CN110627725B - 一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1h-吡唑类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学和医药技术领域，提供了4‑取代5‑二氟甲基‑3‑硝基‑1H‑吡唑类化合物及其制备方法与应用；所述化合物具有下式所示结构。本发明的化合物在吡唑结构上引入二氟甲基，提高了吡唑结构的生物活性。由于吡唑骨架具有潜在的生物活性、二氟甲基在药物化学中的重要作用，使该类物质为药物活性分子的制备提供了更多可能。本发明采用两瓶反应体系，使二氟乙胺不与硝基烯烃接触，避免氮杂Michael加成反应的发生，通过非原位制备二氟甲基重氮甲烷与硝基烯烃发生[3+2]环加成反应，成功制得4‑取代5‑二氟甲基‑3‑硝基‑1H‑吡唑类化合物。另外，本发明的制备方法具有反应条件温和、原料易得、底物普适性好的优点。
Figure DDA0002232202180000011

Description

一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物及其制备 方法与应用
技术领域
本发明涉及化学和医药技术领域，尤其涉及一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
在有机合成及药物化学领域，吡唑结构单元广泛存在于许多重要天然产物和药物活性分子中。同时，近年来研究表明，在吡唑骨架上引入二氟甲基基团可以明显改善其生物活性。其主要原因是二氟甲基含有一个弱酸化的C-H键，是羟基、巯基及羟甲基的电子等排体，能够调节分子的生物活性、代谢稳定性以及亲脂性等。鉴于吡唑骨架具有潜在的生物活性以及二氟甲基在药物化学中的重要作用，关于该类化合物的合成逐渐被报道。
目前，现有技术报道的二氟甲基取代的吡唑化合物只有3-二氟甲基-4，5-二取代-1H-吡唑类化合物(结构如式II所示)和二氟甲基取代的吡唑啉类化合物(结构如式III所示)。也就是二氟甲基取代的吡唑化合种类比较少，导致以二氟甲基取代吡唑化合物为中间体时，能够制备的药物活性分子种类比较少，使药物活性分子的应用受到了限制。因此，提供更多的可用于制备药物活性分子的二氟甲基取代的吡唑化合物种类，成为有机合成中的一大亮点。
Figure BDA0002232202160000011
另外，现有技术中关于二氟甲基取代吡唑化合物的报道中，对于二氟甲基取代吡唑化合物的制备方法主要集中在以二氟甲基重氮甲烷和炔烃为原料，采用原位制备的二氟甲基重氮甲烷或连续流的方法，通过[3+2]环加成反应制备3-二氟甲基-4，5-二取代-1H-吡唑类化合物，具体反应机理见式IV。
Figure BDA0002232202160000012
如果将炔烃替换为缺电子烯烃，经过[3+2]环加成反应只能得到二氟甲基取代的吡唑啉类化合物，具体反应机理见式V。
Figure BDA0002232202160000021
显然，以烯烃为底物，二氟甲基重氮甲烷为砌块，通过[3+2]环加成反应合成二氟甲基取代的吡唑类化合物还未见报道，并是一个急需解决的科学难题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物及其制备方法与应用。本发明提供的4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物扩宽了二氟甲基取代吡唑化合物的种类，能够用于进一步制备相关药物活性分子，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物，所述化合物具有式I所示的结构：
Figure BDA0002232202160000022
式中，所述R为H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、苯基、邻甲氧基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间氯苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对氰基苯基、对硝基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二溴苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基。
本发明还提供了上述技术方案所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：
采用两瓶反应装置，在第一反应瓶中，将二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯、醋酸和有机溶剂混合，进行重氮化反应，得到二氟甲基重氮甲烷；
在第二反应瓶中，将有机溶剂、酸、氧化剂和硝基烯烃混合，所述第一反应瓶和第二反应瓶通过导管连通，使所述第一反应瓶中产生的二氟甲基重氮甲烷气体导入到所述第二反应瓶中，与硝基烯烃进行[3+2]环化/脱氢芳构化反应，得到所述4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物。
优选地，所述有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、三氟甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或均三甲苯。
优选地，所述二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯和醋酸的摩尔比为1.5∶1.8～2∶0.15～0.2。
优选地，所述重氮化反应的温度为50～110℃，时间为2～48h。
优选地，所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、苯甲酸或对甲基苯磺酸。
优选地，所述氧化剂为氧气、三氯化铁、氯化铜、氧化铜、氧化银、苯醌或2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌。
优选地，所述硝基烯烃、酸和氧化剂的用量比为0.5∶0.1～0.2∶0.5～1.0。
优选地，所述[3+2]环化/脱氢芳构化反应的温度为50～80℃，时间为2～48h。
本发明还提供了上述技术方案所述的化合物在制备药物活性分子中的应用。
本发明提供了一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物，所述化合物具有式I所示的结构：
Figure BDA0002232202160000031
式中，所述R为H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、苯基、邻甲氧基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间氯苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对氰基苯基、对硝基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二溴苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基。本发明提供的化合物在吡唑结构上引入二氟甲基，提高了吡唑结构的生物活性。由于吡唑骨架具有潜在的生物活性、二氟甲基在药物化学中的重要作用，使该类物质为药物活性分子的制备提供了更多可能。
本发明还提供了上述技术方案所述的4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物的制备方法，现有技术中均是以原位制备的二氟甲基重氮甲烷为砌块，采用“一锅法”与硝基烯烃反应，无法通过[3+2]环加成反应合成二氟甲基取代的吡唑类化合物，而是经历了一个氮杂Michael加成/N-亚硝化过程，得到了二氟乙基取代的N-亚硝胺类化合物。本发明采用两瓶反应体系，使二氟乙胺不与硝基烯烃接触，避免氮杂Michael加成反应的发生，通过非原位制备二氟甲基重氮甲烷与硝基烯烃发生[3+2]环加成反应的策略来解决该科学问题。另外，本发明提供的制备方法具有反应条件温和、原料易得、底物普适性好的优点。
附图说明
图1为本发明提供的制备方法的原理图；
图2为实施例1所得化合物4a的单晶-X射线衍射结构；
图3为实施例1所得化合物4a的核磁共振氢谱图；
图4为实施例1所得化合物4a的核磁共振碳谱图；
图5为实施例1所得化合物4a的核磁共振氟谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物，所述化合物具有式I所示的结构：
Figure BDA0002232202160000041
式中，所述R为H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、苯基、邻甲氧基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间氯苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对氰基苯基、对硝基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二溴苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基。
本发明还提供了上述技术方案所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：
采用两瓶反应装置，在第一反应瓶中，将二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯、醋酸和有机溶剂混合，进行重氮化反应，得到二氟甲基重氮甲烷；
在第二反应瓶中，将有机溶剂、酸、氧化剂和硝基烯烃混合，所述第一反应瓶和第二反应瓶通过导管连通，使所述第一反应瓶中产生的二氟甲基重氮甲烷气体导入到所述第二反应瓶中，与硝基烯烃进行[3+2]环化/脱氢芳构化反应，得到所述4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物。
在本发明中，在第一反应瓶中，所述二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯和醋酸的摩尔比优选为1.5∶1.8～2.0∶0.15～0.2，进一步优选为1.5∶1.8∶0.15。在本发明中，所述有机溶剂优选为1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、三氟甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或均三甲苯。本发明对所述有机溶剂的用量不做具体限定，只要能够使二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯和醋酸充分溶解混合即可。
在本发明中，所述重氮化反应的温度优选为50～110℃；时间优选为2～48h。在本发明中，所述重氮化反应的温度是由第一反应瓶中有机溶剂的微沸温度决定的，因为第一反应瓶中重氮化反应生成的二氟甲基重氮甲烷要以气体的状态导入到第二反应瓶中参与[3+2]环化/脱氢芳构化反应，所以，需要控制第一反应瓶中的有机溶剂处于微沸状态，以使二氟甲基重氮甲烷以气态状态挥发出来。
在本发明中，在第二反应瓶中，所述硝基烯烃、酸和氧化剂的用量比优选为0.5∶0.1～0.2∶0.5～1.0，进一步优选为0.5∶0.1∶0.5。在本发明中，所述酸优选为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、苯甲酸或对甲基苯磺酸。在本发明中，所述氧化剂优选为氧气、三氯化铁、氯化铜、氧化铜、氧化银、苯醌或2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌。在本发明中，所述第二反应瓶中的有机溶剂的种类优选与第一反应瓶中的有机溶剂选择一致，在此不再赘述。
在本发明中，所述硝基烯烃的结构如式VI所示：
Figure BDA0002232202160000051
式VI中，R为H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、苯基、邻甲氧基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间氯苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对氰基苯基、对硝基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二溴苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基。
在本发明中，所述[3+2]环化/脱氢芳构化反应的温度优选为50～80℃，进一步优选为70℃；时间优选为2～48h。
在本发明中，所述第一反应瓶和所述第二反应瓶之间通过导管连接；使所述第一反应瓶中的产生的二氟甲基重氮甲烷气体随时导入到所述第二反应瓶中，与第二反应瓶中的硝基烯烃发生[3+2]环化/脱氢芳构化反应，得到所述4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物。
在本发明中，所述第一反应瓶和第二反应瓶中的反应同时进行；只要第一反应瓶中有二氟甲基重氮甲烷产生，就会通过导管导入所述第二反应瓶中进行[3+2]环化/脱氢芳构化反应。在本发明中，对于整个体系的反应时间，优选通过第二反应瓶中的硝基烯烃的加入量控制，当通过薄层色谱检测到所述第二反应瓶的溶液中不含有硝基烯烃，说明反应完全，就可以终止反应。在本发明中，当所述第二反应瓶中的硝基烯烃还未反应完全时，但第一反应瓶中反应速度减慢或者停止的情况，优选在所述第一反应瓶中重新加入二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯、醋酸和有机溶剂进行重氮化反应；对于所述第一反应瓶中，需要重新加入几次二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯、醋酸和有机溶剂进行重氮化反应，根据所述第二反应瓶中的硝基烯烃的加入量来进行调节。
[3+2]环化/脱氢芳构化反应结束后，本发明优选包括将所得[3+2]环化/脱氢芳构化反应液进行后处理，所述处理的步骤优选包括以下步骤：
将所得[3+2]环化/脱氢芳构化反应液冷却至室温，浓缩，将所得浓缩液经硅胶柱层析分离纯化，得到所述4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物。
在本发明中，所述硅胶柱层析所用试剂优选为石油醚和二氯甲烷混合物，所述混合物中石油醚与所述二氯甲烷的体积比优选为6∶1～2∶1。
图1为本发明提供的制备方法的原理图，其中反应瓶A为第一反应瓶，加入二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯、醋酸和有机溶剂，进行重氮化反应，得到二氟甲基重氮甲烷；反应瓶B为第二反应瓶，加入有机溶剂、酸、氧化剂和硝基烯烃，与从反应瓶A导入的二氟甲基重氮甲烷气体进行[3+2]环化/脱氢芳构化反应。
本发明还提供了上述技术方案所述的4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物在制备药物活性分子中的应用。
在本发明的具体实施例中，本发明利用4-苯基-5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑，合成了5-(4-溴苯基)-2-(二氟甲基)-3-苯基-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；还利用4-(4-氟苯基)-5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑经5-(二氟甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑制备得到了TCMDC-124506药物类似物1-(5-(二氟甲基)-4-(4-氟苯)-1-甲基-1H-吡唑)-3-(4-氟苯基)脲。
本发明提供的4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物能够用于制备药物活性分子，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值。
下面结合实施例对本发明提供的4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物及其制备方法与应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
以制备结构式如下的4-苯基-5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑4a为例，所用原料及制备方法为：
Figure BDA0002232202160000071
5mL反应瓶(A)中，依次加入1，4-二氧六环(1.5mL)、二氟乙胺(1，121.6mg，1.5mmol)、亚硝酸叔丁酯(185.6mg，1.8mmol)、乙酸(9.0mg，0.15mmol)，在103℃下搅拌。与此同时，25mL反应瓶(B)中，依次加入1，4-二氧六环(5mL)、(E)-1-苯基-2-硝基乙烯(3a，74.6mg，0.5mmol)、乙酸(6.0mg，0.1mmol)，在氧气氛围(0.5mmol氧气至于氧气球中，通入第二反应瓶)，70℃下搅拌。反应瓶A和反应瓶B用导管相连接，并分别在103℃和70℃反应8小时。为进一步提高产物4a的收率，将上述反应瓶A中的残余物除去，并重新依次加入1，4-二氧六环(1.5mL)、二氟乙胺(1，121.6mg，1.5mmol)、亚硝酸叔丁酯(185.6mg，1.8mmol)、乙酸(9.0mg，0.15mmol)。反应瓶A和反应瓶B分别继续在103℃和70℃反应8小时。该操作再重复2次，使总反应时间为32小时。待反应结束后，冷却至室温，浓缩，经硅胶柱层析分离纯化(石油醚和二氯甲烷的体积比为6∶1～2∶1)得到白色固体4a，其产量为94.5mg，产率为79％，熔点为153.2～155.1℃。
波谱数据为：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46(dd，J＝4.7，9.6Hz，3H)，7.38-7.37(m，2H)，6.71(t，J＝52.9Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ153.6，138.6(t，J＝26.6Hz，1C)，131.1，129.8，129.4，129.1，119.0(t，J＝5.1Hz，1C)，109.7(t，J＝235.8Hz，1C)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-113.92(d，J＝37.0Hz，2F)；HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C10H7F2N3O2[M+Na]+：262.0399；found：262.0402.
图2为本实施例所得化合物的单晶-X射线衍射结构；图3为本实施例所得化合物的核磁共振氢谱图；图4为本实施例所得化合物的核磁共振碳谱图；图5为本实施例所得化合物4a的核磁共振氟谱图。从图2～5可以看出：本实施例成功制备了4-苯基-5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑。
实施例2
以制备结构式如下的4-(邻甲基苯基)-5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑4b为例，所用原料及制备方法为：
Figure BDA0002232202160000081
在实施例1中，所用的(E)-1-苯基-2-硝基乙烯用等摩尔的(E)-1-(2-甲基苯基)-2-硝基乙烯替换，其他步骤与实施例1相同，得到黄色油状物4b，其产量为79.8mg，产率为63％。
波谱数据为：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.31(m，2H)，7.25(td，J＝1.8，7.3Hz，1H)，7.16(d，J＝7.3Hz，1H)，6.61(t，J＝53.0Hz，1H)，2.09(s，3H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ138.9，131.2，131.0，130.1，128.8，126.8，118.2(t，J＝5.0Hz，1C)，109.6(t，J＝235.3Hz，1C)，20.0；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-114.75(d，J＝50.0Hz，2F)；HRMS(ESI-TOF)Calcd.forC11H9F2N3O2[M+H]+：254.0736；found：254.0736.
实施例3
以制备结构式如下的4-(邻氟苯基)-5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑4c为例，所用原料及制备方法为：
Figure BDA0002232202160000082
在实施例1中，所用的(E)-1-苯基-2-硝基乙烯用等摩尔的(E)-1-(2-氟苯基)-2-硝基乙烯替换，其他步骤与实施例1相同，得到黄色油状物4c，其产量为79.7mg，产率为62％。
波谱数据为：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48(dd，J＝7.0，13.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21(t，J＝8.8Hz，1H)，6.80(t，J＝53.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ160.1(d，J＝248.6Hz，1C)，152.8，137.8(t，J＝26.4Hz，1C)，131.7(d，J＝8.5Hz，1C)，124.5(d，J＝3.7Hz，1C)，116.0(d，J＝21.5Hz，1C)，115.0(d，J＝15.4Hz，1C)，111.8(t，J＝4.6Hz，1C)，107.6(t，J＝238.8Hz，1C)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-109.71(s，1F)，-110.54(s，2F).HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C10H6F3N3O2[M+Na]+：280.0304；found：280.0305.
实施例4
以制备结构式如下的4-(3-甲氧苯基)-5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑4d为例，所用原料及制备方法为：
Figure BDA0002232202160000091
在实施例1中，所用的(E)-1-苯基-2-硝基乙烯用等摩尔的(E)-1-(3-甲氧苯基)-2-硝基乙烯替换，其他步骤与实施例1相同，得到黄色固体4d，其产量为100.9mg，产率为75％，熔点为58.9～60.2℃。
波谱数据为：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝7.1Hz，2H)，6.71(t，J＝52.9Hz，1H)，3.80(s，3H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ161.0，130.5，130.2，123.3，118.9(t，J＝5.3Hz，1C)，116.7，115.4，109.6(t，J＝235.8Hz，1C)，55.8；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-109.44(d，J＝52.9Hz，2F).HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C11H9F2N3O3[M+Na]+：292.0504；found：292.0505.
实施例5
以制备结构式如下的4-(3-溴苯基)-5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑4e为例，所用原料及制备方法为：
Figure BDA0002232202160000092
在实施例1中，所用的(E)-1-苯基-2-硝基乙烯用等摩尔的(E)-1-(3-溴苯基)-2-硝基乙烯替换，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体4e，其产量为120.9mg，产率为76％，熔点为166.5～168.4℃。
波谱数据为：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60-7.58(m，2H)，7.36(d，J＝6.4Hz，2H)，6.76(t，J＝53.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ153.5，138.9，134.0，132.8，131.4，131.1，130.1，123.1，117.3(t，J＝4.8Hz，1C)，109.7(t，J＝236.3Hz，1C)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-110.70(d，J＝52.9Hz，2F)；HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C10H6BrF2N3O2[M+Na]+：339.9504；found：339.9507.
实施例6
以制备结构式如下的4-(4-甲苯基)-5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑4f为例，所用原料及制备方法为：
Figure BDA0002232202160000101
在实施例1中，所用的(E)-1-苯基-2-硝基乙烯用等摩尔的(E)-1-(4-甲苯基)-2-硝基乙烯替换，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体4f，其产量为106.3mg，产率为84％，熔点为177.8～179.4℃。
波谱数据为：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.24(d，J＝3.7Hz，4H)，6.66(td，J＝5.1，52.9Hz，1H)，2.38(d，J＝4.9Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ139.9，131.0，130.0，125.9，119.1(t，J＝5.0Hz，1C)，109.6(t，J＝235.7Hz，1C)，21.3；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-113.44(d，J＝52.3Hz，2F)；HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C11H9F2N3O2[M+Na]+：276.0555；found：276.0549.
实施例7
以制备结构式如下的4-(4-氟苯基)-5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑4g为例，所用原料及制备方法为：
Figure BDA0002232202160000102
在实施例1中，所用的(E)-1-苯基-2-硝基乙烯用等摩尔的(E)-1-(4-氟苯基)-2-硝基乙烯替换，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体4g，其产量为87.4mg，产率为68％，熔点为164.6～166.7℃。
波谱数据为：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(dd，J＝5.5，8.3Hz，2H)，7.18(t，J＝8.7Hz，2H)，6.74(t，J＝52.9Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CD3OD)δ164.4(d，J＝247.1Hz，1C)，133.3(t，J＝0.8Hz，1C)，133.2(d，J＝0.7Hz，1C)，125.2(d，J＝3.5Hz，1C)，118.0(t，J＝4.9Hz，1C)，116.3(d，J＝22.1Hz，1C)，109.7(t，J＝235.5Hz，1C)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-110.67(d，J＝52.9Hz，2F)，(-110.99)-(-111.05)(m，1F)；HRMS(ESI-TOF)Calcd.forC10H6F3N3O2[M+H]+：258.0485；found：258.0492.
实施例8
以制备结构式如下的4-(3，5-二溴苯基)-5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑4h为例，所用原料及制备方法为：
Figure BDA0002232202160000111
在实施例1中，所用的(E)-1-苯基-2-硝基乙烯用等摩尔的(E)-1-(3，5-二溴苯基)-2-硝基乙烯替换，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体4h，其产量为172.7mg，产率为87％，熔点为191.2～193.5℃。
波谱数据为：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82(td，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.58(d，J＝1.7Hz，2H)，6.82(t，J＝53.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ135.2，133.2，133.1，123.6，115.8(t，J＝4.4Hz，1C)，109.8(t，J＝236.8Hz，1C)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-114.02(d，J＝45.9Hz，2F)；HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C10H5Br2F2N3O2[M+Na]+：417.8609；found：417.8617.
实施例9
以制备结构式如下的4-(2-噻吩基)-5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑4i为例，所用原料及制备方法为：
Figure BDA0002232202160000112
在实施例1中，所用的(E)-1-苯基-2-硝基乙烯用等摩尔的(E)-1-(2-噻吩基)-2-硝基乙烯替换，其他步骤与实施例相同，得到黄色固体4i，其产量为60.1mg，产率为49％，熔点为75.8～77.2℃。
波谱数据为：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝3.6，5.2Hz，1H)，6.81(t，J＝52.8Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ153.8，139.1(t，J＝26.3Hz，1C)，131.2，129.3，128.2，128.1，111.9(t，J＝2.5Hz，1C)，109.5(t，J＝236.1Hz，1C)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-118.00(d，J＝52.8Hz，2F)；HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C8H5F2N3O2S[M+Na]+：267.9963；found：267.9968.
实施例10
以制备结构式如下的4-(环己基)-5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑4j为例，所用原料及制备方法为：
Figure BDA0002232202160000121
在实施例1中，所用的(E)-1-苯基-2-硝基乙烯用等摩尔的(E)-1-(环己基)-2-硝基乙烯替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4j，其产量为73.6mg，产率为60％，熔点为102.5～104.3℃。
波谱数据为：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.13(t，J＝53.4Hz，1H)，3.21(t，J＝12.1Hz，1H)，1.83-1.74(m，5H)，1.64(dd，J＝10.8，22.7Hz，2H)，1.47-1.28(m，3H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ123.2，110.2(t，J＝237.5Hz，1C)，35.6，33.2，27.9，26.8；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-117.68(s，2F)；HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C10H13F2N3O2[M+H]+：246.1049；found：246.1051.
实施例11
以制备结构式如下的抗炎试剂类似物5-(4-溴苯基)-2-(二氟甲基)-3-苯基-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶5为例，所用原料及制备方法为：
Figure BDA0002232202160000122
50mL圆底烧瓶中依次加入4-苯基-5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑(4a，1.2g，5.0mmol)，1，4-环己二烯(1.2g，15.0mmol)，10％Pd/C(500mg)，甲醇(25mL)。接着在微波反应器中，120℃条件下反应3小时。反应液冷却至室温后，砂芯漏斗过滤，浓缩后经硅胶柱分离纯化(石油醚和乙酸乙酯的体积比为2∶1)，得到浅红色油状物4-苯基-5-二氟甲基-3-氨基-1H-吡唑(4a-1)，其产量为972.8mg，产率为93％。波谱数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(t，J＝7.4Hz，2H)，7.38(d，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.2Hz，1H)，6.65(t，J＝54.1Hz，1H)，6.40(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ147.6，139.9(t，J＝24.7Hz，1C)，130.8，129.2，129.0，127.3，110.6(t，J＝235.0Hz，1C)，105.8；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-111.23(d，J＝54.0Hz，2F)；HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C10H9F2N3[M+H]+：210.0837；found：210.0844.
25mL圆底烧瓶中依次加入4-苯基-5-二氟甲基-3-氨基-1H-吡唑(4a-1，41.8mg，0.2mm0l)，1-(4-溴苯基)-4，4，4-三氟丁烷-1，3-二酮(59.0mg，0.2mmol)，乙酸(6.0mL)，并在回流条件下反应3小时。反应液冷却至室温，浓缩，经硅胶柱分离纯化(石油醚和乙酸乙酯的体积比为10∶1)，得到浅黄色固体5-(4-溴苯基)-2-(二氟甲基)-3-苯基-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(5)，其产量为84.3mg，产率为90％，熔点为172.5～173.2℃。波谱数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85-7.83(m，2H)，7.70(s，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54(t，J＝7.6Hz，2H)，7.44(t，J＝7.4Hz，1H)，7.00(t，J＝53.5Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ155.0，148.8(t，J＝27.4Hz，1C)，147.0，134.9(q，J＝37.8Hz，1C)，134.6，132.6，130.0(t，J＝1.7Hz，1C)，129.3，128.9，128.7，128.0，126.6，119.4(q，J＝274.9Hz，1C)，112.3，111.7(t，J＝236.8Hz，1C)，105.1(q，J＝4.0Hz，1C)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-68.74(s，3F)，-111.21(d，J＝53.5Hz，2F)；HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C20H11BrF5N3[M+Na]+：489.9949；found：489.9955.
实施例12
以制备结构式如下的TCMDC-124506药物类似物1-(5-(二氟甲基)-4-(4-氟苯)-1-甲基-1H-吡唑)-3-(4-氟苯基)脲6为例，所用原料及制备方法为：
Figure BDA0002232202160000131
50mL圆底烧瓶中依次加入4-(4-氟苯基)-5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑(4g，771.5mg，3.0mmol)，碳酸钾(415mg，3.0mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，碘甲烷(851.4mg，6mmol)。室温下反应1小时后，加入20mL乙酸乙酯，并用饱和氯化钠萃取(3×20mL)，有机相用无水硫酸镁干燥后，浓缩，并经硅胶柱分离纯化(石油醚和乙酸乙酯的体积比为10∶1)，得到白色固体5-(二氟甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑(4g-1)，其产量为650.9mg，产率为80％，熔点为128.7～130.2℃。波谱数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.29(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，6.39(t，J＝51.8Hz，1H)，4.18(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.4(d，J＝250.1Hz，1C)，135.1(t，J＝24.2Hz，1C)，132.2(d，J＝8.5Hz，1C)，122.8(d，J＝3.6Hz，1C)，119.8(t，J＝6.2Hz，1C)，116.2，116.0，107.4(t，J＝236.5Hz，1C)，40.3(t，J＝2.7Hz，1C)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-111.34(s，1F)，-113.44(d，J＝51.2Hz，2F)；HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C11H8F3N3O2[M+Na]+：294.0461；found：294.0465.
25mL圆底烧瓶中依次加入5-(二氟甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑(4g-1，271.2mg，1.0mmol)，1，4-环己二烯(240.4mg，3.0mmol)，10％Pd/C(100mg)，甲醇(25mL)。接着在微波反应器中，120℃条件下反应3小时。反应液冷却至室温后，砂芯漏斗过滤，浓缩后经硅胶柱分离纯化(石油醚和乙酸乙酯的体积比为2∶1)，得到黄色固体5-(二氟甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-氨基-1H-吡唑(4a-2)，其产量为229.2mg，产率为95％，熔点为67.1～68.9℃。波谱数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.23(m，2H)，7.09(t，J＝8.7Hz，2H)，6.41(t，J＝52.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.48(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.3(d，J＝247.5Hz，1C)，150.8，131.7(t，J＝23.2Hz，1C)，131.1(d，J＝8.1Hz，1C)，126.5(d，J＝3.1Hz，1C)，116.3(d，J＝21.6Hz，1C)，109.6(t，J＝6.2Hz，1C)，108.6(t，J＝234.5Hz，1C)，37.8(t，J＝2.3Hz，1C)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-112.09(d，J＝52.7Hz，2F)，(-114.13)-(-114.17)(m，1F)；HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C11H10F3N3[M+Na]+：264.0719；found：264.0725.
25mL圆底烧瓶中依次加入5-(二氟甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-氨基-1H-吡唑(4a-2，120.6mg，0.5mmol)，干燥吡啶(10.0mL)，4-氟苯基异氰酸酯(75.4mg，0.55mmol)，在室温下反应4小时后，浓缩，经浓缩后经硅胶柱分离纯化(石油醚和乙酸乙酯的体积比为5∶1)，得到白色固体1-(5-(二氟甲基)-4-(4-氟苯)-1-甲基-1H-吡唑)-3-(4-氟苯基)脲(6)，其产量为149.4mg，产率为79％，熔点为176.5～177.3℃。波谱数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.97(s，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.25-7.22(m，2H)，7.15(t，J＝8.6Hz，2H)，7.03-6.98(m，2H)，6.68(s，1H)，6.45(t，J＝52.3Hz，1H)，4.01(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.0(d，J＝249.6Hz，1C)，159.3(d，J＝242.5Hz，1C)，152.3，144.6，134.3(d，J＝2.8Hz，1C)，132.5(t，J＝23.5Hz，1C)，131.7(d，J＝8.3Hz，1C)，123.9(d，J＝3.4Hz，1C)，122.1(d，J＝7.9Hz，1C)，116.9(d，J＝21.8Hz，1C)，115.7(d，J＝22.5Hz，1C)，110.8(t，J＝6.1Hz，1C)，108.1(t，J＝235.7Hz，1C)，38.5；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-111.97(dd，J＝4.0，9.3Hz，1F)，-112.82(d，J＝52.4Hz，2F)，(-119.25)-(-119.30)(m，1F)；HRMS(ESI-TOF)Calcd.forC18H14F4N4O[M+Na]+：401.0996；found：401.0989.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
采用两瓶反应装置，在第一反应瓶中，将二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯、醋酸和有机溶剂混合，进行重氮化反应，得到二氟甲基重氮甲烷；
在第二反应瓶中，将有机溶剂、酸、氧化剂和硝基烯烃混合，所述第一反应瓶和第二反应瓶通过导管连通，使所述第一反应瓶中产生的二氟甲基重氮甲烷气体导入到所述第二反应瓶中，与硝基烯烃进行[3+2]环化/脱氢芳构化反应，得到所述4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物；
所述4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物具有式I所示的结构：
Figure 953773DEST_PATH_IMAGE001
式I；
式中，R为H、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基、苯基、邻甲氧基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间氯苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对氰基苯基、对硝基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二溴苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基；
所述硝基烯烃具有式VI所示结构：
Figure 343297DEST_PATH_IMAGE002
式VI；
所述有机溶剂为1,4-二氧六环；
所述酸为乙酸；
所述氧化剂为氧气。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯和醋酸的摩尔比为1.5：1.8~2.0：0.15~0.2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述重氮化反应的温度为50~110℃，时间为2~48h。
4.据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硝基烯烃、酸和氧化剂的用量比为0.5：0.1~0.2：0.5~1.0。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述[3+2]环化/脱氢芳构化反应的温度为50~80℃，时间为2~48h。
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