)展开。使用成像分析仪BAS-2500(FUJIFILM公司制造)测量通过在硅胶薄层板上展开而在每个道上分离的对应于胆固醇酯的部分的放射性。比较有和没有测试化合物的放射性以计算对于每种突变蛋白，添加测试化合物的LCAT活性与未添加测试化合物的LCAT活性的比值。另外，使用t检验或Dunnett多重比较检验对两种情况中存在和不存在显著性差异进行统计学评估。结果示于表1。
[表1]
疾病 突变蛋白 化合物浓度(μM) LCAT活性的测量值 均值±标准偏差(n=6) 化合物添加的情况与没有添加的对照的LCAT活性比值 p值
FLD Y156N 0 244.03±23.12 1.00 -
1 447.36±47.06 1.83 0.0028
10 443.20±36.83 1.82 0.0033
N228K 0 226.57±18.89 1.00 -
1 634.17±66.62 2.80 <0.0001
10 625.22±41.03 2.76 <0.0001
FED P10Q 0 760.17±53.37 1.00 -
1 2908.25±429.42 3.83 0.0039
T1231 0 869.83±56.38 1.00 -
1 3263.11±521.27 3.75 0.0057
N131D 0 409.84±57.36 1.00 -
1 1308.38±259.22 3.19 0.0169
如上所显见，通过用测试化合物处理，关于对突变LCAT蛋白的LCAT活性，证明了统计学显著的增强作用，因此该化合物可用作治疗或预防LCAT缺乏疾病的药学药物。
(测试实施例2)用LCAT突变蛋白测量LCAT活性
在本发明中，LCAT缺乏(LCAT功能紊乱)大致分类为家族性LCAT缺乏(FLD)和鱼眼疾病(FED)。FLD的氨基酸突变的实例，除Y156N、和N228K之外还包括G30S、L32P、G33R、A93T、R135W、R135Q、R140H、R147W、G183S、L209P、R244G、M252K、T321M、G344S、T347M、R399C、G230R、F382V、T208S、S181N、R140C、G179R、M293R、P406L、C74T、R268L、和D101N，FED的氨基酸突变的实例除P10Q、T123I、和N131D之外还包括N391S、P10L、R99C、和T13M。
可以使用上述突变LCAT蛋白代替测试实施例1中使用的突变LCAT蛋白，以与测试实施例1相同的方式进行测试，从而确认使用其它LCAT突变蛋白增强LCAT活性。
(制备实施例1)硬胶囊剂
通过用100mg的粉末实施例化合物、150mg的乳糖、50mg的纤维素和6mg的硬脂酸镁填充各自标准对分的硬明胶胶囊来制备单位胶囊，洗涤并然后干燥。
(制备实施例2)软胶囊剂
制备被置于可消化的油性物质如大豆油、棉籽油或橄榄油中的实施例化合物的混合物，并使用容积式泵将其注射到明胶中，以获得含有100mg的活性成分的软胶囊，洗涤该胶囊，然后干燥。
(制备实施例3)片剂
按照常规方法，使用100mg的实施例化合物、0.2mg的胶体二氧化硅、5mg的硬脂酸镁、275mg的微晶纤维素、11mg的淀粉和98.8mg的乳糖制备片剂。
根据需要施加涂层。
(制备实施例4)混悬剂
以这样的以包含100mg的微粉化的实施例化合物、100mg的羧甲基纤维素钠、5mg的苯甲酸钠、1.0g的山梨糖醇溶液(日本药典)和0.025mL的香草醛的方式制备5mL的混悬剂。
(制备实施例5)注射剂
在10wt%的丙二醇中搅拌1.5wt%的实施例化合物，随后用注射用水将所得混合物调节至固定体积，随后灭菌以用作注射剂。
工业实用性
如测试实施例1所示，本发明的由式(I)代表的化合物或其药理学可接受的盐通过对其敏感的突变LCAT蛋白表现出优良的活性增强作用，可以恢复其本身在LCAT缺乏患者中减少的LCAT活性。
LCAT缺乏的基因突变是多样化的。即使当本发明的由式(I)代表的化合物或其盐遇到不能表现出足够的敏感性的LCAT突变时，本发明的由式(I)代表的化合物或其药理学可接受的盐与通过重组LCAT蛋白制备的酶替代疗法、使用目前开发中的腺伴随病毒载体的基因疗法或使用脂肪细胞的离体基因和细胞疗法组合使用，从而尽管体内外源性蛋白被清除，针对外源性蛋白的抗体的出现，或由于LCAT转基因表达降低而导致的外源性LCAT活性降低，但提高了血液中保留的LCAT蛋白的活性，从而稳定地保留LCAT活性，这可以降低酶替代中的剂量和频率等，并可以获得因此高的治疗效果。
因此，本发明化合物或其盐可用作与LCAT缺乏相关的角膜混浊或肾病的治疗或预防剂的有效成分。

Claims (10)

1.用于LCAT缺乏的治疗药物，其包括由式(I)代表的化合物
[式1]
Figure 470146DEST_PATH_IMAGE001
其中R1是氢原子或羟基，R是2-(三氟甲基)嘧啶-5-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基，或其药理学可接受的盐。
2.根据权利要求1的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中R1是氢原子，R是2-(三氟甲基)嘧啶-5-基。
3.根据权利要求1的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中R1是羟基，R是5-(三氟甲基)吡嗪-2-基。
4.根据权利要求1-3中任一项的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中LCAT缺乏是家族性LCAT缺乏(FLD)。
5.根据权利要求1-3中任一项的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中LCAT缺乏是由氨基酸突变G30S、L32P、G33R、A93T、R135W、R135Q、R140H、R147W、Y156N、G183S、L209P、N228K、R244G、M252K、T321M、G344S、T347M、R399C、G230R、F382V、T208S、S181N、R140C、G179R、M293R、P406L、C74T、R268L、或D101N所引起的FLD。
6.根据权利要求1-3中任一项的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中LCAT缺乏是由氨基酸突变Y156N或N228K所引起的FLD。
7.根据权利要求1-3中任一项的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中LCAT缺乏是鱼眼疾病(FED)。
8.根据权利要求1-3中任一项的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中LCAT缺乏是由氨基酸突变N131D、N391S、P10L、P10Q、T123I、R99C、或T13M所引起的FED。
9.根据权利要求1-3中任一项的用于LCAT缺乏的治疗药物，其中LCAT缺乏是由氨基酸突变N131D、P10Q、或T123I所引起的FED。
10.治疗LCAT缺乏的方法，其包括将有效剂量的根据权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学可接受的盐给予人的步骤。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015179293A1 (en) * 2014-05-18 2015-11-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Small molecule activators and inhibitors of lecithin: cholesterol acyltransferase
CN105873928A (zh) * 2013-12-13 2016-08-17 第三共株式会社 5-羟基-4-(三氟甲基)吡唑并吡啶衍生物
CA2988703A1 (en) * 2015-06-11 2016-12-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystal of 5-hydroxy-4-(trifluoromethyl)pyrazolopyridine derivative

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2787343C (en) 2006-06-26 2016-08-02 Amgen Inc. Compositions comprising modified lcat and uses thereof
CN103189378B (zh) * 2010-09-02 2016-03-02 默克专利股份公司 作为lpa受体拮抗剂的吡唑并吡啶酮衍生物
CA2876382A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Piperidinylpyrazolopyridine derivative

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105873928A (zh) * 2013-12-13 2016-08-17 第三共株式会社 5-羟基-4-(三氟甲基)吡唑并吡啶衍生物
WO2015179293A1 (en) * 2014-05-18 2015-11-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Small molecule activators and inhibitors of lecithin: cholesterol acyltransferase
CA2988703A1 (en) * 2015-06-11 2016-12-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystal of 5-hydroxy-4-(trifluoromethyl)pyrazolopyridine derivative

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