KR20200110338A - 디하이드로인돌리지논 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 과제는, 다능성 줄기 세포를 인슐린 산생 세포로 효율적으로 분화 유도할 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것. 본 발명의 해결 수단은, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염.
Figure pct00087

[식 중, R1, R2, R3, n 및 A 는, 각각 명세서 중의 정의와 동일한 의미이다]

Description

디하이드로인돌리지논 유도체
본 발명은, 다능성 줄기 세포의 인슐린 산생 세포로의 분화를 촉진시키는 화합물에 관한 것이다.
당뇨병은, 다양한 유전 요인이나 환경 요인을 배경으로 하여 발병하고, 만성적인 고혈당에 의해 신증 등의 합병증이 야기된 결과, 환자의 QOL 을 현저하게 저하시키는 위중한 질환이다. 현재, 세계적인 당뇨병 환자수는 4 억명을 초과하여, 의료 경제적으로도 문제시되고 있다. 당뇨병은 크게 1 형 및 2 형 당뇨병으로 분류되는데, 어느 병태에 있어서도, 인슐린 분비 기능을 갖는 췌 β 세포의 상실이 큰 원인이다. 1 형 당뇨병이나 췌 β 세포의 상실이 현저한 위중한 2 형 당뇨병의 치료법으로는 인슐린 제제의 투여가 일반적인 수단이 되고 있지만, 저혈당 등의 부작용이나 빈번한 회수의 자기 주사가 필요하게 되는 등 문제점이 많다. 최근, 장기 제공자로부터 단리한 췌도 세포의 1 형 당뇨병 환자에 대한 이식이 가능해져, 인슐린 치료를 대체하여 당뇨병의 완전 관해를 가능하게 하는 치료법으로서 기대되고 있다. 그러나, 췌도 도너의 부족에 의해 보급이 곤란한 상황이기 때문에, 다능성 줄기 세포로부터 인슐린 산생 세포를 대량으로 제작하기 위한 기술의 시급한 실현화가 요망되고 있다.
다능성 줄기 세포로부터 인슐린 산생 세포를 제작하기 위한 기술로는, ES 세포나 iPS 세포로부터 하기 식에 기재된 화합물을 사용하여 5 단계 내지 7 단계의 공정을 거쳐 인슐린 산생 세포로 분화 유도하는 방법이 보고되어 있다 (특허문헌 1, 비특허문헌 1, 2, 3, 4, 5). Shahjalal 등의 방법 (특허문헌 1, 비특허문헌 4) 에서는, 스텝와이즈로 5 단계의 분화 공정을 거쳐 인간 iPS 세포로부터 인슐린 산생 세포를 제작할 수 있다. 먼저, iPS 세포를 유지 배지 중에서 증식시킨 후, 스테이지 1 에서는, 액티빈 A 나 GSK3β 저해제 CHIR99201 을 포함하는 배지로 수일간 배양하여 Sox17 양성의 배체 내배엽 세포로 유도시킨다. 스테이지 2 에서는, 배체 내배엽 세포에 FGF10 이나 소닉 헤지호그 저해제 KAAD-시클로파민을 수일간 처치하여, Foxa2 양성의 원시 장관 세포로 유도한다. 또한, 스테이지 3 에 있어서, 원시 장관 세포를 레티노산, KAAD-시클로파민, TGFβ 수용체 키나아제 저해제 SB431542 나 BMP 시그널 저해 인자 Noggin 을 포함하는 배지로 수일 처치하여, PDX1 양성의 췌장 전구 세포로 분화 유도시킨다. 스테이지 4 에서는, 췌장 전구 세포에 대하여 프로테인 키나아제 C 활성화제 인돌락탐 V, TGFβ 수용체 키나아제 저해제인 ALk5 저해제 (inhibitor) II 나 Noggin 으로 자극을 주어, Ngn3 양성의 췌내 분비 전구 세포로 유도한다. 최종 단계인 스테이지 5 에 있어서, 췌내 분비 전구 세포를 GLP-1 수용체 아고니스트나 니코틴아미드를 함유하는 배지에서 수일간 배양함으로써, 인슐린 산생 세포가 얻어진다.
[화학식 1]
Figure pct00001
또한 하기 식에 기재되는 화합물을 사용한 보고도 있다. 상기 서술한 분화 배양에 있어서 사용되는 Noggin 대신에 저분자 저해제 LDN193189, KAAD-시클로파민 대신에 SANT-1 (비특허문헌 2, 6) 이나 도르소모르핀 (Dorsomorphin) 이 사용되는 경우가 있다 (비특허문헌 5). 또한, 분화 배양 최종 공정에서는, 포스콜린 (Forskolin) 이나 덱사메타손 (Dexamethasone) 이 분화 유도제로서 사용되는 경우가 있다 (비특허문헌 5). 그 외에, AXL 저해제 R428 이, 인슐린 산생 세포의 기능 성숙화를 촉진시키는 것 (비특허문헌 3), AKT 저해제 AT7867 이, PDX-1 양성의 췌전구 세포의 증식을 촉진시키는 화합물로서 보고되어 있다 (비특허문헌 7).
[화학식 2]
Figure pct00002
다능성 줄기 세포 유래의 인슐린 산생 세포를 세포 치료에 응용하기 위해서는, 세포 기능의 안정성과 제조법의 효율성이 중요하다. 세포 기능의 안정성에 대해서는, 얻어진 인슐린 산생 세포에 있어서의 고글루코오스에 응답하여 인슐린 분비하는 능력이나 인슐린의 분비 동태가, 실험마다 양호한 재현성으로, 일정한 능력을 나타내는 것이지만, 종래의 방법으로 얻어진 세포에서는, 제조 로트나 세포주에 따라, 이들 능력이 변동하여, 안정적인 품질의 확보가 곤란하다는 문제가 있다. 제조법의 효율성에 대해서는, 종래의 방법에서는, 분화 유도할 수 있는 인슐린 산생 세포의 수가 적은 것에 의해 비용 효율이 나쁘다는 문제가 있다.
유비퀴틴 C 말단 가수 분해 효소 (Ubiquitin C-terminal Hydrolase L1 ; 이하, UCHL1 이라고 기재한다) 는, 유비퀴틴과 그 C 말단에 결합한 작은 부가물의 결합을 가수 분해하여, 유비퀴틴 모노머를 생성하는 역할을 갖는 유비퀴틴 가수 분해 효소의 1 종이다. UCHL1 은 신경 세포 또는 신경 내분비 세포에 많이 발현하고 있고, 알츠하이머병이나 파킨슨병 등의 신경 변성 질환에 관련하는 것이 시사되어 있다 (비특허문헌 8). 또한 본 효소는, 췌 β 세포에서도 발현이 높아, 당해 세포의 생존이나 기능에 대하여 중요한 역할을 하고 있는 것이 보고되어 있기 때문에, 당해 세포의 분화나 발생 과정에도 관여하고 있을 가능성이 추찰된다 (비특허문헌 9 및 10).
국제 출원 공개 제2015/178397호 팜플렛
Kroon, E. et al., Pancreatic endoderm derived from human embryonic stem cells generates glucose-responsive insulin-secreting cells in vivo. Nature Biotechnology, 26 : 443-452,2008. Pagliuca F. W., et al., Generation of functional human pancreatic β cells in vitro. Cell, 159 : 428-439, 2014. Rezania A. et al., Reversal of diabetes with insulin-producing cells derived in vitro from human pluripotent stem cells. Nature Biotechnology, 32 : 1122-1133, 2014. Shahjalal H. et al., Generation of insulin-producing β-like cells from human iPS cells in a defined and completely xeno-free culture system. Journal of Molecular Cell Biology, 6 : 394-408, 2014. Kunisada Y. et al., Small molecules induce efficient differentiation into insulin-producing cells from human induced pluripotent stem cells. Stem Cell Research, 8 : 274-284, 2012. Nakashima R. et al., Neural cells play an inhibitory role in pancreatic differentiation of pluripotent stem cells. Genes Cells, 20 : 1028-1045,2015. Kimura A. et al., Small molecule AT7867 proliferates PDX1-expressing pancreatic progenitor cells derived from human pluripotent stem cells. Stem Cell Research, 24 : 61-68, 2017. Setsuie R. et al., The functions of UCH-L1 and its relation to neurodegenerative diseases. Neurochemistry International, 51 : 105-111, 2007. Costes S. et al., β-Cell Dysfunctional ERAD/Ubiquitin/Proteasome System in Type 2 Diabetes Mediated by Islet Amyloid Polypeptide-Induced UCH-L1 Deficiency. Diabetes, 2011, Jan ; 60(1) : 227-38. Chu K. Y. et al., Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 is required for pancreatic beta cell survival and function in lipotoxic conditions. Diabetologia, 2012, Jan ; 55(1) : 128-40.
본 발명의 과제는, 종래의 기술에서는 곤란했던 줄기 세포로부터 인슐린 산생 세포로의 높은 분화의 효율성을 달성하는 저분자 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 과제는, 종래의 저분자 화합물에서는 곤란했던 UCHL1 의 활성화에 의해, 당뇨병 또는 신경 변성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 예의 검토를 실시한 결과, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염이 다능성 줄기 세포로부터 인슐린 산생 세포로의 분화 유도를 촉진시키는 현저한 효과를 갖는 것, 또한, 그것들 화합물 또는 그 염이 인슐린 산생 세포의 제조에 유용한 것을 알아내고, 본 발명을 완성시켰다. 본 발명의 화합물은, 이미 알려진 분화 유도제와는 완전히 상이한 신규 구조를 가지고 있고, 분화 과정의 후반의 스텝에 있어서, 이미 알려진 분화 촉진 화합물이나 증식 인자에 덧붙여 더욱 분화 유도 효율을 높이는 효과를 발휘한다. 또한, 본 발명자들은, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염이 UCHL1 을 활성화하는 작용을 갖고, 당뇨병 또는 신경 변성 질환을 치료 및/또는 예방할 수 있는 것을 알아내고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하에 설명하는 [1] ∼ [25] 에 관한 것이다.
[1]
일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 염.
[화학식 3]
Figure pct00003
[식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다.
R1 : 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 - C6 알킬기
R2 : 수소 원자, 또는 C1 - C6 알킬기
R3 : 치환기군 α 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, C5 - C10 시클로알케닐기, 또는 헤테로시클릴기
치환기군 α : 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 하이드록시 C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시 C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 - C6 알콕시기, 비방향족 헤테로시클릴기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C6 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환된 술파모일기, 및 치환기군 β 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기, 페닐기, 및 벤조일기
치환기군 β : 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 또는 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기
n : 0, 또는 1
A : 하기 식 (i) ∼ (iv) 의 어느 것으로 나타내는 기
[화학식 4]
Figure pct00004
[식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다.
R4 : 수소 원자, C1 - C6 알킬기, 또는 할로게노 C1 - C6 알킬기
R5 : 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 - C6 알킬기
Y : N 또는 CH)]
[2]
R3 이 나프틸기, 1,3-벤조디옥솔릴기, 2,2-디할로게노-1,3-벤조디옥솔릴기, C5 - C10 시클로알케닐기, 또는 치환기군 α1 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 5 혹은 6 원 고리 헤테로시클릴기인 [1] 에 기재된 화합물, 또는 그 염.
치환기군 α1 : 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, 페녹시기, 벤조일기, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 하이드록시 C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시 C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 - C6 알콕시기, 5 혹은 6 원 고리 비방향족 헤테로시클릴기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C6 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환된 술파모일기, 및 치환기군 β1 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기
치환기군 β1 : 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 및 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기
[3]
R3 이 나프틸기, 1,3-벤조디옥솔릴기, 2,2-디할로게노-1,3-벤조디옥솔릴기, C5 - C10 시클로알케닐기, 치환기군 α2 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 γ2 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 혹은 6 원 고리 헤테로시클릴기인 [1] 에 기재된 화합물, 또는 그 염.
치환기군 α2 : 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, 페녹시기, 벤조일기, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 하이드록시 C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시 C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 - C6 알콕시기, 5 혹은 6 원 고리 비방향족 헤테로시클릴기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C6 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환된 술파모일기, 및 치환기군 β2 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기
치환기군 β2 : 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, 및 C1 - C6 알콕시기
치환기군 γ2 : 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, 및 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기
[4]
R3 이 나프틸기, 1,3-벤조디옥솔릴기, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴기, C5 - C8 시클로알켄-1-일기, 치환기군 α3 으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 γ3 으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 혹은 6 원 고리 헤테로시클릴기인 [1] 에 기재된 화합물, 또는 그 염.
치환기군 α3 : 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, 페녹시기, 벤조일기, C1 - C4 알킬기, C1 - C4 알콕시기, 할로게노 C1 - C2 알킬기, 할로게노 C1 - C2 알콕시기, 하이드록시 C1 - C4 알킬기, C1 - C2 알콕시 C1 - C2 알콕시기, (C1 - C4 알킬) 카르보닐기, (C1 - C4 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C4 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 - C4 알콕시기, 모르폴린-1-일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C2 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환된 술파모일기, 및 치환기군 β3 으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기
치환기군 β3 : 불소 원자, 염소 원자, C1 - C4 알킬기, 및 C1 - C4 알콕시기
치환기군 γ3 : 할로겐 원자, C1 - C4 알킬기, C1 - C4 알콕시기, (C1 - C4 알킬) 카르보닐기, 및 (C1 - C4 알콕시) 카르보닐기
[5]
R1 이 수소 원자, 염소 원자, 또는 메틸기인 [1] ∼ [4] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 염.
[6]
R2 가 수소 원자, 또는 메틸기인 [1] ∼ [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 염.
[7]
A 가 식 (i) 로 나타내는 기이고, R4 가 수소 원자, 메틸기, 또는 트리플루오로메틸기인 [1] ∼ [6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 염.
[8]
A 가 식 (ii) 로 나타내는 기이고, R5 가 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸기인 [1] ∼ [6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 염.
[9]
A 가 식 (iii) 으로 나타내는 기이고, R5 가 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸기인 [1] ∼ [6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 염.
[10]
n 이 1 인 [1] ∼ [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 염.
[11]
R3 이 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴기, 1-tert-부톡시카르보닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일기, 또는 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 벤질옥시기, 및 페녹시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인 [1] ∼ [10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 염.
[12]
이하의 화합물군에서 선택되는 어느 1 개인 [1] 에 기재된 화합물, 또는 그 염.
[화학식 5]
Figure pct00005
[13]
하기 식으로 나타내는 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 6]
Figure pct00006
[14]
하기 식으로 나타내는 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 7]
Figure pct00007
[15]
하기 식으로 나타내는 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 8]
Figure pct00008
[16]
하기 식으로 나타내는 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 9]
Figure pct00009
[17]
하기 식으로 나타내는 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 10]
Figure pct00010
[18]
하기 식으로 나타내는 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 11]
Figure pct00011
[19]
하기 식으로 나타내는 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 12]
Figure pct00012
[20]
하기 식으로 나타내는 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 13]
Figure pct00013
[21]
하기 식으로 나타내는 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 14]
Figure pct00014
[22]
다능성 줄기 세포를 인슐린 산생 세포로 분화시키기 위한 [1] ∼ [21] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 염.
[23]
다능성 줄기 세포를 인슐린 산생 세포로 분화시키기 위한 [1] ∼ [21] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 염의 사용.
[24]
[1] ∼ [21] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 염을 사용하는 다능성 줄기 세포를 인슐린 산생 세포로 분화시키기 위한 방법.
[25]
[1] ∼ [21] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 염을 사용하는 인슐린 산생 세포의 제조 방법.
또한, 본 발명은 다른 양태에 있어서 이하의 [A-1] ∼ [A-48] 에 관한 것이다.
[A-1]
일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염.
[화학식 15]
Figure pct00015
[식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다.
R1 : 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 - C6 알킬기
R2 : 수소 원자, 또는 C1 - C6 알킬기
R3 : 치환기군 α 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 α 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5 - C10 시클로알케닐기, 또는 치환기군 α 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클릴기
치환기군 α : 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 하이드록시 C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시 C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 - C6 알콕시기, 비방향족 헤테로시클릴기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C6 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환된 술파모일기, 치환기군 β 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기, 치환기군 β 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 및 치환기군 β 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤조일기
치환기군 β : 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 및 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기
n : 0, 또는 1
A : 하기 식 (i) ∼ (iv) 의 어느 것으로 나타내는 기
[화학식 16]
Figure pct00016
(식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다.
· 및 * : 결합손을 나타내고, ·은 일반식 (I) 의 아미드기의 질소 원자에 결합하고, * 는 R3 에 결합한다
R4 : 수소 원자, C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 또는 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기
R5 : 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 - C6 알킬기
Y : N 또는 CH)]
[A-2]
R3 이 나프틸기, 1,3-벤조디옥솔릴기, 2,2-디할로게노-1,3-벤조디옥솔릴기, C5 - C10 시클로알케닐기, 치환기군 α1 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 α1 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 혹은 6 원 고리 헤테로시클릴기인 [A-1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
치환기군 α1 : 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, 페녹시기, 벤조일기, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 하이드록시 C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시 C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 - C6 알콕시기, 5 혹은 6 원 고리 비방향족 헤테로시클릴기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C6 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환된 술파모일기, 및 치환기군 β1 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기
치환기군 β1 : 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 및 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기
[A-3]
R3 이 나프틸기, 1,3-벤조디옥솔릴기, 2,2-디할로게노-1,3-벤조디옥솔릴기, C5 - C10 시클로알케닐기, 치환기군 α2 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 γ2 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 혹은 6 원 고리 헤테로시클릴기인 [A-1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
치환기군 α2 : 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, 페녹시기, 벤조일기, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 하이드록시 C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시 C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 - C6 알콕시기, 5 혹은 6 원 고리 비방향족 헤테로시클릴기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C6 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환된 술파모일기, 및 치환기군 β2 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기
치환기군 β2 : 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, 및 C1 - C6 알콕시기
치환기군 γ2 : 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, 및 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기
[A-4]
R3 이 나프틸기, 1,3-벤조디옥솔릴기, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴기, C5 - C8 시클로알켄-1-일기, 치환기군 α3 으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 γ3 으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 혹은 6 원 고리 헤테로시클릴기인 [A-1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
치환기군 α3 : 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, 페녹시기, 벤조일기, C1 - C4 알킬기, C1 - C4 알콕시기, 할로게노 C1 - C2 알킬기, 할로게노 C1 - C2 알콕시기, 하이드록시 C1 - C4 알킬기, C1 - C2 알콕시 C1 - C2 알콕시기, (C1 - C4 알킬) 카르보닐기, (C1 - C4 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C4 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 - C4 알콕시기, 모르폴린-1-일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C2 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환된 술파모일기, 및 치환기군 β3 으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기
치환기군 β3 : 불소 원자, 염소 원자, C1 - C4 알킬기, 및 C1 - C4 알콕시기
치환기군 γ3 : 할로겐 원자, C1 - C4 알킬기, C1 - C4 알콕시기, (C1 - C4 알킬) 카르보닐기, 및 (C1 - C4 알콕시) 카르보닐기
[A-5]
R1 이 수소 원자, 염소 원자, 또는 메틸기인 [A-1] ∼ [A-4] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[A-6]
R2 가 수소 원자, 또는 메틸기인 [A-1] ∼ [A-5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[A-7]
A 가 식 (i) 로 나타내는 기이고, R4 가 수소 원자, C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 또는 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기인 [A-1] ∼ [A-6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[A-8]
R4 가 수소 원자, 메틸기, 또는 트리플루오로메틸기인 [A-7] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[A-9]
A 가 식 (ii) 로 나타내는 기이고, R5 가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 - C6 알킬기인 [A-1] ∼ [A-6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[A-10]
R5 가 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸기인 [A-9] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[A-11]
A 가 식 (iii) 으로 나타내는 기이고, R5 가 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸기인 [A-1] ∼ [A-6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[A-12]
A 가 식 (iv) 로 나타내는 기인 [A-1] ∼ [A-6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[A-13]
n 이 1 인 [A-1] ∼ [A-12] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[A-14]
R3 이 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴기, 1-tert-부톡시카르보닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일기, 또는 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 벤질옥시기, 및 페녹시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인 [A-1] ∼ [A-13] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[A-15]
이하의 화합물군에서 선택되는 어느 1 개인 [A-1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 17]
Figure pct00017
[A-16]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 18]
Figure pct00018
[A-17]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물의 광학 이성체 또는 그 염.
[화학식 19]
Figure pct00019
[A-18]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물의 광학 이성체 또는 그 염으로서, 하기의 분석 조건으로 측정했을 때에 14.9 분의 유지 시간을 나타내는 광학 이성체 또는 그 염.
[화학식 20]
Figure pct00020
(분석 조건)
칼럼 : YMC CHIRAL ART Cellulose-SB (5 um), 250 x 4.6 ㎜ I. D., 칼럼 온도 : 25 ℃, 유속 : 0.5 ㎖/min, 이동상 : n-헥산/에탄올 = 70/30, 측정 파장 : 293 ㎚
[A-19]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물의 광학 이성체 또는 그 염으로서, 하기의 분석 조건으로 측정했을 때에 21.6 분의 유지 시간을 나타내는 광학 이성체 또는 그 염.
[화학식 21]
Figure pct00021
(분석 조건)
칼럼 : YMC CHIRAL ART Cellulose-SB (5 um), 250 x 4.6 ㎜ I. D., 칼럼 온도 : 25 ℃, 유속 : 0.5 ㎖/min, 이동상 : n-헥산/에탄올 = 70/30, 측정 파장 : 293 ㎚
[A-20]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 22]
Figure pct00022
[A-21]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 23]
Figure pct00023
[A-22]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 24]
Figure pct00024
[A-23]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 25]
Figure pct00025
[A-24]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 26]
Figure pct00026
[A-25]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물의 광학 이성체 또는 그 염.
[화학식 27]
Figure pct00027
[A-26]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 28]
Figure pct00028
[A-27]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 29]
Figure pct00029
[A-28]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물의 광학 이성체 또는 그 염으로서, 하기의 분석 조건으로 측정했을 때에 13.6 분의 유지 시간을 나타내는 광학 이성체 또는 그 염.
[화학식 30]
Figure pct00030
(분석 조건)
칼럼 : YMC CHIRAL ART Cellulose-SC (5 um), 250 x 4.6 ㎜ I. D., 칼럼 온도 : 25 ℃, 유속 : 0.5 ㎖/min, 이동상 : n-헥산/에탄올 = 40/60, 측정 파장 : 288 ㎚
[A-29]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물의 광학 이성체 또는 그 염으로서, 하기의 분석 조건으로 측정했을 때에 23.4 분의 유지 시간을 나타내는 광학 이성체 또는 그 염.
[화학식 31]
Figure pct00031
(분석 조건)
칼럼 : YMC CHIRAL ART Cellulose-SC (5 um), 250 x 4.6 ㎜ I. D., 칼럼 온도 : 25 ℃, 유속 : 0.5 ㎖/min, 이동상 : n-헥산/에탄올 = 40/60, 측정 파장 : 288 ㎚
[A-30]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 32]
Figure pct00032
[A-31]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 33]
Figure pct00033
[A-32]
하기 식으로 나타내는 [A-1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 34]
Figure pct00034
[A-33]
다능성 줄기 세포를 인슐린 산생 세포로 분화시키기 위한 [A-1] ∼ [A-32] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[A-34]
[A-1] ∼ [A-32] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 다능성 줄기 세포의 인슐린 산생 세포로의 분화 유도제.
[A-35]
다능성 줄기 세포를 인슐린 산생 세포로 분화시키기 위한 [A-1] ∼ [A-32] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
[A-36]
UCHL1 활성화제를 사용하는 다능성 줄기 세포를 인슐린 산생 세포로 분화시키기 위한 방법.
[A-37]
UCHL1 활성화제가 [A-1] ∼ [A-32] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염인 [A-36] 에 기재된 방법.
[A-38]
[A-1] ∼ [A-32] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 사용하는 다능성 줄기 세포를 인슐린 산생 세포로 분화시키기 위한 방법.
[A-39]
[A-1] ∼ [A-32] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
[A-40]
당뇨병 또는 신경 변성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 [A-39] 에 기재된 의약 조성물.
[A-41]
당뇨병 또는 신경 변성 질환이 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 파킨슨병, 또는 알츠하이머병인 [A-40] 에 기재된 의약 조성물.
[A-42]
당뇨병 또는 신경 변성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 [A-1] ∼ [A-32] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
[A-43]
당뇨병 또는 신경 변성 질환이 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 파킨슨병, 또는 알츠하이머병인 [A-42] 에 기재된 사용.
[A-44]
당뇨병 또는 신경 변성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 [A-1] ∼ [A-32] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[A-45]
당뇨병 또는 신경 변성 질환이 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 파킨슨병, 또는 알츠하이머병인 [A-44] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[A-46]
[A-1] ∼ [A-32] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약리학적 유효량을 온혈 동물에 투여하는 것에 의한 당뇨병 또는 신경 변성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
[A-47]
당뇨병 또는 신경 변성 질환이 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 파킨슨병, 또는 알츠하이머병인 [A-46] 에 기재된 방법.
[A-48]
온혈 동물이 인간인 [A-46] 또는 [A-47] 에 기재된 방법.
본 발명의 일반식 (I) 을 가지는 화합물 또는 그 염은, 공지된 분화 유도 방법과 비교하여, 포유류 동물 유래의 다능성 줄기 세포를 인슐린 산생 세포로 분화시킬 때에 현저한 효과를 갖는다. 따라서 본 발명의 화합물 또는 그 염은 인슐린 산생 세포를 제조할 목적으로 사용할 수 있다. 또한, 그와 같이 하여 분화 유도된 인슐린 산생 세포는, 1 형 당뇨병 및 2 형 당뇨병의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그 염은, UCHL1 을 활성화하는 작용을 갖는 것으로부터, 온혈 동물 (특히 인간) 의 당뇨병 또는 신경 변성 질환을 치료 또는 예방하기 위해서 사용할 수 있다.
이하에 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
본 명세서 중에서는 이하에 설명하는 용어를 사용한다.
「할로겐 원자」 : 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자이다.
「C1 - C6 알킬기」 : 탄소수 1 ∼ 6 개의 직사슬 혹은 분기 사슬 알킬기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 또는 1,2-디메틸부틸기 등이다.
「아릴기」 : 탄소수 6 ∼ 10 의 단고리 또는 2 고리형 방향족 탄소 고리로서 비방향족 헤테로 고리 혹은 시클로알칸과 축합되어 있어도 된다. 구체적으로는, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 테트랄리닐기, 인다닐기, 크로마닐기, 2,3-디하이드로벤조푸라닐기, 1,3-벤조디옥솔릴기, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐기, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐기, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐기, 인돌리닐기, 또는 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사지닐기 등이다. 바람직하게는 페닐기, 나프틸기, 또는 1,3-벤조디옥솔릴기 등이다.
「C5 - C10 시클로알케닐기」 : 탄소수 5 ∼ 10 의 고리 내에 이중 결합을 1 개 가진 탄화수소 고리이고, 알킬렌기로 가교되어 있어도 되고, 구체적으로는, 예를 들어, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기, 시클로옥테닐기, 비시클로[2.2.1]헵테닐기, 또는 비시클로[2.2.2]옥테닐기 등을 들 수 있다.
「헤테로시클릴기」 : 고리를 구성하는 원자가 탄소 이외에 질소, 산소, 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 헤테로 원자에 의해 구성되는 4 ∼ 10 원 고리의 기로서, 방향족 또는 비방향족이어도 되고, 또한 비방향족인 경우에는 알킬렌기에 의해 가교되어 있어도 된다. 구체적으로는, 예를 들어, 비방향족 헤테로시클릴기로는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 디아제파닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기, 모르폴리닐기, 옥사제파닐기, 티오모르폴리닐기, 티아제파닐기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸릴기, 디옥사닐기, 디옥솔라닐기, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸기, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸기, 3-아자비시클로[3.2.1]옥틸기, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸기, 9-아자비시클로[3.3.1]노닐기, 3,9-디아자비시클로[3.3.1]노닐기, 디하이드로피라닐기, 디하이드로피롤릴기, 디하이드로피리딜기, 테트라하이드로피리딜기, 테트라하이드로피라질기, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카-3-일기, 1,9-디아자스피로[5.5]운데카-9-일기, 1,8-디아자스피로[4.5]데카-8-일기, 또는 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일기 등을 들 수 있다. 방향족 헤테로시클릴기로는 푸릴기, 피롤릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 퓨리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 또는 나프티리디닐기 등을 들 수 있다.
「C1 - C6 알콕시기」 : 산소 원자에 상기 C1 - C6 알킬기가 결합한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, sec-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 헥실옥시기, 또는 이소헥실옥시기 등이다.
「할로게노 C1 - C6 알킬기」 : 상기 C1 - C6 알킬기에 1 ∼ 7 개의 할로겐 원자가 치환한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기 등이다.
「할로게노 C1 - C6 알콕시기」 : 상기 C1 - C6 알콕시기가 1 ∼ 7 개의 상기 할로겐 원자로 치환된 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 디클로로메톡시기, 디브로모메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-브로모에톡시기, 2-클로로에톡시기, 2-요오드에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 3-플루오로프로폭시기, 3-클로로프로폭시기, 4-플루오로부톡시기, 5-플루오로펜틸옥시기, 또는 6-플루오로헥실옥시기 등이다.
「하이드록시 C1 - C6 알킬기」 : 상기 C1 - C6 알킬기에 1 개의 하이드록시기가 치환한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 하이드록시부틸기, 하이드록시펜틸기, 또는 하이드록시헥실기 등이다.
「C1 - C6 알콕시 C1 - C6 알콕시기」 : 상기 C1 - C6 알콕시기에 상기 C1 - C6 알콕시기가 치환한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 메톡시메톡시기, 메톡시에톡시기, 메톡시프로폭시기, 에톡시메톡시기, 에톡시에톡시기, 에톡시프로폭시기, 또는 프로폭시프로폭시기 등이다.
「(C1 - C6 알킬) 카르보닐기」 : 카르보닐기에 상기 C1 - C6 알킬기가 결합한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 또는 피발로일기 등을 들 수 있다.
「(C1 - C6 알콕시) 카르보닐기」 : 카르보닐기에 상기 C1 - C6 알콕시기가 결합한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, n-펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, n-헥실옥시카르보닐기, 또는 이소헥실옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「(C1 - C6 알콕시) 카르보닐옥시기」 : 카르보닐옥시기에 상기 C1 - C6 알콕시기가 결합한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기, n-프로폭시카르보닐옥시기, 이소프로폭시카르보닐옥시기, n-부톡시카르보닐옥시기, 이소부톡시카르보닐옥시기, sec-부톡시카르보닐옥시기, tert-부톡시카르보닐옥시기, n-펜틸옥시카르보닐옥시기, 이소펜틸옥시카르보닐옥시기, 네오펜틸옥시카르보닐옥시기, n-헥실옥시카르보닐옥시기, 또는 이소헥실옥시카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
「페닐 C1 - C6 알콕시기」 : 상기 C1 - C6 알콕시기의 임의의 위치에 페닐기가 치환한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 벤질옥시기, 1-페닐에틸옥시기, 2-페닐에틸옥시기, 1-페닐프로필옥시기, 2-페닐프로필옥시기, 또는 3-페닐프로필옥시기 등을 들 수 있다.
「1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기」 : 카르바모일기, 또는 카르바모일기에 상기 C1 - C6 알킬기가 1 개 혹은 2 개 결합한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 또는 디프로필카르바모일기 등이다.
「1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C6 알콕시기」 : 상기 C1 - C6 알콕시기에 상기 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 카르바모일메틸옥시기, 카르바모일에틸옥시기, 메틸카르바모일메틸옥시기, 메틸카르바모일에틸옥시기, 디메틸카르바모일메틸옥시기, 디메틸카르바모일에틸옥시기, 에틸카르바모일메틸옥시기, 에틸카르바모일에틸옥시기, 디에틸카르바모일메틸옥시기, 디에틸카르바모일에틸옥시기, 에틸메틸카르바모일메틸옥시기, 에틸메틸카르바모일에틸옥시기, 프로필카르바모일메틸옥시기, 프로필카르바모일에틸옥시기, 디프로필카르바모일메틸옥시기, 또는 디프로필카르바모일에틸옥시기 등이다.
「1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환된 술파모일기」 : 술파모일기에 상기 C1 - C6 알킬기가 1 개 혹은 2 개 결합한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어 메틸술파모일기, 디메틸술파모일기, 에틸술파모일기, 에틸메틸술파모일기, 디에틸술파모일기, 프로필술파모일기, 또는 디프로필술파모일기 등이다.
「C1 - C4 알킬기」 : 탄소수 1 ∼ 4 개의 직사슬 혹은 분기 사슬 알킬기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 또는 tert-부틸기 등이다.
「C1 - C4 알콕시기」 : 산소 원자에 상기 C1 - C4 알킬기가 결합한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, sec-부톡시기, 이소부톡시기, 또는 tert-부톡시기 등이다.
「C1 - C2 알킬기」 : 탄소수 1 또는 2 개의 직사슬 알킬기이고, 메틸기 및 에틸기이다.
「할로게노 C1 - C2 알킬기」 : 상기 C1 - C2 알킬기에 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자가 치환한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기 등이다.
「C1 - C2 알콕시기」 : 산소 원자에 상기 C1 - C2 알킬기가 결합한 기이고, 구체적으로는, 메톡시기 및 에톡시기이다.
「할로게노 C1 - C2 알콕시기」 : 상기 C1 - C2 알콕시기가 1 ∼ 5 개의 상기 할로겐 원자로 치환된 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 디클로로메톡시기, 디브로모메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-브로모에톡시기, 2-클로로에톡시기, 2-요오드에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 또는 펜타플루오로에톡시기 등이다.
「하이드록시 C1 - C4 알킬기」 : 상기 C1 - C4 알킬기에 1 개의 하이드록시기가 치환한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 또는 하이드록시프로필기, 하이드록시부틸기 등이다.
「C1 - C2 알콕시 C1 - C2 알콕시기」 : 상기 C1 - C2 알콕시기에 상기 C1 - C2 알콕시기가 치환한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 메톡시메톡시기, 메톡시에톡시기, 에톡시메톡시기, 또는 에톡시에톡시기 등이다.
「(C1 - C4 알킬) 카르보닐기」 : 카르보닐기에 상기 C1 - C4 알킬기가 결합한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 또는 피발로일기 등을 들 수 있다.
「(C1 - C4 알콕시) 카르보닐기」 : 카르보닐기에 상기 C1 - C4 알콕시기가 결합한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, 또는 tert-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「(C1 - C4 알콕시) 카르보닐옥시기」 : 카르보닐옥시기에 상기 C1 - C4 알콕시기가 결합한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기, n-프로폭시카르보닐옥시기, 이소프로폭시카르보닐옥시기, n-부톡시카르보닐옥시기, 이소부톡시카르보닐옥시기, sec-부톡시카르보닐옥시기, 또는 tert-부톡시카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
「페닐 C1 - C4 알콕시기」 : 상기 C1 - C4 알콕시기의 임의의 위치에 페닐기가 치환한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 벤질옥시기, 1-페닐에틸옥시기, 2-페닐에틸옥시기, 1-페닐프로필옥시기, 2-페닐프로필옥시기, 또는 3-페닐프로필옥시기 등을 들 수 있다.
「1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기」 : 카르바모일기, 또는 카르바모일기에 상기 C1 - C4 알킬기가 1 개 혹은 2 개 결합한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 또는 디프로필카르바모일기 등이다.
「1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C2 알콕시기」 : 상기 C1 - C2 알콕시기에 상기 1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어, 카르바모일메틸옥시기, 카르바모일에틸옥시기, 메틸카르바모일메틸옥시기, 메틸카르바모일에틸옥시기, 디메틸카르바모일메틸옥시기, 디메틸카르바모일에틸옥시기, 에틸카르바모일메틸옥시기, 에틸카르바모일에틸옥시기, 디에틸카르바모일메틸옥시기, 디에틸카르바모일에틸옥시기, 에틸메틸카르바모일메틸옥시기, 에틸메틸카르바모일에틸옥시기, 프로필카르바모일메틸옥시기, 프로필카르바모일에틸옥시기, 디프로필카르바모일메틸옥시기, 또는 디프로필카르바모일에틸옥시기 등이다.
「1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환된 술파모일기」 : 술파모일기에 상기 C1 - C4 알킬기가 1 개 혹은 2 개 결합한 기이고, 구체적으로는, 예를 들어 메틸술파모일기, 디메틸술파모일기, 에틸술파모일기, 에틸메틸술파모일기, 디에틸술파모일기, 프로필술파모일기, 또는 디프로필술파모일기 등이다.
「줄기 세포」 : 자기 복제능 및 다분화능을 갖는 세포로서, 예를 들어, ES 세포, iPS 세포, 성체 줄기 세포 등을 들 수 있다.
「다능성 줄기 세포」 : 생체의 다양한 세포로 분화하는 능력을 갖는 세포로서, 바람직하게는 ES 세포 또는 iPS 세포이다.
「인슐린 산생 세포」 : 고혈당 등에 반응하여 인슐린을 분비하는 세포로서, 글루카곤 또는 소마토스타틴 등의 다른 췌호르몬에 비하여 인슐린 발현 능력이 우위로 우수한 세포를 말한다.
본 발명에 있어서의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 바람직한 양태에 대하여 이하에 설명한다.
본 발명에 있어서의 치환기 R1 로는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기를 들 수 있다. 바람직하게는 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 메틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 염소 원자, 또는 메틸기이다. R1 의 치환 위치로는 임의의 위치를 취할 수 있고, 이하에 나타내는 (I-i) ∼ (I-iii) 을 취할 수 있다.
[화학식 35]
Figure pct00035
본 발명에 있어서의 치환기 R2 로는 수소 원자 또는 C1 - C6 알킬기를 들 수 있다. 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 - C2 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다.
본 발명에 있어서의 치환기 R3 으로는 치환기군 α 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 α 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5 - C10 시클로알케닐기, 또는 치환기군 α 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클릴기를 들 수 있다. 바람직하게는 나프틸기, 1,3-벤조디옥솔릴기, 2,2-디할로게노-1,3-벤조디옥솔릴기, C5 - C10 시클로알케닐기, 치환기군 α1 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 α1 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 혹은 6 원 고리 헤테로시클릴기이고, 보다 바람직하게는 나프틸기, 1,3-벤조디옥솔릴기, 2,2-디할로게노-1,3-벤조디옥솔릴기, C5 - C10 시클로알케닐기, 치환기군 α2 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 γ2 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 혹은 6 원 고리 헤테로시클릴기이다. 더욱 보다 바람직하게는 나프틸기, 1,3-벤조디옥솔릴기, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴기, C5 - C8 시클로알켄-1-일기, 치환기군 α3 으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 γ3 으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 혹은 6 원 고리 헤테로시클릴기이고, 특히 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴기, 1-tert-부톡시카르보닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일기, 또는 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 벤질옥시기, 및 페녹시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기가 바람직하다. 각 치환기군 α ∼ γ 에 관해서는 이하와 같다.
본 발명에 있어서의 치환기군 α 로는 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 하이드록시 C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시 C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 - C6 알콕시기, 비방향족 헤테로시클릴기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C6 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환된 술파모일기, 치환기군 β 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기, 치환기군 β 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 및 치환기군 β 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤조일기를 들 수 있다. 바람직하게는 치환기군 α1 : 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, 페녹시기, 벤조일기, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 하이드록시 C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시 C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 - C6 알콕시기, 5 혹은 6 원 고리 비방향족 헤테로시클릴기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C6 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환된 술파모일기, 및 치환기군 β1 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고, 보다 바람직하게는 치환기군 α2 : 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, 페녹시기, 벤조일기, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 하이드록시 C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시 C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 ∼ C6 알콕시기, 5 혹은 6 원 고리 비방향족 헤테로시클릴기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C6 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환된 술파모일기, 및 치환기군 β2 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이다. 더욱 보다 바람직하게는 치환기군 α3 : 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, 페녹시기, 벤조일기, C1 - C4 알킬기, C1 - C4 알콕시기, 할로게노 C1 - C2 알킬기, 할로게노 C1 - C2 알콕시기, 하이드록시 C1 - C4 알킬기, C1 - C2 알콕시 C1 - C2 알콕시기, (C1 - C4 알킬) 카르보닐기, (C1 - C4 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C4 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 - C4 알콕시기, 모르폴린-1-일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C2 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환된 술파모일기, 및 치환기군 β3 으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고, 특히 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 벤질옥시기, 또는 페녹시기이다.
본 발명에 있어서의 치환기군 β 로는 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 및 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기를 들 수 있다. 바람직하게는 치환기군 β1 : 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 및 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 치환기군 β2 : 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, 및 C1 - C6 알콕시기이다. 더욱 보다 바람직하게는 치환기군 β3 : 불소 원자, 염소 원자, C1 - C4 알킬기, 및 C1 - C4 알콕시기이고, 특히 바람직하게는 메틸기, 또는 메톡시기이다.
본 발명에 있어서의 치환기군 γ 로는 치환기군 γ2 : 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, 및 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기를 들 수 있다. 바람직하게는 치환기군 γ3 : 할로겐 원자, C1 - C4 알킬기, C1 - C4 알콕시기, (C1 - C4 알킬) 카르보닐기, 및 (C1 - C4 알콕시) 카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 이소부톡시기, 또는 tert-부톡시카르보닐기이다.
본 발명에 있어서의 n 으로는 0 또는 1 의 수치를 취할 수 있다. n = 0 일 때, 본 발명의 화합물은 이하의 식 (II) :
[화학식 36]
Figure pct00036
[식 중, R1 ∼ R3 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 디하이드로피롤리지논 (dihydropyrrolizinone) 구조를 갖는 화합물이고, n = 1 일 때, 본 발명의 화합물은 이하의 식 (III) :
[화학식 37]
Figure pct00037
[식 중, R1 ∼ R3 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
으로 나타내는 디하이드로인돌리지논 구조를 갖는 화합물이다. 본 발명에 있어서의 n 으로서 바람직하게는 n = 1 이고, 디하이드로인돌리지논 구조를 갖는 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 A 로는 이하의 일반식 (i) ∼ (iv) :
[화학식 38]
Figure pct00038
[식 중, ·, *, R4, R5, 및 Y 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 기이다.
A 가 일반식 (i) 로 나타내는 기를 가질 때, 본 발명의 화합물은 이하의 식 (IV) :
[화학식 39]
Figure pct00039
[식 중, R1 ∼ R4, 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물이다.
A 가 일반식 (ii) 로 나타내는 기를 가질 때, 본 발명의 화합물은 이하의 식 (V) :
[화학식 40]
Figure pct00040
[식 중, R1 ∼ R3, R5, n, 및 Y 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물이다. R5 의 치환 위치로는 임의의 위치를 취할 수 있고, 이하에 나타내는 (V-i) ∼ (V-iii) 을 취할 수 있다.
[화학식 41]
Figure pct00041
A 가 일반식 (iii) 으로 나타내는 기를 가질 때, 본 발명의 화합물은 이하의 식 (VI) :
[화학식 42]
Figure pct00042
[식 중, R1 ∼ R3, R5, 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
으로 나타내는 화합물이다. R5 의 치환 위치로는 임의의 위치를 취할 수 있고, 이하에 나타내는 (VI-i) ∼ (VI-iii) 을 취할 수 있다.
[화학식 43]
Figure pct00043
A 가 일반식 (iv) 로 나타내는 기를 가질 때, 본 발명의 화합물은 이하의 식 (VII) :
[화학식 44]
Figure pct00044
[식 중, R1 ∼ R3, 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물이다.
본 발명에 있어서의 치환기 R4 로는 수소 원자, C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 또는 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기를 들 수 있다. 바람직하게는 수소 원자, C1 - C4 알킬기, 또는 할로게노 C1 - C2 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 또는 트리플루오로메틸기이다.
본 발명에 있어서의 치환기 R5 로는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 - C6 알킬기를 들 수 있다. 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸기이다.
본 발명에 있어서의 Y 로는 N 또는 CH 를 들 수 있고, Y 가 N 일 때, A 에 있어서의 (ii) 는 피리딘 고리를 나타내고, Y 가 CH 일 때, A 에 있어서의 (ii) 는 벤젠 고리를 나타낸다. 당해 A 의 (ii) 에 있어서의 Y 로는 바람직하게는 CH 이다.
일반식 (I) 을 갖는 화합물은, 바람직하게는, 실시예에 기재된 화합물이고, 보다 바람직하게는, 이하의 화합물이다.
8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
N-[5-(4-tert-부톡시페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
N-[5-(4-tert-부톡시페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
N-[4-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
N-[5-(4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
8-옥소-N-[5-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
또한, 그 구조식은, 순서대로 이하에 나타내는 바와 같다.
[화학식 45]
Figure pct00045
일반식 (I) 을 갖는 화합물은, 더욱 보다 바람직하게는, 8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드의 광학 활성체 또는 그 염, 그리고 N-[5-(4-tert-부톡시페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드의 광학 활성체 또는 그 염이다.
8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드의 광학 활성체는 각각,
(5R)-8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드, 또는
(5S)-8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드이고,
N-[5-(4-tert-부톡시페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드의 광학 활성체는 각각,
(5R)-N-[5-(4-tert-부톡시페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드, 또는
(5S)-N-[5-(4-tert-부톡시페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드이다.
또한, 그 구조식은, 순서대로 이하에 나타내는 바와 같다.
[화학식 46]
Figure pct00046
라세미 화합물로부터의 각 광학 이성체의 분리·분석은 키랄 칼럼을 사용한 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 등에 의해 달성될 수 있다. HPLC 에 의한 광학 이성체의 동정은, 그 유지 시간을 참고로 실시될 수 있지만, 그 유지 시간은 칼럼의 열화나 장치간의 재현성 등에 의해 영향을 받는 경우가 있기 때문에, 바람직하게는 라세미 화합물 또는 광학 이성체의 표준 시료와 분석 시료의 혼합물을 분석하는 것에 의해 실시될 수 있다. 또한, 각 광학 이성체의 HPLC 에 의한 측정에 있어서는, 동일 측정 조건하에서는 각 광학 이성체가 용출되는 순서가 변화하지 않기 때문에, 특정 조건하에서 상대적으로 유지 시간이 짧은 제 1 피크와 상대적으로 유지 시간이 긴 제 2 피크에 의해 광학 이성체를 특징 짓는 경우도 있을 수 있다.
(염)
「그 염」 이란 화합물에서는, 산성기 또는 염기성기를 갖는 경우에, 염기 또는 산과 반응시킴으로써, 「염기와의 염」 또는 「산 부가 염」 으로 할 수 있기 때문에, 그 염을 나타낸다. 온혈 동물 (특히 인간) 에 대한 치료의 목적으로 사용하는 경우, 그 염은 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 또한, 「그 염」 및 「약학적으로 허용되는 염」 이란, 그 수화물도 포함한다.
화합물의 「염기와의 염」 으로는, 바람직하게는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염 ; 마그네슘염, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; N-메틸모르폴린염, 트리에틸아민염, 트리부틸아민염, 디이소프로필에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N-메틸피페리딘염, 피리딘염, 4-피롤리디노피리딘염, 피콜린염과 같은 유기 염기 염류, 또는 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 보다 바람직하게는, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이다.
화합물의 「산 부가 염」 으로는, 바람직하게는, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 보다 바람직하게는, 할로겐화수소산염 (특히, 염산염) 이다.
(수화물 등)
본 발명의 화합물 또는 그 염은, 대기 중에 방치하거나 또는 재결정을 함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되거나, 수화물이 되는 경우가 있고, 본 발명에는, 그러한 각종 수화물, 용매화물 및 결정 다형의 화합물도 포함한다.
(이성체)
본 발명의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 본 발명의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있는데, 본 발명은, 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.
본 발명의 화합물에는, 부제 탄소 원자나 축 부제를 갖는 경우가 있고, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 광학 이성체가 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.
(동위체)
본 발명의 화합물은, 라벨체, 즉, 화합물의 1 또는 2 이상의 원자를 동위 원소 (예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S 등) 로 치환한 화합물도 포함된다.
(프로드러그)
본 발명에는, 본 발명의 화합물의 약리학 상 허용되는 프로드러그도 포함한다. 약리학 상 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복시기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는, 예를 들어, Prog. Med, 5, 2157-2161 (1985) 에 기재된 기를 들 수 있다.
당해 프로드러그로서, 보다 구체적으로는, 화합물에 아미노기가 존재하는 경우에는, 그 아미노기가 아실화, 인산화된 화합물 (예를 들어, 그 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라하이드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다.
화합물에 수산기가 존재하는 경우에는, 그 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물 (예를 들어, 그 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다.
화합물에 카르복시기가 존재하는 경우에는, 그 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물 (예를 들어, 그 카르복시기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 아미드화 또는 메틸아미드화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다.
(제조 방법)
다음으로, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 대표적인 제조 방법에 대하여 설명한다. 본 발명의 화합물은 여러 가지 제조 방법에 의해 제조할 수 있고, 이하에 나타내는 제조 방법은 일례이고, 본 발명은 이들에 한정하여 해석되어서는 안 된다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 염 및 그들의 합성 중간체는, 그들의 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 각종 공지된 제조 방법을 적용하여 제조할 수 있다. 공지된 방법으로는, 예를 들어, 「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」, 제 2 판, ACADEMIC PRESS, INC., 1989년, 「Comprehensive Organic Transformations」, VCH Publishers Inc., 1989년 등에 기재된 방법이 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 그 염은, 이하에 기재하는 A ∼ C 법에 따라 합성할 수 있다. 본 발명의 화합물을 합성할 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기 (용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기) 로 보호해 두는 것이 제조 기술 상 효과적인 경우가 있다. 이와 같은 보호기로는, 예를 들어, 우츠 (P. G. M. Wuts) 및 그린 (T. W. Greene) 저, Protective Groups in Organic Synthesis (제 3 판, 1999년) 에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들 반응 조건을 적절히 선택하여 이용하면 된다. 일반적으로 당업자에 의해 합성 루트가 설정되면, 당해 합성 루트에 최적인 보호기는 당업자에 의해 적절히 설정된다.
이와 같은 방법에서는, 당해 보호기를 도입하여 반응을 실시한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 동일하게, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서, 특정한 기를 도입, 혹은 얻어진 화합물을 사용하여 추가로 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등의 방법을 적용함으로써 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법 또는 그 변법에 의해 합성 가능한 중간체를 사용하여 제조할 수 있다. 특히 A 에 상당하는 일반식 (ii) ∼ (iv) 로 나타내는 기를 포함하는 중간체에 대해서는 시판되는 원료를 사용하여 공지된 방법 또는 그 변법을 적용함으로써 제조할 수 있다.
하기 A ∼ C 법의 각 공정으로 얻어지는 화합물은 그 화합물과 함께 형성되는 염이어도 된다. 예를 들어, 염산염 혹은 황산염 등, 또는 나트륨염 혹은 칼륨염 등을 들 수 있다.
하기 A ∼ C 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 일부 용해시키는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어, 하기 용매군에서 선택된다. 용매군은, 헥산, 펜탄, 석유 에테르, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로라이드 (염화메틸렌), 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸과 같은 에스테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산, 프로피온산과 같은 카르복실산류 ; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올과 같은 알코올류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류 ; 물 ; 및, 그들의 혼합물로 이루어진다.
하기 A ∼ C 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 산은, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 하기 산군에서 선택된다. 산군은, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산과 같은 무기산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 펜타플루오로프로피온산과 같은 유기산, 및, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼 술폰산과 같은 유기 술폰산으로 이루어진다.
하기 A ∼ C 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 염기는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 하기 염기군에서 선택된다. 염기군은, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 수산화칼슘, 수산화바륨과 같은 알칼리 토금속 수산화물 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드와 같은 알칼리 금속 아미드 ; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드 ; 리튬디이소프로필아미드와 같은 리튬알킬아미드 ; 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드와 같은 실릴아미드 ; n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬과 같은 알킬리튬 ; 염화메틸마그네슘, 브롬화메틸마그네슘, 요오드화메틸마그네슘, 염화에틸마그네슘, 브롬화에틸마그네슘, 염화이소프로필마그네슘, 브롬화이소프로필마그네슘, 염화이소부틸마그네슘과 같은 할로겐화알킬마그네슘 ; 및, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 아민으로 이루어진다.
하기 A ∼ C 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 온도는, 용매, 출발 원료, 시약 등에 따라 상이하고, 반응 시간은, 용매, 출발 원료, 시약, 반응 온도 등에 따라 상이하다.
하기 A ∼ C 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 종료 후, 각 공정의 목적 화합물은, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리된다. 목적 화합물은, 예를 들어, (i) 필요에 따라 촉매 등의 불용물을 누출 제거하고, (ii) 반응 혼합물에 물 및 물과 혼화하지 않는 용매 (예를 들어, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적 화합물을 추출하고, (iii) 유기층을 수세하여, 무수 황산마그네슘 등의 건조제를 사용하여 건조시키고, (iv) 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은, 필요에 따라, 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 증류, 또는, 실리카 겔 혹은 알루미나 등을 사용한 칼럼 크로마토그래피 (순상 및 역상을 포함한다) 등에 의해, 추가로 정제할 수 있다. 얻어진 목적 화합물은, 원소 분석, NMR, 질량 분석 (mass spectroscopy), IR 분석 등의 표준적인 분석 기술에 의해 동정되고, 그 조성 또는 순도를 분석할 수 있다. 또한, 각 공정의 목적 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용할 수도 있다.
하기 A ∼ C 법의 각 공정에 있어서, (R) 또는 (S)-페네틸아민과 같은 광학 활성 아민을 사용한 분별 재결정, 또는, 광학 활성 칼럼을 사용한 분리에 의해, 광학 이성체를 분리, 정제할 수 있다.
이하에 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대하여 서술한다. 단, 제조 방법은, 하기 방법에 전혀 한정되는 것은 아니다.
[A 법]
A 법은 일반식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조할 때에 합성 중간체로서 사용할 수 있는 화합물 (A2) 를 제조하는 방법이다. 화합물 (A2) 는 본 법 및 실시예에서 예시되는 합성법 외에 공지된 방법 또는 그 변법 등에 의해서도 제조할 수 있다.
[화학식 47]
Figure pct00047
[식 중, R3 및 R4 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
(공정 A-1) 티아졸 고리 형성
공정 A-1 은 화합물 (A1) 에 대하여 등량 혹은 과잉량의 할로겐화제 혹은 브로모트리메틸실란, 및 티오우레아를 작용시켜, 화합물 (A2) 를 제조하는 공정이다. 할로겐화제로는 염소, 브롬 등을 들 수 있다. 반응의 용매는, 반응이 진행되는 한 특별히 한정은 되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 에탄올, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산 등이 사용된다. 반응 온도는 통상적으로, 0 ∼ 100 ℃ 이고, 반응 시간은 통상적으로, 0.5 시간 ∼ 2 일간 정도이다.
(B 법)
B 법은 일반식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조할 때에 합성 중간체로서 사용할 수 있는 화합물 (B3) 을 제조하는 방법이다. 이하의 도면 중의 P1 및 P2 는 아미노기의 보호기 혹은 수소 원자를 나타내고, 구체적인 보호기로는 Boc 기 (tert-부톡시카르보닐기), Cbz 기 (벤질옥시카르보닐기), 벤질리덴기, 또는 디페닐메틸렌기 등을 들 수 있다. P1 이 벤질리덴기, 디페닐메틸렌기인 경우에는 P2 는 P1 과 동일 보호기를 나타낸다. R3 및 A 는 그것들에 포함되는 치환기 상에 보호기를 가지고 있어도 되고, 각 공정은 필요에 따라 치환기의 보호나 보호기의 제거를 실시하는 공정을 포함한다.
[화학식 48]
Figure pct00048
[식 중, R3 은 상기와 동일한 의미, X1 은 할로겐 원자 또는 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 혹은 p-톨루엔술포닐옥시기 등의 탈리기, P1 및 P2 는 임의의 보호기를 나타낸다]
(공정 B-1) 커플링 반응
공정 B-1 은 화합물 (B1) 의 A 상의 치환기 X1 에 대하여, 팔라듐 촉매 존재하, 등량 혹은 과잉량의 보론산 혹은 보론산에스테르 (R3-B(OH)2 또는 R3-B(OR)2, R 은 임의의 알킬기를 나타낸다) 를 사용하는 조건 (스즈키·미우라 커플링) ; 유기 주석 시약 (R3-SnR3) 을 사용하는 조건 (Stille 커플링) ; 또는 유기 아연 시약 (R3-ZnX ; X 는 할로겐 원자를 나타낸다) 을 사용하는 조건 (네기시 커플링) 등에 의해, 치환기 R3 의 도입을 실시하여 화합물 (B2) 를 얻는 공정이다. 상기 반응에서는 필요에 따라, 염기를 첨가할 수 있다. 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1 : 1), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2'4'6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐 (II), 아세틸아세톤팔라듐 (II), 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 등을 들 수 있다. 또한, 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU), 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨 (DBN) 등의 유기 염기, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 인산칼륨, 또는 인산나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 반응 용매로는, 반응이 진행되는 한 특별히 한정은 되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 물, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 20 ∼ 150 ℃ 정도이다. 반응 시간은 통상적으로 1 시간 ∼ 2 일 정도이다. 본 커플링 반응에 대해서는 A. Meijere 및 F. Diederich 저, 「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (제 2 판, 2004년)」 에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
(공정 B-2) 탈보호
공정 B-2 는 화합물 (B2) 에 있어서의 보호기 P1 및 P2 를 제거하여 화합물 (B3) 을 제조하는 공정이다. 본 공정에서는 필요에 따라 R3 에 있어서의 보호기의 탈보호를 실시할 수 있다. 본 반응 조건은 보호기 P1 및 P2 의 종류에 따라 변하지만, 예를 들어, T. W. Greene 및 P. G. Wuts 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제 3 판, 1999년)」 에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
(C 법)
C 법은 공지된 방법 또는 그 변법 등을 사용하여 합성 가능한 화합물 (C1) 로부터 본 발명의 화합물 (I) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 49]
Figure pct00049
[식 중, R1 ∼ R3, n, A 및 X1 은 상기와 동일한 의미, X2 는 할로겐 원자, P3 은 임의의 보호기를 나타낸다]
(공정 C-1) 알킬화 반응
공정 C-1 은 화합물 (C1) 에 대하여 등량 혹은 과잉량의 알킬화제 존재하, 염기로 처리함으로써 치환기 R2 를 도입하여, 화합물 (C2) 를 제조하는 공정이다. 알킬화제로는 할로겐화알킬, 메탄술폰산알킬에스테르 또는 p-톨루엔술폰산알킬에스테르 등을 사용할 수 있다. 염기로는, 칼륨헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드 등을 들 수 있다. 반응 용매는, 반응이 진행되는 한 특별히 한정은 되지 않지만, 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 반응 온도는 통상적으로, -78 ∼ 0 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로, 0.5 ∼ 24 시간이다.
(공정 C-2) 할로겐화 및 알킬화
공정 C-2 는 화합물 (C1) 에 대하여 등량 혹은 과잉량의 할로겐화제를 사용하여 할로겐화를 실시한 후, 알킬화를 실시하는 것에 의해 화합물 (C3) 을 제조하는 공정이다. 할로겐화와 알킬화의 순서는 적절히 바꿀 수 있다. 할로겐화제로는, 예를 들어 N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드 등을 들 수 있다. 반응 용매는, 반응이 진행되는 한 특별히 한정은 되지 않지만, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드가 바람직하다. 반응 온도는 통상적으로 0 ∼ 50 ℃ 정도이다. 반응 시간은 통상적으로 0.5 ∼ 24 시간이다. 알킬화는 공정 C-1 과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(공정 C-3) 커플링 반응
공정 C-3 은 화합물 (C3) 에 커플링 반응을 실시하여 화합물 (C4) 를 제조하는 공정이다. 공정 B-1 과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(공정 C-4)
공정 C-4 는 화합물 (C2) 또는 화합물 (C5) 에 대하여 할로겐화, 또는 할로겐화에 이어지는 커플링 반응을 실시하여 화합물 (C4) 또는 본 발명의 화합물 (I) 을 얻는 공정이다. 할로겐화는 공정 C-2, 커플링 반응은 공정 B-1 과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(공정 C-5) 축합 반응
공정 (C-5) 는 화합물 (C2) 또는 화합물 (C4) 의 카르복시기의 보호기를 제거하여 카르복실산으로 한 후, A 법의 화합물 (A2) 또는 B 법의 화합물 (B3) 을 등량 혹은 과잉량 사용하여 축합을 실시하여, 화합물 (C5) 또는 본 발명의 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다. 카르복시기의 탈보호는 T. W. Greene 및 P. G. Wuts 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제 3 판, 1999년)」 에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다. 축합 반응은 화합물 (C2) 및 화합물 (C4) 로부터 얻어진 카르복실산에 대하여 염기 존재하, 적당한 술포닐화제 또는 적당한 축합제를 작용시키는 것에 의해 실시한다. 축합 반응에서는 필요에 따라 반응을 촉진시키는 첨가제를 첨가할 수 있다. 술포닐화제로는, 예를 들어 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드 등을 들 수 있다. 축합제로는, 예를 들어 WSC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드), DCC (1,3-디시클로헥실카르보디이미드), DMT-MM (4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드), CDI (1,1'-카르보닐디이미다졸), DEPC (디에틸포스포로시아니데이트), DPPA (디페닐포스포릴아지드) 등을 들 수 있다. 염기로는, 피리딘, 루티딘 등의 방향족 아민류나 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DMAP (4-디메틸아미노피리딘) 등의 3 급 아민류 등을 들 수 있다. 첨가제의 대표적인 예로서, HOAt (3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올), HOBt (1H-벤조트리아졸-1-올), HOSu (N-하이드록시숙신이미드) 등을 들 수 있다. 반응 용매는, 반응이 진행되는 한 특별히 한정은 되지 않지만, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다. 반응 온도는 통상적으로, 0 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로, 0.5 ∼ 24 시간이다.
(공정 C-6) 축합 반응
공정 (C-6) 은 화합물 (C4) 의 카르복시기의 보호기를 제거한 후, 아민 유도체와 축합하여, 화합물 (C6) 을 제조하는 공정이다. 공정 (C-5) 와 동일한 방법을 사용할 수 있다.
(공정 C-7) 커플링 반응
공정 (C-7) 은 화합물 (C6) 에 대하여 커플링 반응을 실시하여 본 발명의 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다. 공정 (B-1) 과 동일한 방법을 사용하여 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 염의 인슐린 산생 세포로의 분화 촉진 효과는, 후술하는 시험예 1 의 방법에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 염은, 다능성 줄기 세포로부터 인슐린 산생 세포로의 분화 유도를 촉진시키기 위한 약제 또는 시약의 주요 성분으로서 사용할 수 있고, 본 발명은 이와 같은 약제 또는 시약을 제공한다.
대상으로 하는 다능성 줄기 세포는, 내배엽 세포로의 분화능을 갖는 줄기 세포이면, 다양한 줄기 세포를 채용할 수 있지만, 바람직하게는 ES 세포 또는 iPS 세포이고, 보다 바람직하게는 iPS 세포이다. 다능성 줄기 세포의 유래는, 포유 동물이면, 다양한 것을 채용할 수 있지만, 바람직하게는, 인간, 마우스, 래트, 개나 고양이 등의 애완 동물, 소, 말, 돼지, 양 등의 가축 동물이고, 보다 바람직하게는 인간이다.
다능성 줄기 세포로부터 인슐린 산생 세포로의 분화 과정은, 예를 들어, 비특허문헌 4 에 기재되는 바와 같이, 5 단계로 나눌 수 있다. 즉, 다능성 줄기 세포로부터 Sox17 양성의 배체 내배엽 세포가 유도되는 스테이지 1, 배체 내배엽 세포로부터 Foxa2 양성의 원시 장관 세포가 유도되는 스테이지 2, 원시 장관 세포로부터 PDX1 양성의 췌장 전구 세포가 유도되는 스테이지 3, 췌장 전구 세포로부터 Ngn3 양성의 췌내 분비 전구 세포가 유도되는 스테이지 4, 및, 췌내 분비 전구 세포로부터 최종적으로 인슐린 산생 세포가 유도되는 스테이지 5 이다. 본 명세서에 있어서, 세포의 분화 단계의 표시에는 이들 스테이지에 의해 표시하는 경우가 있다. 이들 배양에 사용되는 배지로는, 통상적인 세포 배양에 사용되는 배지이면 특별히 한정되지 않고, 다양한 배지를 사용할 수 있지만, 예를 들어 DMEM 배지나 B-27 서플리먼트 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 염은, 인슐린 산생 세포로의 분화 과정에 있어서, 원시 장관 세포 이후의 분화 단계에 첨가됨으로써, 인슐린 산생 세포로의 분화를 현저하게 촉진시킨다. 본 발명의 화합물은, 다능성 줄기 세포로부터 유도된 원시 장관 세포, 췌장 전구 세포 및/또는 췌내 분비 전구 세포의 배양시에 첨가한다. 상기의 분화 단계에 있어서는, 스테이지 3 내지 스테이지 5 에 상당하고, 어느 1 개의 스테이지에만 첨가해도 되고, 2 개의 스테이지, 또는 3 개의 모든 스테이지에서 첨가해도 되지만, 스테이지 3 내지 스테이지 5 모두에 첨가되는 것이 바람직하다.
스테이지 3 에서는, 통상적으로, 레티노산, KAAD-시클로파민, TGFβ 수용체 키나아제 저해제 (예를 들어, SB431542) 나 BMP 시그널 저해 인자 (예를 들어, Noggin) 를 함유하는 배지를 사용하지만, 본 발명의 화합물 또는 그 염은, 이들 대신에 첨가해도 되고, 또한 이들에 추가하여 첨가되어도 된다.
스테이지 4 에서는, 통상적으로 배지에 프로테인 키나아제 C 활성화제 (예를 들어, 인돌락탐 V), TGFβ 수용체 키나아제 저해제 (예를 들어, ALk5 저해제 II) 나 Noggin 을 함유하는 배지로 배양하지만, 본 발명의 화합물 또는 그 염은, 이들 대신에 첨가해도 되고, 또한 이들에 추가하여 첨가되어도 된다.
스테이지 5 에서는, 통상적으로, GLP-1 수용체 아고니스트나 니코틴아미드를 함유하는 배지로 배양하지만, 본 발명의 화합물 또는 그 염은, 이들 대신에 첨가해도 되고, 또한 이들에 추가하여 첨가되어도 된다.
본 발명의 화합물 또는 그 염은 고체상의 화합물을 그대로, 혹은 분말상으로 하거나, 또는 디메틸술폭시드 등의 유기 용매에 용해시켜 배지에 첨가할 수 있다. 그 첨가량은 특별히 한정되지 않지만, 다능성 줄기 세포로부터 인슐린 산생 세포로 효율적으로 분화가 진행되도록 당업자에 의해 설정된다. 본 발명의 몇 가지 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 1 ng/㎖ ∼ 5 ㎎/㎖, 바람직하게는 10 ng/㎖ ∼ 5 ㎎/㎖, 보다 바람직하게는 50 ng/㎖ ∼ 5 ㎎/㎖, 더욱 보다 바람직하게는 100 ng/㎖ ∼ 1 ㎎/㎖ 배지 중에 존재하도록 첨가된다.
본 발명의 화합물 또는 그 염은, UCHL1 에 결합하여, 그 효소 활성을 향상시키는 효과가 확인되었다. UCHL1 은, 췌 β 세포에 있어서 높은 발현 레벨을 나타내는 것, 2 형 당뇨병 환자의 췌 β 세포에서는 결핍되어 있는 것, 그 발현량이나 활성의 저하가 췌 β 세포에 아포토시스를 유도하는 것 등이 보고되어 있어, 췌 β 세포의 생존과 기능에 매우 중요한 효소인 것으로 생각되고 있다. 이 UCHL1 을 활성화하는 작용을 갖는 본 발명의 화합물이 인슐린 산생 세포로의 분화 유도를 촉진시킨 것은, 세포 내의 UCHL1 의 활성화에 의해 분화 세포의 인슐린 산생 세포로서의 페노타입을 유도, 촉진 및/또는 지지한 것을 시사하는 것으로 생각된다. 즉 본 발명은, 다능성 줄기 세포로부터 인슐린 산생 세포로의 분화 유도에 있어서, 분화 과정의 세포 내의 UCHL1 의 기능을 항진시킴으로써, 그 분화 유도를 촉진시키는 방법도 제공한다. 세포 내의 UCHL1 의 기능을 항진하는 방법으로는, 본 발명의 화합물의 첨가에 한정되지 않고, UCHL1 유전자의 도입 또는 유전자 편집에 의한 UCHL1 단백질의 발현량을 증가시키는 방법, 배양액에 UCHL1 단백질을 첨가하는 방법, UCHL1 유전자의 상류 시그널을 활성화시키는 물질을 첨가함으로써 세포 내의 UCHL1 단백질의 발현을 항진시키는 방법 등을 채용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 염은, UCHL1 의 활성화 작용을 가져, UCHL1 의 활성화에 의해 병태의 개선을 기대할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해서 사용할 수 있다. 이와 같은 질환으로는, 예를 들어 1 형 당뇨병 또는 2 형 당뇨병 등의 당뇨병, 알츠하이머병 또는 파킨슨병 등의 신경 변성 질환을 예시할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그 염의 UCHL1 활성화 작용은 후술하는 시험예 2 에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 염은 당뇨병 병태의 개선 작용을 가져, 당뇨병의 치료 및 예방을 위해서 사용할 수 있다. 당해 당뇨병 병태의 개선 작용은, 후술하는 시험예 3 에 의해 확인할 수 있다.
(투여 형태)
본 발명의 화합물 또는 그 염은 여러 가지 형태에 의해 투여된다. 그 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 눈 연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 형태여도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이와 같은 고체 조성물에 있어서는, 1 종 또는 2 종 이상의 유효 성분은, 적어도 1 종의 불활성의 부형제, 예를 들어 젖당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로오스, 미세 결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라, 불활성의 첨가제, 예를 들어 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성의 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로는, 예를 들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 볼리소르베이트 80 등이 있다. 이와 같은 조성물은, 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 된다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 눈 연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들어, 연고 또는 로션 기제로는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 사라시 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우로매크로골, 세스퀴올레산소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 공지된 부형제나, 추가로, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 된다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 사용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제, 예를 들어, 클로로플루오로알칸, 하이드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 된다.
(투여량)
통상적으로, 경구 투여의 경우, 1 일의 투여량은, 체중 당 약 0.001 - 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 - 30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 - 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 이것을 1 회로, 혹은 2 회 이상으로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는, 1 일의 투여량은, 체중 당 약 0.0001 - 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 1 일 1 회 또는 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로는, 체중 당 약 0.001 - 100 ㎎/㎏ 을 1 일 1 회 또는 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
(병용)
본 발명의 화합물 또는 그 염은, 그 화합물이 유효성을 나타내는 것으로 생각되는 질환의 여러 가지 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속해서, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는, 배합제여도 되고 별개로 제제화되어 있어도 된다.
(제제예 1) 산제
본 발명의 화합물 5 g, 젖당 895 g 및 옥수수 전분 100 g 을 블렌더로 혼합함으로써, 산제가 얻어진다.
(제제예 2) 과립제
본 발명의 화합물 5 g, 젖당 865 g 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 혼합한 후, 10 ％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 300 g 을 첨가하여 반죽한다. 이것을 압출 조립기를 사용하여 조립 (造粒) 하고, 건조시키면 과립제가 얻어진다.
(제제예 3) 정제
본 발명의 화합물 5 g, 젖당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 타정기로 타정함으로써, 정제가 얻어진다.
이하, 참고예, 실시예 및 시험예를 들어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
참고예 및 실시예의 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 용출은 TLC (Thin Layer Chromatography, 박층 크로마토그래피) 에 의한 관찰하에서 실시되었다. TLC 관찰에 있어서는, TLC 플레이트로서 메르크 (Merck) 사 제조의 실리카 겔 60F254 를, 전개 용매로는 칼럼 크로마토그래피에서 용출 용매로서 이용된 용매를, 검출법으로서 UV 검출기를 채용하였다. 칼럼용 실리카 겔은 동일하게 메르크사 제조의 실리카 겔 SK-85 (230 ∼ 400 메시), 혹은 후지 실리시아 화학 Chromatorex NH (200 - 350 메시) 를 사용하였다. 통상적인 칼럼 크로마토그래피 외에, 쇼코 사이언티픽사의 자동 크로마토그래피 장치 (Purif-α2 혹은 Purif-espoir2) 등을 적절히 사용하였다. 용출 용매는 TLC 관찰을 기초로 결정하였다.
또한, 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에서 사용하는 약호는, 다음과 같은 의의를 갖는다.
㎎ : 밀리 그램, g : 그램, ㎕ : 마이크로 리터, ㎖ : 밀리 리터, m㏖ : 밀리 몰, mM : 밀리 몰 농도, μM : 마이크로 몰 농도, ㎛ : 마이크로 미터, ㎜ : 밀리미터, ㎒ : 메가헤르츠.
이하의 참고예 및 실시예에 있어서, 핵자기 공명 (이하, 1H NMR) 스펙트럼은, 테트라메틸실란을 표준 물질로 하여, 케미컬 시프트 값을 δ 값 (ppm) 으로 기재하였다. 분열 패턴은 일중선을 s, 이중선을 d, 삼중선을 t, 사중선을 q, 다중선을 m, 브로드를 br 로 나타냈다. 질량 분석 (이하, MS) 은, EI (Electron Ionization) 법, ESI (Electrospray Ionization) 법, 혹은 FAB (Fast Atom Bombardment) 법으로 실시하였다.
실시예
참고예 1
N-(5-브로모티아졸-2-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복실산 (1.51 g, 8.43 m㏖), 시판되는 5-브로모티아졸-2-아민 (2.64 g, 10.2 m㏖) 및 3-하이드록시트리아졸로[4,5-b]피리딘 (1.23 g, 9.04 m㏖) 의 디클로로메탄 (30 ㎖) 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (2.43 g, 12.6 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.94 ㎖, 16.9 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 1 N 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/10 ％ 메탄올 아세트산에틸 용액 = 3/1 - 0/1) 로 정제하여, 표기 화합물 1.88 g (수율 66 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 2
N-(4-브로모페닐)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 4-브로모아닐린을 사용하여, 참고예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 4.66 g (수율 84 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 3
N-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 4-브로모-2-플루오로아닐린을 사용하여, 참고예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 345 ㎎ (수율 58 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 4
N-(5-브로모-4-메틸-티아졸-2-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 5-브로모-4-메틸-티아졸-2-아민을 사용하여, 참고예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 252 ㎎ (수율 25 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 5
N-(6-브로모-1,3-벤조티아졸-2-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 2-아미노-6-브로모벤조티아졸을 사용하여, 참고예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 585 ㎎ (수율 42 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 6
N-(4-브로모-2-메틸-페닐)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 4-브로모-2-메틸-아닐린을 사용하여, 참고예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 515 ㎎ (수율 66 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 7
N-(5-브로모-2-피리딜)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 5-브로모피리딘-2-아민을 사용하여, 참고예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 455 ㎎ (수율 58 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 8
N-(2-클로로-1,3-벤조티아졸-6-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 2-클로로-1,3-벤조티아졸-6-아민을 사용하여, 참고예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 637 ㎎ (수율 76 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 9
5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-아민
WO2003014095 에 기재된 N-(5-브로모티아졸-2-일)-1,1-디페닐-메탄이민 (1.46 g, 4.25 m㏖), 시판되는 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (4.30 g, 20.0 m㏖), 탄산칼륨 (2.97 g, 21.5 m㏖), 물 (3 ㎖) 및 1,4-디옥산 (15 ㎖) 의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1 : 1) (338 ㎎, 0.414 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐서, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 3/1) 로 정제하였다. 얻어진 유상물의 메탄올 (20 ㎖) 용액에, 1 N 염산 (5 ㎖, 5.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 5.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 석출된 고체를 디클로로메탄으로 세정하여, 표기 화합물 897 ㎎ (수율 81 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 10
tert-부틸 N-[5-[4-(디메틸카르바모일)페닐]티아졸-2-일]카바메이트
시판되는 tert-부틸 N-(5-브로모티아졸-2-일)카바메이트 (500 ㎎, 1.89 m㏖) 의 1,4-디옥산 (30 ㎖) 용액에, 실온에서 [4-(디메틸카르바모일)페닐]보론산 (519 ㎎, 2.69 m㏖) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1 : 1) (74 ㎎, 0.09 m㏖) 을 첨가하여 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 (743 ㎎, 5.38 m㏖) 및 물 (3.0 ㎖) 을 첨가하고, 아르곤 분위기하, 100 ℃ 에서 4.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐서, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 100/0 - 93/7, 90/10 - 70/30) 로 정제하여, 표기 화합물 172 ㎎ (수율 28 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 11
4-(2-아미노티아졸-5-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
참고예 10 에서 얻어진 tert-부틸 N-[5-[4-(디메틸카르바모일)페닐]티아졸-2-일]카바메이트 (172 ㎎, 0.495 m㏖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖, 26 m㏖) 을 첨가하고, 교반한 후, 방치하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 118 ㎎ (수율 96 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 12
5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)티아졸-2-아민
시판되는 1,3-벤조디옥솔-5-일보론산을 사용하여, 참고예 10 의 방법에 준하여 성적체를 얻은 후, 참고예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 123 ㎎ (31 ％, 2 단계 (steps)) 을 고체로서 얻었다.
참고예 13
4-(2-아미노티아졸-5-일)벤조니트릴
시판되는 4-(2-옥소에틸)벤조니트릴 (142 ㎎, 0978 m㏖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 빙랭하, 브롬 (56 ㎕, 1.09 m㏖) 의 디클로로메탄 (0.56 ㎖) 용액을 첨가하였다. 반응액을 실온까지 되돌린 후, 3 시간 교반하였다. 빙랭하, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합쳐서, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물의 에탄올 (30 ㎖) 용액에, 티오우레아 (150 ㎎, 1.97 m㏖) 를 첨가하고, 4.5 시간 가열 환류하, 교반하였다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 99/1 - 95/5) 로 정제하여, 표기 화합물 8.3 ㎎ (4.2 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 14
tert-부틸 2-[4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)티아졸-5-일]페녹시]아세테이트
시판되는 tert-부틸 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세테이트 (2.4 g, 7.2 m㏖) 를 사용하여, 참고예 10 의 방법에 준하여 표기 화합물 248 ㎎ (11 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 15
메틸 2-[4-(2-아미노티아졸-5-일)페녹시]아세테이트
참고예 14 에서 얻어진 tert-부틸 2-[4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)티아졸-5-일]페녹시]아세테이트 (193 ㎎, 0.475 m㏖) 를 사용하여, 참고예 11 의 방법에 준하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 및 메탄올 (3 ㎖) 의 혼합 용액에, 실온에서 트리메틸실릴디아조메탄 (0.6 M 헥산 용액, 1.0 ㎖) 을 첨가하고, 6 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 99/1 - 97/3) 로 정제하여, 표기 화합물 92.5 ㎎ (수율 74 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 16
메틸 2-[4-[2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-5-일]페녹시]아세테이트
참고예 15 에서 얻어진 메틸 2-[4-(2-아미노티아졸-5-일)페녹시]아세테이트를 사용하여, 실시예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 85.7 ㎎ (수율 89 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 17
메틸 2-브로모-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복실레이트
시판되는 메틸 8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복실레이트 (261 ㎎, 1.35 m㏖) 의 디클로로메탄 (5㎖) 용액에, 실온에서 N-브로모숙신이미드 (228 ㎎, 1.28 m㏖) 를 첨가하고, 4 시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 4/1 - 2/1) 로 정제하여, 표기 화합물 56.9 ㎎ (수율 16 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 18
2-브로모-8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 17 에서 얻어진 메틸 2-브로모-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복실레이트 (56.9 ㎎, 0.209 m㏖) 의 에탄올 (2 ㎖) 용액에, 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.5 ㎖, 0.50 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 1 N 염산을 사용하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 고체 (52.5 ㎎) 를 얻었다. 얻어진 고체 (52.5 m㏖) 및 참고예 9 에서 얻어진 5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-아민을 사용하여, 실시예 9 의 방법에 준하여 표기 화합물 48.0 ㎎ (수율 55 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 19
N-(5-브로모티아졸-2-일)-2-메틸-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 17 에서 얻어진 메틸 2-브로모-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복실레이트 (65.2 ㎎, 0.24 m㏖), 시판되는 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (0,201 ㎖, 1.44 m㏖), 탄산칼륨 (171 ㎎, 1.24 m㏖) 의 혼합물에 1,4-디옥산 (1.5 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 (15.6 ㎎, 0.024 m㏖) 를 첨가하고, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 1 N 염산을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 사용하여, 참고예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 23.9 ㎎ (수율 22 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 20
메틸 2-클로로-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복실레이트
시판되는 N-클로로숙신이미드를 사용하여, 참고예 17 의 방법에 준하여 표기 화합물 56.3 ㎎ (수율 5.2 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 21
메틸 5-메틸-8-옥소-6,7-디하이드로인돌리진-5-카르복실레이트
시판되는 메틸 8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복실레이트 (987 ㎎, 4.89 m㏖) 및 요오드화메틸 (1.27 ㎖, 20.4 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액에, -78 ℃ 에 있어서 1.0 M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 테트라하이드로푸란 용액 (11.2 ㎖, 11.2 m㏖) 을 30 분 이상에 걸쳐 적하하였다. 동온도에서 1 시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 켄치하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 6/1 - 1/1) 로 정제하여, 표기 화합물 592 ㎎ (수율 56 ％) 을 유상물로서 얻었다.
참고예 22
5-메틸-8-옥소-6,7-디하이드로인돌리진-5-카르복실산
참고예 21 에서 얻어진 메틸 5-메틸-8-옥소-6,7-디하이드로인돌리진-5-카르복실레이트 (63.0 ㎎, 0.304 m㏖) 의 에탄올 (1.0 ㎖) 용액에, 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.91 ㎖, 0.91 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 48.3 ㎎ (수율 82 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 23
N-(5-브로모티아졸-2-일)-5-메틸-8-옥소-6,7-디하이드로인돌리진-5-카르복사미드
참고예 22 에서 얻어진 5-메틸-8-옥소-6,7-디하이드로인돌리진-5-카르복실산 (472 ㎎, 2.44 m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 628 ㎎ (수율 73 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 24
N-(5-브로모-4-이소프로필-티아졸-2-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 5-브로모-4-이소프로필-티아졸-2-아민을 사용하여, 참고예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 287 ㎎ (수율 43 ％) 을 고체로서 얻었다.
참고예 25
메틸 5-브로모-2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-4-카르복실레이트
시판되는 메틸 2-아미노-5-브로모티아졸-4-카르복실레이트를 사용하여, 참고예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 219 ㎎ (수율 29 ％) 을 아모르퍼스상물로서 얻었다.
실시예 1
8-옥소-N-(5-페닐티아졸-2-일)-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복실산 (1.5 g, 8.4 m㏖), Journal of Medicinal Chemistry 1983, 26, 1158-1163 에 기재된 5-페닐티아졸-2-아민 (1.0 g, 5.7 m㏖), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.14 g, 1.1 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.5 ㎖, 14 m㏖) 의 디클로로메탄 (50 ㎖) 용액에, 실온에서 시판되는 2,4,6-트리이소프로필술포닐 클로라이드 (2.5 g, 8.3 m㏖) 를 첨가하고, 3 시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄을 첨가하여 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 99/1 - 95/5) 로 정제하여, 표기 화합물 1.59 g (수율 83 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 2
메틸 4-[2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-5-일]벤조에이트
WO2012121168 에 기재된 메틸 4-(2-아미노티아졸-5-일)벤조에이트를 사용하여, 실시예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 18.4 g (수율 54 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 3
N-[5-[4-(디메틸카르바모일)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 11 에서 얻어진 4-(2-아미노티아졸-5-일)-N,N-디메틸벤즈아미드를 사용하여, 실시예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 7.17 g (수율 75 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 4
N-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 12 에서 얻어진 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)티아졸-2-아민을 사용하여, 실시예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 130 ㎎ (수율 62 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 5
4-[2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-5-일]벤조산
실시예 2 에서 얻어진 메틸 4-[2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-5-일]벤조에이트 (383 ㎎, 0.969 m㏖) 의 에탄올 (3 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 의 혼합 용액에, 1 N 수산화나트륨 수용액 (3.8 ㎖, 3.8 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 1 N 염산으로 중화하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 물로 세정한 후, 건조시켜, 표기 화합물 326 ㎎ (수율 88 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 6
N-[5-(4-카르바모일페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
실시예 5 에서 얻어진 4-[2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-5-일]벤조산 (17 ㎎, 0.045 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트 (25 ㎎, 0.067 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (39 ㎕, 0.22 m㏖) 및 7 M 암모니아 메탄올 용액 (64 ㎕, 0.45 m㏖) 을 첨가하고, 15 시간 교반하였다. 반응액을 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/50 ％ 메탄올 아세트산에틸 용액 = 95/5 - 90/10) 로 정제하여, 표기 화합물 4.9 ㎎ (수율 29 ％) 을 얻었다.
실시예 7
N-[5-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 13 에서 얻어진 4-(2-아미노티아졸-5-일)벤조니트릴을 사용하여, 실시예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 9.0 ㎎ (수율 60 ％) 을 얻었다.
실시예 8
N-[5-[4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에톡시]페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 16 에서 얻어진 메틸 2-[4-[2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-5-일]페녹시]아세테이트 (84 ㎎, 0.197 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (8.0 ㎖) 및 메탄올 (3.0 ㎖) 의 혼합 용액에, 실온에서 5 N 수산화나트륨 수용액 (0.20 ㎖, 1.0 m㏖) 을 첨가하고, 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 5 N 염산으로 중화하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 용액에, 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (52 ㎕, 0.30 m㏖) 및 2.0 M 디메틸아민 테트라하이드로푸란 용액 (0.50 ㎖, 1.0 m㏖) 을 첨가한 후, [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]디메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트 (42 ㎎, 0.11 m㏖) 를 첨가하고, 3 시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄을 첨가하여 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 99/1 - 95/5) 로 정제하여, 표기 화합물 39.1 ㎎ (수율 89 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 9
8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복실산 (109 ㎎, 0.61 m㏖), 참고예 9 에서 얻어진 5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-아민 (127 ㎎, 0.488 m㏖), 3-하이드록시트리아졸[4,5-b]피리딘 (128 ㎎, 0.941 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (352 ㎎, 1.84 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.531 ㎖, 3.05 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석한 후, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 용액 = 3/1 - 0/1) 로 정제하여, 표기 화합물 74.3 ㎎ (수율 29 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 10
(5R)-8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및
(5S)-8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
실시예 9 에서 얻어진 8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드를 사용하여 HPLC (칼럼 : YMC CHIRAL ART Cellulose-SB (5 ㎛) 250 x 30 ㎜ I. D., 유속 : 31.8 ㎖/min, 용매 : n-헥산/에탄올 = 70/30) 로 광학 분할을 실시하였다. 먼저 용출되는 제 1 피크를 모은 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 (48 ㎎, 광학 순도 99.9 ％ee) 을 고체로서 얻었다. 또한, 나중에 용출되는 제 2 피크를 모은 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 (48 ㎎, 광학 순도 99.8 ％ee) 을 고체로서 얻었다.
실시예 11
N-[5-(4-tert-부톡시페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 1 에서 얻어진 N-(5-브로모티아졸-2-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 (137 ㎎, 0.401 m㏖), 시판되는 (4-tert-부톡시페닐)보론산 (389 ㎎, 2.01 m㏖), 탄산세슘 (670 ㎎, 2.06 m㏖) 의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II) (33.2 ㎎, 0.042 m㏖) 를 첨가하고, 질소 분위기하, 90 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 3/1 - 0/1) 로 정제하여, 표기 화합물 63.3 ㎎ (수율 39 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 12
N-[5-(4-클로로페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 4-클로로페닐보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 11.0 ㎎ (수율 6.4 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 13
N-[5-(3-클로로페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 5-(3-클로로페닐)티아졸-2-아민을 사용하여, 실시예 9 의 방법에 준하여 표기 화합물 158 ㎎ (수율 48 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 14
N-[5-(2-클로로페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 2-클로로페닐보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 13.2 ㎎ (수율 8.0 ％) 을 얻었다.
실시예 15
N-[5-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 5-(3-플루오로페닐)티아졸-2-아민을 사용하여, 실시예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 127 ㎎ (수율 87 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 16
N-[5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민을 사용하여, 실시예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 198 ㎎ (수율 64 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 17
N-[5-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 5-(2-플루오로페닐)티아졸-2-아민을 사용하여, 실시예 1 의 방법에 준하여 표기 화합물 119 ㎎ (수율 82 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 18
8-옥소-N-[5-(p-톨릴)티아졸]-2-일)-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 4-메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 24.7 ㎎ (수율 18 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 19
N-[5-(o-톨릴)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 2-메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 16.6 ㎎ (수율 11 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 20
N-[5-(m-톨릴)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 5-(m-톨릴)티아졸-2-아민을 사용하여, 실시예 9 의 방법에 준하여 표기 화합물 115 ㎎ (수율 58 ％) 을 얻었다.
실시예 21
8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 32.9 ㎎ (수율 17 ％) 을 얻었다.
실시예 22
N-[5-[4-(2-메톡시페닐)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [4-(2-메톡시페닐)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 3.6 ㎎ (수율 16 ％) 을 얻었다.
실시예 23
8-옥소-N-[5-[4-(p-톨릴)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [4-(p-톨릴)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 9.0 ㎎ (수율 42 ％) 을 얻었다.
실시예 24
N-[5-(2-나프틸)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-나프틸)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 1.6 ㎎ (수율 8.2 ％) 을 얻었다.
실시예 25
8-옥소-N-[5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [3-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 9.0 ㎎ (수율 43 ％) 을 얻었다.
실시예 26
N-[5-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (4-메톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 19.7 ㎎ (수율 17 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 27
N-[5-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (3-메톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 1.9 ㎎ (수율 38 ％) 을 얻었다.
실시예 28
N-[5-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 4.2 ㎎ (수율 19 ％) 을 얻었다.
실시예 29
N-[5-[3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 8.4 ㎎ (수율 38 ％) 을 얻었다.
실시예 30
N-[5-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 2.8 ㎎ (수율 12 ％) 을 얻었다.
실시예 31
N-[5-[3-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [3-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 9.1 ㎎ (수율 40 ％) 을 얻었다.
실시예 32
N-[5-(4-벤질옥시페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (4-벤질옥시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 7.6 ㎎ (수율 34 ％) 을 얻었다.
실시예 33
N-[5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (4-이소프로폭시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 29.0 ㎎ (수율 24 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 34
N-(4-메틸-5-페닐티아졸-2-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 4-메틸-5-페닐티아졸-2-아민을 사용하여, 실시예 9 의 방법에 준하여 표기 화합물 160 ㎎ (수율 82 ％) 을 얻었다.
실시예 35
N-[5-(4-tert-부톡시페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 4 에서 얻어진 N-(5-브로모-4-메틸티아졸-2-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 (106 ㎎, 0.300 m㏖), 시판되는 (4-tert-부톡시페닐)보론산 (292 ㎎, 1.50 m㏖), 탄산세슘 (596 ㎎, 1.83 m㏖) 의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II) (25.0 ㎎, 0.032 m㏖) 를 첨가하고, 질소 분위기하, 90 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 3/1 - 0/1) 로 정제한 후, 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여, 표기 화합물 65.0 ㎎ (수율 51 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 36
N-[4-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 35 의 방법에 준하여 표기 화합물 72.0 ㎎ (수율 49 ％) 을 얻었다.
실시예 37
N-[5-[4-(하이드록시메틸)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [4-(하이드록시메틸)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 5.3 ㎎ (수율 29 ％) 을 얻었다.
실시예 38
N-[5-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [4-(2-메톡시에톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 0.6 ㎎ (수율 2.7 ％) 을 얻었다.
실시예 39
N-[5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [4-(디플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 7.0 ㎎ (수율 35 ％) 을 얻었다.
실시예 40
N-[5-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 9.4 ㎎ (수율 45 ％) 을 얻었다.
실시예 41
N-[5-(4-모르폴리노페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]모르폴린을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 27.6 ㎎ (수율 24 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 42
N-[5-[4-(디메틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [4-(디메틸술파모일)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 9.7 ㎎ (수율 44 ％) 을 얻었다.
실시예 43
N-[5-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (4-벤질옥시-3-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 62.8 ㎎ (수율 33 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 44
N-[5-(4-벤질옥시-2-플루오로페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (4-벤질옥시-2-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 9.7 ㎎ (수율 42 ％) 을 얻었다.
실시예 45
8-옥소-N-[5-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 53.0 ㎎ (수율 28 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 46
8-옥소-N-[5-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (4-페녹시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 53.0 ㎎ (수율 29 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 47
N-[5-(4-브로모페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 5-(4-브로모페닐)티아졸-2-아민을 사용하여, 실시예 9 의 방법에 준하여 표기 화합물 755 ㎎ (수율 59 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 48
tert-부틸 [4-[2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-5-일]페닐]카보네이트
시판되는 (4-tert-부톡시카르보닐옥시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 1.0 ㎎ (수율 4.3 ％) 을 얻었다.
실시예 49
N-[5-(4-이소부톡시페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (4-이소부톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 6.5 ㎎ (수율 32 ％) 을 얻었다.
실시예 50
N-[5-(시클로헥센-1-일)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 2-(시클로헥센-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 13.8 ㎎ (수율 13 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 51
tert-부틸 4-[2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-5-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트
시판되는 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 7.7 ㎎ (수율 35 ％) 을 얻었다.
실시예 52
N-[5-(5-클로로-6-이소부톡시-3-피리딜)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (5-클로로-6-이소부톡시-3-피리딜)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 3.2 ㎎ (수율 15 ％) 을 얻었다.
실시예 53
tert-부틸 3-[2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-5-일]-2,5-디하이드로피롤-1-카르복실레이트
시판되는 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로피롤-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 7.6 ㎎ (수율 35 ％) 을 얻었다.
실시예 54
N-[5-(5-메틸-2-푸릴)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸-2-푸릴)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 7.3 ㎎ (수율 43 ％) 을 얻었다.
실시예 55
N-[5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 3.6 ㎎ (수율 19 ％) 을 얻었다.
실시예 56
N-[5-(5-클로로-2-티에닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (5-클로로-2-티에닐)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 1.0 ㎎ (수율 5.2 ％) 을 얻었다.
실시예 57
N-[5-(4-아세틸페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (4-아세틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 6.2 ㎎ (수율 33 ％) 을 얻었다.
실시예 58
1-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-2,3-디하이드로피롤리딘-3-카르복사미드
시판되는 1-옥소-2,3-디하이드로피롤리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 9 의 방법에 준하여 표기 화합물 71.9 ㎎ (수율 29 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 59
8-옥소-N-[6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-벤조티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 5 에서 얻어진 N-(6-브로모-1,3-벤조티아졸-2-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 59.5 ㎎ (수율 46 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 60
N-[6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-벤조티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 5 에서 얻어진 N-(6-브로모-1,3-벤조티아졸-2-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 [4-(디플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 11.2 ㎎ (수율 49 ％) 을 얻었다.
실시예 61
N-[6-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 5 에서 얻어진 N-(6-브로모-1,3-벤조티아졸-2-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 12.6 ㎎ (수율 54 ％) 을 얻었다.
실시예 62
2-메틸-8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 18 에서 얻어진 2-브로모-8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 (42.8 ㎎, 0.0856 m㏖), 시판되는 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (0.127 ㎖, 0.908 m㏖), 탄산칼륨 (184 ㎎, 1.33 m㏖) 의 혼합물에 1,4-디옥산 (1.5 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2'4'6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II) (15.3 ㎎, 0.019 m㏖) 를 첨가하고, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 원료가 잔존하고 있었기 때문에, 재차 동일한 조작을 반복하여 원료의 소실을 확인하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 1/1) 로 정제하여, 표기 화합물 5.6 ㎎ (수율 15 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 63
N-[5-(4-tert-부톡시페닐)티아졸-2-일]-2-메틸-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 19 에서 얻어진 N-(5-브로모티아졸-2-일)-2-메틸-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드를 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 6.4 ㎎ (수율 22 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 64
2-클로로-8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 20 에서 얻어진 메틸 2-클로로-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복실레이트 (66.2 ㎎, 0.291 m㏖) 의 에탄올 (1 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 혼합 용액에, 실온에서 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.5 ㎖, 0.5 m㏖) 을 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 1 N 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물 (카르복실산 화합물 62 ㎎) 을 사용하여, 실시예 9 의 방법에 준하여 표기 화합물 68.0 ㎎ (수율 37 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 65
5-메틸-8-옥소-N-[5-[4-트리플루오로메톡시]페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로인돌리진-5-카르복사미드
참고예 23 에서 얻어진 N-(5-브로모티아졸-2-일)-5-메틸-8-옥소-6,7-디하이드로인돌리진-5-카르복사미드 (168 ㎎, 0.475 m㏖), 시판되는 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산 (588 ㎎, 2.86 m㏖), 탄산세슘 (1.03 g, 3.16 m㏖) 의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2'4'6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II) (38.6 ㎎, 0.049 m㏖) 를 첨가하고, 질소 분위기하, 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 3/1 - 0/1) 로 정제하여, 표기 화합물 59.7 ㎎ (수율 29 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 66
5-메틸-8-옥소-N-[5-(p-톨릴)티아졸-2-일]-6,7-디하이드로인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 4-메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 65 의 방법에 준하여 표기 화합물 8.6 ㎎ (수율 47 ％) 을 얻었다.
실시예 67
5-메틸-N-[5-(m-톨릴)티아졸-2-일]-8옥소-6,7-디하이드로인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 3-메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 65 의 방법에 준하여 표기 화합물 8.1 ㎎ (수율 44 ％) 을 얻었다.
실시예 68
N-[5-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)티아졸-2-일]-5-메틸-8-옥소-6,7-디하이드로인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)보론산을 사용하여, 실시예 65 의 방법에 준하여 표기 화합물 0.6 ㎎ (수율 3.0 ％) 을 얻었다.
실시예 69
N-[5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일]-5-메틸-8-옥소-6,7-디하이드로인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (4-이소프로폭시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 65 의 방법에 준하여 표기 화합물 6.8 ㎎ (수율 33 ％) 을 얻었다.
실시예 70
5-메틸-N-[5-[3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 65 의 방법에 준하여 표기 화합물 8.3 ㎎ (수율 37 ％) 을 얻었다.
실시예 71
N-[5-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-5-메틸-8-옥소-6,7-디하이드로인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 65 의 방법에 준하여 표기 화합물 5.0 ㎎ (수율 21 ％) 을 얻었다.
실시예 72
5-메틸-8-옥소-N-[5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-6,7-디하이드로인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [3-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 65 의 방법에 준하여 표기 화합물 7.8 ㎎ (수율 36 ％) 을 얻었다.
실시예 73
8-옥소-N-[4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 2 에서 얻어진 N-(4-브로모페닐)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 (1.21 g, 3.62 m㏖) 및 시판되는 4-(트리플루오로메톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 1.29 g (수율 86 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 74
N-[4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 2 에서 얻어진 N-(4-브로모페닐)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 10.4 ㎎ (수율 50 ％) 을 얻었다.
실시예 75
N-[4-[4-(디플루오로메톡시)페닐]페닐]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 2 에서 얻어진 N-(4-브로모페닐)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 [4-(디플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 11.5 ㎎ (수율 58 ％) 을 얻었다.
실시예 76
N-[4-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 2 에서 얻어진 N-(4-브로모페닐)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 [3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 7.0 ㎎ (수율 31 ％) 을 얻었다.
실시예 77
3-브로모-8-옥소-N-[4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
실시예 73 에서 얻어진 8-옥소-N-[4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 (150 ㎎, 0.363 m㏖) 의 디클로로메탄 (15 ㎖) 용액에, 실온에서 N-브로모숙시이미드 (45.9 ㎎, 0.258 m㏖) 를 첨가하고 4.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/10 ％ 메탄올 아세트산에틸 용액 = 3/1 - 1/1) 로 정제하여, 표기 화합물 93.6 ㎎ (수율 52 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 78
N-[2-플루오로-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 3 에서 얻어진 N-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 73.4 ㎎ (수율 91 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 79
N-[4-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-플루오로페닐]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 3 에서 얻어진 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 [3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 5.0 ㎎ (수율 21 ％) 을 얻었다.
실시예 80
N-[4-(4-tert-부톡시페닐)-2-플루오로페닐]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 3 에서 얻어진 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드를 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 75.0 ㎎ (수율 84 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 81
N-[2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 6 에서 얻어진 N-(4-브로모-2-메틸페닐)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 184 ㎎ (수율 92 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 82
8-옥소-N-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 7 에서 얻어진 N-(5-브로모-2-피리딜)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 4.0 ㎎ (수율 17 ％) 을 얻었다.
실시예 83
8-옥소-N-[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-벤조트리아졸-6-일]-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 8 에서 얻어진 N-(2-클로로-1,3-벤조티아졸-6-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 86.8 ㎎ (수율 58 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 84
N-[5-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-메틸티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)보론산을 사용하여, 실시예 35 의 방법에 준하여 표기 화합물 10.4 ㎎ (수율 48 ％) 을 얻었다.
실시예 85
N-[5-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (4-벤질옥시-3-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 35 의 방법에 준하여 표기 화합물 10.4 ㎎ (수율 44 ％) 을 얻었다.
실시예 86
N-[5-(4-이소부톡시페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (4-이소부톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 35 의 방법에 준하여 표기 화합물 12.2 ㎎ (수율 58 ％) 을 얻었다.
실시예 87
N-[5-(5-클로로-6-이소부톡시-3-피리딜)-4-메틸티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 (5-클로로-6-이소부톡시-3-피리딜)보론산을 사용하여, 실시예 35 의 방법에 준하여 표기 화합물 6.6 ㎎ (수율 29 ％) 을 얻었다.
실시예 88
N-[4-메틸-5-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 35 의 방법에 준하여 표기 화합물 13.2 ㎎ (수율 59 ％) 을 얻었다.
실시예 89
N-[4-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 [3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 35 의 방법에 준하여 표기 화합물 7.5 ㎎ (수율 33 ％) 을 얻었다.
실시예 90
tert-부틸 4-[4-메틸-2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-5-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트
시판되는 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 35 의 방법에 준하여 표기 화합물 12.8 ㎎ (수율 56 ％) 을 얻었다.
실시예 91
N-[5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-메틸티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 5 에서 얻어진 N-(6-브로모-1,3-벤조티아졸-2-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 [4-(디플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 35 의 방법에 준하여 표기 화합물 10.9 ㎎ (수율 52 ％) 을 얻었다.
실시예 92
N-[6-[3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-벤조티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 5 에서 얻어진 N-(6-브로모-1,3-벤조티아졸-2-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 [3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 14.0 ㎎ (수율 58 ％) 을 얻었다.
실시예 93
N-[6-(4-클로로페닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 5 에서 얻어진 N-(6-브로모-1,3-벤조티아졸-2-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 4-클로로페닐보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 2.8 ㎎ (수율 13 ％) 을 얻었다.
실시예 94
N-[6-(4-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 5 에서 얻어진 N-(6-브로모-1,3-벤조티아졸-2-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 4-플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 13.0 ㎎ (수율 64 ％) 을 얻었다.
실시예 95
N-[5-(4-벤조일페닐)티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
시판되는 4-벤조일페닐보론산을 사용하여, 실시예 11 의 방법에 준하여 표기 화합물 75.4 ㎎ (수율 28 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 96
N-[4-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
참고예 24 에서 얻어진 N-(5-브로모-4-이소프로필-티아졸-2-일)-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 시판되는 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 35 의 방법에 준하여 표기 화합물 112.2 ㎎ (수율 66 ％) 을 얻었다.
실시예 97
N-[5-[1-(2-메틸프로파노일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
실시예 51 에서 얻어진 tert-부틸 4-[2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-5-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (139 ㎎, 0.315 m㏖) 의 디클로로메탄 용액 (3 ㎖) 에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.6 ㎖) 을 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 디클로로메탄을 첨가하여 수회 공비하여, 유상물 (226 ㎎) 을 얻었다. 얻어진 유상물 (68 ㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 ㎖) 의 디클로로메탄 용액 (3 ㎖) 에, 빙랭하, 2-메틸프로파노일 클로라이드 (0.032 ㎖, 0.30 m㏖) 를 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 4/1 - 1/2) 로 정제하여, 표기 화합물 50.3 ㎎ (수율 81 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 98
N-[5-[1-(이소프로필카르바모일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
실시예 51 에서 얻어진 tert-부틸 4-[2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-5-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 및 2-이소시아네이트프로판을 사용하여, 실시예 97 의 방법에 준하여 표기 화합물 30.6 ㎎ (수율 48 ％) 을 고체로서 얻었다.
실시예 99
메틸 2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]-5-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]티아졸-4-카르복실레이트
참고예 25 에서 얻어진 메틸 5-브로모-2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-4-카르복실레이트 및 시판되는 [4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]보론산을 사용하여, 실시예 35 의 방법에 준하여 표기 화합물 42.3 ㎎ (수율 31 ％) 을 얻었다.
실시예 100
메틸 5-(4-tert-부톡시페닐)-2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-4-카르복실레이트
참고예 25 에서 얻어진 메틸 5-브로모-2-[(8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르보닐)아미노]티아졸-4-카르복실레이트 및 시판되는 (4-tert-부톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 35 의 방법에 준하여 표기 화합물 45.8 ㎎ (수율 38 ％) 을 얻었다.
실시예 101
(5R)-N-[5-(4-tert-부톡시페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및
(5S)-N-[5-(4-tert-부톡시페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드
실시예 35 에서 얻어진 N-[5-(4-tert-부톡시페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-8-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌리진-5-카르복사미드 및 YMC CHIRAL ART Cellulose-SC (10 ㎛) 250 x 10 ㎜ I. D., 유속 : 2.3 ㎖/min, 용매 : n-헥산/에탄올 = 40/60) 로 광학 분할을 실시하였다. 먼저 용출되는 제 1 피크를 모은 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 (53 ㎎, 광학 순도 ＞ 99 ％ee) 을 아모르퍼스상물로서 얻었다. 또한, 나중에 용출되는 제 2 피크를 모은 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 (53 ㎎, 광학 순도 ＞ 99 ％ee) 을 아모르퍼스상물로서 얻었다.
이하의 표에 참고예 및 실시예에서 합성한 화합물의 구조식 및 물리 화학 데이터를 나타낸다.
[표 1-1]
Figure pct00050
[표 1-2]
Figure pct00051
[표 1-3]
Figure pct00052
[표 2-1]
Figure pct00053
[표 2-2]
Figure pct00054
[표 2-3]
Figure pct00055
[표 2-4]
Figure pct00056
[표 2-5]
Figure pct00057
[표 2-6]
Figure pct00058
[표 2-7]
Figure pct00059
[표 2-8]
Figure pct00060
[표 2-9]
Figure pct00061
[표 2-10]
Figure pct00062
[표 2-11]
Figure pct00063
[표 2-12]
Figure pct00064
[표 2-13]
Figure pct00065
[표 2-14]
Figure pct00066
[표 2-15]
Figure pct00067
[표 2-16]
Figure pct00068
[시험예 1] 인간 iPS 세포로부터 인슐린 산생 세포로의 분화 촉진 효과의 평가
인간 iPS 세포로부터 인슐린 산생 세포로의 분화 촉진 효과 (약효) 의 평가계는, 공지 정보 (비특허문헌 6) 를 참고로 구축하였다. 또한, 각 분화 스테이지에서 사용하는 배지도 상기 공지 정보를 참고로 작성하였다 (스테이지 1 ∼ 5 에 대하여, 각각, 비특허문헌 6 에 기재된 분화 배지 A ∼ E (Medium A ∼ E) 를 사용. 단, 분화 배지 E 에 관해서는 GLP-1 수용체 아고니스트 및 니코틴아미드를 포함하고 있지 않은 것을 사용).
화합물의 약효를 평가하기 위해서, 양성 컨트롤로서 실시예 1 의 화합물을 사용하고, 화합물 무처치 컨트롤로서 종농도 0.1 ％ 의 디메틸술폭시드 (DMSO) (SIGMA, D2650) 를 사용하였다. 모든 화합물은 DMSO 로 용해시켜, 배지에 첨가 후의 화합물의 종농도가 2 μM 및 10 μM 이 되도록 2 종류의 화합물 용액을 조제하였다. 이하의 평가에 있어서, 화합물 용액은 DMSO 의 종농도 0.1 ％ 가 되도록 배지에 첨가하였다.
먼저, 비특허문헌 6 의 「인간 iPS 세포로부터 췌 β 세포로의 분화 유도」 의 방법에 따라, 인간 iPS 세포 Toe 주 (이야쿠 기반 연구소) 로부터 배양 7 일째의 세포 (분화 배지 C 로 교환하여 2 일 후 (FOXA2 양성 원시 장관 세포로부터 PDX1 양성 췌전구 세포로의 분화 과정의 세포) 까지 유도하고, 세포를 회수 후, 밤반커 (니폰 제네틱스) 를 사용하여 1 x 107 세포/㎖/튜브로 액체 질소 중에 보존하고, 평가용 세포 스톡을 제작하였다. 약효 평가의 개시시에 본 세포 스톡을 용해시키고, 스테이지 3 용의 분화 배지 C (DMEM 고글루코오스 (high glucose) (Life technologies, 11965092), 0.25 μM SANT-1, 0.1 μM LDN193189 (Ste㎎ent, 04-0074), 10 μM SB431542, 2 μM 레티노산 (Retinoic acid) (Ste㎎ent, 04-0021), 1 ％ B27 무혈청 보충제 (serum free supplement) (Life technologies, 17504044) 에 현탁 후, 신세막스 II (Corning, ＃5656) 로 코트한 96 구멍 플레이트 (Corning, ＃3340) 에 1 x 105 세포/웰 파종하였다. 2 일간 배양 후, 배지를 제거하고, 화합물 혹은 DMSO 만을 첨가한 새로운 스테이지 3 용의 분화 배지 C 를 100 ㎕/웰 첨가하였다. 2 일간 배양 후, 배지를 제거하고, 화합물 혹은 DMSO 만을 첨가한 새로운 스테이지 4 용의 분화 배지 D (DMEM high glucose, 0.1 μM LDN193189, 5 μM TGF-β I 형 수용체 키나아제 저해제 (type I receptor kinase inhibitor) II (Calbiochem 616452), 0.3 μM (-)-인돌락탐 (indolactam) V (Enzo life science ALX-420-011-C300), 1 ％ B27 무혈청 보충제) 를 100 ㎕/웰 첨가하였다. 2 ∼ 3 일간 배양 후, 배지를 제거하고, 화합물 혹은 DMSO 만을 첨가한 새로운 스테이지 5 용의 분화 배지 E (GLP-1 수용체 아고니스트 및 니코틴아미드 불함유 ; Knockout DMEM/F-20 (Life technologies, 12660012), 1 ％ B27 무혈청 보충제) 을 200 ㎕/웰 첨가하였다. 2 일간 배양 후, 배지를 제거하고, 4 ％ 파라포름알데히드인산 완충액 (Wako, 163-20145) 을 150 ㎕/웰 첨가하고, 30 ∼ 60 분간 실온에 두고 세포를 고정시켰다. 1 ％ 의 Triton X-100 (Sigma, T8787) 을 포함하는 인산 완충액 (PBS) (Takara, T9181) 으로 15 분간 실온에 둔 후, PBS-T (Takara, T9183) 로 세정하고, PBS-T 로 희석한 20 ％ Blocking One (Nacalai tesque, Tokyo, Japan) 을 사용하여 실온에서 1 시간 블로킹을 실시하였다. Blocking One 을 제거 후, 20 ％ Blocking One 으로 200 배로 희석한 모르모트 항인슐린 항체 (아브캄, ab7842) 를 50 ㎕/웰 첨가하고, 하룻밤 4 ℃ 에 두었다. PBS-T 로 3 회 세정 후, 20 ％ Blocking One 으로 1000 배로 희석한 Alexa Fluor 548 표지 항모르모트 항체 (Life Technologies, A11075) 및 6-디아미디노-2-페닐인돌 (DAPI) (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland) 을 첨가하여 2 시간 실온에 두었다. PBS-T 로 3 회 세정 후, 세포의 형광 화상의 해석을 실시하였다.
세포 화상의 촬영은 하이 콘텐츠 이미징 시스템 Opera Phenix 혹은 Operetta (PerkinElmer) 를 사용하여 실시하였다. 또한, Harmony (PerkinElmer) 를 사용한 해석에 의해 인슐린 양성 세포 및 DAPI 양성 총세포수를 계측하고, 총세포수에 대한 인슐린 양성 세포수의 비율 (인슐린 양성 세포율) 을 산출하였다. 양성 컨트롤로서 실시예 1 의 화합물을 사용하고, 화합물 무처치 컨트롤로서 종농도 0.1 ％ 의 DMSO 를 사용하였다. 10 μM 의 실시예 1 의 화합물에 있어서의 인슐린 양성 세포율 (30 예의 평균 인슐린 양성 세포율, 13 ％) 의 화합물 무처치 컨트롤 (30 예의 평균 인슐린 양성 세포율, 4.9 ％) 로부터의 증가분을 100 ％ 로 하고, 이것을 기준으로 각 화합물 각 농도의 인슐린 양성 세포율 증가분을 백분율 (％) 로 환산하여, 활성치로 하였다. 화합물의 1 차 평가는, 양성 컨트롤을 포함하여 각 화합물은, 2 μM 및 10 μM 의 2 종류의 농도로, 복수의 웰을 사용하여 실시하였다. 양농도에 있어서의 활성치의 합을 양성 컨트롤과 비교함으로써 활성 강도를 판단하였다. 양농도에 있어서의 활성치의 합이, 화합물 무처치 컨트롤에 비하여 분명하게 높지만, 양성 컨트롤보다 낮은 경우를 ＋, 양성 컨트롤과 동등한 경우를 ＋＋, 양성 컨트롤보다 높은 경우를 ＋＋＋ 라고 표기하였다. 활성 강도가 약한 화합물에 관해서는, 0.4, 2, 5 혹은 10 μM 의 농도로, 복수의 웰을 사용하여 재평가를 실시하고, 화합물 무처치 컨트롤에 비하여 분명하게 활성치가 높거나, 혹은 어느 농도에서의 활성치가 15 ％ 이상을 나타내고, 화합물 무처치 컨트롤과 비교한 t 검정에 의해 유의차 (P ＜ 0.05) 를 나타낸 화합물을 유효라고 판단하였다. 비교적 강한 약효를 나타낸 화합물에 대해서는, 농도 의존적 효과를 조사하기 위해서, 0.01 ∼ 10 μM 의 농도로 복수의 웰을 사용하여 2 차 평가를 실시하고, SigmaPlot (Systat Software) 을 사용하여 EC50 (10 μM 의 실시예 1 의 화합물의 약효를 100 ％ 로 한 경우에, 그 50 ％ 에 상당하는 약효를 발휘할 수 있는 화합물의 농도) 을 산출하였다.
시험예 1 의 결과를 표 3 및 표 4 에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00069
[표 4]
Figure pct00070
시험예 1 의 결과로부터, 본 발명의 화합물 또는 그 염은 화합물을 첨가하지 않는 경우와 비교하여, 다능성 줄기 세포를 효율적으로 인슐린 산생 세포로 분화시킬 수 있는 것을 알 수 있었다.
[시험예 2] UCHL1 활성화의 평가
UCHL1 의 효소 활성의 평가계는, 공지 정보 (비특허문헌, PNAS, 110, 3489-3494, 2013 에 기재된 방법) 를 참고로 구축하였다. 평가계가 성립하고 있는 것을 확인하기 위해서, UCHL1 저해제인 최종 농도 50 μM 의 LDN-57444 (SIGMA, L4170) 에 의해 효소 활성이 저해되는 것을 확인하였다. 화합물 무처치 컨트롤 (이하, 컨트롤이라고 기재한다) 로서 디메틸술폭시드 (DMSO) (SIGMA, D2650) 를 이용하고, 모든 피험 화합물은 DMSO 에 용해시켜 사용하였다. DMSO 및 피험 화합물 용액은, 최종 농도가 2 ％ 가 되도록 효소 반응액에 첨가하였다. 효소 활성 측정을 위해서, 먼저 UCHL1 단백 (R ＆ D, E-340-025) 을 최종 농도 25 nM 이 되도록 버퍼 {50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 1 mM 디티오트레이톨 (SIGMA, D9779), 1 mM EDTA (GIBCO, ＃15575)} 에 용해시키고, 4 ℃ 에서 보존하였다. 96 구멍 플레이트 (Thermo Scientific, ＃236105) 에 UCHL1 단백 용액을 40 ul/웰 분주 후, DMSO, 혹은 최종 농도가 10 μM 이 되도록 피험 화합물 용액을 첨가하고, 추가로 실온에서 10 ㎕ 의 형광 표지 기질 유비퀴틴-AMC (Ubiquitin-AMC) (7-아미도-4-메틸쿠마린) (Enzo, BML-SE211) 를 최종 농도가 570 nM 이 되도록 첨가하여 효소 반응액을 조제하여, 효소 반응을 개시하였다. 효소 반응 개시 10 분 후 및 2 시간 후에 형광 표지 기질의 가수 분해에 의해 발생한 AMC 의 형광량 (여기 파장 : 350 ㎚, 형광 파장 : 440 ㎚) 을 측정하고, 양자를 빼서 형광량 증가분을 산출하였다.
AMC 의 형광량의 측정은, Envision (PerkinElmer) 을 사용하여 실시하였다. 컨트롤의 형광량 증가분을 100 ％ 로 하고, 이것을 기준으로 하여 각 피험 화합물의 형광량 증가분을 백분율 (％) 로 환산하여 효소 활성치로 하였다.
효소 활성치 (％) = {(각 피험 화합물의 형광량 증가분)/(컨트롤의 형광량 증가분)} × 100
컨트롤 실험 및 피험 화합물 첨가 실험은, 각각, n = 6 및 n = 3 으로 실시하고, 그 평균치를 효소 활성치로서 나타냈다.
시험예 2 의 결과를 표 5 에 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00071
시험예 2 의 결과로부터, 본 발명의 화합물 또는 그 염은 UCHL1 을 활성화하는 것을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 UCHL1 을 활성화하는 것에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환 (예를 들어, 신경 변성 질환 등) 의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
[시험예 3] ZDF 래트를 사용한 당뇨병 병태의 개선 작용의 평가
8 주령의 웅성 ZDF 병태 래트 (니혼 찰스 리버 주식회사) 에 실시예 9 에 기재된 화합물을 4 주일간 (Day1 부터 28 까지) 반복 경구 투여 후, Day28 에 있어서 당 부하 시험을 실시하여 당뇨병 병태 개선 효과를 조사하였다. ZDF 병태 래트는, Day0 에 있어서, 수시 혈당, 인슐린치, 및 체중을 측정하고, 다변수에 의한 블록화 할부를 실시하고, 군나누기를 실시하였다. 웅성 ZDF Lean 래트 4 마리 (린군), ZDF 병태 래트 0.5 w/v％ 메틸셀룰로오스 400 용액 (이하, 0.5 ％ MC) 투여군 8 마리 (비이클군), 및 ZDF 병태 래트 실시예 9 화합물 투여군 8 마리 (실시예 9 군), 의 합계 3 군으로 실험을 실시하였다. 실시예 9 에 기재된 화합물은 0.5 ％ MC 에 현탁하고, 1 일 1 회, 10 ㎎/㎏ 이 되도록 경구 투여하였다.
당 부하 시험은 하기와 같이 실시하였다. 즉, 당 부하 시험 전날의 저녁부터 이튿날 아침까지 절식하고, 당 부하 전 30 분에 화합물의 최종 투여를 실시하였다. 오오츠카 당액 50 ％ (오오츠카 제약 주식회사) 를 4 ㎖/㎏ 으로 경구 투여하고, 2 g/㎏ 의 당 부하를 실시하였다. 당 부하 전, 및 당 부하 후의 60 분의 시점에서 꼬리 정맥 채혈을 실시하여, 혈당치의 측정을 실시하였다.
혈당치는, 글루코오스 C2-테스트 와코 (와코 순약 공업 주식회사, Cat No. 437-90902, 700 회용) 를 사용하여 측정하였다. 각 개체의 당 부하 후 60 분의 측정치로부터 당 부하 전의 측정치를 뺀 값 (Δ 혈장 글루코오스) 을 표 6 에 나타낸다.
[표 6]
Figure pct00072
시험예 3 의 결과로부터, 본 발명의 화합물 또는 그 염은, 당뇨병 병태를 개선하는 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 그 염은, 온혈 동물 (특히 인간) 에 있어서 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위해서 사용할 수 있다.

Claims (42)

  1. 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00073

    [식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다.
    R1 : 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 - C6 알킬기
    R2 : 수소 원자, 또는 C1 - C6 알킬기
    R3 : 치환기군 α 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 α 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5 - C10 시클로알케닐기, 또는 치환기군 α 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클릴기
    치환기군 α : 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 하이드록시 C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시 C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 - C6 알콕시기, 비방향족 헤테로시클릴기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C6 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환된 술파모일기, 치환기군 β 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기, 치환기군 β 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 및 치환기군 β 로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤조일기
    치환기군 β : 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 및 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기
    n : 0, 또는 1
    A : 하기 식 (i) ∼ (iv) 의 어느 것으로 나타내는 기
    Figure pct00074

    (식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다.
    · 및 * : 결합손을 나타내고, · 은 일반식 (I) 의 아미드기의 질소 원자에 결합하고, * 는 R3 에 결합한다
    R4 : 수소 원자, C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 또는 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기
    R5 : 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 - C6 알킬기
    Y : N 또는 CH)]
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 나프틸기, 1,3-벤조디옥솔릴기, 2,2-디할로게노-1,3-벤조디옥솔릴기, C5 - C10 시클로알케닐기, 치환기군 α1 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 α1 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 혹은 6 원 고리 헤테로시클릴기인 화합물 또는 그 염.
    치환기군 α1 : 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, 페녹시기, 벤조일기, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 하이드록시 C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시 C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 - C6 알콕시기, 5 혹은 6 원 고리 비방향족 헤테로시클릴기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C6 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환된 술파모일기, 및 치환기군 β1 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기
    치환기군 β1 : 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 및 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기
  3. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 나프틸기, 1,3-벤조디옥솔릴기, 2,2-디할로게노-1,3-벤조디옥솔릴기, C5 - C10 시클로알케닐기, 치환기군 α2 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 γ2 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 혹은 6 원 고리 헤테로시클릴기인 화합물 또는 그 염.
    치환기군 α2 : 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, 페녹시기, 벤조일기, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 하이드록시 C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시 C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C6 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 - C6 알콕시기, 5 혹은 6 원 고리 비방향족 헤테로시클릴기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C6 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C6 알킬기로 치환된 술파모일기, 및 치환기군 β2 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기
    치환기군 β2 : 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, 및 C1 - C6 알콕시기
    치환기군 γ2 : 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기, C1 - C6 알콕시기, (C1 - C6 알킬) 카르보닐기, 및 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 나프틸기, 1,3-벤조디옥솔릴기, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴기, C5 - C8 시클로알켄-1-일기, 치환기군 α3 으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 γ3 으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 혹은 6 원 고리 헤테로시클릴기인 화합물 또는 그 염.
    치환기군 α3 : 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, 페녹시기, 벤조일기, C1 - C4 알킬기, C1 - C4 알콕시기, 할로게노 C1 - C2 알킬기, 할로게노 C1 - C2 알콕시기, 하이드록시 C1 - C4 알킬기, C1 - C2 알콕시 C1 - C2 알콕시기, (C1 - C4 알킬) 카르보닐기, (C1 - C4 알콕시) 카르보닐기, (C1 - C4 알콕시) 카르보닐옥시기, 페닐 C1 - C4 알콕시기, 모르폴린-1-일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기가 치환한 C1 - C2 알콕시기, 1 개 혹은 2 개의 C1 - C4 알킬기로 치환된 술파모일기, 및 치환기군 β3 으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기
    치환기군 β3 : 불소 원자, 염소 원자, C1 - C4 알킬기, 및 C1 - C4 알콕시기
    치환기군 γ3 : 할로겐 원자, C1 - C4 알킬기, C1 - C4 알콕시기, (C1 - C4 알킬) 카르보닐기, 및 (C1 - C4 알콕시) 카르보닐기
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 수소 원자, 염소 원자, 또는 메틸기인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 식 (i) 로 나타내는 기이고, R4 가 수소 원자, C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 또는 (C1 - C6 알콕시) 카르보닐기인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R4 가 수소 원자, 메틸기, 또는 트리플루오로메틸기인 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 식 (ii) 로 나타내는 기이고, R5 가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 - C6 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R5 가 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸기인 화합물 또는 그 염.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 식 (iii) 으로 나타내는 기이고, R5 가 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸기인 화합물 또는 그 염.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 식 (iv) 로 나타내는 기인 화합물 또는 그 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 1 인 화합물 또는 그 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴기, 1-tert-부톡시카르보닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일기, 또는 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 벤질옥시기, 및 페녹시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 개 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인 화합물 또는 그 염.
  15. 제 1 항에 있어서,
    이하의 화합물군에서 선택되는 어느 1 개인 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00075
  16. 제 1 항에 있어서,
    하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00076
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기 식으로 나타내는 화합물의 광학 이성체 또는 그 염.
    Figure pct00077
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00078
  19. 제 1 항에 있어서,
    하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00079
  20. 제 1 항에 있어서,
    하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00080
  21. 제 1 항에 있어서,
    하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00081
  22. 제 1 항에 있어서,
    하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00082
  23. 제 1 항에 있어서,
    하기 식으로 나타내는 화합물의 광학 이성체 또는 그 염.
    Figure pct00083
  24. 제 1 항에 있어서,
    하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00084
  25. 제 1 항에 있어서,
    하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00085
  26. 제 1 항에 있어서,
    하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00086
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다능성 줄기 세포를 인슐린 산생 세포로 분화시키기 위한 화합물 또는 그 염.
  28. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 다능성 줄기 세포의 인슐린 산생 세포로의 분화 유도제.
  29. 다능성 줄기 세포를 인슐린 산생 세포로 분화시키기 위한 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
  30. UCHL1 활성화제를 사용하는 다능성 줄기 세포를 인슐린 산생 세포로 분화시키기 위한 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    UCHL1 활성화제가 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염인 다능성 줄기 세포를 인슐린 산생 세포로 분화시키기 위한 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 사용하는 다능성 줄기 세포를 인슐린 산생 세포로 분화시키기 위한 방법.
  33. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    당뇨병 또는 신경 변성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    당뇨병 또는 신경 변성 질환이 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 파킨슨병, 또는 알츠하이머병인 의약 조성물.
  36. 당뇨병 또는 신경 변성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
  37. 제 36 항에 있어서,
    당뇨병 또는 신경 변성 질환이 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 파킨슨병, 또는 알츠하이머병인 사용.
  38. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병 또는 신경 변성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  39. 제 38 항에 있어서,
    당뇨병 또는 신경 변성 질환이 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 파킨슨병, 또는 알츠하이머병인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  40. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약리학적 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것에 의한 당뇨병 또는 신경 변성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  41. 제 40 항에 있어서,
    당뇨병 또는 신경 변성 질환이 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 파킨슨병, 또는 알츠하이머병인 당뇨병 또는 신경 변성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  42. 제 40 항 또는 제 41 항에 있어서,
    온혈 동물이 인간인 당뇨병 또는 신경 변성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
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