KR20120036577A - 고용체 퍼포레이터 패치의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

날카로운 금속을 이용한 고용체 퍼포레이터(SSP)의 제조 및 제작 방법과 후속하는 몰딩 및 용도가 제안되어 있다. 이러한 방법은 플라스틱 재료로부터의 마이크로몰드 구조와 정밀 기계 가공 기법에 의해 마이크로니들을 제조하는 것을 수반한다. 다양한 패치 구조가 제안된다.

Description

고용체 퍼포레이터 패치의 제조 방법{METHOD OF MANUFACTURING SOLID SOLUTION PERFORATOR PATCHES}

본 발명은 전반적으로 연속적인 프로세스를 이용하여 용해성 마이크로니들과 같은 고용체 퍼포레이터(SSP)와 SSP 패치를 자동 제작 및 제조하는 방법에 관한 것이다.

단백질 및 백신 전달을 비롯하여 약물의 경피 및 피내 전달은 전신 작용 및 백신 효과를 달성하는 데에 매우 효과적인 방법이다. 그러나, 피부를 가로질러 충분한 약물을 침투시키는 것과 관련하여 장벽이 존재한다. 피부는 다수의 층으로 이루어진다. 각질층이 가장 바깥층이고, 이어서 생육 가능한 표피층이 있고, 마지막으로 진피 조직층이 있다. 10 내지 50 ㎛의 얇은 각질층이 피부를 통한 약물 전달을 위한 주 장벽이 된다. 각질층은 약물 재료의 물리적 및 화학적 특성, 특히 친지성(lipophilicity)과 분자량에 따라 경피 약물 전달에 대하여 피부 장벽 특성의 50% 내지 90%의 책임이 있다.

경피 및 피내 전달에 있어서 마이크로니들의 사용은 피내 약물 전달 또는 약물 샘플링이 상기 장벽을 고통 및 출혈 없이 감소시킴으로써 달성될 수 있기 때문에 유리하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "마이크로니들"이라는 용어는 각질 피부층을 통해 표피 또는 진피 또는 피하층 내로 침투하기에 충분히 긴 복수 개의 세장형 구조체를 말한다. 일반적으로, 마이크로니들은 진피층 내로 침투할 정도로 길지 않지만, 진피층을 침투하는 것이 필요하거나 요망되는 상황이 있다. 주사에 의한 약물 전달을 위해 피하 니들을 사용하는 것에 대한 대안으로서 마이크로니들의 사용은 미국 특허 제3,964,482호에 개시되어 있는데, 이 특허에서는 중실형 또는 중공형 마이크로니들의 어레이가 각질층을 통해 표피층 내로 침투하도록 사용된다. 유체는 중공형 마이크로니들을 통해 또는 침투성 중실 돌기를 통해 분배되거나, 아마도 침투성 재료 또는 구멍에 의해 둘러싸이는 비침투성 중실 돌기 둘레에 분배된다. 약물의 방출 속도를 제어하도록 멤브레인 재료가 사용되고, 약물 전달 메카니즘은 흡수이다.

다른 유형의 마이크로니들 및 마이크로블레이드 구조체가 PCT 공보 WO 98/00193호, WO 97/48440호, WO 97/48441호, WO 97/48442호 및 WO 96/37256호에 개시되어 있다. 경피 약물 전달을 행하기 위하여 (직경 1 mm 미만의) 마이크로니들이 사용되었다. 마이크로니들은 니들 내의 루멘을 통해 약물을 전달하거나 니들 샤프트의 외측을 따라 약물을 전달하도록 사용되거나, 나중에 패치 약물 용례를 위한 피부 퍼포레이터로서 사용되었다. 예컨대, 마이크로 제작법 또는 마이크로 일렉트로 메카니컬 시스템(MEMS) 제작법을 이용하여 실리콘 마이크로니들이 개발되었다. 그 예는 미국 특허 제6,334,856호, 제6,256,533호, 제6,312,612호 및 제6,379,324호에 기술되어 있다. 불행하게도, 실리콘 니들은 피부에서 용해될 수 없고, 사용 중에 부러져 피부 조직에 머무를 수 있어 상당한 자극 및 심지어는 감염을 일으킬 수 있다. 비실리콘 마이크로니들이 또한 개발되었다. 그 예는 미국 특허 제6,334,856호 및 제6,091,975호에 기술되어 있다. 그러나, 금속 또는 플라스틱으로 제조된 마이크로니들은 피부에서 용해될 수 없거나 서서히(즉, 수 시간 미만 내에) 용해되기 때문에, 일반적으로 약물 저장조로부터 약물을 전달하는 마이크로 도관을 제공하거나 마이크로 기공을 생성하는 데에 사용된다. 약물을 로딩하는 통상적인 방법은 금속 또는 플라스틱 상의 코팅인데, 이는 제어가 어렵고 로딩량이 제한된다.

마이크로니들은 미국 특허 제6,663,820호 및 제6,334,856호에 개시된 MEMS 제작법에 의해 제조될 수 있는데, 이들 특허에서는 마이크로니들의 포지티브 물질이 MEMS 기법을 이용함으로써 제조된다. 그러나, 마스터 마이크로니들의 MEMS 제조는 고가이고 복잡할 수 있다. 더욱이, 중합체 마이크로니들은 약물 로딩 또는 약물 코팅을 필요로 할 수 있어, 주조법에 의한 대량 생산에 부적절하게 한다.

본 발명은 복잡한 제조 문제를 극복하고 용해성 마이크로니들을 포함하는 SSP 약품 전달 시스템을 제조하는 저렴하고 단순한 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 마이크로니들 패치를 대량 생산 구성하는 방법을 제공한다.

본 발명에 사용하기 위한 마이크로니들은 금속으로부터 몰드를 제조함으로써 제조된다. 포지티브 마스터를 구성하기 위하여, 정밀 기계 가공, 예컨대 컴퓨터 수치 제어(CNC) 밀링, 연삭 또는 드릴링에 의해 몰드가 형성된다. 예컨대, CNC 방법의 논의를 위해, Industrial Press사의 제임스 메디슨(James Madison)의 CNC 기계 가공 핸드북(1991)과, Industrial Press사의 깁스(Gibbs)와 크랜델(Crandell)의 CNC 기계 가공 및 프로그램에 대한 소개(An Introduction to CNC Machining and Programming)(1996)를 참조하라. 예컨대, 강제의 블록 또는 실린더로부터, 2개의 트렌치 어레이가 예정된 측벽 각도를 형성하면서 2개의 수직 방향으로 절단될 수 있고, 피라미드 형태의 마이크로니들의 어레이가 원하는 측면 각도로 생성될 수 있다. 이것으로부터, 금속 피라미드 마스터 마이크로니들이 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, PET 및 실리콘과 같은 네가티브 플라스틱 몰드를 연속적으로 제조할 수 있다(도 1 참조).

본 명세서에서, 가요성 플라스틱으로부터, "네가티브 몰드"가 제조되어 용해성 SSP를 연속적으로 제조하는 데에 사용될 수 있다. 용해성 시스템은 선택적으로 하나 이상의 선택된 약물을 유지하고 네가티브 몰드로부터 하나 이상의 퍼포레이터로 형성되는 용해성(융해성을 포함) 재료의 고체 매트릭스를 포함한다. 매트릭스는 신속 용해 및/또는 팽창하는 재료로 구성될 수 있다. 고용체는 상이한 약물 로딩 상태를 갖는 균질, 비균질의 현탁액일 수 있다. 용해성 SSP를 제조하기 위하여, 전술한 방법에 의해 포지티브 마스터 프로토타입이 먼저 제조된다. 이어서, 상기 포지티브 금속 마스터로부터 압착에 의해 비활성 플라스틱 필름의 네가티브 몰드가 제조된다. 특히, 이차 플라스틱 네가티브 몰드 제조는 비용 효율적인 대량 생산을 가능하게 하고, 낮은 표면 에너지, 가요성, 가스 투과성 등과 같은 플라스틱 재료 본래의 특성을 활용한다. 다른 실시예에 있어서, 플라스틱 네가티브 몰드는 마이크로니들 어레이가 사용될 때까지 마이크로니들 어레이로부터 분리되지 않는다. 이 실시예에서, 마이크로니들 어레이를 본래대로 유지하기 위한 패키징 재료로서 저렴한 몰드가 사용된다. 공동 바닥 코너에서 네가티브 몰드의 개방 단부에 마이크로니들 공동을 형성하면 홀을 통해 진공을 가함으로써 또는 심지어는 겔을 공동 내로 압박함으로써 공동을 겔로 쉽게 충전시킬 수 있다. 이 특징은 대량 생산을 비용 효율적으로 하게 할 수 있다.

약물을 포함하는 SSP 마이크로니들 어레이는 네가티브 플라스틱 몰드에서 약물 함유 히드로겔과 같은 성형 가능한 재료를 주조함으로써 제조된다. 다수의 공정에 의해 다양한 마이크로 고용체 어레이가 마련될 수 있다. 예컨대, 본 명세서에 참조로서 전체가 인용되는 PCT 공보 WO 07/030477호에 기술된 바와 같이 상기 충전 방법 또는 원심 프로세스에 의해 약물이 마이크로니들 팁으로 집중될 수 있다. "마이크로니들 팁"이라 함은 마이크로니들의 테이퍼형 단부를 말한다. 고착성 기층을 만들기 위해 약물과 접착제층의 다수의 주조/도포 프로세스에 의해 마이크로니들들 사이에 접착제층이 주조될 수 있다. 가요성층이 고착성 기층 위에 적층될 수 있다. 최종 마이크로니들은 가요성의 자체 고착성 마이크로니들 어레이가 된다.

피부 내로 효율적으로 관통하는 다른 방법은 마이크로니들의 성형 및 후건조 프로세스에 의해 마이크로니들의 기계적 강도를 증가시키는 것이다. 특히, 매트릭스 폴리머, 카르복시메틸 셀룰로오스에 단당류 또는 이당류를 첨가함으로써 기계적 강도가 향상될 수 있다. 또한, 몰드로부터의 분리 후에 후건조 프로세스(또는 마이크로니들 매트릭스로부터 추가의 수분 함량 제거)의 사용은 마이크로니들의 기계적 강도를 향상시킨다.

따라서, 일실시예에 있어서, 본 발명은 마이크로니들 어레이를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 (a)플레이트 또는 실린더(바람직하게는, 실린더)에서 마이크로니들 절단 기계에 의해 포지티브 마스터 몰드를 마련하는 단계로서, 마이크로니들은 서로 예정된 거리에서 절단되고, 마이크로니들 팁은 한정 플레이트 또는 실린더 표면의 바닥으로부터 돌출되는 것인 단계와, (b)포지티브 마스터 몰드와 동일한 표면 윤곽을 갖고 개방된 팁을 구비하는 네가티브 몰드를 제조하기 위하여 주조성 플라스틱 재료를 포지티브 마스터 몰드 상에 압착하거나 포지티브 마스터 몰드를 재료 내로 가압함으로써 네가티브 몰드를 마련하는 단계와, (c)용해성 API 히드로겔을 네가티브 몰드에 대해 배치하고 힘(바닥으로부터의 압력 또는 진공)을 인가하여 용해성 마이크로니들 어레이를 형성하는 단계와, (d)마이크로니들 어레이를 건조하는 단계를 포함한다. 특정한 실시예에서, 드릴링, 밀링 또는 연삭은 정밀 기계 가공을 이용하여, 예컨대 금속 포지티브 몰드를 절삭하기 위한 컴퓨터 수치 제어(CNC) 밀링, 연삭 또는 드릴링에 의해 행해진다.

용해성 마이크로니들을 제조하는 다른 실시예에 있어서, 상기 방법은 네가티브 몰드에 진공, 원심력 또는 압축력을 가하여 몰드를 용해성 폴리머 및/또는 선택된 약물로 충전하는 단계를 더 포함한다. 추가 실시예에 있어서, 프로세스 단계를 간단하게 조정함으로써, 다양한 제품 디자인이 생길 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 방법은 네가티브 몰드의 마이크로니들 팁에 마이크로 홀을 생성하는 단계를 더 포함한다. 다른 실시예에서, 플라스틱 재료는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, PET 및 다른 플라스틱 재료를 비롯한 열가소성 재료이다.

추가 실시예에서, 용해성 폴리머는 히드로겔, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(SCMC)을 포함하는 히드로겔이다.

특정한 실시예에서, 선택된 약물 및/또는 비타민 C가 네가티브 몰드에 적용되는 히드로겔에 추가되는 것과 같이 네가티브 몰드에 추가된다.

본 발명의 이들 및 다른 실시예는 본 명세서에서의 개시 관점에서 당업자에게 쉽게 떠오를 것이다.

본 발명에 따르면 용해성 마이크로니들을 포함하는 SSP 약물 전달 시스템을 제조하는 저렴하고 단순한 방법을 제공할 수 있다. 또한, 마이크로니들 패치를 대량 생산 구성하는 방법을 제공할 수 있다.

도 1a는 실린더 상의 포지티브 금속 마이크로니들 몰드의 개략도이다.
도 1b는 프로세스로부터 네가티브 플라스틱 몰드의 확대도이다.
도 1c는 변형 가능한 필름 상에 마이크로니들의 팁에 있는 마이크로 홀이 확대된 도면이다.
도 2a 및 2b는 네가티브 플라스틱 몰드를 이용하는 제조 프로세스, 즉 분배, 몰드 충전, 건조, 백킹 필름의 부착 및 절단의 예시적인 다이어그램이다.
도 3a, 3b 및 3c는 제작된 제품의 예시적인 디자인이다

본 발명의 실시는, 달리 나타내지 않는다면, 당업자의 범위 안에서 공학, 화학, 생화학, 약리학 및 약물 전달의 통상적인 방법을 사용할 것이다. 그러한 기법은 문헌에서 완전하게 설명된다.

본 명세서에 인용된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은, 위에서건 아래에서건, 이들 전체가 본 명세서에 참고로서 인용된다.

본 명세서 및 첨부한 청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥에서 달리 명확하게 나타내지 않는다면, 복수 형태를 포함하는 것임을 주의해야 한다. 예컨대, "단백질"에 대한 언급은 2개 이상의 폴리펩티드의 혼합물 등을 포함한다.

몰드의 제조

도 1a 및 1b는 플라스틱 네가티브 몰드(12)를 제조하기 위해 실린더(13)를 지지하는 드럼(11) 상의 포지티브 마이크로니들 어레이 마스터의 단면도를 도시하고 있다.

미세한 금속 마이크로니들이 절단 또는 밀링 또는 연삭에 의해 실린더 상에 형성될 수 있다. 피라미드 형태의 마이크로니들이 10 내지 5000 미크론의 길이, 바람직하게는 50 내지 2000 미크론의 길이로 형성된다. 제조 프로세스로부터 생기는 온도 공차 때문에 포지티브 마이크로니들 몰드를 형성하는 데에는 금속 또는 세라믹이 이상적이다. 니들이 어떻게 마련되는지에 의해 다양한 종횡비가 구성될 수 있다. 금속 니들의 경우에, 통상적으로 와이어가 원하는 날카로움으로 연삭된다. 니들은 다양한 형태, 예컨대 사각형 단면, 오각형, 육각형 등을 가질 수 있다. 니들들 간의 거리는 용례에 따라 다양할 것이다. 통상적으로, 니들은 서로 5 ㎛ 내지 5000 ㎛의 거리에, 예컨대 100 내지 3000 ㎛ 떨어져서, 250 내지 1000 ㎛ 떨어져서, 또는 이들 범위 내에서 임의의 거리에 배치된다. 플레이트는 임의의 개수의 마이크로니들, 예컨대 1 내지 1,000,000개, 통상적으로 10 내지 100,000개, 예컨대 50 내지 10,000개, 100 내지 1000개, 또는 이들 범위 내에서 임의의 개수를 포함할 수 있다.

특히 몰드가 진공 상태에 있는 경우에, 히드로겔이 외압 없이 몰드의 팁 내로 쉽게 충전된다. 대량 생산의 경우, 네가티브 몰드의 바닥에 대해 인가된 외압 또는 진공이나, 마이크로니들 공동 내로 히드로겔을 가압하는 압축력이 사용될 수 있다. 전술한 바와 같이, 대량 생산 중에 마이크로 기포가 포획되면, 몰드 내에서 마이크로니들 홀의 바닥에 제공되는 통풍 장치가 유리하다. 선택적으로, 네가티브 몰드가 SSP를 제조하는 데에 사용되는 경우에, 몰드를 통풍시켜 마이크로 기포의 형성을 방지하도록 마이크로니들 공동 내측에 마이크로 홀 또는 기공의 플레이트가 생성될 수 있다. 히드로겔이 건조되면, SSP가 몰드로부터 분리되어 패치의 구성요소를 위해 절단된다.

네가티브 플라스틱 몰드는 변형 가능한 플라스틱 필름 상에 포지티브 마이크로니들을 압착함으로써 제조된다. 열가소성 또는 변형 가능한 중합체 재료가 포지티브 마스터 몰드(11)와 드럼(13) 사이에 압착되어, 포지티브 마스터 몰드와 동일한 표면 윤곽을 갖는 네가티브 플라스틱 몰드(12)를 제조한다. 플라스틱은 열가소성 물질 또는 탄성 물질 또는 가소 물질일 수 있다. 2개의 실린더의 접촉점에서, 포지티브 마이크로니들은 예정된 거리에서 플라스틱 필름을 관통하고, 포지티브 몰드가 필름으로부터 회수될 때에 포획된 마이크로 기포를 통풍시킬 수 있는 마이크로 홀(14; 도 1b)을 남긴다. 도 1c에는, 변형 가능한 필름(16) 상에 마이크로니들의 팁에 있는 마이크로 홀(15)이 확대되어 있다. 이 마이크로 홀을 통해, 마이크로 기포는 바닥으로부터의 진공을 매개로 또는 제조될 때에 마이크로니들의 상부에 인가되는 압력을 매개로 쉽게 제거될 수 있다.

도 2는 용해 가능한 마이크로니들의 예시적인 연속적인 제조 라인이다. 도 2a에서, 분배기(21)로부터 액티브 히드로겔이 분배되고, 이 히드로겔은 2개의 드럼(22, 23) 사이에서 네가티브 플라스틱 마이크로몰드 내에 충전된다. 선택적으로, 진공이 하부 드럼(23)을 매개로 인가될 수 있다. 다음 단계에서, 충전된 히드로겔은 통풍되는 히터(24)에서 건조된 다음, 백킹 필름이 마이크로니들(26)의 상부에 적층되고 제조 라인의 마지막 단계에서 패치가 절단된다(27). 다른 예가 도 2b에 도시되어 있다. 미리 구성된 백킹 필름(211)이 히드로겔(212)을 분배하도록 다음 단계로 공급된다. 분배된 히드로겔은 하부 드럼(213)으로부터 진공에 의해 완전히 충전된 다음 각각 214 및 215에서 건조 및 절단된다.

마이크로니들 어레이 캐스트는 수용성 및 불용성, 예컨대 에틸셀룰로오스 또는 수용성, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(SCMC)일 수 있다. 재료는 폴리카보네이트, 폴리메틸 메타아크릴레이트(PMMA), 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌(PE), 폴리디메틸실로잔(PDMS) 및 임의의 열적 재료 또는 화학적 재료 또는 열가소성 재료를 포함한다.

SSP 의 제조

매트릭스 재료를 포함하고 선택된 약물(들) 또는 약물 로딩된 입자를 포함하는 액체 용액이 네가티브 몰드에서 주조되고 건조된다. 액체 용액의 점성과 다른 물리적 및 화학적 특성에 따라, 압축력, 진공력 또는 양자의 힘과 같은 추가의 힘이 선택적으로 높은 온도로 몰드를 충전하는 데에 사용될 수 있다. 고용체를 형성하기 위하여, 용제는 공기 건조되거나, 진공 건조되거나, 동결 건조되거나, 대류 오븐 건조되거나, 다른 임의의 적절한 건조 방법이 사용될 수 있다. 연속적인 대량 생산의 경우에, 가요성 플라스틱 네가티브 몰드가 효율적으로 사용될 수 있다. 도 1c를 참조하면, 네가티브 몰드의 공동 팁이 개방되고(15) 도 2a 및 2b에서 연속적인 생산을 위해 정렬된다. 팁이 개방되기 때문에, 바닥으로부터의 진공 또는 상부로부터의 외압이 액체 용액으로 공동을 쉽게 충전시킬 수 있다.

완전히 건조되면, 패키징 재료로서 저렴한 플라스틱 네가티브 몰드 또는 실리콘 몰드가 사용될 수 있다. 마이크로니들과 몰드 양자는 절단되고 사용할 때까지 조합될 수 있다.

SSP 퍼포레이터용의 적절한 매트릭스 재료는 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(SCMC), 히알루로네이트 나트륨(HA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리아클린산, 폴리스틸렌 설포네이트, 폴리펩티드, 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 덱스트린, 덱스트란, 단당류 및 다당류, 폴리알콜, 겔라틴, 아라비아 검(gum arabic), 알기네이트, 치토산 실코덱스트린, 탄수화물 및 다른 수용성 천연 및 합성 폴리머와 이들의 조합을 비롯하여(이들로 제한되지 않음) 용해성 폴리머를 포함한다.

탄수화물 파생물, 예컨대 설탕 파생물(예컨대, 트레할로스, 글루코스, 말토오스, 락토스, 자당, 말툴로스, 이소-말툴로스, 락툴로스, 과당, 투라노스, 멜리토스, 맨노스, 멜레지토오스, 덱스트란, 말토덱스트린, 이코덱스트린, 씨클로덱스트린, 말토톨, 소비톨, 크실리톨, 이노시톨, 팔라티닛, 맨니톨, 스타키오스 및 라피노오스)가 사용되거나 상기 재료와 혼합될 수 있다. 각 성분의 물리적 및 화학적 특성에 따라, 기계적 특성 및 용해 속도가 상기의 조합을 이용하여 구성될 수 있다.

SSP

SSP 퍼포레이터는 직선형 또는 테이퍼형 샤프트를 구비하거나 포지티브 마스터에 의해 예정된 바와 같이 피라미드형일 수 있다. 바람직한 관통 깊이는 단일의 값보다는 효과적인 약물 전달과 상대적으로 고통이 없고 출혈이 없는 관통 범위를 갖는다. SSP 퍼포레이터의 관통 깊이는 고통 뿐만 아니라 전달 효율에 영향을 미칠 수 있다. 특정한 실시예에서, 퍼포레이터는 10 내지 1000 ㎛ 범위의 깊이로 관통한다. 경피 용례에서, SSP 퍼포레이터의 "관통된 깊이"는 각질층을 통해 피부로 삽입된 퍼포레이터가 표피를 지나서 관통하지 않도록 500 ㎛ 미만인 것이 바람직하다. 이것은 신경 및 혈관과 접촉하는 것을 피하기 위한 최적의 방안이다. 그러한 용례에서, SSP 퍼포레이터의 실제 길이는 SSP 시스템과 관련된 기층이 피부의 탄성 및 거친 표면으로 인해 피부로 완전히 삽입될 수 없기 때문에 보다 길 수 있다.

몇몇의 경우에, SSP의 팁부에 약물을 집중하는 것이 요망된다. 그러한 SSP는 전술한 다수의 주조/충전 방법 및/또는 입자 집중 방법에 의해 구성될 수 있다. 도 3은 도 2에 설명된 상이한 제조 방법으로부터의 다양한 패치 제품 디자인을 보여주고 있다. 도 3a에 있어서, 패치는 백킹 필름(301), 접착제(302) 및 건조된 마이크로니들 어레이(303)로 구성된다. 백킹 필름은 다공성 및 폐색성의 필름(304)일 수 있고, 그 디자인은 가요성 및 고착성을 제공할 수 있다. 접착제와 백킹 필름이 없는 스폿(308) 내에 마이크로니들이 있는 다른 디자인이 도 3b에 도시되어 있다. 이 디자인에서의 백킹 필름(309)은 다공성 및 폐색성 유형일 수 있고 패치는 가요성 및 고착성을 가질 수 있다. 다른 예시적인 패치 디자인은 마이크로니들을 백킹 필름 상에 직접 제조하는 것이다(도 3c 참조). 백킹 필름은 건조 전에 마이크로니들 어레이 몰드를 피복해야 하고 백킹 필름은 완전히 건조되도록 다공성을 가져야 한다. 일단 마이크로니들이 건조되면, 기층은 백킹 필름 상에 있다. 제품은 가요성을 갖지만 고착성을 갖지는 않는다.

다른 실시예에서, 전술한 바와 같이 마이크로니들 어레이를 갖는 가요성 및 고착성의 기부가 간단히 제조될 수 있다. 예컨대, SCMC가 마이크로니들 몰드를 충전하고 접착제층이 주조되며 연성의 히드로겔 제형이 이어서 주조된다. 결과적인 패치는 경성의 마이크로니들과 다른 점착성의 백킹 필름 또는 오버레이를 필요로 하지 않는 고착성/연성의 기부 마이크로니들 어레이이다.

SSP 패치 시스템

SSP 패치 시스템은 선택적으로 액체 또는 겔 형태의 제2 약물을 수용하는 저장조와, 저장조의 표면의 적어도 일부로부터 연장되는 하나 이상의 퍼포레이터를 포함한다. 패치 시스템과 관련된 SSP 퍼포레이터는 피부의 각질층을 관통하여 경피 약물 투여를 향상시키고 신속한 약물 전달을 제공한다. 약물이 기층에서 분배되는 경우에, 기층으로부터 약물의 지속적인 전달이 백킹 필름을 이용하여 달성될 수 있다. 패치 시스템에서, SSP 퍼포레이터와 저장조는 단일의 유닛 또는 별개의 유닛으로서 구성될 수 있다.

SSP 패치 시스템은 하나 이상의 SSP 퍼포레이터가 용례에 따라 표피 내로 또는 진피 내로 각질층을 통과하도록 피부에 적용된다. 대안적인 방안에 있어서, SSP와 겔, 크림 및/또는 로션이 사용된다. 예컨대, 겔은 약물 및/또는 원하는 첨가제를 포함할 수 있고, 원하는 지점에 도포 또는 살포될 수 있다. 이어서, SSP 패치가 삽입된다. 대안으로서, 겔이 패치 사용 후에 도포될 수 있다.

SSP 시스템은 피부와 다른 조직을 가로질러 또는 그 내부로 약물과 백신 및 다른 바이오액티브 분자를 비롯하여 치료제 및/또는 예방제를 전달할 수 있다. SSP 장치는 조직에 최소의 손상, 고통 및/또는 자극을 주면서 피부나 다른 조직 장벽을 가로지르는 약물 전달 및 체액에 대한 접근을 가능하게 한다. 약물 전달 용례에서, SSP 퍼포레이터는 주로 액티브 약물(또는 약물 자체)로 구성되고 원하는 약물 프로파일에 따라 겔(크림 및 로션 포함)의 조성물이 구성될 수 있다. 약물 전달 속도를 변경 또는 제어하기 위하여, 이온 삼투 요법, 전기 영동법, 초음파 치료, 압전 반응, 발열체, 자석 요소/구성요소, 또는 유사한 반응 또는 이들의 조합을 이용하는 외부 물리적 강화 시스템에 오버레이층이 마련될 수 있다.

SSP 시스템에 의해 전달될 약물

전달되는 약물은 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, DNA, RNA, siRNA, 유전자, 다당체 및 합성 유기 및 무기 성분일 수 있다. 대표적인 제제는 항감염제, 호르몬, 성장 조절제, 심장 박동 또는 혈류 조절 약물 및 고통 제어 약물을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 약물은 백신 접종 또는 부분 처치를 위한 것이거나 국부적 또는 전신 치료를 위한 것일 수 있다.

많은 약물이 광범위한 치료 속도로 전달되고, SSP의 수치, SSP에서의 약물 로딩, 매트릭스의 용해 속도, SSP 퍼포레이터의 개수, SSP 패치의 크기, 겔(크림 및 로션 포함)의 크기 및 조성, 장치의 사용 빈도 등을 비롯하여 다수의 설계 인자를 변경시킴으로써 제어될 수 있다. SSP 약물 경피 전달의 대부분의 용례는 표피를 목표로 하지만, SSP 패치의 관통 길이를 연장시킴으로써 혈류로의 직접적인 전달을 이용할 수 있다.

본 명세서에 개시된 SSP 패치 시스템은 또한 피부 이외의 조직을 가로지리는 전달을 제어하는 데에 또한 유용하다. 전달을 위한 다른 비피부(non-skin) 조직은 조질 내로 또는 조직을 가로질러 운반을 용이하게 하도록 복강경을 이용한 코, 질, 입, 눈, 치아 구역 또는 조직 내측 또는 다른 접근 가능한 점막층을 포함한다. 예컨대, SSP 패치는 천천히 이동하는 액츄에이터를 이용하여 눈 내로 약물을 용이하게 전달하기 위하여 결막, 공막 및/또는 각막 문제를 제어 또는 교정하도록 환자의 눈 내로 삽입될 수 있다. 제형된 약물은 패치가 제거된 후에도 지속적인 약물 전달을 위해 조직 내에 머무른다. SSP 패치는 또한 신속한 전신 약물 전달 또는 짧은 전달 기간, 예컨대 성공적인 고통 관리를 위해 그리고 치아 치료 용례를 위해 구강막을 비롯한 구강 내로 삽입될 수 있다. 약물은 교정 용례를 위한 근육 이완제로서 작용하도록 입 또는 잇몸에서 국부적 치료를 위해 협점막(buccal mucosa)을 가로질러 전달될 수 있다.

피내 약물 전달 용례

다른 중요한 용례는 알레르기 치료 및 방지를 위한 백신 접종이다. 피부는 항원 존재 세포, 예컨대 랑거한스 세포 및 피부 가지 세포의 네트워크를 포함하기 때문에 효과적인 백신 전달에 이상적인 장소이다. 피부 면역을 위한 SSP 시스템은 백신 투여량을 감소시키고 피부 가지 세포에 대한 신속한 전달을 야기하며 보다 우수한 백신 접종을 위한 저장 효과를 제공할 수 있다. SSP 시스템은 다가 백신(multivalent vaccine)을 위해 쉽게 구성될 수 있고 전달 및 저장 면에서 액체 형태 백신보다 우수한 안정성을 제공하는 것으로 예상된다.

본 발명의 다른 중요한 용도는 기능성 화장품 용례를 위한 것이다. 입자를 갖는 SSP 시스템은 주름 형성, 피부 노화 다한증 및 탈모를 제거 또는 감소시키는 데에 효율적 및 안정적으로 사용될 수 있다. 예컨대, 보톨리즘 독소(보톡스), 하이드록시액시드, 비타민 및 비타민 유도체, 표피 성장 인자(EGF), 아데노신, 알부틴 등이 본 명세서에 설명한 시스템을 이용하여 전달될 수 있다. 시스템은 또한 얼굴, 팔, 다리 또는 발에서 흔히 발견되는 뾰루지, 여드름, 티눈, 사마귀, 가골, 건막류, 광선 각화증 및 경성의 과각화성 피부와 같은 외상 또는 비정상적인 피부 특징을 치료하는 데에 유용하다. SSP 시스템은 또한 미용 용례를 위한 문신 생성/제거 패치로서 유용하다. 액티브 또는 모조 SSP 시스템은 또한 침술에 사용될 수 있다.

이상에서 설명한 본 발명은 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 의해 한정되는 것은 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능함은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 명백할 것이다.

11, 22, 23 : 태양광 전지판 12 : 플라스틱 몰드
13 : 실린더 14, 15 : 마이크로 홀
16, 211, 301, 304 : 필름 21 : 분배기
24 : 히터 26 : 마이크로니들
212 : 히드로겔 213 : 하부 드럼
301, 309 : 백킹 필름 302 : 접착제
303 : 어레이 308 : 스폿

Claims (5)

1. 플레이트 또는 실린더에서 마이크로니들 절단 기계에 의해 포지티브 마스터 몰드를 마련하는 단계;
   마이크로니들은 서로 예정된 거리에서 절단되고, 마이크로니들 팁은 한정 플레이트 또는 실린더 표면의 바닥으로부터 돌출되는 단계;
   포지티브 마스터 몰드와 동일한 표면 윤곽을 갖고 개방된 팁을 구비하는 네가티브 몰드를 제조하기 위하여 주조성 플라스틱 재료를 포지티브 마스터 몰드 상에 압착하거나 포지티브 마스터 몰드를 재료 내로 가압함으로써 네가티브 몰드를 마련하는 단계;
   용해성 API 히드로겔을 네가티브 몰드에 대해 배치하고 힘을 가하여 용해성 마이크로니들 어레이를 형성하는 단계; 및
   마이크로니들 어레이를 건조하는 단계
   를 포함하는 고용체 퍼포레이터 패치의 제조방법.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 네가티브 몰드에 진공, 원심력 또는 압축력을 가하여 몰드를 용해성 폴리머 및/또는 선택된 약물로 충전하는 단계를 더 포함하는
   고용체 퍼포레이터 패치의 제조방법.
   
3. 제1항에 있어서,
   상기 네가티브 몰드의 마이크로니들 팁에 마이크로 홀을 생성하는 단계를 더 포함하는
   고용체 퍼포레이터 패치의 제조방법.
   
4. 제1항에 있어서,
   상기 플라스틱 재료는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, PET 및 다른 플라스틱 재료를 포함하는 열가소성 재료인
   고용체 퍼포레이터 패치의 제조방법.
   
5. 제2항에 있어서,
   상기 용해성 폴리머는 히드로겔인
   고용체 퍼포레이터 패치의 제조방법.
   
   
   

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