KR20200060482A - 발효액에서 유기산 염을 생산하기 위한 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 부티르산, 락트산, 프로피온산, 발레르산, 아세트산, 글리콜산, 소르브산, 푸마르산, 포름산, 말산, 타르타르산, 구연산, 상기 유기산의 유도체 및 이의 혼합물의 염을 생산하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 적어도 다음의 연속된 단계를 포함한다:
i) 탄소 공급원 및 질소 공급원을 포함하는 적절한 배양 배지에서, 유기산이 포함된 발효액을 수득하기에 충분한 시간 동안 미생물을 배양하는 단계;
ii) 상기 발효액을 전처리하는 단계로서, 발효액을 적어도 정화하고, 정화된 발효액을 증발시켜 유기산을 분리한 다음, 유기산을 함유하는 휘발성 분획(CVAF)을 농축시키는 것을 포함하는, 단계;
v) 상기 CVAF에 무기 염기를 첨가하는 단계;
vii) CVAF의 잔여 수분을 제거하고, 유기산 염을 회수하는 단계.
i) 탄소 공급원 및 질소 공급원을 포함하는 적절한 배양 배지에서, 유기산이 포함된 발효액을 수득하기에 충분한 시간 동안 미생물을 배양하는 단계;
ii) 상기 발효액을 전처리하는 단계로서, 발효액을 적어도 정화하고, 정화된 발효액을 증발시켜 유기산을 분리한 다음, 유기산을 함유하는 휘발성 분획(CVAF)을 농축시키는 것을 포함하는, 단계;
v) 상기 CVAF에 무기 염기를 첨가하는 단계;
vii) CVAF의 잔여 수분을 제거하고, 유기산 염을 회수하는 단계.
Description
본 발명은 발효액에서 고순도의 유기산 염을 발효 생산하는(fermentative production) 방법에 관한 것이다.
유기산은, 탄소 골격 상에 구축된 화합물로서 정의되며, 일반적으로는 무기산보다 약한 산성 특성을 갖는 작용기를 포함한다.
유기산은 미생물, 식물 또는 동물 조직의 정상 성분으로서 자연에 널리 분포되어 있다. 이들은 탄수화물 대사 중에 미생물 발효에 의해 생산되고, 아미노산 및 기타 유기 화합물이 분해되는 동안 생산된다.
유기산과 이의 유도체의 이용 가능성은 경제적으로 큰 관심사인데, 이는 여러 가지 산업적 용도가 확인되었기 때문이다.
숙신산 및 락트산과 같은 유기산은 생분해성 중합체의 생성에 사용될 수 있다. 글리콜산은 폴리글리콜산 및 기타 생체적합성 공중합체(예: PLGA)의 제조에 사용된다.
유기산은 이들의 항균 활성으로 인해 식품의 보존에 사용된다.
또한, 유기산은 항생제 대신에 동일한 건강 문제 없이 동물의 사료에 성공적으로 사용된다. 2006년에 유럽에서 항생제 성장 촉진제의 사용이 금지된 후, 사료 산업에서 유기산을 동물 영양제에 사용하는 것이 상당히 중요해졌다. 유기산 중에서는 부티르산이 특히 중요한데, 이는 부티르산이 병원성 박테리아의 콜로니화를 감소시키는 데 상당한 능력이 있기 때문이다.
유기산은 천연 공급원으로부터 단리되거나, 화학적 합성에 의해 생산되거나, 미생물학적 발효에 의해 수득될 수 있다.
유리하게는, 미생물 발효는 미생물의 유전자 조작 후 유기산의 특이적 거울상 이성질체(L 또는 D)의 생산을 가능하게 할 수 있으며, 예를 들어, L-락트산 및 D-락트산 이성질체와 같은 이들 단리된 이성질체(L 또는 D)는 각각 특이적인 특성을 나타낸다.
미생물의 유전자 변형은 유기산의 생산량 개선을 위해서 사용된 적도 있다.
또한, 글리콜산 생산을 위한 발효 배지의 pH 조절과 같은 배양 공정에 있어서의 개선이 이루어졌다(WO 2011/036213).
생산된 유기산의 회수를 최적화하고자 하는 목적에 있어서, 이들 유기산의 정제 및 회수를 위해 상이한 기술이 개발되었다.
EP 1 094 054 및 EP 350 355는 발효에 의해 생산된 락트산과 부티르산을 분리 및 정제하기 위한 방법을 각각 개시한다.
US 4,490,295는 스트렙토마이세스 클라불리저러스(Streptomyces clavuligerus)의 발효액으로부터 클라불란산(clavulanic acid) 및 이의 리튬염(lithium salt)을 생산하기 위한 공정을 개시한다. 클라불란산의 단리는, 클라불란산이 불순물의 공동 침전이 거의 없는 상태로 침천될 수 있는 클라불란산의 염, 즉 클라불란산리튬(lithium clavulanate)으로 미리 변환되는 경우에 크게 용이해지는 것으로 관찰되었다.
유기산 염은 유기산의 짝 염기가 전기적으로 중성인 하나 이상의 양이온과 조합된 형태이다.
유기산 염은 이의 상응하는 유기산보다 회수하기가 더 쉽고, 예컨대 동물 사료용 첨가제로서 사용할 수도 있다.
US 2004/0048344는 D-판토텐산 염의 생산 공정에 관한 것으로서, 상기 공정은 다음의 단계를 포함한다:
- 특정 미생물을 (바람직하게는, 바실러스(Bacillus) 속 유래의 미생물을) 발효시키는 단계;
- 양이온 교환체에 발효액을 통과시켜, 양이온과의 분리로부터 유리 판토텐산을 형성하는 단계;
- 칼슘 염기 및/또는 마그네슘 염기를 첨가하여 pH를 3~10으로 조정함으로써, 칼슘 및/또는 마그네슘 판토텐산염을 수득하는 단계;
- 용액을 건조시키고/시키거나 제형화시키는 단계.
US 2004/0077057은 D-판토텐산염의 생산 공정을 개시하며, 상기 공정은 다음의 단계를 포함한다:
- 특정 미생물을 (바람직하게는, 바실러스(Bacillus) 속 유래의 미생물을) 발효시키는 단계;
- 음이온 교환체에 발효액을 통과시키는 단계;
- 음이온 교환체에 결합된 D-판토텐산염을 염(칼슘 및/또는 마그네슘)을 함유한 용액 또는 HCL 용액을 사용해 용리시키는 단계;
- 용리물을 건조시키고/시키거나 제형시키는 단계.
이들 모든 기술은 발효액을 직접 처리하는 단계를 포함한다. 그러나, 유기산은 발효 배지에서 희석되므로(즉, 약 0.1% 내지 약 10%를 포함하는 농도로 존재함), 공정이 종료되면 회수된 유기산 염의 수율이 낮다.
예를 들어 한외 여과(ultrafiltration)에 의한 발효액의 정화 단계를 포함하는 공정들이 이전에 보고되었다.
특허 US 3,720,584는 아트로박터(Arthrobacter) 속, 알칼리게네스(Alcaligenes) 속, 또는 푸사리움(Fusarium) 속 미생물의 정화된 발효액으로부터 카르복실산 염, 특히 락트산 염을 생산하는 공정에 관한 것이다. 그럼에도 불구하고, 이러한 공정은 정화된 발효액을 증발시키는 단계를 포함하지 않으므로, 처리된 배지에서 유기산이 여전히 고도로 희석된다.
또한, 특허 출원 CN101475464 및 WO 2013/169447은 발효액으로부터 숙신산 염을 생산하는 공정을 개시하며, 상기 공정은 상기 발효액을 정화하는 단계를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 이들 공정은 부티르산, 락트산, 프로피온산, 발레르산, 아세트산, 글리콜산, 소르브산, 푸마르산, 포름산, 말산, 타르타르산, 구연산, 이들의 유도체 및 혼합물의 염으로 이루어진 군에서 선택된 유기산 염을 생산하는 것과 관련이 없다.
마지막으로, 이미 공지된 공정으로는 회수된 유기산 염의 순도가 부족한데, 이는 미처리된 발효 배지에서 불순물 및 부산물의 수준이 중요하기 때문이다.
본 출원은, 발효액에서 회수된 부티르산, 락트산, 프로피온산, 발레르산, 아세트산, 글리콜산, 소르브산, 푸마르산, 포름산, 말산, 타르타르산, 구연산, 상기 유기산의 유도체 및 상기 유기산의 혼합물의 염으로부터 선택된 유기산 염의 수율과 순도를 개선하는 것을 목표로 한다.
본 발명은 유기산 염의 생산 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 적어도 다음의 연속 단계:
i)
탄소 공급원 및 질소 공급원을 포함하는 적절한 배양 배지에서, 유기산이 포함된 발효액을 수득하기에 충분한 시간 동안 미생물을 배양하는 단계;
ii)
적어도 다음의 단계를 사용해 상기 발효액을 전처리하는 단계:
a.
발효액을 정화(clarification)하는 단계;
b.
임의로, 정화된 발효액의 pH를 조절하는 단계; 및
c.
정화된 발효액을 증발시켜 유기산을 분리한 다음, 상기 유기산을 함유하는 휘발성 분획을 농축시키는 단계(이후, 농축 휘발성 산 분획(CVAF)으로 지칭함);
iii)
임의로, 암모늄 양이온에 결합할 수 있는 양이온 교환체 위로 CVAF를 통과시키는 단계;
iv)
임의로, 유기산의 짝 염기(conjugate bases)에 결합할 수 있는 음이온 교환체에 CVAF 또는 양이온 수지 처리된 분획을 통과시키는 단계;
v)
상기 CVAF 또는 상기 양이온 수지 처리된 분획 또는 상기 음이온 교환체에 무기 염기를 첨가하여 결합된 짝 염기를 용리시키는 단계;
vi)
CVAF 또는 양이온 수지 처리된 분획 또는 용리액으로부터 잔여 수분을 제거하고, 형성된 유기산 염을 회수하는 단계
를 포함하고, 여기서 유기산 염은, 부티르산, 락트산, 프로피온산, 발레르산, 아세트산, 글리콜산, 소르브산, 푸마르산, 포름산, 말산, 타르타르산, 구연산, 상기 유기산의 유도체 및 이들의 혼합물의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
발효액으로부터 유기산 염을 회수하기 공정으로서, 본원에 개시된 공정은 흥미롭게도, 발효액의 전처리 단계 (ii)를 포함하며; 이러한 전처리가 진행되는 동안, 발효액은 (a) 정화되고, (b) 임의로, 이의 pH가 조절되어, (c) 휘발성 유기산을 분리시키고, 특히 염 및 무거운 화합물(무기염, 설탕 등)의 폐기물을 제거하는 증발/농축 단계에 제공된다.
이러한 전처리 단계는 유기산 염을 생산하는 단계 (v) 및 (vi)를 수행하기 전에, 용액 중의 유기산을 농축시킨다.
발효액의 이러한 전처리 단계들을 사용한 경우 회수된 유기산 염의 수율 및 순도가 상당히 증가되었다. 또한, 이러한 공정은 다른 발효 공정의 수익성을 증가시키며; 본 발명에 따른 유기산 염을 생산하기 위한 방법은 다른 공정 기원의 폐수를 이용할 수 있게 하여, 이러한 폐수가 가치있는 제품이 될 수 있게 한다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 방법에 의해 수득된 것과 같은 적어도 2개의 유기산 염의 혼합물에 관한 것이다.
적어도 2개의 유기산 염의 이러한 혼합물은 특히 부티르산 염 및 이의 유도체가 상기 혼합물의 주요 성분이라는 사실을 특징으로 할 수 있다.
도 1. 반응식 1에 따른 방법에 포함된 단계의 개략도
도 2. 반응식 2에 따른 방법에 포함된 단계의 개략도
도 3. 반응식 3에 따른 방법에 포함된 단계의 개략도
도 4. 반응식 4에 따른 방법에 포함된 단계의 개략도
도 5. 반응식 5에 따른 방법에 포함된 단계의 개략도
도 2. 반응식 2에 따른 방법에 포함된 단계의 개략도
도 3. 반응식 3에 따른 방법에 포함된 단계의 개략도
도 4. 반응식 4에 따른 방법에 포함된 단계의 개략도
도 5. 반응식 5에 따른 방법에 포함된 단계의 개략도
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명의 실시는, 달리 언급되지 않는 한, 당업계의 기술에 속하는 통상의 미생물학적 및 화학적 정제 기술을 사용한다는 점을 이해해야 한다. 이러한 기술은 당업자에게 잘 알려져 있고, 문헌에 충분히 설명된다.
또한, 표현 언어 또는 필수적인 의미로 인해 문맥에서 달리 요구되는 경우를 제외하고, 청구범위 및 본 발명의 상세한 설명에서, 단어 "포함하다", "함유하다", "수반하다", 또는 "포괄하다", 또는 "포함하는", "함유하는", "수반하는", "포괄하는"과 같은 이의 변형은 포함의 의미(inclusive sense)로서 사용되며, 다시 말해, 본 발명의 다양한 구현예에서 규정된 특징의 존재를 명시하되, 추가의 특징의 존재 또는 추가를 배제하지 않도록 사용된다.
청구범위 및 상세한 설명에서, 용어 "공정" 및 "방법"은 상호 교환적으로 사용된다.
본 발명은 유기산 염의 생산 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 적어도 다음의 연속 단계:
i)
탄소 공급원 및 질소 공급원을 포함하는 적절한 배양 배지에서, 유기산이 포함된 발효액을 수득하기에 충분한 시간 동안 미생물을 배양하는 단계;
ii)
적어도 다음의 단계를 사용해 상기 발효액을 전처리하는 단계:
a.
발효액을 정화(clarification)하는 단계;
b.
임의로, 정화된 발효액의 pH를 조절하는 단계; 및
c.
정화된 발효액을 증발시켜 유기산을 분리한 다음, 상기 유기산을 함유하는 휘발성 분획을 농축시키는 단계(이후, 농축 휘발성 산 분획(CVAF)으로 지칭함);
iii)
임의로, 암모늄 양이온에 결합할 수 있는 양이온 교환체 위로 CVAF를 통과시키는 단계;
iv)
임의로, 유기산의 짝 염기(conjugate bases)에 결합할 수 있는 음이온 교환체에 CVAF 또는 양이온 수지 처리된 분획을 통과시키는 단계;
v)
상기 CVAF 또는 상기 양이온 수지 처리된 분획 또는 상기 음이온 교환체에 무기 염기를 첨가하여 결합된 짝 염기를 용리시키는 단계;
vi)
CVAF(농축 휘발성 산 분획) 또는 양이온 수지 처리된 분획 또는 용리액의 잔여 수분을 제거하고, 형성된 유기산 염을 회수하는 단계
를 포함하고, 여기서 유기산 염은, 부티르산, 락트산, 프로피온산, 발레르산, 아세트산, 글리콜산, 소르브산, 푸마르산, 포름산, 말산, 타르타르산, 구연산, 상기 유기산의 유도체 및 이들의 혼합물의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
유기산
용어 "유기산"은 일반적으로 산성 특성을 갖는 유기 화합물을 나타낸다. 이 용어는 -SO2OH기를 포함하는 설폰산 및 카르복실산을 특히 포함한다.
가장 흔한 유기산은 카르복실산으로서, 2개의 작용기, 즉 카르보닐기(C=O)에 결합되는 히드록실기(-OH)로 이루어진 카르복실기(-COOH)가 존재하는 것을 특징으로 한다. 유기산은 함축된 형태 R-COOH로 기재된다. 카르복실산은 탄소 골격(R)의 구조에 따라 지방족, 방향족 및 지환족 카르복실산을 포함한다.
발효액에서 흔히 발견되는 유기산은 다음과 같다: 락트산, 아세트산, 숙신산, 프로피온산, 부티르산, 메틸 부티르산, 히드록시부티르산, 아미노부티르산(특히 GABA, 감마-아미노부티르산), 발레르산, 포름산, 아스파르트산, 푸마르산, 옥살산, 오로트산, 케토글루타르산, 구연산, 글루탐산, 글리옥실산, 글리콜산, 피루브산, 말산, 소르브산 및 타르타르산.
유기산은 2개의 화학적 형태 하에 수용액으로 존재한다: AH 및 A-. 이러한 A- 형태는 산 AH의 "짝 염기(conjugate base)"로 명명된다. 예를 들어, 아세트산 AH의 경우, 짝 염기 A-는 아세테이트로 지정되게 된다.
본 출원에서, 유기산이 "산"으로 지정되는 경우, 이는 2가지 형태 AH와 A-의 조합이 수용액 중에서 평형 상태인 것을 지정되는 것으로 이해한다. AH 형태는 산의 "결합 형태 또는 양성자화된 형태"로서 지정되고, A- 형태는 짝 염기 또는 산의 "해리 형태 또는 탈양성자화된 형태"로서 지정된다. AH 형태 대 A- 형태의 비율은 용액의 pH 값 및 유기산 A의 pKa에 따라 달라진다.
음으로 하전된 짝 염기는 양으로 하전된 이온(양이온), 예컨대, 나트륨(Na+), 암모늄(NH4 +), 칼슘(Ca2+), 칼륨(K+) 및 마그네슘(Mg2+) 이온과 결합하는 경향이 있다.
유기산의 염은 유기산의 짝 염기 및 하나 이상의 양이온의 전기적으로 중성인 조합으로서 정의된다.
본 출원의 일 구현예에서, 유기산 염을 생산하기 위한 방법은 카르복실산 염을 생산하기 위한 방법이다.
본 출원의 또 다른 구현예에서, 상기 방법은: 락트산, 아세트산, 숙신산, 프로피온산, 부티르산, 메틸 부티르산, 히드록시부티르산, 아미노부티르산(특히 GABA, 감마-아미노부티르산), 발레르산, 포름산, 아스파르트산, 푸마르산, 옥살산, 오로트산, 케토글루타르산, 구연산, 글루탐산, 글리옥실산, 글리콜산, 피루브산, 말산, 소르브산, 타르타르산, 상기 유기 산의 유도체 및 이들의 혼합물의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기산염을 생산하기 위한 방법이다.
본 발명의 방법은, 부티르산, 락트산, 프로피온산, 발레르산, 아세트산, 글리콜산, 소르브산, 푸마르산, 포름산, 말산, 타르타르산, 구연산, 상기 유기산의 유도체 및 이들의 혼합물의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기산 염의 생산을 위한 것으로 특별히 의도된다.
부티르산(N° CAS 107-92-6)은 야생형이거나 재조합된 편성 혐기성 박테리아(obligate anaerobic bacteria)에 의해 단독으로 수행되는 발효 공정의 최종 산물로서 생산된다. 부티르산염을 생산하는 박테리아 종(species)의 예는 다음과 같다:
-
클로스트리듐 아세토부틸리쿰
-
클로스트리듐 부티리쿰
-
클로스트리듐 클루이베리
-
클로스트리듐 파스튜리아늄
-
피칼리박테리움 프로스니치
-
푸소박테리움 뉴클레아텀
-
부티리비브리오 피브리솔벤스
-
유박테리아 리모섬
락트산은 2개의 이성질체 형태인 L (+), N° CAS 79-33-4, 이성질체 D (-), N° CAS 10326-41-7, 및 라세미 혼합물인 DL-락트산, N° CAS 50-21-5로 발생한다. 락트산을 생산하는 박테리아는 다음의 2가지 유형으로 광범위하게 분류된다:
-
락트산 이외의 다른 산물을 생산하는 헤테로-발효 박테리아; 및
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락트산의 배타적인 생산에 특화된 호모-발효 박테리아, 예컨대 락토바실러스 종(Lactobacillus sp).
프로피온산(CAS N° 79-09-4) 및 이의 염인 프로피온산염 또는 프로판산염은 자연 발생 화합물이다. 산업에서, 프로피온산은 주로 화학적으로 생산되거나, 에틸렌의 하이드로카르복실화에 의해 생산되거나, 프로피온알데히드의 호기성 산화에 의해 생산된다. 프로피온산은 보조 효소 A 에스테르인 프로피오닐-CoA의 형태 하에 특정 지방산의 대사 파괴로부터도 생물학적으로 생산되고, 일부 아미노산의 분해로부터도 생물학적으로 생산된다. 프로피오니박테리움(Propionibacterium) 속의 박테리아는 프로피온산을 이의 혐기성 대사의 최종 산물로서 생산한다.
발레산(CAS N°109-52-4, 펜탄산으로도 불림)은 화학식 C5H10O2를 나타낸다. 발효에 의한 생산 가능성에 대해 알려진 바는 거의 없지만, 특허 출원 WO 2012/030860에는 4-옥소펜탄산으로도 알려진 이의 유도체, 레불린산을 특이적 효소를 사용해 생합성하는 것이 보고되어 있다.
아세트산(계통적으로 명명된 에탄산, N° CAS 64-19-7)은 합성에 의해 생산될 수도 있고 호기성의 질소-고정 박테리아를 사용하는 박테리아 발효에 의해 생산될 수도 있다. 아세트산을 생산할 수 있는 다수의 균주 중에서, 아세토박테라시에(Acetobacteraceae) 패밀리에 포함된 그램-음성 박테리아군인 글루코노박터(Gluconobacter), 유박테리움 리모선(Eubacterium limosum) 및 아세토박터(Acetobacter)(A. 아세티, A. 퍼옥시단스, A. 파스튜리아누스)가 인용될 수 있다.
글리콜산(N° CAS 79-14-1)은 화학적 합성에 의해 생산되거나, 천연 공급원으로부터 정제되거나, 생전환(bioconversion)에 의해 생산된다. 이는 효모(사카로마이세스 세레비시에 및 클루이베로마이세스 락티스)의 발효로부터 수득될 수도 있다. 박테리아(E. coli, C. 글루타미쿰) 또는 효모(S. 세레비시에)를 사용해 재생 가능한 자원으로부터 발효에 의해 글리콜산을 생산하는 방법은 본 출원인의 특허 출원(WO 2007/141316, WO 2010/108909, WO 2011/157728, WO 2011/036213, WO 2012/025780)에 개시되어 있다.
소르브산(N° CAS 110-44-1), 또는 2,4-헥사디엔산은 식품 보존제로서 사용된다. 이는 처음에 마가목(rowan tree, Sorbus aucuparia)의 덜 익은 열매로부터 단리되었다.
푸마르산(N° CAS 110-17-8), 또는 트랜스-부텐디오산은 식품 산미료(food acidulant)로서 사용한다. 이는 현호색과 식물(Fumaria officinalis), 그물버섯, 지의류(lichen), 및 아이슬랜드 이끼에서 자연적으로 발견된다. 푸마르산은 구연산 회로에서의 중간체인데; 이는 숙신산염의 산화에 의해 형성된 다음, 말산염으로 전환된다. 푸마르산은 또한 요소 회로(urea cycle)의 산물이다. 따라서, 많은 미생물이 푸마르산을 생산하며, 예를 들어, 리조푸스(Rhizopus) 종의 발효에 의한 생산이 현재 고려된다.
메탄산으로 체계적으로 명명된 포름산(N° CAS 64-18-6)은 이의 짝 염기 포름산염으로서 자연에서 광범위하게 발생한다. 이는 글루코오스, 전분 및 셀룰로오스와 같은 바이오매스 물질의 열수 산화(hydrothermal oxidation)에 의해 생산될 수 있다. 또한, 아세토박테리움 우디(Acetobacterium woodii)의 발효에 의하는 경우, 포름산염은 이산화탄소 환원효소를 사용해 CO2를 수소화하여 수득될 수 있다.
말산(N° CAS 617-48-1 및 6915-15-7)은 현재 요식 산업에서 산미료 및 풍미 증강제로서 주로 사용된다. 식품에 첨가될 때, 말산은 E 번호 E296에 의해 지정된다. 말산은 많은 과일의 주산이다. 이는 풋사과와 대황(rhubarb)의 신 맛에 기여한다. 말산은 모든 과일과 많은 야채에서 자연적으로 발생하고, 과일 대사 중에 발생한다. 말산은 캘빈 회로(Calvin cycle) 및 구연산 회로에서 중간체이다. 이는 보급대사 반응(anaplerotic reaction)을 통해 피루브산염으로부터 형성될 수도 있다. 말산은 1924년에 효모 발효의 산물로서 식별되었다. 그 이후로, 광범위한 미생물에 대해 말산 생산이 관찰되어 왔다. 말산의 발효 생산은 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus), 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae), 및 지코사카로마이세스 룩시이(Zygosaccharomyces rouxii)를 사용해 가장 성공적으로 입증되었다.
타르타르산(N° CAS 526-83-0)은 많은 식물, 특히 포도에서 자연적으로 발생하며, 산미료로서 음식에 사용된다. 이는, 특히 슈도모나스(Pseudomonas), 아그로박테리움(Agrobacterium), 또는 리조비움(Rhizobium) 속에 속하는 미생물과의 발효로 생산될 수 있다.
구연산(N° CAS 77-92-9)은 먼저 레몬즙으로부터 단리되었다. 구연산은 이의 상쾌한 산 맛 및 높은 수용해도로 인해 식품 산업에서 주로 사용된다. 구연산은 톤 단위로 생산되는 가장 중요한 유기산이며, 식품 및 제약 산업에서 광범위하게 사용된다. 이는 상이한 탄수화물 공급원으로부터 아스페르길루스 니게르 종(Aspergillus niger), 사카로미콥시스 종(Saccharomycopsis sp) 또는 칸디다 종(Candida sp)을 사용해 주로 발효에 의해 생산된다. 이는 효모 야로위아 리포리티카(Yarrowia lipolytica) 및 관련 종의 발효에 의해 생산될 수도 있다.
본 발명의 의미에 있어서, 용어 "유기산의 유도체"는 상기 유기산과 동일한 수의 탄소 원자 및 동일한 아실 작용기를 제시하는 카본 골격을 갖지만, 화학식은 다음에 의해 변형되는 화학 화합물을 지칭한다:
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히드록실기를 할로겐 원자, 알콕실, 및 아미노 및 아실옥시기와 같은 치환기로 치환하는 것; 또는
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히드록실기와 같은 다른 작용기를 추가하는 것.
유기산 유도체의 공통 부류는 다음을 포함한다:
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카르복실산이 카르복실기의 인접 탄소 상에 히드록실기를 포함하는, 알파-히드록시산(AHA);
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히드록실이 할로겐(F, Cl, Br 또는 I)으로 치환된, 아실 할라이드;
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2개의 유기산이 2개의 아실기 사이에서 산소 원자와 결합되는, 무수물;
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히드록실기가 알콕실기로 치환된, 에스테르; 및
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히드록실기가 NH2기 또는 NR2기로 치환된, 아미드(R은 수소 또는 알킬임).
본 발명의 공정은 특정 유기산 염의 선택 단계를 포함하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 생산된 유기산 염은 적어도 2개의 상이한 유기산 염 및 이의 유도체의 혼합물 형태로 회수된다. 그럼에도 불구하고, 혼합물 중에는 1개 또는 2개의 주요 화합물이 일반적으로 존재한다. 이 점은 보다 광범위하게 아래에서 논의될 것이다.
공정의 단계 (i): 미생물 배양
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "미생물(microorganism)"은 박테리아, 효모 또는 진균을 지칭한다. 미생물은 유박테리아리아시에(Eubacteriaceae), 엔터박테리아시에(Enterobacteriaceae), 바실라시에(Bacillaceae), 클로스트리디아시에(Clostridiaceae), 또는 코리네박테리아시에(Corynebacteriaceae) 패밀리에 속하는 박테리아 중에서 선택될 수 있다. 대안적으로, 미생물은 사카로마이세타시에(Saccharomycetaceae) 패밀리에 속하는 효모 중에서 선택될 수 있다. 대안적으로, 미생물은 아스코미코타(Ascomycota) 패밀리에 속하는 진균 중에서 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법에서 배양된 미생물은 바람직하게는 다음으로 이루어진 종의 군 중에서 선택된 박테리아이다: 대장균(Escherichia coli), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 코리네박테리아 글루타미쿰(Corynebacterium glutamicum), 클로스트리듐 아세토부틸리쿰(Clostridium acetobutylicum), 클로스트리듐 파스튜리아늄(Clostridium pasteurianum) 및 유박테리아 리모섬(Eubacterium limosum).
바람직하게는, 본 발명의 방법에서 배양된 미생물은 클로스트리듐 아세토부틸리쿰, 유박테리아 리모섬 또는 대장균의 종 유래이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 배양된 미생물은 클로스트리듐 아세토부틸리쿰이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법에서 배양된 미생물은, 바람직하게는 다음으로 이루어진 종의 군 중에서 선택된 효모이다: 사카로마이세스 세레비시에, 피키아 쿠드리아브제비이 및 클루이베로마이세스 락티스.
일 구현예에서, 본 발명의 방법에서 배양된 미생물은, 바람직하게는 아스페르길루스 니게르 종 유래의 진균이다.
본 발명에 따르면, 배양된 미생물은 야생형 미생물 또는 유전자 변형된 재조합 미생물이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법의 단계 i)에서 배양된 미생물은 배양물 중 유일한 미생물인데, 이는 단일 균주의 미생물이 발효됨을 의미한다.
본 발명에 따르면, 용어 "발효 생산", "배양물" 또는 "발효"는 미생물의 성장을 의미하도록 상호 교환적으로 사용된다. 이러한 성장은 미생물에 맞게 구성된 적절한 배양 배지가 구비되고 적어도 하나의 탄소 공급원 및 하나의 질소 공급원을 포함하는 발효기 내에서 일반적으로 수행된다.
"적절한 배양 배지"는 세포의 유지 및/또는 성장에 필수적이거나 유익한 영양분, 예컨대, 탄소 공급원이나 탄소 기질, 질소 공급원(예: 펩톤, 효모 추출물, 육류 추출물, 맥아 추출물, 우레아, 황산암모늄, 염화암모늄, 질화암모늄 및 인산암모늄); 인산 공급원(예: 인산칼륨 또는 인산이칼륨); 금속염과 같은 미량 원소(예: 마그네슘 염, 코발트 염 및/또는 망간 염); 뿐만 아니라 성장 인자(예: 아미노산 및 비타민)를 포함하는 배지(예: 멸균 액체 배지)를 지칭한다.
본 발명에 따른 용어 "탄소 공급원" 또는 "탄소 기질" 또는 "탄소원"은 미생물의 정상적인 성장을 뒷받침하기 위해 당업자에 의해 사용될 수 있는 임의의 탄소 공급원을 지칭하며, 단당류(예: 글루코오스, 갈락토오스, 크실로오스, 프룩토오스 또는 락토오스 등), 올리고당류, 이당류(수크로오스, 셀로비오스 또는 말토오스 등), 폴리올(예: 글리세롤 또는 글리세린), 당밀, 전분 또는 이의 유도체, 헤미셀룰로오스, 및 이들의 조합을 포함한다. 특히 바람직한 단순 탄소 공급원은 글루코오스이다. 또 다른 바람직한 단순 탄소 공급원은 수크로오스이다.
탄소 공급원은 재생 가능한 원료(feed-stock)로부터 유래될 수 있다. 재생 가능한 원료는 특정 산업 공정에 요구되는 원재료로서, 짧은 기간 내에 재생될 수 있고, 원하는 산물로 변환될 수 있도록 충분한 양으로 재생될 수 있는 원재료로서 정의된다. 예를 들자면, 식물성 바이오매스는 처리 여부와 상관없이 탄소 공급원으로서 사용될 수 있는 재생 가능한 원료이다.
용어 "질소 공급원"은 암모늄 염 또는 암모니아 가스에 해당한다. 질소 공급원은 암모늄, 암모니아 또는 우레아의 형태로 공급된다.
본 발명에 따르면, 용어 "발효 배지(fermentative medium)", "배지(medium)" 및 "발효액(fermentation broth, fermentation broth 및 broth)"은 상호 교환적으로 사용되며, 배양된 미생물이 포함된 발효 배지를 지정한다. 이들 용어는, 미생물이 성장하여 유기산을 합성하기에 충분한 시간 동안 미생물 배양이 수행되었음을 의미한다.
본 발명에 따르면, "유기산이 포함된 발효액을 수득하기에 충분한 시간"이라는 문구는, 미생물이 유의하게 성장하기에 충분한 배양 시간, 구체적으로는 모든 발효 배지를 복제하고 콜로니화하기에 충분한 배양 시간을 의미한다. 이러한 시간은 미생물의 성질, 배양물의 부피 및 다른 배양 조건(온도, 진탕, pH)에 따라 달라질 것이다. 이러한 충분한 시간은 미생물 배양의 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 배양물 부피가 1000리터인 경우, 충분한 시간은: 대장균의 경우, 최적 배양 조건에서 일반적으로 2 배양일이며; 클로스트리듐 아세토부틸리쿰의 경우, 최적 배양 조건에서 일반적으로 약 7 배양일이다.
특히, 미생물은 20℃ 내지 55℃ 바람직하게는 25℃ 내지 40℃ 보다 구체적으로는 클로스티리듐의 경우 약 35℃ 유박테리아의 경우 약 37℃ 및 대장균의 경우 약 37℃의 온도에서 발효된다. 열 유도성 균주의 경우, 공정의 일부 지점에서의 배양 온도는 유리하게는 약 30℃이다.
대장균의 경우, 배양 배지는 M9 배지(Anderson, 1946), M63 배지(Miller, 1992); 또는 Schaefer 등의 1999 문헌에서 정의된 것과 같은 배지와 동일하거나 유사한 조성을 가질 수 있다.
클로스트리듐 아세토부틸리쿰의 경우, 배양 배지는 Zhao 등의 2016 문헌에서 정의된 것과 같은 CGM(Clostridial Growth Medium) 또는 RCM(Reinforced Clostridial Medium)과 동일하거나 유사한 조성을 가질 수 있다.
유박테리아 리모섬의 경우, 배양 배지는 Pacaud 등의 1985 문헌에 기술된 광물 배지와 동일하거나 유사한 조성을 가질 수 있다.
발효에 의해 산이 만들어질 때, 축적된 산은 미생물이 더 이상 성장하지 않는 지점까지 배지의 pH를 낮추며, 결국은 산 생산이 중단된다. 이러한 이유로, 산을 적어도 부분적으로 중화시키고, 미생물의 지속적인 성장을 허용하기에 충분한 수준으로 pH를 유지시킬 시약을 발효 반응에 첨가할 필요가 있다.
일반적으로 사용되는 중화 시약은 암모니아의 염기성 용액이며, 이의 화학식은 NH3이다.
유리하게는, 이러한 배양 단계 동안, 배양 공정을 방해하지 않고, 특히 배양 수용체로부터 바이오매스를 제거하지 않고 발효액을 연속적으로 수집한다.
대안적으로, 발효액은 특정 시점에 수집될 수 있지만, 이 역시 배양 공정을 방해하지 않는다.
이들 구현예에 따르면, 배양 단계는 "연속적"인 것으로 지칭된다.
이러한 실시의 산업적 및 경제적 이점은 시간과 원료를 절감할 수 있다는 것인데, 이는 배양이 시작 단계에서 단 한 번만 이뤄지기 때문이며; 또 다른 이점은 미생물 배양물이 오염될 위험이 낮다는 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 유기산 염을 생산하기 위한 공정은 회분식 배양(batch) 또는 유가 배양(fed-batch) 조건에서 실현된다. 이 경우, 발효액은 배양이 종료된 후 수집된다.
공정의 단계 (ii): 발효액의 전처리
본 발명에 따른 공정은 발효액의 전처리의 단계 (ii)를 특징으로 하는데, 이 단계는 적어도 다음의 하위 단계를 포함한다:
a.
정화 단계;
c.
정화된 발효액을 증발시켜 유기산을 분리한 다음, 상기 유기산을 포함하는 휘발성 분획(CVAF)을 농축시켜, 비휘발성의 고형 불순물(주로 염)을 발효액으로부터 제거하는 단계.
발효액의 정화 단계 (a)는, 발효 배지를 정화하여 상기 발효 배지로부터 불용성 유기 불순물을 제거하는 것을 의미한다. 배지의 정화는 공지된 임의의 방법에 의해 당업자에 의해 수행되며, 이러한 방법은 예를 들어 가열, 면상 침전(flocculation), 디캔팅(decanting), 막 기술(미세 여과, 한외 여과, 투석 여과, 나노 여과 및 역삼투압) 및 원심분리로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의 단계인, pH 조절의 단계 (b)가 수행될 수 있으며, 이는 발효액에 함유된 회수 대상 유기산의 pKa 아래로 pH를 낮추기 위해 발효액에 무기산을 첨가하는 단계로 이루어진다.
이러한 임의 단계(optional step)는 양자화된 형태의 유기산(들)의 비율을 최대화하여, 농축된 휘발성 분획의 단계 (c)에서 이들의 회수를 최적화하기 위해 수행된다.
pH의 조절(산화)은 공지된 임의의 방법에 당업자에 의해 수행되며, 이 방법은, 예를 들어, 황산, 질산, 인산 및 염산으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기산을 첨가하는 것에 의해 선택된다.
당업자는 회수하고자 하는 상이한 유기산의 pKa를 알고 있으며, 회수하고자 하는 유기산의 pKa보다 아래인 정화된 발효액의 pH를 얻기 위해, 임의의 pKa에 따라 pH를 조절할 수 있다.
아래의 표 1은 복수의 유기산의 pKa를 제시한다. 이 표는 많은 아미노산을 포함하여, 유기 화합물의 산-염기 해리 상수를 열거한다. 모든 데이터는 희석 수용액에 적용되고 pKa의 형태로 제시되는데, 이는 산 해리 상수 Ka의 로그 음수이다.
| 분자식 | 명칭 | T I ℃ | pK a |
| CH2O2 | 포름산 | 20 | 3.75 |
| C2HCl3O2 | 트리클로로아세트산 | 25 | 0.70 |
| C2H2Cl2O2 | 디클로로아세트산 | 25 | 1.48 |
| C2H2O3 | 글리옥실산 | 25 | 3.18 |
| C2H2O4 | 옥살산 | 25 | 1.23 |
| C2H3BrO2 | 브로모아세트산 | 25 | 2.69 |
| C2H3ClO2 | 클로로아세트산 | 25 | 2.85 |
| C2H3IO2 | 요오드아세트산 | 25 | 3.12 |
| C2H4OS | 티오아세트산 | 25 | 3.33 |
| C2H4O2 | 아세트산 | 25 | 4.76 |
| C2H4O3 | 글리콜산 | 25 | 3.83 |
| C2H7AsO2 | 카코딜산 | 25 | 1.57 |
| C3H3NO2 | 시아노아세트산 | 25 | 2.45 |
| C3H4O2 | 아크릴산 | 25 | 4.25 |
| C3H4O3 | 피루브산 | 25 | 2.39 |
| C3H4O4 | 말론산 | 25 | 2.83 |
| C3H5ClO2 | 2-클로로프로판산 | 25 | 2.83 |
| C3H5ClO2 | 3-클로로프로판산 | 25 | 3.98 |
| C3H6O2 | 프로판산 | 25 | 4.86 |
| C3H6O3 | 3-히드록시프로판산 | 25 | 4.51 |
| C3H6O3 | 락트산 | 100 | 3.08 |
| C3H6O4 | 글리세산 | 25 | 3.52 |
| C4H4N2O3 | 바르비투르산 | 25 | 4,01 |
| C4H4N2O5 | 알록산산 | 25 | 6.64 |
| C4H4O4 | 트랜스-푸마르산 | 18 | 3.03 |
| C4H4O4 | 말레산 | 25 | 1.83 |
| C4H4O5 | 옥살로아세트산 | 25 | 2.22 |
| C4H6O2 | 3-부텐산 | 25 | 4.34 |
| C4H6O3 | 아세토아세트산 | 18 | 3.58 |
| C4H6O3 | 2-옥소부탄산 | 25 | 2.50 |
| C4H6O4 | 메틸말론산 | 25 | 3.07 |
| C4H6O4 | 숙신산 | 25 | 4.16 |
| C4H6O5 | 말산 | 25 | 3.40 |
| C4H6O6 | a-타르타르산 | 25 | 2.98 |
| C4H6O6 | 메조-타르타르산 | 25 | 3.22 |
| C4H6O8 | 디히드록시타르타르산 | 25 | 1.92 |
| C4H7NO2 | 4-시아노부탄산 | 25 | 2.42 |
| C4H7NO4 | 아스파르트산 | 25 | 1.99 |
| C4H8O2 | 부탄산 | 25 | 4.83 |
| C4H8O2 | 2-메틸프로판산 | 25 | 4.88 |
| C4H8O3 | 3-히드록시부탄산 | 25 | 4.70 |
| C4H8O3 | 4-히드록시부탄산 | 25 | 4.72 |
| C4H9NO2 | 2-아미노부탄산 | 25 | 2.29 |
| C4H9NO2 | 4-아미노부탄산 | 25 | 4.03 |
| C5H4N4O3 | 요산 | 12 | 3.89 |
| C5H6O4 | 이타콘산 | 25 | 3.85 |
| C5H8O4 | 글루타르산 | 25 | 4.31 |
| C6H10O4 | 아디프산 | 25 | 4.43 |
| C6H10O4 | 3-메틸글루타르산 | 25 | 4.24 |
| C6H11NO2 | l-피페콜산 | 25 | 2.28 |
| C7H14O2 | 헵탄산 | 25 | 4.89 |
| C8H6O4 | o-프탈산 | 25 | 2.89 |
| C8H6O4 | 테레프탈산 | 25 | 3.51 |
| C8H14O4 | 옥탄디오산 | 25 | 4.52 |
단계 (c)는 증발 및 농축의 2개의 연속 단계에 의한 분리 단계이다.
첫째, 정화된 발효액을 가스 부분과 고형 부분으로 분리하기 위해 증발 유닛 내에서 가열한다. 증발 유닛의 작동 파라미터는 각각의 처리된 정화 발효액에 대해 최적화된다. 낮은 압력(< 1 bara)이 인가될 수 있고, 온도는 압력 값에 따라 달라진다(예를 들어, 특정한 클로스트리듐 발효액의 경우, 500 mbara에서 농축물의 온도는 약 110℃이다). 표적화된 유기산에 따라, 조건은 당업자에 의해 맞춰져 휘발성 분획에서 상기 표적화된 유기산의 증발을 최대화할 수 있다.
둘째, 물, 암모늄 및 유기산을 함유하는 기체 휘발성 부분이 수집되는 반면, 염과 같은 불순물을 함유하는 고형 불용성 부분은 제거된다.
그런 다음, 수집된 기체 부분은 냉각에 의해 농축되어 액체 부분이 수득되는데, 이는 이하에서 농축 휘발성 산 분획(CVAF)으로 지칭된다.
일 구현예에서, 이러한 분리 단계는, 발효액 성분의 휘발성 차이를 활용하여 선택적 증발과 농축에 의해 발효액으로부터 휘발성 성분을 분리하는 공정인 증류에 의해 실현될 수 있다. 본 구현예에 따르면, 회수된 유기산은 다른 휘발성 화합물 중에서 선택되고, CVAF는 유기산 및 유기산과 동일한 휘발성을 갖는 화합물만을 포함하게 된다.
유기 불순물의 제거를 개선하기 위해 다른 단계들이 발효액의 전처리에 적용될 수 있다. 이러한 단계는 임의적이다. 이들은, 발효액이 많은 양의 알코올을 함유하는 경우에 특히 중요할 수 있다. 이들은, 특히 유기산에 대한 회수 수율을 개선하기 위한 증류 단계(발효액이 클로스트리듐 발효액일 때 주로 사용됨) 및/또는 수분을 제거하고 유기산을 농축시키기 위한 역삼투압 단계와 같은 하위 단계(들)를 포함한다.
임의 단계 (iii)
본 발명의 방법은 적어도 4개의 연속하는 단계로 이루어진 순서로 정의되지만, 임의의 보조 단계가 상기 방법의 순서에 통합될 수 있는 것으로 이해된다.
특히, 보조 단계(들)는 발효액의 전처리 단계 (ii) 직후에 수행될 수 있다.
이러한 임의 단계는, 발효액이 높은 수준의 불순물 또는 암모니아를 나타낼 때, 회수된 유기산 염의 수율 및 순도를 증가시키도록 의도된다.
이전에 논의된 바와 같이, 발효가 진행되는 동안, 생산된 유기산은 배지에 축적되고, pH는 미생물이 더 이상 성장하지 않는 지점까지 낮아진다. 이러한 이유로, 미생물을 지속적으로 성장시키기에 충분한 수준으로 pH를 유지하기 위해, 발효가 진행되는 동안 암모니아 또는 우레아의 염기성 용액 또는 암모니아 가스가 연속적으로 첨가된다.
결과적으로, 발효액은 산성 용액에서 암모늄 양이온 NH4 +로 변환된 높은 수준의 암모늄을 함유할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 방법은 CVAF에 존재하는 암모늄 양이온의 제거 단계 (iii)을 포함한다.
이 단계는 암모늄 양이온에 결합할 수 있는 양이온 교환체, 바람직하게는 강한 양이온 수지에 CVAF를 통과시킴으로써, 발효액의 전처리 단계 (ii) 후에 수행된다.
따라서, "양이온 수지 처리된 분획"이 수득된다.
임의 단계 (iv)
본 발명의 일 구현예에서, CVAF 또는 양이온 수지 처리된 분획에 포함된 유기산을 정제하기 위한 임의 단계 (iv)가 수행된다.
이 단계는, 유기산의 짝 염기에 결합할 수 있는 음이온 교환체, 바람직하게는 강한 음이온 수지에 임의 단계 (iii) 유래의 양이온 수지 처리된 분획 또는 CVAF를 통과시키는 것으로 이루어진다.
음이온 교환체는 유기산의 짝 염기(A- 형태)를 부착시킬 수 있는 이온 교환체 수지이고; 이들 짝 염기의 해리(용리)는 상기 음이온 교환체에 무기 염기를 첨가하여 달성된다. 무기 염기는 수지에 결합하게 될 음이온(예: 수산화물); 및 용리액 분획 중에서 짝 염기와 복합체를 형성하게 될 양이온(예: 나트륨 양이온)을 포함한다.
공정 (v)의 단계: 무기 염기의 첨가
발효액의 전처리 후, 수득된 CVAF에 무기 염기를 첨가하여 유기산 염을 생산한다.
임의 단계 (iii)이 수행된 경우, 무기 염기는 양이온 교환체로부터 양이온 수지 처리된 분획에 첨가된다.
임의 단계 (iv)가 수행된 경우, 무기 염기는 짝 염기가 결합된 음이온 교환체에 첨가된다. 무기 염기가 존재하면, 짝 염기를 유기산 염의 형태로 용리하는 것이 가능해진다.
유기산 염을 생산하기 위해 사용되는 무기 염기는, 유리하게는 인간 및/또는 동물에 대한 경구 투여용으로 적합한 무기 염기 중에서 선택된다.
무기 염기는 바람직하게는 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘 및 이들의 혼합물의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
유기산 염을 수득하는데 사용되는 무기 염기는, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 산화나트륨, 산화칼슘, 산화칼륨, 산화마그네슘 및 이들의 혼합물들로 이루어진 군 중에서 선택된다.
더 바람직하게는, 첨가된 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨 및 산화나트륨 중에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 적어도 2개의 상이한 무기 염기(즉, 혼합물)가 CVAF 또는 양이온 수지 처리된 분획 또는 음이온 교환체에 첨가된다.
본 발명의 일 구현예에서, 위에 열거된 무기 염기 중에서 선택된 하나의 무기 염기만이 상기 방법의 단계 (v)에서 첨가된다.
이 구현예에 따르면, 상기 방법에 의해 수득된 것과 같은 유기산 염의 혼합물은 단일 양이온(예를 들어, 나트륨, 마그네슘, 칼륨 또는 칼슘 이온, 바람직하게는 나트륨 이온)과 조합된 상이한 유기산으로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 첨가된 무기 염기는 수산화나트륨(나트륨 양이온 Na+ 및 수산화물 음이온 OH-로 이루어진 NaOH)이다.
이들 무기 염기는 효율적인 양, 즉, 유기산의 현재 양을 유기산 염으로 변환하는데 필요한 화학양론적 비율로 첨가되는 것으로 이해된다.
당업자는, CVAF 또는 양이온 수지 처리된 분획 또는 음이온 교환체에 첨가될 무기 염기의 효율적인 양을 분획 부피의 함수로서 결정할 수 있다. 이러한 양은 무기 염의 유형에 따라, 및 배양된 미생물 유형에 따라, 따라서 생산된 주요 유기산에 따라 달라지게 될 것이다. 첨가된 무기 염기의 일반적인 양은 CVAF 1 kg당 5 g 내지 500 g을 포함한다.
공정의 단계 (vi): CVAF 또는 양이온 수지 처리된 분획 또는 용리물의 잔여 수분을 제거하고, 형성된 유기산 염을 회수하는 단계
본 발명에 따른 방법의 마지막 기본 단계는, CVAF 또는 양이온 수지 처리된 분획 또는 용리물로부터 유기산 염을 회수하는 단계로 이루어진다.
유기산 염이 용액에 존재하므로, 잔여 수분을 제거하는 단계가 필요하다.
잔여 수분을 제거하는 단계는, 임의의 공지된 기술, 예컨대, 건조, 증발, 진공 탈수, 또는 흡습성 화합물의 사용에 의해 당업자에 의해 수행될 수 있다.
이 단계 (vi)은 증발, 분무, 과립화, 응집, 결정화, 액체/고체 분리, 여과 및 원심분리로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 하위 단계(들)를 포함할 수 있다.
증발은 증발 유닛에서 수분을 제거하는 것을 지칭한다. 잔여 수분의 일부를 증류하기 위해, 압력과 온도가 제어된다. 농축물은 유기산 염을 포함하며, 농도는 상이한 유기산 염의 가용성에 대해 최적화된다. 이러한 단계는 다음 단계를 위한 비용을 절감한다.
분무화는 액체를 다수의 소적(small drops)으로 변환하는 것을 지칭한다. 이러한 변환은 액체 표면에서의 요란(disturbance) 형성, 이어서 주변 기체로부터의 에너지 및 모멘텀 전달에 의한 증폭을 통해 진행된다.
과립화는 농축된 CVAF 또는 분획 또는 용리물이 분무 노즐에서 분말의 유동화된 베드로 가공되는 공정을 지칭한다. 분말은 분무화에 의해 수득되거나, 분무-과립화기에서 직접 수득되거나, 이전 산물로부터 회수될 수 있을 것이다. 유기산 염의 용액은 입자 표면에서 분쇄되고, 가열된 공기는 수분을 제거함으로써, 유기산 염이 입자 상에서 직접 결정화된다. 입자 크기는 공급 흐름, 분무 노즐 공기압, 건조 산물의 재순환 속도 및 장비 내 체류 시간의 변화에 의해 제어될 것이다.
응집은, 분말 입자가 들러붙어 과립이라 불리는 더 큰 다입자 엔티티를 형성하는 공정을 지칭한다. 이는, 분말 입자 사이에 결합을 생성함으로써 입자를 함께 수집하는 공정이다. 결합은 결합제, 바람직하게는 유기산 염 용액을 사용하여 형성된다. CVAF 또는 분획 또는 용리물에 함유된 염의 고형 입자는 유기산 염의 입자를 생성하기 위해 응집된다. 응집은, 응집이 건조 단계 전 또는 후에 수행되는지 여부에 따라 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 수행될 수 있다.
결정화 단계는, 염을 고체 형태로 회수하도록 유기염을 결정화하는 단계로 이루어진다. 이러한 결정화 단계는 냉각에 의한 결정화, 증발-결정화에 의한 결정화 및 단열 결정화(adiabatic crystallization)로 이루어진 군으로부터 선택된 기술 수단에 의해 수행될 수 있다. 결정화 다음에는 보통 원심분리 또는 여과의 단계가 이어져 결정화된 유기염을 액체로부터 분리시킨다.
액체/고체 분리, 여과 및 원심분리의 기술은, 유기산 염이 고형 입자의 형태일 때, 예를 들어, 결정화 후에 CVAF 또는 분획 또는 용리물의 잔여액으로부터 유기산 염을 분리하도록 의도된다.
이러한 마지막 단계 (vi)은 유기산 염을 고형의 건조된 형태로 회수하기 위해, 임의의 공지된 방법에 의해 당업자에 의해 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
특정 구현예
본 발명의 방법을 예시하는 5개의 공정(scheme)이 아래에 제시되어 있다. 이들 단계 순서는 4개의 필수 단계를 포함하며, 일부 임의 단계를 상기 순서도 내에 포함할 수도 있다.
공정 1
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 유기산 염의 생산 방법은 다음의 연속 단계를 포함한다:
i)
탄소 공급원 및 질소 공급원을 포함하는 적절한 배양 배지에서, 유기산이 포함된 발효액을 수득하기에 충분한 시간 동안 미생물을 배양하는 단계;
ii)
적어도 다음의 단계를 사용해 상기 발효액을 전처리하는 단계:
-
발효액을 정화하는 단계; 및
-
정화된 발효액을 증발시켜 유기산을 분리한 다음, 상기 유기산을 함유하는 휘발성 분획을 농축시키는 단계(이후, 농축 휘발성 산 분획(CVAF)으로 지칭함);
v)
상기 CVAF에 무기 염기, 바람직하게는 수산화나트륨을 첨가하는 단계;
vi)
분무화 또는 과립화 또는 결정화하는 단계; 및 형성된 유기산 염을 건조 및/또는 증발시키는 단계.
도 1에 제시된 개략도에서, 수분을 증발시키는 단계 (vi)는 생산물의 최종 렌더를 최적화하기 조정된다. 본 발명의 일 구현예에서, 이 단계는 유기산 염의 분무화 또는 과립화 단계를 포함한다.
유리하게는, 최종 건조 단계 전에, 수분 제거 단계가 결정화 기술에 의해 수행되고, 이어서 액체/고체 분리 또는 원심분리의 단계가 수행될 수 있다.
원심분리 또는 액체/고체 분리의 단계 대신에, 결정질 물질을 분리하기 위한 여과의 하위 단계가 과정 중에 도입될 수도 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 유기산 염을 생산하기 위한 방법은 공정 1에 열거된 연속 단계로 이루어진다.
공정 2
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 유기산 염의 생산 방법은 다음의 연속 단계를 포함한다:
i)
탄소 공급원 및 질소 공급원을 포함하는 적절한 배양 배지에서, 유기산이 포함된 발효액을 수득하기에 충분한 시간 동안 미생물을 배양하는 단계;
ii)
적어도 다음의 단계를 사용해 상기 발효액을 전처리하는 단계:
-
발효액을 정화하는 단계; 및
-
정화된 발효액을 증발시켜 유기산을 분리한 다음 휘발성 분획을 농축시키는 단계(이후, 농축 휘발성 산 분획(CVAF)으로 지칭함);
iv)
음이온 교환체, 바람직하게는 강한 음이온 수지에 CVAF를 통과시키는 단계;
v)
무기 염기를 음이온 교환체에 첨가하여 유기산의 결합된 짝 염기를 용리시키고, 상기 짝 염기를 포함하는 용리물을 수득하는 단계;
vi)
용리물을 증발시킨 다음, 분무화 또는 과립화 또는 결정화하고, 그런 다음 형성된 유기산 염을 수집하기 위해 원심분리 및 건조하는 단계.
이러한 공정은 도 2에 개략적으로 표시된다.
바람직하게는, 강한 음이온 수지가 사용되는데, 이는 음이온 수지에 대한 짝 염기의 결합을 방해할 수 있는 암모늄 양이온의 수준이 너무 높기 때문이다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 유기산 염을 생산하기 위한 방법은 공정 2에 열거된 연속 단계로 이루어진다.
공정 3
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 유기산 염의 생산 방법은 다음의 연속 단계를 포함한다:
i)
탄소 공급원 및 질소 공급원을 포함하는 적절한 배양 배지에서, 유기산이 포함된 발효액을 수득하기에 충분한 시간 동안 미생물을 배양하는 단계;
ii)
적어도 다음의 단계를 사용해 상기 발효액을 전처리하는 단계:
-
발효액을 정화하는 단계; 및
-
정화된 발효액을 증발시켜 유기산을 분리한 다음 휘발성 분획을 농축시키는 단계(이후, 농축 휘발성 산 분획(CVAF)으로 지칭함);
iii)
암모늄 양이온에 결합하는 양이온 교환체에 CVAF를 통과시켜 CVAF에 존재하는 암모늄 양이온을 제거하는 단계;
iv)
단계 (iii)에서 수득된 양이온 수지 처리된 분획을 음이온 교환체에 통과시키는 단계;
v)
무기 염기를 음이온 교환체에 첨가하여, 결합된 짝 염기를 용리시키는 단계;
vi)
용리물을 증발시킨 다음, 분무화 또는 과립화 또는 결정화하고, 그런 다음 형성된 유기산 염을 수집하기 위해 원심분리 및 건조하는 단계.
양이온 교환체는 CVAF에 존재하는 암모늄 양이온(NH4 +)를 부착시킬 수 있는 이온 교환체 수지이고; 수득된 양이온 수지 처리된 분획은, 수지를 통과한 후 유기산의 짝 염기를 포함한다. 양이온 수지는 바람직하게는 강한 양이온 수지이다.
단계 (iv)에서, 양이온 수지 처리된 분획은 유기산의 짝 염기(A- 형태)를 부착시킬 수 있는 음이온 교환체를 통과하고; 이들 짝 염기의 해리(용리)는 이온 교환체에 부착될 음이온(예: 수산화물) 및 짝 염기와 복합체를 형성하게 될 양이온(예: 나트륨 양이온)을 포함하는 무기 염기를 용리물 분획에 첨가하여 달성될 수 있다.
도 3에 제시된 본 공정에서, 음이온 교환체는 무관하게 강하거나 약한 음이온 수지인데, 이는 암모늄 양이온이 이전에 제거되었기 때문이다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 유기산 염을 생산하기 위한 방법은 공정 3에 열거된 연속 단계로 이루어진다.
공정 4
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 유기산 염의 생산 방법은 다음의 연속 단계를 포함한다:
i)
탄소 공급원 및 질소 공급원을 포함하는 적절한 배양 배지에서, 유기산이 포함된 발효액을 수득하기에 충분한 시간 동안 미생물을 배양하는 단계;
ii)
적어도 다음의 단계를 사용해 상기 발효액을 전처리하는 단계:
-
발효액을 정화하는 단계; 및
-
정화된 발효액을 증발시켜 유기산을 분리한 다음 휘발성 분획을 농축시키는 단계(이후, 농축 휘발성 산 분획(CVAF)으로 지칭함);
iii)
양이온 교환체에 pH-조절된 CVAF를 통과시킴으로써 CVAF로부터 암모늄 양이온을 제거하는 단계;
v)
양이온 수지 처리된 분획에 무기 염기를 첨가하는 단계;
vi)
양이온 수지 처리된 분획의 잔여 수분을 제거하고, 형성된 유기산 염을 수집하는 단계.
본 공정은 도 4에 개략적으로 표시된다.
양이온 교환체는 CVAF에 존재하는 암모늄 양이온(NH4 +)를 부착시킬 수 있는 이온 교환체 수지이고; 수득된 양이온 수지 처리된 분획은, 수지를 통과한 후 유기산의 짝 염기를 포함한다. 양이온 수지는 바람직하게는 강한 양이온 수지이다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 유기산 염을 생산하기 위한 방법은 공정 4에 열거된 연속 단계로 이루어진다.
공정 5
본 발명의 또 다른 특정 구현예에 따르면, 유기산 염을 생산하기 위한 방법은 다음의 연속 단계로 이루어진다:
i)
탄소 공급원 및 질소 공급원을 포함하는 적절한 배양 배지에서, 유기산이 포함된 발효액을 수득하기에 충분한 시간 동안 미생물을 배양하는 단계;
ii)
적어도 다음의 단계를 사용해 상기 발효액을 전처리하는 단계:
-
발효액을 정화하는 단계; 및
-
정화된 발효액을 증발시켜 유기산을 분리한 다음 휘발성 분획을 농축시키는 단계(이후, 농축 휘발성 산 분획(CVAF)으로 지칭함);
-
무기산을 첨가하여 CVAF로부터 암모늄 양이온을 제거한 다음, pH 조정된 CVAF를 증발-결정화하는 단계로서, 유기산은 농축 증류액(이중 농축된 휘발성 산 분획, DCVAF)으로 회수되고, 암모늄으로부터 형성된 무기 염기는 결정의 원심분리/건조에 의해 회수되게 되는, 단계;
v)
상기 DCVAF에 무기 염기를 첨가하는 단계;
vi)
DCVAF의 잔여 수분을 제거하고, 형성된 유기산염을 회수하는 단계.
도 5에 제시된 본 공정 5에서, 무기산(mineral acid)를 첨가하는 임의 단계는 단계 (ii)와 (v) 사이에 수행된다.
질산, 황산 및 인산과 같은 무기산의 첨가는, 암모늄 염을 생성하기 위해, 암모늄 양이온과 함께 화학양론적 양으로 이루어진다. 이 단계는 CVAF의 pH를 중화시키며, 이 후 pH가 낮아져 유기산은 양성자 형태 AH로 존재한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 무기산은 황산이다.
기체 부분(DCVAF)에서 휘발성 유기산을 회수하고, 결정질 물질에 포함된 암모늄 염을 분리하기 위해 다음의 증발-결정화 단계가 수행된다. 상기 결정질 물질은, 폐수 대신에 직접적으로 귀중한 암모늄 염을 제1 증류 단계에서 잃어버린 유기산을 회수하기 위해 여과 및 건조에 의해 처리될 수 있다.
그런 다음, DCVAF는 전술한 바와 같이 단계 (v) 및 (vi)에 따라 처리된다.
특정 조합
제1 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 부티르산 염을 생산하기 위한 방법이다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 부티르산 염을 생산하기 위한 방법은 클로스트리디아시에(Clostridiaceae) 패밀리, 바람직하게는 클로스트리움 아세토부릴리쿰(Clostridium acetobutylicum) 종에서 유래된 미생물을 배양하는 단계를 포함한다.
본 발명의 보다 구체적인 구현예에 따르면, 상기 방법은 부티르산 나트륨 염을 생산하기 위한 것이다.
제2 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 아세트산 염을 생산하기 위한 방법, 또는 아세트산 및 부티르산 염을 생산하기 위한 방법이다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 아세트산 및 부티르산 염을 생산하기 위한 방법은 유박테리아시에(Eubacteriaceae) 패밀리, 바람직하게는 유박테리아 리모섬(Eubacterium limosum) 종에서 유래된 미생물을 배양하는 단계를 포함한다.
제3 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 글리콜산 염을 생산하기 위한 방법이다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 글리콜산 염을 생산하기 위한 방법은 엔테로박테리아시에(Enterobacteriaceae) 패밀리, 바람직하게는 대장균(Escherichia coli) 종에서 유래된 미생물을 배양하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 글리콜산 염을 생산하기 위한 방법은 사카로마이세스(Saccharomyces) 패밀리, 바람직하게는 피키아 쿠드리아브제비이(Pichia kudriavzevii) 종에서 유래된 미생물을 배양하는 단계를 포함한다.
제4 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 락트산 염을 생산하기 위한 방법이며, 상기 방법은 적어도 하나의 락트산 생산 미생물을 배양하는 단계를 포함한다.
제5 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 프로피온산 염을 생산하기 위한 방법이며, 상기 방법은 적어도 하나의 프로피온산 생산 미생물을 배양하는 단계를 포함한다.
제6 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 발레르산 염을 생산하기 위한 방법이며, 상기 방법은 적어도 하나의 발레르산 생산 미생물을 배양하는 단계를 포함한다.
제7 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 아세트산 염을 생산하기 위한 방법이며, 상기 방법은 적어도 하나의 아세트산 생산 미생물을 배양하는 단계를 포함한다.
수득된 것과 같은 유기산 염
본 발명의 방법은 특정 유기산 염을 선택하는 단계를 포함하지 않는다. 따라서, 생산된 유기산 염은 적어도 2개의 상이한 유기산 염의 혼합물 형태로 회수된다.
본 발명은, 전술한 바와 같은 방법에 의해 수득된 것과 같은 유기산 염의 혼합물에 관한 것이다.
이들 유기산염은 유기산의 짝 염기 및 무기 양이온, 예컨대 나트륨, 마그네슘, 칼륨 또는 칼슘 양이온으로 이루어진다.
바람직한 구현예에서, 이러한 유기산 염의 혼합물은 하나의 단일 유형의 양이온, 바람직하게는 나트륨 양이온을 포함하는 염으로 배타적으로 이루어진다. 예를 들어, 수득된 것과 같은 혼합물은 부티르산나트륨 염, 및 아세트산나트륨 염을 포함할 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 이러한 유기산 염의 혼합물은 주 성분을 포함하는데, 이는 상기 주 성분의 중량이 혼합물 중량의 50% 초과를 나타냄을 의미한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 이러한 유기산 염의 혼합물은 적어도 2개의 주 성분을 포함하는데, 이는 상기 주 성분의 중량이 혼합물 중량의 50% 초과를 나타냄을 의미한다.
혼합물의 각 성분의 중량 평가는, 혼합물에 존재하는 각각의 유기산 염의 단리후, HPLC 및 질량 분광법과 같은 통상적인 기술에 의해, 당업자에 의해 수행될 수 있다.
각각의 회수된 유기산의 비율은 적어도, 배양된 미생물 및 상기 미생물의 발효 시간에 따라 달라진다.
본 발명의 특정 구현예에서, 혼합물의 주 성분은 부티르산 염 및 이의 유도체이다.
바람직하게는, 이들 부티르산 염 및 이의 유도체는 부티르산나트륨 염이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 혼합물의 주 성분은 부티르산 염과 아세트산 염 및 이들의 유도체, 바람직하게는 부티르산나트륨 염 및 아세트산나트륨 염이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 혼합물의 주 성분은 글리콜산 염 및 이의 유도체, 바람직하게는 글리콜산나트륨 염이다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예에서 추가로 정의된다. 이들 실시예가 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내지만, 이들 실시예는 단지 예시로서 주어진다는 점을 이해해야 한다. 상기 개시와 이들 실시예에서, 당업자는 본 발명의 본질적인 의미를 변경하지 않고도 다양한 용도 및 조건에 맞게 본 발명을 다양하게 변경할 수 있다.
실시예 1: 클로스트리듐 아세토부틸리쿰 균주를 사용해 1,3-프로판디올 산물의 발효액으로부터 유기산 염 회수하기
클로스트리듐 아세토부틸리쿰 재조합 균주를 연속 발효기에서 발효시켜 특허 출원 EP 2 427 562, EP 2 638 172, 및 아직 공개되지 않은 EP 17305187.1에 기술된 바와 같이 1,3-프로판디올을 생산한다.
발효가 진행되는 동안 생산된 여러 가지 유기산, 예를 들어, 부티르산, 프롬산 및 아세트산 등은 부산물로 간주한다. 발효의 공정 단계 (i) 이후의 발효액의 일반적인 조성이 아래에 주어진다.
| 화합물 | 역가 (g/kg) | 상대 순도 (%) |
| 바이오매스 | 0.20 ± 0.05 | 0.3% |
| 글리세롤(잔여물) | 1.2 ± 0.6 | 1.5% |
| 1,3-프로판디올 | 51.8 ± 1.8 | 67.4% |
| 부티르산 | 11.7 ± 0.6 | 15.2% |
| 아세트산 | 2 ± 0.6 | 2.6% |
| 포름산 | 0.2 ± 0.1 | 0.3% |
| 염 | 9.5 ± 0.5 | 12.4% |
발효액의 정화(단계 ii.a.) 이후, 발효액으로부터 바이오매스만 제거되었기 때문에 조성은 거의 변화가 없다.
휘발성 유기산을 분리하기 위해, 2회 이상의 증발 및 농축 단계를 사용하고, 일부 농축물에 대해서는 역삼투압 단계를 추가로 사용해 단계 (ii.c)를 수행한다. 단계 (ii.c)의 종료 시 수득된 CVAF는 대략 다음의 조성과 같다.
| 화합물 | 역가 (g/kg) | 상대 순도 (%) | 발효액 대비 순도 증가 |
| 바이오매스 | 0 | 0% | 0 |
| 글리세롤(잔여물) | 0.1 | 0.1% | x 0.07 |
| 1,3-프로판디올 | 4.9 | 6% | x 0.09 |
| 부티르산 | 52.7 | 64.4% | x 4.2 |
| 아세트산 | 10.4 | 12.7% | x 4.9 |
| 포름산 | 1 | 1.2% | x 3.9 |
| 암모늄 | 12.7 | 15.5% | 미결정 |
휘발성 유기산의 순도는 발효액의 조성에 대해 약 4배 증가되었다.
본 CVAF에 대해서는 임의 단계(iii 및 iv 중 어느 하나)가 수행되지 않는다.
무기산의 첨가 단계 (v)는 소다(중탄산나트륨)를 첨가하여 수행된다. 화학양론적 비율의 소다/유기산을 수득하기 위한 소다의 양은 CVAF 1 kg당 32g이다.
단계 (vi): 그런 다음, 본 용액을 증발에 의해 농축시켰다. 대기압에서 강하막 증발기(falling film evaporator)를 사용하였고, 최종 농축물의 온도는 약 112℃였다. 물과 암모니아는 증류물에서 회수한 반면, 유기산나트륨 염은 농축물에서 회수하였다. 농축물의 조성은 아래 표에 주어진다.
| 화합물 | 역가 (g/kg) | 상대 순도 (%) | 발효액 대비 순도 증가 |
| 글리세롤(잔여물) | 0.3 | 0.1% | x 0.05 |
| 1,3-프로판디올 | 20.5 | 4.6% | x 0.07 |
| 부티르산 | 271.1 | 61.2% | x 4.0 |
| 아세트산 | 54.4 | 12.3% | x 4.7 |
| 포름산 | 5.1 | 1.2% | x 3.8 |
| 나트륨 | 91.3 | 20.6% | 미결정 |
| 암모늄 | < 1 | 미결정 | 미결정 |
나트륨으로 암모늄을 교체함으로써, 전체적인 건조 물질 함량이 증가하여, 상대 순도가 감소하였다. 본 단계 후, 나트륨 염 내의 조성은 아래 표 5에 나타나 있다.
| 화합물 | 역가 (g/kg) | 상대 순도 (%) |
| 1,3-프로판디올 | 20.5 | 4.6% |
| 부티르산나트륨 | 338.9 | 76.8% |
| 아세트산나트륨 | 74.4 | 16.9% |
| 포름산나트륨 | 7.5 | 1.7% |
그런 다음, 이 농축물을 분무 과립화 노즐을 사용하여 유동층 건조기 상에서 처리하였다. 사용된 장비는 Glatt®의 Procell Labsystem이었다. 유기산 나트륨 염 용액을 챔버 내에 분무하면서 가열된 공기를 사용해 산물을 건조시켰다. 건조 산물의 입자 크기 분포를 최적화하기 위해 장비의 유출구에 분류 시스템을 사용하였다.
| 화합물 | 역가 (g/kg) | 상대 순도 (%) |
| 1,3-프로판디올 | 0 | 0% |
| 부티르산나트륨 | 801 | 79.6% |
| 아세트산나트륨 | 173 | 17.2% |
| 포름산나트륨 | 17.9 | 1.8% |
| 물 | 14.7 | 1.5% |
건조 산물의 입자 크기 분포는 Mastersizer 3000(Malvern®)을 사용하여 측정하였는데, 산물이 프로파일이 얇고, 공기압 하에서 양호한 기계적 저항을 가지는 것으로 나타났다.
아래 표는 유기산 농축물을 사용한 건조 산물의 조성을 제시하여, 배양액 조성과 상대 순도를 비교할 수 있게 하였다.
| 화합물 | 역가 (g/kg) | 상대 순도 (%) | 발효액 대비 순도 증가 |
| 부티르산 | 640.8 | 63.7% | x 4.2 |
| 아세트산 | 126.6 | 12.6% | x 4.9 |
| 포름산 | 12.1 | 1.2% | x 3.9 |
| 나트륨 | 212.4 | 21.1% |
본 발명의 주요 단계를 적용함으로써, 유기산나트륨 염을 함유하는 건조 산물을 수득하였으며, 순도는 발효액의 초기 조성에 대해 약 4배 증가하였다.
실시예 2: 클로스트리듐 아세토부틸리쿰 균주를 사용해 1,3-프로판디올 산물의 발효액으로부터 순수한 부티르산나트륨 염 회수하기
본 발명에 따른 공정은, 상기 특정 유기산, 예를 들어 부티르산의 순수 용액으로부터 특정 유기염의 생산을 가능하게 할 수 있다.
클로스트리듐 아세토부틸리쿰 균주에서 유래된 발효액을 단계 (ii)에 따라 전처리한다. 그런 다음, CVAF를 정제 과정을 거치게 하여 순수 부티르산을 회수한다.
그런 다음, 공정의 단계 (v)(무기 염기, 특히 나트륨 염의 추가)를 수행하여, 순수 부티르산나트륨 용액을 수득하고, 이어서 실시예 1에 기술된 바와 같은 동일한 건조 장비를 사용해 단계 (vi)에서 이를 처리한다.
분무 과립화에 의해 수득된 건조 산물은 98.5%(1.5% 물)의 부티르산나트륨 함량을 갖는다. 조성은 아래 표 8에 제공된다.
| 화합물 | 역가 (g/kg) | 상대 순도 (%) | 발효액 대비 순도 증가 |
| 부티르산 | 788 | 78.8 | x 5.2 |
| 나트륨 | 197 | 19.7% |
수득한 순수 부티르산나트륨은 소구체(small spherical ball)로 이루어진 백색 분말이다.
건조 산물의 입자 크기 분포는 Mastersizer 3000(Malvern®)을 사용하여 측정하였는데, 산물이 프로파일이 얇고, 공기압 하에서 양호한 기계적 저항을 가지는 것으로 나타났다.
본 실시예는, 본 발명의 공정이 보조 정제 단계를 포함할 수 있고, 그 경우에 산물의 순도는 동일한 발효액에 비해 개선될 수 있음을 보여준다. 부티르산의 순도는 액체 발효액일 때의 초기 순도에 대해 5배 넘게 증가하였다(실시예 1에서는 4배 였음).
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Claims (11)
- 유기산 염을 생산하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 적어도 다음의 연속적인 단계:
i) 탄소 공급원 및 질소 공급원을 포함하는 적절한 배양 배지에서, 유기산이 포함된 발효액을 수득하기에 충분한 시간 동안 미생물을 배양하는 단계;
ii) 적어도 다음의 단계를 사용해 상기 발효액을 전처리하는 단계:
a. 발효액을 정화(clarification)하는 단계;
b. 임의로, 정화된 발효액의 pH를 조절하는 단계; 및
c. 정화된 발효액을 증발시켜 유기산을 분리한 다음, 상기 유기산을 함유하는 휘발성 분획을 농축시키는 단계(이하, 농축 휘발성 산 분획(CVAF)으로 지칭함);
iii) 임의로, 암모늄 양이온에 결합할 수 있는 양이온 교환체 위로 CVAF를 통과시키는 단계;
iv) 임의로, 유기산의 짝 염기(conjugate bases)에 결합할 수 있는 음이온 교환체에 CVAF 또는 양이온 수지 처리된 분획을 통과시키는 단계;
v) 상기 CVAF 또는 상기 양이온 수지 처리된 분획 또는 상기 음이온 교환체에 무기 염기를 첨가하여 결합된 짝 염기를 용리시키는 단계;
vi) CVAF 또는 양이온 수지 처리된 분획 또는 용리액으로부터 잔여 수분을 제거하고, 형성된 유기산 염을 회수하는 단계
를 포함하고, 여기서 유기산 염은, 부티르산, 락트산, 프로피온산, 발레르산, 아세트산, 글리콜산, 소르브산, 푸마르산, 포름산, 말산, 타르타르산, 구연산, 상기 유기산의 유도체 및 이들의 혼합물의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법. - 제1항에 있어서, 상기 미생물은 박테리아이고, 바람직하게는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아인 방법: 대장균(Escherichia coli), 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 코리네박테리움 글루타미쿰(Corynebacterium glutamicum), 클로스트리듐 아세토부틸리쿰(Clostridium acetobutylicum), 클로스트리듐 파스튜리아늄(Clostridium pasteurianum) 및 유박테리움 리모섬(Eubacterium limosum).
- 제2항에 있어서, 상기 미생물은 클로스트리듐 아세토부틸리쿰 박테리아인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 미생물은 효모이고, 바람직하게는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 효모인 방법: 사카로마이세스 세레비시아(Saccharomyces cerevisiae), 피키아 쿠드리아브제비(Pichia kudriavzevii) 및 클루이베로미세스 락티스(Kluyveromyces lactis).
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전처리의 단계 (ii)는 증류 및/또는 역삼투압의 하나 이상의 하위 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (v)에서, 첨가된 무기 염기는 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘 및 이들의 혼합물의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제6항에 있어서, 단계 (v)에서, 첨가된 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨 및 산화나트륨 중에서 선택되는, 방법.
- 제7항에 있어서, 첨가된 무기 염기는 수산화나트륨인, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 건조의 단계(vi)는 증발, 분무화, 과립화, 응집, 결정화, 액체/고체 분리, 여과 및 원심분리로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 하위 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득된 것과 같은 적어도 2개의 유기산 염의 혼합물.
- 제10항에 있어서, 부티르산 염 및 이의 유도체가 상기 혼합물의 주요한 성분인, 유기산 염의 혼합물.
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