KR20190070335A

KR20190070335A - 미세바늘 전달 시스템 및 방법

Info

Publication number: KR20190070335A
Application number: KR1020197012519A
Authority: KR
Inventors: 레이몬드 조세프 프란시스; 데이비드 바딘; 그레고리 리 헌트
Original assignee: 유니버시티 메디컬 파마슈티컬스 코퍼레이션
Priority date: 2016-11-23
Filing date: 2017-11-22
Publication date: 2019-06-20
Also published as: MA46885A; CA3043221A1; EP3544586A1; JP2020500173A; WO2018098343A1; AU2017363296A1; MX2019005614A; US20180161252A1

Abstract

피부에 적용하기에 적합한 미세바늘 장치 및 미세바늘 장치를 이용하는 방법. 상기 미세 바늘은 선택적으로 피부 내에 용해될 때 미용상의 이점을 제공하는 하나 이상의 생체 적합성 중합체로 제조된다. 선택적으로, 상기 미세 바늘은 또한 다른 활성 성분을 피부에 전달하기 위해 이용될 수 있다. 상기 장치는 미세 바늘 층, 액체 용해성 중합체의 중간층, 및 상기 중간층과 유체 연통하는 외부의 액체 투과성 층을 포함하는 것을 특징으로 한다. 이용시, 미세 바늘이 피부 표면을 관통하도록 장치가 피부에 도포된다. 외부층에 액체(예를 들어, 물)가 도포되어 중간층을 용해시킴으로써 피부 내의 미세 바늘을 장치 본체로부터 분리시킨다. 다음에 장치의 나머지 부분이 제거되고 폐기된다.

Description

미세바늘 전달 시스템 및 방법

관련 출원에 관한 참고사항

본 출원은 2016년 11월 23일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/425,987호의 우선권을 청구한다. 상기 가특허 출원에 대한 우선권이 명확하게 청구되고 상기 가 특허출원의 모든 공개내용이 모든 목적을 위해 본원에서 참고로 한다.

공개된 실시예는 일반적으로 치료법(therapeutics)을 선택적으로 포함하고 피부에 적용(application)하기 위한 개선된 미세바늘 장치 및 미세바늘 장치를 제조하는 방법에 관한 것이다.

미세바늘(microneedle) 경피 약물 전달 시스템으로서 이용되고 화장품 도포를 위해 피부에 직접 중합체를 전달하기 위해 이용된다. 생분해성 미세바늘이 일반적으로 이용된다. 종래기술의 장치에 의하면 피부와 접촉하는 기판 층을 가진 패치(patch)에 부착된 생분해성 미세 바늘이 제공된다. 이용시에, 기판 층 또는 패치는 피부에 도포되고 압력이 가해져서 미세 바늘이 각질 층(stratum corneum)을 관통한다. 상기 장치가 가지는 문제점에 의하면, 미세바늘이 하부의 피부층 내에 용해되는 동안, 패치는 피부에 부착된 채로 유지되어야 한다. 미세 바늘 용해는 특정 미세 바늘 성분에 따라 여러 시간 내지 하루 이상의 시간이 걸릴 수 있다. 이러한 장시간 동안 이용자가 장치를 착용하는 것은 종종 불편하고 보기 싫고 불편하다. 따라서, 장치/미세바늘의 성능에 영향을 주지 않고 각질층을 통해 미세바늘을 효과적으로 전달하고 짧은 시간 내에 제거될 수 있는 생체 적합성/생분해성 미세바늘 장치가 제공되어야 한다.

본 발명은 피부에 적용하기에 적합한 미세바늘 장치를 제공한다. 미세바늘 장치의 다양한 실시예 및 특징들이 아래와 같이 설명된다.

하나의 특징에 의하면, 본 발명은(a) 팁 영역 및 기저부 영역을 갖는 복수 개의 생체 적합성 미세 바늘을 포함하는 제1층, (b) 상기 제1층의 기저부 영역에 부착된 수용성 폴리머를 포함하는 제2층, 및 (c) 상기 제2층과 유체 연통하고 물 투과성 부분을 포함하는 제3층을 포함한다.

일부 실시예들에서, 상기 제1층은 상기 미세 바늘과 인접하고 상기 기저부 영역에 부착된 기판 층을 더 포함한다. 다른 실시예들에서 상기 제1층은 기판층을 가지지 않고 상기 미세 바늘은 각각의 기저부 영역들에서 상기 제2층에 부착된다.

일부 실시예에서, 미세바늘은 풀루란(pullulan), 히알루론산(HA), 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리 락틱 코 글리콜 산(PLGA), 셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(SCMC), 하이드록시에틸 셀룰로오즈(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC), 아밀로펙틴(AMP), 실리콘, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리(비닐피롤리돈 -코- 메타크릴산)(PVA-MAA), 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트(pHMEA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리아크릴산, 크론드로이틴 황산염, 덱스트린, 덱스트란, 말토덱스트린, 키틴, 키토산, 모노 -및 폴리사카라이드, 갈락토오스 및 말토스를 포함하는 군으로부터 선택된 한 개이상의 폴리머를 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 미세 바늘은 히알루론산 또는 히알루론산 및 풀루란의 혼합물을 포함한다.

일부 실시예에서, 상기 미세 바늘은 적어도 하나의 당 알코올(예를 들어, 만니톨, 소르비톨 및 자이리톨)을 추가로 포함한다.

일부 실시예에서, 미세 바늘은 또한 활성 성분을 포함한다.

일부 실시예에서, 제2층은 풀루란, PVP, PGA, PLGA, PLA 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 중합체를 포함한다.

선택적으로, 상기 제3층은 상기 제1층 및 상기 제2층의 외측 치수를 넘어 연장되는 오버행 영역을 더 포함하고, 상기 오버행 영역은 피부를 향하는 표면위에서 접착제를 추가로 포함한다.

일부 실시예에서, 미세 바늘은 1.0% 내지 7.5%의 히알루론산(HA), 2.5% 내지 15%의 풀루란 및 0.5% 내지 5.0%의 만니톨을 포함한다. 히알루론산(HA)은 가교결합 구조 또는 비가교결합 구조를 가질 수 있다. 선택적으로 비가교결합 구조를 가진 히알루론산(HA)은 3% 내지 6%의 농도로 존재한다. 선택적으로, 가교결합 구조를 가진 히알루론산(HA)은 1% 내지 4%의 농도로 존재한다. 선택적으로, 풀루란은 3% 내지 6%, 5% 내지 10% 및 4% 내지 12%를 포함한 약 3% 내지 12%의 농도를 가질 수 있다.

다른 실시예에서, 미세 바늘은 저 분자량 HA( "저 MW HA") 및 고 분자량 HA( "고 MW HA")의 혼합물을 포함한다. 일부 실시예에서, 저 MW HA는 예를 들어 1.0 내지 3.0%(예를 들어, 약 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.25%, 1.5% 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75% 및 5%)를 포함하는 약 2.25 내지 5%의 농도로 존재하고, 고 MW HA는 예를 들어, 약 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75% 및 3.0%를 포함하는 약 0.25% 내지 3.0%으 농도로 존재한다.

일부 실시예에서, 미세 바늘은 다이아몬드 형상을 갖는다.

또 다른 양태에서, 본 출원은 미용 중합체를 피부에 전달하기 위한 방법으로서, (a) 본 출원에 공개된 세 개층의 미세바늘 장치를 제공하는 단계; (b) 상기 장치를 대상물의 피부 영역에 적용하는 단계; (c) 복수 개의 미세 바늘이 피부 영역의 각질층을 천공시키기에 충분하고 피부를 향하는 압력을 제3층에 가하는 단계; (d) 제2층을 용해시키기 위해 상기 제3층에 액체(예를 들어, 물, 수용액 또는 용기 용제를 포함한 용액)를 도포하는 단계; (e) 상기 제2층이 실질적으로 완전히 용해될 때까지 (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60 또는 120분 미만의) 일정시간 동안 기다리는 단계; 및 (f) (상기 미세바늘이 상기 피부 영역내에 박히도록 피부 영역으로부터 장치를 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.

또 다른 특징에 의하면, 본 발명은 1.0% 내지 7.5%의 히알루론산(HA) 및 2.5% 내지 15%의 풀루란을 포함하는 복수 개의 생체 적합성 미세 바늘을 갖는 장치를 제공한다. 선택적으로, 미세 바늘은 또한 예를 들어 약 0.5% 내지 5.0%를 포함하는 임의의 적합한 농도로 존재할 수 있는 당 알코올(예를 들어 만니톨)을 포함한다. 상기 히알루론산(HA)은 가교 구조 또는 비가교 구조를 가질 수 있으며, 본원에 설명된 것처럼 저 MW HA 만 포함하거나, 고 MW HA 만 포함하거나 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 1.0% 내지 7.5%의 히알루론산(HA) 및 0.5% 내지 5.0%의 당 알코올(예를 들어, 만니톨)을 포함하는 복수 개의 생체 적합성 미세 바늘을 갖는 장치를 제공한다. 히알루론산(HA)은 가교 구조 또는 비가교 구조를 가질 수 있으며, 본원에 설명된 것처럼 저 MW HA 만 포함하거나, 고 MW HA 만 포함하거나 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

"미세바늘"은 본원에 설명된 것처럼 복수 개의의 돌출부를 의미하며, 중간층의 내부 표면 또는 존재한다면 기판 층의 내부 표면으로부터 미세바늘의 팁(tip)까지 측정된 예를 들어, 약 300㎛ 내지 1,000㎛ 또는 약 400㎛ 내지 800㎛를 포함하고 약 100㎛, 200㎛, 300㎛, 400㎛, 500㎛, 600㎛, 700㎛, 800㎛, 900㎛, 1,000㎛, 1,100㎛, 1,200㎛, 1,300㎛, 1,400㎛ 및 1,500㎛를 포함하는 높이(h)를 갖는다. 다른 실시예에서, 미세 바늘의 종횡비(즉, 높이 대 기저부의 비)는 예를 들어, 약 1.0, 1.25, 1.5, 1.75, 2.0, 2.25, 2.5, 2.75, 3.0, 3.25, 3.5, 3.75 및 4.0을 포함하여 약 1.0 내지 4.0이다. 일부 실시예에서, 미세바늘은 약 50㎛, 100㎛, 150㎛, 200㎛, 250㎛, 300㎛, 350㎛, 400㎛, 450㎛, 500㎛, 550㎛ 또는 600㎛의 기저부의 절대 치수를 갖는다. 다른 실시예에서, 미세 바늘은 약 400:200㎛, 600:300㎛ 또는 800:400㎛의 절대 치수(높이 대 기저부)를 갖는다. 미세 바늘은 예를 들어, 원뿔, 다이아몬드, 사면체 및 피라미드 형상을 포함하는 임의의 적합한 형상으로 형성될 수 있다.

"풀루란"은 말토트리오스(maltotriose) 내의 3개의 글루코오스 단위가 α-1, 4글리코시드 결합(glycosidic bond)에 의해 결합되고 연속적인 말토트리오스 단위가 α-1,4- 글리코시드 결합에 의해 결합되는 말토트리오스 단위를 포함한 다당류 (polysaccachride) 중합체를 의미한다. 일부 실시예에서, 풀루란은 약 7,500 내지 15,000 Da를 포함하여 (예를 들어, 약 5,000, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 14,000, 15,000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000 및 20,000 Da 이상) 약 5,000 내지 20,000 Da의 평균 분자량을 가진다.

미세바늘과 관련하여 "근위" 또는 "내부"는 대상자/이용자와 가장 가까운 장치의 층 또는 표면(예를 들어, 피부를 향하는 표면)을 나타낸다. 피부에 도포될 때, 장치의 근위/내부 표면은 피부와 먼저 접촉하고 초기에 미세바늘 배열을 포함하는 표면이다.

미세바늘과 관련하여 "원위" 또는 "외부"는 근위/내부 표면에 대하여 피부로부터 가장 멀리 떨어진 장치의 층 또는 표면을 나타낸다. 피부에 도포될 때,

원위 표면은 근위/내부 층의 전체 또는 일부분에 대해 보호성, 폐쇄성, 반-폐쇄성, 투과성, 반투과성 또는 비 투과성 커버링을 형성할 수 있다. 원위/외부 층은 근위/내부 층보다 더 큰 면적을 가질 수 있고, 따라서 모서리를 향하여 피부와 접촉할 수 있다. 선택적으로, 원위/외부 층은 내부 층을 피부에 대해 고정하도록 적응되고 내부를 향하는 접착제를 가질 수 있다. 내부를 향하는 접착제는 둘레부(perimeter)의 전체 둘레 또는 둘레의 단지 일부분을 감싸며 형성될 수 있다. 또한, 접착제는 연속적인 접착 스트립 또는 둘레부 주위에 위치한 불연속적인 점 또는 접착제 패치일 수 있다.

상대적 중합체 농도(즉, 백분율)과 관련하여, 편의상, 몰딩 및 건조 작업 이전에 용액 속의 중합체 농도가 고려된다.

도 1은, 예시적인 미세바늘 장치를 개략적으로 도시한 단면도.
도 2A 내지 도 2B는 미세바늘 배열 구성을 개략적으로 도시한 평면도.
도 2C 내지 도 2D는 미세바늘 배열 구성의 분해 프로파일(dissolution profile)을 개략적으로 도시한 평면도.
도 3은 다이아몬드 미세바늘의 설계를 개략적으로 도시한 도면.

일반적으로 피부에 적용하기 위한 미세바늘 장치의 바람직한 실시예가 제공된다. 상기 장치는 일반적으로 미세한 선, 주름, 임신선(stretch marks), 흉터, 셀룰라이트(cellulite) 및 다른 피부 결함을 줄이거나 없애기 위해 또는 피부를 매끄럽게 하고, 질감(texture)을 주고, 조이거나, 및/또는 피부에 수분을 공급(hydrate)하기 위해 피부 표면 아래에 중합체 조성물을 전달하고 용해 가능한 미세 바늘 배열을 제공한다. 선택적으로, 미세 바늘은 비용해 미세바늘의 중합체 성분(polymeric formulation)을 제외한 하나 이상의 치료제 또는 화합물을 포함하며 피부에 전달할 수 있다. 미세바늘 장치는 예를 들어 얼굴(뺨, 이마 및/또는 안와(periobital) 부위) 목, 골격, 손등, 겨드랑이, 팔, 다리를 포함하여 치료가 필요한 신체 부위의 피부에 적용될 수 있다. 상기 장치는 임의의 형상을 가질 수 있으며, 일반적으로 상기 형상은 인체상의 원하는 적용 부위에 따라 변한다.

미세바늘 장치

하나의 특징에 의하면, 본 공개내용은 도 1에 도시된 것처럼 3개 층의 미세 바늘 장치(10)를 제공한다. 일반적으로, 상기 장치는 복수의 미세 바늘(110)들(예를 들어, 미세 바늘 배열)을 포함하는 내부/근위 층(100), 용해 가능한 중간 기판 층(200) 및 투과성(permeable) 외부/원위 지지(backing) 층(300)을 포함한다. 각각의 층은 아래에서 더 자세히 설명한다.

미세 바늘을 포함하는 내부 층

내부 층은 이용자의 피부 속에 가압되도록 설계되고 용해 가능한 미세 바늘들을 포함한다. 미세 바늘(110)은 배열(즉, 규칙적이고 주문 패턴(ordered pattern)로 제공되거나 상기 제1층의 내부 표면상에 무작위로 분포될 수 있다. 미세 바늘들은 평행한 배열(도 2A) 또는 오프셋 배열(도 2B)을 가지며 구성될 수 있다. 일반적으로, 미세 바늘(110)이 규칙적으로 이격된 행 및 열 속에 들어가 격자(grid) 형태의 패턴을 형성하도록 배열이 구성된다. 평행한 배열에 있어서, 임의의 주어진 열에 대해 미세 바늘(110)이 모든 행에 존재하도록 인접한 행 및 열에 배열된 미세 바늘(110)들 서로 나란히 배열된다. 오프셋 배열에 있어서, 임의의 주어진 열에 대해, 미세 바늘(110)들이 인접한 열에 매초 동안 존재하도록 인접한 열의 미세 바늘(110)들은 다른 위상(out of phase)을 가진다. 예를 들어, 도 2B에 도시된 것처럼, 홀수 번호의 행(rows)은 짝수 번호의 열에서만 미세바늘을 가지며, 짝수 번호의 열은 홀수 번호의 열에서만 미세바늘(110)을 갖는다.

일 실시예에서, 미세 바늘(110)은 도 2B에 도시된 것처럼, 오프셋 배열로 구성되어 각 열의 미세 바늘이 미세 바늘(110) 들사이의 거리 "d"의 약 50% 만큼 인접한 열로부터 오프셋 배열을 가진다. 상기 오프셋 배열은 (피부의 외부표면을 매끄럽게 하거나 선 및/또는 주름을 제거하기 위한) 피부 필러(skin filler)로서 설계되고 중합체로 제조된 팽창 가능한 미세 바늘(110)에 대하여 평행한 배열에 비해 상당한 장점을 제공한다. 형상(예를 들어, 원추형 및 피라미드형)과 무관하게, 미세 바늘(110)들은 일반적으로 용해되어 피부 내에서 중합체 후광부(halo)(111)를 형성하며, 상기 후광부는 후광부 중심/미세 바늘 본체와 더 가까운 위치에서 더 높은 중합체 농도를 가지며 실질적으로 원형으로 형성된다. 도 2C에 도시된 것처럼, 평행한 배열 내의 미세 바늘(110)이 용해되어 빈 영역(112)이 형성되고, 상기 빈 영역은 미세 바늘(110)의 크기 및 간격에 따라 중합체가 상당히 적거나 전혀 없는 것을 특징으로 한다. 빈 영역(112)이 존재하면 피부가 덩어리를 형성(lumpy)하거나 움푹 들어가게 된다. 대조적으로, 도 2D에 도시된 것처럼, 오프셋 배열 내의 미세 바늘(110)이 용해되어 상당히 더 작은 빈 영역(112)이 형성되고 이에 따라 상대적으로 더욱 매끄럽고 바람직한 효과를 형성한다. 또한, 오프셋 배열에 의해, 미세 바늘 플랫폼을 이용하여 전달될 수 있는 미용 또는 치료 약제는 보다 균일하게 분산된다.

개별 미세 바늘(110)은 임의의 적절한 형상 및 치수를 가질 수 있다. 예를 들어, 미세 바늘(110)은 피라미드, 돌출(prongs)형상, 다이아몬드 및 원추형상으로 형성될 수 있다. 미세 바늘의 다양한 형상 및 설계에 대한 검토가 본 출원에서 전체 내용을 참고로 하고 Prausnitz 씨 등의 Adv. Drug Deliv. Rev. 56: 581- 587, 2004 및 문헌 제 WO 2011/076537호에 설명된다. 일 실시예에서, 미세 바늘(110)은 도 3에 도시된 것처럼 다이아몬드 형상을 갖는다. 다이아몬드 형상의 미세 바늘은 대칭구조를 가지거나 가지지 않을 수 있는 상부 몸체 부분(111) 및 하부 몸체 부분(112)을 가진다. 기저부(base)는 도 2에 도시된 것처럼 중간의 기판 층(200)이거나 상기 중간의 기판 층(200)에 부착되고 기저부 영역의 미세 바늘들과 연결되며 인접한 기판 층을 포함할 수 있다. 도 3에 도시된 다이아몬드 형상의 미세 바늘(110)이 원추형 몸체(111)를 가지더라도 상기 몸체(111)는 예를 들어 피라미드 형상을 포함하는 임의의 적합한 형상을 가질 수 있다. 하부 몸체 부분(112)은 예를 들어 미세 바늘(110)이 가지는 전체 높이(h)의 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50%의 높이를 포함한 유리한 치수를 가질 수 있다. 다이아몬드 형상의 미세 바늘(110)은 다른 형상을 가진 미세 바늘과 비교하여 장치로부터 구체적으로 중간의 기판 층(200)이 용해될 때 더욱 신속하게 분리될 수 있는데, 하부 몸체 부분이 미세 바늘(110)의 기저부 영역 및 중간의 기판 층(200)사이에서 상대적으로 작은 부착점(point of attachment)을 가지기 때문이다.

미세 바늘(110)은 피부에 적용하기에 적합한 임의의 높이를 가질 수 있다. 미세바늘(110)의 높이는 특정 깊이 또는 예를 들어, 표피, 진피 및 피하 조직, 또는 진피/표피 접합부와 같은 특정 경계 영역을 포함하는 피부층들에 도달하거나 목표로 하도록 선택될 수 있다.

내부 층(100)은 연속적이거나 불연속적일 수 있다. 연속적인 내부 층은 일반적으로 상대적으로 얇고 원위 면에서 중간층(200)에 가역적으로 접합되거나 비가역적으로 접합되며 근위면으로부터 연장되는 복수의 미세 바늘(110)을 포함하는 기판 층을 가진다. 불연속적인 내부 층(100)은 중간층(200)에 의해 직접 지지되고 중간 층에 부착된 복수의 미세 바늘(110)만을 포함한다. 상기 기판 층의 중합체 조성물이 본원에 설명된 중간 기판 층(200)의 다른 요건들을 충족시킬 때 연속적인 내부 층의 기판 층은 중간의 기판 층(200)으로도 이용될 수 있다.

내부 층(100)은 예를 들어, 적어도 약 50, 100, 250, 500, 750, 1000, 2,500, 5,000, 7,500 또는 10,000개/㎠의 미세바늘을 포함하는 10 내지 10,000개/㎠ 이상의 미세바늘을 포함할 수 있다.

미세바늘(110)은 (예를 들어, 피부에 용해되는)임의의 적합한 생체 적합성 및 생분해성 중합체로 형성될 수 있다. 예를 들어, 용해될 수 있고 적합한 중합체는 풀루란(pullulan), 히알루론산(HA), 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리 락틱 코 글리콜 산(PLGA), 셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(SCMC), 하이드록시에틸 셀룰로오즈(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC), 아밀로펙틴(AMP), 실리콘, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리(비닐피롤리돈 -코- 메타크릴산)(PVA-MAA), 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트(pHMEA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리아크릴산, 크론드로이틴 황산염, 덱스트린, 덱스트란, 말토덱스트린, 키틴, 키토산, 모노 -및 폴리사카라이드, 갈락토오스 및 말토스 및 이들의 혼합물을 포함한다.

일부 실시예들에서, 미세 바늘은 (즉, 하나 이상의 다른 중합체와 조합하여) 히알루론산("HA")으로부터 제조되거나 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 예를 들어 이황화물 가교 결합(disulfide crosslinked)된 HA를 포함하는 HA가 가교 결합된다. HA는 임의의 적합한 방법 및 유도체 계획에 의해 이황화물 가교 결합될 수 있다. HA는 예를 들어, 디하이드라자이드(dihydrazide) 기능화된 HA를 포함한다(예를 들어, 미국 특허 제5,616,568호 및 슈(Shu) 씨 등의 Biomacromolecules, 3:1304-1311, 2002를 참고하고, 각각의 전체 내용이 본원에서 참고한다). HA의 특정 형태와 농도는 미세 바늘의 원하는 특성에 기초하여 선택된다. 일부 실시예들에서, HA 부분은 단일 분자량 또는 다중 분자량의 HA를 포함하는 특징/유도된 HA 및/또는 유도되지 않은 HA의 하나 이상의 형태를 포함하는 특징을 가질 수 있다. 적절한 HA는 예를 들어 약 200 kDa 내지 < 1 MDa(예를 들어, 약 250 kDa, 300 kDa, 350 kDa, 400 kDa, 450 kDa, 500 kDa, 600 kDa, 700 kDa, 750 kDa, 800 kDa, 900 kDa 및 950 kDa)를 가지는 "저분자량"의 HAs 및 약 1 내지 3 MDa(예를 들어, 약 1.0 MDa, 1.1 MDa, 1.2 MDa, 1.3 MDa, 1.4 MDa, 1.5 MDa, 1.6 MDa, 1.7 MDa, 1.8 MDa, 1.9 MDa, 2.0 MDa, 2.2 MDa, 2.4 MDa, 2.6 MDa, 2.8 MDa 및 3.0 MDa)의 평균 분자량(MW)를 갖는 "고분자량"의 HAs를 포함한다.

일부 실시예에서, 미세 바늘은 본원에 기재된 임의의 농도 또는 농도의 조합을 가진 풀루란 및 HA를 포함한다.

일 실시예에서, 내부/미세바늘 층은 불연속적이고 중간 기판 층에 부착된다. 본원에 기술된 것처럼 미세 바늘이 우선 형성되고, 중간의 기판 층이 미세 바늘에 부착된다. 다른 실시예에서, 내부/미세바늘 층은 연속적이며, 미세바늘들은 동일하거나 상이한 중합체의 얇은 기판 층과 연속적으로 형성된다. 기판 층은 수용성, 불수용성을 가지거나 부분적으로 수용성을 가질 수 있다.

중간의 기판 층

중간 기판 층(200)은 미세 바늘(110)을 지지하고 지지층(300)과 함께 충분한 구조적 강성을 제공하도록 적응되어 미세 바늘(110)에 힘을 효과적으로 전달하고 가하여 미세 바늘이 각질을 관통할 수 있다. 일 실시예에서, 중간 기판 층(200)은 수용성 중합체 또는 수용성 중합체들의 혼합물로 형성된다. 바람직하게, 실질적으로 모든 중간 기판 층(200)들은 수용성 중합체 또는 수용성 중합체들의 혼합물로 형성된다. 물이 적용되고 층이 용해될 때 내부 층(100)이 장치의 모든 잔여물로부터 완전히 분리되도록 중간 기판 층(200)이 구성된다. 중간 기판 층이 용해되어 발생되는 임의의 수성 잔류물은 피부에 매립된 미세 바늘을 방해하지 않도록 이용자가 조심해서 닦아 낼 수 있다.

일부 변형예에서, 미세 바늘(110)들이 중간 기판 층(200)에만 부착되고 지지되도록 내부 층(100)은 불연속적이다. 이용되는 중합체의 구조적 특성 및 상기 중간 기판 층(200)이 부착되는 지지층(300)의 구조적 특성에 따라 중간층은 적합한 두께를 가질 수 있다. 편리하게, 중간 기판 층(200)의 두께는 예를 들어 약 5밀(mils), 10밀, 15밀, 20밀, 25밀 또는 30밀을 포함하여 약 5 내지 30 밀(예를 들어, 약 10 내지 20밀)이다.

적합한 수용성 중합체는 예를 들어 풀루란, PVP, PGA, PLGA, PLA 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 실시예에서, 중간 기판 층(200)은 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 풀루란이다. 수용성 이외에, 중간 기판 층(200)의 선택, 중합체 분자량 및 가교도, 및 두께는 중간 기판 층(200)의 유연성을 유지하여 층 및 장치가 전체적으로 용이하게 처리되고 심각한 취성(brittleness), 크랙킹 또는 파괴 없이 피부 표면의 도포 위치에 윤곽을 가질 수 있도록 정해진다. 선택적으로, 중간 기판층(200)은 소량의 개질제 및 예를 들어 계면 활성제(예를 들어, TEG1000 및 Tween) 및/또는 가소제(예를 들어 글리세린)를 포함하는 다른 시약을 포함할 수 있다.

일부 실시예에서, 중간 기판 층(200)은 풀루란을 포함하거나 풀루란으로 만 제조된다. 대안적으로, 중간 기판층(200)은 PVP-PVA 공중합체(예를 들어, Luvitec VA-64), 키토산, HA 및 이들의 혼합물을 단독으로 또는 풀루란과 조합하여 포함하거나 이들로만 제조된다. HA가 중간 기판 층(200)에 포함되는 경우, 저 분자량 및 비가교 구조의 HA가 특히 유용하다.

지지층

지지층(300)은 비 밀폐성, 물 투과성을 가지고, 중간층(200)을 지지하도록 적응된다. 지지층(300)은 적합한 웹(web), 메쉬 또는 예를 들어 압축, 직조 및 비직조된 셀룰로오즈 섬유, PLA 웹 및 박막 필터(예를 들어 폴리에스테르, 나일론 등의 다공성 필름)를 포함하는 직조 재료로부터 제조될 수 있다.

지지층(300)은 중간층(200)과 실질적으로 동일한 치수를 가질 수 있거나 일차원적으로 중간층(200)에 매달려(overhang) 형성될 수 있다. 도 1에 도시된 일 실시예에서, 지지층(300)은 중간층(200)의 치수를 초과하여 연장되는 오버행 영역(310)을 갖는다. 선택적으로, 오버행 영역(310)은 피부를 향하는 표면상에 접착제(305)(예를 들어, 감압성 접착제)를 갖는다. 오버행 영역(310)은 물 투과성을 가질 수 있으며, 중간층(200)에 중첩(overlay)되는 지지층(300)의 잔여물과 동일하거나 상이한 재료로 제조될 수 있다.

미세바늘 장치의 이용 및 응용

본원에 기재된 미세바늘 장치는 미세바늘을 피부에 적용하기 위한 신속하고 효과적인 시스템을 제공한다. 미세 바늘은 이용자가 미세 바늘이 용해될 때까지 기다리지 않고 이식 후에 방출될 수 있다. 이용시, 미세 바늘 장치는 치료가 필요한 목표 위치의 피부에 대해 배열된다. 미세 바늘은 미세 바늘을 실질적으로 최대 깊이까지 피부 속으로 가압하기에 충분한 압력으로 지지층에 적용하여 각질층을 관통하게 된다. 선택적으로 그리고 제공될 때, 상기 장치는 상기 지지층 상의 접착제 오버행 영역(310)과 같은 접착 부분에 의해 제 위치에 고정될 수 있다. 물 또는 다른 생체적합성을 가진 적절한 용매가 지지층(300)의 투과성 영역에 도포된다. 용매(예를 들어, 물)는 지지층을 투과하여 중간층(200)을 용해시키며, 따라서 미세 바늘(110)은 장치로부터 방출되어 피부에 매립된 상태로 유지된다. 그 다음, 지지층(300)은 제거될 수 있고, 용해된 중간층(200)으로부터 발생된 잔류물이 존재한다면, 티슈 또는 천으로 닦아 낼 수 있다.

선택적으로, 미세바늘 장치는 도포기(applicator)를 이용하여 피부에 도포될 수 있다. 이 실시예에서, 미세바늘 장치는 원하는 위치에서 피부 상에 배열된다. 손가락 끝만을 이용하여 피부 속으로 장치를 가압하여 구해질 수 있는 힘보다 장치의 지지층(300)에 상대적으로 더 크거나 상대적으로 더 균일한 힘을 가하기 위하여, (예를 들어, 적용된 힘을 미세바늘 장치로 효과적으로 전달하면서 신체 표면 윤곽에 일치하는 겔 물질을 포함하고) 표면 영역을 증가시키기 위해 이용자의 손가락 끝 위에 배열된 롤러 또는 가요성 패드와 같은 도포기가 이용된다. 도포기가 이용되면, 중간층(200)이 용해되기 전에 미세바늘이 최대 깊이에 위치하는 효과 및/또는 장치가 주름 또는 포획된 기포(air bubble) 없이 피부에 매끄럽고 가볍게 도포되는 효과가 보장될 수 있다.

장치 제조

내부층(100)은 미세바늘을 제조하기 위한 공지된 적합한 모든 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 실리콘 기저부(silicon base)를 이용한 습식 에칭 또는 건식 에칭, 금속 또는 수지를 이용한 정밀 가공(전기 방전 가공, 레이저 가공, 연삭, 핫 엠보싱, 사출 성형 등) 및 기계 절단을 포함하는 적절한 제조 방법이 있다. 중공구조의 미세 바늘이 요구되는 실시예에서, 미세 바늘은 몰딩 공정 동안 중공구조로 형성되거나 2차 가공(예를 들어, 레이저 절단)에 의해 중공구조로 형성될 수 있다.

다른 적합한 제조 방법은 원심 분리 캐스팅(예를 들어, 문헌 제 US 2009/0182306호를 참고) 및 리소그래피(예를 들어, Moga 씨 등의 Adv. Mater. 2013; DOI:10.102/adma.201300526을 참고)를 포함한다. 원심 주조 캐스팅에서, 몰드는 실리콘 기판에 포토리소그래피 또는 에치(예를 들어, PDMS)과 같은 적절한 기술에 의해 제조된다. 그 다음, 수성 중합체 용액이 준비되고, 바람직하게는 점성 겔로서 몰드내에 배열된다. 충전된 몰드는 미세 바늘 몰드 공동의 충진을 촉진시키는 조건하에서 원심 분리된다. 충진된 금형이 건조된다. 선택적으로, 몰드는 동일하거나 상이한 중합체 용액에 의해 부분적으로 여러 번 충진되어 길이에 걸쳐 미세 바늘의 맞춤화 및/또는 미세 바늘의 특정 부분/층들에서 활성 성분의 포함을 허용한다. 다른 주조 기술에서, 중합체 용액은 양압(롤러, 예를 들어 PRINT 공정) 또는 음압(진공)을 이용하여 몰드 속으로 가압된다.

중간층(200)은 적절하게 제조 공정 동안에 또는 제조 공정 후에 내부층(100)에 도포된다. 일 실시예에서, 중간층(200)은 중간층(200)의 수용성 중합체를 약간 습윤시키고 다음에 건조시켜서 완전하게 성형된 내부층(100)에 접착되어 층들 사이의 접착을 촉진시킨다. 대안으로, 호환될 수 있는 중합체가 두 개의 층들을 접착시키기 위해 이용될 수 있다. 원심 분리 캐스팅에 있어서, 중간층(200)은 주형이 충전된 후에 그리고 원심 분리 이전에 몰드 상에 배열되거나 몰드내에 배열될 수 있다.

외부층(300)은 중간층(200)을 내부층(100)에 도포하기 전에 또는 도포한 후에 중간층(200)에 부착될 수 있다.

활성 성분(예를 들어, 약학적으로 활성인 성분 또는 다른 미용 성분)이 미세바늘(110)에 포함되는 실시예에 있어서, 상기 추가되는 성분은 임의의 공지된 적절한 방법에 의해 첨가되거나 포함될 수 있다. 예를 들어, 미세 바늘(110)은 활성 성분으로 코팅될 수 있다. 선택적으로, 캐리어(carrier)와 미세 바늘 둘 모두에 대해 동일한 중합체를 이용하는 것을 포함하여, 활성 성분 및 미세 바늘(110)과 호환성을 갖는 중합체 캐리어를 포함하는 코팅 용액이 제공된다. 중합체 캐리어의 예는 풀루란, PEG, 카르복시비닐 중합체, PEO, PVP, PVA, 셀룰로오즈 유도체 및 HA 및 이들의 유도체를 포함한다. 코팅 직후에, 코팅 용액은 (예를 들어, 공기 건조, 진공 건조, 동결 건조 또는 이들의 조합에 의해) 건조된다.

미세 바늘을 이용하여 피부에 전달될 수 있는 활성 성분은 예를 들어 항산화 제, 유리기 제거제(free radical scavengers), 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 항히스타민제, 항 여드름 치료제, 진통제, 국소 마취제, 모발 성장 촉진제, 모발 성장 억제제, 항 염증 약제, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 비타민, 아미노산 및 유도체, 마취제, 항종양제, 보툴리눔 독소 A(예를 들어 BoTox®, Dysport® 및 Xeomin®), B, C, D, E, F 및 G를 포함하는 보툴리눔 독소, 만니톨, 옥시코돈, 비마토프로스트, 백신, 리도카인, 수마트립탄, 성장 인자(hGH, PDGF 등), 피부암(예를 들어 흑색종) 치료제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 활성 성분은 미세 바늘속으로 포함되기 전에 생체적합성 및 생분해성 미립자 내로 캡슐화될 수 있다. 캡슐화되거나 캡슐화되지 않은 활성 성분은 미세바늘 제조 전에 액체/겔 중합체와 혼합될 수 있다.

예시적인 미세바늘 배합

배합 1:

5% 히알루론산(비가교결합 구조)

4 ~ 5% 풀루란

1-3% 만니톨

배합 2:

2.5% 히알루론산(가교 결합)

5-10% 풀루란

선택적으로 1-3% 만니톨

배합 3:

약 1%의 고분자량의 HA(예를 들어, 0.5-2%의 고분자량의 HA)로서 제공되는 5% 히알루론산(비가교구조 결합) 및 저분자량(low MW)을 가진 HA

4 ~ 5% 풀루란

1-3% 만니톨

공개된 실시예들은 다양한 변형예 및 수정예가 가능하며, 그 특정예들은 도면에서 예로서 도시되고 여기에 상세히 설명된다. 그러나, 개시된 실시예는 개시된 특정 형태 또는 방법으로 제한되지 않으며, 반대로, 개시된 실시예는 모든 변경, 등가물 및 대안을 포함하는 것으로 이해되어야한다.

10......바늘 장치,
110......미세 바늘,
100......내부/근위 층,
200......중간 기판 층,
300......외부/원위 지지(backing) 층.

Claims

팁 영역 및 기저부 영역을 각각 갖는 복수 개의 생체 적합성 미세 바늘을 포함하는 제1층,
상기 제1층의 기저부 영역에 부착된 수용성 폴리머를 포함하는 제2층, 및
상기 제2층과 유체 연통하고 물 투과성 부분을 포함하는 제3층을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 제1층은 상기 미세 바늘과 인접하고 상기 기저부 영역에 부착된 기판 층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 제1층은 기판층을 가지지 않고 상기 미세 바늘은 각각의 기저부 영역들에 의해 상기 제2층에 부착되는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세 바늘은 규칙적으로 이격된 행 및/또는 열을 갖는 배열로 배열되는 것을 특징으로 하는 장치.
제4항에 있어서, 상기 미세 바늘은 평행 배열로 배열되고 인접한 열들의 미세 바늘들은 동일한 위상(in phase)을 가지거나 상기 미세 바늘은 오프셋 배열로 배열되고 인접한 열들의 미세 바늘은 서로 다른 위상(out of phase)을 가지는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 미세바늘은 풀루란(pullulan), 히알루론산(HA), 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리 락틱 코 글리콜 산(PLGA), 셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(SCMC), 하이드록시에틸 셀룰로오즈(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC), 아밀로펙틴(AMP), 실리콘, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리(비닐피롤리돈 -코- 메타크릴산)(PVA-MAA), 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트(pHMEA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리아크릴산, 크론드로이틴 황산염, 덱스트린, 덱스트란, 말토덱스트린, 키틴, 키토산, 모노 -및 폴리사카라이드, 갈락토오스 및 말토스를 포함하는 군으로부터 선택된 한 개이상의 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세 바늘은 히알루론산을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세 바늘은 히알루론산 및 풀루란을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세 바늘은 적어도 하나의 당 알코올을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제9항에 있어서, 상기 당 알코올은 만니톨, 소르비톨 또는 자일리톨인 것을 특징으로 하는 장치.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세 바늘은 활성 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2층은 풀루란, PVP, PGA, PLGA, PLA 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제12항에 있어서, 상기 제2층은 풀루란(pullulan)을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3층은 상기 제1층 및 상기 제2층의 외측 치수를 넘어 연장되는 오버행 영역을 더 포함하고, 상기 오버행 영역은 피부를 향하는 표면위에서 접착제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
팁 영역 및 기저부 영역을 각각 갖는 복수 개의 생체 적합성 미세 바늘을 포함하는 제1층을 포함하고, 상기 미세 바늘은 1.0% 내지 7.5%의 히알루론산(HA), 2.5% 내지 15%의 풀루란 및 0.5% 내지 5.0%의 만니톨을 포함하며,
상기 제1층의 기저부 영역에 부착된 수용성 폴리머를 포함하는 제2층, 및 상기 제2층과 유체 연통하고 물 투과성 부분을 포함하는 제3층을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제15항에 있어서, 상기 히알루론산(HA)은 비가교결합 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 장치.
제16항에 있어서, 상기 히알루론산(HA)은 3% 내지 6%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 장치.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 풀루란은 3% 내지 6%의 농도를 가지는 것을 특징으로 하는 장치.
제15항에 있어서, 상기 미세 바늘은 가교 결합된 히알루론산(HA)을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제19항에 있어서, 가교 결합된 히알루론산(HA)이 1% 내지 4%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 장치.
제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 풀루란은 4% 내지 12%의 농도를 가지는 것을 특징으로 하는 장치.
제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1층은 상기 미세 바늘과 인접하고 상기 기저부 영역에 부착된 기판 층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1층은 기판층을 가지지 않고 상기 미세 바늘은 각각의 기저부 영역들에서 상기 제2층에 부착되는 것을 특징으로 하는 장치.
제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세 바늘은 활성 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제15항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2층은 풀루란, PVP, PGA, PLGA, PLA 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제25항에 있어서, 상기 제2층은 풀루란(pullulan)을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3층은 상기 제1층 및 상기 제2층의 외측 치수를 넘어 연장되는 오버행 영역을 더 포함하고, 상기 오버행 영역은 피부를 향하는 표면위에서 접착제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
복수 개의 생체 적합성 미세 바늘을 포함하는 장치로서,
상기 미세 바늘은 1.0% 내지 7.5%의 히알루론산(HA) 및 2.5% 내지 15%의 풀루란을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제28항에 있어서, 상기 미세 바늘은 당 알코올을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제29항에 있어서, 상기 당 알코올은 만니톨인 것을 특징으로 하는 장치.
제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 당 알콜은 0.5% 내지 5.0%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 장치.
제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루론산(HA)은 비가교 결합 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 장치.
제32항에 있어서, 상기 히알루론산(HA)은 3% 내지 6%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 장치.
제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 풀루란은 3% 내지 6%의 농도를 가지는 것을 특징으로 하는 장치.
제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세 바늘은 가교 결합된 히알루론산(HA)을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제35항에 있어서, 가교 결합된 히알루론산(HA)은 1% 내지 4%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 장치.
제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 풀루란은 4% 내지 12%의 농도를 가지는 것을 특징으로 하는 장치.
복수 개의 생체 적합성 미세 바늘을 포함하는 장치로서,
상기 미세 바늘은 1.0% 내지 7.5%의 히알루론산(HA) 및 0.5% 내지 5.0%의 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제38항에 있어서, 상기 히알루론산(HA)은 비가교 결합 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 장치.
제39항에 있어서, 상기 히알루론산(HA)은 3% 내지 6%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 장치.
제38항에 있어서, 상기 미세 바늘은 가교 결합된 히알루론산(HA)을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제41항에 있어서, 가교 결합된 히알루론산(HA)은 1% 내지 4%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 장치.
미용 중합체를 피부에 전달하기 위한 방법으로서,
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 장치를 제공하는 단계;
상기 장치를 대상물의 피부 영역에 적용하는 단계;
복수 개의 미세 바늘이 피부 영역의 각질층을 천공시키기에 충분하고 피부를 향하는 압력을 제3층에 가하는 단계;
제2층을 용해시키기 위해 상기 제3층에 액체를 도포하는 단계;
상기 제2층이 실질적으로 완전히 용해될 때까지 일정시간 동안 기다리는 단계; 및
피부 영역으로부터 장치를 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제43항에 있어서, 상기 일정시간은 30분 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
제44항에 있어서, 상기 일정시간은 10분 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체는 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.