CN115260094B - 一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法 - Google Patents
一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115260094B CN115260094B CN202210672377.6A CN202210672377A CN115260094B CN 115260094 B CN115260094 B CN 115260094B CN 202210672377 A CN202210672377 A CN 202210672377A CN 115260094 B CN115260094 B CN 115260094B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- norlinderane
- hydrochloride
- compound
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 76
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 21
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims abstract description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical group [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 2
- FWQAUIPLDHTNCB-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCN1 FWQAUIPLDHTNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PWCQVMIYUGOTLG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound C1CN=CC2=C1C=C(O)C(O)=C2 PWCQVMIYUGOTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 abstract 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- NSLJVQUDZCZJLK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1CN=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 NSLJVQUDZCZJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004639 Schlenk technique Methods 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- GXTUEUWFEKEQHJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1 GXTUEUWFEKEQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 10
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 10
- -1 4-methoxybromobenzyl Chemical group 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N lithium;1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound [Li].CC1CCCN(C)C1(C)C BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PZYMNOANTNPDAE-UHFFFAOYSA-N 6,7-diethoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1CN=CC2=C1C=C(OCC)C(OCC)=C2 PZYMNOANTNPDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYPULVZCTYAEFG-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxy-6-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=NCCC2=C1C=C(OCC)C(OC)=C2 UYPULVZCTYAEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVMJVFNHGFSLKA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride Chemical compound COC1=CC=C(CC2NCCC3=CC(=C(C=C23)OC)OC)C=C1.Cl VVMJVFNHGFSLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000173529 Aconitum napellus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229940023019 aconite Drugs 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940068274 adenosine injection Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229930015408 benzyl-isoquinoline alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000005516 benzylisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法,本发明合成方法是以6,7位酚羟基带有R保护基的6,7‑二羟基‑3,4‑二氢异喹啉(A)作为原料,对甲基苯甲醚(B)经强碱性混合催化剂体系(Li/K)进行苄基金属化后与A反应,得到化合物6,7位酚羟基带有R保护基的6,7‑二羟基‑1‑(4‑甲氧基苄基)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉(C),接下来采用酸脱掉化合物C的保护基团R并用碱中和得到去甲乌药碱,最后盐酸化并提纯结晶得到盐酸去甲乌药碱(D)。本发明合成方法过程安全,获得目标产物纯度高且反应步骤少,生产成本低,能适应产品的市场需求,具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,具体涉及一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法。
背景技术
盐酸去甲乌药碱,属于苄基异喹啉生物碱,是中药附子中有效成分之一,具有重要的药学意义。目前,医科院心血管病研究所通过动物初试验发现,盐酸去甲乌药碱对心血管***具有正时性、正力性效应,能用于核素心肌灌注显像(MPI)诊断冠心病,与腺苷注射液诊断效能相当。
国内外合成盐酸去甲乌药碱的工艺,大致可归纳分为两条路线,具体如下:
第一条路线为赵金召、张梅等发表专利(公开号CN1539823A)涉及一种新的去甲乌药碱及其药用盐的制备方法,其合成路线如下:
该方法是采用2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺作为起始原料,经过一锅法进行三氯氧磷(POC13)酰化和环合,硼氢化钠还原氢化、脱甲氧基制得。虽然最终能制备盐酸去甲乌药碱,但该合成方法要经过必不可少的酰化、环合、氢化以及脱保护四个步骤,处理比较繁琐,反应时间较长,影响了产物的收率和纯度,增大了生产成本,反应过程中还涉及三氯氧磷危险性的化学品,后处理成本高,导致该合成路线大打折扣,不利于工业化大规模生产。
第二条路线为李志强、储成钢等发表专利(公开号CN103554022A)涉及一种盐酸去甲乌药碱的合成方法,该发明合成盐酸去甲乌药碱的方法是首先4-甲氧基溴苄进行格氏反应,再与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉反应后脱保护得到盐酸去甲乌药碱。其合成路线如下:
虽然与上述技术相比,反应减短,产品纯度高,第一步合成步骤过于复杂,该过程还涉及到易制爆管制品镁屑,安全系数低。这间接增加了生产成本,不利于工业化生产。
发明内容
为了克服现有上述技术缺陷,本发明首次提供了一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法,本发明的方法仅有两步反应,合成路线短,后处理简单,不使用到柱层析提纯方法,提高了产品的总收率,低生产成本,非常利于工业化生产。反应过程中没有涉及使用三氯氧磷或者镁屑等危险化学品,安全系数较高。
本发明提供了一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法,其包括如下步骤,(1)在强碱性Li/K混合催化剂体系下,将反应温度降温至 -78 ℃,逐滴滴加化合物B对甲苯甲醚,搅拌5~15 min后,并滴加化合物A,之后升温反应,反应结束后反应体系加稀盐酸淬灭,经过萃取、干燥、过滤、减压浓缩,再重结晶得到化合物C;(2)将化合物C加入酸反应液中进行脱保护,脱去保护基团R,结束后经后处理得到目标产物盐酸去甲乌药碱;所述酚羟基保护基团R为三甲基硅基、甲基、乙基、异丙基、苄基、正丁基、叔丁基、甲氧基甲基中的一种。
其合成路线如下路线(i)所示,所述化合物A和化合物C中R基团选自酚羟基保护基。
作为一种优选的技术方案,所述步骤1)中,所述羟基保护基团R选自三甲基硅基、甲基、乙基、异丙基、苄基、正丁基、叔丁基、甲氧基甲基中的一种,优选甲基。
作为一种优选的技术方案,所述步骤1)中,所述质子惰性有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚中的一种,优选四氢呋喃。
作为一种优选的技术方案,所述步骤1)中,所述强碱性Li/K混合催化剂中的Li试剂为正丁基锂、二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂、双(三甲基硅基)氨基锂、氨基锂、硼氢化锂、氢化锂中的一种,优选双(三甲基硅基)氨基锂;所述强碱性Li/K混合催化剂中的K试剂为氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾中的一种,优选叔丁醇钾。
作为一种优选的技术方案,所述步骤1)中,所述强碱性混合催化Li试剂和K试剂摩尔比为1:(0.1~6),优选1:1。所述化合物A与所述化合物B的摩尔比为1:(0.1~6),优选为1:(1~3)。
作为一种优选的技术方案,所述步骤1)中,所述反应的温度为 -70~0℃,所述反应的时间为2-24 h,优选 -20 ℃和反应18 h。
作为一种优选的技术方案,步骤1)的反应操作为:在强碱性混合催化剂体系下,先将反应温度降温至 -78 ℃,逐滴滴加化合物B,搅拌5~15 min后,滴加化合物A,加毕升温反应完成后得到化合物C。所述反应完成后的后处理过程为加稀盐酸淬灭反应并萃取、干燥、过滤、减压浓缩,再重结晶得到化合物C。
作为一种优选的技术方案,步骤2)的反应操作为:将化合物C加入酸反应液中,得到浓度为0.5mol/L 化合物C的酸溶液,在氩气的氛围下,120-130 ºC反应约8-11 h,冷却,静置12 h析出晶体,进行脱保护,再酸化得到盐酸去甲乌药碱(化合物D)。其中脱保护反应结束后,冷却至室温,析出固体,干燥固体后,溶解,用碱性溶液调至碱性。析出固体后过滤、水洗、干燥后得到去甲乌药碱。然后去甲乌药碱溶解于氯化氢混合溶液中,重结晶得到白色固体,过滤、洗涤、干燥,得到目标产物盐酸去甲乌药碱(D)。
作为一种优选的技术方案,所述步骤2)中,所使用脱掉保护基团(R)反应的酸溶液为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、三氟醋酸、三溴化硼、三氯化硼中的一种,优选氢溴酸。
作为一种优选的技术方案,所述步骤2)中,所述碱性溶液为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水中的一种,优选氨水。
与现有技术相比,本发明首次提供了一种盐酸去甲乌药碱的合成方法,该方法先在强碱性Li/K混合催化剂体系及质子惰性有机溶剂存在下,将化合物A与化合物B催化加成反应,得到化合物C,再将化合物C经脱保基团后得到盐酸去甲乌药碱,该方法合成路线短,仅有两步反应,并且反应过程中没有涉及使用三氯氧磷或者镁屑等危险化学品,安全系数较高,后处理简单,不使用到柱层析提纯方法,提高了产品的总收率,低生产成本,非常利于工业化生产。
附图说明
图1为盐酸6, 7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉的NMR氢谱;
图2为盐酸去甲乌药碱的NMR氢谱。
具体实施方式
为了更好的理解本发明,下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施1
使用Schlenk技术,取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶,加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾(5.38 g)和双(三甲基硅基)氨基锂(48 mL, 1.0 mol/Lin THF),交换氩气3次,加入溶剂无水四氢呋喃 (50 mL),随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚(3.02 mL), 搅拌15 min后,同样方法逐滴滴加含6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉(3.82 g)的无水四氢呋喃溶液(20 mL),加毕,将整个反应体系升温至 -20 ºC,在氩气保护下搅拌反应17小时后。通过加入稀盐酸淬灭反应并用二氯甲烷(80mL x 3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后,所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性,用乙醇/***进行重结晶,过滤,用冷***洗涤,干燥得到盐酸6, 7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉(5.97 g,产率85.4 %)。
取上述的产物(3.50 g)加入100 mL的两口烧瓶中,通过注射器加入47 % 氢溴酸水溶液(20 mL),在氩气的氛围下120 ºC反应约10 h,该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热,静置12 h析出晶体。过滤,用冷水洗涤后,将固体溶解,缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性,过滤,将固体干燥,得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液(3.0mol•L-1)。搅拌析出晶体,过滤,以少量冷水洗涤,干燥,得到盐酸去甲乌药碱2.51 g,收率81.5 %。
实施2
使用Schlenk技术,取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶,加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾(10.76 g)和双(三甲基硅基)氨基锂(48 mL, 1.0 mol/Lin THF),交换氩气3次,加入溶剂无水四氢呋喃 (50 mL),随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚(3.02 mL), 搅拌15 min后,同样方法逐滴滴加含6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉(3.82 g)的无水四氢呋喃溶液(20 mL),加毕,将整个反应体系升温至 -15 ºC,在氩气保护下搅拌反应16小时后。通过加入稀盐酸淬灭反应并用二氯甲烷(80mL x 3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后,所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性,用乙醇/***进行重结晶,过滤,用冷***洗涤,干燥得到盐酸6, 7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉(5.34 g,产率76.4 %)。
取上述的产物(3.50 g)加入100 mL的两口烧瓶中,通过注射器加入47 % 氢溴酸水溶液(20 mL),在氩气的氛围下125 ºC反应约9 h,该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热,静置12 h析出晶体。过滤,用冷水洗涤后,将固体溶解,缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性,过滤,将固体干燥,得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液(3.0mol•L-1)。搅拌析出晶体,过滤,以少量冷水洗涤,干燥,得到盐酸去甲乌药碱2.43 g,收率78.9 %。
实施3
使用Schlenk技术,取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶,加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾(5.38 g)和双(三甲基硅基)氨基锂(48 mL, 1.0 mol/Lin THF),交换氩气3次,加入溶剂无四氢呋喃(50 mL),随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚(3.02 mL), 搅拌15 min后,同样方法逐滴滴加含6,7-二乙氧基-3,4-二氢异喹啉(4.38 g)的无水四氢呋喃溶液(20 mL),加毕,将整个反应体系升温至-20 ºC,在氩气保护下搅拌反应19小时后。通过加入水淬灭反应并用二氯甲烷(80 mL x 3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后,所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性,用乙醇/***进行重结晶,过滤,用冷***洗涤,干燥得到白色产物盐酸6, 7-二乙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉(5.72 g,产率75.8 %)。
取上述的产物(3.90 g)加入100 mL的两口烧瓶中,通过注射器加入55 %氢碘酸水溶液(20 mL),在氩气的氛围下120 ºC反应约11 h,该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热,静置12 h析出晶体。过滤,用冷水洗涤后,将固体溶解,缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性,过滤,将固体干燥,得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液(3.0 mol•L-1)。搅拌析出晶体,过滤,以少量冷水洗涤,干燥,得到盐酸去甲乌药碱2.20 g,收率69.3%。
实施4
使用Schlenk技术,取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶,加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾(5.38 g)和四甲基哌啶锂(7.06 g),交换氩气3次,加入溶剂无水甲基叔丁基醚(50 mL),随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚(3.02 mL), 搅拌15 min后,同样方法逐滴滴加含6,7-二乙氧基-3,4-二氢异喹啉(4.38 g)的无水甲基叔丁基醚溶液(20 mL),加毕,将整个反应体系升温至 -30 ºC,在氩气保护下搅拌反应22小时后。通过加入水淬灭反应并用二氯甲烷(80 mL x 3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后,所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性,用乙醇/***进行重结晶,过滤,用冷***洗涤,干燥得到白色产物盐酸6, 7-二乙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉(4.68 g,产率62.0 %)。
取上述的产物(3.90 g)加入100 mL的两口烧瓶中,通过注射器加入47 %氢溴酸水溶液(20 mL),在氩气的氛围下125 ºC反应约9 h,该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热,静置12 h析出晶体。过滤,用冷水洗涤后,将固体溶解,缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性,过滤,将固体干燥,得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液(3.0 mol•L-1)。搅拌析出晶体,过滤,以少量冷水洗涤,干燥,得到盐酸去甲乌药碱2.38 g,收率74.9%。
实施5
使用Schlenk技术,取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶,加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾(5.38 g)和双(三甲基硅基)氨基锂(48 mL, 1.0 mol/Lin THF),交换氩气3次,加入溶剂无水甲基叔丁基醚(50 mL),随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚(3.02 mL), 搅拌15 min后,同样方法逐滴滴加含6-甲氧基-7-乙氧基-3,4-二氢异喹啉(4.1 g)的无水甲基叔丁基醚溶液(20 mL),加毕,将整个反应体系升温至 -35 ºC,在氩气保护下搅拌反应21小时后。通过加入水淬灭反应并用二氯甲烷(80 mL x 3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后,所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性,用乙醇/***进行重结晶,过滤,用冷***洗涤,干燥得到白色产物盐酸6-甲氧基-7-乙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉(5.12 g,产率70.4%)。
取上述的产物(3.60 g)加入100 mL的两口烧瓶中,通过注射器加入47 % 氢溴酸水溶液(20 mL),在氩气的氛围下130 ºC反应约9 h,该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热,静置12 h析出晶体。过滤,用冷水洗涤后,将固体溶解,缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性,过滤,将固体干燥,得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液(3.0mol•L-1)。搅拌析出晶体,过滤,以少量冷水洗涤,干燥,得到盐酸去甲乌药碱2.34 g,收率76.9 %。
实施6
使用Schlenk技术,取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶,加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾(5.38 g)和双(三甲基硅基)氨基锂(48 mL, 1.0 mol/Lin THF),交换氩气3次,加入溶剂无四氢呋喃(50 mL),随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚(3.02 mL), 搅拌15 min后,同样方法逐滴滴加含6-甲氧基-7-乙氧基-3,4-二氢异喹啉(4.1 g)的无水四氢呋喃溶液(20 mL),加毕,将整个反应体系升温至 -20 ºC,在氩气保护下搅拌反应18小时后。通过加入水淬灭反应并用二氯甲烷(80 mL x3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后,所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性,用乙醇/***进行重结晶,过滤,用冷***洗涤干燥得到白色产物盐酸6-甲氧基-7-乙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉(5.25 g,产率72.2 %)。
取上述的产物(3.60 g)加入100 mL的两口烧瓶中,通过注射器加入47% 氢溴酸水溶液(20 mL),在氩气的氛围下120 ºC反应约10 h,该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热,静置12 h析出晶体。过滤,用冷水洗涤后,将固体溶解,缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性,过滤,将固体干燥,得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液(3.0 mol•L-1)。搅拌析出晶体,过滤,以少量冷水洗涤,干燥,得到盐酸去甲乌药碱2.26 g,收率73.4%。
实施7
使用Schlenk技术,取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶,加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾(5.38 g)和四甲基哌啶锂(7.06 g),交换氩气3次,加入溶剂无水四氢呋喃 (50 mL),随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚(3.02 mL), 搅拌15 min后,同样方法逐滴滴加含6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉(3.82 g)的无水四氢呋喃溶液(20 mL),加毕,将整个反应体系升温至 -40 ºC,在氩气保护下搅拌反应24小时后。通过加入稀盐酸淬灭反应并用二氯甲烷(80 mL x 3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后,所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性,用乙醇/***进行重结晶,过滤,用冷***洗涤,干燥得到盐酸6, 7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1, 2,3, 4-四氢异喹啉(4.71 g,产率67.4 %)。
取上述的产物(3.50 g)加入100 mL的两口烧瓶中,通过注射器加入47 % 氢溴酸水溶液(20 mL),在氩气的氛围下130 ºC反应约9 h,该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热,静置12 h析出晶体。过滤,用冷水洗涤后,将固体溶解,缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性,过滤,将固体干燥,得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液(3.0mol•L-1)。搅拌析出晶体,过滤,以少量冷水洗涤,干燥,得到盐酸去甲乌药碱2.35 g,收率76.4 %。
实施8
使用Schlenk技术,取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶,加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾(5.38 g)和双(三甲基硅基)氨基锂(48 mL, 1.0 mol/Lin THF),交换氩气3次,加入溶剂无水甲基叔丁基醚 (50 mL),随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚(3.02 mL), 搅拌15 min后,同样方法逐滴滴加含6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉(3.82 g)的无水甲基叔丁基醚溶液(20 mL),加毕,将整个反应体系升温至 -20 ºC,在氩气保护下搅拌反应18小时后。通过加入稀盐酸淬灭反应并用二氯甲烷(80 mL x 3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后,所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性,用乙醇/***进行重结晶,过滤,用冷***洗涤,干燥得到盐酸6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉(5.12 g,产率73.3 %)。
取上述的产物(3.50 g)加入100 mL的两口烧瓶中,通过注射器加入47 % 氢溴酸水溶液(20 mL),在氩气的氛围下130 ºC反应约9 h,该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热,静置12 h析出晶体。过滤,用冷水洗涤后,将固体溶解,缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性,过滤,将固体干燥,得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液(3.0mol•L-1)。搅拌析出晶体,过滤,以少量冷水洗涤,干燥,得到盐酸去甲乌药碱2.41 g,收率78.3 %。
实施9
使用Schlenk技术,取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶,加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾(5.38 g)和四甲基哌啶锂(7.06 g),交换氩气3次,加入溶剂无水四氢呋喃 (50 mL),随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚(3.02 mL), 搅拌15 min后,同样方法逐滴滴加含6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉(3.82 g)的无水四氢呋喃溶液(20 mL),加毕,将整个反应体系升温至 -30 ºC,在氩气保护下搅拌反应19小时后。通过加入稀盐酸淬灭反应并用二氯甲烷(80 mL x 3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后,所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性,用乙醇/***进行重结晶,过滤,用冷***洗涤,干燥得到盐酸6, 7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1, 2,3, 4-四氢异喹啉(4.79 g,产率68.5 %)。
取上述的产物(3.50 g)加入100 mL的两口烧瓶中,通过注射器加入55 % 氢溴酸水溶液(20 mL),在氩气的氛围下120 ºC反应约8 h,该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热,静置12 h析出晶体。过滤,用冷水洗涤后,将固体溶解,缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性,过滤,将固体干燥,得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液(3.0mol•L-1)。搅拌析出晶体,过滤,以少量冷水洗涤,干燥,得到盐酸去甲乌药碱2.24 g,收率72.8 %。
实施10
使用Schlenk技术,取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶,加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾(5.38 g)和四甲基哌啶锂(7.06 g),交换氩气3次,加入溶剂无水四氢呋喃(50 mL),随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚(3.02 mL), 搅拌15 min后,同样方法逐滴滴加含6,7-二乙氧基-3,4-二氢异喹啉(4.38 g)的无水四氢呋喃溶液(20 mL),加毕,将整个反应体系升温至 -20 ºC,在氩气保护下搅拌反应17小时后。通过加入水淬灭反应并用二氯甲烷(80 mL x 3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后,所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性,用乙醇/***进行重结晶,过滤,用冷***洗涤,干燥得到白色产物盐酸6, 7-二乙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4-四氢异喹啉(4.89 g,产率64.8 %)。
取上述的产物(3.90 g)加入100 mL的两口烧瓶中,通过注射器加入47 %氢溴酸水溶液(20 mL),在氩气的氛围下130 ºC反应约9 h,该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热,静置12 h析出晶体。过滤,用冷水洗涤后,将固体溶解,缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性,过滤,将固体干燥,得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液(3.0 mol•L-1)。搅拌析出晶体,过滤,以少量冷水洗涤,干燥,得到盐酸去甲乌药碱2.36 g,收率74.3%。
实施11
使用Schlenk技术,取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶,加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾(5.38 g)和双(三甲基硅基)氨基锂(48 mL, 1.0 mol/Lin THF),交换氩气3次,加入溶剂无水甲基叔丁基醚(50 mL),随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚(3.02 mL), 搅拌15 min后,同样方法逐滴滴加含6,7-二乙氧基-3,4-二氢异喹啉(4.38 g)的无水甲基叔丁基醚溶液(20 mL),加毕,将整个反应体系升温至 -20 ºC,在氩气保护下搅拌反应17小时后。通过加入水淬灭反应并用二氯甲烷(80 mL x 3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后,所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性,用乙醇/***进行重结晶,过滤,用冷***洗涤,干燥得到白色产物盐酸6, 7-二乙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉(5.34 g,产率70.7 %)。
取上述的产物(3.90 g)加入100 mL的两口烧瓶中,通过注射器加入47 %氢溴酸水溶液(20 mL),在氩气的氛围下120 ºC反应约10 h,该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热,静置12 h析出晶体。过滤,用冷水洗涤后,将固体溶解,缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性,过滤,将固体干燥,得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液(3.0 mol•L-1)。搅拌析出晶体,过滤,以少量冷水洗涤,干燥,得到盐酸去甲乌药碱2.39 g,收率75.2%。
获得盐酸去甲乌药碱的碳氢谱和质谱如下:
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.42 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.06 (s, 2H),8.88 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (s,1H), 6.51 (s, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.19 -3.08 (m, 2H),3.02 (dd, 1H), 2.88 (dt, J = 16.7, 6.2 Hz, 1H), 2.76 (dt, J = 16.7, 6.2 Hz,1H).
13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 156.44, 145.05, 143.99, 130.59, 126.05,122.82, 122.41, 115.45, 115.20, 113.61, 55.29, 38.95, 38.66, 24.26.
MS (ESI+): Exact mass calculated for C16H18NO3 ([M-Cl-]+): 272.13, massfound: 272.12.
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种盐酸去甲乌药碱的合成方法,其特征在于,所述盐酸去甲乌药碱如式D所示,其合成路线如下所示:
具体制备方法包括步骤如下:
(1)在强碱性Li/K混合催化剂体系下,将反应温度降温至-78℃,逐滴滴加化合物B对甲苯甲醚,搅拌5~15min后,加入溶剂,并滴加化合物A,之后升温反应,反应结束后反应体系加稀盐酸淬灭,经过萃取、干燥、过滤、减压浓缩,再重结晶得到化合物C;所述强碱性Li/K混合催化剂中的Li试剂为双(三甲基硅基)氨基锂,所用强碱性Li/K混合催化剂中的K试剂为叔丁醇钾;所述对甲苯甲醚与反应溶剂的体积比为1:15-1:40;
(2)将化合物C加入酸反应液中进行脱保护,脱去保护基团R,结束后经后处理得到目标产物盐酸去甲乌药碱;
所述保护基团R为甲基、乙基中的一种;
步骤1)中, 所述溶剂为无水四氢呋喃和无水甲基叔丁基醚中的一种;
步骤1)中,所用强碱性Li/K混合催化剂中Li试剂和K试剂摩尔比为1:1;所述化合物A与化合物B的摩尔比为1:(1~3);
步骤1)中,所述反应的温度为-70~0℃,所述反应的时间为2-24h。
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述后处理步骤具体为冷却至室温,析出固体,干燥固体后,溶解,用碱性溶液调至碱性;析出固体后过滤、水洗、干燥后得到去甲乌药碱;然后去甲乌药碱溶解于氯化氢混合溶液中,重结晶得到白色固体,过滤、洗涤、干燥。
3.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤2)中,所述脱掉保护基团R的反应的酸溶液为氢溴酸、氢碘酸中的一种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210672377.6A CN115260094B (zh) | 2022-06-16 | 2022-06-16 | 一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210672377.6A CN115260094B (zh) | 2022-06-16 | 2022-06-16 | 一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115260094A CN115260094A (zh) | 2022-11-01 |
CN115260094B true CN115260094B (zh) | 2024-04-05 |
Family
ID=83762192
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210672377.6A Active CN115260094B (zh) | 2022-06-16 | 2022-06-16 | 一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115260094B (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4908361A (en) * | 1989-04-28 | 1990-03-13 | Hoechst-Roussel Incorporated | Tetrahydroisoquino(2,1-C)(1,3)benzodiazepines |
CN1539823A (zh) * | 2003-10-27 | 2004-10-27 | 中国医学科学院药物研究所 | 新的去甲乌药碱及其药用盐的制备方法 |
CN103351338A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-10-16 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种盐酸去甲乌药碱的简易制备工艺 |
CN103554022A (zh) * | 2013-10-31 | 2014-02-05 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种盐酸去甲乌药碱的合成方法 |
CN110117271A (zh) * | 2018-02-06 | 2019-08-13 | 中国科学院上海药物研究所 | 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 |
-
2022
- 2022-06-16 CN CN202210672377.6A patent/CN115260094B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4908361A (en) * | 1989-04-28 | 1990-03-13 | Hoechst-Roussel Incorporated | Tetrahydroisoquino(2,1-C)(1,3)benzodiazepines |
CN1539823A (zh) * | 2003-10-27 | 2004-10-27 | 中国医学科学院药物研究所 | 新的去甲乌药碱及其药用盐的制备方法 |
CN103351338A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-10-16 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种盐酸去甲乌药碱的简易制备工艺 |
CN103554022A (zh) * | 2013-10-31 | 2014-02-05 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种盐酸去甲乌药碱的合成方法 |
CN110117271A (zh) * | 2018-02-06 | 2019-08-13 | 中国科学院上海药物研究所 | 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
N-甲基四氢异喹啉的锂化取代及Negishi型芳基化反应;冯蓉蓉;《陕西师范大学硕士学位论文》;全文 * |
SYNTHESIS OF BOTH ENANTIOMERS OF PROTOBERBERINES VIA LATERALLY LITHIATED (S)-4-ISOPROPYL-2-(o-TOLYL)-OXAZOLINES;Tsutomu Fukuda等;《HETEROCYCLES》;第74卷;第701-720页 * |
The asymmetric synthesis of (R)-(+)- and (S)-(–)-O-methylbharatamine;Maria Chrzanowska等;《Tetrahedron: Asymmetry 》;第15卷;第2561-2567页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115260094A (zh) | 2022-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7500102B2 (ja) | カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法並びに用途 | |
US3301857A (en) | Spiro | |
CN102229613B (zh) | 阿森纳平的合成工艺 | |
CN112062767B (zh) | 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体 | |
CN103509025A (zh) | 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法 | |
CN115260094B (zh) | 一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法 | |
WO2000062782A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
CN110803980B (zh) | 一锅法制备4-正丁基间苯二酚的方法 | |
CN104744336B (zh) | 一种西洛多辛中间体及其制备方法,以及用该中间体制备西洛多辛的方法 | |
CN109796351B (zh) | 一种盐酸屈他维林中间体的制备新方法 | |
CN105085356B (zh) | 小构树碱类化合物及其制备方法和应用 | |
CN112341433A (zh) | 一种氯雷他定的制备方法 | |
CN105085357B (zh) | 小构树碱类化合物及其制备方法和应用 | |
CN115536584B (zh) | 一种盐酸去甲乌药碱的合成方法 | |
CN102123981A (zh) | 6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物的制备方法及其中间体 | |
CN110698397A (zh) | 丁苯那嗪中间体及其合成方法、应用和合成用中间产物 | |
CN111592535B (zh) | 一种抗egfr突变的抑制剂eai045的制备方法 | |
WO2024140776A1 (zh) | 一种立体异构体的制备方法及中间体 | |
TWI685485B (zh) | 阿卡替尼(acalabrutinib)之製造方法 | |
CA2383114C (en) | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and their use as pharmaceutical compositions | |
TW202426453A (zh) | 立體異構體的製備方法及中間體 | |
CN112812112B (zh) | 异喹啉类生物碱左旋紫堇达明的制备方法 | |
CN102060855B (zh) | 一种八氢-吡喏-并[3,4-c]吡啶-衍生物的制备方法 | |
CN112375101A (zh) | 一种制备含吡啶并环己烷手性氮磷配体l-8的方法 | |
CN112521420A (zh) | 一种合成含吡啶并环庚烷手性氮磷配体l-8的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |