ES2958118T3

ES2958118T3 - Derivado de dihidroindolizinona

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Publication number: ES2958118T3
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Abstract

La presente invención aborda el problema de proporcionar un nuevo compuesto que sea capaz de inducir eficazmente la diferenciación de células madre pluripotentes en células productoras de insulina. La solución según la presente invención es un compuesto que está representado por la fórmula general (I) o una sal del compuesto. (En la fórmula, R1, R2, R3, n y A son como se definen en la descripción). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivado de dihidroindolizinona

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto que promueve la diferenciación de células madre pluripotentes en células productoras de insulina.

Antecedentes de la técnica

La diabetes se desarrolla con diversos factores genéticos y ambientales como antecedentes y es una enfermedad grave que reduce significativamente la calidad de vida de los pacientes como resultado de complicaciones como la nefropatía inducida por hiperglucemia crónica. Actualmente, el número de diabéticos en el mundo supera los 400 millones, lo que también es problemático en vista de la economía de la atención médica. La diabetes se clasifica a grandes rasgos en diabetes de tipo 1 y de tipo 2 , y la pérdida de células p pancreáticas con función secretora de insulina es una de las principales causas de ambos estados patológicos. La administración de preparaciones de insulina es un método común para tratar la diabetes de tipo 1 y la diabetes de tipo 2 grave con pérdida significativa de células p pancreáticas, pero existen muchos problemas tales como efectos secundarios que incluyen hipoglucemia y la necesidad de autoinyecciones frecuentes. En los últimos años, se ha hecho posible el trasplante de células de islote pancreáticas de un órgano donante en un paciente con diabetes de tipo 1 y se espera como método de tratamiento que sustituye al tratamiento con insulina y permite la remisión completa de la diabetes. Sin embargo, la falta de donantes de islotes pancreáticos dificulta su adopción generalizada. Por lo tanto, se desea realizar urgentemente una técnica para producir células productoras de insulina en gran cantidad a partir de células madre pluripotentes.

Como técnica para producir células productoras de insulina a partir de células madre pluripotentes, se ha comunicado un método para inducir la diferenciación de células ES o células iPS en células productoras de insulina mediante un proceso de 5 etapas a 7 etapas con el uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula (documento de patente 1 y documentos no de patente 1, 2, 3, 4 y 5). En el método de Shahjalal,et al.(documento de patente 1 y documento no de patente 4), pueden producirse células productoras de insulina a partir de células iPS humanas por etapas a través de un proceso de diferenciación de 5 etapas. En primer lugar, se cultivan células iPS cultivadas en un medio de mantenimiento en un medio que contiene activina A o el inhibidor de GSK3p CHIR99201 durante varios días en la etapa 1, para inducir células de endodermo definitivas Sox17-positivas. En la etapa 2, las células de endodermo definitivas se tratan con FGF10 o el inhibidor de hedgehog sónico KAAD-ciclopamina durante varios días, para inducir células primitivas del tubo digestivo positivas para Foxa2. Además, en la etapa 3, las células primitivas del tubo digestivo se tratan con un medio que contiene ácido retinoico, KAAD-ciclopamina, el inhibidor de cinasa de receptor de TGFp SB431542, y el inhibidor de la señal de BMP Noggin durante varios días, para inducir diferenciación en células progenitoras pancreáticas positivas para PDX1. En la etapa 4, se estimulan las células progenitoras pancreáticas con el activador de proteína cinasa C indolactama V, inhibidor II de ALk5 que es un inhibidor de cinasa de receptor de TGFp, y Noggin, para inducir células progenitoras endocrinas pancreáticas positivas para Ngn3. En la etapa 5 de la etapa final, se cultivan las células progenitoras endocrinas pancreáticas en un medio que contiene un agonista de receptor de GLP-1 y nicotinamida durante varios días. De este modo, se obtienen células productoras de insulina.

Formula 1

Además, hay un informe usando un compuesto representado por la siguiente fórmula. Existen muchos casos del uso del inhibidor de moléculas pequeñas LDN193189, en lugar de Noggin usado en el cultivo de diferenciación mencionado anteriormente, y SANT-1 (documentos no de patente 2 y 6) o dorsomorfina (documento no de patente 5), en lugar de KAAD-ciclopamina. Además, en la etapa final del cultivo de diferenciación, hay muchos casos del uso de forskolina o dexametasona como inductor de diferenciación (documento no de patente 5). Distinto a lo anterior, se notifica el inhibidor de AXL R428 como compuesto que promueve la maduración funcional de células productoras de insulina (documento no de patente 3), y el inhibidor de AKT AT7867 se notifica como compuesto que promueve el crecimiento de células progenitoras pancreáticas positivas para PDX-1 (documento no de patente 7).

Formula 2

Con el fin de aplicar células productoras de insulina derivadas de células madre pluripotentes a la terapia celular, son importantes la estabilidad de funciones celulares y la eficiencia del método de producción. La estabilidad de funciones celulares significa que las células productoras de insulina obtenidas presentan una buena reproducibilidad y una capacidad constante en la capacidad para secretar insulina en respuesta a glucosa elevada y la dinámica de secreción de insulina en cada experimento. Estas capacidades varían dependiendo del lote de producción o línea celular en las células obtenidas mediante un método convencional y, por lo tanto, es difícil garantizar una calidad estable, lo que es un problema. En cuanto a la eficiencia del método de producción, existe un problema de la escasa rentabilidad de los métodos convencionales debido al reducido número de células productoras de insulina capaces de inducir la diferenciación.

Ubiquitina C-terminal hidrolasa (Ubiquitina C-terminal hidrolasa L1; se denominará en adelante en el presente documento UCHL1) es una de las ubiquitina hidrolasas que hidrolizan un enlace entre ubiquitina y un aducto pequeño unido a su extremo C terminal y desempeñan un papel en la generación de monómeros de ubiquitina. UCHL1 se expresa altamente en células nerviosas o células neuroendocrinas y se ha sugerido que es relevante para las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson (documento no de patente 8). Además, esta enzima se expresa también altamente en células p pancreáticas y se ha notificado que desempeña un papel importante en la supervivencia y funciones de las células. Por lo tanto, se infiere que la enzima puede estar implicada también en el proceso de diferenciación o desarrollo de las células (documentos no de patente 9 y 10).

Listado de citas

Documentos de patente

Documento de patente 1: Publicación de Solicitud Internacional n.° 2015/178397 y WO 2010/077686

Documentos no de patente

Documento no de patente 1: Kroon, E.et al.,Pancreatic endoderm derived from human embryonic stem cells generates glucose-responsive insulin-secreting cellsin vivo.Nature Biotechnology, 26: 443-452, 2008.

Documento no de patente 2: Pagliuca F.W.,et al.,Generation of functional human pancreatic p cellsin vitro.Cell, 159: 428-439, 2014.

Documento no de patente 3: Rezania A.et al.,Reversal of diabetes with insulin-producing cells derivedin vitrofrom human pluripotent stem cells. Nature Biotechnology, 32: 1122-1133, 2014.

Documento no de patente 4: Shahjalal H.et al.,Generation of insulin-producing p-like cells from human iPS cells in a defined and completely xeno-free culture system. Journal of Molecular Cell Biology, 6: 394-408, 2014.

Documento no de patente 5: Kunisada Y.et al.,Small molecules induce efficient differentiation into insulinproducing cells from human induced pluripotent stem cells. Stem Cell Research, 8: 274-284, 2012.

Documento no de patente 6: Nakashima R.et al.,Neural cells play an inhibitory role in pancreatic differentiation of pluripotent stem cells. Genes Cells, 20: 1028-1045, 2015.

Documento no de patente 7: Kimura A.et al.,Small molecule AT7867 proliferates PDX1-expressing pancreatic progenitor cells derived from human pluripotent stem cells. Stem Cell Research, 24: 61-68, 2017.

Documento no de patente 8: Setsuie R.et al.,The functions of UCH-L1 and its relation to neurodegenerative diseases. Neurochemistry International, 51: 105-111,2007.

Documento no de patente 9: Castes S.et al.,p-C6ll Dysfunctional ERAD/Ubiquitin/Proteasome System in Type 2 Diabetes Mediated by Islet Amyloid Polypeptide-Induced UCH-L1 Deficiency. Diabetes, 2011, enero; 60(1): 227 38.

Documento no de patente 10: Chu K.Y.et al.,Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 is required for pancreatic beta cell survival and function in lipotoxic conditions. Diabetologia, 2012, enero; 55(1): 128-40.

Sumario de la invención

Problema técnico

Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de moléculas pequeñas que consigue una elevada eficiencia de diferenciación a partir de células madre en células productoras de insulina, lo que ha sido difícil con técnicas convencionales. Además, otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para tratar y/o prevenir diabetes o una enfermedad neurodegenerativa mediante activación de UCHL1, lo que ha sido difícil con compuestos de moléculas pequeñas convencionales.

Solución al problema

Como resultado de estudios detallados, los inventores han descubierto que un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo tiene un efecto notable de promoción de la inducción de diferenciación a partir de células madre pluripotentes en células productoras de insulina, y además el compuesto o una sal del mismo es útil para producir células productoras de insulina, completando de este modo la presente invención. El compuesto de la presente invención tiene una nueva estructura que es completamente diferente de los inductores de diferenciación conocidos y ejerce un efecto de potenciación adicional de la eficiencia de la inducción de diferenciación en las últimas etapas del proceso de diferenciación más que los compuestos de promoción de la diferenciación conocidos y factores de crecimiento. Además, los inventores han descubierto que el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo tiene una acción de activación de UCHL1 y puede tratar y/o prevenir la diabetes o enfermedades neurodegenerativas, completando de este modo la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a [1] a [25] que se describen a continuación.

[1] Un compuesto representado por la fórmula (I):

[Fórmula 3]

en donde cada sustituyente se define tal como sigue:

R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6;

R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;

R3 representa un grupo arilo, un grupo cicloalquenilo C5-C10, o un grupo heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente a;

el grupo sustituyente a incluye un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo halo-alcoxi C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carboniloxi, un grupo fenil-alcoxi C1-C6, un grupo heterociclilo no aromático, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 y un grupo fenoxi, un grupo fenilo y un grupo benzoílo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente P;

el grupo sustituyente P incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo halo-alcoxi C1-C6 o un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo;

n representa 0 o 1 ; y

A representa un grupo representado por una cualquiera de las fórmulas (i) a (iv) a continuación:

[Fórmula 4]

en donde cada sustituyente se define tal como sigue:

R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo halo-alquilo C1-C6;

R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6; y

Y representa N o CH; o una sal del mismo.

[2] Un compuesto de acuerdo con [1], en donde

R3 representa un grupo naftilo, un grupo 1,3-benzodioxolilo, un grupo 2,2-dihalo-1,3-benzodioxolilo, un grupo cicloalquenilo C5-C10 o un grupo fenilo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente a 1 ;

el grupo sustituyente a 1 incluye un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo fenoxi, un grupo benzoílo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo haloalcoxi C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carboniloxi, un grupo fenil-alcoxi C1-C6, un grupo heterociclilo no aromático de 5 o 6 miembros, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, y un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente (31; y

el grupo sustituyente p1 incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo; o una sal del mismo.

[3] Un compuesto de acuerdo con [1], en donde

R3 representa un grupo naftilo, un grupo 1,3-benzodioxolilo, un grupo 2,2-dihalo-1,3-benzodioxolilo, un grupo cicloalquenilo C5-C10, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente a2 o un grupo heterocicliclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente<y>2 ; el grupo sustituyente a2 incluye un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo fenoxi, un grupo benzoílo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo haloalcoxi C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carboniloxi, un grupo fenil-alcoxi C1-C6, un grupo heterociclilo no aromático de 5 o 6 miembros, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, y un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente p2 ;

el grupo sustituyente p2 incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6; y el grupo sustituyente<y>2 incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo y un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo, o una sal del mismo.

[4] Un compuesto de acuerdo con [1], en donde

R3 representa un grupo naftilo, un grupo 1,3-benzodioxolilo, un grupo 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolilo, un grupo cicloalquen-1-ilo C5-C8, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente a3 o un grupo heterocicliclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente<y>3; el grupo sustituyente a3 incluye un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo fenoxi, un grupo benzoílo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo halo-alquilo C1-C2, un grupo haloalcoxi C1-C2, un grupo hidroxi-alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C2 alcoxi C1-C2, un grupo (alquil C1-C4)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C4)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C4)carboniloxi, un grupo fenil-alcoxi C1-C4, un grupo morfolin-1-ilo, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C2 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, y un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente p3;

el grupo sustituyente p3 incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C1-C4 y un grupo alcoxi C1-C4; y

el grupo sustituyente y3 incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo (alquil C1-C4)carbonilo y un grupo (alcoxi C1-C4)carbonilo, o una sal del mismo.

[5] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4], en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo metilo o una sal del mismo.

[6] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5], en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o una sal del mismo.

[7] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], en donde A representa un grupo representado por la fórmula (i), y R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo trifluorometilo o una sal del mismo.

[8] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], en donde A representa un grupo representado por la fórmula (ii), y R5678910representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo o una sal del mismo.

[9] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], en donde A representa un grupo representado por la fórmula (iii), y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo o una sal del mismo.

[10] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [9], en donde n representa 1, o una sal del mismo.

[11] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [10], en donde R3 representa un grupo 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolilo, un grupo 1-terc-butoxicarbonil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-ilo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo terc-butoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2 ,2 ,2trifluoroetoxi, un grupo benciloxi y un grupo fenoxi o una sal del mismo.

[12] Un compuesto de acuerdo con [1], que es uno cualquiera seleccionado entre el grupo de compuestos que se muestra a continuación:

[Fórmula 5]

o una sal del mismo.

[13] Un compuesto de acuerdo con [1], representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 6]

o una sal del mismo.

[14] Un compuesto de acuerdo con [1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 7]

o una sal del mismo.

[15] Un compuesto de acuerdo con [1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 8]

o una sal del mismo.

[16] Un compuesto de acuerdo con [1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 9]

o una sal del mismo.

[17] Un compuesto de acuerdo con [1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 10]

o una sal del mismo.

[18] Un compuesto de acuerdo con [1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 11]

o una sal del mismo.

[19] Un compuesto de acuerdo con [1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 12]

o una sal del mismo.

[20] Un compuesto de acuerdo con [1] representado por la fórmula a continuación: [Fórmula 13]

o una sal del mismo.

[21] Un compuesto de acuerdo con [1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 14]

o una sal del mismo.

[22] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [21] o una sal del mismo, para diferenciar células madre pluripotentes en células productoras de insulina.

[23] Uso de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [21] o una sal del mismo para diferenciar células madre pluripotentes en células productoras de insulina.

[24] Un método para diferenciar células madre pluripotentes en células productoras de insulina, usando un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1 ] a [21 ] o una sal del mismo.

[25] Un método para producir células productoras de insulina, usando un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1 ] a [21 ] o una sal del mismo.

Además, la presente invención se refiere a [A-1] a [A-48] a continuación de acuerdo con otros aspectos.

[A-1] Un compuesto representado por la fórmula (I):

[Fórmula 15]

en donde cada sustituyente se define tal como sigue:

R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;

R3 representa un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente a, un grupo cicloalquenilo C5-C10 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo sustituyente a, o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo sustituyente a;

el grupo sustituyente a incluye un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo halo-alcoxi C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carboniloxi, un grupo fenil-alcoxi C1-C6, un grupo heterociclilo no aromático, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente p, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo sustituyente p, y un grupo benzoílo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo sustituyente P;

el grupo sustituyente p incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo halo-alcoxi C1-C6 y un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo;

n representa 0 o 1 ; y

[Fórmula 16]

en donde cada sustituyente se define tal como sigue:

• y cada * representa un enlace, en donde • está enlazado a un átomo de nitrógeno en un grupo amido de fórmula (I), y * está enlazado a R3;

R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 o un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo;

R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C 1-C6; y

Y representa N o CH, o una sal del mismo.

[A-2] Un compuesto de acuerdo con [A-1], en donde

R3 representa un grupo naftilo, un grupo 1,3-benzodioxolilo, un grupo 2,2-dihalo-1,3-benzodioxolilo, un grupo cicloalquenilo C5-C10, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente a l, o un grupo heterocicliclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo sustituyente a 1 ; el grupo sustituyente a l incluye un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo fenoxi, un grupo benzoílo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo haloalcoxi C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carboniloxi, un grupo fenil-alcoxi C1-C6, un grupo heterociclilo no aromático de 5 o 6 miembros, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, y un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente p i; y

el grupo sustituyente p i incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo, o una sal del mismo.

[A-3] Un compuesto de acuerdo con [A-1], en donde

el grupo sustituyente p2 incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6; y el grupo sustituyente y2 incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo y un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo, o una sal del mismo.

[A-4] Un compuesto de acuerdo con [A-1], en donde

el grupo sustituyente<y>3 incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo (alquil C1-C4)carbonilo y un grupo (alcoxi C1-C4)carbonilo, o una sal del mismo.

[A-5] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1] a [A-4], en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo metilo o una sal del mismo.

[A-6] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1] a [A-5], en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o una sal del mismo.

[A-7] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1] a [A-6], en donde A representa un grupo representado por la fórmula (i), y R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 o un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo o una sal del mismo.

[A-8] Un compuesto de acuerdo con [A-7], en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo trifluorometilo o una sal del mismo.

[A-9] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1] a [A-6], en donde A representa un grupo representado por la fórmula (ii), y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 o una sal del mismo.

[A-10] Un compuesto de acuerdo con [A-9], en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo o una sal del mismo.

[A-11] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1] a [A-6], en donde A representa un grupo representado por la fórmula (iii), y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo o una sal del mismo.

[A-12] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1] a [A-6], en donde A representa un grupo representado por la fórmula (iv) o una sal del mismo.

[A-13] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1] a [A-12], en donde n representa 1, o una sal del mismo.

[A-14] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1] a [A-13], en donde R3 representa un grupo 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolilo, un grupo 1-ferc-butoxicarbonil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-ilo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo ferc-butoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2 ,2 ,2-trifluoroetoxi, un grupo benciloxi y un grupo fenoxi o una sal del mismo.

[A-15] Un compuesto de acuerdo con [A-1], que es uno cualquiera seleccionado entre el grupo de compuestos que se muestra a continuación:

[Fórmula 17]

o una sal del mismo.

[A-16] Un compuesto de acuerdo con [A-1], representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 18]

o una sal del mismo.

[A-17] Un isómero óptico de un compuesto de acuerdo con [A-1], representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 19]

o una sal del mismo.

[A-18] Un isómero óptico de un compuesto de acuerdo con [A-1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 20]

o una sal del mismo, que presenta un tiempo de retención de 14,9 minutos en medición en condiciones de análisis de: columna: YMC CH<ir>A<l>ART Celulosa-SB (5 ^m), 250 x 4,6 mm de D.I., temperatura de la columna: 25 °C, caudal: 0,5 ml/min, fase móvil: n-hexano/etanol = 7o/3o, y longitud de onda de medición: 293 nm.

[A-19] Un isómero óptico de un compuesto de acuerdo con [A-1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 21]

o una sal del mismo, que presenta un tiempo de retención de 21,6 minutos en medición en condiciones de análisis de: columna: YMC CHIRAL ART Celulosa-SB (5 ^m), 250 x 4,6 mm de D.I., temperatura de la columna: 25 °C, caudal: 0,5 ml/min, fase móvil: n-hexano/etanol = 70/30, y longitud de onda de medición: 293 nm.

[A-20] Un compuesto de acuerdo con [A-1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 22]

o una sal del mismo.

[A-21] Un compuesto de acuerdo con [A-1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 23]

o una sal del mismo.

[A-22] Un compuesto de acuerdo con [A-1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 24]

o una sal del mismo.

[A-23] Un compuesto de acuerdo con [A-1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 25]

o una sal del mismo.

[A-24] Un compuesto de acuerdo con [A-1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 26]

o una sal del mismo.

[A-25] Un isómero óptico de un compuesto de acuerdo con [A-1], representado por la fórmula a continuación: [Fórmula 27]

o una sal del mismo.

[A-26] Un compuesto de acuerdo con [A-1], representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 28]

o una sal del mismo.

[A-27] Un compuesto de acuerdo con [A-1], representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 29]

o una sal del mismo.

[A-28] Un isómero óptico de un compuesto de acuerdo con [A-1], representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 30]

o una sal del mismo, que presenta un tiempo de retención de 13,6 minutos en medición en condiciones de análisis de: columna: YMC<c>H<ir>A<l>ART Celulosa-SC (5 ^m), 250 * 4,6 mm de D.I., temperatura de la columna: 25 °C, caudal: 0,5 ml/min, fase móvil: n-hexano/etanol = 4o/6o, y longitud de onda de medición: 288 nm.

[A-29] Un isómero óptico de un compuesto de acuerdo con [A-1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 31]

o una sal del mismo, que presenta un tiempo de retención de 23,4 minutos en medición en condiciones de análisis de: columna: YMC CH<ir>A<l>ART Celulosa-SC (5 ^m), 250 * 4,6 mm de D.I., temperatura de la columna: 25 °C, caudal: 0,5 ml/min, fase móvil: n-hexano/etanol = 4o/6o, y longitud de onda de medición: 288 nm.

[A-30] Un compuesto de acuerdo con [A-1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 32]

o una sal del mismo.

[A-31] Un compuesto de acuerdo con [A-1] representado por la fórmula a continuación:

o una sal del mismo.

[A-32] Un compuesto de acuerdo con [A-1] representado por la fórmula a continuación:

[Fórmula 34]

o una sal del mismo.

[A-33] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1] a [A-32] o una sal del mismo, para diferenciar células madre pluripotentes en células productoras de insulina.

[A-34] Un inductor de diferenciación de células madre pluripotentes en células productoras de insulina, que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1 ] a [A-32] o una sal del mismo.

[A-35] Uso de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1] a [A-32] o una sal del mismo para diferenciar células madre pluripotentes en células productoras de insulina.

[A-36] Un método para diferenciar células madre pluripotentes en células productoras de insulina, usando un activador de UCHL1.

[A-37] Un método de acuerdo con [A-36], en donde el activador de UCHL1 es un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1] a [A-32] o una sal del mismo.

[A-38] Un método para diferenciar células madre pluripotentes en células productoras de insulina, usando un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1] a [A-32] o una sal del mismo.

[A-39] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1] a [A-32] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

[A-40] Una composición farmacéutica de acuerdo con [A-39] para tratar y/o prevenir diabetes o una enfermedad neurodegenerativa.

[A-41] Una composición farmacéutica de acuerdo con [A-40], en donde la diabetes o la enfermedad neurodegenerativa es diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer.

[A-42] Uso de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1] a [A-32] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir diabetes o una enfermedad neurodegenerativa.

[A-43] Uso de acuerdo con [A-42], en donde la diabetes o enfermedad neurodegenerativa es diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer.

[A-44] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A-1] a [A-32] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar y/o prevenir diabetes o una enfermedad neurodegenerativa.

[A-45] Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [A-44], en donde la diabetes o enfermedad neurodegenerativa es diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer.

[A-46] Un método para tratar y/o prevenir diabetes o una enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de acuerdo con [A-1 ] a [A-32] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un animal de sangre caliente.

[A-47] Un método de acuerdo con [A-46], en donde la diabetes o enfermedad neurodegenerativa es diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer.

[A-48]Un método de acuerdo con [A-46] o [A-47], en donde el animal de sangre caliente es un ser humano.

Efectos ventajosos de la invención

Un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal del mismo tiene un efecto notable al diferenciar células madre pluripotentes derivadas de mamíferos en células productoras de insulina, en comparación con métodos de inducción de diferenciación conocidos. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención o una sal del mismo pueden usarse para el fin de producir células productoras de insulina. Además, las células productoras de insulina así inducidas a diferenciarse son útiles para tratar diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2. Además, un compuesto de la presente invención o una sal del mismo tiene una acción para activar UCHL1 y por lo tanto puede usarse para tratar o prevenir diabetes o enfermedades neurodegenerativas de animales de sangre caliente (particularmente, seres humanos).

Descripción de las realizaciones

En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá con detalle.

En esta descripción, se usarán los términos descritos a continuación.

Un "átomo de halógeno" es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.

Un "grupo alquilo C1-C6" es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. Ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ferc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 -etilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 1 -metilpentilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 1,1-dimetilbutilo o un grupo 1,2-dimetilbutilo.

Un "grupo arilo" es un carbociclo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, que puede estar condensado con un heterociclo o cicloalcano no aromático. Los ejemplos específicos de los mismos, incluyen un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo tetralinilo, un grupo indanilo, un grupo cromanilo, un grupo 2,3-dihidrobenzofuranilo, un grupo 1,3-benzodioxolilo, un grupo 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, un grupo indolinilo o un grupo 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo. Se prefiere un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo 1,3-benzodioxolilo.

Un "grupo cicloalquenilo C5-C10" es un anillo de hidrocarburo que tiene un doble enlace dentro del anillo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, que puede estar reticulado con un grupo alquileno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo ciclopentenilo, un grupo ciclohexenilo, un grupo cicloheptenilo, un grupo ciclooctenilo, un grupo biciclo[2.2.1 ]heptenilo o un grupo biciclo[2.2.2 ]octenilo.

Un "grupo heterociclilo" es un grupo de anillo de 4 a 10 miembros en el que los átomos que constituyen el anillo son de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, distinto de carbono, que puede ser aromático o no aromático o puede estar reticulado con un grupo alquileno en el caso de ser no aromático. Ejemplos específicos de un grupo heterociclilo no aromático incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo azepanilo, un grupo diazepanilo, un grupo azocanilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo oxazepanilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo tiazepanilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo dioxanilo, un grupo dioxolanilo, un grupo 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, un grupo 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, un grupo 3-azabiciclo[3.2.1]octilo, un grupo 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, un grupo 9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, un grupo 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonilo, un grupo dihidropiranilo, un grupo dihidropirrolilo, un grupo dihidropiridilo, un grupo tetrahidropiridilo, un grupo tetrahidropirazilo, un grupo 3,9-diazaespiro[5.5]undec-3-ilo, un grupo 1,9-diazaespiro[5.5]undec-9-ilo, un grupo 1,8-diazaespiro[4.5]dec-8-ilo o un grupo 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo. Los ejemplos de un grupo heterociclilo aromático incluyen un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo tienilo, un grupo oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirazilo, un grupo pirimidilo, un grupo piridazinilo, un grupo triazinilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indazolilo, un grupo purinilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo o un grupo naftiridinilo.

Un grupo "alcoxi C1-C6" es un grupo en el que un grupo alquilo C1-C6 está enlazado a un átomo de oxígeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo ferc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo hexiloxi o un grupo isohexiloxi.

Un "grupo halo-alquilo C1-C6" es un grupo en el que un grupo alquilo C1-C6 está sustituido con 1 a 7 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo 1,1difluoroetilo, un grupo 2 ,2-difluoroetilo o un grupo 2 ,2 ,2-trifluoroetilo.

Un grupo "halo-alcoxi C1-C6" es un grupo en el que un grupo alcoxi C1-C6 está sustituido con 1 a 7 átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo diclorometoxi, un grupo dibromometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo triclorometoxi, un grupo 2-fluoroetoxi, un grupo 2-bromoetoxi, un grupo 2-cloroetoxi, un grupo 2-yodoetoxi, un grupo 2 ,2-difluoroetoxi, un grupo 2 ,2 ,2-trifluoroetoxi, un grupo 2,2,2-tricloroetoxi, un grupo pentafluoroetoxi, un grupo 3-fluoropropoxi, un grupo 3-cloropropoxi, un grupo 4-fluorobutoxi, un grupo 5-fluoropentiloxi o un grupo 6-fluorohexiloxi.

Un "grupo hidroxi-alquilo C1-C6" es un grupo en el que un grupo alquilo C1-C6 está sustituido con un grupo hidroxilo. Ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo, un grupo hidroxibutilo, un grupo hidroxipentilo o un grupo hidroxihexilo.

Un "grupo alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6" es un grupo en el que un grupo alcoxi C1-C6 está sustituido con un grupo alcoxi C1-C6. Ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo metoximetoxi, un grupo metoxietoxi, un grupo metoxipropoxi, un grupo etoximetoxi, un grupo etoxietoxi, un grupo etoxipropoxi o un grupo propoxipropoxi.

Un "grupo (alquil C1-C6)carbonilo" es un grupo en el que un grupo alquilo C1-C6 está enlazado a un grupo carbonilo. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo o un grupo pivaloílo.

Un "grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo" es un grupo en el que un grupo alcoxi C1-C6 está enlazado a un grupo carbonilo. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo npropoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo secbutoxicarbonilo, un grupo ferc-butoxicarbonilo, un grupo n-pentiloxicarbonilo, un grupo /so-pentiloxicarbonilo, un grupo neo-pentiloxicarbonilo, un grupo n-hexiloxicarbonilo o un grupo isohexiloxicarbonilo.

Un "grupo (alcoxi C1-C6)carboniloxi" es un grupo en el que un grupo alcoxi C1-C6 está enlazado a un grupo carboniloxi. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo metoxicarboniloxi, un grupo etoxicarboniloxi, un grupo n-propoxicarboniloxi, un grupo isopropoxicarboniloxi, un grupo n-butoxicarboniloxi, un grupo isobutoxicarboniloxi, un grupo sec-butoxicarboniloxi, un grupo ferc-butoxicarboniloxi, un grupo n-pentiloxicarboniloxi, un grupo isopentiloxicarboniloxi, un grupo neopentiloxicarboniloxi, un grupo n-hexiloxicarboniloxi o un grupo isohexiloxicarboniloxi.

Un "grupo fenil-alcoxi C1-C6" es un grupo en el que un grupo alcoxi C1-C6 está sustituido con un grupo fenilo en cualquier posición. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo benciloxi, un grupo 1-feniletiloxi, un grupo 2-feniletiloxi, un grupo 1-fenilpropiloxi, un grupo 2-fenilpropiloxi o un grupo 3-fenilpropiloxi.

Un "grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6" es un grupo carbamoílo o un grupo en el que uno o dos grupos alquilo C1-C6 están enlazados a un grupo carbamoílo. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo carbamoílo, un grupo metilcarbamoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo etilcarbamoílo, un grupo dietilcarbamoílo, un grupo etilmetilcarbamoílo, un grupo propilcarbamoílo o un grupo dipropilcarbamoílo.

Un "grupo alcoxi C1-C6 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6" es un grupo en el que un grupo alcoxi C1 -C6 está sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo carbamoilmetiloxi, un grupo carbamoiletiloxi, un grupo metilcarbamoilmetiloxi, un grupo metilcarbamoiletiloxi, un grupo dimetilcarbamoilmetiloxi, un grupo dimetilcarbamoiletiloxi, un grupo etilcarbamoilmetiloxi, un grupo etilcarbamoiletiloxi, un grupo dietilcarbamoilmetiloxi, un grupo dietilcarbamoiletiloxi, un grupo etilmetilcarbamoilmetiloxi, un grupo etilmetilcarbamoiletiloxi, un grupo propilcarbamoilmetiloxi, un grupo propilcarbamoiletiloxi, un grupo dipropilcarbamoilmetiloxi o un grupo dipropilcarbamoiletiloxi.

Un "grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6" es un grupo en el que uno o dos grupos alquilo C1-C6 están enlazados a un grupo sulfamoílo. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo metilsulfamoílo, un grupo dimetilsulfamoílo, un grupo etilsulfamoílo, un grupo etilmetilsulfamoílo, un grupo dietilsulfamoílo, un grupo propilsulfamoílo o un grupo dipropilsulfamoílo.

Un "grupo alquilo C1-C4" es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo o un grupo ferc-butilo.

Un grupo "alcoxi C1-C4" es un grupo en el que un grupo alquilo C1-C4 está enlazado a un átomo de oxígeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo isobutoxi o un grupo ferc-butoxi.

Un "grupo alquilo C1-C2" es un grupo alquilo lineal que tiene 1 o 2 átomos de carbono, tal como un grupo metilo y un grupo etilo.

Un "grupo halo-alquilo C1-C2" es un grupo en el que un grupo alquilo C1-C2 está sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo 1,1-difluoroetilo, un grupo 2 ,2-difluoroetilo o un grupo 2 ,2 ,2-trifluoroetilo.

Un "grupo alcoxi C1-C2" es un grupo en el que un grupo alquilo C1-C2 está enlazado a un átomo de oxígeno, tal como un grupo metoxi y un grupo etoxi.

Un grupo "halo-alcoxi C1-C2" es un grupo en el que un grupo alcoxi C1-C2 está sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo diclorometoxi, un grupo dibromometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo triclorometoxi, un grupo 2-fluoroetoxi, un grupo 2-bromoetoxi, un grupo 2-cloroetoxi, un grupo 2-yodoetoxi, un grupo 2 ,2-difluoroetoxi, un grupo 2 ,2 ,2-trifluoroetoxi, un grupo 2 ,2 ,2-tricloroetoxi o un grupo pentafluoroetoxi.

Un "grupo hidroxi-alquilo C1-C4" es un grupo en el que un grupo alquilo C1-C4 está sustituido con un grupo hidroxilo. Ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo o un grupo hidroxibutilo.

Un "grupo alcoxi C1-C2-alcoxi C1-C2" es un grupo en el que un grupo alcoxi C1-C2 está sustituido con un grupo alcoxi C1-C2. Ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo metoximetoxi, un grupo metoxietoxi, un grupo etoximetoxi o un grupo etoxietoxi.

Un "grupo (alquil C1-C4)carbonilo" es un grupo en el que un grupo alquilo C1-C4 está enlazado a un grupo carbonilo. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo o un grupo pivaloílo.

Un "grupo (alcoxi C1-C4)carbonilo" es un grupo en el que un grupo alcoxi C1-C4 está enlazado a un grupo carbonilo. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo npropoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo secbutoxicarbonilo o un grupo ferc-butoxicarbonilo.

Un "grupo (alcoxi C1-C4)carboniloxi" es un grupo en el que un grupo alcoxi C1-C4 está enlazado a un grupo carboniloxi. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo metoxicarboniloxi, un grupo etoxicarboniloxi, un grupo n-propoxicarboniloxi, un grupo isopropoxicarboniloxi, un grupo n-butoxicarboniloxi, un grupo isobutoxicarboniloxi, un grupo sec-butoxicarboniloxi o un grupo ferc-butoxicarboniloxi.

Un "grupo fenil-alcoxi C1-C4" es un grupo en el que un grupo alcoxi C1-C4 está sustituido con un grupo fenilo en cualquier posición. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo benciloxi, un grupo 1-feniletiloxi, un grupo 2-feniletiloxi, un grupo 1-fenilpropiloxi, un grupo 2-fenilpropiloxi o un grupo 3-fenilpropiloxi.

Un "grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4" es un grupo carbamoílo o un grupo en el que uno o dos grupos alquilo C1-C4 están enlazados a un grupo carbamoílo. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo carbamoílo, un grupo metilcarbamoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo etilcarbamoílo, un grupo dietilcarbamoílo, un grupo etilmetilcarbamoílo, un grupo propilcarbamoílo o un grupo dipropilcarbamoílo.

Un "grupo alcoxi C1-C2 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4" es un grupo en el que un grupo alcoxi C1 -C2 está sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo carbamoilmetiloxi, un grupo carbamoiletiloxi, un grupo metilcarbamoilmetiloxi, un grupo metilcarbamoiletiloxi, un grupo dimetilcarbamoilmetiloxi, un grupo dimetilcarbamoiletiloxi, un grupo etilcarbamoilmetiloxi, un grupo etilcarbamoiletiloxi, un grupo dietilcarbamoilmetiloxi, un grupo dietilcarbamoiletiloxi, un grupo etilmetilcarbamoilmetiloxi, un grupo etilmetilcarbamoiletiloxi, un grupo propilcarbamoilmetiloxi, un grupo propilcarbamoiletiloxi, un grupo dipropilcarbamoilmetiloxi o un grupo dipropilcarbamoiletiloxi.

Un "grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4" es un grupo en el que uno o dos grupos alquilo C1-C4 están enlazados a un grupo sulfamoílo. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo metilsulfamoílo, un grupo dimetilsulfamoílo, un grupo etilsulfamoílo, un grupo etilmetilsulfamoílo, un grupo dietilsulfamoílo, un grupo propilsulfamoílo o un grupo dipropilsulfamoílo.

"Células madre" son células que tiene capacidad de autorreplicación y pluripotencia y los ejemplos de las mismas incluyen células ES, células iPS y células madre adultas.

"Células madre pluripotentes" son células capaces de diferenciarse en distintas células de organismos vivos y son preferiblemente células ES o células iPS.

"Células productoras de insulina" son células que secretan insulina con la reacción con hiperglicemia o similar y tienen una capacidad superior para expresar insulina en comparación con otras hormonas pancreáticas tales como glucagón o somatostatina.

A continuación se describirán aspectos preferidos del compuesto representado por la fórmula (I) en la presente invención.

Los ejemplos del sustituyente R1 en la presente invención pueden incluir un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6. R1 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo metilo, más preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo metilo. La sustitución de R1 puede ser en cualquier posición que se muestra a continuación en (I-i) a (I-iii).

[Fórmula 35]

Los ejemplos del sustituyente R2 en la presente invención pueden incluir un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6. R2 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C2, más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

Los ejemplos del sustituyente R3 en la presente invención incluyen un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente a, un grupo cicloalquenilo C5-C10 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo sustituyente a, o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo sustituyente a. R3 es preferiblemente un grupo naftilo, un grupo 1,3-benzodioxolilo, un grupo 2,2-dihalo-1,3-benzodioxolilo, un grupo cicloalquenilo C5-C10, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente a 1, o un grupo heterocicliclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo sustituyente a1, más preferiblemente un grupo naftilo, un grupo 1,3-benzodioxolilo, un grupo 2,2-dihalo-1,3-benzodioxolilo, un grupo cicloalquenilo C5-C10, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente a2, o un grupo heterocicliclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente<y>2. R3 es incluso más preferiblemente un grupo naftilo, un grupo 1,3-benzodioxolilo, un grupo 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolilo, un grupo cicloalquen-1-ilo C5-C8, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente a3, o un grupo heterocicliclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente y3, en particular, preferentemente, un grupo 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolilo, un grupo 1-fe/'c-butoxicarbonil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-ilo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo ferc-butoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo benciloxi y un grupo fenoxi. Los grupos sustituyentes a a<y>son como se describe a continuación.

Los ejemplos del grupo sustituyente a en la presente invención incluyen un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo halo-alcoxi C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carboniloxi, un grupo fenil-alcoxi C1-C6, un grupo heterociclilo no aromático, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1 -C6, un grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente p, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo sustituyente p, y un grupo benzoílo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo sustituyente p. Preferentemente, el grupo sustituyente a1 es un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo fenoxi, un grupo benzoílo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo halo-alcoxi C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carboniloxi, un grupo fenil-alcoxi C 1-C6, un grupo heterociclilo no aromático de 5 o 6 miembros, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente p i. Más preferentemente, el grupo sustituyente a2 es un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo fenoxi, un grupo benzoílo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo halo-alcoxi C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carboniloxi, un grupo fenil-alcoxi<c>1 a C6, un grupo heterociclilo no aromático de 5 o 6 miembros, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente p2. Aún más preferentemente, el grupo sustituyente a3 es un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo fenoxi, un grupo benzoílo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo halo-alquilo C1-C2, un grupo halo-alcoxi C1-C2, un grupo hidroxi-alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C2 alcoxi C1-C2, un grupo (alquil C1-C4)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C4)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C4)carboniloxi, un grupo fenil-alcoxi C l-C4, un grupo morfolin-1-ilo, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C2 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente p3, de manera particularmente preferente, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo ferc-butoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2 ,2 ,2-trifluoroetoxi, un grupo benciloxi o un grupo fenoxi.

Los ejemplos del grupo sustituyente p en la presente invención incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo halo-alcoxi C1-C6 y un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo. Preferentemente, el grupo sustituyente p i es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo. Más preferentemente, el grupo sustituyente p2 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6. Aún más preferentemente, el grupo sustituyente p3 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4, de manera particularmente preferente, un grupo metilo o un grupo metoxi.

Los ejemplos del grupo sustituyente<y>en la presente invención incluyen el grupo sustituyente<y>2 que incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo y un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo. Preferentemente, el grupo sustituyente<y>3 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo (alquil C1-C4)carbonilo y un grupo (alcoxi C1-C4)carbonilo, más preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo isobutoxi o un grupo ferc-butoxicarbonilo.

En la presente invención, n puede representar un valor numérico de 0 o 1. Cuando n = 0, el compuesto de la presente invención es un compuesto que tiene una estructura de dihidropirrolizinona representada por la fórmula (II) a continuación:

en donde R1 a R3 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente. Cuando n = 1, el compuesto de la presente invención es un compuesto que tiene una estructura de dihidroindolizinona representada por la fórmula (111) a continuación:

en donde R1 a R3 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente. En la presente invención, n es preferiblemente 1, y un compuesto que tiene una estructura de dihidroindolizinona es más preferido.

En la presente invención, A representa un grupo representado por las fórmulas (i) a (iv) a continuación:

[Fórmula 38]

en donde •, *, R4, R5 e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente.

Cuando A representa un grupo representado por la fórmula (i), el compuesto de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula (IV) a continuación:

[Fórmula 39]

en donde R1 a R4 y n tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente.

Cuando A es un grupo representado por la fórmula (ii), el compuesto de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula (V) a continuación:

[Fórmula 40]

en donde R1 a R3, R5, n e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente. La sustitución de R5 puede ser en cualquier posición mostrada a continuación en (V-i) a (V-iii).

[Fórmula 41]

Cuando A es un grupo representado por la fórmula (iii), el compuesto de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula (VI) a continuación:

[Fórmula 42]

en donde R1 a R3, R5 y n tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente. La sustitución de R5 puede ser a cualquier posición mostrada a continuación en (VI-i) a (VI-iii).

[Fórmula 43]

Cuando A es un grupo representado por la fórmula (iv), el compuesto de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula (VII) a continuación:

[Fórmula 44]

en donde R1 a R3 y n tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente.

Los ejemplos del sustituyente R4 en la presente invención incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 o un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo. Preferentemente, R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo halo-alquilo C1-C2, más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo trifluorometilo.

Los ejemplos del sustituyente R5 en la presente invención incluyen un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6. Preferentemente, R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo.

Los ejemplos de Y en la presente invención incluyen N o CH. Cuando Y es N, (ii) en A representa un anillo de piridina y cuando Y es CH, (ii) en A representa un anillo de benceno. Y en (ii) de A es preferiblemente CH.

El compuesto que tiene la fórmula (I) es preferiblemente un compuesto que se describe en los Ejemplos, más preferiblemente los siguientes compuestos:

8-oxo-N-[5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida;

N-[5-(4-ferc-butoxifenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

8-oxo-N-[5-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida;

N-[5-(4-ferc-butoxifenil)-4-metiltiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida;

N-[4-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida; N-[5-(4-benciloxi-3-fluorofenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida; u

8-oxo-N-[5-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida.

Las fórmulas estructurales de los mismos se muestran en orden a continuación.

[Fórmula 45]

El compuesto que tiene la fórmula (I) es aún más preferiblemente una forma ópticamente activa de 8-oxo-N-[5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida o una sal del mismo y una forma ópticamente activa de N-[5-(4-terc-butoxifenil)-4-metiltiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida o una sal del mismo.

La forma ópticamente activa de 8-oxo-N-[5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida es (5R)-8-oxo-N-[5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida o (5S)-8-oxo-N-[5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida. La forma ópticamente activa de N-[5-(4-tercbutoxifenil)-4-metiltiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida es (5R)-N-[5-(4-terc-butoxifenil)-4-metiltiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida o (5S)-N-[5-(4-terc-butoxifenil)-4-metiltiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida.

Las fórmulas estructurales de los mismos se muestran en orden a continuación.

[Fórmula 46]

La separación y el análisis de isómeros ópticos de compuestos racémicos se puede conseguir mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando columnas quirales. La identificación de los isómeros ópticos mediante HPLC se puede realizar con referencia al tiempo de retención pero se puede realizar preferentemente analizando una mezcla de una muestra convencional de un compuesto racémico de este tipo o isómero óptico con una muestra de análisis porque hay muchos casos en los que el tiempo de retención se ve afectado por el deterioro de las columnas, la reproducibilidad entre dispositivos, y similares. Además, cuando se miden isómeros ópticos mediante HPLC, no hay variación en el orden en el que se eluyen los isómeros ópticos en las mismas condiciones de medición. Por lo tanto, puede haber muchos casos en los que los isómeros ópticos se caracterizan por un primer pico en el que el tiempo de retención es relativamente corto y un segundo pico en el que el tiempo de retención es relativamente largo en condiciones específicas.

(Sal)

Una "sal del mismo" significa "una sal con una base" o "una sal de adición de ácido" de un compuesto que se puede obtener por reacción con una base o un ácido en el caso en el que el compuesto tenga un grupo ácido o un grupo básico. En el uso para tratar animales de sangre caliente (particularmente seres humanos), la sal del mismo es preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable. Además, una "sal del mismo" y una "sal farmacéuticamente aceptable" también incluyen hidratos del mismo.

Una "sal con una base" del compuesto es preferiblemente una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio, sal de potasio y sal de litio; una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de magnesio y sal de calcio; una sal de base orgánica tal como una sal de N-metilmorfolina, sal de trietilamina, sal de tributilamina, sal de diisopropiletilamina, sal de diciclohexilamina, sal de N-metilpiperidina, sal de piridina, sal de 4-pirrolidinopiridina y sal de picolina; o una sal de aminoácido tal como una sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato y aspartato, más preferentemente, una sal de metal alcalino o sal de metal alcalinotérreo.

Una "sal de adición de ácido" del compuesto es preferiblemente un hidrohaluro tal como sal de ácido fluorhídrico, clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; una sal de ácido inorgánico tal como un nitrato, perclorato, sulfato y fosfato; un alcanosulfonato inferior tal como un metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; un arilsulfonato tal como un bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; una sal de ácido orgánico tal como un acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartrato, oxalato y maleato; y una sal de aminoácido tal como una sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato y aspartato, más preferentemente, un hidrohaluro (particularmente, un clorhidrato).

(Hidratos, etc.)

El compuesto de la presente invención o una sal del mismo pueden absorber la humedad, adherirse al agua adsorbida o convertirse en un hidrato permaneciendo en la atmósfera o recristalizando. La presente invención incluye tales distintos hidratos, solvatos y compuestos polimórficos cristalinos.

(Isómeros)

Pueden existir tautómeros o isómeros geométricos del compuesto de la presente invención correspondientes a los tipos de sustituyentes. En esta descripción, el compuesto de la presente invención se puede describir como solo una realización de un isómero de este tipo, pero la presente invención también incluye isómeros distintos de lo anterior, isómeros separados o mezclas de los mismos.

El compuesto de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos o asimetría axial y pueden existir isómeros ópticos basados en los mismos. La presente invención también incluye isómeros ópticos separados y mezclas de los mismos.

(Isótopos)

El compuesto de la presente invención también incluye cuerpos de etiqueta, es decir, compuestos en los que uno o más átomos del compuesto están sustituidos con isótopos (tal como 2H, 3H, 13C, 14C y 35S).

(Profármacos)

La presente divulgación describes también profármacos farmacológicamente aceptables del compuesto de la presente invención. Un profármaco farmacológicamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que se puede convertir en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similar por solvólisis o en condiciones fisiológicas. Los ejemplos de un grupo que forma un profármaco incluyen el grupo descrito en Prog. Med, 5, 2157-2161 (1985). Más específicamente, en el caso en el que un grupo amino está presente en el compuesto, los ejemplos de un profármaco pueden incluir un compuesto con el grupo acilado o fosforilado (por ejemplo, un compuesto con el grupo amino eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranoilado, pirrolidilmetilado o pivaloiloximetilado).

En el caso en el que un grupo hidroxilo está presente en el compuesto, los ejemplos del mismo pueden incluir un compuesto con el grupo hidroxilo acilado, alquilado, fosforilado o borado (por ejemplo, un compuesto con el grupo hidroxilo acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado).

En el caso en el que un grupo carboxilo está presente en el compuesto, los ejemplos del mismo incluyen un compuesto con el grupo carboxilo esterificado o amidado (por ejemplo, un compuesto con el grupo carboxilo etil-esterificado, fenilesterificado, carboximetil-esterificado, dimetilaminometil-esterificado, pivaloiloximetil-esterificado, etoxicarboniloxietilesterificado, amidado o metilamidado).

(Método de producción)

Después, se describirán métodos típicos para producir un compuesto representado por la fórmula (I). Un compuesto de la presente invención se puede producir mediante diversos métodos de producción, y los métodos de producción mostrados a continuación son solo ejemplos. Por lo tanto, la presente invención no debe interpretarse como limitada a estos ejemplos.

Un compuesto representado por la fórmula (I), una sal del mismo y un intermedio sintético del mismo se pueden producir aplicado diversos métodos de producción conocidos usando características basadas en sus esqueletos básicos o los tipos de sustituyentes. Como métodos conocidos, se divulgan métodos en "ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS", la segunda edición, ACADEMIC PRESS, INC., 1989 y "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc., 1989, por ejemplo.

Además, un compuesto de la presente invención y una sal del mismo se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos A a C descritos a continuación. En la síntesis de un compuesto de la presente invención, puede ser eficaz como tecnología de fabricación proteger grupos funcionales con grupos protectores adecuados (grupos que se pueden convertir fácilmente en los grupos funcionales) en la fase transitoria a partir de materiales de partida en un intermedio, dependiendo de los tipos de grupos funcionales. Los ejemplos de grupos protectores pueden incluir los grupos protectores divulgados en P. G. M. Wuts y T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (la tercera edición, 1999), y estas condiciones de reacción se pueden seleccionar adecuadamente para su uso. En general, una vez se ha establecido una ruta sintética por un experto en la materia, se establecen los grupos protectores óptimos para la ruta sintética por un experto en la materia.

En dicho método, se puede obtener un compuesto deseado introduciendo los grupos protectores y realizando reacciones y entonces retirando los grupos protectores, según se requiera. Además, pueden producirse profármacos del compuesto de la presente invención introduciendo grupos específicos en la fase transitoria desde los materiales de partida en un intermedio o realizando adicionalmente reacciones usando un compuesto obtenido anteriormente, de la misma manera que los grupos protectores mencionados anteriormente. Cada reacción se puede realizar aplicando un método general tal como esterificación, amidación y deshidratación.

Un compuesto de la presente invención puede producirse usando un intermedio que se puede sintetizar mediante un método conocido o una modificación del mismo. En particular, un intermedio que contiene un grupo representado por las fórmulas (ii) a (iv), que corresponde a A, se puede producir usando materiales de partida comercialmente disponibles aplicando un método conocido o una modificación del mismo.

El compuesto que se va a obtener en cada etapa de los métodos A a C a continuación puede ser una sal formada con el compuesto. Por ejemplo, pueden mencionarse clorhidrato, sulfato, sal de sodio, sal de potasio o similares.

El disolvente que ha de usarse en la reacción en cada etapa de los métodos A a C a continuación no está limitado específicamente, siempre que no inhiba la reacción y disuelva parcialmente los materiales de partida, y se selecciona, por ejemplo, del siguiente grupo de disolventes. El grupo de disolventes está compuesto por hidrocarburos alifáticos tales como hexano, pentano, éter de petróleo y ciclohexano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xilenos; haluros de hidrocarburo tal como cloruro de metileno (metileno clorado), cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilenglicol dimetil éter; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona y ciclohexanona; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo e isobutironitrilo; ácidos carboxílicos tales como ácido acético y ácido propiónico; alcoholes tales como metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-metil-1-propanol y 2-metil-2-propanol; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y triamida de hexametilfosfato; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; agua; y mezclas de los mismos.

El ácido que ha de usarse en la reacción en cada etapa de los métodos A a C a continuación no está limitado específicamente, siempre que no inhiba la reacción y se selecciona entre el siguiente grupo de ácidos. El grupo de ácidos está compuesto por ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido nítrico; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético y ácido pentafluoropropiónico; y ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido alcanforsulfónico.

La base que ha de usarse en la reacción en cada etapa de los métodos A a C a continuación no está limitada específicamente, siempre que no inhiba la reacción y se selecciona entre el siguiente grupo de bases. El grupo de bases está compuesto por carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de calcio e hidróxido de bario; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; amidas de metales alcalinos tales como amida de litio, amida de sodio y amida de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ferc-butóxido de sodio y ferc-butóxido de potasio; alquilamidas de litio tales como diisopropilamida de litio; sililamidas tales como bistrimetilsililamida de litio y bistrimetilsililamida de sodio; alquilo litios tales como n-butil-litio, sec-butil-litio y ferc-butil-litio; haluros de alquilmagnesio tales como cloruro de metilmagnesio, bromuro de metilmagnesio, yoduro de metilmagnesio, cloruro de etilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio y cloruro de isobutilmagnesio; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, N-etilmorfolina, piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 4-pirrolidinopiridina, 2,6-di(ferc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).

La temperatura de reacción en la reacción en cada etapa de los métodos A a C a continuación difiere dependiendo del disolvente, los materiales de partida, el reactivo y similares, y el tiempo de reacción difiere dependiendo del disolvente, los materiales de partida, el reactivo, la temperatura de reacción y similares.

En la reacción en cada etapa de los métodos A a C a continuación, el compuesto diana de la etapa se aísla de la mezcla de reacción después de completarse la reacción de acuerdo con un método convencional. El compuesto objetivo se obtiene, por ejemplo, mediante (i) goteo de materia insoluble tal como catalizadores, según sea necesario, (ii) añadiendo agua y un disolvente inmiscible con agua (tal como cloruro de metileno, dietil éter y acetato de etilo) a la mezcla de reacción para extraer el compuesto objetivo, (iii) lavando las fases orgánicas con agua, seguido de secado usando un agente de secado tal como sulfato de magnesio anhidro, y (iv) separando por destilación el disolvente. El compuesto objetivo obtenido se puede purificar adicionalmente mediante un método convencional, tal como recristalización, reprecipitación, destilación o cromatografía en columna (incluyendo una fase normal y una fase inversa) usando gel de sílice o alúmina, según se requiera. El compuesto objetivo obtenido se puede identificar mediante una técnica analítica convencional tal como análisis elemental, RMN, espectrometría de masas y análisis de IR, para analizar la composición y la pureza del mismo. Como alternativa, el compuesto objetivo de cada etapa se puede usar para la siguiente reacción tal como está sin purificación.

Un isómero óptico se puede separar y purificar en cada etapa de los métodos A a C a continuación mediante recristalización fraccionada usando aminas ópticamente activas tales como (R)- o (S)-1-feniletilamina o separación usando columnas ópticamente activas.

En lo sucesivo en el presente documento, se describirán métodos para producir un compuesto de la presente invención. Sin embargo, los métodos de producción no están en absoluto limitados a los siguientes métodos.

[Método A]

El método A es un método para producir un compuesto (A2) que se puede usar como intermedio sintético cuando se produce el compuesto representado por la fórmula (I). El compuesto (A2) se puede producir mediante un método conocido o una modificación del mismo distinta distinto de los métodos de síntesis mostrados en este método y en los Ejemplos.

en donde R3 y R4 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente.

(Etapa A-1) Formación de anillo de tiazol

La etapa A-1 es una etapa de permitir que una cantidad igual o cantidad en exceso de un agente de halogenación o bromotrimetilsilano y tiourea actúe sobre un compuesto (A1) para producir el compuesto (A2). Los ejemplos del agente de halogenación incluyen cloro y bromo. El disolvente en la reacción no está limitado específicamente, siempre que avance la reacción, pero se usa diclorometano, cloroformo, etanol, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, ácido acético o similares. La temperatura de reacción es generalmente de 0 a 100 °C, y el tiempo de reacción es generalmente de alrededor de 0,5 horas a 2 días.

(Método B)

El método B es un método para producir un compuesto (B3) que se puede usar como intermedio sintético cuando se produce el compuesto representado por la fórmula (I). En la siguiente figura, cada uno de P1 y P2 representa un grupo protector del grupo amino un átomo de hidrógeno. Los ejemplos específicos del grupo protector incluyen un grupo Boc (grupo terc-butoxicarbonilo), un grupo Cbz (grupo benciloxicarbonilo), un grupo bencilideno o un grupo difenilmetileno. En el caso en el que P1 representa un grupo bencilideno o un grupo difenilmetileno, P2 representa el mismo grupo protector que P1. Cada uno de R3 y A puede tener un grupo protector en un sustituyente contenido en el mismo, y cada etapa incluye una etapa de protección del sustituyente o de retirada del grupo protector, según se requiera.

[Fórmula 48]

en donde R3 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente, X1 representa un átomo de halógeno o un grupo saliente tal como un grupo metanosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi o un grupo p-toluenosulfoniloxi, y cada uno de P1 y P2 representa cualquier grupo protector.

(Etapa B-1) Reacción de acoplamiento

La etapa B-1 es una etapa de introducción del sustituyente R3 en un sustituyente X1 en A de un compuesto (B1) en presencia de un catalizador de paladio en condiciones usando una cantidad igual o una cantidad en exceso de ácido borónico o éster de ácido borónico (R3-B(OH)2o R3-B(OR)2, en donde R representa cualquier grupo alquilo) (acoplamiento de Suzuki-Miyaura); condiciones usando un reactivo de estaño orgánico (R3-SnR3) (acoplamiento de Stille); o condiciones usando un reactivo de cinc orgánico (R3-ZnX, en donde X representa un átomo de halógeno) (acoplamiento de Negishi), para obtener un compuesto (B2). En la primera reacción mencionada anteriormente, puede añadirse una base, según se requiera. Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen tetraquis (trifenilfosfina)paladio, complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-diclorometano (1:1), cloro(2-diciclohexilfosfino-2'4'6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, acetato de paladio (II), acetilacetonato de paladio (II) o dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II). Además, los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), y bases inorgánicas tales como bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, fosfato de potasio o fosfato de sodio. El disolvente de reacción no está limitado específicamente siempre que avance la reacción, pero los ejemplos del mismo pueden incluir metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, agua, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xilenos, o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 20 a 150 °C. El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 1 hora a 2 días. Esta reacción de acoplamiento puede realizarse de acuerdo con el método descrito en A. Meijere y F. Diederich, "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (la segunda edición, 2004)".

(Etapa B-2) Desprotección

La etapa B-2 es una etapa de retirada de los grupos protectores P1 y P2 en el compuesto (B2) para producir el compuesto (B3). En esta etapa, puede realizarse la desprotección de los grupos protectores en R3, según se requiera. Las condiciones de reacción de los mismos difieren dependiendo de los tipos de los grupos protectores P1 y P2. La reacción puede realizarse, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en T. W. Greene y P. G. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (la tercera edición, 1999)".

(Método C)

El método C es un método para producir un compuesto de la presente invención (I) a partir de un compuesto (C1) que puede sintetizarse usando un método conocido o una modificación del mismo.

[Fórmula 49]

en donde R1 a R3, n, A y X1 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, X2 representa un átomo de halógeno, y P3 representa cualquier grupo protector.

(Etapa C-1) Reacción de alquilación

La etapa C-1 es una etapa de tratamiento de un compuesto (C1) con una base en presencia de una cantidad igual o una cantidad en exceso de un agente de alquilación, introduciendo de ese modo el sustituyente R2, para producir un compuesto (C2). Como el agente de alquilación, pueden usarse un haluro de alquilo, éster de alquilo del ácido metanosulfónico, éster de alquilo del ácido p-toluenosulfónico o similares. Los ejemplos de la base incluyen hexametildisilazida de potasio y hexametildisilazida de sodio. El disolvente de reacción no está limitado específicamente, siempre que avance la reacción, pero es preferiblemente tetrahidrofurano. La temperatura de reacción es generalmente de - 78 a 0 °C. El tiempo de reacción es generalmente de 0,5 a 24 horas.

(Etapa C-2) Halogenación y alquilación

La etapa C-2 es una etapa de halogenación de un compuesto (C1) con una cantidad igual o una cantidad en exceso de un agente de halogenación, seguido de alquilación, para producir un compuesto (C3). El orden de la halogenación y la alquilación puede sustituirse apropiadamente. Los ejemplos del agente de halogenación incluyen N-bromosuccinimida y N-yodosuccinimida. El disolvente de reacción no está limitado específicamente, siempre que avance la reacción, pero es preferiblemente diclorometano o dimetilformamida. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 a 50 °C. El tiempo de reacción es generalmente de 0,5 a 24 horas. La alquilación puede realizarse de la misma forma que en la etapa C-1.

(Etapa C-3) Reacción de acoplamiento

La etapa C-3 es una etapa de someter un compuesto (C3) a una reacción de acoplamiento, para producir un compuesto (C4). La etapa C-3 puede realizarse de la misma forma que en la etapa B-1.

(Etapa C-4)

La etapa C-4 es una etapa de someter un compuesto (C2) o un compuesto (C5) a una halogenación o una reacción de acoplamiento a continuación de la halogenación, para obtener un compuesto (C4) o un compuesto de la presente invención (I). La halogenación puede realizarse de la misma forma que en la etapa C-2, y la reacción de acoplamiento puede realizarse de la misma forma que en la etapa B-1.

(Etapa C-5) Reacción de condensación

La etapa (C-5) es una etapa de retirada de los grupos protectores del grupo carboxilo en un compuesto (C2) o un compuesto (C4) para formar un ácido carboxílico, seguido de condensación usando una cantidad igual o una cantidad en exceso de un compuesto (A2) del método A o un compuesto (B3) del método B, para producir un compuesto (C5) o un compuesto de la presente invención (I). La desprotección del grupo carboxilo puede realizarse de acuerdo con el método descrito en T. W. Greene y P. G. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (la tercera edición, 1999)". La reacción de condensación se realiza permitiendo que un agente de sulfonación adecuado o un agente de condensación adecuado actúe sobre el ácido carboxílico obtenido del compuesto (C2) y el compuesto (C4) en presencia de una base. En la reacción de condensación, puede añadirse un aditivo que promueve la reacción, según se requiera. Los ejemplos del agente de sulfonación incluyen cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y cloruro de bencenosulfonilo. Los ejemplos del agente de condensación incluyen WSC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida), DMT-MM (cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio), CDI (1,1'-carbonildiimidazol), DEPC (dietil fosforocianidato) y DPPA (difenilfosforilazida). Los ejemplos de la base incluyen aminas aromáticas tales como piridina y lutidina, y aminas terciarias tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y DMAP (4-dimetilaminopiridina). Los ejemplos típicos del aditivo incluyen HOAt (3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol), HOBt (1H-benzotriazol-1-ol) y HOSu (N-hidroxisuccinimida). El disolvente de reacción no está limitado específicamente, siempre que avance la reacción, pero es preferiblemente diclorometano o N,N-dimetilformamida. La temperatura de reacción es generalmente de 0 a 50 °C. El tiempo de reacción es generalmente de 0,5 a 24 horas.

(Etapa C-6) Reacción de condensación

La etapa (C-6) es una etapa de retirada de los grupos protectores del grupo carboxilo en el compuesto (C4), seguido de condensación con un derivado de amina, para producir un compuesto (C6). Puede usarse el mismo método que en la etapa (C-5).

(Etapa C-7) Reacción de acoplamiento

La etapa (C-7) es una etapa de someter el compuesto (C6) a una reacción de acoplamiento, para producir un compuesto de la presente invención (I). Puede usarse el mismo método que en la etapa (B-1).

El efecto de un compuesto de la presente invención o una sal del mismo para promover la diferenciación en células productoras de insulina puede confirmarse mediante el método del Ejemplo Experimental 1, que se describirá a continuación.

Un compuesto de la presente invención o una sal del mismo puede usarse como componente principal de un agente farmacéutico o reactivo para promover la inducción de diferenciación a partir de células madre pluripotentes en células productoras de insulina, y la presente invención proporciona un agente farmacéutico o un reactivo de este tipo. Pueden emplearse diversas células madre como células madre pluripotentes seleccionadas como objetivo, siempre que sean células madre capaces de diferenciarse en células de endodermo, pero las células madre pluripotentes son preferentemente células ES o células iPS, más preferiblemente células iPS. Pueden emplearse diversas células madre pluripotentes a partir de mamíferos pero se derivan preferentemente de seres humanos, ratones, ratas, animales de compañía tales como perros y gatos, ganado tal como bovinos, caballos, cerdos y ovejas, más preferentemente, seres humanos.

El proceso de diferenciación a partir de células madre pluripotentes en células productoras de insulina está, por ejemplo, dividido en cinco fases tal como se describe en el documento no de patente 4. Es decir, las cinco fases son: la fase 1 en la que células de endotermo definitivas positivas para Sox17 se inducen a partir de células madre pluripotentes, la fase 2 en la que células del tubo digestivo primitivas positivas para Foxa2 se inducen a partir de las células de endotermo definitivas, la fase 3 en la que células progenitoras pancreáticas positivas para PDX1 se inducen a partir de las células de tubo digestivo primitivas, la fase 4 en la que células progenitoras endocrinas pancreáticas positivas para Ngn3 se inducen a partir de las células progenitoras pancreáticas, y la fase 5 en la que células productoras de insulina se inducen finalmente a partir de las células progenitoras endocrinas pancreáticas. En esta descripción, la diferenciación celular se puede expresar con estas fases. El medio que ha de usarse para tal cultivo no está limitado específicamente, siempre que sea un medio usado en general para el cultivo celular, y pueden usarse diversos medios, tales como medio DMEM y suplemento B-27.

Un compuesto de la presente invención o una sal del mismo se añade en la fase de diferenciación después de las células de tubo digestivo primitivas en un proceso de diferenciación en células productoras de insulina, promoviendo de ese modo de manera notable la diferenciación en células productoras de insulina. El compuesto de la presente invención se añade durante el cultivo de las células de tubo digestivo primitivas, células progenitoras pancreáticas y/o células progenitoras endocrinas pancreáticas derivadas de células madre pluripotentes. En las fases de diferenciación mencionadas anteriormente, el compuesto puede añadirse en cualquier fase o cualesquiera dos fases de las fases 3 a 5 o en las tres fases, pero se añade preferentemente en toda las fases de la fase 3 a la fase 5.

En la etapa 3, se usa generalmente un medio que contiene ácido retinoico, KAAD-ciclopamina, un inhibidor de cinasa del receptor de TGFp (tal como SB431542), o un inhibidor de la señal de BMP (tal como Noggin), pero puede añadirse un compuesto de la presente invención o una sal del mismo en lugar de estos o puede añadirse además de estos.

En la etapa 4, se usa generalmente para el cultivo un medio que contiene un activador de proteína cinasa C (tal como indolactama V), un inhibidor de cinasa del receptor de TGFp (tal como inhibidor II de ALk5) o Noggin, pero puede añadirse un compuesto de la presente invención o una sal del mismo en lugar de estos o puede añadirse además de estos.

En la etapa 5, se usa generalmente para el cultivo un medio que contiene agonista del receptor de GLP-1 o nicotinamida, se puede añadir un compuesto de la presente invención o una sal del mismo en lugar de estos o puede añadirse además de estos.

Un compuesto de la presente invención o una sal del mismo pueden añadirse al medio en forma sólida tal cual, en forma de polvo o después de disolverse en un disolvente orgánico tal como dimetilsulfóxido. La cantidad que ha de añadirse no está limitada específicamente sino que es establecida por un experto en la materia, de tal modo que la diferenciación a partir de células madre pluripotentes en células productoras de insulina avanza de manera eficiente. En diversas realizaciones de la presente invención, se añade un compuesto de la presente invención de modo que está presente en el medio en una cantidad de 1 ng/ml a 5 mg/ml, preferiblemente de 10 ng/ml a 5 mg/ml, más preferiblemente de 50 ng/ml a 5 mg/ml, incluso más preferiblemente de 100 ng/ml a 1 mg/ml.

Se ha confirmado que un compuesto de la presente invención o una sal del mismo se unen a UCHL1 y tiene un efecto para mejorar su actividad enzimática. Se ha comunicado que UCHL1 presenta un alto nivel de expresión en células p pancreáticas y es deficiente en células p pancreáticas de diabéticos de tipo 2 y una reducción en el nivel de expresión o actividad del mismo induce apoptosis en células p pancreáticas. Por lo tanto, se considera que UCHL1 es una enzima muy importante en la supervivencia y funciones de células p pancreáticas. Se considera que el hecho de que un compuesto de la presente invención tenga una acción para activar UCHL1 ha promovido la inducción de la diferenciación en células productoras de insulina sugiere que la activación de UCHL1 en las células ha inducido, promovido y/o soportado el fenotipo de células diferenciadas como células productoras de insulina. Es decir, la presente invención también proporciona un método para promover la inducción de la diferenciación a partir de células madre pluripotentes en células productoras de insulina potenciando funciones de UCHL1 en células durante la diferenciación en la inducción de la diferenciación. Como método para potenciar las funciones de UCHL1 en las células, no existe limitación a la adición de un compuesto de la presente invención, y puede emplearse un método para aumentar el nivel de expresión de proteínas de UCHL1 introduciendo gen de UCHL1 o editando el gen, un método para añadir proteínas de UCHL1 a una solución de cultivo, un método para potenciar la expresión de proteínas de UCHL1 en las células añadiendo una sustancia que activa una señal aguas arriba del gen de UCHL1 o similares.

Un compuesto de la presente invención o una sal del mismo tiene una acción para activar UCHL1 y puede usarse para tratar y/o prevenir enfermedades, los estados patológicos, de los que cabe esperar que mejoren mediante la activación de UCHL1. Los ejemplos de tales enfermedades pueden incluir diabetes tales como diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2, y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson. La acción de un compuesto de la presente invención o una sal del mismo para activar UCHL1 se puede confirmar mediante el Ejemplo Experimental 2, que se describirá a continuación.

Un compuesto de la presente invención o una sal del mismo tiene una acción para mejorar los estados patológicos de diabetes y puede usarse para tratar y prevenir la diabetes. Una acción de este tipo para mejorar los estados patológicos de la diabetes se puede confirmar mediante el Ejemplo Experimental 3, que se describirá a continuación.

(Forma de administración)

Un compuesto de la presente invención o una sal del mismo se administra en diversas formas. La administración puede ser en cualquier forma de administración oral tal como comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos o formulaciones líquidas o administración parenteral tal como inyecciones intraarticulares, intravenosas o intramusculares, supositorios, colirios, pomadas oculares, soluciones transdérmicas, pomadas, parches transdérmicos, soluciones transmucosales, parches transmucosales o inhalantes.

Como una composición sólida para su administración oral, se usan comprimidos, polvos, gránulos, o similares. En una composición sólida de este tipo, se mezclan uno o más principios activos con al menos un excipiente inerte, tales como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona y/o aluminometasilicato de magnesio. La composición puede contener aditivos inertes, por ejemplo, lubricantes tales como estearato de magnesio, disgregantes tales como carboximetil almidón de sodio, estabilizantes y solubilizantes, de acuerdo con un método convencional. Los comprimidos o píldoras pueden estar recubiertos con azúcar o una película de sustancias gástrica o entérica, según se requiera.

Las composiciones líquidas para su administración oral incluyen emulsionantes farmacéuticamente aceptables, soluciones, agentes de suspensión, jarabes o elixires e incluyen diluyentes inertes que se usan comúnmente, tales como agua purificada o etanol. Las composiciones líquidas pueden contener aditivos tales como solubilizantes, humectantes y agentes de suspensión, edulcorantes, agentes aromatizantes, compuestos aromáticos o conservantes distintos de los diluyentes inertes.

Las inyecciones para administración parenteral contienen soluciones acuosas o no acuosas estériles, agentes de suspensión o emulsionantes. Los ejemplos de los disolventes acuosos incluyen agua destilada para inyecciones o solución salina fisiológica. Los ejemplos de los disolventes no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol o polisorbato 80. Tales composiciones pueden contener adicionalmente agentes de tonicidad, conservantes, humectantes, emulsionantes, dispersantes, estabilizadores o solubilizantes. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, combinación de un bactericida o irradiación. Además, pueden usarse también produciendo una composición sólida estéril y disolviéndola o suspendiéndola en agua estéril o un disolvente estéril para inyecciones antes de su uso.

Los ejemplos de medicamentos externos incluyen pomadas, emplastos, cremas, gelatinas, cataplasmas, pulverizaciones, lociones, colirios y pomadas oftálmicas. Estos contienen bases para pomadas, bases para lociones, formulaciones líquidas acuosas o no acuosas, agentes de suspensión, emulsiones o similares que se usan habitualmente. Los ejemplos de pomadas o bases para lociones incluyen polietilenglicol, propilenglicol, vaselina blanca, cera de abejas blanca, aceite de ricino endurecido de polioxietileno, monoestearato de glicerina, alcohol estearílico, alcohol cetílico, lauromacrogol y sesquioleato de sorbitano.

Inhalantes y agentes transmucosales tales como preparaciones nasales se usan en forma sólida, líquida o semisólida y se pueden producir de acuerdo con un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, pueden añadirse apropiadamente excipientes conocidos y agentes de ajuste del pH, conservantes, tensioactivos, lubricantes, estabilizantes, espesantes o similares adicionales. Un dispositivo adecuado para inhalación o insuflación puede usarse para administración. Por ejemplo, usando un dispositivo conocido tal como un dispositivo de inhalación de dosis dosificadas o nebulizador, el compuesto puede administrarse solo o una mezcla de polvos prescrita, o junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable en forma de una solución o una suspensión. Los inhaladores de polvo seco o similares pueden usarse para una administración de una única dosis o de múltiples dosis, y se puede usar polvo seco o cápsulas que contienen polvo. Como alternativa, pueden emplearse formas de propelentes adecuados tales como pulverizaciones de aerosol presurizadas usando un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, o dióxido de carbono.

(Dosificación)

En general, en el caso de administración oral, la dosificación al día es adecuadamente aproximadamente de 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 30 mg/kg, más preferiblemente de 0,1 a 10mg/kg por peso corporal. A continuación, esta dosificación se administra una vez o por separado dos veces o más. En el caso de administración intravenosa, la dosificación al día es adecuadamente de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal. A continuación, esta dosificación se administra una vez o por separado múltiples veces al día. Además, en el caso de los agentes transmucosales, se administra de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal una vez o por separado múltiples veces al día. La dosificación se determina apropiadamente en consideración del síntoma, la edad, el género y similares correspondientes a los casos individuales.

(Uso combinado)

Un compuesto de la presente invención o una sal del mismo puede usarse junto con diversos agentes terapéuticos o agentes profilácticos para enfermedades en las que se considera que el compuesto es efectivo. En tal uso combinado, la administración puede realizarse de manera simultánea o secuencial o intermitente a intervalos de tiempo deseados. Las formulaciones para la administración simultánea pueden ser una formulación de combinación o pueden ser formulaciones separadas.

(Ejemplo de Formulación 1) Polvo

5 g de un compuesto de la presente invención, 895 g de lactosa y 100 g de almidón de maíz se mezclan entre sí con una batidora, para obtener un polvo.

(Ejemplo de Formulación 2) Gránulos

5 g de un compuesto de la presente invención, 865 g de lactosa y 100 g de hidroxipropil celulosa de baja sustitución se mezclan entre sí. Después de eso, se le añaden 300 g de una solución acuosa de hidroxipropil celulosa al 10 %, y se amasa la mezcla. La mezcla se granula usando un granulador de extrusión, seguida de secado, para obtener gránulos.

(Ejemplo de Formulación 3) Comprimidos

5 g de un compuesto de la presente invención, 90 g de lactosa, 34 g de almidón de maíz, 20 g de celulosa cristalina y 1 g de estearato de magnesio se mezclan entre sí con una batidora. Después de eso, se forman comprimidos a partir de la mezcla con una máquina de fabricación de comprimidos, para obtener comprimidos.

En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá adicionalmente con detalle por medio de Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos Experimentales, pero el alcance de la presente invención no se limita a estos ejemplos.

En los Ejemplos de Referencia y en los Ejemplos, se realizó la elución en cromatografía en columna bajo observación por TLC (Cromatografía de Capa Fina). En la observación por TLC, se empleó gel de sílice 60F254 disponible de Merck KGaA como placa de TLC, un disolvente usado como disolvente de elución en cromatografía en columna se empleó como disolvente de desarrollo, y se empleó un detector de UV como método de detección. Como gel de sílice para la columna, se usó gel de sílice SK-85 también disponible de Merck KGaA (230 a 400 de malla) o Chromatorex NH disponible de FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. (200-350 de malla). Además de dispositivos de cromatografía en columna normales, se usó apropiadamente un dispositivo de cromatografía automático disponible de Shoko Science Co., Ltd. (Purif-a2 o Purif-espoir2). Se determinó un disolvente de elución basándose en la observación de TLC.

Las abreviaturas usadas en los Ejemplos de Referencia, en los Ejemplos y en los Ejemplos Experimentales tienen los siguientes significados:

mg: miligramo, g: gramo, j l: microlitro, ml: mililitro, mmol: milimol, mM: concentración milimolar, jM : concentración micromolar, jm : micrómetro, mm: milímetro, y MHz: megahercio.

En el espectro de resonancia magnética nuclear (que se denominará en adelante en el presente documento RMN 1H) en los Ejemplos de Referencia y en los Ejemplos a continuación, se describieron valores de desplazamiento químico en términos de valores 8 (ppm) usando tetrametilsilano como sustancia patrón. El patrón de división está indicado mediante s para singlete, d para doblete, t para triplete, q para cuadruplete, m para multiplete y a para ancho. La espectrometría de masas (que se denominará en adelante en el presente documento MS) se realizó mediante EI (Ionización de electrones), ESI (Ionización por electronebulización) o FAB (Bombardeo Atómico Rápido).

Ejemplos

Ejemplo de referencia 1

N-(5-Bromotiazol-2-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

A una solución de ácido 8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxílico comercialmente disponible (1,51 g, 8,43 mmol), 5-bromotiazol-2-amina comercialmente disponible (2,64 g, 10,2 mmol) y 3-hidroxitriazolo[4,5-b]piridina (1,23 g, 9,04 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,43 g, 12,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,94 ml, 16,9 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1 N y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuación se filtró para eliminar por destilación el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/solución de metanol - acetato de etilo al 10 % = 3/1-0/1) para obtener 1,88 g (rendimiento: 66 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo de referencia 2

N-(4-Bromofenil)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 4-bromoanilina comercialmente disponible, se obtuvieron 4,66 g (rendimiento: 84 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1.

Ejemplo de referencia 3

N-(4-Bromo-2-fluorofenil)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 4-bromo-2-fluoroanilina comercialmente disponible, se obtuvieron 345 mg (rendimiento: 58 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1.

Ejemplo de referencia 4

N-(5-Bromo-4-metiltiazol-2-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 5-bromo-4-metil-tiazol-2-amina comercialmente disponible, se obtuvieron 252 mg (rendimiento: 25 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1.

Ejemplo de referencia 5

N-(6-Bromo-1,3-benzotiazol-2-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 2-amino-6-bromobenzotiazol comercialmente disponible, se obtuvieron 585 mg (rendimiento: 42 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1.

Ejemplo de referencia 6

N-(4-Bromo-2-metilfenil)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 4-bromo-2-metilanilina comercialmente disponible, se obtuvieron 515 mg (rendimiento: 66 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1.

Ejemplo de referencia 7

N-(5-Bromo-2-piridil)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 5-bromopiridin-2-amina comercialmente disponible, se obtuvieron 455 mg (rendimiento: 58 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1.

Ejemplo de referencia 8

N-(2-Cloro-1,3-benzotiazol-6-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 2-cloro-1,3-benzotiazol-6-amina comercialmente disponible, se obtuvieron 637 mg (rendimiento: 76%) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1.

Ejemplo de referencia 9

5-[4-(Trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-amina

A una mezcla de N-(5-bromotiazol-2-il)-1,1-difenilmetanimina divulgada en la Publicación Internacional n.° WO 2003014095 (1,46 g, 4,25 mmol), ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico comercialmente disponible (4,30 g, 20,0 mmol), carbonato de potasio (2,97 g, 21,5 mmol), agua (3 ml) y 1,4-dioxano (15 ml) se le añadió un complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (Il)-diclorometano (1:1) (338 mg, 0,414 mmol), seguido de agitación a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de que se añadiera agua a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y solución salina saturada, y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 9/1-3/1). A una solución de un material oleoso obtenido en metanol (20 ml) se le añadió ácido clorhídrico 1 N (5 ml, 5,0 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el sólido precipitado se lavó con diclorometano para obtener 897 mg (rendimiento: 81 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo de referencia 10

N-[5-[4-(Dimetilcarbamoil)fenil]tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo

A una solución de N-(5-bromotiazol-2-il)carbamato de ferc-butilo comercialmente disponible (500 mg, 1,89 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se le añadieron ácido [4-(dimetilcarbamoil)fenil]borónico (519 mg, 2,69 mmol) y un complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (N)-diclorometano (1:1) (74 mg, 0,09 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación. A la mezcla de reacción se le añadieron carbonato de potasio (743 mg, 5,38 mmol) y agua (3,0 ml), seguido de agitación a 100 °C en una atmósfera de argón durante 4,5 horas. Después de que se añadiera agua a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y solución salina saturada, y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 100/0-93/7, 90/10-70/30) para obtener 172 mg (rendimiento: 28 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo de referencia 11

4-(2-Aminotiazol-5-il)-N,N-dimetilbenzamida

A una solución del N-[5-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 (172 mg, 0,495 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml, 26 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación y, después de eso, se dejó reposar. Después de que la solución de reacción se concentrara a presión reducida y de que se le añadiera una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con diclorometano. Después de que las capas orgánicas se secaran sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener 118 mg (rendimiento: 96%) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo de referencia 12

5-(1,3-Benzodioxol-5-il)tiazol-2-amina

Usando ácido 1,3-benzodioxol-5-ilborónico comercialmente disponible, se obtuvo un producto de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 10. Después de eso, se obtuvieron 123 mg (31 %, 2 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 11.

Ejemplo de referencia 13

4-(2-Aminotiazol-5-il)benzonitrilo

Una solución de bromo (56 μl, 1,09 mmol) en diclorometano (0,56 ml) se añadió a una solución de 4-(2-oxoetil)benzonitrilo comercialmente disponible (142 mg, 0978 mmol) en diclorometano (10 ml) en condiciones de enfriamiento con hielo. Después de que la solución de reacción se calentara a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 3 horas. Después de la neutralización añadiendo una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio a la solución de reacción en condiciones de enfriamiento con hielo, la mezcla se extrajo con diclorometano. Después de que las capas orgánicas se combinaran y se secaran sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en etanol (30 ml) se le añadió tiourea (150 mg, 1,97 mmol), seguido de agitación en condiciones de calentamiento a reflujo durante 4,5 horas. Después de un período de refrigeración, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 99/1-95/5) para obtener 8,3 mg (4,2 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo de referencia 14

2-[4-[2-(ferc-Butoxicarbonilamino)tiazol-5-il]fenoxi]acetato de ferc-butilo

Usando 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetato de ferc-butilo comercialmente disponible (2,4 g, 7,2 mmol), se obtuvieron 248 mg (11 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 10.

Ejemplo de referencia 15

2-[4-(2-Aminotiazol-5-il)fenoxi]acetato de metilo

Usando el 2-[4-[2-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-5-il]fenoxi]acetato de ferc-butilo (193 mg, 0,475 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 14, se obtuvo un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 11. A una solución mixta del sólido obtenido en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (3 ml) se le añadió trimetilsilildiazometano (solución de hexanos 0,6 M, 1,0 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 6 horas. Después de que la solución de reacción se concentrara a presión reducida y de que se le añadiera una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con diclorometano. Después de que las capas orgánicas se secaran sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 99/1-97/3) para obtener 92,5 mg (rendimiento: 74 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo de referencia 16

2-[4-[2-[(8-Oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-5-il]fenoxi]acetato de metilo

Usando el 2-[4-(2-aminotiazol-5-il)fenoxi]acetato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 15, se obtuvieron 85,7 mg (rendimiento: 89 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 1.

Ejemplo de referencia 17

2-Bromo-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxilato de metilo

A una solución de 8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxilato de metilo comercialmente disponible (261 mg, 1,35 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (228 mg, 1,28 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 4 horas. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1 -2/1) para obtener 56,9 mg (rendimiento: 16 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo de referencia 18

2-Bromo-8-oxo-N-[5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

A una solución del 2-bromo-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 17 (56,9 mg, 0,209 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0,5 ml, 0,50 mmol), seguido de agitación a 60 °C durante 2 horas. Después de la acidificación con ácido clorhídrico 1 N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de que las capas orgánicas se secaran sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, para obtener un sólido de color amarillo (52,5 mg). Usando el sólido obtenido (52,5 mmol) y la 5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 9, se obtuvieron 48,0 mg (rendimiento: 55 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 9.

Ejemplo de referencia 19

N-(5-Bromotiazol-2-il)-2-metil-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

A una mezcla del 2-bromo-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxilato de metilo (65,2 mg, 0,24 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 17, 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano comercialmente disponible (0,201 ml, 1,44 mmol) y carbonato de potasio (171 mg, 1,24 mmol) se le añadieron 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml). Después de eso, se le añadió adicionalmente dicloruro de [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio (II) (15,6 mg, 0,024 mmol), seguido de agitación a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. Después de que se añadieran de agua y ácido clorhídrico 1 N a la solución de reacción, se extrajo con acetato de etilo. Después de que las capas orgánicas se lavaran con una solución salina saturada y se secaran sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Usando el residuo obtenido, se obtuvieron 23,9 mg (rendimiento: 22 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1.

Ejemplo de referencia 20

2-Cloro-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxilato de metilo

Usando N-clorosuccinimida comercialmente disponible, se obtuvieron 56,3 mg (rendimiento: 5,2 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 17.

Ejemplo de referencia 21

5-Metil-8-oxo-6,7-dihidroindolizina-5-carboxilato de metilo

A una solución de 8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxilato de metilo comercialmente disponible (987 mg, 4,89 mmol) y yoduro de metilo (1,27 ml, 20,4 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida de potasio - tetrahidrofurano 1,0 M (11,2 ml, 11,2 mmol) gota a gota durante 30 minutos o más a -78 °C. Después de que la mezcla se agitara a la misma temperatura durante 1 hora, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de inactivación. Después de que se añadiera agua a la solución de reacción, se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con una solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 6/1-1/1) para obtener 592 mg (rendimiento: 56 %) del compuesto del título en forma de un material oleoso.

Ejemplo de referencia 22

Ácido 5-metil-8-oxo-6,7-dihidroindolizina-5-carboxílico

A una solución del 5-metil-8-oxo-6,7-dihidroindolizina-5-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 21 (63,0 mg, 0,304 mmol) en etanol (1,0 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0,91 ml, 0,91 mmol), seguido de agitación a 80 °C durante 2 horas. Después de la neutralización añadiendo ácido clorhídrico 1 N a la solución de reacción, se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con una solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener 48,3 mg (rendimiento: 82 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo de referencia 23

N-(5-Bromotiazol-2-il)-5-metil-8-oxo-6,7-dihidroindolizina-5-carboxamida

Usando el ácido 5-metil-8-oxo-6,7-dihidroindolizina-5-carboxílico (472 mg, 2,44 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 22, se obtuvieron 628 mg (rendimiento: 73 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1.

Ejemplo de referencia 24

N-(5-Bromo-4-isopropiltiazol-2-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 5-bromo-4-isopropiltiazol-2-amina comercialmente disponible, se obtuvieron 287 mg (rendimiento: 43 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1.

Ejemplo de referencia 25

5-Bromo-2-[(8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-4-carboxilato de metilo

Usando 2-amino-5-bromotiazol-4-carboxilato de metilo comercialmente disponible, se obtuvieron 219 g (rendimiento: 29 %) del compuesto del título en forma de un material amorfo de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1.

Ejemplo 1

8-Oxo-N-(5-feniltiazol-2-il)-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

A una solución de ácido 8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxílico comercialmente disponible (1,5 g, 8,4 mmol), la 5-feniltiazol-2-amina descrita en Journal of Medicinal Chemistry 1983, 26, 1158-1163 (1,0 g, 5,7 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,14 g, 1,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,5 ml, 14 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió cloruro de 2,4,6-triisopropilsulfonilo comercialmente disponible (2,5 g, 8,3 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 3 horas. Después de que la solución de reacción se diluyera añadiendo diclorometano, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para la neutralización y el lavado. Después de que las capas orgánicas combinadas se secaran sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 99/1-95/5) para obtener 1,59 g (rendimiento: 83 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo 2

4-[2-[(8-Oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-5-il]benzoato de metilo

Usando el 4-(2-aminotiazol-5-il)benzoato de metilo descrito en la Publicación Internacional n.° WO 2012121168, se obtuvieron 18,4 g (rendimiento: 54 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 3

N-[5-[4-(Dimetilcarbamoil)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la 4-(2-aminotiazol-5-il)-N,N-dimetilbenzamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 11, se obtuvieron 7,17 g (rendimiento: 75 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 4

N-[5-(1,3-Benzodioxol-5-il)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la 5-(1,3-benzodioxol-5-il)tiazol-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 12, se obtuvieron 130 mg (rendimiento: 62 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 5

Ácido 4-[2-[(8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-5-il]benzoico

A una solución mixta del 4-[2-[(8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-5-il]benzoato de metilo (383 mg, 0,969 mmol) obtenido en el Ejemplo 2 con etanol (3 ml) y agua (2 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (3,8 ml, 3,8 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante 4 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, seguido de neutralización con ácido clorhídrico 1 N, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y, después de eso, se secó para obtener 326 mg (rendimiento: 88 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo 6

N-[5-(4-Carbamoilfenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

A una solución del ácido 4-[2-[(8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-5-il]benzoico obtenido en el Ejemplo 5 (17 mg, 0,045 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de [dimetilamino(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metileno]-dimetil-amonio (25 mg, 0,067 mmol), N,N-diisopropiletilamina (39 μl, 0,22 mmol) y una solución de amoniaco - metanol 7 M (64 μl, 0,45 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 15 horas. La solución de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice directa (diclorometano/solución de metanol - acetato de etilo al 50 % = 95/5-90/10) para obtener 4,9 mg (rendimiento: 29 %) del compuesto del título.

Ejemplo 7

N-[5-(4-Cianofenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando el 4-(2-aminotiazol-5-il)benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 13, se obtuvieron 9,0 mg (rendimiento: 60 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 8

N-[5-[4-[2-(Dimetilamino)-2-oxo-etoxi]fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

A una solución mixta del 2-[4-[2-[(8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-5-il]fenoxi]acetato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 16 (84 mg, 0,197 mmol) en tetrahidrofurano (8,0 ml) y metanol (3,0 ml) se le añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (0,20 ml, 1,0 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación y, después de eso, se dejó reposar durante una noche. Después de la neutralización con ácido clorhídrico 5 N, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, para obtener un sólido. A una solución del sólido obtenido en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (52 μl, 0,30 mmol) y una solución 2,0 M de dimetilamina - tetrahidrofurano (0,50 ml, 1,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de eso, se le añadió adicionalmente hexafluorofosfato de [dimetilamino(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metileno]dimetilamonio (42 mg, 0,11 mmol), seguido de agitación durante 3 horas. Después de que la solución de reacción se diluyera añadiendo diclorometano, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para la neutralización y el lavado. Después de que las capas orgánicas se secaran sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 99/1-95/5) para obtener 39,1 mg (rendimiento: 89 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo 9

8-Oxo-N-[5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

A una solución de ácido 8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxílico comercialmente disponible (109 mg, 0,61 mmol), la 5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 9 (127 mg, 0,488 mmol) y 3-hidroxitriazol [4,5-b]piridina (128 mg, 0,941 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (352 mg, 1,84 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,531 ml, 3,05 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con diclorometano y, después de eso, se lavó con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y, después de eso, se filtraron para retirar por destilación el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/solución de acetato de etilo = 3/1-0/1) para obtener 74,3 mg (rendimiento: 29 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo 10

(5R)-8-Oxo-N-[5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida y (5S)-8-oxo-N-[5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la 8-oxo-N-[5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo 9, se realizó una resolución óptica por Hp LC (columna: YMC CHIRAL ART Cellulose-SB (5 μm) 250 * 30 mm de d. i., caudal: 31,8 ml/min, y disolvente: n-hexano/etanol = 70/30). Después de que se recogiera el primer pico eluido anteriormente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (48 mg, pureza óptica: 99,9 % de ee) en forma de un sólido. Además, después de que se recogiera posteriormente el segundo pico eluido, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (48 mg, pureza óptica: 99,8 % de ee) en forma de un sólido.

Ejemplo 11

N-[5-(4-terc-Butoxifenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

A una mezcla de la N-(5-bromotiazol-2-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 1 (137 mg, 0,401 mmol), ácido (4-terc-butoxifenil)borónico comercialmente disponible (389 mg, 2,01 mmol) y carbonato de cesio (670 mg, 2,06 mmol) se le añadieron N,N-dimetilformamida (2 ml) y agua (1 ml). Después de eso, se le añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (33,2 mg, 0,042 mmol), seguido de agitación a 90 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Después de que se añadiera agua a la solución de reacción, se extrajo con acetato de etilo. Después de que las capas orgánicas se lavaran con una solución salina saturada y se secaran sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 3/1-0/1) para obtener 63,3 mg (rendimiento: 39 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo 12

N-[5-(4-Clorofenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido 4-clorofenilborónico comercialmente disponible, se obtuvieron 11,0 mg (rendimiento: 6,4%) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 13

N-[5-(3-Clorofenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 5-(3-clorofenil)tiazol-2-amina comercialmente disponible, se obtuvieron 158 mg (rendimiento: 48% ) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 9.

Ejemplo 14

N-[5-(2-Clorofenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido 2-clorofenilborónico comercialmente disponible, se obtuvieron 13,2 mg (rendimiento: 8,0%) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 15

N-[5-(3-Fluorofenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 5-(3-fluorofenil)tiazol-2-amina comercialmente disponible, se obtuvieron 127 mg (rendimiento: 87%) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 16

N-[5-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 5-(4-fluorofenil)tiazol-2-amina comercialmente disponible, se obtuvieron 198 mg (rendimiento: 64% ) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 17

N-[5-(2-Fluorofenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 5-(2-fluorofenil)tiazol-2-amina comercialmente disponible, se obtuvieron 119 mg (rendimiento: 82%) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 18

8-Oxo-N-[5-(p-tolil)tiazol]-2-il)-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido 4-metilfenilborónico comercialmente disponible, se obtuvieron 24,7 mg (rendimiento: 18%) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 19

N-[5-(o-Tolil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido 2-metilfenilborónico comercialmente disponible, se obtuvieron 16,6 mg (rendimiento: 11 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 20

N-[5-(m-Tolil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 5-(m-tolil)tiazol-2-amina comercialmente disponible, se obtuvieron 115 mg (rendimiento: 58 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 9.

Ejemplo 21

8-Oxo-N-[5-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 32,9 mg (rendimiento: 17%) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 22

N-[5-[4-(2-Metoxifenil)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [4-(2-metoxifenil)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 3,6 mg (rendimiento: 16 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 23

8-oxo-N-[5-[4-(p-tolil)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [4-(p-tolil)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 9,0 mg (rendimiento: 42 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 24

N-[5-(2-Naftil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-naftil)-1,3,2-dioxaborolano comercialmente disponible, se obtuvieron 1,5 mg (rendimiento: 8,2 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 25

8-Oxo-N-[5-[3-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [3-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 9,0 mg (rendimiento: 43 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 26

N-[5-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido (4-metoxifenil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 19,7 mg (rendimiento: 17%) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 27

N-[5-(3-Metoxifenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido (3-metoxifenil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 1,9 mg (rendimiento: 38% ) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 28

N-[5-[2-Metil-4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 4,2 mg (rendimiento: 19 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 29

N-[5-[3-Metil-4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 8,4 mg (rendimiento: 38 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 30

N-[5-[3-Cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 2,8 mg (rendimiento: 12 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 31

N-[5-[3-(Hidroximetil)-4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [3-(hidroximetil)-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 9,1 mg (rendimiento: 40 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 32

N-[5-(4-Benciloxifenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido (4-benciloxifenil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 7,6 mg (rendimiento: 34 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 33

N-[5-(4-Isopropoxifenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido (4-isopropoxifenil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 29,0 mg (rendimiento: 24 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 34

N-(4-Metil-5-feniltiazol-2-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 4-metil-5-feniltiazol-2-amina comercialmente disponible, se obtuvieron 160 mg (rendimiento: 82%) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 9.

Ejemplo 35

N-[5-(4-terc-Butoxifenil)-4-metiltiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

A una mezcla de la N-(5-bromo-4-metiltiazol-2-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 4 (106 mg, 0,300 mmol), ácido (4-terc-butoxifenil)borónico comercialmente disponible (292 mg, 1,50 mmol) y carbonato de cesio (596 mg, 1,83 mmol) se le añadieron N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y agua (1 ml). Después de eso, se le añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (25,0 mg, 0,032 mmol), seguido de agitación a 90 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Después de que se añadiera agua a la solución de reacción, se extrajo con acetato de etilo. Después de que las capas orgánicas se lavaran con una solución salina saturada y se secaran sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 311-011). Después de eso, el sólido obtenido se lavó con éter dietílico para obtener 65,0 mg (rendimiento: 51 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo 36

N-[4-Metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 72,0 mg (rendimiento: 49 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 35.

Ejemplo 37

N-[5-[4-(Hidroximetil)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [4-(hidroximetil)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 5,3 mg (rendimiento: 29 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 38

N-[5-[4-(2-Metoxietoxi)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [4-(2-metoxietoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 0,6 mg (rendimiento: 2,7 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 39

N-[5-[4-(Difluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [4-(difluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 7,0 mg (rendimiento: 35 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 40

N-[5-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 9,4 mg (rendimiento: 45 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 41

N-[5-(4-Morfolinofenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]morfolina comercialmente disponible, se obtuvieron 27,6 mg (rendimiento: 24 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11. Ejemplo 42

N-[5-[4-(Dimetilsulfamoil)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [4-(dimetilsulfamoil)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 9,7 mg (rendimiento: 44 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 43

N-[5-(4-Benciloxi-3-fluorofenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido (4-benciloxi-3-fluorofenil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 62,8 mg (rendimiento: 33 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 44

N-[5-(4-Benciloxi-2-fluorofenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido (4-benciloxi-2-fluorofenil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 9,7 mg (rendimiento: 42 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 45

8-Oxo-N-[5-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 53,0 mg (rendimiento: 28 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 46

8-Oxo-N-[5-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido (4-fenoxifenil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 53,0 mg (rendimiento: 29 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 47

N-[5-(4-Bromofenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 5-(4-bromofenil)tiazol-2-amina comercialmente disponible, se obtuvieron 755 mg (rendimiento: 59 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 9.

Ejemplo 48

[4-[2-[(8-Oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-5-il]fenil]carbonato de ferc-butilo

Usando ácido (4-ferc-butoxicarboniloxifenil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 1,0 mg (rendimiento: 4,3 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 49

N-[5-(4-Isobutoxifenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido (4-isobutoxifenil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 6,5 mg (rendimiento: 32 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 50

N-[5-(Ciclohexen-1-il)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 2-(ciclohexen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano comercialmente disponible, se obtuvieron 13,8 mg (rendimiento: 13 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 51

4-[2-[(8-Oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-5-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de ferc-butilo Usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de ferc-butilo comercialmente disponible, se obtuvieron 7,7 mg (rendimiento: 35 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 52

N-[5-(5-Cloro-6-isobutoxi-3-piridil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido (5-cloro-6-isobutoxi-3-piridil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 3,2 mg (rendimiento: 15 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 53

3-[2-[(8-Oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-5-il]-2,5-dihidropirrol-1-carboxilato de ferc-butilo Usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidropirrol-1-carboxilato de ferc-butilo comercialmente disponible, se obtuvieron 7,6 mg (rendimiento: 35 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 54

N-[5-(5-Metil-2-furil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-2-furil)-1,3,2-dioxaborolano comercialmente disponible, se obtuvieron 7,3 mg (rendimiento: 43 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 55

N-[5-(2,4-Dimetiltiazol-5-il)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol comercialmente disponible, se obtuvieron 3,6 mg (rendimiento: 19 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 56

N-[5-(5-Cloro-2-tienil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido (5-cloro-2-tienil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 1,0 mg (rendimiento:5,2%)del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 57

N-[5-(4-Acetilfenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido (4-acetilfenil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 6,2 mg (rendimiento: 33 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 58

1- Oxo-N-[5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-2,3-dihidropirrolidin-3-carboxamida

Usando ácido 1-oxo-2,3-dihidropirrolidin-3-carboxílico comercialmente disponible, se obtuvieron 71,9 mg (rendimiento: 29 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 9.

Ejemplo 59

8-oxo-N-[6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-benzotiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 5 y ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 59,5 mg (rendimiento: 46 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 60

N-[6-[4-(Difluorometoxi)fenil]-1,3-benzotiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 5 y ácido [4-(difluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 11,2 mg (rendimiento: 49 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 61

N-[6-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-benzotiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida Usando la N-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 5 y ácido (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 12,6 mg (rendimiento: 54 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 62

2- Metil-8-oxo-N-[5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

A una mezcla de la 2-bromo-8-oxo-N-[5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 18 (42,8 mg, 0,0856 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano comercialmente disponible (0,127 ml, 0,908 mmol) y carbonato de potasio (184 mg, 1,33 mmol) se le añadieron 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml). Después de eso, se le añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2'4'6-triisopropil-1,1-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (15,3 mg, 0,019 mmol), seguido de agitación a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Debido a que quedaban los materiales de partida, se repitió de nuevo la misma operación, y se confirmó la desaparición de los materiales de partida. Después de que se añadiera agua a la solución de reacción, se extrajo con acetato de etilo. Después de que las capas orgánicas se lavaran con una solución salina saturada y se secaran sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida.

El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 9/1-1/1) para obtener 5,6 mg (rendimiento: 15 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo 63

N-[5-(4-terc-Butoxifenil)tiazol-2-il]-2-metil-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(5-bromotiazol-2-il)-2-metil-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 19, se obtuvieron 6,4 mg (rendimiento: 22 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 64

2-Cloro-8-oxo-N-[5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

A una solución mixta del 2-cloro-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 20 (66,2 mg, 0,291 mmol) en etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0,5 ml, 0,5 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 2 horas. Después de que se añadiera agua a la solución de reacción, la mezcla se acidificó añadiendo ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Después de que las capas orgánicas se lavaran con una solución salina saturada y se secaran sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Usando el residuo obtenido (compuesto de ácido carboxílico 62 mg), se obtuvieron 68,0 mg (rendimiento: 37 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 9.

Ejemplo 65

5-Metil-8-oxo-N-[5-[4-trifluorometoxi]fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidroindolizina-5-carboxamida

A una mezcla de la N-(5-bromotiazol-2-il)-5-metil-8-oxo-6,7-dihidroindolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 23 (168 mg, 0,475 mmol), ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible (588 mg, 2,86 mmol) y carbonato de cesio (1,03 g, 3,16 mmol) se le añadieron N,N-dimetilformamida (2 ml) y agua (1 ml). Después de eso, se le añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2'4'6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (38,6 mg, 0,049 mmol), seguido de agitación a 90 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de que se añadiera agua a la solución de reacción, se extrajo con acetato de etilo. Después de que las capas orgánicas se lavaran con una solución salina saturada y se secaran sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 3/1-0/1) para obtener 59,7 mg (rendimiento: 29 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo 66

5-Metil-8-oxo-N-[5-(p-tolil)tiazol-2-il]-6,7-dihidroindolizina-5-carboxamida

Usando ácido 4-metilfenilborónico comercialmente disponible, se obtuvieron 8,6 mg (rendimiento: 47 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 65.

Ejemplo 67

5-Metil-N-[5-(m-tolil)tiazol-2-il]-8 oxo-6,7-dihidroindolizina-5-carboxamida

Usando ácido 3-metilfenilborónico comercialmente disponible, se obtuvieron 8,1 mg (rendimiento: 44% ) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 65.

Ejemplo 68

N-[5-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)tiazol-2-il]-5-metil-8-oxo-6,7-dihidroindolizina-5-carboxamida

Usando ácido (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 0,6 mg (rendimiento: 3,0 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 65.

Ejemplo 69

N-[5-(4-Isopropoxifenil)tiazol-2-il]-5-metil-8-oxo-6,7-dihidroindolizina-5-carboxamida

Usando ácido (4-isopropoxifenil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 6,8 mg (rendimiento: 33 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 65.

Ejemplo 70

5-Metil-N-[5-[3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidroindolizina-5-carboxamida

Usando ácido [3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 8,3 mg (rendimiento: 37 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 65.

Ejemplo 71

N-[5-[3-Cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-5-metil-8-oxo-6,7-dihidroindolizina-5-carboxamida

Usando ácido [3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 5,0 mg (rendimiento: 21 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 65.

Ejemplo 72

5-Metil-8-oxo-N-[5-[3-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-6,7-dihidroindolizina-5-carboxamida

Usando ácido [3-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 7,8 mg (rendimiento: 36 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 65.

Ejemplo 73

8-Oxo-N-[4-[4-(trifluorometoxi)fenil]fenil]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(4-bromofenil)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 2 (1,21 g, 3,62 mmol) y ácido 4-(trifluorometoxifenil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 1,29 g (rendimiento: 86 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 74

N-[4-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(4-bromofenil)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 2 y ácido (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 10,4 mg (rendimiento: 50 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 75

N-[4-[4-(Difluorometoxi)fenil]fenil]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(4-bromofenil)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 2 y ácido [4-(difluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 11,5 mg (rendimiento: 58%) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 76

N-[4-[3-Cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]fenil]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(4-bromofenil)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 2 y ácido [3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 7,0 g (rendimiento: 310) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 77

3-Bromo-8-oxo-N-[4-[4-(trifluorometoxi)fenil]fenil]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

A una solución de la 8-oxo-N-[4-[4-(trifluorometoxi)fenil]fenil]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo 73 (150 mg, 0,363 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (45,9 mg, 0,258 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 4,5 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/solución de metanol - acetato de etilo al 10 % = 3/1-1/1) para obtener 93,6 mg (rendimiento: 52 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

Ejemplo 78

N-[2-Fluoro-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]fenil]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(4-bromo-2-fluorofenil)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 3 y ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 73,4 mg (rendimiento: 91 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 79

N-[4-[3-Cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-fluorofenil]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(4-bromo-2-fluorofenil)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 3 y ácido [3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 5,0 mg (rendimiento: 21 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 80

N-[4-(4-terc-Butoxifenil)-2-fluorofenil]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(4-bromo-2-fluorofenil)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 3, se obtuvieron 75,0 mg (rendimiento: 84 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 81

N-[2-Metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]fenil]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(4-bromo-2-metilfenil)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 6 y ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 184 mg (rendimiento: 92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 82

8-Oxo-N-[5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(5-bromo-2-piridil)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 7 y ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 4,0 mg (rendimiento: 17%) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 83

8-Oxo-N-[2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-benzotiazol-6-il]-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(2-cloro-1,3-benzotiazol-6-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 8 y ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 86,8 mg (rendimiento: 58 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Ejemplo 84

N-[5-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-4-metiltiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidroindolizina-5-carboxamida

Usando ácido (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 10,4 mg (rendimiento: 48 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 35.

Ejemplo 85

N-[5-(4-Benciloxi-3-fluorofenil)-4-metiltiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido (4-benciloxi-3-fluorofenil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 10,4 mg (rendimiento: 44 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 35.

Ejemplo 86

N-[5-(4-Isobutoxifenil)-4-metiltiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido (4-isobutoxifenil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 12,2 mg (rendimiento: 58% ) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 35.

Ejemplo 87

N-[5-(5-Cloro-6-isobutoxi-3-piridil)-4-metiltiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido (5-cloro-6-isobutoxi-3-piridil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 6,6 mg (rendimiento: 29 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 35.

Ejemplo 88

N-[4-Metil-5-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 13,2 mg (rendimiento: 59 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 35.

(Ejemplo 89)

N-[4-Metil-5-[3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido [3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 7,5 mg (rendimiento: 33 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 35.

(Ejemplo 90)

4-[4-Metil-2-[(8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-5-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato deterc-butilo

Usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible, se obtuvieron 12,8 mg (rendimiento: 56 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 35.

(Ejemplo 91)

N-[5-[4-(Difluorometoxi)fenil]-4-metiltiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 5 y ácido [4-(difluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 10,9 mg (rendimiento: 52 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 35.

(Ejemplo 92)

N-[6-[3-Metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-benzotiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida Usando la N-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 5 y ácido [3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 14,0 mg (rendimiento: 58 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

(Ejemplo 93)

N-[6-(4-Clorofenil)-1,3-benzotiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 5 y ácido 4-clorofenilborónico comercialmente disponible, se obtuvieron 2,8 mg (rendimiento: 13%) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

(Ejemplo 94)

N-[6-(4-Fluorofenil)-1,3-benzotiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 5 y ácido 4-fluorofenilborónico comercialmente disponible, se obtuvieron 13,0 mg (rendimiento: 64 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

(Ejemplo 95)

N-[5-(4-Benzoilfenil)tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando ácido 4-benzoilfenilborónico comercialmente disponible, se obtuvieron 75,4 mg (rendimiento: 28 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

(Ejemplo 96)

N-[4-Isopropil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-(5-bromo-4-isopropiltiazol-2-il)-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 24 y ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 112,2 mg (rendimiento: 66 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 35.

(Ejemplo 97)

N-[5-[1-(2-Metilpropanoil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida A una solución del 4-[2-[(8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-5-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 51 (139 mg, 0,315 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,6 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se concentró azeotrópicamente varias veces mediante la adición de diclorometano para obtener un material oleoso (226 mg). A una solución del material oleoso obtenido (68 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,10 ml) en diclorometano (3 ml) se le añadió cloruro de 2-metilpropanoílo (0,032 ml, 0,30 mmol) en condiciones de enfriamiento con hielo, seguido de agitación durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con diclorometano y, después de eso, se lavó con agua y solución salina saturada. Después de que las capas orgánicas se secaran sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1-1/2) para obtener 50,3 mg (rendimiento: 81 %) del compuesto del título en forma de un sólido.

(Ejemplo 98)

N-[5-[1-(Isopropilcarbamoil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]tiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida Usando el 4-[2-[(8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-5-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 51 y 2-isocianatopropano, se obtuvieron 30,6 mg (rendimiento: 48 %) del compuesto del título en forma de un sólido de acuerdo con el método del Ejemplo 97.

(Ejemplo 99)

2-[(8-Oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]tiazol-4-carboxilato de metilo Usando el 5-bromo-2-[(8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-4-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 25 y ácido [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 42,3 mg (rendimiento: 31 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 35.

(Ejemplo 100)

5-(4-ferc-Butoxifenil)-2-[(8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-4-carboxilato de metilo

Usando el 5-bromo-2-[(8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carbonil)amino]tiazol-4-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 25 y ácido (4-ferc-butoxifenil)borónico comercialmente disponible, se obtuvieron 45,8 mg (rendimiento: 38 %) del compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 35.

(Ejemplo 101)

(5R)-N-[5-(4-ferc-Butoxifenil)-4-metiltiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida y (5S)-N-[5-(4-fercbutoxifenil)-4-metiltiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida

Usando la N-[5-(4-ferc-butoxifenil)-4-metiltiazol-2-il]-8-oxo-6,7-dihidro-5H-indolizina-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo 35 y una columna YMC CHIRAL ART Celulosa-SB (10 μm) 250 * 10 mm de d. i., caudal: 2,3 ml/min, disolvente: n-hexano/etanol = 40/60), se realizó una resolución óptica. Después de que se recogiera el primer pico eluido anteriormente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, para obtener el compuesto del título (53 mg, pureza óptica: > 99° ee) en forma de un material amorfo. Además, después de que se recogiera posteriormente el segundo pico eluido, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, para obtener el compuesto del título (53 mg, pureza óptica: > 99° ee) en forma de un material amorfo.

Las tablas a continuación muestran las fórmulas estructurales y los datos fisicoquímicos de los compuestos sintetizados en los Ejemplos de Referencia y en los Ejemplos.

T l 1-11

T l 1-21

continuación

T l 1-

continuación

T l 2-1

T l 2-2

continuación

T l 2-1

T l 2-41

T l 2-1

continuación

T l 2-

T l 2-7

continuación

T l 2-1

continuación

T l 2-

T l 2-1

continuación

T l 2-111

T l 2-121

T l 2-11

continuación

T l 2-141

T l 2-11

T l 2-1 !

continuación

[Ejemplo experimental 1]

Evaluación del efecto para promover la diferenciación a partir de células iPS humanas en células productoras de insulina

El sistema de evaluación del efecto (eficacia) para promover la diferenciación a partir de células iPS humanas en células productoras de insulina se construyó con referencia a la información conocida (documento no de patente 6). Además, el medio usado en cada etapa de diferenciación se produjo también con referencia a la información conocida (medios de diferenciación A a E (medios A a E) descritos en el documento no de patente 6 se usaron respectivamente para las etapas 1 a 5; sin embargo, un medio libre de agonista del receptor de GLP-1 y nicotinamida se usó como medio de diferenciación E).

Con el fin de evaluar la eficacia de cada compuesto, el compuesto del Ejemplo 1 se usó como control positivo, y dimetilsulfóxido (DMSO) (SIGMA, D2650) con una concentración final del 0,1 % se usó como control no tratado con compuestos. Cada compuesto se disolvió en DMSO, y se prepararon dos tipos de soluciones de compuesto para tener concentraciones finales de 2 μM y 10 μM después de que el compuesto se añadiera al medio. En la siguiente evaluación, las soluciones de compuesto se añadieron al medio al 0,1 % que es la concentración final de DMSO. En primer lugar, la inducción a partir de la cepa del pulgar de células iPS (National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition) en células en el día 7 de cultivo (2 días después de la sustitución con medio de diferenciación C (células en el proceso de diferenciación a partir de células del tubo digestivo primitivas positivas para FOXA2 en células progenitoras pancreáticas positivas para PDXl)) se realizó de acuerdo con el método del documento no de patente 6 para "inducir diferenciación a partir de células iPS humanas en células p pancreáticas", y las células se recogieron y después se almacenaron en nitrógeno líquido usando Bambanker (NIPPON Genetics Co, Ltd.) a 1 x 107 células/ml/tubo, para producir una solución madre de células para la evaluación. La solución madre de células se disolvió al inicio de la evaluación de la eficacia, se suspendió en medio de diferenciación C para la etapa 3 (DMEM alto contenido de glucosa (Life technologies, 11965092), SANT-1 0,25 μM, LDN193189 0,1 μM (Stemgent, 04-0074), SB431542 10 μM, ácido retinoico 2 μM (Stemgent, 04-0021), suplemento libre de suero B27 al 1%(Life technologies, 17504044) y después se sembró en una placa de 96 pocillos (Corning, n.° 3340) recubierta con Synthemax II (Corning, n.° 5656) a 1 x 105 células/pocillo. Después de un cultivo durante 2 días, el medio se retiró y se añadió a esto nuevo medio de diferenciación C para la etapa 3 con el compuesto o solo DMSO añadido a 100 μl/pocillo. Después de un cultivo durante 2 días, el medio se retiró y se añadió a esto nuevo medio de diferenciación D para la etapa 4 (DMEM alto contenido de glucosa, LDN193189 0,1 μM, inhibidor II de cinasa del receptor de TGF-p tipo I 5 μM (Calbiochem 616452), (-)-indolactama V 0,3 μM (Enzo life science ALX-420-011-C300), suplemento libre de suero B27 al 1 %) con el compuesto o solo DMSO añadido a 100 μl/pocillo. Después de cultivar durante 2 a 3 días, el medio se retiró y se añadió a esto nuevo medio de diferenciación E para la etapa 5 (agonista del receptor de GLP-1 y libre de nicotinamida; DMEM/F-20 desactivado (Life technologies, 12660012), suplemento libre de suero B27 al 1 %) con el compuesto o solo DMSO añadido a 200 μl/pocillo. Después de un cultivo durante 2 días, el medio se retiró y se añadió a esto un tampón de paraformaldehído-ácido fosforoso al 4 % (Wako, 163-20145) a 150 μl/pocillo y se dejó reposar durante 30 a 60 minutos a temperatura ambiente para fijar las células. Un tampón de ácido fosforoso (PBS) (Takara, T9181) que contenía Triton X-100 al 1 % (Sigma, T8787) se dejó reposar durante 15 minutos a temperatura ambiente, entonces se lavó con PBS-T (Takara, T9183) y se bloqueó durante 1 hora usando Blocking One al 20 % (Nacalai tesque, Tokio, Japón) diluido con PBS-T a temperatura ambiente. Después de la retirada de Blocking One, se añadió a esto anticuerpo anti-insulina de cobaya (Abeam,ab7842) diluido 200 veces con Blocking One al 20 % a 50 μl/pocillo, seguido de reposo a 4 °C durante una noche. Después de lavar con PBS-T 3 veces, se añadieron a esto anticuerpo anti-cobaya marcado con Alexa Fluor 548 (Life Technologies, A11075) diluido 1000 veces con Blocking One al 20 % y 6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) (Roche Diagnostics, Basel, Suiza), seguido de reposo a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de lavar con PBS-T 3 veces, se analizaron las imágenes de fluorescencia de las células.

Las imágenes de las células se capturaron usando un sistema de obtención de imágenes de alto contenido Opera Phenix u Operetta (PerkinElmer). Además, el número total de células positivas para insulina y células positivas para DAPI se midió mediante análisis usando Harmony (PerkinElmer) para calcular la relación del número de células positivas para insulina con respecto al número total de células (tasa de células positivas para insulina). El compuesto del Ejemplo 1 se usó como control positivo, y DMSO con una concentración final del 0,1 % se usó como control no tratado con compuestos. El incremento en la tasa de células positivas para insulina (tasa de células positivas para insulina promedio de 30 casos: 13 %) de 10 μM del compuesto del Ejemplo 1 con respecto al control no tratado con compuestos (tasa de células positivas para insulina promedio de 30 casos: 4,9%) se consideró del 100%. El incremento en la tasa de células positivas para insulina de cada compuesto a cada concentración se convirtió en un porcentaje (%) basándose en lo anterior, para obtener un valor de actividad. La evaluación primaria del compuesto incluyendo el control positivo se realizó para cada compuesto a dos concentraciones de 2 μM y 10 pH usando una pluralidad de pocillos. La intensidad de la actividad se determinó comparando la suma de los valores de actividad a las dos concentraciones con el control positivo. El caso en el que la suma de los valores de actividad a las dos concentraciones era obviamente mayor que el control no tratado con compuestos mientras que era inferior al control positivo se expresó como , el caso en el que la suma era equivalente al control positivo se expresó como +, y el caso en el que la suma era mayor que el control positivo se expresó como ++. Los compuestos que tenían una intensidad de actividad débil se evaluaron de nuevo a una concentración de 0,4, 2, 5 o 10 μM usando una pluralidad de pocillos, y se determinó que eran efectivos los compuestos que presentaban obviamente un valor de actividad mayor que el control no tratado con compuestos o que presentaban un valor de actividad del 15 % o más a cualquier concentración y que presentaban una diferencia significativa (P < 0,05) en la prueba t en comparación con el control no tratado con compuestos. Los compuestos que presentaban una eficacia comparativamente fuerte se sometieron a la evaluación secundaria a una concentración de 0,01 a 10 μM usando una pluralidad de pocillos, con el fin de investigar el efecto dependiente de la concentración, para calcular CE50 (cuando la eficacia de 10 μM del compuesto del Ejemplo 1 se consideró del 100%, la concentración del compuesto a la que se puede ejercer la eficacia correspondiente al 50 % de la misma) usando Sigma Plot (Software Systat).

La Tabla 3 y la Tabla 4 muestran los resultados del Ejemplo Experimental 1.

T l 1

T l 41

continuación

Se descubrió a partir de los resultados del Ejemplo Experimental 1 que un compuesto de la presente invención o una sal del mismo podría diferenciar de manera eficiente células madre pluripotentes en células productoras de insulina en comparación con el caso sin adición del compuesto.

[Ejemplo experimental 2]

Evaluación de la activación de UCHL1

El sistema de evaluación de la actividad enzimática de UCHL1 se construyó con referencia a la información conocida (el método descrito en el documento no de patente, PNAS, 110, 3489-3494, 2013). Con el fin de comprobar el establecimiento del sistema de evaluación, se confirmó que la actividad enzimática se inhibió mediante LDN-57444 (SIGMA, L4170) con una concentración final de 50 μM como inhibidor de UCHL1. Usando dimetilsulfóxido (DMSO) (SIGMA, D2650) como control no tratado con compuestos (que en adelante en el presente documento se denominará control), cada compuesto de prueba se disolvió en DMSO en uso. Cada uno de DMSO las soluciones de compuesto de prueba se añadieron a la solución de reacción enzimática hasta una concentración final del 2 %. Para medir la actividad enzimática, proteína UCHL1 (R&D, E-340-025) se disolvió en primer lugar en un tampón {Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), ditiotreitol 1 mM (SIGMA, D9779) y EDTA 1 mM (GIBCO, n.° 15575)} hasta una concentración final de 25 nM y se almacenó a 4 °C. Después de que se dosificaran 40 μl/pocillo de la solución de proteína UCHL1 en una placa de 96 pocillos (Thermo Scientific, n.° 236105), cada uno de DMSo o las soluciones de compuesto de prueba se añadieron hasta una concentración final de 10 μM, y se añadieron a esto adicionalmente 10 μl de un sustrato marcado con fluorescencia ubiquitina-AMC (7-amido-4-metilcumarina) (Enzo, BML-SE211) a temperatura ambiente hasta una concentración final de 570 nM para preparar una solución de reacción enzimática, iniciando de este modo la reacción enzimática. La cantidad de fluorescencia (longitud de onda de excitación: 350 nm y longitud de onda de fluorescencia: 440 nm) de AMC generada debido a la hidrólisis del sustrato marcado con fluorescencia se midió 10 minutos y 2 horas después del comienzo de la reacción enzimática, para calcular el incremento en la cantidad de fluorescencia mediante resta entre los dos.

La cantidad de fluorescencia de AMC se midió usando Envision (PerkinElmer). El incremento en la cantidad de fluorescencia del control se consideró como el 100%, y el incremento en la cantidad de fluorescencia de cada compuesto de prueba se expresó como porcentaje (%) basándose en esto, para obtener un valor de actividad enzimática.

Valor de actividad enzimática (%) = {(Cantidad de incremento de fluorescencia de cada compuesto de prueba) / (Cantidad de incremento de fluorescencia de control)} x 100

El experimento de control y el experimento con adición del compuesto de prueba se realizaron cada uno con n = 6 y n = 3, y el promedio de los mismos se mostró como valor de actividad enzimática.

La tabla 5 muestra los resultados del Ejemplo Experimental 2.

T l

A partir de los resultados del Ejemplo Experimental 2 se descubrió que un compuesto de la presente invención o una sal del mismo activaban UCHL1. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención se puede usar para tratar 0 prevenir enfermedades (tal como enfermedades neurodegenerativas) que se pueden tratar o prevenir activando UCHL1.

[Ejemplo experimental 3]

Evaluación de la acción para mejorar los estados patológicos de diabetes usando ratas con ZDF

Después de administración oral repetida del compuesto de acuerdo con el Ejemplo 9 a ratas con enfermedad ZDF macho de 8 semanas de edad (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) durante 4 semanas (desde el día 1 al 28), se realizó una prueba de tolerancia a la glucosa en el día 28 para investigar el efecto para mejorar los estados patológicos de la diabetes. En el día 0, las ratas con enfermedad ZDF se sometieron a medición de la glucemia, valor de insulina y peso corporal, según fue necesario y se agruparon mediante asignación de bloques multivariables. Los experimentos se realizaron en un total de 3 grupos de 4 tatas delgadas con ZDF macho (grupo delgado), un grupo de 8 ratas con enfermedad ZDF al que se administró una solución de metilcelulosa 400 al 0,5 % p/v (que se denominará en adelante en el presente documento MC al 0,5 %) (grupo de vehículo), y un grupo de 8 ratas con enfermedad ZDF al que se administró el compuesto del Ejemplo 9 (grupo de Ejemplo 9). El compuesto de acuerdo con el Ejemplo 9 se suspendió en MC al 0,5 % y se administró por vía oral 10 mg/kg una vez al día.

La prueba de tolerancia a la glucosa se realizó tal como sigue. Es decir, el ayuno se realizó desde la noche antes de la prueba de tolerancia a la glucosa hasta la mañana siguiente, y la administración final del compuesto se realizó 30 minutos antes de la prueba de tolerancia a la glucosa. Una solución de azúcar Otsuka al 50 % (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) se administró por vía oral a 4 ml/kg para realizar una cara de glucosa de 2 g/kg. Antes de la carga de glucosa y 60 minutos después de la carga de glucosa, se extrajo sangre de la vena de la cola y se midió la glucemia.

La glucemia se midió usando la prueba de glucosa C2 Wako (n.° de Cat 437-90902 700 veces, disponible de Wako Pure Chemical Industries, Ltd). La Tabla 6 muestra el valor obtenido restando el valor obtenido antes de la carga de glucosa del valor medido 60 minutos después de la carga de glucosa de cada individuo (A de glucosa en plasma sanguíneo).

T l

A partir de los resultados del Ejemplo Experimental 3 se descubrió que un compuesto de la presente invención o una sal del mismo presentaban un efecto para mejorar los estados patológicos de la diabetes. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención o una sal del mismo se pueden usar para tratar o prevenir la diabetes en animales de sangre caliente (particularmente seres humanos).

La descripción puede abarcar la materia objeto que se extiende más allá del alcance de las reivindicaciones. Sin embargo, el alcance de la invención y de la protección se define únicamente por las reivindicaciones adjuntas y no se extenderá más allá de su alcance. En particular, el alcance de la protección no incluirá ningún método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, incluso si dicha materia objeto se desvela o está implicada en el presente documento.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula (I):

en donde cada sustituyente se define tal como sigue: R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R3 representa un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente a, un grupo cicloalquenilo C5-C10 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo sustituyente a, o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo sustituyente a; el grupo sustituyente a incluye un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo halo-alcoxi C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carboniloxi, un grupo fenil-alcoxi C1-C6, un grupo heterociclilo no aromático, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente p, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo sustituyente p, y un grupo benzoílo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo sustituyente P; el grupo sustituyente p incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo halo-alcoxi C1-C6 y un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo; n representa 0 o 1; y A representa un grupo representado por una cualquiera de las fórmulas (i) a (iv) a continuación:

en donde cada sustituyente se define tal como sigue: . y cada * representa un enlace, en donde • está enlazado a un átomo de nitrógeno en un grupo amido de fórmula (I), y * está enlazado a R3; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 o un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo; R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6; y Y representa N o CH; o una sal del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 representa un grupo naftilo, un grupo 1,3-benzodioxolilo, un grupo 2,2-dihalo-1,3-benzodioxolilo, un grupo cicloalquenilo C5-C10, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente a1, o un grupo heterocicliclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo sustituyente a1; el grupo sustituyente a1 incluye un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo fenoxi, un grupo benzoílo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo halo-alcoxi C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carboniloxi, un grupo fenil-alcoxi C1-C6, un grupo heterociclilo no aromático de 5 o 6 miembros, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, y un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente (31; y el grupo sustituyente p1 incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo; o una sal del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 representa un grupo naftilo, un grupo 1,3-benzodioxolilo, un grupo 2,2-dihalo-1,3-benzodioxolilo, un grupo cicloalquenilo C5-C10, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente a2 o un grupo heterocicliclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente<y>2; el grupo sustituyente a2 incluye un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo fenoxi, un grupo benzoílo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo halo-alcoxi C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)carboniloxi, un grupo fenil-alcoxi C1-C6, un grupo heterociclilo no aromático de 5 o 6 miembros, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, y un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente p2; el grupo sustituyente p2 incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6; y el grupo sustituyente y2 incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo y un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo; o una sal del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 representa un grupo naftilo, un grupo 1,3-benzodioxolilo, un grupo 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolilo, un grupo cicloalquen-1-ilo C5-C8, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente a3 o un grupo heterocicliclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente y3; el grupo sustituyente a3 incluye un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo fenoxi, un grupo benzoílo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo halo-alquilo C1-C2, un grupo halo-alcoxi C1-C2, un grupo hidroxi-alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C2 alcoxi C1-C2, un grupo (alquil C1-C4)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C4)carbonilo, un grupo (alcoxi C1-C4)carboniloxi, un grupo fenil-alcoxi C1-C4, un grupo morfolin-1-ilo, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C2 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo sulfamoílo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, y un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo sustituyente p3; el grupo sustituyente p3 incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C1-C4 y un grupo alcoxi C1-C4; y el grupo sustituyente y3 incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo (alquil C1-C4)carbonilo y un grupo (alcoxi C1-C4)carbonilo; o una sal del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo metilo o una sal del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o una sal del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde A representa un grupo representado por la fórmula (i), y R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 o un grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo o una sal del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo trifluorometilo o una sal del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde A representa un grupo representado por la fórmula (ii), y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 o una sal del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo o una sal del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde A representa un grupo representado por la fórmula (iii), y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo o una sal del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde A representa un grupo representado por la fórmula (iv) o una sal del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde n representa 1, o una sal del mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R3 representa un grupo 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolilo, un grupo 1-fe/'c-butoxicarbonil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-ilo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo ferc-butoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo benciloxi y un grupo fenoxi o una sal del mismo.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno cualquiera seleccionado entre el grupo de compuestos que se muestra a continuación:

o una sal del mismo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula a continuación:

o una sal del mismo.
17. Un isómero óptico de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula a continuación:

o una sal del mismo.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula a continuación:

o una sal del mismo.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula a continuación:

o una sal del mismo.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula a continuación:

o una sal del mismo.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula a continuación:

o una sal del mismo.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula a continuación:

o una sal del mismo.
23. Un isómero óptico de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula a continuación:

o una sal del mismo.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula a continuación:

o una sal del mismo.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula a continuación:

o una sal del mismo.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula a continuación:

o una sal del mismo.
27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal del mismo, para su uso en la diferenciación de células madre pluripotentes en células productoras de insulina.
28. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal del mismoex vivopara diferenciar células madre pluripotentes en células productoras de insulina.
29. Un métodoex vivopara diferenciar células madre pluripotentes en células productoras de insulina, usando un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal del mismo.
30. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
31. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 30 para su uso en el tratamiento de y/o prevención de diabetes o una enfermedad neurodegenerativa.
32. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde la diabetes o la enfermedad neurodegenerativa es diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer.
33. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar y/o prevenir diabetes o una enfermedad neurodegenerativa.
34. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 33 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la diabetes o enfermedad neurodegenerativa es diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer.