JP2022528437A

JP2022528437A - ピペラジンアミド誘導体、その製造方法及び医薬におけるその用途

Info

Publication number: JP2022528437A
Application number: JP2021559916A
Authority: JP
Inventors: ▲ぱん▼▲ぱん▼ 張; 孫力顔; 英李; 陳莉郭; 文建銭; 成葉; 正政施; 泰山胡; 磊陳
Original assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-04-12
Filing date: 2020-04-09
Publication date: 2022-06-10
Anticipated expiration: 2040-04-09
Also published as: WO2020207419A1; CN111808077B; TW202104209A; US20220177450A1; EP3954680A1; JP7335972B2; EP3954680A4; CN111808077A; TWI749518B

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示されるピペラジンアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物、並びにそれらの治療剤、特には、選択的トランスフェクション再編成（ＲＥＴ）キナーゼ阻害剤としてのその用途に関する。ここで、ａ環、ｅ環、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、ｍ及びｎの定義は、明細書に記載した定義と同じである。TIFF2022528437000076.tif3790

Description

相互参照
本願は、発明の名称が「ピペラジンアミド誘導体、その製造方法及び医薬におけるその用途」である、２０１９年４月１２日に中国特許庁へ提出された中国特許出願２０１９１０２９４１９３．９に基づく優先権を主張し、その全内容は、全体として援用により本明細書に組み込まれる。

技術分野
本発明は、医薬技術分野に関し、特に、新規ピペラジンアミド誘導体、及び該誘導体を含有する医薬組成物、及び治療剤、特に、選択的トランスフェクション再編成（ＲＥＴ）キナーゼ阻害剤としてのその用途に関する。

トランスフェクション再編成遺伝子（ＲＥＴ遺伝子）は、人体内でチロシンキナーゼ受容体をコードして細胞の生殖や生存を調節する癌原遺伝子である。この遺伝子の活性化はグリア細胞由来神経栄養因子ファミリーの受容体と該ファミリーのα受容体と相互作用して二量体を形成し、リン酸化作用によりシグナル経路を調節し、シグナル伝達および生体活動の調節の機能を発揮する必要がある。ＲＥＴ遺伝子の異常な発現は、さまざまな癌疾患に関連している。この遺伝子は、染色体再配列及び他の遺伝子と融合し、又は部位特異的変異によって、リガンドに依存することなく活性化状態を保持して続けることが可能であり、シグナル経路の異常を引き起こし、細胞の過剰増殖及び癌を引き起こす。

近年、ＲＥＴ遺伝子融合及び変異が一部の癌を誘発する原動力であり、かつ、他のドライバー遺伝子と重複せず、顕著な特異性を持つこと、を示す証拠がますます増えている。ＲＥＴ遺伝子融合は、甲状腺乳頭癌及び非小細胞肺癌でよく見られる。例えば、散発的甲状腺乳頭癌の３０％及び放射線誘発甲状腺乳頭癌の７０％及び約非小細胞肺癌の２％は、ＲＥＴ遺伝子融合によって駆動される。ＲＥＴ遺伝子変異は、甲状腺髄様癌でよく見られる。例えば、甲状腺髄様癌の５０％超え、ほとんどすべての先天性髄様癌、及び多発性内分泌腫瘍症は、ＲＥＴ遺伝子の部位特異的変異によって引き起こされる。

現在の治療法は、主に、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有するマルチターゲットキナーゼ阻害剤を使用し、ＲＥＴ遺伝子融合及び変異の癌患者を治療している。しかし、この条件下では、オフターゲット効果及び薬物毒性のために、薬物の用量が異常ＲＥＴ遺伝子発現を阻害するのに十分なレベルを達成するのに不十分である。また、癌治療中では、癌細胞が変異によって薬剤耐性を生じる恐れがある。薬剤耐性が発生すると、患者の治療選択肢が非常に限られる。したがって、現在、ＲＥＴ遺伝子融合または変異の患者を治療するための選択的ＲＥＴキナーゼ阻害剤が極めて必要とされている。

ＲＥＴキナーゼを選択的に標的とする市販されている医薬品がないが、今、一連の選択的ＲＥＴキナーゼ阻害剤の特許が開示され、ＷＯ２０１６１２７０７４、ＷＯ２０１７０７９１４０、ＷＯ２０１７０１１７７６、ＷＯ２０１７１６１２６９、ＷＯ２０１８０１７９８３、ＷＯ２０１８０２２７６１、ＷＯ２０１８０７１４５４、ＷＯ２０１８１３６６６１、ＷＯ２０１８１３６６６３などがあり、臨床試験中における医薬品としては、Ｂｌｕ－６６７、Ｌｏｘｏ－２９２およびＧＳＫ－３３５２５８９がある。しかし、これらは、抗腫瘍研究に対してはるかに不十分と言える。満たされていない医療ニーズを解決するためには、新規選択的ＲＥＴキナーゼ阻害剤の研究および開発する必要がある。

従来の技術の欠点を克服するために、第１の態様においては、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を提供する。

（式中、ａ環は、ピラゾリル基、ピリジル基又はピリドニル基から選ばれ、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、さらに１つまたは複数のハロゲン原子で任意選択的に置換され、
Ｘ^１は、ＣＨまたはＮから選ばれ、
Ｒ^２は、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_５第一級アルコール基、Ｃ_３－Ｃ_７第三級アルコール基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基及び－Ｒ^９ＣＯ_２Ｒ^１０から選ばれ、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_５第一級アルコール基、Ｃ_３－Ｃ_７第三級アルコール基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、さらに１つまたは複数のハロゲン原子で任意選択的に置換され、
又は、Ｒ^２、Ｒ^３は、それらが連結している炭素原子と一緒にアリール基を形成し、前記アリール基は、さらに１つまたは複数のハロゲン原子又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基で任意選択的に置換され、
Ｒ^９は、化学結合またはＣ_１－Ｃ_４アルキレン基から選ばれ、
Ｒ^１０は、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４は、ＣＨまたはＮから選ばれ、ここで、Ｘ^２がＮである場合には、Ｘ^３及びＸ^４のうちの最大１つがＮであり、また、Ｘ^２がＣＨである場合には、Ｘ^３及びＸ^４はいずれもＣＨであり、
Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’は、独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基又はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基は、さらに１つまたは複数の水酸基、カルボキシ基又はシアノ基で任意選択的に置換され、
又は、Ｒ^４とＲ^４’、Ｒ^５とＲ^５’、Ｒ^６とＲ^６’又はＲ^７とＲ^７’は、連結して一緒になって－（ＣＨ_２）_２－、－（ＣＨ_２）_３－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２又はは－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－を形成し、
又は、Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^４とＲ^６、Ｒ^４とＲ^７、Ｒ^４’とＲ^５’、Ｒ^４’とＲ^６’、Ｒ^４’とＲ^７’、Ｒ^５とＲ^６、Ｒ^５とＲ^７、Ｒ^５’とＲ^６’、Ｒ^５’とＲ^７’、Ｒ^６とＲ^７又はＲ^６’とＲ^７’は、連結して一緒になって－（ＣＨ_２）ｑ－又は－（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）－を形成し、
又は、Ｒ^４とＲ^４’、Ｒ^５とＲ^５’、Ｒ^６とＲ^６’又はＲ^７とＲ^７’は、一緒に＝Ｏを表し、
ｅ環は、ピラゾリル基、ピリジル基、フェニル基若しくは３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルから選ばれ、
Ｒ^８は、独立して水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、さらに１つまたは複数のハロゲン原子で任意選択的に置換され、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｑは、２または３である。）

本発明の好適な実施形態においては、式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩である、

（式中、ｅ環、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８、ｍ及びｎは、式（Ｉ）で定義されているとおりである。）式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩、を提供する。

本発明の好適な実施形態においては、式中、Ｒ^３は、水素、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシイソプロピル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基及び－Ｒ^９ＣＯ_２Ｒ^１０から選ばれ、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシイソプロピル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、さらに１つまたは複数のハロゲン原子で任意選択的に置換され、又は、Ｒ^２、Ｒ^３は、それらが連結している炭素原子と一緒にアリール基を形成し、前記アリール基は、さらに１つまたは複数のハロゲン原子又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基で任意選択的に置換され、Ｒ^９は、化学結合またはＣ_１－Ｃ_４アルキレン基から選ばれ、Ｒ^１０は、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれる、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の好適な実施形態においては、式中、Ｒ^３は、水素、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシイソプロピル基、－ＣＯＯＨ和－ＣＯＯＭｅから選ばれ、或いは、Ｒ^２とＲ^３は、それらが連結している炭素原子と一緒にベンゼン環を形成する、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の好適な実施形態においては、式中、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’は、それぞれ独立して水素、メチル基、－ＣＨ_２ＯＨ及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨから選ばれ、又はＲ^４とＲ^４’、Ｒ^５とＲ^５’、Ｒ^６とＲ^６’又はＲ^７とＲ^７’は、連結して一緒になって－（ＣＨ_２）_２－、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－を形成し、又はＲ^４とＲ^５、Ｒ^４とＲ^６、Ｒ^４とＲ^７、Ｒ^４’とＲ^５’、Ｒ^４’とＲ^６’、Ｒ^４’とＲ^７’、Ｒ^５とＲ^６、Ｒ^５とＲ^７、Ｒ^５’とＲ^６’、Ｒ^５’とＲ^７’、Ｒ^６とＲ^７又はＲ^６’とＲ^７’は、連結して一緒になって－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－又は－（ＣＨ_２）_２－を形成する、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の好適な実施形態においては、式中、Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基又はＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれ、前記ハロゲンは、フッ素または塩素であり、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基は、メチル基である、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明に係る式（Ｉ）で表れる化合物の具体的な構造には、以下の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。

他の態様においては、本発明は、有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容されるキャリア、賦形剤又はそれらの組み合わせ、を含有する医薬組成物を提供する。

別の態様においては、本発明は、トランスフェクション再編成キナーゼ阻害剤の製造における、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。

別の態様においては、本発明は、本発明に係る化合物または医薬組成物をこれを必要とする対象に投与することを含む、トランスフェクション再編成キナーゼを阻害するための方法を提供する。

別の態様においては、本発明は、さらに、本発明に係る化合物または医薬組成物をこれを必要とする対象に投与することを含む、トランスフェクション再編成遺伝子に関連するか、またはそれに駆動される疾患を治療又は予防するための方法、を提供する。

上記の本発明に係る使用又は方法では、前記のトランスフェクション再編成遺伝子に関連するか、またはそれに駆動される疾患は、癌であることが好ましく、前記癌は、肺癌、甲状腺癌、結腸癌、乳癌又は膵臓癌であることが好ましい。
本発明の詳細な説明

本発明では、明細書及び特許請求の範囲で使用されるいくつかの用語は、以下のように定義される。

「アルキル基」は、基または基の一部と見なされる場合、直鎖状又は分岐鎖を持つ脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の実例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｓ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていてもよいし、非置換されていてもよい。本発明においては、好ましいアルキル基がＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、より好ましいアルキル基がＣ_１－Ｃ_４アルキル基又はＣ_１－Ｃ_３アルキル基である。

「シクロアルキル基」とは、飽和または部分的に飽和した単環、縮合環、架橋環及びスピロ環の炭素環を指す。単環のシクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基などを含むが、これらに限定されなく、シクロプロピル基、シクロヘキセニル基であることが好ましい。本発明においては、好ましいシクロアルキル基がＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基である。

「アリール基」とは、１つまたは２つの環を含む炭素環式芳香族系を指し、ここで、前記環は、縮合で一緒に連結することができる。「アリール基」という用語には、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基のような芳香族基が含まれる。アリール基がＣ_６－Ｃ_１０アリール基であることが好ましく、アリール基がフェニル基及びナフチル基であることがより好ましく、フェニル基であることが最も好ましい。

「アルコキシ基」とは、「アルキル－Ｏ－」基を指す。Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基若しくはＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基を好ましく選択する。その実例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などがを含むが、これらに限られない。

「Ｃ_１－Ｃ_５第一級アルコール基」とは、１～５個の炭素原子を含む一価の第一級アルコール基を指す。その実例は、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_４ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_５ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨを含む。

「Ｃ_３－Ｃ_７第三級アルコール基」とは、３～７個の炭素原子を含む一価の第三級アルコール基を指す。その実例は、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_４Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨを含む。

「ヒドロキシ基」とは、－ＯＨを指す。「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、好ましくは、塩素、臭素およびフッ素である。「アミノ基」とは、－ＮＨ_２を指す。「シアノ基」とは、－ＣＮを指す。「ベンジル基」とは、－ＣＨ_２－フェニル基を指す。「カルボキシ基」とは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。「エステル基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）又は（シクロアルキル基）を指し、ここで、アルキル基、シクロアルキル基の定義は、上記の通りである。「ＤＭＳＯ」とは、ジメチルスルホキシドを指す。「Ｂｏｃ」とは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を指す。「ＤＩＰＥＡ」とは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」とは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指す。「ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ」とは、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピルビフェニルを指す。「ＤＭＡｃ」とは、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミドを指す。「ＤＭＦ」とは、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドを指す。「ＰＣｙ_３」は、トリシクロヘキシルホスフィンを指す。「ＨＡＴＵ」とは、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを指す。「ＰｙＢＯＰ」とは、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムを指す。「Ｔ３Ｐ」とは、プロピルリン酸無水物を指す。「Ｂｐｉｎ」とは、ボロン酸ピナコールエステルを指す。「ＮＭＰ」とは、Ｎ－メチルピロリドンを指す。

「置換された」とは、基における１つまたは複数の水素原子、好ましくは最大５つの水素原子、より好ましくは１～３個の水素原子、例えば、１つの水素原子、２つの水素原子又は３つの水素原子が互いに独立して、対応する数の置換基に置換されたことを指す。置換基がそれらの可能な化学的箇所にのみ位置し、当業者があまり労力をかけずに（実験または理論により）可能なまたは不可能な置換を確定できるのは、言うまでもない。例えば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシル基が不飽和（例えば、オレフィン系）結合を有する炭素原子と結合する場合には、不安定である可能性がある。

通常には、本発明における立体化学の定義及び慣例は、一般に、「Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－ＨｉｌｌＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－ＨｉｌｌＢｏｏｋＣｏｍｐａｎｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ」及びＥｌｉｅｌ、Ｅ．ａｎｄＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ」，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４の文献を参照する。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むことができるので、異なる立体異性体が存在する。本発明の化合物のすべての立体異性体形態は、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体及びそれらの混合物、例えば、ラセミ混合物を含むが、これらに限られなく、本発明の一部を構成する。ジアステレオマーは、その物理的および化学的相違に基づいて、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留、昇華などの方法で別々のジアステレオマーに単離することができる。エナンチオマーは、分離によりキラル異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換させ、具体的には、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）と反応させることで、ジアステレオマーを単離し、ごく少数のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換することができる。本発明に係る中間体および化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、これらの全ての形態も本発明の範囲に含まれる。有機化合物は、光学活性形態で存在することが多く、つまり、平面偏光の平面を偏向させる能力を持っている。光学活性化合物を説明する場合、接頭辞Ｄ、Ｌ又はＲ、Ｓが分子のキラル中心の絶対配置を示すために使用されている。接頭辞ｄ、ｌ又は（＋）、（－）とは、化合物の平面偏光偏向に名前を付けるために用いられる記号である。（－）又はｌとは、化合物が左旋性であることを指し、接頭辞（＋）又はｄとは、化合物が右旋性であることを指す。これらの立体異性体は、その原子または原子基が同じ順序で相互に連結しているが、立体構造が異なる。特定の立体異性体は、エナンチオマーでもよく、異性体の混合物は、通常エナンチオマー混合物と呼ばれる。５０：５０のエナンチオマー混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応中における立体選択性又は立体特異性が生じない可能性がある。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く、２つのエナンチオマーの等モル混合物を指す。

「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、異なるエネルギーの構造の異性体が低エネルギー障壁を介して互いに変換できることを指す。例えば、プロトン互変異性体（即ち、プロトン移動の互変異性体）には、ケト形－エノール形及びイミン－エナミンの異性化作用などの、プロトン移動による互変が含まれる。原子価（結合価）互変異性体には、再結合した結合電子の互変が含まれる。別の側面で明記がない限り、本発明に記載の構造式は、全ての異性体形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体）を含み、例えば、不斉中心を持つＲ、Ｓ立体配座、二重結合の（Ｚ）、（Ｅ）異性体、及び（Ｚ）、（Ｅ）の配座異性体を含む。従って、本発明に係る化合物の単一の立体化学異性体、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは幾何異性体の混合物は、いずれも本発明の範囲に属する。

本発明における「塩基」とは、ブレンステッド塩基又はルイス塩基を指す。

本発明においては、「化学結合」は、特に共有結合を意味する。

「薬学的に許容される塩」とは、元の生物学的活性を維持することができ、かつ、医療用途に適した本発明の化合物の特定の塩を指す。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩は、適切な酸と形成されらアミン塩である。適切な酸には、無機酸及び有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸などを含む。

「医薬組成物」は、一種又は複数種の本明細書に記載の化合物、その生理学的に薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物、ならびに生理学的に薬学的に許容されるキャリアおよび賦形剤などの他の成分を含有するものを表す。医薬組成物は、生物への投与を促進し、有効成分の吸収を促進し、そして生物学的活性を発揮することを目的とする。

本発明の化合物の合成方法

本発明の目的を達成するために、本発明は、以下の技術案を採用することによって実施することができる。

本発明式（I）で示される化合物は、基によって、以下の３つの製造方法がある。
方法１：

Ｒ^３がＲ^３’であり、かつＲ^３’水素、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、－Ｒ^９ＣＯ_２Ｒ^１０’から選ばれた場合、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基は、さらに１つまたは複数のハロゲン原子で任意選択的に置換され、又は、Ｒ^２、Ｒ^３’は、それらが連結している炭素原子と一緒になってアリール基を形成し、前記アリール基は、さらに１つまたは複数のハロゲン原子又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基で任意選択的に置換され、また、Ｒ^９は、化学結合またはＣ_１－Ｃ_４アルキレン基から選ばれ、Ｒ^１０’は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれる式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｂ）化合物又はその塩と式（Ａ）化合物又はその塩とを縮合剤の作用下で反応させることによって得られる式（Ｉ－ａ）化合物である。

上記反応は、反応温度が０～４０℃であり、反応溶剤がジクロロメタン、アセトニトリル又はＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、好ましくは、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、縮合剤がＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＴ３Ｐであり、好ましくは、ＨＡＴＵ又はＰｙＢＯＰである。また、上記の反応は、アルカリ性条件下で行われ、使用される塩基がジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンであり、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンであり、ここで、ａ環、ｅ環、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８、ｍ及びｎは、式（Ｉ）で定義される通りである。

ここで、式（Ａ）で示される化合物の製造方法は、以下の通りである。

場合１：Ｘ^１がＮである場合には、その反応は以下のステップを含む。

式（１－２）化合物と式（１－１）化合物が芳香族求核置換反応を受けて式（１－３）化合物を得る。式（１－４）化合物と式（１－３）化合物が芳香族求核置換反応を受け、式（１－５）化合物を得る。式（１－５）化合物が酸性条件下でｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を除去し、式（Ａ－１）化合物又はその塩を得る。ここで、ａ環、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’及びｍは、式（Ｉ－ａ）で定義される通りである。

場合２：Ｘ^１がＣＨである場合には、その反応は以下のステップを含む。

式（１－４）化合物と式（２－１）化合物が芳香族求核置換反応を受けて式（２－２）化合物を得る。式（１－２）化合物と式（２－２）化合物がパラジウム触媒条件下で反応させて式（２－３）化合物を得る。式（２－３）化合物が酸性条件下でｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を除去して式（Ａ－２）化合物又はその塩を得る。ここで、ａ環、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’及びｍは、（Ｉ－ａ）で定義される通りである。

式（Ｂ）で示される化合物の製造方法は、以下の２つを含む。

場合１：ｄ環に連結されているｅ環の原子がＮ原子である場合：

式（３－２）化合物と式（３－１）化合物が芳香族求核置換反応を受けて式（３－３）化合物を得る。式（３－３）化合物が加水分解して式（Ｂ－１）化合物を生じる。ここで、Ｈａｌ１はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、かつ、ｅ環、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｒ^８及びｎは、式（Ｉ－ａ）で定義される通りである。

場合２：ｄ環に連結されているｅ環の原子がＣ原子である場合：

Ｍが－Ｂ（ＯＨ）_２又はＢｐｉｎである。

式（４－２）化合物と式（４－１）化合物が鈴木-宮浦カップリング反応を受けて式（４－３）化合物を得る。式（４－３）化合物が加水分解して式（Ｂ－２）化合物を得る。ここで、Ｈａｌ２は、塩素、臭素またはヨウ素であり、かつ、ｅ環、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｒ^８及びｎは、式（Ｉ－ａ）で定義される通りである。
方法２：

Ｒ^３がＲ^９ＣＯＯＨである場合の式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ－ｂ）化合物と塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど）とを反応させることにより調製される式（Ｉ－ｃ）化合物である。

ここで、Ｒ^９は、化学結合またはＣ_１－Ｃ_４アルキレン基から選ばれ、Ｒ^１０’は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれ、かつ、ａ環、ｅ環、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８、ｍ及びｎは、式（Ｉ）で定義される通りである。

方法３：
Ｒ^３がＲ^３’’であり、かつ、Ｒ^３’’がＣ_１－Ｃ_５第一級アルコール基である場合の式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ－ｂ）化合物と還元試薬（ＮａＢＨ_４やＬｉＡｌＨ_４など）を反応させることにより製造される式（Ｉ－ｄ）化合物である。

方法４：
Ｒ^３がＲ^３’’’であり、かつ、Ｒ^３’’’がＣ_３－Ｃ_７第三級アルコール基である場合の式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ－ｂ）化合物とヨウ化メチルマグネシウム又は臭化メチルマグネシウムを反応させることにより製造される式（Ｉ－ｅ）化合物である。

実施例
実施例では、本発明の具体的な化合物の調製及び関連する構造同定のデータが示される。以下の実施例は、本発明を説明するために使用されているが、本発明を限定するものではないことに留意されたい。化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量分析（ＭＳ）によって確定された。^１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ装置（４００ＭＨｚ）で測定され、化学シフトをｐｐｍで表し、テトラメチルシラン内部標準（０．００ｐｐｍ）を使用した。^１ＨＮＭＲの表現方法は、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレットを表す。結合定数が指定されている場合、その単位がＨｚである。質量分析には、ＦＩＮＮＩＧＡＮＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）質量分析計（メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ、モデル：ＦｉｎｎｉｇａｎＬＣＱａｄｖａｎｔａｇｅＭＡＸ）を使用した。

薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ_２５４または青島ＧＦ_２５４シリカゲルプレートを使用した。薄層クロマトグラフィー法（ＴＬＣ）は、０．１５ｍｍ～０．２ｍｍ仕様のシリカゲルプレートを使用した。薄層クロマトグラフィー分離、製品精製は、０．４ｍｍ～０．５ｍｍ仕様のシリカゲル調製プレートを使用した。

シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、一般に煙台黄海２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として使用した。

本発明における既知の出発原料は、当分野で既知の手法により、またはそれに従って合成することができるか、又は、ＡＢＣＲＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｎｉｃｓ、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏＩｎｃ）、達瑞化学品、ＢｉｄｅＰｈａｒｍａｔｅｃｈなどの会社から購入することができる。

実施例においては、特に断りのない限り、反応は、すべて空気雰囲気中で行われる。

窒素雰囲気とは、反応フラスコが約１Ｌ用量の窒素バルーンに接続されていることを指す。

実施例においては、特に断りのない限り、反応中の溶液は、水溶液を指す。

実施例においては、特に断りのない限り、反応温度は室温であり、室温の範囲は、２０℃～３０℃範囲である。

実施例における反応進行のモニタリングは、薄層クロマトグラフィー法（ＴＬＣ）を使用し、展開溶媒システムは、ジクロロメタンとメタノールのシステム、ｎ－ヘキサンと酢酸エチルのシステムがある、展開溶媒の体積比は化合物の極性によって調整した。
実施例１

ステップ１：２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミンの合成

６－メチル－２，４－ジクロロピリミジン（１ａ）（９．７２ｇ，６０ｍｍｏｌ）、５－メチル－１Ｈ－３－アミノピラゾール（１ｂ）（７．０ｇ，７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１．６ｇ，７２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、６０℃下で撹拌しながら反応させ、原料が消えるまで反応をＴＬＣでモニターし、温度を室温に下げ、１０ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、２００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を水で３回洗浄し（３０ｍＬ×３）、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤を除去し、黄褐色の粘稠な液体を得、８０ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解させ、３時間放置し、２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（１ｃ）９．９ｇを白色固体として沈殿し、収率は７４％であった。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２４．３［Ｍ＋１］

ステップ２：４－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの合成

２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（１ｃ）（８９２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン（１ｄ）（１．４９ｇ，８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．６６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＭＦに溶解し、１４０℃下で６時間反応させ、反応液を室温に冷却し、１０ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、１５０ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を水で３回洗浄し（１５ｍＬ×３）、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び体積比：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で単離し、４－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１ｅ）１．０１ｇを、収率６７％で得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７４．２［Ｍ＋１］

ステップ３：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（１－ピペラジニル）ピリミジン－４－アミン塩酸塩の合成

４－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１ｅ）（１．２４ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、２５ｍＬの２．６ｍｏｌ／Ｌ濃度のＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液を滴下し、５０℃下で４時間反応させ、反応終了後、ろ過し、ろ液をそれぞれ酢酸エチル、ジエチルエーテルで、フィルターケーキを洗浄し真空乾燥させ、６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（１－ピペラジニル）ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１ｆ）１．１ｇを淡黄色固体として収率＞９９％で得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４．２［Ｍ＋１］

ステップ４：６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸メチルの合成

６－フルオロニコチン酸メチル（１ｇ）（３．１０ｇ，２０ｍｍｏｌ）４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（１ｈ）（２．０７ｇ，２４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６．９１ｇ，５０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＭＦに溶解し、１００℃下で６時間反応させ、反応液を室温に冷却し、１０ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、１５０ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を水で３回洗浄し（１５ｍＬ×３）、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び体積比：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で単離し、６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸メチル（１ｉ）３．６ｇを収率８２％で得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２２．１［Ｍ＋１］

ステップ５：６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸の合成

６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸メチル（１ｉ）（３．６ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１．３６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのメタノールと２０ｍＬの蒸留水を調製した混合溶剤に溶解し、５０℃で２時間反応させ、原料が消えるまで反応をＴＬＣでモニターし、反応液を室温に冷却し、減圧下で溶剤を除去した後、１００ｍＬの蒸留水を加え、１ｍｏｌ／Ｌ希塩酸を加えてｐＨ値を２～５に調整し、１時間撹拌し、ろ過し、フィルターケーキを５０℃で乾燥させ、６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸（１ｊ）３．１ｇを収率９２％で得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０８．１［Ｍ＋１］

ステップ６：（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）（４－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンの合成

６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸（１ｊ）（８３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１６３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、２分間撹拌した後、６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（１－ピペラジニル）ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１ｆ）（１４０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、０℃に維持しながら３０分間反応させ、１０ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し（１５ｍＬ×３）、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び体積比：ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で単離し、粗生成物を得た。それをさらにシリカゲル分取プレート（展開溶媒及び体積比：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により単離し、（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）（４－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（Ｉ－１）８０ｍｇを、収率４３％で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，６Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６３．２［Ｍ＋１］．

実施例１を参照すると、下記の化合物を調製することができる。

化合物（Ｉ－２）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９７（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４９（ｓ，２Ｈ），３．１７－２．９４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．２［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－３）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９３（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．２１（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１４－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９３．２［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－４）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９８（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．８１－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９．２［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－５）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．２３－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２５．２［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－６）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），９．２６－９．２２（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９０．２［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－７）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０９－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．２０－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５．５［Ｍ＋１］

化合物（Ｉ－８）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５．２［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－９）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９６．２［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－１０）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．８（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．２０（ｍ，５Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．４０（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．３［Ｍ＋１］

化合物（Ｉ－１１）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．８９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．８３－１．６１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３３．２［Ｍ＋１］

化合物（Ｉ－１２）：

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９．２［Ｍ＋１］
実施例２

ステップ１：３－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチルの合成

２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（１ｃ）（２．０１ｇ，９ｍｍｏｌ）、３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル（２ａ）（３．８２ｇ，１８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３．７３ｇ，２７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＭＡｃに溶解し、１４０℃下で反応させ、反応終了までＴＬＣモニタリングし、反応液を室温に冷却し、５ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、１５０ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を水で３回洗浄し（１５ｍＬ×３）、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び体積比：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で単離し、３－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル（２ｂ）２．８１ｇを、収率７７％で得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．５［Ｍ＋１］

ステップ２：２－（３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン塩酸塩の合成

３－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル（２ｂ）（２．６ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、４０ｍＬの２．６ｍｏｌ／Ｌ濃度のＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液を滴下し、５０℃で４時間反応させ、ろ過し、フィルターケーキをそれぞれ酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させ、２－（３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン塩酸塩（２ｃ）２．２ｇを、収率＞９９％で得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．３［Ｍ＋１］

ステップ３：６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボン酸メチルの合成

４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（１ｈ）（２．４ｇ,２７．８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＭＦに溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．４ｇ,３４．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃下で３０分間反応させ、６－クロロ－ピリダジン－３－カルボン酸メチル（２ｄ）（４．０ｇ,２３．２ｍｍｏｌ）を加え、原料が消えるまで反応をＴＬＣでモニターし、１０ｍＬの氷水を加えて反応をクエンチし、２００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を水で３回洗浄し（３０ｍＬ×３）、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び体積比：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で単離し、６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボン酸メチル（２ｆ）４．５３ｇを、収率８８％で得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２３．２［Ｍ＋１］

ステップ４：６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボン酸の合成

６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボン酸メチル（２ｆ）（４．５３ｇ,２０．４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１．７１ｇ,４０．８ｍｍｏｌ）及び蒸留水２０ｍＬを５０ｍＬのメタノールに溶解し、４０℃で２時間反応させ、原料が消えるまで反応をＴＬＣでモニターし、反応液を室温に冷却し、減圧下でメタノールを除去した後、１００ｍＬの蒸留水を加え、１ｍｏｌ／Ｌ希塩酸を加えてｐＨ値を２～５に調整し、１時間撹拌し、ろ過し、フィルターケーキを５０℃で乾燥させ、６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（２ｇ）３．８１ｇを、収率９０％で得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．１［Ｍ＋１］

ステップ５：（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３－イル）（３－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンの合成

２－（３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン塩酸塩（２ｃ）（７００ｍｇ,２．１ｍｍｏｌ）、６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（２ｇ）（３９０ｍｇ,１．９ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１．６３ｇ,３．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（８１０ｍｇ,６．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃に維持しながら３０分間反応させ、１０ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、１５０ｍＬの酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し（２０ｍＬ×３）、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び体積比：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で単離し、粗生成物を得た。それをさらにシリカゲル分取プレート（展開溶媒及び体積比：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により単離し、（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３－イル）（３－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（Ｉ－１３）４００ｍｇを、収率４３％で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８５（ｓ,１Ｈ）,９．２７（ｓ,１Ｈ）,９．０８（ｄ,Ｊ＝４．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．３４（ｄ,Ｊ＝９．１Ｈｚ,１Ｈ）,８．２１（ｄ,Ｊ＝９．２Ｈｚ,１Ｈ）,８．１５（ｄ,Ｊ＝４．０Ｈｚ,１Ｈ）,６．１９（ｓ,１Ｈ）,６．１４（ｓ,１Ｈ）,４．８９（ｄ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,１Ｈ）,４．７４（ｄ,Ｊ＝５．４Ｈｚ,１Ｈ）,４．５５（ｄ,Ｊ＝１２．８Ｈｚ,１Ｈ）,４．４３（ｄ,Ｊ＝１２．６Ｈｚ,１Ｈ）,３．２０（ｄ,Ｊ＝１２．７Ｈｚ,１Ｈ）,３．１２（ｄ,Ｊ＝１２．６Ｈｚ,１Ｈ）,２．２０（ｓ,３Ｈ）,２．１２（ｓ,３Ｈ）,１．９２（ｄ,Ｊ＝９．３Ｈｚ,２Ｈ）,１．７１（ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９０．２［Ｍ＋１］．

実施例２を参照すると、下記の化合物を調整することができる。

化合物（Ｉ－１４）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８９（ｓ,１Ｈ）,９．４２（ｓ,１Ｈ）,９．０９（ｄ,Ｊ＝４．５Ｈｚ,１Ｈ）,８．３５（ｄ,Ｊ＝９．１Ｈｚ,１Ｈ）,８．２２（ｄ,Ｊ＝９．２Ｈｚ,１Ｈ）,８．１５（ｄ,Ｊ＝４．１Ｈｚ,１Ｈ）,７．８９（ｄ,Ｊ＝５．７Ｈｚ,１Ｈ）,６．３３（ｓ,１Ｈ）,６．１６（ｓ,１Ｈ）,４．９５－４．８４（ｍ,１Ｈ）,４．８４－４．６９（ｍ,１Ｈ）,４．５４（ｄ,Ｊ＝１２．７Ｈｚ,１Ｈ）,４．４３（ｄ,Ｊ＝１２．５Ｈｚ,１Ｈ）,３．２１（ｄ,Ｊ＝１２．５Ｈｚ,１Ｈ）,３．１７－３．０８（ｍ,１Ｈ）,２．２１（ｓ,３Ｈ）,１．９３（ｄ,Ｊ＝９．１Ｈｚ,２Ｈ）,１．７１（ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７６．３

化合物（Ｉ－１５）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８６（ｓ,１Ｈ）,９．３０（ｓ,１Ｈ）,９．０５（ｄ,Ｊ＝４．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．３４（ｄ,Ｊ＝９．１Ｈｚ,１Ｈ）,８．１４（ｄ,Ｊ＝３．９Ｈｚ,１Ｈ）,８．１２（ｄ,Ｊ＝９．２Ｈｚ,１Ｈ）,６．２４（ｓ,１Ｈ）,６．１２（ｓ,１Ｈ）,３．８６（ｓ,２Ｈ）,３．７８（ｓ,２Ｈ）,３．７５（ｓ,２Ｈ）,３．５９（ｓ,２Ｈ）,２．１８（ｓ,３Ｈ）,２．１３（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４．２［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－１６）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．０６（ｓ,１Ｈ）,１０．１０（ｓ,１Ｈ）,９．０８（ｄ,Ｊ＝４．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．３５（ｄ,Ｊ＝９．１Ｈｚ,１Ｈ）,８．２２（ｄ,Ｊ＝９．２Ｈｚ,１Ｈ）,８．１５（ｄ,Ｊ＝４．０Ｈｚ,１Ｈ）,６．５９－６．２６（ｂｒｓ,２Ｈ）,４．９３（ｓ,１Ｈ）,４．７９（ｓ,１Ｈ）,４．６３－４．２７（ｍ,２Ｈ）,３．２６－３．１４（ｍ,２Ｈ）,２．２３（ｓ,３Ｈ）,２．０７－１．８１（ｍ,２Ｈ）,１．７１（ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４４．２［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－１７）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８６（ｓ,１Ｈ）,９．３０（ｓ,１Ｈ）,９．１８（ｓ,１Ｈ）,８．３４（ｄ,Ｊ＝９．１Ｈｚ,１Ｈ）,８．２３（ｄ,Ｊ＝９．１Ｈｚ,１Ｈ）,８．１６（ｓ,１Ｈ）,６．２０（ｓ,１Ｈ）,６．１４（ｓ,１Ｈ）,４．８９（ｓ,１Ｈ）,４．７４（ｓ,１Ｈ）,４．５５（ｄ,Ｊ＝１１．７Ｈｚ,１Ｈ）,４．４３（ｄ,Ｊ＝１２．２Ｈｚ,１Ｈ）,３．２８－３．０８（ｍ,２Ｈ）,２．２０（ｓ,３Ｈ）,２．１３（ｓ,３Ｈ）,１．９３（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ）,１．７４－１．７２（ｍ,２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６．２［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－１８）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８２（ｓ,１Ｈ）,９．２２（ｓ,１Ｈ）,９．０７（ｄ,Ｊ＝４．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．３６（ｄ,Ｊ＝９．２Ｈｚ,１Ｈ）,８．１９（ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,１Ｈ）,８．１５（ｄ,Ｊ＝４．０Ｈｚ,１Ｈ）,６．１６（ｂｒｓ,２Ｈ）,４．９４（ｓ,１Ｈ）,４．７５（ｄ,Ｊ＝１３．４Ｈｚ,１Ｈ）,４．６６（ｓ,１Ｈ）,４．２５（ｓ,１Ｈ）,４．００（ｄ,Ｊ＝１１．６Ｈｚ,１Ｈ）,３．９２－３．６９（ｍ,３Ｈ）,３．１７（ｄ,Ｊ＝５．１Ｈｚ,１Ｈ）,２．１９（ｓ,３Ｈ）,２．１２（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６．２［Ｍ＋１］．
実施例３

２－（８－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボン酸の合成

２－（８－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（Ｉ－１１）（８０ｍｇ,０．１５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ,１ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのメタノール／水（Ｖ：Ｖ＝５：１）混合溶剤に溶解し、室温下で一晩反応させ、減圧下でメタノールを除去し、１０ｍＬ水を加えて希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ希塩酸でｐＨ値を２～３に調整し、酢酸エチルを加えて３回抽出し（２０ｍＬ×３）、有機層を合わせて飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥させ、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び体積比：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で単離し、２－（８－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボン酸（Ｉ－１９）５５ｍｇを収率７１％で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１２（ｓ,１Ｈ）,１０．０２－９．６２（ｍ,１Ｈ）,８．７７（ｄ,Ｊ＝４．５Ｈｚ,１Ｈ）,８．６５（ｓ,１Ｈ）,８．１８（ｄ,Ｊ＝８．６Ｈｚ,１Ｈ）,８．００（ｔ,Ｊ＝７．７Ｈｚ,２Ｈ）,６．８５（ｓ,１Ｈ）,６．２３（ｓ,１Ｈ）,４．９２－４．０３（ｍ,４Ｈ）,３．４８－３．００（ｍ,２Ｈ）,２．２１（ｓ,３Ｈ）,１．９１（ｓ,２Ｈ）,１．６８－１．６５（ｍ,２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９．２［Ｍ＋１］．
実施例４

（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）（３－（４－（ヒドロキシメチル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンの合成

２－（８－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（Ｉ－１１）（５３ｍｇ,０．１ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ_４（１１ｍｇ,０．３ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくり室温へ戻して反応させ、原料が消えるまで反応をＴＬＣでモニターし、少量の硫酸ナトリウム十水和物を加えて反応をクエンチし、ろ過し、酢酸エチルでろ液を洗浄し、有機層を収集し、減圧下で溶剤を除去し、３０ｍＬの酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し（５ｍＬ×３）、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び体積比：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で単離し、（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）（３－（４－（ヒドロキシメチル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（Ｉ－２０）１０ｍｇを、収率２０％で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８５（ｓ,１Ｈ）,９．３８（ｓ,１Ｈ）,８．７６（ｄ,Ｊ＝４．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．６４（ｄ,Ｊ＝２．２Ｈｚ,１Ｈ）,８．１７（ｄｄ,Ｊ＝８．４,２．２Ｈｚ,１Ｈ）,８．０７－７．９０（ｍ,２Ｈ）,６．４９（ｓ,１Ｈ）,６．１５（ｓ,１Ｈ）,５．２１（ｔ,Ｊ＝５．９Ｈｚ,１Ｈ）,４．７９（ｓ,１Ｈ）,４．５４－４．２９（ｍ,２Ｈ）,４．２１（ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,３Ｈ）,３．１１（ｄ,Ｊ＝１２．８Ｈｚ,２Ｈ）,２．１９（ｓ,３Ｈ）,１．８９（ｓ,２Ｈ）,１．６５（ｓ,２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５．２［Ｍ＋１］
実施例５

（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）（３－（４－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンの合成

２－（８－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（Ｉ－１１）（２６５ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ）、５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、３ｍｏｌ／Ｌのヨウ化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液をゆっくりと滴下し、滴下完了後、室温に戻して反応させ、反応終了までＴＬＣモニタリングし、飽和アンモニウムクロライド水溶液を加えて反応をクエンチし、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し（２０ｍＬ×３）、飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥させ、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び体積比：ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で単離し、（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）（３－（４－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（Ｉ－２１）５６ｍｇを、収率２２％で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８４（ｓ,１Ｈ）,９．３４（ｓ,１Ｈ）,８．７６（ｄ,Ｊ＝４．５Ｈｚ,１Ｈ）,８．６５（ｓ,１Ｈ）,８．１８（ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,１Ｈ）,８．０２（ｄ,Ｊ＝４．２Ｈｚ,１Ｈ）,７．９９（ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,１Ｈ）,６．５９（ｓ,１Ｈ）,６．１５（ｓ,１Ｈ）,４．９５（ｓ,１Ｈ）,４．５２－４．１７（ｍ,４Ｈ）,３．１４－３．０９（ｍ,２Ｈ）,２．２０（ｓ,３Ｈ）,１．９１（ｓ,２Ｈ）,１．６７（ｓ,２Ｈ）,１．３２（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３３．３［Ｍ＋１］
実施例６

ステップ１：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボン酸メチルの合成

６－クロロ－ピリダジン－３－カルボン酸メチル（２ｄ）（１．７３ｇ,１０ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸ピナコールエステル（７ａ）（４．１６ｇ,２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４１０ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ_３（２８０ｍｇ,１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６．４ｇ,３０ｍｍｏｌ）を３５ｍＬジオキサン／水（Ｖ：Ｖ＝６：１）混合溶剤に溶解し、窒素雰囲気下で、１００℃下で一晩中反応させた。反応終了後、反応液の温度を室温に下げ、珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で有機溶剤を除去し、３００ｍＬの酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し（４０ｍＬ×３）、飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び体積比：ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で単離し、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボン酸メチル（７ｂ）１．４ｇを、収率６５％で得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１９．１［Ｍ＋１］

ステップ２：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボン酸の合成

６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボン酸メチル（７ｂ）（１．４ｇ,７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（５８０ｍｇ,１４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノール／水（Ｖ：Ｖ＝２：１）混合溶剤に溶解し、５０℃下で反応させ、反応終了までＬＣ－ＭＳモニタリングし、減圧下でメタノールを除去した後、１０ｍＬの水を加え、１ｍｏｌ／Ｌ希塩酸でｐＨ値を２～３に調整し、固形物を沈殿させ、ろ過し、乾燥させ、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（７ｃ）５８０ｍｇを、収率２０％で得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０５．２［Ｍ＋１］

ステップ３：（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－イル）（３－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンの合成

２－（３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン塩酸塩（２ｃ）（２０１ｍｇ,０．６ｍｍｏｌ）、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（７ｃ）（１２３ｍｇ,０．６ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（４６８ｍｇ,０．９ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＤＭＦに溶解し、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（３１０ｍｇ,２．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃に維持しながら３０分間反応させ、５ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し（１５ｍＬ×３）、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び体積比：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で単離し、粗生成物を得た。さらに、それを分取プレートで（展開溶媒及び体積比：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）単離し、（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－イル）（３－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（Ｉ－２２）６２ｍｇを、収率２２％で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８６（ｓ,１Ｈ）,９．２９（ｓ,１Ｈ）,８．５６（ｓ,１Ｈ）,８．２２（ｓ,１Ｈ）,８．１０（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．９８（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,６．２２（ｓ,１Ｈ）,６．１６（ｓ,１Ｈ）,４．８８（ｄ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,１Ｈ）,４．７９（ｓ,１Ｈ）,４．５４（ｄ,Ｊ＝１２．７Ｈｚ,１Ｈ）,４．４４（ｄ,Ｊ＝１２．６Ｈｚ,１Ｈ）,３．９４（ｓ,３Ｈ）,３．１９（ｄ,Ｊ＝１２．７Ｈｚ,１Ｈ）,３．１１（ｄ,Ｊ＝１２．８Ｈｚ,１Ｈ）,２．２０（ｓ,３Ｈ）,２．１２（ｓ,３Ｈ）,１．９２（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,２Ｈ）,１．７１（ｄ,Ｊ＝８．２Ｈｚ,２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．３［Ｍ＋１］．

参実施例６を参照すると、下記の化合物を調製することができる。

化合物（Ｉ－２３）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．１６（ｓ,１Ｈ）,１１．８４（ｓ,１Ｈ）,９．２７（ｓ,１Ｈ）,８．６７（ｓ,１Ｈ）,８．４２（ｓ,１Ｈ）,８．１３（ｓ,１Ｈ）,７．９２（ｄ,Ｊ＝８．２Ｈｚ,１Ｈ）,７．７８（ｄ,Ｊ＝８．２Ｈｚ,１Ｈ）,６．２２（ｓ,１Ｈ）,６．１３（ｓ,１Ｈ）,５．０８－４．１３（ｍ,４Ｈ）,３．１０（ｄ,Ｊ＝１２．８Ｈｚ,２Ｈ）,２．１９（ｓ,３Ｈ）,２．１２（ｓ,３Ｈ）,１．８８（ｓ,２Ｈ）,１．６５（ｄ,Ｊ＝９．７Ｈｚ,２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．２［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－２４）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８４（ｓ,１Ｈ）,９．２８（ｓ,１Ｈ）,８．６７（ｓ,１Ｈ）,８．３７（ｓ,１Ｈ）,８．０７（ｓ,１Ｈ）,７．９２（ｄｄ,Ｊ＝８．１,２．２Ｈｚ,１Ｈ）,７．７３（ｄ,Ｊ＝８．１Ｈｚ,１Ｈ）,６．２１（ｓ,１Ｈ）,６．１３（ｓ,１Ｈ）,４．７８（ｓ,１Ｈ）,４．５５－４．３２（ｍ,２Ｈ）,４．２１（ｓ,１Ｈ）,３．９０（ｓ,３Ｈ）,３．１０（ｄ,Ｊ＝１２．７Ｈｚ,２Ｈ）,２．１９（ｓ,３Ｈ）,２．１２（ｓ,３Ｈ）,１．８８（ｓ,２Ｈ）,１．６５（ｄ,Ｊ＝９．８Ｈｚ,２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．３［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－２５）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８４（ｓ,１Ｈ）,９．２７（ｓ,１Ｈ）,８．８２（ｓ,１Ｈ）,８．２１（ｄｄ,Ｊ＝８．５,５．５Ｈｚ,２Ｈ）,８．０６（ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ）,７．３５（ｔ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,２Ｈ）,６．２２（ｓ,１Ｈ）,６．１３（ｓ,１Ｈ）,４．８６－４．７５（ｍ,１Ｈ）,４．５５－４．３５（ｍ,２Ｈ）,４．２４－４．１６（ｍ,１Ｈ）,３．１３－３．１０（ｍ,２Ｈ）,２．１９（ｓ,３Ｈ）,２．１２（ｓ,３Ｈ）,１．９３－１．８６（ｍ,２Ｈ）,１．６７－１．６５（ｍ,２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９９．２［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－２６）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８６（ｓ,１Ｈ）,９．２９（ｓ,１Ｈ）,８．４１（ｄ,Ｊ＝８．９Ｈｚ,１Ｈ）,８．３１（ｄ,Ｊ＝８．６Ｈｚ,２Ｈ）,８．０９（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．４３（ｔ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,２Ｈ）,６．２３（ｓ,１Ｈ）,６．１５（ｓ,１Ｈ）,４．９３－４．８７（ｍ,１Ｈ）,４．７４（ｓ,１Ｈ）,４．５６（ｄ,Ｊ＝１２．７Ｈｚ,１Ｈ）,４．４５（ｄ,Ｊ＝１２．６Ｈｚ,１Ｈ）,３．１５－３．１２（ｍ,２Ｈ）,２．２０（ｓ,３Ｈ）,２．１２（ｓ,３Ｈ）,１．９４（ｄ,Ｊ＝１０．９Ｈｚ,２Ｈ）,１．７２（ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５００．２［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－２７）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４６－９．１０（ｍ,１Ｈ）,８．４１（ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,１Ｈ）,８．３０（ｄｄ,Ｊ＝８．４,５．５Ｈｚ,２Ｈ）,８．１５（ｓ,１Ｈ）,８．００（ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,１Ｈ）,７．４４（ｔ,Ｊ＝８．６Ｈｚ,２Ｈ）,６．２３（ｓ,１Ｈ）,６．１２（ｓ,１Ｈ）,３．９２－３．８４（ｍ,２Ｈ）,３．８４－３．６７（ｍ,４Ｈ）,３．５９－３．５７（ｍ,２Ｈ）,２．１８（ｓ,３Ｈ）,２．１３（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４．２［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－２８）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８５（ｓ,１Ｈ）,９．３０（ｓ,１Ｈ）,８．８９（ｓ,１Ｈ）,８．７４（ｓ,２Ｈ）,８．２３（ｄ,Ｊ＝８．１Ｈｚ,１Ｈ）,８．１３（ｄ,Ｊ＝１１．７Ｈｚ,３Ｈ）,６．２１（ｓ,１Ｈ）,６．１３（ｓ,１Ｈ）,４．８２（ｓ,１Ｈ）,４．４４（ｄ,Ｊ＝４４．１Ｈｚ,２Ｈ）,４．１８－４．１１（ｍ,１Ｈ）,３．２０－３．０３（ｍ,２Ｈ）,２．１９（ｓ,３Ｈ）,２．１２（ｓ,３Ｈ）,１．９１（ｓ,２Ｈ）,１．６６（ｓ,２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２．２［Ｍ＋１］．

化合物（Ｉ－２９）：

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８４（ｓ,１Ｈ）,９．２８（ｓ,１Ｈ）,８．９５（ｓ,１Ｈ）,８．６１（ｄ,Ｊ＝４．６Ｈｚ,１Ｈ）,８．１４（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．８４（ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ,２Ｈ）,７．６７（ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ,２Ｈ）,７．５２（ｄｄ,Ｊ＝７．９,４．８Ｈｚ,１Ｈ）,６．２３（ｓ,１Ｈ）,６．１３（ｓ,１Ｈ）,４．８０（ｓ,１Ｈ）,４．４７（ｓ,１Ｈ）,４．３８（ｓ,１Ｈ）,４．１８（ｓ,１Ｈ）,３．１２－３．０８（ｍ,２Ｈ）,２．１９（ｓ,３Ｈ）,２．１２（ｓ,３Ｈ）,１．８７（ｓ,２Ｈ）,１．６６（ｓ,２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．３［Ｍ＋１］．
実施例７

ステップ１：３－（６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸メチルの合成

２－フルオロ－４－メチル－６－ブロモ－ピリジン（８ａ）（１．９ｇ,１０ｍｍｏｌ）、３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル（２ａ）（２．５４ｇ,１２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．１４ｇ,３０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＭＦに溶解し、１１０℃下で撹拌しながら反応させ、原料が消えるまで反応をＴＬＣでモニターし、室温に戻し、１０ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、１５０ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を水で３回洗浄し（２５ｍＬ×３）、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒及び体積比：石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）で生成物を単離し、真空乾燥させ、３－（６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸メチル（８ｂ）８２０ｍｇを収率２２％で得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．１［Ｍ＋１］

ステップ２：３－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸メチルの合成

窒素雰囲気下で、３－（６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸メチル（８ｂ）（７５４ｍｇ,１．９７ｍｍｏｌ）、５－メチル－１Ｈ－３－アミノピラゾール（１ｂ）（３８０ｍｇ,３．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３５７ｍｇ,０．３９ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ（３３６ｍｇ,０．７９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５７９ｍｇ,５．９１ｍｍｏｌ）を１７ｍＬのＤＭＡｃに溶解し、１４０℃下で撹拌しながら反応させ、反応終了までＴＬＣモニタリングし、反応液を室温に戻し、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を水で３回洗浄し（２０ｍＬ×３）、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び割合：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で生成物を単離し、３－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸メチル（８ｃ）５２０ｍｇを収率６１％で得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．３［Ｍ＋１］

ステップ３：６－（３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩の合成

３－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸メチル（８ｃ）（５２０ｍｇ,１．３ｍｍｏｌ）を８ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、１０ｍＬの濃度が２．６ｍｏｌ／Ｌである塩化水素の１，４－ジオキサン溶液を滴下し、５０℃下で反応させ、原料が消えるまで反応をＬＣ－ＭＳモニタリングし、室温に戻し、減圧下で溶剤を除去し、２０ｍＬの酢酸エチルを加え、１０分間撹拌し、ろ過し、フィルターケーキをそれぞれ酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させ、６－（３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（８ｄ）３２４ｍｇを収率７４％で得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９９．２［Ｍ＋１］

ステップ４：６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３－イル）（８－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メタノンの合成

６－（３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（８ｄ）（１８４ｍｇ,０．５５ｍｍｏｌ）、６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（２ｇ）（１０４ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（２８９ｍｇ,０．７５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、反応液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、０℃に維持しながら２０分間反応させた後、３ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を水で３回洗浄し（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び割合：ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で単離し、（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３－イル）（８－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メタノン（Ｉ－３０）６３ｍｇを収率２６％で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ）δ９．０７（ｄ,Ｊ＝４．２Ｈｚ,１Ｈ）,８．６１（ｓ,１Ｈ）,８．３４（ｄ,Ｊ＝９．１Ｈｚ,１Ｈ）,８．２１（ｄ,Ｊ＝９．１Ｈｚ,１Ｈ）,８．１５（ｄ,Ｊ＝３．４Ｈｚ,２Ｈ）,６．３４（ｓ,１Ｈ）,５．９９（ｓ,１Ｈ）,５．９０（ｓ,１Ｈ）,４．９１（ｓ,１Ｈ）,４．７８（ｓ,１Ｈ）,４．１１（ｄ,Ｊ＝１２．１Ｈｚ,１Ｈ）,３．９８（ｄ,Ｊ＝１１．４Ｈｚ,１Ｈ）,３．１６（ｄ,Ｊ＝８．３Ｈｚ,１Ｈ）,３．０４（ｄ,Ｊ＝１１．７Ｈｚ,１Ｈ）,２．１８（ｓ,３Ｈ）,２．１２（ｓ,３Ｈ）,１．９５（ｄ,Ｊ＝８．９Ｈｚ,２Ｈ）,１．８０（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,２Ｈ）ｐｐｍ．

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９．３［Ｍ＋１］

生物学的評価
測定例１、ＲＥＴキナーゼ活性に対する本発明に係る化合物の測定

この方法では、Ｃｉｓｂｉｏ会社製ＨＴＲＦ(登録商標)ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫチロシンキナーゼキット（カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＢ）を使用し、時間分解－蛍光エネルギー共鳴移動法（ＴＲ－ＦＲＥＴ）によりビオチン化ポリペプチド基質のリン酸化のレベルを測定した。ヒトＲＥＴタンパク質（ＲＥＴキナーゼ）はカルナバイオサイエンス（日本、カタログ番号０８－１５９－５μｇ）から購入した。

実験ステップは以下の通りである：
（１）受試化合物（本発明の化合物及び対照としてのＷＯ２０１８０１７９８３Ａ１の化合物１６４）を１００％のＤＭＳＯに終濃度が１０ｍＭとなるように溶解した。
（２）４６ｕＬの１００％ＤＭＳＯで４ｕＬのステップ（１）で調製した受試化合物溶液を溶解し、このステップで得られた溶液を２号の番号を付けた。
（３）２号の溶液を、希釈倍数を５倍（即ち２０μＬの１００％のＤＭＳＯに５μＬの化合物を加える）として、合わせて９つの段階となるように、段階希釈し、３号～１１号の番号を付けた。
注：２号は、ステップ（４）の希釈に使用しない。
（特に断らない限り、次のステップはすべて氷上で行う必要がある）
（４）キット（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＢ）で提供される緩衝液で３号～１１号の溶液を段階希釈し、希釈倍数を２０倍（即ち、３号～１１号の溶液に１９μＬの緩衝液をそれぞれ加える）とした。ここで、３号～１１号のシステムにおける受試化合物の終濃度範囲が３２００ｎＭ～０．００８ｎＭ（９つの段階）であり、ＤＭＳＯ終濃度が２％であった。
（５）ステップ（４）における９つの段階濃度の受試化合物溶液を濃度の順で３８４ウェルプレートにウェルあたり４μＬ加え、２つの重複ウェルを設定した。
（６）２μＬのヒトＲＥＴタンパク質を各ウェルに加え、氷上で１０分間インキュベートした。
（７）２μＬのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ７６９９）及び２μＬのビオチン化ポリペプチド基質（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＢ）を各ウェルに加え、リン酸化反応を開始した。３７℃下で３０分間インキュベートした。
（８）ユーロピウム系元素化合物とカップリングされた抗リン酸化チロシン抗体５μＬ（キットに提供された、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＢ）及び修飾化アロフィコシアニンＸＬ６６５とカップリングされたストレプトアビジン（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＢ）５μＬを各ウェルに加えた。
（９）室温下で１時間インキュベートし続けた。インキュベーション終了後、マイクロプレートリーダー（ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ、モデル：ＦＬＵＯＳｔａｒＯｍｅｇａ）を使用してＴＦ－ＦＲＥＴモードで励起波長を３０４ｎＭとして各ウェルを測定し、各ウェルにおける発光波長が６１５ｎＭ及び６６５ｎＭである蛍光強度を読み取って、比率を自動的に計算された。
（１０）対照群の蛍光強度比と比較することにより、各濃度での化合物の阻害率を計算し、さらにＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５で対数濃度－阻害率でカーブフィッティングを行い、化合物のＩＣ_５０値を計算した。その結果を表２に示す。

選択された対照キナーゼは、カルナバイオサイエンス（日本、カタログ番号０８－１９１－５μｇ）から購入した、ＲＥＴキナーゼと同様の構造を持つ別の受容体型チロシンキナーゼＫＤＲである。段階希釈のステップは、ＲＥＴキナーゼと同じであり、反応系における受試化合物の終濃度範囲を１６０００ｎＭ～０．０４ｎＭ（２～１０号の溶液でステップ４での段階希釈を行った）とした以外、他の反応条件を上記と同じであり、ＤＭＳＯの終濃度は２％である。受試化合物によるＫＤＲキナーゼ阻害のＩＣ_５０値の計算方法は、ＲＥＴキナーゼ阻害のＩＣ_５０値のの計算方法と同じである。

表２本発明の化合物及び化合物１６４によるＲＥＴキナーゼ及びＫＤＲキナーゼ阻害のＩＣ_５０値

上記の表から、本発明の化合物がＲＥＴキナーゼ活性に対して有意な阻害効果を有し、また、その阻害効果の効果がＷＯ２０１８０１７９８３Ａ１に記載の化合物１６４より有意に優れていることが分かる。また、本発明の化合物は、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性がＫＤＲキナーゼに対する阻害活性より有意に優れている。従って、本発明の化合物は、効果的な選択的ＲＥＴキナーゼ阻害剤として使用することができる。ここで、化合物１６４の構造式が以下で示され、その構造及び調製方法がＷＯ２０１８０１７９８３Ａ１に開示されている。

Claims

下記の式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

（式中、ａ環は、ピラゾリル基、ピリジル基若しくはピリドニル基から選ばれ、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基若しくはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、さらに１つまたは複数のハロゲン原子で任意選択的に置換され、
Ｘ^１は、ＣＨまたはＮから選ばれ、
Ｒ^２は、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_５第一級アルコール基、Ｃ_３－Ｃ_７第三級アルコール基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基及び－Ｒ^９ＣＯ_２Ｒ^１０から選ばれ、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_５第一級アルコール基、Ｃ_３－Ｃ_７第三級アルコール基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、さらに１つまたは複数のハロゲン原子で任意選択的に置換され、
或いは、Ｒ^２、Ｒ^３は、それらが連結している炭素原子と一緒にアリール基を形成し、前記アリール基は、さらに１つまたは複数のハロゲン原子又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基で任意選択的に置換され、
Ｒ^９は、化学結合またはＣ_１－Ｃ_４アルキレン基から選ばれ、
Ｒ^１０は、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４は、ＣＨまたはＮから選ばれ、Ｘ^２がＮである場合には、Ｘ^３及びＸ^４のうちの最大１つがＮであり、Ｘ^２がＣＨである場合には、Ｘ^３及びＸ^４はいずれもＣＨであり、
Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’は、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基若しくはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基は、さらに１つまたは複数の水酸基、カルボキシ基若しくはシアノ基で任意選択的に置換され、
或いは、Ｒ^４とＲ^４’、Ｒ^５とＲ^５’、Ｒ^６とＲ^６’若しくはＲ^７とＲ^７’は、連結して一緒になって－（ＣＨ_２）_２－、－（ＣＨ_２）_３－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－若しくは－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－を形成し、
或いは、Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^４とＲ^６、Ｒ^４とＲ^７、Ｒ^４’とＲ^５’、Ｒ^４’とＲ^６’、Ｒ^４’とＲ^７’、Ｒ^５とＲ^６、Ｒ^５とＲ^７、Ｒ^５’とＲ^６’、Ｒ^５’とＲ^７’、Ｒ^６とＲ^７又はＲ^６’とＲ^７’は、連結して一緒になって－（ＣＨ_２）ｑ－又は－（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）－を形成し、
或いは、Ｒ^４とＲ^４’、Ｒ^５とＲ^５’、Ｒ^６とＲ^６’又はＲ^７とＲ^７’は、一緒に＝Ｏを表し、
ｅ環は、ピラゾリル基、ピリジル基、フェニル基又は３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルから選ばれ、
Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、さらに１つまたは複数のハロゲン原子で任意選択的に置換され、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｑは、２または３である。）
式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

（式中、ｅ環、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８、ｍ及びｎは、請求項１で定義されているとおりである。）
式中、Ｒ^３は、水素、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基及び－Ｒ^９ＣＯ_２Ｒ^１０から選ばれ、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基は、さらに１つまたは複数のハロゲン原子で任意選択的に置換され、
又はＲ^２、Ｒ^３は、それらが連結している炭素原子と一緒にアリール基を形成し、前記アリール基は、さらに１つまたは複数のハロゲン原子又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基で任意選択的に置換され、
Ｒ^９は、化学結合またはＣ_１－Ｃ_４アルキレン基から選ばれ、
Ｒ^１０は、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
式中、前記Ｒ^３は、水素、メチル基、トリフルオロメチル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＯＯＨ及び－ＣＯＯＭｅから選ばれ、
或いは、Ｒ^２、Ｒ^３は、それらが連結している炭素原子と一緒にベンゼン環を形成する、請求項３に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
式中、前記Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’は、それぞれ独立して、水素、メチル基、－ＣＨ_２ＯＨ及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨから選ばれ、
或いは、Ｒ^４とＲ^４’、Ｒ^５とＲ^５’、Ｒ^６とＲ^６’又はＲ^７とＲ^７’は、連結して一緒になって－（ＣＨ_２）_２－、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－若しくは－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－を形成し、
或いは、Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^４とＲ^６、Ｒ^４とＲ^７、Ｒ^４’とＲ^５’、Ｒ^４’とＲ^６’、Ｒ^４’とＲ^７’、Ｒ^５とＲ^６、Ｒ^５とＲ^７、Ｒ^５’とＲ^６’、Ｒ^５’とＲ^７’、Ｒ^６とＲ^７又はＲ^６’とＲ^７’は、連結して一緒になって－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－又は－（ＣＨ_２）_２－を形成する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
式中、前記Ｒ^８は、独立して水素、ハロゲン、シアノ基又はＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれ、
前記ハロゲンは、フッ素または塩素であることが好ましく、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基は、メチル基であることが好ましい、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
前記化合物は、

又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩から選ばれる、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩と、及び薬学的に許容されるキャリア、賦形剤若しくはそれらの組み合わせとを含有する、医薬組成物。
トランスフェクション再編成キナーゼ阻害剤の製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８に記載の医薬組成物の使用。
トランスフェクション再編成遺伝子に駆動される疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８に記載の医薬組成物の使用であって、
前記疾患は、癌であることが好ましく、前記癌は、肺癌、甲状腺癌、結腸癌、乳癌又は膵臓癌であることが好ましい、使用。