KR20200133188A - 헤테로고리 융합 피리미딘 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

헤테로고리 융합 피리미딘 유도체 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20200133188A
KR20200133188A KR1020200059241A KR20200059241A KR20200133188A KR 20200133188 A KR20200133188 A KR 20200133188A KR 1020200059241 A KR1020200059241 A KR 1020200059241A KR 20200059241 A KR20200059241 A KR 20200059241A KR 20200133188 A KR20200133188 A KR 20200133188A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
pyrimidin
amine
dihydro
pyrrolo
Prior art date
Application number
KR1020200059241A
Other languages
English (en)
Inventor
조서현
이화
도우미
류희선
김환
석지윤
이선화
손정범
김남두
Original Assignee
보로노이바이오 주식회사
보로노이 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 보로노이바이오 주식회사, 보로노이 주식회사 filed Critical 보로노이바이오 주식회사
Publication of KR20200133188A publication Critical patent/KR20200133188A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/03—Organic compounds
    • A23L29/045—Organic compounds containing nitrogen as heteroatom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/03—Organic compounds
    • A23L29/055—Organic compounds containing sulfur as heteroatom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Abstract

본 발명은 헤테로고리 융합 피리미딘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이를 유효성분으로 포함하는 FLT3, CDK4, CDK6, 및 HPK1 중 1종 이상의 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 FLT3, CDK4, CDK6, 및 HPK1 중 1종 이상의 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

헤테로고리 융합 피리미딘 유도체 및 이의 용도{Heterocycle-fused pyrimidine derivatives and use thereof}
본 발명은 헤테로고리 융합 피리미딘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이를 유효성분으로 포함하는 FLT3, CDK4, CDK6 및 HPK1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 상기 약학적 조성물을 이용한 FLT3, CDK4, CDK6 및 HPK1 관련 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
프로틴 키나아제는 수용체 타입 또는 비-수용체 타입 단백질로서, 단백질 내의 티로신, 트레오닌, 세린 잔기와 같은 아미노산 잔기에 ATP의 말단 인산을 전이함으로써, 신호의 트랜스덕션 경로를 활성화 또는 비활성화한다. 이들 단백질은 파열의 경우에, 비정상적인 세포 증식 및 이동뿐 아니라 염증화와 같은 질환을 유도하는 많은 세포질 메카니즘에 관여하는 것으로 알려져 있다.
수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinases; RTKs)는 많은 폴리펩타이드 성장인자, 사이토카인 및 호르몬과 높은 친화력을 갖는 세포 표면 수용체이다. 이는 정상 세포 과정의 주된 조절자(regulators)일 뿐만 아니라, 다양한 형태의 암질환의 발달과 진행에서 중요한 역할을 한다. 이들 수용체 티로신 키나아제에서의 돌연변이는 단백질 발현에 많은 영향을 미치는 일련의 신호전달 캐스케이드의 활성화를 유도한다.
따라서, 이들 수용체 티로신 키나아제는 암, 퇴행성질환 및 심혈관질환과 같은 다양한 세포 이상에 대한 잠재성으로 인해 약물 치료의 표적이 되고 있다. 활성화된 RTK에 의해 유발된 몇 가지 항암제가 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administration; FDA)에 의해 승인되었다. 이러한 약물은 세포외 도메인 또는 촉매 도메인을 표적화하여 리간드 결합, 수용체 올리고머화를 저해하도록 개발되고 있다.
이들 수용체 티로신 키나아제 중에서 FLT3의 역할은 특히 흥미롭다. 실제로 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia; AML) 섬유아증의 60 내지 80%는 FLT3 리간드에 대한 수용체인 수용체 FLT3을 발현하고, 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia; ALL)의 높은 백분율로 발현한다. 리간드 및 수용체 양자는 직접적으로 또는 공조하여서 U119에서 동정된다(Hannum et al., Nature 368, pp. 643-648, 1994; Rosnet et al., Genomics 9, pp. 380-385, 1991). FLT3는 정상의 조혈 줄기세포의 분화 및 증식을 매개하며, AML 섬유증에서 증식 및 생존 신호를 매개한다. FLT3이 야생 타입의 형태에서 가장 보편적으로 발현되지만, AML이 있는 환자의 30 내지 35%의 백혈병 클론(Nakao et al., Leukemia 12, pp. 1911-1918, 1996)이 병행 멤브레인 도메인 코딩 시퀀스의 내부순차중복(internal tandem duplication; ITD)을 포함하는 FLT3의 변이된 형태(FLT3 ITD)를 발현한다. 이러한 돌연변이는 자발적 사이토카인-독립성장 및 수용체의 구조적인 활성화를 유도한다. 또한 일단의 AML 환자(~7%)는 아미노산 위치 Asp835 근처의 FLT3의 활성화 루프(FLT3D835)에서의 돌연변이를 포함한다. 또한, FLT3 돌연변이는 이차 AML에서 15%의 발현빈도로 나타나며, AML의 질병 진행 또는 재발과 연계될 수 있다. 또한, FLT3 돌연변이가 있는 환자는 감소된 병의 차도 시간 및 질병 유리 생존율을 갖는, 빈약한 진단을 가지는 경향이 있다. 따라서, 선천성 및/또는 변이성 FLT3 키나아제의 억제제는 조혈 세포의 질환 및 혈액학의 악영향의 치료에 매력적인 표적일 수 있다.
세포주기의 조절은 주로 사이클린 의존성 키나아제(cyclin dependent kinase: CDK)라고도 불리는 일련의 세린/트레오닌 키나아제에 의해 영향을 받고 그들은 서로에 대응하는 서브유닛 사이클린(cyclins)과 결합하여 세포주기를 조절하는 목적을 달성한다. 지금까지 최소한 10개의 사이클린 의존성 키나아제(CDK)와 15개의 사이클린(cyclins)이 동정되었다. CDK1은 사이클린 A 또는 B와 짝을 이루고; CDK2는 사이클린 A 또는 E와 짝을 이루며; CDK3은 일종의 알려지지 않은 사이클린과 짝을 이루고; CDK4는 사이클린 D(1-3)와 짝을 이루며; CDK5는 사이클린 D 또는 p35Nck5A와 짝을 이루고; CDK6은 사이클린 D와 짝을 이루며; CDK7은 사이클린 H와 짝을 이루고; CDK8은 사이클린 C와 짝을 이루며; CDK9는 사이클린 T와 짝을 이루며 사이클린-CDK 복합체를 형성할 수 있다.
암세포의 비정상적인 증식과 정상세포주기 장애는 모든 종류 암의 일반적인 특징이다. 이 때문에 세포주기의 핵심 조절인자의 억제제는 이미 매력적인 새로운 항 종양 표적이 되었다. 세포주기의 G1기 초기에, CDK4/6과 사이클린 D로 형성된 복합체는 세포외성장인자에 의해 활성화되고, 이 활성화된 복합체는 망막아세포종단백질(RB)을 인산화시킬 수 있다. 따라서, 인산화되지 않은 상태에서 단단히 결합된 전사인자 E2F가 방출되고, E2F는 활성화되어 더 한층 전사가 촉진되면서 세포주기는 R 지점을 건너가 G1 단계에서 S 단계로 진행된다. CDK4/6과 사이클린 D가 형성한 복합체는 세포주기 조절의 핵심 "마스터 스위치"이며, CDK4/6을 억제하여 Cyclin D-CDK4/6 복합체 형성을 차단함으로써 세포주기가 G1 기에서 S 기로의 진행을 막아, 종양 증식을 억제하는 목표에 도달할 수 있기 때문에 CDK4/6은 중요한 항암 표적이 되어왔다. 현재, CDK4/6 억제제는 유방암을 대상으로 많은 연구가 진행되고 있으며, 팔보시클립(Palbociclib)이 유방암 치료 약물로 사용되고 있다.
조혈 전구 키나아제 1(hematopoietic progenitor kinase 1, HPK1)은, 조혈모 세포주에서 발현되는 효소로, T 세포, B 세포 및 수지상(dendritic) 세포에서 세포 내 네거티브 조절자 중 하나로 알려져 있다. HPK1은 T 세포 내에서 Ser376에서의 SLP76(Di Bartolo et al. (2007) JEM 204:681-691]) 및 Thr254에서의 Gads를 인산화하여, 인산화된 SLP76 및 Gads에 결합하는 14-3-3 단백질의 동원을 야기하고, LAT-함유 마이크로 클러스터로부터 SLP76-Gads-14-3-3 복체화를 방출시킴으로써, 신호전달 마이크로 클러스터의 지속성을 감소시켜, T 세포 활성화를 네거티브 조절하는 것으로 알려져 있다(Lasserre et al. (2011) J Cell Biol 195(5):839-853]). HPK1 각종 면역 세포의 기능을 조절하는 역할을 수행하며, 이에 따라, 자가면역 질환 및 항종양 면역에 연관된 것으로 알려져 있다(Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91; Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48).
본 발명자들은 FLT3, CDK4, CDK6, 및 HPK1 활성을 억제 또는 조절할 수 있는 신규한 소분자 화합물을 개발하기 위하여 예의 연구한 결과, 일련의 헤테로고리 융합 피리미딘 유도체들이 FLT3, CDK4, CDK6, 및 HPK1의 활성을 억제하고, FLT3, CDK4, CDK6, 및 HPK1 돌연변이 유전자를 발현하는 세포, 예컨대, 급성 골수성 백혈병 세포, 유방암 세포의 증식을 억제할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
A1은 CH 또는 NH일 수 있고;
A2는 CH 또는 S일 수 있으며;
A3은 N 또는 O일 수 있고;
Figure pat00002
는 이의 양말단에 위치한 원자의 결합가에 따라 결정되는, 단일결합 또는 이중결합이며;
R1은 페닐, 싸이오펜일, 피리딘일, (C3-7)사이클로알킬, 나프탈렌일 또는 아이소퀴놀린일이며, 여기서, 상기 페닐은 (C1-3)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
R2는 존재하지 않거나, 수소, 할로알킬, 사이아노 또는 할로겐일 수 있고;
고리 X는 벤젠, 피리딘, 피라졸, 아이소인돌린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린 또는 아이소벤조퓨란이며, 여기서, 상기 벤젠, 피리딘, 피라졸, 아이소인돌린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린, 또는 아이소벤조퓨란은 (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시, (다이(C1-3)알킬아미노(C1-5)알킬)(C1-3)알킬아미노, 다이(C1-3)알킬아미노(C1-5)알킬, (다이(C1-3)알킬아미노)(C1-5)알콕시, 다이(C1-3)알킬아미노카보닐(C1-3)알킬, (C3-7)의 사이클로알킬, 옥소('=O'), (C1-3)알킬설폰일, 할로알킬, (C1-3)알킬카보닐, 하이드록시(C1-5)알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있고;
L 및 고리 Y는 존재하지 않거나,
L 및 고리 Y가 존재하는 경우, 상기 L은 직접결합, -(C1-5)알킬렌-, -O-, -(C=O)-, -O-(C1-5)알킬렌-, -(C=O)-NH- 또는 피페리딘이고, 상기 고리 Y는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 피페리딘, 이미다졸, 다이아자바이사이클로[2,2,1]헵탄, 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리기이고, 여기서, 상기 헤테로 고리기는 (C1-5)알킬, 다이(C1-3)알킬아미노, 하이드록시(C0-5)알킬, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있으며;
L 및고리 Y가 모두 피페리딘일 경우는 제외할 수 있고; 및
A1 및 A2가 모두 CH이거나 모두 CH가 아닌 경우는 제외할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 FLT3, CDK4, CDK6, 및 HPK1 중 1종 이상의 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 급성 골수 백혈병, 골수 이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병, 및 만성 골수 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성 종양; 암 질환을 포함하는 증식성 질환; 다중 경화증, 건선, 소장 염증성 질환, 궤양 대장염, 크론 질병, 류마티스관절염 및 다발성관절염, 국부적 및 전신성 강피증, 전신 홍반 루푸스, 원반 모양의 홍반 루푸스, 피부 루푸스, 피부근염, 다발성 근염, 쇼그렌 증후군, 결절성의 전층동맥염, 자가면역 장질환, 아토피성 피부염 및 증식성 사구 체신염을 포함하는 자가면역 질환; 천식, 알레르기 비염, 알레르기 정맥 두염, 과민성 증후군, 두드러기, 혈관부종, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 결절성 홍반, 다형 홍반, 피질의 정맥염 및 벌레물림 피부염증 또는 흡혈 기생충 감염을 포함하는 알러지성 질환; 또는 헌팅턴의 질병, 정신분열증, 파킨슨병, 및 알츠하이머 질환을 포함하는 신경학적 질환;의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환들의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 질환들의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 질환들의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
본 발명의 헤테로고리 융합 피리미딘 유도체는 FLT3, CDK4, CDK6, 및 HPK1의 활성을 억제하고, 이의 돌연변이를 과발현하는 세포의 증식을 저해할 수 있으므로, FLT3, CDK4, CDK6, 및 HPK1의 이상 발현 또는 과도한 활성으로 인해 유발되는 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서, “할로겐”은 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 명세서에서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)를 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸 및 N-뷰틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "알킬"은 탄소원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형 포화 탄화 수소를 의미할 수 있다. 대표적인 -(C1~8알킬)은 -메틸, -에틸, -N-프로필, -N-뷰틸, -N-펜틸, -N-헥실, -N-헵틸과 -N-옥틸을 포함하고; 가지친 사슬포화알킬은 -아이소프로필, -2급(sec)-뷰틸, -아이소뷰틸, -3급(tert)-뷰틸, -아이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸뷰틸 등을 포함할 수 있다. -(C1~8알킬)은 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 예를들어, C1~8 알킬기는 페닐로 치환되어 벤질기를 이룰 수 있다.
본 명세서에서, "사이클로알킬"은 비방향족인 포화 또는 불포화 탄소 고리를 의미할 수 있다. 대표적인 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타다이엔일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 1,3-사이클로헥사다이엔일, 1,4-사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 1,3-사이클로헵타다이엔일, 1,3,5-사이클로헵타트라이엔일, 사이클로옥틸과 사이클로옥타다이엔일이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 사이클로알킬기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 한 실시 태양에서는 이 사이클로알킬기는 C3~8 사이클로알킬기일 수 있다. C7이상의 사이클로알킬기는 2개 이상의 환 구조를 가질 수 있으며, 이의 구체적인 예로는 바이사이클로알킬기일 수 있고, 보다 구체적으로 본 발명에서 바이사이클로헵테인이 사용될 수 있다.
본 명세서에서, "아릴"은 방향족 탄화수소 고리로부터 하나의 수소가 제거되어 유도된 임의의 작용기 또는 치환기를 의미할 수 있다. 아릴기는 단환식 아릴기 또는 다환식 아릴기일 수 있다. 아릴기의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아릴기의 예로는 페닐기, 나프틸기, 플루오렌일기, 안트라센일기, 페난트릴기, 바이페닐기, 터페닐기, 쿼터페닐기, 퀸크페닐기, 섹시페닐기, 트라이페닐렌기, 피렌일기, 벤조 플루오란텐일기, 크리센일기 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에서, "헤테로 아릴"은 이종 원소로 O, N, P, Si, 및 S 중 1개 이상을 포함하는 아릴 고리기일 수 있다. 헤테로아릴기의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로 아릴은 단환식 헤테로 아릴 또는 다환식 헤테로 아릴일 수 있다. 다환식 헤테로 아릴는 예를 들어, 2환 또는 3환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로 아릴의 예로는 싸이에닐, 싸이오펜, 퓨릴, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 싸이아졸일, 옥사졸일, 아이소싸이아졸일, 옥사다이아졸일, 트라이아졸릴, 피리딘일, 비피리딜, 트라이아진일, 트라이아졸릴, 아크리딜기, 피리다진일, 피라진일, 퀴놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 페녹사질, 프탈라진일, 피리미딘일, 피리도 피리미딘일, 피리도 피라진일, 피라지노 피라진일, 아이소퀴놀린일, 인돌일, 카바졸일, 이미다조피리다진일, 이미다조피리딘일, 이미다조피리미딘일, 피라졸로피리미딘일, 이미다조피라진일 또는 피라졸로피리딘일, N-아릴카바졸일, N-헤테로아릴카바졸일, N-알킬카바졸일, 벤조옥사졸일, 벤조이미다졸일, 벤조싸이아졸일, 벤조카바졸일, 벤조싸이오펜일, 다이벤조싸이오펜일, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란일, 페난트롤린, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 테트라졸릴, 페노싸이아진일, 다이벤조실롤 및 다이벤조퓨란일 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시 태양에서 헤테로아릴은 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 아릴 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 헤테로아릴을 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클로-아릴을 포함할 수 있다.
상기 언급된 동종 또는 이종의 치환기는 동일한 위치 또는 상이한 위치에 하나 이상 치환될 수 있고, 순차적으로도 치환될 수 있다. 상기 "순차적"으로의 의미는 화학식에서 하나의 치환기가 치환된 후 상기 치환기에 또 다른 치환기가 연속하여 치환되는 것을 의미하며, 예를 들면, 알킬기가 치환된 후 상기 알킬기에 사이클로알킬기가 치환되고 상기 사이클로알킬기에 카보닐기가 순차적으로 치환되는 경우에, 카보닐사이클로알킬알킬로 명명함으로써 순차적으로 치환된 것임을 나타낼 수 있다.
또한, 상기 나열된 연결 라디칼은 결합 방향을 명시하지 않았으며 결합방향은 임의적이다. 예를 들어
Figure pat00003
에서 연결된 라디칼 L은 -M-W-이고, 이 때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여
Figure pat00004
를 형성할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여
Figure pat00005
를 형성할 수 있다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00006
상기 화학식 1에서,
A1은 CH 또는 NH이고;
A2는 CH 또는 S이며;
A3은 N 또는 O이고;
Figure pat00007
는 이의 양말단에 위치한 원자의 결합가에 따라 결정되는, 단일결합 또는 이중결합이며;
R1은 페닐, 싸이오펜일, 피리딘일, (C3-7)사이클로알킬, 나프탈렌일 또는 아이소퀴놀린일이며, 여기서, 상기 페닐은 (C1-3)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
R2는 존재하지 않거나, 수소, 할로알킬, 사이아노 또는 할로겐이고;
고리 X는 벤젠, 피리딘, 피라졸, 아이소인돌린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린 또는 아이소벤조퓨란이며, 여기서, 상기 벤젠, 피리딘, 피라졸, 아이소인돌린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린 또는 아이소벤조퓨란은 (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시, (다이(C1-3)알킬아미노(C1-5)알킬)(C1-3)알킬아미노, 다이(C1-3)알킬아미노(C1-5)알킬, (다이(C1-3)알킬아미노)(C1-5)알콕시, 다이(C1-3)알킬아미노카보닐(C1-3)알킬, (C3-7)의 사이클로알킬, 옥소('=O'), (C1-3)알킬설폰일, 할로알킬, (C1-3)알킬카보닐, 하이드록시(C1-5)알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있고;
L 및 고리 Y는 존재하지 않거나;
L 및 고리 Y가 존재하는 경우, 상기 L은 직접결합, -(C1-5)알킬렌-, -O-, -(C=O)-, -O-(C1-5)알킬렌-, -(C=O)-NH- 또는 피페리딘이고, 상기 고리 Y는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 피페리딘, 이미다졸, 다이아자바이사이클로[2,2,1]헵탄, 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리기이고, 여기서, 상기 헤테로 고리기는 (C1-5)알킬, 다이(C1-3)알킬아미노, 하이드록시(C0-5)알킬, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있으며, 그리고 L 및 고리 Y가 모두 피페리딘일 경우는 제외하고; 및
A1 및 A2가 모두 CH이거나 모두 CH가 아닌 경우는 제외할 수 있다.
다른 일 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 A1가 CH이고, 상기 A2가 S이며, 및 상기 A3가 N인 경우,
상기 R1은 페닐, 피리딘일, (C3-7)사이클로알킬, 나프탈렌일 또는 아이소퀴놀린일이며, 여기서, 상기 페닐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
상기 R2는 존재하지 않으며;
상기 고리 X는 벤젠, 피리딘, 피라졸 또는 아이소인돌린이고, 여기서, 상기 벤젠, 피리딘, 피라졸 또는 아이소인돌린은 (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시, (다이(C1-3)알킬아미노(C1-5)알킬)(C1-3)알킬아미노, 다이(C1-3)알킬아미노(C1-5)알킬, (다이(C1-3)알킬아미노)(C1-5)알콕시, (C3-7)의 사이클로알킬, 옥소('=O'), 할로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있고;
상기 L 및 상기 고리 Y는 모두 존재하지 않거나;
상기 L 및 상기 고리 Y가 존재하는 경우, 상기 L은 직접결합, -(C1-5)알킬렌-, -O-, -(C=O)-, -O-(C1-5)알킬렌-, -(C=O)-NH- 또는 피페리딘이고, 상기 고리 Y는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 피페리딘, 이미다졸, 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리기이고, 여기서, 상기 헤테로 고리기는 (C1-5)알킬, 다이(C1-3)알킬아미노, 및 하이드록시(C0-5)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있으며, 그리고 L 및 고리 Y가 모두 피페리딘일 경우는 제외될 수 있다.
구체적인 일 실시 태양에서,
상기 R1은 페닐, 피리딘일, 사이클로헥실, 나프탈렌일 또는 아이소퀴놀린일이며, 여기서, 상기 페닐은 플루오로로 치환될 수 있고;
상기 R2는 존재하지 않으며;
상기 고리 X는 벤젠, 피리딘, 피라졸 또는 아이소인돌린이고, 여기서, 상기 벤젠, 피리딘, 피라졸 또는 아이소인돌린은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, (다이메틸아미노에틸)메틸아미노, (다이메틸아미노)에틸, (다이메틸아미노)프로필, (다이에틸아미노)에톡시, (다이에틸아미노)프로폭시, 사이클로프로필, 옥소('=O'), 트라이플루오로메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있고;
상기 L 및 상기 고리 Y는 모두 존재하지 않거나;
상기 L 및 상기 고리 Y가 존재하는 경우, 상기 L은 직접결합, -CH2-, -O-, -(C=O)-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2-, -(C=O)-NH- 또는 피페리딘이고, 상기 고리 Y는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 피페리딘, 이미다졸, 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리기이고, 여기서, 상기 헤테로 고리기는 메틸, 에틸, 다이메틸아미노, 및 하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있으며, 그리고 상기 L 및 상기 고리 Y가 모두 피페리딘일 경우는 제외될 수 있다.
보다 구체적인 일 실시 태양에서,
상기 L 및 상기 고리 Y가 존재하는 경우,
Figure pat00008
는
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
또는
Figure pat00032
일 수 있다.
또 다른 일 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 A1가 NH이고, 상기 A2가 CH이며, 및 상기 A3가 N인 경우,
상기 R1은 페닐, 싸이오펜일 또는 피리딘일이며, 여기서, 상기 페닐은 (C1-3)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
상기 R2는 수소, 할로알킬, 사이아노 또는 할로겐이고;
상기 고리 X는 벤젠, 피라졸, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린 또는 아이소벤조퓨란이며, 여기서, 상기 벤젠, 피라졸, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린 또는 아이소벤조퓨란은 (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시, (다이(C1-3)알킬아미노)(C1-5)알콕시, 다이(C1-3)알킬아미노카보닐(C1-3)알킬, (C3-7)의 사이클로알킬, 옥소('=O'), (C1-3)알킬설폰일, (C1-3)알킬카보닐, 및 하이드록시(C1-5)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있고;
L 및 고리 Y는 존재하지 않거나;
L 및 고리 Y가 존재하는 경우, 상기 L은 직접결합, -O-, -(C=O)-, -O-(C1-5)알킬렌-, -(C=O)-NH- 또는 피페리딘이고, 상기 고리 Y는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 피페리딘, 및 다이아자바이사이클로[2,2,1]헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리기이고, 여기서, 상기 헤테로 고리기는 (C1-5)알킬, 다이(C1-3)알킬아미노, 하이드록시(C0-5)알킬, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있으며, 그리고 상기 L 및 상기 고리 Y가 모두 피페리딘일 경우는 제외될 수 있다.
구체적인 일 실시 태양에서,
상기 R1은 페닐, 싸이오펜일 또는 피리딘일이며, 여기서, 상기 페닐은 메톡시 또는 플루오로로 치환될 수 있고;
상기 R2는 수소, 트라이플루오로메틸, 사이아노 또는 클로로이고;
상기 고리 X는 벤젠, 피라졸, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린 또는 아이소벤조퓨란이며, 여기서, 상기 벤젠, 피라졸, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린 또는 아이소벤조퓨란은 메틸, 에틸, 메톡시, (다이에틸아미노)프로폭시, (다이메틸아미노)카보닐메틸, 사이클로프로필, 옥소('=O'), 메틸설폰일, 메틸카보닐, 및 분지쇄 하이드록시뷰틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있고;
상기 L 및 상기 고리 Y는 존재하지 않거나;
상기 L 및 상기 고리 Y가 존재하는 경우, 상기 L은 직접결합, -O-, -(C=O)-, -OCH2CH2CH2-, -(C=O)-NH- 또는 피페리딘이고, 상기 고리 Y는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 피페리딘, 및 다이아자바이사이클로[2,2,1]헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리기이고, 여기서, 상기 헤테로 고리기는 메틸, 에틸, 다이메틸아미노, 하이드록시에틸, 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있으며, 그리고 상기 L 및 상기 고리 Y가 모두 피페리딘일 경우는 제외될 수 있다.
보다 구체적인 일 실시 태양에서,
상기 L 및 상기 고리 Y가 존재하는 경우,
Figure pat00033
는
Figure pat00034
,
Figure pat00035
,
Figure pat00036
,
Figure pat00037
,
Figure pat00038
,
Figure pat00039
,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
,
Figure pat00049
또는
Figure pat00050
일 수 있다.
또 다른 일 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 A1가 CH이고, 상기 A2가 S이며, 및 상기 A3가 O인 경우, 또는
상기 A1가 NH이고, 상기 A2가 CH이며, 및 상기 A3가 N인 경우에,
상기 R1은 페닐이고;
상기 R2는 존재하지 않으며;
상기 고리 X는 벤젠이고, 여기서, 상기 벤젠은 (C1-3)알콕시 또는 (C3-7)사이클로알킬로 치환될 수 있고;
상기 L은 직접결합, -O-, -(C=O)- 또는 피페리딘이며; 및
상기 고리 Y는 피페라진 또는 피롤리딘일이고, 여기서, 상기 피페라진 또는 피롤리딘은 (C1-3)알킬, 하이드록시(C1-3)알킬 또는 다이(C1-3)알킬아미노로 치환될 수 있다.
구체적인 일 실시태양에서,
상기 고리 X는 벤젠이고, 여기서, 상기 벤젠은 메톡시 또는 사이클로프로필로 치환될 수 있고;
상기 L은 직접결합, -O-, -(C=O)- 또는 피페리딘이며; 및
상기 고리 Y는 피페라진 또는 피롤리딘이고, 여기서, 상기 피페라진 또는 피롤리딘은 메틸, 하이드록시에틸 또는 다이메틸아미노로 치환될 수 있다.
보다 구체적인 일 실시 태양에서,
Figure pat00051
는
Figure pat00052
,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
또는
Figure pat00056
일 수 있다.
또 다른 일 측면에서,
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 하기 [표 1]에 나열된 실시예 1 내지 실시예 129의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 아이오드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸다이오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트라이플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥산-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 양의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합(-)은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합
Figure pat00057
또는 쐐기형 점선 결합
Figure pat00058
을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태로서, 하기 반응식 A에 나타난 바와 같이,
하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(STEP 1); 및
이전 단계로부터 수득한 화학식 4으로 표시되는 화합물을 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계(STEP 2);를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
[반응식 A]
Figure pat00059
상기 반응식 A에서,
Hal은 할로겐이고;
A1, A2, A3, R1, R2, L, 고리 X, 고리 Y 및
Figure pat00060
는 상기 정의된 바와 같다.
이하, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 설명한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 STEP 1은 유기 용매 상에서 3차 아민 예컨대, DIPEA(N,N-diisopropylethylamine) 또는 TEA(triethylamine)와 함께 50℃내지 70℃로 가온하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 경우에 따라, STEP 1에서 목적하는 생성물을 얻기 위하여 화학식 3으로 표시되는 화합물과의 반응 전에 화학식 2로 표시되는 화합물에 SEM 보호기를 부착하는 반응이 추가로 수행될 수 있다. 여기서, SEM 보호기의 예로는 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸기, 트라이메틸실릴기(TMS), 벤질기, 또는 아세틸기 등을 들 수 있다.
상기 STEP 2는 1) 유기 용매에서 과량의 염기와 혼합하고, 선택적으로 반응 혼합물로부터 가스를 제거한 후, 팔라듐 촉매 및 바이페닐로부터 유도된 포스핀을 첨가하여 80℃내지 120℃에서 반응시키거나, 2) 0.7 내지 1.3배 몰수의 산 분자와 80℃내지 120℃에서 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 STEP 2를 수행하기 위한 하나의 방법은 보다 높은 수율을 달성하기 위하여 촉매를 첨가하기 전 반응 용액을 초음파 처리하여 반응 혼합물로부터 가스를 제거하는 단계를 선택적으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 촉매를 첨가하기 전 수 분 동안 초음파 처리함으로써 보다 높은 수율로 목적 화합물을 수득할 수 있었다. 상기 방법에 있어서, 상기 염기로는 탄산칼륨, 탄산세슘 등을, 팔라듐 촉매로는 Pd(OAc)2, 또는 Pd2(dba)3을, 바이페닐로부터 유도된 포스핀으로는 엑스포스(Xphos), 잔트포스(Xantphos), BINAP(2,2'-bis(diphenylphosphino)-1-1'-binaphthyl) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 구체적인 실시예에서는 염기로서 탄산칼륨을, 팔라듐 촉매로서 Pd2(dba)3를, 구리 조촉매로서 엑스포스를 함께 사용함으로써 높은 수율로 목적 화합물을 수득할 수 있음을 확인하였으나, 반응에 사용 가능한 염기의 종류, 촉매 및/또는 조촉매의 종류 및 조합이 이에 제한되는 것은 아니다.
또는, 상기 STEP 2를 수행하기 위한 다른 방법에서는 산 분자를 첨가한 후 가온하여 온도를 유지하면서 수 시간 동안 유지함으로써 수행할 수 있으며, 그 결과로서 염 형태의 생성물을 수득할 수 있다. 예컨대, 상기 산 분자로는 트라이플루오로아세트산을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
나아가, 본 발명의 제조방법은 STEP 2 이후 광학이성질체를 분리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 제조방법은 반응물로서 입체중심을 갖는 화합물 즉, 특정 광학이성질체 또는 이들의 혼합물을 사용하거나, 생성물로서 분자 내에 하나 이상의 입체중심을 갖는 화합물을 생성할 수 있다. 그 결과로서, 본 발명의 제조방법은 특정 이성질체 예컨대, (R)-형 또는 (S)-형의 화합물을 주로 포함하는 생성물을 제공할 수도 있고, 이들이 혼합된 형태 예컨대, 1:1로 혼합된 라세미 혼합물로 제공할 수도 있다. 따라서, 이러한 혼합물로부터 특정 이성질체를 고순도로 획득하기 위하여 광학이성질체를 분리하는 단계를 추가로 수행할 수 있다. 상기 분리는 초임계유체크로마토그래피를 통해 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 당업계에 공지된 방법을 제한없이 사용하여 수행할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법은 선택적으로 STEP 1와 STEP 2 사이, STEP 2 이후 또는 둘 모두에서 추출하는 단계, 건조하는 단계, 농축하는 단계, 정제하는 단계 중 어느 하나 이상의 단계를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 일련의 단계는 당업계에 공지된 방법을 제한없이 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은,
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 FLT3, CDK4, CDK6, 및 HPK1 중 1종 이상의 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 FLT3, CDK4, CDK6, 및 HPK1 중 1종 이상의 단백질 키나아제 관련 질환, 예컨대, 혈액학적 악성 종양, 암 질환, 대사성 질환, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 퇴화성 질환, 신경학적 질환, 조혈 세포 질환 또는 혈액 생성의 악영향을 예방 또는 치료하기 위하여 유용하게 사용될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물을 사용하여 예방 또는 치료할 수 있는 상기 단백질 키나아제 관련 질환은 급성 골수 백혈병, 골수 이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병, 및 만성 골수 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성 종양; 방광암, 뇌암, 유방암, 경추암, 결장암, 직장암, 대장암, 위암, 식도암, 자궁내막암, 간암, 후두암, 폐암, 골육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 갑상선암, 신경아세포종, 횡문근육종, 신아세포종, 교아종, 수아종 및 유잉 육종을 포함하는 암 질환; 다중 경화증, 건선, 소장 염증성 질환, 궤양 대장염, 크론 질병, 류마티스관절염 및 다발성관절염, 국부적 및 전신성 강피증, 전신 홍반 루푸스, 원반 모양의 홍반 루푸스, 피부 루푸스, 피부근염, 다발성 근염, 쇼그렌 증후군, 결절성의 전층동맥염, 자가면역 장질환, 아토피성 피부염 및 증식성 사구 체신염을 포함하는 자가면역 질환; 천식, 알레르기 비염, 알레르기 정맥 두염, 과민성 증후군, 두드러기, 혈관부종, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 결절성 홍반, 다형 홍반, 피질의 정맥염 및 벌레물림 피부염증 또는 흡혈 기생충 감염을 포함하는 알러지성 질환; 또는 헌팅턴의 질병, 정신분열증, 파킨슨병, 및 알츠하이머 질환을 포함하는 신경학적 질환;일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 단백질 키나아제 관련 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 단백질 키나아제의 활성을 억제할 수 있고, 이의 돌연변이를 발현하는 세포의 증식을 저해할 수 있으므로, 상기 단백질 키나아제 활성의 이상 또는 이의 돌연변이의 발현으로 인해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스터 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은,
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요한 개체에게 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 상기 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 헤테로고리 융합 피리미딘 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 단백질 키나아제 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 단백질 키나아제 관련 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
상기 단백질 키나아제 및 이와 관련 질환은 전술한 바와 동일하므로, 중복 설명을 피하기 위하여 구체적인 설명은 생략한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<정제용 중압액체크로마토그래피 (Medium pressure liquid chromatography; MPLC)>
중압액체크로마토그래피는 TELEEDYNE ISCO사의 CombiFlash Rf +UV를 사용하였다.
<분석용 LC-MS (ACQUITY UPLC H-Class Core System)>
Waters사 제조 UPLC system (ACQUITY UPLC PDA Detector)에 Waters사 제조 QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 ACQUITY UPLC®BEHC18(1.7㎛, 2.1X50mm)였으며 컬럼온도는 30℃에서 진행하였다.
이동상 A는 0.1% 포름산이 포함된 물, 이동상 B는 0.1%의 포름산이 포함된 아세토나이트릴을 사용하였다.
Gradient condition(10-100% B로 3분, 이동속도=0.6ml/min)
<정제용 Prep-150LC System (Preparative-Liquid chromatography UV spectrometry)>
Waters사 제조 Prep 150 LC system (2545 Quaternary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction collector Ⅲ)에 Waters사 제조 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 XTERRA®PrepRP18OBDTM(10㎛, 30X300mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다.
Gradient condition(3-100% B로 120분, 이동속도=40ml/min)
<카이랄 화합물 분리용 SFC 조건>
Waters사 제조 80Q Preparative SFC system을 사용하였다. 사용 컬럼은 DAICEL사의 CHIRALPAK®AS(10㎛, 250X30mm I.D.)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다. 이동상으로 CO2,보조용매로 0.1% 암모니아수가 첨가된 메탄올을 사용하여 130분간 흘려주었다.
<NMR 분석>
NMR 분석은 Bruker사 제조 AVANCEⅢ 400 또는 AVANCEⅢ 400 HD를 사용해서 수행하였고, 데이터는 ppm(parts per million(δ))으로 나타내었다.
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온이란 20~25℃ 정도의 온도를 말한다. 감압하 농축 또는 용매 증류 제거는 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
<제조예 1> 5-페닐-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸의 제조
Figure pat00061
하이드라진 일수화물(hydrazine monohydrate, 865.98 g, 26.48mol, 977.40 mL)을 t-BuOH(500 mL)에 용해시킨 후, 110℃로 가열하였다. 상기 반응 용액에 (E)-신남알데하이드(500 g, 3.78 mol, 476.19 mL)를 첨가하여 20시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 실온으로 낮추고 반응 혼합액을 물(1.5 L)로 희석하여 다이클로로메테인(500 mLХ4)으로 추출하였다. 회수한 유기층을 합하여 소금물(500 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하여 농축한 후, 액체 상태로 목적 화합물(500 g)을 수득하였으며, 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS(m/z): 147.1[M+1]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.43-7.30(m,5H),4.74(m,1H),3.16(m,1H),2.73(m,1H).
<제조예 2> ( S )-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00062
단계 1: tert -뷰틸 ( R )-(3-하이드록시-3-페닐프로폭시)카바메이트의 제조
tert-뷰틸 하이드록시카바메이트 (7.8 g, 58.6 mmol)를 다이메틸폼아마이드 (140 mL)에 녹인 후 0℃에서 수소화나트륨 (2.58 g, 64.5 mmol)을 첨가하고 30분 동안 반응하였다. 그리고 다이메틸폼아마이드 (10 mL)에 녹인 (R)-3-클로로-1-페닐프로판-1-올 (5 g, 29.3 mmol)을 0℃에서 10분간 천천히 적가하고 상온에서 72시간 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 넣어 반응을 종결시키고 에틸아세테이트 및 소금물로 추출하여 유기층을 합하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하여 농축 후 중압액체크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥세인)로 정제하여 목적 화합물 tert-뷰틸 (R)-(3-하이드록시-3-페닐프로폭시)카바메이트 (2.8 g, 68%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 150.17 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 9H)
단계 2: tert -뷰틸 ( S )-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복시레이트의 제조
상기 제조예 2의 단계 1에서 얻어진 화합물 tert-뷰틸 (R)-(3-하이드록시-3-페닐프로폭시)카바메이트 (2.55 g, 9.54 mmol)와 트라이에틸아민 (3.13 ml, 22.44 mmol)을 다이클로로메테인 (250 ml)에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 그리고 메탄설폰일클로라이드 (1 ml, 13 mmol)를 적가하고 0℃에서 2시간 반응하였다. 반응 혼합물을 소금물 및 다이클로로메테인으로 추출하여 유기층을 합하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 목적 화합물 ter-뷰틸 3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복시레이트를 얻어 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
MS (m/z) : 194.13 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.29 - 7.23 (m, 4H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 5.12 - 5.11 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.82- 3.80 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)
단계 3: ( S )-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
상기 제조예 2의 단계 2에서 얻어진 화합물 3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복시레이트 (2.3 g)을 다이클로로메테인 (90 mL)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 (14 mL)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 뒤 유기층을 합하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 중압액체크로마토그래피(테트라하이드로퓨란/n-헥세인)로 정제하여 목적 화합물 3-페닐아이소옥사졸리딘 (1.3 g, 94%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 150.08 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H)
<제조예 3> (R)-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00063
단계 1에서 (R)-3-클로로-1-페닐프로판-1-올 대신에 (S)-3-클로로-1-페닐프로판-1-올을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 제조예 2와 유사한 방법으로 합성하여 목적 화합물을 수득하였다.
MS(m/z): 150.0[M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H)
<제조예 4> ( S )-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘
Figure pat00064
단계 1: 3-플루오로- N -메톡시- N -메틸벤자마이드의 제조
3-플루오로벤조익 산 (90 g, 642.35 mmol, 1 )을 피리딘 (150 mL)에 녹인 후, N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염 (75.19 g, 770.81 mmol, 1.2 )를 첨가한다. 그 후, 15℃에서 EDCI (147.77 g, 770.81 mmol, 1.2 )를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. TLC 분석결과 (Hex:EA = 3:1), 출발물질이 모두 사라졌으며, 낮은 극성을 가지는 새로운 스팟이 검출되었다. 감압 농축하여 피리딘 용매를 제거하고, DCM (500 mL)과 HCl (500 mL, 2N), 소금물(200 mL)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 황색 오일의 목적화합물 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤자마이드 (110 g, 600.50 mmol, 93.49% yield)를 수득하였다.
단계 2: 1-(3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 제조예 4의 단계 1에서 얻어진 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤자마이드 (110 g, 600.50 mmol, 1 )를 THF (1 L)에 녹인 후, 0°에서 브로모(바이닐)마그네슘 (1 M, 630.53 mL, 1.05 )을 -78℃에서 한 방울씩 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC 분석결과 (Hex:EA = 4:1), 출발물질이 모두 사라졌으며, 낮은 극성을 가지는 새로운 스팟이 검출되었다. HCl (4N, 500 mL)을 첨가하여 반응을 종결한 후, MTBE (2000 mL)와 소금물 (500 mL)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 중압액체크로마토그래피(Hex:EA = 30:1)를 이용해 정제하여 황색 오일 상태의 목적화합물 1-(3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 (80 g, 532.80 mmol, 88.73% yield)을 수득하였다.
단계 3: 3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-온의 제조
상기 제조예 4의 단계 2에서 얻어진 1-(3-플루오로페닐) 프로프-2-엔-1-온 (71 g, 472.86 mmol, 1.0 eq)을 DCM (71 mL)에 녹인 후, 0℃에서 HCl/다이옥세인(4M, 295.54 mL, 2.5 eq)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC 분석결과 (Hex:EA = 10:1), 출발 물질은 모두 사라졌으며, 목적 화합물이 검출 되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, DCM (450 mL)과 물 (200 mL * 5)을 첨가하여 유기층을 추출하였고, 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 황색의 고체의 목적 화합물 3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-온 (73 g, 391.19 mmol, 82.73% yield)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J =6.8 Hz, 2H)
단계 4: ( R )-3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-올의 제조
(S)-1-메틸-3,3-다이페닐테트라하이드로-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 (8.61 g, 31.08 mmol, 9.27 mL, 0.1 eq)를 THF (380 mL)에 녹인 후, BH3.THF(1M,186.48mL,0.6eq)를 0℃에서 질소기류 하에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 THF (390 mL)에 희석한 상기 제조예 4의 단계 3에서 얻어진 3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-온 (70 g, 375.11 mmol, 1 eq)을 0℃에서 한 방울씩 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC 분석결과 (Hex:EA = 5:1), 출발물질이 모두 사라졌으며, 목적 화합물 스팟이 검출되었다. 0℃에서 MeOH (100 mL)를 첨가하여 반응을 종결한 후, 용매를 감압 하에 날려주었다. 농축한 화합물을 DCM (100 mL * 3)과 NH4Cl용액 (300 mL)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 중압액체크로마토그래피(Hex:EA = 50:1 to 5:1)를 사용해 정제하여 무색의 오일 (R)-3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-올 (55 g, 286.33 mmol, 92.13% yield, 98.2% purity, 54.1% e.e.)를 수득하였다.
MS (m/z) : 135.2 [M-56+H]＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 7.01 - 6.91 ( m, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 2H)
단계 5: tert -뷰틸 ( R )-(3-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로폭시)카바메이트의 제조
tert-뷰틸 하이드록시카바메이트 (40.76 g, 306.16 mmol, 1.05 eq)를 DMF (400 mL)에 녹인 후, 0℃에서 질소기류 하에 NaH (12.83 g, 320.74 mmol, 60% purity, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하고, DMF (150 mL)에 희석된 상기 제조예 4의 단계 4에서 얻어진 (1R)-3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-올 (55 g, 291.58 mmol, 1 eq)을 0℃에서 한 방울씩 첨가하고 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC분석 결과 (Hex:EA = 2:1), 출발물질은 모두 사라졌으며, 목적 화합물이 검출되었다. 물 (800 mL)을 첨가하여 반응을 종결한 후, 생성된 고체를 필터해주었다. 회수한 고체를 에틸아세테이트 (800 mL)와 물 (100 mL), 소금물 (100 mL)를 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 밝은 황색 고체의 tert-뷰틸 (R)-(3-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로폭시)카바메이트 (72 g, 189.57 mmol, 65.01% yield, 75.12% purity)를 수득하였다.
MS (m/z) : 167.9 [M-118]＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.17 - 7.06 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)
단계 6: tert -뷰틸 ( S )-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트의 제조
상기 제조예 4의 단계 5에서 얻어진 tert-뷰틸 (R)-(3-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로폭시)카바메이트 (72 g, 252.36 mmol, 1 eq)와 Et3N(76.61g,757.07mmol,105.38mL,3eq)를 DCM (700 mL)에 녹인 후, 0℃에서 메탄설폰산 무수물 (65.94 g, 378.53 mmol, 1.5 eq)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 분석결과 (PE:EA = 3:1), 출발물질은 모두 사라졌으며, 새로운 스팟이 검출되었다. 물 (1000 mL)을 첨가하여 반응을 종결한 후, DCM (200 mL * 3)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 중압액체크로마토그래피 (PE:EA = 50:1 to 5:1)로 정제하여 57.7% e.e 값을 가지는 목적화합물 35g을 추출하였다. 목적화합물을 SFC를 통해 정제하여 밝은 황색의 고체 tert-뷰틸 (S)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트 (25 g, 92.00 mmol, 36.17% yield, 98.37% purity, 100% e.e.)와 tert-뷰틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트 (6.5 g, 22.16 mmol, 8.71% yield, 91.13% purity, 100% e.e.)를 수득하였다.
MS (m/z) : 212.2 [M-56+H]＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)
단계 7: ( S )-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
상기 제조예 4의 단계 6에서 얻어진 tert-뷰틸 (3S)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트 (25 g, 93.53 mmol, 1 eq)를 EA (50 mL)에 녹인 후, 0℃에서 4M HCl/EA (250 mL)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌고 목적 화합물 96.97%가 검출되었다. 고체를 얻기 위해 감압 농축하여 백색 고체의 (S)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘(19.12 g, 86.71 mmol, 92.71% yield, 92.35% purity, HCl, 99.91% e.e.)를 수득하였다.
MS (m/z) : 168.3 [M+H]＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.51 (br s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 5.03 (t, J =8.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H)
상기 제조예 1, 2, 3, 4와 유사한 방법으로 제조예 5 내지 28을 제조하였으며, 제조예 5 내지 28의 화합물명, 화학구조식, UPLC 및 NMR 분석 결과를 아래에 나타내었고 이하 실시예의 제조시 사용하였다.
<제조예 5> 5-(4-클로로페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸
Figure pat00065
MS (m/z) : 181.1 [M+1]+
<제조예 6> 5-(3,5-다이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸
Figure pat00066
MS (m/z) : 183.1 [M+1]+
<제조예 7> 5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸
Figure pat00067
MS (m/z) : 215.1 [M+1]+
<제조예 8> 5-(3-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸
Figure pat00068
MS (m/z) : 165.1 [M+1]+
<제조예 9> 5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸
Figure pat00069
MS (m/z) : 165.1 [M+1]+
<제조예 10> 3-(4,5-다이하이드로-1 H -피라졸-5-일)피리딘
Figure pat00070
MS (m/z) : 148.1 [M+1]+
<제조예 11> 2-(4,5-다이하이드로-1 H -피라졸-5-일)피리딘
Figure pat00071
MS (m/z) : 148.1 [M+1]+
<제조예 12> 4-(4,5-다이하이드로-1 H -피라졸-5-일)피리딘
Figure pat00072
MS (m/z) : 148.1 [M+1]+
<제조예 13> 5-(4-메톡시페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸
Figure pat00073
MS (m/z) : 177.2 [M+1]+
<제조예 14> ( R )-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘
Figure pat00074
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.31 (br s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.37 ( m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 5.04 - 5.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 1H)
<제조예 15> ( S )-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘
Figure pat00075
'
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.36 - 7.28 (m, 3H), 5.04 - 4.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (dd, J = 7.6, 15.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 1H)
<제조예 16> ( R )-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘
Figure pat00076
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.36 - 7.27 (m, 3H), 5.04 - 4.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (dd, J = 7.6, 15.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H)
<제조예 17> ( S )-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘
Figure pat00077
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.58 - 7.52 (m, 4H), 5.19 - 5.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.04 - 3.0 (m, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 1H)
<제조예 18> ( S )-3-(4-브로모페닐)아이소옥사졸리딘
*
Figure pat00078
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.69 - 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.16 - 5.12 (m, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H)
<제조예 19> ( S )-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘
Figure pat00079
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.64 - 7.58 (m, 2H), 5.16 - 5.06 (dd, J = 6.4, 8.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (dd, J = 7.6, 15.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H)
<제조예 20> ( S )-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘
Figure pat00080
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 7.78 - 7.63 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 5.03 - 4.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H)
<제조예 21> ( S )-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘
Figure pat00081
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.80 - 7.87 (dd, J = 2.0,7.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 4.98 - 4.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 2.85 - 2.81(m, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 1H)
<제조예 22> ( S )-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘
Figure pat00082
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 5.13 - 5.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H)
<제조예 23> ( S )-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘
Figure pat00083
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.67 - 3.65 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H)
<제조예 24> ( S )-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘
Figure pat00084
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (td, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.88 (dtd, J = 11.5, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 2.58 (dq, J = 12.5, 8.5 Hz, 1H)
<제조예 25> ( S )-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘
Figure pat00085
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71-8.68 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.53 - 5.49 (dd, J = 6.8, 8.0 Hz, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 4H)
<제조예 26> ( S )-3-(피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘
Figure pat00086
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.09 - 9.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.96 - 8.95 (d, J = 5.2 Hz 1H), 8.76 - 8.74 (m, 1H), 8.15 - 8.12 (dd, J = 5.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.34 -5.30 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.69 - 2.66 (m, 1H)
<제조예 27> ( S )-5-(아이소옥사졸리딘-3-일)니코티노나이트릴
Figure pat00087
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.79 - 8.76 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 5.58 (br s, 1H), 4.67 - 4.66 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.84 - 3.82 (m, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.29 - 2.25 (m, 1H)
<제조예 28> ( S )-3-(4-(트라이플루오로메틸)싸이아졸-2-일)아이소옥사졸리딘
Figure pat00088
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.71 (s, 1H), 5.76 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.88 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 2H)
<실시예 8> N -(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸-1-일)싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00089
단계 1: 2-클로로-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸-1-일)싸이에노[3,2- d ]피리미딘의 제조
2,4-다이클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘(1.53 g, 7.46 mmol), 상기 제조예 1에 따라 준비한 5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸(2 mL, 8.21 mmol) 및 DIPEA(2.61 mL, 14.92 mmol)를 DMSO(19 mL)에 용해시킨 후, 60℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응을 완결한 후, 온도를 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 회수하였다. 수득한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에 농축하고, 중압액체크로마토그래피(n-헥세인/에틸아세테이트)로 정제하여 목적 화합물(1 g, 43% yield)을 수득하였다.
MS(m/z): 315.2[M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ8.31(d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 6H), 5.71 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 18.8, 11.7, 1.0 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 19.0, 4.0, 1.5 Hz, 1H)
단계 2: N -(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸-1-일)싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-아민의 제조
상기 실시예 8의 단계 1에서 수득한 2-클로로-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘(300 mg, 0.75 mmol)과 3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(290 mg, 0.75 mmol), K2CO3(312mg,2.26mmol)을 sec-BuOH(2.5 mL)에 용해시킨 후, 질소 하에서 5분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 상기 반응 혼합물에 Pd2(dba)3(69 mg,0.075 mmol)와 Xphos(71.8 mg, 0.151 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 완결한 후, 온도를 실온으로 낮추고, 반응물을 규조토로 여과하였다. 수득한 여과액을 감압 하에 농축한 후, 중압액체크로마토그래피(MeOH/DCM 0~10%)로 정제하여 고체 상태의 목적 화합물 N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 (224 mg, 51% yield)을 수득하였다.
MS(m/z): 583.4[M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ8.70(s,2H),8.06(d,J = 5.5 Hz, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.36 - 7.17 (m, 11H), 7.12 (dd, J = 11.4, 5.8 Hz, 6H), 5.75 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 9H), 3.31 (t, J = 10.2 Hz, 6H), 2.83 (dd, J = 18.6, 2.3 Hz, 3H), 2.61 (d, J = 51.9 Hz, 15H), 2.37 (s, 6H), 1.84 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 1.56 (dd, J = 20.5, 11.0 Hz, 4H)
<실시예 57> ( S )- N -(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00090
단계 1: ( S )-2-(2-클로로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
2,4-다이클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘(1 g, 5.18 mmol), 상기 제조예 2에 따라 준비한 (S)-3-페닐아이소옥사졸리딘(0.85 g, 5.70 mmol) 및 DIPEA(1.8 ml, 10.36 mmol)를 DMSO(10 ml)에 용해시킨 후 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 온도를 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 회수하였다. 수득한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에 농축하고, 중압액체크로마토그래피(EA/Hex 0~40%)로 정제하여 목적 화합물 (S)-2-(2-클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘(1.7 g, 85% yield)을 수득하였다.
MS(m/z): 318.1[M+1]+
단계 2: ( S )- N -(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-아민의 제조
상기 실시예 57의 단계 1에서 수득한 (S)-2-(2-클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘 (95 mg, 0.3 mmol)과 3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(90 mg, 0.3 mmol), K2CO3(123 mg,0.89 mmol)을 sec-BuOH(1 mL)에 용해시킨 후, 질소 하에서 5분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 상기 반응 혼합물에 Pd2(dba)3(27 mg,0.03 mmol)와 Xphos(28 mg, 0.06 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 완결한 후, 온도를 실온으로 낮추고, 반응물을 규조토로 여과하였다. 수득한 여과액을 감압 하에 농축한 후, 중압액체크로마토그래피(MeOH/DCM 0~15%)로 정제하여 고체 상태의 목적 화합물 (S)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 (94 mg, 54% yield)을 수득하였다.
MS(m/z): 586.4[M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.46 - 2.22 (m, 9H), 2.19 (s, 3H), 1.79 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 2H)
<실시예 69> N -(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸-1-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00091
단계 1: 2,4-다이클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘의 제조
2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5 g, 26.6 mmol)을 DMF(26 ml)에 녹인 후 0℃에서 NaH(1.3 g)을 천천히 넣어주었다. 0℃에서 30분간 교반해준 후 (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실레인 (7.08 ml, 39.9 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 적가하였다. 상온에서 2시간 교반한 뒤 반응 혼합물을 과량의 물에 넣어 생성된 고체를 필터하여 목적화합물 2,4-다이클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(8.2g 97% yield)을 수득하였다.
MS(m/z): 318.1[M+1]+
단계 2: 2-클로로-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸-1-일)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘의 제조
상기 실시예 69 단계1에서 얻은 2,4-다이클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1 g, 3.93 mmol), 상기 제조예 1에 따라 준비한 5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸(2 mL, 8.21 mmol) 및 DIPEA(2.2 mL, 12.6 mmol)를 DMSO(11 mL)에 용해시킨 후, 60℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응을 완결한 후, 온도를 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 회수하였다. 수득한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에 농축하고, 중압액체크로마토그래피(n-헥세인/에틸아세테이트)로 정제하여 목적 화합물 2-클로로-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.8 g, 60% yield)을 수득하였다.
MS(m/z): 428.2[M+1]+
단계 3: N -(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸-1-일)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-아민의 제조
상기 실시예 69의 단계 2에서 수득한 2-클로로-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(200 mg, 0.47 mmol)과 3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(142 mg, 0.47 mmol), K2CO3(194 mg,1.4 mmol)을 sec-BuOH(1.5 mL)에 용해시킨 후, 질소 하에서 5분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 상기 반응 혼합물에 Pd2(dba)3(43 mg,0.047 mmol)와 Xphos(44 mg, 0.093 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 완결한 후, 온도를 실온으로 낮추고, 반응물을 규조토로 여과하였다. 수득한 여과액을 감압 하에 농축한 후, 중압액체크로마토그래피(MeOH/DCM 0~10%)로 정제하여 고체 상태의 목적 화합물 N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(220 mg, 67% yield)을 수득하였다.
MS(m/z): 696.5[M+1]+
단계 4: N -(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸-1-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-아민의 제조
상기 실시예 69의 단계 3에서 수득한 N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(220 mg, 0.32 mmol)을 DCM(1.5 ml)에 녹인 후 TFA(73 μl, 0.95 mmol)을 넣고 상온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축 후 1,4-다이옥세인(1.5 ml)에 녹인 후 암모니아수(123 μl, 3.16 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 교반 한 뒤 감압 농축하고 Prep-150 LC System으로 정제하여 고체 상태의 목적 화합물 N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (110 mg, 50% yield)을 수득하였다.
MS(m/z): 566.4[M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.07 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 5H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 2.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.32 (s, 8H), 3.26 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.45 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 2.16 (s, 4H), 1.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 10.9 Hz, 3H)
<실시예 129> ( R )- N -(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00092
단계 1: ( R) -2-(2-클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
2,4-다이클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1 g, 3.14 mmol), 상기 제조예 3에서 준비된 (R)-3-페닐아이소옥사졸리딘(0.5 g, 3.46 mmol), DIPEA(1.1 ml, 6.28 mmol)을 DMSO(2 ml)에 녹인 후 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응을 완결한 후, 온도를 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 회수하였다. 수득한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에 농축하고, 중압액체크로마토그래피(EA/Hex 0~50%)로 정제하여 목적 화합물 (R)-2-(2-클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘 (1.3 g, 90% yield)을 수득하였다.
MS(m/z): 431.16[M+1]+
단계 2: ( R )- N -(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-아민의 제조
상기 실시예 129 단계 1에서 수득한 (R)-2-(2-클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘(200 mg, 0.46 mmol)과 3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(141 mg, 0.46 mmol), K2CO3(160 mg,1.16 mmol)을 sec-BuOH(1.5 mL)에 용해시킨 후, 질소 하에서 5분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 상기 반응 혼합물에 Pd2(dba)3(42 mg,0.046 mmol)와 Xphos(44 mg, 0.093 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 완결한 후, 온도를 실온으로 낮추고, 반응물을 규조토로 여과하였다. 수득한 여과액을 감압 하에 농축한 후, 중압액체크로마토그래피(MeOH/DCM 0~10%)로 정제하여 고체 상태의 목적 화합물 (R)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(162 mg, 50% yield)을 수득하였다.
MS(m/z): 699.4[M+1]+
단계 3: ( R )- N -(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-아민의 제조
상기 실시예 129의 단계 2에서 수득한 (R)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (162 mg, 0.32 mmol)을 DCM(1.5 ml)에 녹인 후 TFA(89 μl, 1.16 mmol)을 넣고 상온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축 후 1,4-다이옥세인(1.5 ml)에 녹인 후 암모니아수(90 μl, 2.32 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 교반한 뒤 감압 농축하고, Prep-150 LC System으로 정제하여 고체 상태의 목적 화합물 (R)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (83 mg, 63% yield)을 수득하였다.
MS(m/z): 569.3[M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.27(d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 4.24 (td, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.44 - 3.19 (m, 10H), 2.84 (qq, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 4H), 2.30 (ddt, J = 11.9, 7.9, 4.3 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.81 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 11.6 Hz, 2H).
상기 실시예 8, 57, 69, 129와 유사한 방법으로 본 발명의 모든 실시예 화합물(실시예 1 내지 129)을 제조하였으며, 각 실시예 화합물의의 화학구조, 화합물명과 NMR, LC-MS 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실시예 화합물 구조 화합물명 1H NMR LC-MS
(m/z)
1
Figure pat00093
 N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.09 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.95 (dd, J = 4.0, 1.9 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H) 470.2
[M+H]+
2
Figure pat00094
 N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸-N-(4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤젠-1,4-다이아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 16.7, 8.8 Hz, 3H), 7.25 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 5H), 7.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.73 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 18.5, 11.9, 1.3 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H) 472.3 [M+H]+
3
Figure pat00095
 N-(4-모르폴리노페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 14.3, 6.4 Hz, 3H), 7.29 - 7.20 (m, 5H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 3H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.71 - 3.67 (m, 4H), 3.66 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.89 - 2.85 (m, 4H), 2.80 (ddd, J = 18.6, 4.2, 1.7 Hz, 1H) 457.2 [M+H]+
4
Figure pat00096
 N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.67 (dd, J = 17.6, 12.2 Hz, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 4H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 4H), 2.23 (s, 3H) 471.4 [M+H]+
5
Figure pat00097
 N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J = 18.6, 11.9, 1.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 4H), 2.81 (ddd, J = 18.6, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 4H), 2.22 (s, 3H) 471.3 [M+H]+
6
Figure pat00098
 N-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.0, 5.8 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 11.9, 4.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (ddd, J = 18.6, 12.0, 1.4 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 4H), 2.82 (ddd, J = 18.7, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 4H), 2.23 (s, 3H) 500.3 [M+H]+
7
Figure pat00099
 N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.72 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 17.8, 11.8 Hz, 9H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.07 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.71 (dd, J = 21.8, 11.0 Hz, 2H) 553.4 [M+H]+
8
Figure pat00100
 N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 2H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.36 - 7.17 (m, 11H), 7.12 (dd, J = 11.4, 5.8 Hz, 6H), 5.75 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 9H), 3.31 (t, J = 10.2 Hz, 6H), 2.83 (dd, J = 18.6, 2.3 Hz, 3H), 2.61 (d, J = 51.9 Hz, 15H), 2.37 (s, 6H), 1.84 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 1.56 (dd, J = 20.5, 11.0 Hz, 4H). 583.4 [M+1]+
9
Figure pat00101
 N-(4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 7.24 (s, 3H), 7.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 18.1, 12.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 6H), 2.80 (dd, J = 18.6, 2.6 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 4.4 Hz, 5H), 2.23 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 15.1 Hz, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 3H) 540.4 [M+H]+
10
Figure pat00102
 N-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 11.9, 4.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 12.6, 4.1 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.60 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.28 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.83 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.51 (dt, J = 11.6, 8.9 Hz, 2H) 583.4 [M+H]+
11
Figure pat00103
 (4-메틸피페라진-1-일)(4-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.82 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 18.5, 11.9, 1.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 4H), 2.82 (ddd, J = 18.6, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 4H), 2.22 (s, 3H) 498.3 [M+H]+
12
Figure pat00104
 N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 - 7.14 (m, 9H), 6.76 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 18.1, 12.0 Hz, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.40 (s, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.22 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 1.21 - 1.15 (m, 2H), 0.97 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 2H), 0.68 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 2H) 538.4 [M+H]+
13
Figure pat00105
 N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 18.7, 8.7 Hz, 5H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 11.9, 4.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.67 (dd, J = 17.2, 12.1 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 16.9, 4.2 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.69 (s, 2H) 485.3 [M+H]+
14
Figure pat00106
 2-((3R)-3-(3-사이클로프로필-5-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)피롤리딘-1-일)에탄-1-올 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 4H), 7.21 (t, J = 5.5 Hz, 8H), 7.10 (s, 2H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.81 - 5.74 (m, 2H), 5.07 (d, J = 19.1 Hz, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.75 (d, J = 18.5 Hz, 10H), 3.50 (s, 2H), 3.31 (d, J = 22.0 Hz, 8H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 21.2, 15.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 0.95 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 0.66 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 4H). 541.3 [M+H]+
15
Figure pat00107
 (4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)(3-메톡시-5-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.32 (s, 5H), 2.86 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 4H). 558.4 [M+H]+
16
Figure pat00108
 1-(2-(3-에틸-5-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페리딘-4-올 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 6H), 7.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.86 - 5.72 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.70 (dd, J = 18.1, 12.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.77 (d, J = 59.2 Hz, 4H), 2.16 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.44 (t, J = 20.3 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 543.3 [M+H]+
17
Figure pat00109
 N-(3-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (dq, J = 14.8, 7.6 Hz, 5H), 7.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 18.2, 12.5 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 0.83 (dd, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H) 484.3 [M+H]+
18
Figure pat00110
 N-(3-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.67 (dd, J = 18.6, 11.9 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.98 (dt, J = 16.6, 7.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H). 484.3 [M+H]+
19
Figure pat00111
 N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤자마이드 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 7.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 2H) 512.3 [M+H]+
20
Figure pat00112
 4-메틸-N-(4-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카복사마이드 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 7.29 - 7.21 (m, 5H), 7.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J = 18.5, 11.9, 1.3 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 5.9, 5.4, 1.9 Hz, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H) 512.3 [M+H]+
21
Figure pat00113
 N-(2-메틸-4-모르폴리노페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.02 (s, 3H) 471.3 [M+H]+
22
Figure pat00114
 모르폴리노(4-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.17 (dd, J = 7.1, 4.5 Hz, 3H), 5.82 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.62 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.49 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 4H), 2.82 (ddd, J = 18.6, 4.2, 1.7 Hz, 1H) 485.2 [M+H]+
23
Figure pat00115
 N-(4-((4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.77 (s, 2H), 6.57 - 6.50 (m, 5H), 5.75 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.65 (dd, J = 18.1, 12.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 18.7, 2.4 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H) 466.2 [M+H]+
24
Figure pat00116
 N-(3-((4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 466.3 [M+H]+
25
Figure pat00117
 2-메틸-5-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)아이소인돌린-1-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.90 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 51.0, 17.8 Hz, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (ddd, J = 19.0, 3.5, 1.7 Hz, 1H) 441.3 [M+H]+
26
Figure pat00118
 N-(1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.71 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 7H), 5.89 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 18.6, 11.5 Hz, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.94 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 2.09 (d, J = 4.6 Hz, 2H). 448.3 [M+H]+
27
Figure pat00119
 N-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 5.91 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 18.5, 12.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.79 (s, 6H), 1.30 - 0.71 (m, 2H). 433.3 [M+H]+
28
Figure pat00120
 4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.31 - 7.17 (m, 4H), 5.88 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 18.5, 11.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.15 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 26.7, 13.9 Hz, 4H). 445.2 [M+H]+
29
Figure pat00121
 N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 23.3, 13.8, 7.3 Hz, 8H), 5.90 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.77 (dd, J = 18.6, 11.7 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 2.29 - 1.91 (m, 4H). 459.3 [M+H]+
30
Figure pat00122
 4-(5-사이클로헥실-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.25 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.59 (dt, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 4H), 3.10 (dd, J = 18.1, 11.3 Hz, 4H), 2.96 (dd, J = 19.0, 2.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.28 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.56 (dd, J = 36.3, 11.2 Hz, 4H), 1.27 - 1.14 (m, 3H), 1.11 - 0.97 (m, 3H) 476.4 [M+H]+
31
Figure pat00123
 N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-(나프탈렌-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.76 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.90 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J = 18.5, 12.1, 1.3 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.89 (ddd, J = 18.7, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 4H), 2.42 (s, 3H) 520.4 [M+H]+
32
Figure pat00124
 4-(5-(아이소퀴놀린-3-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.93 (dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 4H), 3.05 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 2.86 (s, 4H), 2.50 (s, 3H) 521.4 [M+H]+
33
Figure pat00125
 N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-(피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.76 (dd, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 18.3, 12.0 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 4H), 2.97 (dd, J = 18.6, 4.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 4H), 2.27 (s, 3H) 471.4 [M+H]+
34
Figure pat00126
 N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-(피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.78 (dd, J = 11.9, 4.6 Hz, 1H), 3.71 (ddd, J = 18.6, 12.0, 1.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 4H), 3.05 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 18.7, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H) 471.4 [M+H]+
35
Figure pat00127
 N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-(피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.73 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 4H), 2.83 (ddd, J = 18.7, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 4H), 2.40 (s, 3H) 471.4 [M+H]+
36
Figure pat00128
 4-(5-(3-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (dt, J = 7.5, 6.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 3H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 18.6, 11.9, 1.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 26.8 Hz, 4H), 3.17 (s, 4H), 2.87 (ddd, J = 18.8, 4.4, 1.6 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H) 488.4 [M+H]+
37
Figure pat00129
 N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민


567.5 [M+H]+
38
Figure pat00130
 N-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 4H), 7.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 18.5, 11.9, 1.4 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.80 (ddd, J = 18.6, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.84 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.49 (qd, J = 12.1, 3.8 Hz, 2H) 498.4 [M+H]+
39
Figure pat00131
 N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 15.3, 7.5 Hz, 3H), 7.24 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 5H), 7.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 18.5, 12.0, 1.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 4H), 2.80 (ddd, J = 18.6, 4.3, 1.7 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 2.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 484.3 [M+H]+
40
Figure pat00132
 N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.04 (s, 4H), 2.88 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.52 (s, 3H) 500.4 [M+H]+
41
Figure pat00133
 N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 11.9, 4.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (ddd, J = 18.5, 11.9, 1.3 Hz, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 2.82 (ddd, J = 18.6, 4.5, 1.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 4H), 2.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 514.4 [M+H]+
42
Figure pat00134
 N-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 11.9, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 3.68 (ddd, J = 18.6, 11.9, 1.4 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 18.7, 4.6, 1.7 Hz, 1H) 482.3 [M+H]+
43
Figure pat00135
 N-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 3H), 7.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.71 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 8.8, 7.5 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.86 (dq, J = 18.0, 9.0 Hz, 1H) 484.3 [M+H]+
44
Figure pat00136
 N-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 15.4, 8.0 Hz, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 4H), 7.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.72 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 18.5, 11.9, 1.3 Hz, 1H), 3.51 (dt, J = 10.1, 6.7 Hz, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 16.9, 8.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.28 (dq, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H) 484.3 [M+H]+
45
Figure pat00137
 N-(4-(2-(다이에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 9H), 7.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.67 (ddd, J = 18.5, 11.9, 1.3 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.81 (ddd, J = 18.7, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (s, 4H), 1.06 (t, J = 6.7 Hz, 6H) 487.4 [M+H]+
46
Figure pat00138
 N-(4-(2-(다이에틸아미노)에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 515.5 [M+H]+
47
Figure pat00139
 N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 2.80 (ddd, J = 18.6, 4.2, 1.6 Hz, 1H), 2.58 (dt, J = 20.5, 6.5 Hz, 4H), 1.83 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6H) 501.4 [M+H]+
48
Figure pat00140
 N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)-3,5-다이메틸페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 529.5 [M+H]+
49
Figure pat00141
 N-(3,5-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.22 (s, 3H), 7.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 18.5, 3.6, 1.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.12 (d, J = 8.1 Hz, 6H), 1.74 (s, 4H) 527.5 [M+H]+
50
Figure pat00142
 N-(3,5-다이메틸-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 556.4 [M+H]+
51
Figure pat00143
 4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-N-(3,4,5-트라이메톡시페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 5.6, 4.6 Hz, 3H), 7.08 (s, 2H), 5.75 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.92 (ddd, J = 18.7, 3.6, 1.7 Hz, 1H) 462.3 [M+H]+
52
Figure pat00144
 2-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤자마이드 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 7.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 2.86 (ddd, J = 18.6, 3.9, 1.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 19.6, 9.4 Hz, 2H) 542.4 [M+H]+
53
Figure pat00145
 N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 18.5, 11.8, 1.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 6.2, 3.0 Hz, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.23 (s, 3H) 538.4 [M+H]+
54
Figure pat00146
 N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.1, 2.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 18.5, 11.8, 1.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.84 (ddd, J = 18.6, 4.1, 1.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 8H), 2.18 (s, 3H) 552.4 [M+H]+
55
Figure pat00147
 N-(3,5-다이플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 4H), 2.83 (ddd, J = 18.6, 3.7, 1.7 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 13.0, 9.4 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.76 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.50 (qd, J = 11.8, 4.1 Hz, 2H) 589.4 [M+H]+
56
Figure pat00148
 N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 6H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.01 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 2.83 (ddd, J = 18.6, 3.7, 1.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 4H), 2.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 520.3 [M+H]+
57
Figure pat00149
 (S)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.46 - 2.22 (m, 9H), 2.19 (s, 3H), 1.79 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 2H). 586.4 [M+H]+
58
Figure pat00150
 (R)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 7.8, 3.2 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.28 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 3H), 2.39 - 2.18 (m, 7H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.51 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H). 586.4 [M+H]+
59
Figure pat00151
 (S)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 4H), 7.41 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.36 (td, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 4H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.45 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.22 (s, 3H) 473.2[M+H]+
60
Figure pat00152
 (R)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 4.35 (td, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 9.4, 7.4 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.93 (tdd, J = 11.8, 7.1, 2.9 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.37 - 2.15 (m, 5H). 473.3 [M+H]+
61
Figure pat00153
 N-(3-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.14 - 6.07 (m, 1H), 5.92 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 9.1, 7.2 Hz, 3H), 3.21 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 9.4, 6.8 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.74 (dq, J = 11.8, 9.1 Hz, 1H). 487.3 [M+H]+
62
Figure pat00154
 N-(3-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 7.9, 3.5 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.24 (td, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 9.4, 6.8 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.91 (dtt, J = 11.9, 8.0, 3.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.06 (ddt, J = 9.4, 7.2, 3.6 Hz, 1H), 1.75 (dq, J = 11.7, 9.0 Hz, 1H). 487.3 [M+H]+
63
Figure pat00155
 N-(3-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.14 - 6.09 (m, 1H), 5.93 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.25 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 8H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H). 487.3 [M+H]+
64
Figure pat00156
 N-(3-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.13 - 6.09 (m, 1H), 5.92 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 3H), 3.21 (td, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 9.1, 7.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.77 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.36 (dtd, J = 12.0, 8.3, 5.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 7H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.73 (dq, J = 11.7, 9.1 Hz, 1H). 487.3 [M+H]+
65
Figure pat00157
 2-((R)-3-(3-사이클로프로필-5-((4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)피롤리딘-1-일)에탄-1-올 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.04 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.72 (ddt, J = 9.3, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 7.9, 3.5 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 - 2.64 (m, 6H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.65 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 2H), 0.57 (qd, J = 4.4, 1.2 Hz, 2H). 544.3 [M+H]+
66
Figure pat00158
 (S)-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)(3-메톡시-5-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 4.35 (td, J = 7.9, 3.5 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.50 (q, J = 6.0 Hz, 3H), 3.33 (s, 6H), 2.48 - 2.31 (m, 8H). 561.3 [M+H]+
67
Figure pat00159
 (R)-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)(3-메톡시-5-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 6.44 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.35 (td, J = 8.0, 3.5 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (q, J = 5.9 Hz, 3H), 3.33 (s, 6H), 2.48 - 2.28 (m, 8H). 561.3 [M+H]+
68
Figure pat00160
 N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 7.21 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 11.9, 4.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.79 (d, J = 30.6 Hz, 4H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 1.23 (s, 3H) 453.2[M+H]+
69
Figure pat00161
 N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 5H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 2.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.32 (s, 8H), 3.26 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.45 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 2.16 (s, 4H), 1.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 10.9 Hz, 3H) 566.4 [M+H]+
70
Figure pat00162
 (4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)(3-메톡시-5-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온 541.3 [M+H]+
71
Figure pat00163
 2-((3R)-3-(3-사이클로프로필-5-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)피롤리딘-1-일)에탄-1-올 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 7H), 7.18 (dt, J = 8.6, 4.2 Hz, 2H), 5.79 (dd, J = 11.8, 3.7 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 18.4, 11.8, 1.6 Hz, 2H), 2.90 - 2.62 (m, 7H), 2.43 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 3H), 1.54 (dt, J = 16.0, 8.1 Hz, 1H), 0.89 (ddt, J = 10.5, 8.1, 4.6 Hz, 3H), 0.67 - 0.55 (m, 2H). 524.3 [M+H]+
72
Figure pat00164
 N-(3-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 8H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 6.06 - 6.01 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.7 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.02 (ddd, J = 9.1, 7.8, 6.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.69 (m, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.14 (dtd, J = 11.8, 6.6, 2.2 Hz, 2H), 1.80 (dq, J = 12.1, 9.3 Hz, 2H). 467.3 [M+H]+
73
Figure pat00165
 N-(3-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 7H), 7.11 (dt, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 3H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 9.9, 6.5, 3.5 Hz, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.12 (q, J = 7.3, 6.3 Hz, 1H). 467.3 [M+H]+
74
Figure pat00166
 (S)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.45 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.22 (s, 3H) 456.2[M+H]+
75
Figure pat00167
 (S)-4-(3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.82 - 5.77 (m, 1H), 4.27 (td, J = 7.8, 3.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.91 (s, 3H) 485.3[M+H]+
76
Figure pat00168
 (S)-4-(3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.86 - 2.83 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H) 473.2 [M+H]+
77
Figure pat00169
 (S)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-(싸이오펜-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 461.2 [M+H]+
78
Figure pat00170
 (S)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-(피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 - 8.63 (m, 2H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.01 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.45 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.22 (s, 3H) 456.2 [M+H]+
79
Figure pat00171
 (S)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.23 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 3.9, 2.0 Hz, 3H), 2.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H) 469.3 [M+H]+
80
Figure pat00172
 (S)-N-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.83 - 5.78 (m, 1H), 4.27 (dt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.23 (s, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 1H) 485.3 [M+H]+
81
Figure pat00173
 (S)-2-(4-(4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-올 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.26 (td, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 3.79 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.84 (dd, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 4H), 2.47 (s, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 1H) 486.5 [M+H]+
82
Figure pat00174
 (S)-2-(4-(2-메톡시-4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-올 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.24 (td, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 3.79 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.53 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 5H), 2.56 (s, 4H), 2.45 (s, 2H), 2.30 (ddt, J = 12.7, 8.2, 4.3 Hz, 1H) 516.5 [M+H]+
83
Figure pat00175
 (S)-N-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.59 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 4.35 (td, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 3H), 2.81 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.14 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H) 483.3 [M+H]+
84
Figure pat00176
 (S)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 5H), 7.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.72 (s, 8H), 3.46 (s, 5H), 2.95 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.33 - 2.29 (m, 2H) 538.3 [M+H]+
85
Figure pat00177
 (S)-N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 552.3 [M+H]+
86
Figure pat00178
 (S)-N-(4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.24 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.85 (td, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 1.83 (s, 8H), 1.80 (s, 1H), 1.56 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 11.8, 3.8 Hz, 2H) 564.3 [M+H]+
87
Figure pat00179
 (S)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.46 (d, J = 53.0 Hz, 8H), 3.27 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 2.83 (dtd, J = 11.9, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 5H), 2.29 (qt, J = 8.1, 4.6 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.52 (tt, J = 12.5, 6.0 Hz, 2H). 569.4 [M+H]+
88
Figure pat00180
 (S)-N-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 5H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.75 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.08 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 3H) 568.3 [M+H]+
89
Figure pat00181
 (S)-2-(4-(1-(4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-올 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 7.8, 3.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.55 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 6H), 2.46 - 2.37 (m, 4H), 2.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 2H) 569.5 [M+H]+
90
Figure pat00182
 (S)-2-(4-(1-(2-메톡시-4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-올 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.24 (td, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 3.79 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.84 (ddp, J = 11.9, 8.2, 3.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 6H), 2.40 (s, 4H), 2.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.30 (dt, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.79 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H) 599.6 [M+H]+
91
Figure pat00183
 N-(3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(메틸설폰일)페닐)-4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.25 (td, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.84 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.13 (d, J = 11.3 Hz, 1H) 545.2 [M+H]+
92
Figure pat00184
 N-(3-((1R,4R)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(메틸설폰일)페닐)-4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.74 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.83 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.87 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.83 (dt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.36 (dt, J = 11.0, 3.4 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 11.3 Hz, 1H) 545.2 [M+H]+
93
Figure pat00185
 2-((R)-3-(3-사이클로프로필-5-((4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)피롤리딘-1-일)에탄-1-올 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 4.72 (ddd, J = 9.2, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.15 (m, 4H), 2.08 (s, 1H), 1.80 - 1.59 (m, 3H), 0.86 - 0.81 (m, 2H), 0.58 (dt, J = 6.5, 3.2 Hz, 2H). 527.4 [M+H]+
94
Figure pat00186
 (S)-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)(3-메톡시-5-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.42 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.69 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.30 (dt, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 6H), 2.84 (dtt, J = 12.0, 8.3, 3.8 Hz, 3H), 2.32 (dtd, J = 12.4, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.91 (s, 4H). 544.4 [M+H]+
95
Figure pat00187
 (S)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤자마이드 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.33 (s, 4H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.31 (t, J = 5.0 Hz, 4H) 497.3 [M+H]+
96
Figure pat00188
 (S)-(3-메톡시-4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(모르폴리노)메탄온 501.2[M+H]+
97
Figure pat00189
 (S)-(3-메톡시-4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-모르폴리노피페리딘-1-일)메탄온 584.3[M+H]+
98
Figure pat00190
 (S)-(3-메톡시-4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.82 - 5.75 (m, 1H), 4.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.90 (ddt, J = 8.5, 4.9, 2.8 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.28 (ddd, J = 9.4, 5.7, 4.1 Hz, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 2H) 596.3 [M+H]+
99
Figure pat00191
 N-(3-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.06 (ddd, J = 8.2, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 9.1, 7.2 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 3.12 (td, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 9.1, 7.7 Hz, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 3H), 2.31 (dtd, J = 12.5, 8.2, 4.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H). 470.4 [M+H]+
100
Figure pat00192
 N-(3-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.81 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.58 (ddq, J = 10.5, 6.5, 3.2 Hz, 5H), 3.34 (td, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.38 - 2.13 (m, 4H). 470.4 [M+H]+
101
Figure pat00193
 (S)-N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)-3,5-다이메틸페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.25 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 4.25 (td, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 4H), 2.30 (ddt, J = 12.1, 8.2, 4.1 Hz, 1H), 1.88 (s, 6H), 1.80 (dt, J = 12.9, 6.6 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 6H) 515.5 [M+H]+
102
Figure pat00194
 (S)-N-(3,5-다이메틸-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.24 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 4.25 (td, J = 8.0, 3.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.43 (s, 5H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.23 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 2.06 (s, 9H), 1.85 - 1.81 (m, 2H) 541.3 [M+H]+
103
Figure pat00195
 (S)-N,N-다이메틸-2-(4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸로-1-일)아세트아마이드 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 5.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.13 (td, J = 7.4, 4.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 6H), 2.09 (s, 2H) 433.3 [M+H]+
104
Figure pat00196
 (S)-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-아민 412.2 [M+H]+
105
Figure pat00197
 (S)-2-메틸-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.27 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 3H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.16 (q, J = 14.9 Hz, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 1H), 2.28 (s, 3H) 426.2 [M+H]+
106
Figure pat00198
 (S)-6-메톡시-2-메틸-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 3.09 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 1H), 2.27 (s, 3H) 456.2 [M+H]+
107
Figure pat00199
 (S)-6-메톡시-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-아민 442.2 [M+H]+
108
Figure pat00200
 (S)-6-메톡시-7-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.45 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.73 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.98 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.57 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 6.5, 2.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H) 456.2 [M+H]+
109
Figure pat00201
 (S)-2-메틸-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 6H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (d, J = 6.2 Hz, 1H) 426.2 [M+H]+
110
Figure pat00202
 (S)-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-아민 412.2 [M+H]+
111
Figure pat00203
 (S)-2-메틸-1-(6-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 484.3 [M+H]+
112
Figure pat00204
 (S)-1-(6-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄1-온 454.2 [M+H]+
113
Figure pat00205
 (S)-6-메톡시-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.21 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.29 (ddd, J = 12.9, 10.6, 6.6 Hz, 1H) 442.2 [M+H]+
114
Figure pat00206
 (S)-6-메톡시-2-메틸-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.20 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 7.9, 3.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 1H) 456.2 [M+H]+
115
Figure pat00207
 (S)-3,3-다이메틸-5-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)아이소벤조퓨란-1(3H)-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.51 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.35 (dt, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 3H) 441.2 [M+H]+
116
Figure pat00208
 (S)-5-클로로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 - 11.49 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 5.86 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.17 (td, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.78 (dtd, J = 12.1, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.22 (s, 3H) 490.3 [M+H]+
117
Figure pat00209
 (S)-N-(5-클로로-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.39 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 29.1, 8.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 4.18 (td, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 3H), 3.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.80 (dq, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 1H) 447.2 [M+H]+
118
Figure pat00210
 (S)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.83 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 7.8, 3.1 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.45 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.22 (s, 3H) 481.3 [M+H]+
119
Figure pat00211
 (S)-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.34 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.84 - 5.78 (m, 1H), 4.34 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.66 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.50 (s, 5H), 2.99 (s, 5H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.31 (ddt, J = 9.2, 5.6, 2.9 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.3 Hz, 2H) 563.3[M+H]+
120
Figure pat00212
 (S)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-2-((1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 13.9, 6.5, 2.1 Hz, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 4.31 (td, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 8.9, 7.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 1H) 438.3 [M+H]+
121
Figure pat00213
 (S)-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 4.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 5H), 3.05 - 2.86 (m, 4H), 2.74 (s, 6H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.63 (d, J = 12.3 Hz, 2H) 593.3 [M+H]+
122
Figure pat00214
 (S)-2-((2-사이클로프로필-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)아미노)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.40 - 3.21 (m, 2H), 2.95 (dt, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 23.4, 5.6 Hz, 4H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.72 (dt, J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 0.54 - 0.48 (m, 2H), 0.35 (dq, J = 6.1, 2.9, 2.5 Hz, 2H) 507.2 [M+H]+
123
Figure pat00215
 (S)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 4H), 7.39 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 4.15 (dt, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.64 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.47 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.23 (s, 4H) 524.3 [M+H]+
124
Figure pat00216
 (S)-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.00 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.30 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 (dtt, J = 8.8, 6.5, 3.5 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.27 (dddd, J = 11.8, 9.4, 8.0, 5.6 Hz, 1H) 481.3 [M+H]+
125
Figure pat00217
 N-(3-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.08 - 6.04 (m, 1H), 5.95 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 9.1, 7.2 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 3.12 (td, J = 9.3, 6.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.79 (dddd, J = 23.8, 16.6, 11.2, 5.5 Hz, 3H), 2.31 (dtd, J = 12.4, 8.1, 4.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 8H), 2.06 (dtd, J = 12.2, 6.8, 2.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 1H). 470.3 [M+H]+
126
Figure pat00218
 N-(3-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 3.5, 2.1 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.09 - 6.04 (m, 1H), 5.95 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 3H), 2.32 (dtd, J = 12.7, 8.3, 4.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 8H), 2.04 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H). 470.4 [M+H]+
127
Figure pat00219
 (R)-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)(3-메톡시-5-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.41 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.67 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.37 (d, J = 14.8 Hz, 5H), 2.83 (ddt, J = 12.0, 8.3, 3.7 Hz, 1H), 2.32 (dtd, J = 12.4, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (s, 4H). 544.4 [M+H]+
128
Figure pat00220
 (R)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 17.2, 8.2 Hz, 5H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 7.9, 3.3 Hz, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.01 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.84 (dtd, J = 11.7, 7.9, 3.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 5H). 456.4 [M+H]+
129
Figure pat00221
 (R)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 4.24 (td, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.44 - 3.19 (m, 10H), 2.84 (qq, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 4H), 2.30 (ddt, J = 11.9, 7.9, 4.3 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.81 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 11.6 Hz, 2H). 569.3 [M+H]+
실험예 1: 다양한 키나아제에 대한 저해 활성 평가
본 발명에 따른 화합물들의 보다 다양한 효소에 대한 활성을 평가하였다. 구체적으로, DiscoverX 사에 의뢰하여, 상기 실시예 1 내지 129의 화합물 중 선별된 실시예 74에 대하여 효소 선택성을 측정하기로 하고, scanMAX? Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다. 이때, 효소에 처리하는 약물로는 1 μM 농도로 DMSO에 용해시켜 준비한 용액을 사용하였으며, 하기 방정식 1의 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하여, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[방정식 1]
Figure pat00222
상기 식에서, 양성 대조군 및 음성 대조군은 각각 0% 및 DMSO로서 100%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 의미한다. 이때, 산출된 각 효소에 대한 조절 백분율 값이 35% 미만인 경우, 해당 효소에 대해 저해 활성을 갖는 것으로 판단하였다. 이에, 테스트한 일련의 효소 중 본 발명의 화합물이 저해 활성을 나타내는 효소들을 정리하여 그에 대한 조절 백분율과 함께 하기 표 2에 나타내었다.
Kinase 실시예74 Kinase 실시예74 Kinase 실시예74
ABL1(H396P)-nonphosphorylated 18 FLT3(K663Q) 2.3 PIK4CB 16
ABL1(Q252H)-nonphosphorylated 24 FLT3(N841I) 0.3 PIP5K1A 1.2
ABL1(T315I)-nonphosphorylated 29 GRK4 9.3 PIP5K2B 18
ABL1(T315I)-phosphorylated 8.4 HPK1 0.85 PIP5K2C 26
ALK 31 INSR 19 PRP4 20
ALK(C1156Y) 15 IRAK3 24 PYK2 27
ARK5 8.9 ITK 5.1 RET 20
AXL 3.2 JAK1(JH2domain-pseudokinase) 1.2 RET(M918T) 20
BIKE 1.8 JAK2(JH1domain-catalytic) 0 RET(V804L) 5.3
BLK 19 JAK3(JH1domain-catalytic) 0 RET(V804M) 3.9
CDK4 10 JNK1 2.7 RIOK1 5.5
CDK4-cyclinD1 0.55 JNK2 29 RIOK3 3.6
CDK4-cyclinD3 3 JNK3 4.5 ROCK1 11
CDK7 21 KIT(L576P) 31 ROCK2 8
CDKL2 8.2 LCK 12 RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal) 17
CIT 0.3 LOK 8.7 RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal) 31
CLK1 3.4 LRRK2 28 SLK 0.25
CLK2 9.2 LRRK2(G2019S) 25 SNARK 3.7
CLK4 6.4 LTK 27 SRPK1 14
CSNK1G2 21 MAP3K2 14 SRPK3 13
DCAMKL3 15 MAP3K3 25 STK16 26
DLK 9.2 MAP4K2 12 SYK 32
DMPK 0.65 MAP4K3 13 TAK1 16
DYRK1B 11 MAP4K4 30 TAOK3 22
EGFR 28 MAP4K5 21 TIE1 16
EGFR(E746-A750del) 0 MARK3 5.3 TNIK 27
EGFR(L858R) 20 MARK4 18 TRKA 1.1
EGFR(L858R,T790M) 17 MEK1 16 TRKB 8.3
EGFR(L861Q) 30 MEK2 17 TRKC 21
EGFR(T790M) 3.7 MEK5 26 TTK 13
EPHB4 31 MELK 2 TYK2(JH1domain-catalytic) 5.6
FES 32 MERTK 29 TYK2(JH2domain-pseudokinase) 2.6
FGR 17 MET 4.5 ULK1 8.1
FLT3 3.9 MET(M1250T) 11 ULK2 2.5
FLT3(D835H) 21 MET(Y1235D) 7 ULK3 13
FLT3(D835V) 1.7 MLK1 24 VRK2 33
FLT3(D835Y) 0.15 MST3 32 YSK4 8.6
FLT3(ITD) 0.45 MUSK 0.4
FLT3(ITD,D835V) 0 NEK10 0
FLT3(ITD,F691L) 0 PAK3 23
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ALK, ALK(C1156Y), ARK5, AXL, BIKE, BLK, CDK4, CDK4-cyclinD1, CDK4-cyclinD3, CDK7, CDKL2, CIT, CLK1, CLK2, CLK4, CSNK1G2, DCAMKL3, DLK, DMPK, DYRK1B, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(T790M), EPHB4, FES, FGR, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), GRK4, HPK1, INSR, IRAK3, ITK, JAK1(JH2domain-pseudokinase), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT(L576P), LCK, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MARK3, MARK4, MEK1, MEK2, MEK5, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MET(Y1235D), MLK1, MST3, MUSK, NEK10, PAK3, PIK4CB, PIP5K1A, PIP5K2B, PIP5K2C, PRP4, PYK2, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK1, RIOK3, ROCK1, ROCK2, RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal), SLK, SNARK, SRPK1, SRPK3, STK16, SYK, TAK1, TAOK3, TIE1, TNIK, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYK2(JH2domain-pseudokinase), ULK1, ULK2, ULK3, VRK2, YSK4 키나아제에 대하여 조절 백분율 35% 미만의 값을 나타내었다. 이는 본 발명의 화합물이 상기 나열된 효소에 대하여 억제 활성을 갖고 있음을 나타내는 것이며, 이로부터 상기 나열된 효소와 관련된 질환에 적용하여 유용한 효과를 나타낼 수 있음을 암시하는 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 상기 나열된 효소와 관련된 질환의 치료 또는 예방용조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
실험예 2: FLT3 효소 저해능 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 FLT3-ITD 효소에 대한 저해 활성을 평가하였다. 구체적으로, 본 발명의 화합물을 정제된 인간 FLT3-ITD 효소(Signalchem)와 반응시켰다. 반응 버퍼로는 40 mM Tris-HCl pH 7.4, 20 mM MgCl2, 0.5 mg/mL BSA, 및 50 μM DTT의 조성을 사용하였으며, 모든 시험물의 반응은 상기 반응 버퍼 상에서 수행하였다. 시험시 인간 FLT3-ITD 효소(10 ng)와 정제된 ATP(10 μM), 특이적인 기질용액을 25℃상에서 1시간 동안 반응시킨 후, 시험관 내 ADP-Glo? 키나아제 어세이(Promega)를 이용하여 효소 활성을 확인하였다. 2:2:1 비율로 효소 활성 반응액, ADP-Glo 반응액 및 효소능 검출 용액을 반응시켜 효소의 활성 저해도를 Luminoscence로 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매 처리군을 대조군으로 하여 이의 효소 활성 형광도를 기준으로 각 화합물의 처리 농도에 따른 효소 활성 저해 정도를 산출하였으며, 프리즘 소프트웨어(버전 5.01, 그래프패드)를 이용하여 효소 활성을 50% 저해하는 각 화합물의 농도, IC50(nM)을 결정하였다. 상기와 같이 효소 저해능을 측정하여, 산출된 IC50(nM) 값을 하기 표 3에 나타내었다.
실험예 3: FLT3 유전자를 발현하는 AML 세포 증식 억제 활성 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 FLT3 돌연변이 유전자를 발현하는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia; AML) 세포의 증식에 대한 억제 활성을 평가하였다. 구체적으로, FLT3 돌연변이 유전자를 발현하는 급성 골수성 백혈병 세포인 RS4;11, MV4-11 세포를 10% FBS를 첨가한 RPMI-1640(Invitrogen)에 배양하였다. 세포는 화합물을 처리하기 24시간 전에 3000 내지 5000개 세포를 흰색 투명 바닥 96-웰 플레이트(Corning)의 각 웰에 분주하였다. 화합물은 DMSO에 희석시켜(3배씩 희석하여, 총 12개 농도로) 최종 농도가 0.3nM 내지 50μM이 되도록 0.5μL씩 주입하였다. 화합물 처리하고 72시간 경과한 후, CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability assay(Promega)를 처리하여 상온에서 10분 동안 보관하고 판독기(SynergyNeo, Biotek)로 발광강도를 측정하여, 생존 세포를 계수하였다. 각 실험은 3회 반복하여 수행하였다. 결과 값은 용매를 처리한 대조군과 비교한 세포 성장 비율(%)로 산출하였다. 그래프패드 프리즘 프로그램(버전 5.0)을 사용하여 그래프를 도출하고 GI50(nM) 값을 계산하고 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실험예 4: HPK1 효소 저해능 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 HPK1(Hematopoietic progenitor kinase 1)효소에 저해 활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다. 실시예 화합물을 정제된 human GST-HPK1 (1-346, Signalchem)효소와 반응하여 하기와 같은 방법으로 효소 저해능을 평가하였다. 반응버퍼는 40 mM Tris-HCl pH 7.4, 20 mM MgCl2, 0.5mg/mL BSA, 50uM DTT 조성을 사용하였으며 모든 시험물은 반응버퍼상에서 반응을 수행하였다. 시험시 human GST-HPK1 (3ng)효소와 정제된 ATP(3uM), 특이적인 기질용액을 25℃ 상에서 2시간 반응시킨 후 효소활성은 in vitro ADP-GloTM kinase assay (promega)를 이용하여 확인하였다. 2:2:1 비율로 효소활성반응액과 ADP-Glo 반응액, 효소능 detection 용액을 반응시켜서 Luminescence를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매 대조군 효소활성의 형광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 효소활성 저해 정도를 산출하였으며, 이때, 효소활성 저해를 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(nM) 값으로 결정하였다. 각 화합물의 IC50는 GraphPad Prism 8.3.0(GraphPad software Inc., San Diego) 소프트웨어를 이용하여 계산하고 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실험예 5: CDK4, CDK6 효소 저해능 및 유방암세포주 세포증식 억제 활성평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 CDK4, CDK6 효소 저해 활성을 평가하기 위해 ReactionBiology(USA)에서 CDK4 cyclin D1, CDK6 cyclin D1 효소에 대하여 IC50(nM)를 측정하였고 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실험예 6: 유방암세포주 세포증식 억제 활성평가
본 발명에 따른 실시예의 유방암세포주 세포증식 억제 활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다. 유방암세포 MCF-7(한국세포주은행)을 clear bottom white 96-웰 플레이트(Corning)에 3Х103/150μl/웰이 되도록 심은 뒤, 3배수로 연속 희석된 12가지 농도(0.00001-2mM)의 화합물 및 DMSO 대조군이 포함된 배양액을 0.5μl/웰씩 첨가하여 최종농도가 0.00005-10μM이 되도록 처리한 뒤 37℃ CO2 배양기에서 120시간 동안 배양하였다. 120시간 후, 화합물을 처리한 플레이트를 꺼내어, CellTiter-Glo® 2.0 Assay (Promega) 용액을 150μl/웰 처리 후, 잘 섞어 준다. 상온에서 10분정도 잘 섞어주고, 마이크로 플레이트 판독기로 형광도를 측정한다. 데이터는 비히클 기준 처리된 세포에 비례하여 백분율로 나타내었고, GraphPad Prism 8.3.0(GraphPad software Inc., San Diego)을 이용하여 GI50(nM) 값을 계산하고 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
하기 표 3의 실험예 2 내지 6의 결과값은 다음과 같이 표기 하였다.
A = 250nM이상; B = 250nM초과 500nM이하; C = 500nM초과;
실시예 Enzyme assay (IC50) Cell assay (GI50)
FLT3-ITD HPK1 CDK4
cyclin D1		 CDK6
cyclin D1		 RS4;11 MV4-11 MCF-7
1 B C 　 　 　 C C
2 B 　 　 　 C A 　
3 　 　 　 　 　 C 　
4 C 　 　 　 　 C 　
5 C C 　 　 C C C
6 C C 　 　 　 C C
7 A C 　 　 C B C
8 C C 　 　 　 A C
9 C 　 　 　 C C 　
10 A 　 　 　 　 C 　
11 C C 　 　 C C C
12 C C 　 　 C B C
13 C C 　 　 C B C
14 C C 　 　 　 　 C
15 C C 　 　 　 　 C
16 C C 　 　 　 C C
17 C C 　 　 　 　 C
18 C C 　 　 　 　 C
19 A C 　 　 C A C
20 A 　 　 　 C B 　
21 　 　 　 　 　 C 　
22 　 　 　 　 　 C 　
23 　 　 　 　 　 C 　
24 　 　 　 　 　 C 　
25 C C 　 　 C B C
26 C C 　 　 C C C
27 　 　 　 　 　 C 　
28 A C 　 　 C A C
29 C C 　 　 C B C
30 C C 　 　 A B C
31 C C 　 　 C C C
32 C 　 　 　 C C 　
33 C 　 　 　 C C 　
34 C C 　 　 C C C
35 C C 　 　 C B C
36 C C 　 　 C A 　
37 B C 　 　 C A C
38 A C 　 　 C A C
39 A 　 　 　 C A 　
40 B 　 　 　 C A 　
41 A 　 　 　 C A 　
42 C 　 　 　 　 　 　
43 B C 　 　 C A C
44 C C 　 　 C A C
45 B C 　 　 C B C
46 C 　 　 　 C B 　
47 B C 　 　 C A C
48 C C 　 　 C C C
49 C 　 　 　 　 　 　
50 C 　 　 　 　 　 　
51 C 　 　 　 C A 　
52 C 　 　 　 　 A 　
53 C 　 　 　 　 　 　
54 C 　 　 　 　 　 　
55 C 　 　 　 　 　 　
56 C 　 　 　 　 　 　
57 B C 　 　 　 C C
58 C C 　 　 　 　 C
59 A C 　 　 　 C C
60 C C 　 　 　 　 C
61 C C 　 　 　 　 C
62 C C 　 　 　 　 C
63 C C 　 　 　 　 C
64 C C 　 　 　 　 C
65 C C 　 　 　 　 C
66 C C 　 　 　 　 C
67 C C 　 　 　 　 C
68 B C 　 　 　 　 C
69 B C 　 　 　 C C
70 　 　 　 　 　 　 　
71 　 　 　 　 　 　 　
72 　 　 　 　 　 　 　
73 　 　 　 　 　 　 　
74 C A A A 　 A C
75 B C 　 　 　 C C
76 A A 　 　 　 C C
77 A A 　 　 　 B C
78 A A 　 　 　 C C
79 B A 　 　 C A C
80 　 C 　 　 　 　 　
81 B A 　 　 　 　 C
82 A A 　 　 　 　 C
83 A A 　 　 　 A C
84 A A 　 　 A A C
85 C A 　 　 　 　 C
86 　 C 　 　 　 　 　
87 B A 　 　 　 A C
88 　 C 　 　 　 　 　
89 B A 　 　 　 B C
90 B A 　 　 　 　 C
91 C A 　 　 　 　 C
92 C A 　 　 　 　 C
93 C C 　 　 　 　 C
94 C C 　 　 　 　 　
95 C A 　 　 　 　 C
96 A C 　 　 　 C C
97 　 C 　 　 　 　 　
98 　 C 　 　 　 　 　
99 C C 　 　 　 　 C
100 C C 　 　 　 　 C
101 A A 　 　 　 C C
102 　 A 　 　 　 　 　
103 　 C 　 　 　 　 　
104 A A 　 　 　 C C
105 A A 　 　 　 B C
106 　 C 　 　 　 　 　
107 　 C 　 　 　 　 　
108 　 A 　 　 　 　 　
109 A A 　 　 　 A C
110 A A 　 　 　 C B
111 B A 　 　 　 A C
112 　 C 　 　 　 　 　
113 　 C 　 　 　 　 　
114 　 C 　 　 　 　 　
115 C C 　 　 　 　 C
116 A A A A 　 C C
117 A A 　 　 　 C A
118 A A A A 　 C C
119 A A 　 　 　 A C
120 A A 　 　 　 A A
121 C C 　 　 　 　 A
122 　 C 　 　 　 　 　
123 A C A A 　 C C
124 　 C 　 　 　 　 　
125 C C 　 　 　 　 C
126 C C 　 　 　 　 C
127 　 　 　 　 　 　 　
128 　 　 　 　 　 B 　
129 C 　 　 　 　 B 　
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물들이 FLT3, CDK4, CDK6 및 HPK1 활성을 억제하였고, 암 세포, 예컨대, FLT3 돌연변이 유전자를 발현하는 급성 골수성 백혈병 세포 및 유방암 세포의 증식을 효과적으로 억제하였다. 이는 본 발명의 화합물이 암 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물에 유용하게 사용될 수 있음을 나타내는 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00223

    상기 화학식 1에서,
    A1은 CH 또는 NH이고;
    A2는 CH 또는 S이며;
    A3은 N 또는 O이고;
    Figure pat00224
    는 이의 양말단에 위치한 원자의 결합가에 따라 결정되는, 단일결합 또는 이중결합이며;
    R1은 페닐, 싸이오펜일, 피리딘일, (C3-7)사이클로알킬, 나프탈렌일 또는 아이소퀴놀린일이며, 여기서, 상기 페닐은 (C1-3)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R2는 존재하지 않거나, 수소, 할로알킬, 사이아노 또는 할로겐이고;
    고리 X는 벤젠, 피리딘, 피라졸, 아이소인돌린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린 또는 아이소벤조퓨란이며, 여기서, 상기 벤젠, 피리딘, 피라졸, 아이소인돌린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린 또는 아이소벤조퓨란은 (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시, (다이(C1-3)알킬아미노(C1-5)알킬)(C1-3)알킬아미노, 다이(C1-3)알킬아미노(C1-5)알킬, (다이(C1-3)알킬아미노)(C1-5)알콕시, 다이(C1-3)알킬아미노카보닐(C1-3)알킬, (C3-7)의 사이클로알킬, 옥소('=O'), (C1-3)알킬설폰일, 할로알킬, (C1-3)알킬카보닐, 하이드록시(C1-5)알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있고;
    L 및 고리 Y는 존재하지 않거나;
    L 및 고리 Y가 존재하는 경우, 상기 L은 직접결합, -(C1-5)알킬렌-, -O-, -(C=O)-, -O-(C1-5)알킬렌-, -(C=O)-NH- 또는 피페리딘이고, 상기 고리 Y는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 피페리딘, 이미다졸, 다이아자바이사이클로[2,2,1]헵탄 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리기이고, 여기서, 상기 헤테로 고리기는 (C1-5)알킬, 다이(C1-3)알킬아미노, 하이드록시(C0-5)알킬 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있으며, 그리고 L 및 고리 Y가 모두 피페리딘일 경우는 제외하고; 및
    A1 및 A2가 모두 CH이거나 모두 CH가 아닌 경우는 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서
    A1가 CH이고, A2가 S이며, 및 A3가 N인 경우,
    R1은 페닐, 피리딘일, (C3-7)사이클로알킬, 나프탈렌일 또는 아이소퀴놀린일이며, 여기서, 상기 페닐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R2는 존재하지 않으며;
    고리 X는 벤젠, 피리딘, 피라졸 또는 아이소인돌린이고, 여기서, 상기 벤젠, 피리딘, 피라졸 또는 아이소인돌린은 (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시, (다이(C1-3)알킬아미노(C1-5)알킬)(C1-3)알킬아미노, 다이(C1-3)알킬아미노(C1-5)알킬, (다이(C1-3)알킬아미노)(C1-5)알콕시, (C3-7)의 사이클로알킬, 옥소('=O'), 할로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있고;
    L 및 고리 Y는 모두 존재하지 않거나;
    L 및 고리 Y가 존재하는 경우, 상기 L은 직접결합, -(C1-5)알킬렌-, -O-, -(C=O)-, -O-(C1-5)알킬렌-, -(C=O)-NH- 또는 피페리딘이고, 상기 고리 Y는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 피페리딘, 이미다졸, 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리기이고, 여기서, 상기 헤테로 고리기는 (C1-5)알킬, 다이(C1-3)알킬아미노, 및 하이드록시(C0-5)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있으며, 그리고 L 및 고리 Y가 모두 피페리딘일 경우는 제외하는 것인,
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 페닐, 피리딘일, 사이클로헥실, 나프탈렌일 또는 아이소퀴놀린일이며, 여기서, 상기 페닐은 플루오로로 치환될 수 있고;
    R2는 존재하지 않으며;
    고리 X는 벤젠, 피리딘, 피라졸 또는 아이소인돌린이고, 여기서, 상기 벤젠, 피리딘, 피라졸 또는 아이소인돌린은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, (다이메틸아미노에틸)메틸아미노, (다이메틸아미노)에틸, (다이메틸아미노)프로필, (다이에틸아미노)에톡시, (다이에틸아미노)프로폭시, 사이클로프로필, 옥소('=O'), 트라이플루오로메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있고;
    L 및 고리 Y는 모두 존재하지 않거나;
    L 및 고리 Y가 존재하는 경우, 상기 L은 직접결합, -CH2-, -O-, -(C=O)-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2-, -(C=O)-NH- 또는 피페리딘이고, 상기 고리 Y는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 피페리딘, 이미다졸, 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리기이고, 여기서, 상기 헤테로 고리기는 메틸, 에틸, 다이메틸아미노, 및 하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있으며, 그리고 상기 L 및 상기 고리 Y가 모두 피페리딘일 경우는 제외하는 것인,
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제2항에 있어서,
    L 및 고리 Y가 존재하는 경우,
    Figure pat00225
    는
    Figure pat00226
    ,
    Figure pat00227
    ,
    Figure pat00228
    ,
    Figure pat00229
    ,
    Figure pat00230
    ,
    Figure pat00231
    ,
    Figure pat00232
    ,
    Figure pat00233
    ,
    Figure pat00234
    ,
    Figure pat00235
    ,
    Figure pat00236
    ,
    Figure pat00237
    ,
    Figure pat00238
    ,
    Figure pat00239
    ,
    Figure pat00240
    ,
    Figure pat00241
    ,
    Figure pat00242
    ,
    Figure pat00243
    ,
    Figure pat00244
    ,
    Figure pat00245
    ,
    Figure pat00246
    ,
    Figure pat00247
    ,
    Figure pat00248
    또는
    Figure pat00249
    인,
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서,
    A1가 NH이고, A2가 CH이며, 및 A3가 N인 경우,
    R1은 페닐, 싸이오펜일 또는 피리딘일이며, 여기서, 상기 페닐은 (C1-3)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 할로알킬, 사이아노 또는 할로겐이고;
    고리 X는 벤젠, 피라졸, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린 또는 아이소벤조퓨란이며, 여기서, 상기 벤젠, 피라졸, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린 또는 아이소벤조퓨란은 (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시, (다이(C1-3)알킬아미노)(C1-5)알콕시, 다이(C1-3)알킬아미노카보닐(C1-3)알킬, (C3-7)의 사이클로알킬, 옥소('=O'), (C1-3)알킬설폰일, (C1-3)알킬카보닐, 및 하이드록시(C1-5)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있고;
    L 및 고리 Y는 존재하지 않거나;
    L 및 고리 Y가 존재하는 경우, 상기 L은 직접결합, -O-, -(C=O)-, -O-(C1-5)알킬렌-, -(C=O)-NH- 또는 피페리딘이고, 상기 고리 Y는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 피페리딘, 및 다이아자바이사이클로[2,2,1]헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리기이고, 여기서, 상기 헤테로 고리기는 (C1-5)알킬, 다이(C1-3)알킬아미노, 하이드록시(C0-5)알킬, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있으며, 그리고 상기 L 및 상기 고리 Y가 모두 피페리딘일 경우는 제외하는 것인,
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 페닐, 싸이오펜일 또는 피리딘일이며, 여기서, 상기 페닐은 메톡시 또는 플루오로로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 트라이플루오로메틸, 사이아노 또는 클로로이고;
    고리 X는 벤젠, 피라졸, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린 또는 아이소벤조퓨란이며, 여기서, 상기 벤젠, 피라졸, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린 또는 아이소벤조퓨란은 메틸, 에틸, 메톡시, (다이에틸아미노)프로폭시, (다이메틸아미노)카보닐메틸, 사이클로프로필, 옥소('=O'), 메틸설폰일, 메틸카보닐, 및 분지쇄 하이드록시뷰틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있고;
    L 및 고리 Y는 존재하지 않거나;
    L 및 고리 Y가 존재하는 경우, 상기 L은 직접결합, -O-, -(C=O)-, -OCH2CH2CH2-, -(C=O)-NH- 또는 피페리딘이고, 상기 고리 Y는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 피페리딘, 및 다이아자바이사이클로[2,2,1]헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리기이고, 여기서, 상기 헤테로 고리기는 메틸, 에틸, 다이메틸아미노, 하이드록시에틸, 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있으며, 그리고 상기 L 및 상기 고리 Y가 모두 피페리딘일 경우는 제외하는 것인,
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제5항에 있어서,
    L 및 고리 Y가 존재하는 경우,
    Figure pat00250
    는
    Figure pat00251
    ,
    Figure pat00252
    ,
    Figure pat00253
    ,
    Figure pat00254
    ,
    Figure pat00255
    ,
    Figure pat00256
    ,
    Figure pat00257
    ,
    Figure pat00258
    ,
    Figure pat00259
    ,
    Figure pat00260
    ,
    Figure pat00261
    ,
    Figure pat00262
    ,
    Figure pat00263
    ,
    Figure pat00264
    ,
    Figure pat00265
    ,
    Figure pat00266
    또는
    Figure pat00267
    인,
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서. 상기 화학식 1에서,
    A1가 CH이고, A2가 S이며, 및 A3가 O인 경우, 또는
    A1가 NH이고, A2가 CH이며, 및 A3가 N인 경우에,
    R1은 페닐이고;
    R2는 존재하지 않으며;
    고리 X는 벤젠이고, 여기서, 상기 벤젠은 (C1-3)알콕시 또는 (C3-7)사이클로알킬로 치환될 수 있고;
    L은 직접결합, -O-, -(C=O)- 또는 피페리딘이며; 및
    고리 Y는 피페라진 또는 피롤리딘일이고, 여기서, 상기 피페라진 또는 피롤리딘은 (C1-3)알킬, 하이드록시(C1-3)알킬 또는 다이(C1-3)알킬아미노로 치환될 수 있는 것인,
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서.
    고리 X는 벤젠이고, 여기서, 상기 벤젠은 메톡시 또는 사이클로프로필로 치환될 수 있고;
    L은 직접결합, -O-, -(C=O)- 또는 피페리딘이며; 및
    고리 Y는 피페라진 또는 피롤리딘이고, 여기서, 상기 피페라진 또는 피롤리딘은 메틸, 하이드록시에틸 또는 다이메틸아미노로 치환될 수 있는 것인,
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제8항에 있어서,
    Figure pat00268
    는
    Figure pat00269
    ,
    Figure pat00270
    ,
    Figure pat00271
    ,
    Figure pat00272
    또는
    Figure pat00273
    인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (2) N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸-N-(4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤젠-1,4-다이아민; (3) N-(4-모르폴리노페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (4) N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (5) N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (6) N-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (7) N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (8) N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (9) N-(4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (10) N-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (11) (4-메틸피페라진-1-일)(4-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온; (12) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (13) N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (14) 2-((3R)-3-(3-사이클로프로필-5-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)피롤리딘-1-일)에탄-1-올; (15) (4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)(3-메톡시-5-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온; (16) 1-(2-(3-에틸-5-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페리딘-4-올; (17) N-(3-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (18) N-(3-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (19) N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤자마이드; (20) 4-메틸-N-(4-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카복사마이드; (21) N-(2-메틸-4-모르폴리노페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (22) 모르폴리노(4-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온; (23) N-(4-((4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (24) N-(3-((4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (25) 2-메틸-5-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)아이소인돌린-1-온; (26) N-(1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (27) N-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (28) 4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (29) N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (30) 4-(5-사이클로헥실-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (31) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-(나프탈렌-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (32) 4-(5-(아이소퀴놀린-3-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (33) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-(피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (34) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-(피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (35) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-(피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (36) 4-(5-(3-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (37) N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (38) N-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (39) N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (40) N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (41) N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (42) N-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (43) N-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (44) N-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (45) N-(4-(2-(다이에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (46) N-(4-(2-(다이에틸아미노)에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (47) N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (48) N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)-3,5-다이메틸페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (49) N-(3,5-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (50) N-(3,5-다이메틸-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (51) 4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-N-(3,4,5-트라이메톡시페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (52) 2-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤자마이드; (53) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (54) N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (55) N-(3,5-다이플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (56) N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (57) (S)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (58) (R)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (59) (S)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (60) (R)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (61) N-(3-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (62) N-(3-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (63) N-(3-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (64) N-(3-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민; (65) 2-((R)-3-(3-사이클로프로필-5-((4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)피롤리딘-1-일)에탄-1-올; (66) (S)-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)(3-메톡시-5-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온; (67) (R)-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)(3-메톡시-5-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온; (68) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (69) N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (70) (4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)(3-메톡시-5-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온; (71) 2-((3R)-3-(3-사이클로프로필-5-((4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)피롤리딘-1-일)에탄-1-올; (72) N-(3-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (73) N-(3-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-(5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (74) (S)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (75) (S)-4-(3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (76) (S)-4-(3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (77) (S)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-(싸이오펜-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (78) (S)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-(피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (79) (S)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (80) (S)-N-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (81) (S)-2-(4-(4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-올; (82) (S)-2-(4-(2-메톡시-4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-올; (83) (S)-N-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (84) (S)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (85) (S)-N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (86) (S)-N-(4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (87) (S)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (88) (S)-N-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (89) (S)-2-(4-(1-(4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-올; (90) (S)-2-(4-(1-(2-메톡시-4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-올; (91) N-(3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(메틸설폰일)페닐)-4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (92) N-(3-((1R,4R)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(메틸설폰일)페닐)-4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (93) 2-((R)-3-(3-사이클로프로필-5-((4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)피롤리딘-1-일)에탄-1-올; (94) (S)-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)(3-메톡시-5-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온; (95) (S)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤자마이드; (96) (S)-(3-메톡시-4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(모르폴리노)메탄온; (97) (S)-(3-메톡시-4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-모르폴리노피페리딘-1-일)메탄온; (98) (S)-(3-메톡시-4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온; (99) N-(3-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (100) N-(3-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (101) (S)-N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)-3,5-다이메틸페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (102) (S)-N-(3,5-다이메틸-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (103) (S)-N,N-다이메틸-2-(4-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아마이드; (104) (S)-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-아민; (105) (S)-2-메틸-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-아민; (106) (S)-6-메톡시-2-메틸-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-아민; (107) (S)-6-메톡시-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-아민; (108) (S)-6-메톡시-7-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온; (109) (S)-2-메틸-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-아민; (110) (S)-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-아민; (111) (S)-2-메틸-1-(6-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올; (112) (S)-1-(6-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄1-온; (113) (S)-6-메톡시-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-아민; (114) (S)-6-메톡시-2-메틸-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-아민; (115) (S)-3,3-다이메틸-5-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)아이소벤조퓨란-1(3H)-온; (116) (S)-5-클로로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (117) (S)-N-(5-클로로-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-아민; (118) (S)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (119) (S)-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (120) (S)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-2-((1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (121) (S)-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (122) (S)-2-((2-사이클로프로필-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)아미노)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (123) (S)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (124) (S)-N-(4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-아민; (125) N-(3-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (126) N-(3-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (127) (R)-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)(3-메톡시-5-((4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온; (128) (R)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; 및 (129) (R)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민.
  12. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(STEP 1); 및
    이전 단계로부터 수득한 화학식 4으로 표시되는 화합물을 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계(STEP 2); 를 포함하는 것인,
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [반응식 A]
    Figure pat00274
    상기 반응식 A에서,
    Hal은 할로겐이고;
    A1은 CH 또는 NH이며;
    A2는 CH 또는 S이고;
    A3은 N 또는 O이며;
    Figure pat00275
    는 이의 양말단에 위치한 원자의 결합가에 따라 결정되는, 단일결합 또는 이중결합이고;
    R1은 페닐, 싸이오펜일, 피리딘일, (C3-7)사이클로알킬, 나프탈렌일 또는 아이소퀴놀린일이며, 여기서, 상기 페닐은 (C1-3)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R2는 존재하지 않거나, 수소, 할로알킬, 사이아노 또는 할로겐이고;
    고리 X는 벤젠, 피리딘, 피라졸, 아이소인돌린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린 또는 아이소벤조퓨란이며, 여기서, 상기 벤젠, 피리딘, 피라졸, 아이소인돌린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린 또는 아이소벤조퓨란은 (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시, (다이(C1-3)알킬아미노(C1-5)알킬)(C1-3)알킬아미노, 다이(C1-3)알킬아미노(C1-5)알킬, (다이(C1-3)알킬아미노)(C1-5)알콕시, 다이(C1-3)알킬아미노카보닐(C1-3)알킬, (C3-7)의 사이클로알킬, 옥소('=O'), (C1-3)알킬설폰일, 할로알킬, (C1-3)알킬카보닐, 하이드록시(C1-5)알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있고;
    L 및 고리 Y는 존재하지 않거나;
    L 및 고리 Y가 존재하는 경우, 상기 L은 직접결합, -(C1-5)알킬렌-, -O-, -(C=O)-, -O-(C1-5)알킬렌-, -(C=O)-NH- 또는 피페리딘일이고, 상기 고리 Y는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 피페리딘, 이미다졸, 다이아자바이사이클로[2,2,1]헵탄, 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리기이고, 여기서, 상기 헤테로 고리기는 (C1-5)알킬, 다이(C1-3)알킬아미노, 하이드록시(C0-5)알킬 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있으며, 그리고 상기 L 및 상기 고리 Y가 모두 피페리딘일 경우는 제외하고; 및
    A1 및 A2가 모두 CH이거나 모두 CH가 아닌 경우는 제외한다.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 급성 골수 백혈병, 골수 이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병, 및 만성 골수 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성 종양; 방광암, 뇌암, 유방암, 경추암, 결장암, 직장암, 대장암, 위암, 식도암, 자궁내막암, 간암, 후두암, 폐암, 골육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 갑상선암, 신경아세포종, 횡문근육종, 신아세포종, 교아종, 수아종 및 유잉 육종을 포함하는 암 질환; 다중 경화증, 건선, 소장 염증성 질환, 궤양 대장염, 크론 질병, 류마티스관절염 및 다발성관절염, 국부적 및 전신성 강피증, 전신 홍반 루푸스, 원반 모양의 홍반 루푸스, 피부 루푸스, 피부근염, 다발성 근염, 쇼그렌 증후군, 결절성의 전층동맥염, 자가면역 장질환, 아토피성 피부염 및 증식성 사구 체신염을 포함하는 자가면역 질환; 천식, 알레르기 비염, 알레르기 정맥 두염, 과민성 증후군, 두드러기, 혈관부종, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 결절성 홍반, 다형 홍반, 피질의 정맥염 및 벌레물림 피부염증 또는 흡혈 기생충 감염을 포함하는 알러지성 질환; 또는 헌팅턴의 질병, 정신분열증, 파킨슨병, 및 알츠하이머 질환을 포함하는 신경학적 질환;의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 FLT3, CDK4, CDK6, 및 HPK1 중 하나 이상의 단백질 키나아제 활성을 억제하는 것인, 약학적 조성물.
KR1020200059241A 2019-05-17 2020-05-18 헤테로고리 융합 피리미딘 유도체 및 이의 용도 KR20200133188A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190057712 2019-05-17
KR20190057712 2019-05-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200133188A true KR20200133188A (ko) 2020-11-26

Family

ID=73458165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200059241A KR20200133188A (ko) 2019-05-17 2020-05-18 헤테로고리 융합 피리미딘 유도체 및 이의 용도

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20220242870A1 (ko)
EP (1) EP3971190A4 (ko)
KR (1) KR20200133188A (ko)
WO (1) WO2020235902A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220156453A (ko) * 2021-05-17 2022-11-25 보로노이바이오 주식회사 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
JP7460644B2 (ja) 2018-10-31 2024-04-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害剤としての置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
US20220389037A1 (en) * 2019-07-04 2022-12-08 Qilu Regor Therapeutics Inc. Hpk1 inhibitors and uses thereof
KR20220085735A (ko) * 2020-12-14 2022-06-22 보로노이바이오 주식회사 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2024035771A2 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Ulk3 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR045595A1 (es) * 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
CN101679440A (zh) * 2007-04-02 2010-03-24 帕劳制药股份有限公司 作为jak3抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物
WO2009131687A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
RU2013120966A (ru) * 2010-10-08 2014-11-20 Эббви Инк. ФУРО[3,2-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
KR20160138136A (ko) * 2014-04-15 2016-12-02 연세대학교 산학협력단 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 백혈병 치료 및 예방용 약학 조성물
CN113214287B (zh) * 2015-06-25 2023-10-20 大学健康网络 Hpk1抑制剂及其使用方法
US20170355708A1 (en) * 2016-06-09 2017-12-14 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
AR112027A1 (es) * 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
KR20190003242A (ko) * 2017-06-30 2019-01-09 주식회사 온코빅스 변이 상피세포성장인자 수용체 키나아제 저해제로서 융합 피리미딘 유도체

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220156453A (ko) * 2021-05-17 2022-11-25 보로노이바이오 주식회사 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020235902A1 (ko) 2020-11-26
EP3971190A1 (en) 2022-03-23
US20220242870A1 (en) 2022-08-04
EP3971190A4 (en) 2023-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20200133188A (ko) 헤테로고리 융합 피리미딘 유도체 및 이의 용도
JP5752232B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物
US10954240B2 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
KR101965326B1 (ko) 단백질 키나아제 저해제인 신규 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물
JP5961628B2 (ja) ＦＡＫ／Ｐｙｋ２阻害剤である２，４−ジアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン誘導体
KR20160144378A (ko) 브루톤 티로신 키나제 억제제로서 작용하는 폴리플루오로화 화합물
EP4092024A1 (en) Pyrimidine-4(3h)-ketone heterocyclic compound, preparation method therefor and use thereof in medicine and pharmacology
JP6359175B2 (ja) ＰＡＲＰ阻害剤としての４Ｈ‐ピラゾロ［１，５‐α］ベンゾイミダゾール化合物のアナログ
EP3694330B1 (en) Indazolyl-spiro[2.2]pentane-carbonitrile derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
RU2548363C2 (ru) СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ Haspin киназы
KR20190032420A (ko) Fgfr 억제제로서 사용되는 헤테로시클릭 화합물
KR20200090637A (ko) 피롤로피리딘 유도체 및 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에서의 사용을 위한 이의 용도
WO2019074810A1 (en) INDAZOLYL-SPIRO [2,3] HEXANE-CARBONITRILE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LRRK2, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
CN113968856B (zh) 一类具有激酶抑制活性的化合物
CA3049820A1 (en) Compounds for inhibiting lrrk2 kinase activity
EP2844660B1 (en) Triazolopyridazine compounds, use as inhibitors of the kinase lrrk2, and methods for preparation thereof
KR20220085735A (ko) 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도
EP3915986A1 (en) Heteroaryl derivatives and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient
CN111499613B (zh) N-甲酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
AU2015316799B2 (en) Macrocyclic RIP2 kinase inhibitors
JP6977038B2 (ja) Ｇｓｋ−３阻害剤
TW202322812A (zh) 吡唑［３，４－ｄ］嘧啶－３－酮類化合物、包含其的藥物組合物及其醫藥用途
KR101897631B1 (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 골격의 유레아 화합물
JP2023521172A (ja) キナーゼ阻害剤
JP2022528437A (ja) ピペラジンアミド誘導体、その製造方法及び医薬におけるその用途