JP2020500173A - マイクロニードル送達システムおよび方法 - Google Patents
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Abstract
皮膚への適用に適したマイクロニードル装置および該装置の使用方法。マイクロニードルは、任意選択で皮膚に溶解時に美容上の利点をもたらす1以上の生体適合性ポリマー製である。マイクロニードルは、他の活性成分を皮膚に伝達するために使用することもできる。装置は、マイクロニードル層、液体可溶性ポリマーの中間層、および中間層と流体連通する液体透過性の外側層によって特徴付けられる。使用時、装置はマイクロニードルが皮膚表面を貫通するように皮膚に適用される。液体(たとえば、水)が外側層に適用され、中間層の溶解を生じ、それにより皮膚内のマイクロニードルを装置本体から分離する。その後、装置の残部は取り除かれ廃棄される。
Description
本出願は、2016年11月23日に出願された米国特許仮出願第62/425,987号の優先権を主張する。該仮特許出願の優先権は、明示的に主張され、該仮出願の開示は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に記載されているものとする。
本明細書に開示される実施形態は、広く、皮膚に適用するための、任意選択で治療薬を包含する、改善されたマイクロニードル装置、およびその製造方法に関連する。
マイクロニードルアレイは、経皮薬物送達システムとして使用され、化粧品送達のためにポリマーを直接皮膚に送達する。生分解性マイクロニードルが一般的に使用される。既存の装置は、皮膚に接触する基材層を有するパッチに取り付けられた生分解性マイクロニードルを提供する。使用時、基材層またはパッチを皮膚に適用し、圧をかけてマイクロニードルを角質層貫通させる。このような装置の1つの欠点は、マイクロニードルが深部皮膚層で溶解する間パッチを皮膚に固定したままにしておく必要があることである。マイクロニードル溶解には、個々のマイクロニードル組成物によって、数時間から1日以上かかることがある。該装置を長時間装着することは、ユーザーにとって不便で、体裁が悪く、および/または不快であることが多い。したがって、該装置/マイクロニードルの性能に影響を及ぼすことなく、マイクロニードルを角質層通過させて効果的に送達し、かつ短時間で除去することができる生体適合性/生分解性マイクロニードル装置を提供する必要がある。
本明細書の開示は、皮膚への適用に好適なマイクロニードル装置を提供する。該マイクロニードル装置のさまざまな実施形態および特徴を以下に説明する。
一態様において、本明細書の開示は、(a)複数の生体適合性マイクロニードルを含み、それらマイクロニードルが先端部および基部を有する、第一層、(b)第一層の基部に固定された水溶性ポリマーを含む第二層、および(c)第二層と流体連通する透水部を有する第三層を含む装置を提供する。
いくつかの実施形態において、第一層は、マイクロニードルに隣接し、かつその基部に結合された基材層をさらに含む。他の実施形態では、前記第一層は基材層を有さず、前記マイクロニードルはその基部において前記第二層に結合される。
いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、プルラン、ヒアルロン酸(HA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アミルペクチン(AMP)、シリコーン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリ(ビニルピロリドン−コ−メタクリル酸)(PVA−MAA)、ポリヒドロキシエチルメタクリレート(pHMEA)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリアクリル酸、硫酸コンドロイチン、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、キチン、キトサン、単糖類、多糖類、ガラクトースおよびマルトースからなる群より選ばれる少なくとも1つのポリマーを含む。特定の実施形態では、マイクロニードルは、ヒアルロン酸またはヒアルロン酸とプルランとの混合物を含む。
いくつかの実施形態において、マイクロニードルはまた、少なくとも1つの糖アルコール(たとえばマンニトール、ソルビトール、およびキシリトール)も含む。
いくつかの実施形態において、マイクロニードルはまた、活性成分も含む。
いくつかの実施形態において、第二層は、プルラン、PVP、PGA、PLGA、PLAおよびこれらの混合物からなる群より選ばれるポリマーを含む。
任意選択で、第三層は、第一層および第二層の外形寸法を超えるオーバーハング領域を有し、さらに該オーバーハング領域は皮膚対向面上に接着剤を含有する。
いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、1.0%−7.5%ヒアルロン酸(HA)、2.5%−15%プルラン、および0.5%−5.0%マンニトールを包含する。HAは架橋されていてもいなくてもよい。任意選択で、未架橋HAは約3%−6%で存在することができる。任意選択で、架橋HAは、約1%−4%で存在することができる。任意選択で、プルランは、約3%−12%の濃度、たとえば3%−6%、5%−10%、および4%−12%などの濃度で存在することができる。
他の実施形態において、マイクロニードルは、低分子量HA(「低MWHA」)および高分子量HA(「高MWHA」)の混合物を包含する。いくつかの実施形態において、低MWHAは、例として1.0−3.0%を含む約0.25−5%(たとえば、約0.25%、0.5%、0.75%、1.0%、1.25%、1.5%、1.75%、2.0%、2.25%、2.5%、2.75%、3.0%、3.25%、3.5%、3.75%、4.0%、4.25%、4.5%、4.75%および5%)の濃度で存在し、高MWHAは、約0.25%−3.0%、たとえば約0.25%、0.5%、0.75%、1.0%、1.25%、1.5%、1.75%、2.0%、2.25%、2.5%、2.75%および3.0%などの濃度で存在する。
いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、ダイアモンド形状を有する。
他の態様において、本明細書の開示は、本明細書に記載される目的を含む任意の適切な目的のための、下記工程による化粧用ポリマーを皮膚に送達する方法を提供する:
(a)本明細書に記載される3層マイクロニードル含有装置を準備し、
(b)該装置を対象の皮膚領域に適用し、
(c)複数のマイクロニードルが皮膚領域の角質層を充分に穿刺し得る皮膚方向への圧を第三層にかけ、
(d)第三層に液体(たとえば、水、水溶液または有機溶媒含有溶液)を適用して第二層を溶解させ、
(e)第二層が実質的に完全に溶解するまでの時間(たとえば、5、10、15、20、25、30、45、60または120分未満)待ち、そして
(f)マイクロニードルを皮膚領域内に埋め込んだまま装置を皮膚領域から取り除く。
(a)本明細書に記載される3層マイクロニードル含有装置を準備し、
(b)該装置を対象の皮膚領域に適用し、
(c)複数のマイクロニードルが皮膚領域の角質層を充分に穿刺し得る皮膚方向への圧を第三層にかけ、
(d)第三層に液体(たとえば、水、水溶液または有機溶媒含有溶液)を適用して第二層を溶解させ、
(e)第二層が実質的に完全に溶解するまでの時間(たとえば、5、10、15、20、25、30、45、60または120分未満)待ち、そして
(f)マイクロニードルを皮膚領域内に埋め込んだまま装置を皮膚領域から取り除く。
他の態様において、本明細書の開示は、1.0%−7.5%ヒアルロン酸(HA)および2.5%−15%プルランを含む複数の生体適合性マイクロニードルを有する装置を提供する。任意選択で、該マイクロニードルはまた、たとえば、約0.5%−5.0%などの任意の適切な濃度で存在し得る糖アルコール(たとえば、マンニトール)を含有する。本明細書に記載のとおり、HAは、架橋されていても未架橋でもよく、低MWHAのみ、高MWHAのみ、またはこれらの混合物を含み得る。
他の態様において、本明細書の開示は、1.0%−7.5%ヒアルロン酸(HA)および0.5%−5.0%糖アルコール(たとえば、マンニトール)を含む複数の生体適合性マイクロニードルを有する装置を提供する。本明細書に記載のとおり、HAは、架橋されていても未架橋でもよく、低MWHAのみ、高MWHAのみ、またはこれらの混合物を含み得る。
「マイクロニードル」は、本明細書に記載のとおり、複数の突起を意味し、中間層の内側表面または基材層の内側表面から、存在する場合のマイクロニードルのチップまでとして測定される高さ(h)、たとえば約300μm−1000μmまたは約400μm−800μmなどの、あるいは約100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1000μm、1,100μm、1,200μm、1,300μm、1,400μm、および1,500μmなどの、約100μm−1,500μmの高さを有する。他の実施形態において、マイクロニードルのアスペクト比(すなわち、底辺に対する高さの比)は、約1.0−4.0であり、たとえば約1.5−3.5および2.0−3.0など、あるいはたとえば、約1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、3.25、3.5、3.75、および4.0などである。いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、底辺の絶対寸法が約50μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm、550μmまたは600μmである。他の実施形態において、マイクロニードルは、約400:200μm、600:300μmまたは800:400μmの絶対寸法(高さ対底辺)を有する。マイクロニードルは、円錐形、ダイアモンド形、四面体形、ピラミッド形などの任意の適切な形状に成形され得る。
「プルラン」とは、マルトトリオース中の3つのグルコース単位がα−1,4グリコシド結合で連結され、連続するマルトトリオース単位がα−1,6グリコシド結合で互いに連結されているマルトトリオース単位からなる多糖ポリマーを意味する。いくつかの実施形態において、プルランの平均分子量は、たとえば約7,500−15,000Daなどの約5,000−20,000Daである(たとえば、約5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000および20,000Da、またはそれ以上)。
マイクロニードル装置についての「近位」または「内側」とは、対象/ユーザー(たとえば、皮膚対向表面)に最も近い装置の層または表面をいう。皮膚適用時、装置の近位/内側の表面は、最初に皮膚に接触し、当初はマイクロニードルアレイを含有している表面である。
マイクロニードル装置についての「遠位」または「外側」とは、近位/内側の表面に対して皮膚から最も遠い装置の層または表面をいう。皮膚適用時、遠位表面は、近位/内側層の全てまたはほんの一部を覆う、保護的、閉塞的、半閉塞的、透過性、半透過性または非透過性の被覆を形成することができる。遠位/外側層の面積は、近位/内側層よりも大きくてよく、その結果、その端部に向かって皮膚を接触させることができると理解される。任意選択で、遠位/外側層は、皮膚に対して内側層を保持するのに適した内面側接着剤を有することができる。内面側接着剤は、外側層の外周全長または外周のほんの一部に周回させることができる。さらに、接着剤は、外周において接着剤の連続条または非連続ドットまたは接着剤パッチとすることができる。
相対的ポリマー濃度(すなわち、百分率)に言及する場合、便宜上、成形および乾燥前の溶液中のポリマー濃度いう。
好ましい実施形態は、広く、皮膚に適用するためのマイクロニードル装置を提供する。該装置は、広く、小皺、皺、ストレッチマーク、瘢痕、セルライト、およびその他の肌の不具合を軽減または消失させるため、あるいは肌を滑らかにし、風合いを整え、引き締め、および/または潤いを与えるために皮膚表面の下位にポリマー組成物を送達する可溶性マイクロニードルアレイを提供する。任意選択で、マイクロニードルは、可溶性マイクロニードルのポリマー組成以外の1以上の治療薬または化合物を包含し、皮膚に送達することができる。マイクロニードル装置は、処置が望まれる身体の任意の部分、たとえば、顔(頬、額および/または眼窩周囲領域)首、デコルテ、手の甲、脇の下、腕および脚などの皮膚に適用することができる。装置は、任意の形状でよく、通常、その形状は所望する人体の適用箇所に応じて変化する。
マイクロニードル装置
一態様において、本明細書の開示は、図1に示すように、3層マイクロニードル装置10を提供する。通常、装置は、複数のマイクロニードル110(たとえば、マイクロニードルアレイ)を含有する内側/近位層100、可溶性中間基材層200、および透過性の外側/遠位支持層300からなる。各層を、以下に詳細に説明する。
一態様において、本明細書の開示は、図1に示すように、3層マイクロニードル装置10を提供する。通常、装置は、複数のマイクロニードル110(たとえば、マイクロニードルアレイ)を含有する内側/近位層100、可溶性中間基材層200、および透過性の外側/遠位支持層300からなる。各層を、以下に詳細に説明する。
マイクロニードルを含有する内側層
内側層は、ユーザーの皮膚内に圧入するように設計された可溶性マイクロニードル含有する。マイクロニードル110は、この第一層の内側表面上、アレイ(すなわち、規則正しく整列したパターン)で存在していても、またはランダムに分布していてもよい。マイクロニードルは、並列配列(図2A)またはオフセット配列(図2B)に配置することができる。アレイは、通常、マイクロニードル110が等間隔の行と列に収まり、格子状のパターンを形成するように構築される。並列アレイのためには、隣接する行と列のマイクロニードル110は、任意の列に対して、どの行にもマイクロニードル110が存在するように隣同士が配置される。オフセットアレイのためには、隣接する列中のマイクロニードル110は、任意の列に対して、マイクロニードル110が隣接する列中の2番目ごとにしか存在しないように位相をずらす。たとえば、図2Bに示すように、奇数行は、偶数列中のみにマイクロニードルを有し、偶数行は奇数列中のみにマイクロニードル110を有する。
内側層は、ユーザーの皮膚内に圧入するように設計された可溶性マイクロニードル含有する。マイクロニードル110は、この第一層の内側表面上、アレイ(すなわち、規則正しく整列したパターン)で存在していても、またはランダムに分布していてもよい。マイクロニードルは、並列配列(図2A)またはオフセット配列(図2B)に配置することができる。アレイは、通常、マイクロニードル110が等間隔の行と列に収まり、格子状のパターンを形成するように構築される。並列アレイのためには、隣接する行と列のマイクロニードル110は、任意の列に対して、どの行にもマイクロニードル110が存在するように隣同士が配置される。オフセットアレイのためには、隣接する列中のマイクロニードル110は、任意の列に対して、マイクロニードル110が隣接する列中の2番目ごとにしか存在しないように位相をずらす。たとえば、図2Bに示すように、奇数行は、偶数列中のみにマイクロニードルを有し、偶数行は奇数列中のみにマイクロニードル110を有する。
一実施形態において、マイクロニードル110は、図2Bに示すように、各列中のマイクロニードルが隣接する列からマイクロニードル110間の距離「d」の約50%でオフセットしているオフセットアレイで存在する。該オフセットアレイは、皮膚充填剤(すなわち、皮膚の外表面を平滑化する、および/または小皺および/または皺をなくすための)として設計されたポリマー製の膨潤性マイクロニードル110用として、並列アレイよりも顕著な利点をもたらす。マイクロニードル110は、形状に関係なく(たとえば、円錐およびピラミッド)、通常、皮膚内で溶解し、ハロ中心/マイクロニードル本体に近づくほどポリマー濃度が高い実質的に円形のポリマーハロ111を形成する。図2Cに示すように、並列アレイにおけるマイクロニードル110の溶解は、マイクロニードル110のサイズおよび間隔に応じて、溶解ポリマーが著しく少ないかまたは皆無であることが特徴の隙間領域112を形成する。隙間領域112の存在は、皮膚にデコボコまたは窪みのある外観を帯びさせ得る。対照的に、オフセット配列におけるマイクロニードル110の溶解は、図2Dに示すように、かなり小さい隙間領域112を生じ、それにより、より平滑でより所望効果をもたらす。さらに、オフセット配列は、マイクロニードルプラットフォームを用いて送達されることのある任意の化粧品または治療薬のより均質な分散をもたらす。
個々のマイクロニードル110は、任意の適切な形状および寸法を有することができる。たとえば、マイクロニードル110は、ピラミッド、プロング、ダイアモンドおよびコーンの形状であってもよい。さまざまなマイクロニードルの形状およびデザインのレビューは、Prausnitzら、Adv.Drug Deliv.Rev.56:581−587,2004および国際公開第2011/076537号に示されており、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に記載されているものとする。一実施形態において、図3に示すように、マイクロニードル110はダイアモンド形状である。ダイアモンド形状のマイクロニードルの特徴は、本体上部111および本体下部112を有し、対称であってもなくてもよい。基部は、図3に示すように、中間基材層200であってよく、またはそれ自体が中間基材層200に固定された基部領域中のマイクロニードルに連結している連続基材層であってもよい。図3は、円錐体111を有するダイアモンド形状のマイクロニードル110を示すが、該本体111は、たとえばピラミッド形などの任意の適切な形状であってよいと理解される。本体下部112は、任意の利便性のよい寸法であればよく、たとえばマイクロニードル110の全高(h)の5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%などであり得る。ダイアモンド形状のマイクロニードル110は、本体下部がマイクロニードル110の基部と中間基材層200との連結を小さな点とするため、他のマイクロニードル110構造に比べ、特に、中間基材層200の溶解により装置から迅速に切り離すことができる。
マイクロニードル110は、皮膚に適用するための任意の適切な高さを有し得る。マイクロニードル110の高さは、特定の深さまたは皮膚層、たとえば、表皮、真皮、皮下組織、または真皮/表皮接合部などの特定の境界領域などに到達または標的として選択することができる。
内側層100は、連続でも非連続でもよい。連続の内側層は、基材層を有する。通常、比較的薄く、その遠位面で中間層200に可逆的または不可逆的に結合しており、その近位面から延びる複数のマイクロニードル110を含む。非連続な内側層100は、中間層200によって直接支持されかつそれに結合している複数のマイクロニードル110のみを含む。別の中間基材層200が含まれていない場合、連続内側層の基材層は、中間基材層200としても機能し得ると認識される。ただし、その基材層のポリマー組成は、本明細書に記載されるとおり、中間基材層200の他の要件を満たす。
内側層100は、10−10,000マイクロニードル/cm2以上、たとえば、少なくとも約50、100、250、500、750、1000、2,500、5,000、7,500、または10,000マイクロニードル/cm2含むことができる。
マイクロニードル110は、任意の適切な生体適合性および生分解性ポリマー(たとえば、皮膚内で溶解する)で形成し得る。適切な可溶性ポリマーとしては、たとえば、プルラン、ヒアルロン酸(HA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アミルペクチン(AMP)、シリコーン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリ(ビニルピロリドン−コ−メタクリル酸)(PVA−MAA)、ポリヒドロキシエチルメタクリレート(pHMEA)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリアクリル酸、硫酸コンドロイチン、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、キチン、キトサン、単糖類、多糖類、ガラクトースおよびマルトースおよびこれらの混合物が挙げられる。
いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、ヒアルロン酸(「HA」)で形成されるか、または含む(すなわち、1以上の他のポリマーと組合せて)ことができる。いくつかの実施形態において、HAは、たとえば、ジスルフィド架橋HAなどの架橋物である。HAは、任意の適切な方法および誘導体化スキームによりジスルフィド架橋され得る。典型的なジスルフィド架橋HAとしては、たとえば、ジヒドラジド官能化HAなどが挙げられる(たとえば、米国特許第5,616,568号明細書およびShuら,Biomacromolecules,3:1304−1311,2002参照;これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に記載されているものとする。)。HAの具体的な形およびその濃度は、所望するマイクロニードルの性質に基づいて選択される。いくつかの実施形態において、HA部分は、単一分子量または複数の分子量のHAを含有していてよく、および/または誘導体化および/または未誘導体化HAの1以上の形態を含み得る。適切なHAとしては、たとえば、平均MWが約200kDa−<1MDa(たとえば、約250kDa、300kDa、350kDa、400kDa、450kDa、500kDa、600kDa、700kDa、750kDa、800kDa、900kDa、および950kDa)の「低分子量」HAおよび平均MWが約1−3MDa(たとえば、約1.0MDa、1.1MDa、1.2MDa、1.3MDa、1.4MDa、1.5MDa、1.6MDa、1.7MDa、1.8MDa、1.9MDa、2.0MDa、2.2MDa、2.4MDa、2.6MDa、2.8MDa、および3.0MDa)の「高分子量」HAが挙げられる。
いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、プルランおよびHAを任意の濃度または本明細書に記載される濃度の組み合わせで含む。
一実施形態において、内側/マイクロニードル層は、非連続で、中間基材層に固定されている。マイクロニードルは、本明細書に記載されるように、最初に形成され、中間基材層がそこに固定される。他の実施形態では、内側/マイクロニードル層は連続であり、そこではマイクロニードルが同一または異なるポリマーの薄い基材層に続いて形成されている。基材層は、水溶性、非水溶性、または一部水溶性であり得る。
中間基材層
中間基材層200は、マイクロニードルが角質層を貫通できるように効果的に力を伝達してマイクロニードル110に力を加えるために、支持層300との組合せで、マイクロニードル110を支持し、充分な構造的剛性をもたらすように構成されている。一実施形態において、中間基材層200は、水溶性ポリマーまたは水溶性ポリマーの混合物から形成される。好ましくは、実質的に中間基材層200のすべてが、水溶性ポリマーまたはその混合物から形成される。中間基材層200は、水の適用および該層の溶解により、内側層100が装置の残余の部分から完全に外れるように構成される。中間基材層の溶解に起因する水性残留物は、皮膚に埋め込まれたマイクロニードルに支障をきたさないように、ユーザーが注意深く拭き取ることができる。
中間基材層200は、マイクロニードルが角質層を貫通できるように効果的に力を伝達してマイクロニードル110に力を加えるために、支持層300との組合せで、マイクロニードル110を支持し、充分な構造的剛性をもたらすように構成されている。一実施形態において、中間基材層200は、水溶性ポリマーまたは水溶性ポリマーの混合物から形成される。好ましくは、実質的に中間基材層200のすべてが、水溶性ポリマーまたはその混合物から形成される。中間基材層200は、水の適用および該層の溶解により、内側層100が装置の残余の部分から完全に外れるように構成される。中間基材層の溶解に起因する水性残留物は、皮膚に埋め込まれたマイクロニードルに支障をきたさないように、ユーザーが注意深く拭き取ることができる。
いくつかのバリエーションでは、マイクロニードル110が中間基材層200のみに支持されかつそれに結合するように、内側層100は非連続である。中間層は、使用されたポリマーおよび中間基材層200が結合された支持層300のそれの構造特性に応じて、任意の適切な厚みを有し得る。利便的に、中間基材層200の厚みは、約5−30ミル(約0.125−0.75mm)(たとえば、約10−20ミル(約0.25−0.5mm))であり、たとえば、約5ミル(約0.125mm)、10ミル(約0.25mm)、15ミル(約0.375mm)、20ミル(約0.5mm)、25ミル(約0.625mm)、または30ミル(約0.75mm)が挙げられる。
適切な水溶性ポリマーとしては、たとえばプルラン、PVP、PGA、PLGA、PLA、およびこれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、中間基材層200は、少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%プルランである。水溶性に加え、層および装置全体として、著しい脆性、ひび割れまたは破損することなく、皮膚表面上の適用部位への取り扱いおよび輪郭付けを容易に行うことができるようにするため、中間基材層200ポリマー、ポリマー分子量および架橋度、および厚みの選択は、中間基材層200の可撓性を維持するようになされるべきである。任意選択で、中間基材層200は、少量の改質剤および他の試薬、たとえば、界面活性剤(たとえば、TEG1000およびツイーン)および/または可塑剤(たとえば、グリセリン)などを含むことができる。
いくつかの実施形態において、中間基材層200は、プルランを含有するかまたはプルランのみからなる。あるいは、中間基材層200は、PVP−PVAコポリマー(たとえば、Luvitec VA−64)、キトサン、HA、およびそれらのみのまたはプルランとの組合せの混合物を含有するかまたはこれらのみからなる。HAが中間基材層200に含まれるとき、低分子量および未架橋HAが特に有用である。
支持層
支持層300は、非閉塞性で、水透過性であり、および中間層200を支持するように構成されている。支持層300は、たとえば、圧縮、織ったおよび不織のセルロース繊維、PLAウェブ、およびメンブランフィルター(たとえば、ポリエステル、ナイロンなどの多孔膜)などの任意の適切なウェブ、メッシュ、織物から形成し得る。
支持層300は、非閉塞性で、水透過性であり、および中間層200を支持するように構成されている。支持層300は、たとえば、圧縮、織ったおよび不織のセルロース繊維、PLAウェブ、およびメンブランフィルター(たとえば、ポリエステル、ナイロンなどの多孔膜)などの任意の適切なウェブ、メッシュ、織物から形成し得る。
支持層300は、実質的に中間層200と同一寸法でよく、または中間層200から一次元で突出してもよい。図1に示す一実施形態において、支持層300は、中間層200の寸法を超えて延びるオーバーハング領域310を有する。任意選択で、オーバーハング領域310は、その皮膚対向表面上に接着剤305(たとえば、感圧接着剤)を有する。オーバーハング領域310は、水透過性であってもなくてもよく、中間層200を覆う支持層300の残部と同一または異なる材料で形成され得る。
マイクロニードル装置の使用および適用
本明細書に記載されるマイクロニードル装置は、マイクロニードルを皮膚に適用するための迅速かつ効果的なシステムを提供する。マイクロニードルは、移植後、マイクロニードルを溶解させるためにユーザーを待たせることなく解放され得る。使用時、マイクロニードル装置は、処置が望まれる標的部位の皮膚に対して配置される。マイクロニードルを実質的に皮膚の全深さに至るまで皮膚に進入させ得る圧力を支持層に加えることにより、マイクロニードルは角質層を貫通し得る。任意選択でかつ提供される場合、装置は、接着剤部分、たとえば支持層上の接着剤オーバーハング領域310などにより所定の位置に保持され得る。水または他の生体適合性および適切な溶媒が、支持層300の透過性領域に適用される。溶媒(たとえば、水)は、支持層に浸透し、中間層200を溶解させ、それによりマイクロニードル110を皮膚に埋め込んだままにするため、装置から解放する。次いで、支持層300は取り除かれ、溶解した中間層200由来の残部は、あるなら、ティッシュや布でふき取ることができる。
本明細書に記載されるマイクロニードル装置は、マイクロニードルを皮膚に適用するための迅速かつ効果的なシステムを提供する。マイクロニードルは、移植後、マイクロニードルを溶解させるためにユーザーを待たせることなく解放され得る。使用時、マイクロニードル装置は、処置が望まれる標的部位の皮膚に対して配置される。マイクロニードルを実質的に皮膚の全深さに至るまで皮膚に進入させ得る圧力を支持層に加えることにより、マイクロニードルは角質層を貫通し得る。任意選択でかつ提供される場合、装置は、接着剤部分、たとえば支持層上の接着剤オーバーハング領域310などにより所定の位置に保持され得る。水または他の生体適合性および適切な溶媒が、支持層300の透過性領域に適用される。溶媒(たとえば、水)は、支持層に浸透し、中間層200を溶解させ、それによりマイクロニードル110を皮膚に埋め込んだままにするため、装置から解放する。次いで、支持層300は取り除かれ、溶解した中間層200由来の残部は、あるなら、ティッシュや布でふき取ることができる。
任意選択で、マイクロニードル装置は、アプリケータを用いて皮膚に適用し得る。この実施形態では、マイクロニードル装置は、皮膚の所望部位上に配置される。ローラーまたは可撓性パッド(たとえば、加えられた力をマイクロニードル装置に効果的に伝達しながら体表面の外形に適合し得るゲル素材を含む)などのアプリケータは、表面積を増加するためにユーザーの指先の上に置かれ、次いで、指先だけを使って装置を皮膚に押し込むことによって得られるよりも、大きいおよび/またはもっと均等な力を装置の支持層300にかけるために使用される。アプリケータの使用は、中間層200の溶解前にマイクロニードルがその全深さまで到達していること、および/または装置が、皺または閉じ込められた気泡を含まず滑らかかつぴったりと皮膚に適用されることを確実にすることができる。
装置製造
内側層100は、任意の既知かつ適切なマイクロニードルの製造方法により製造することができる。たとえば、適切な製造方法としては、シリコンベースを用いる湿式エッチングまたはドライエッチング、金属または樹脂を用いる精密加工(放電加工、レーザー加工、研削、ホットエンボス加工、射出成形など)および機械加工などが挙げられる。中空マイクロニードルが望ましい実施形態について、マイクロニードルは、成形工程の間または二次加工によって窪ませることができる(たとえば、レーザー切断により)。
内側層100は、任意の既知かつ適切なマイクロニードルの製造方法により製造することができる。たとえば、適切な製造方法としては、シリコンベースを用いる湿式エッチングまたはドライエッチング、金属または樹脂を用いる精密加工(放電加工、レーザー加工、研削、ホットエンボス加工、射出成形など)および機械加工などが挙げられる。中空マイクロニードルが望ましい実施形態について、マイクロニードルは、成形工程の間または二次加工によって窪ませることができる(たとえば、レーザー切断により)。
他の適切な製造方法としては、遠心注型(たとえば、U.S.2009/0182306参照)およびリソグラフィ(たとえば、Mogaら,Adv.Mater.2013;DOI:10.102/adma.201300526参照)などが挙げられる。遠心注型では、型は、フォトリソグラフィのような適切な技術によって、またはシリコン基板内のエッチングによって製造される(たとえば、PDMS)。次いで、水性ポリマー溶液が準備され、好ましくは粘性ゲルとして型内に置かれる。充填された型はその後、マイクロニードル成形型キャビティの充填を促進する条件下で遠心負荷される。その後、充填した型を乾燥する。任意選択で、マイクロニードルのカスタマイズをその長さにわたって可能にするために、および/またはマイクロニードルの特定の部分/層に活性成分を取り込むために、型は同一または異なるポリマー溶液で部分的に数回充填されてもよい。他の鋳造技術では、陽圧(ローラー、たええばPRINTプロセス)または陰圧(真空)を用いてポリマー溶液を強制的に型内に注入する。
中間層200は、製造工程中または後に、適宜内側層100に適用される。一実施例では、中間層200は、層間の接着を促進するために、中間層200の水溶性ポリマーをわずかに濡らしてから乾燥させることによって、完全に形成された内層100に接着させる。あるいは、相溶性ポリマーを使用して2層を接着することができる。遠心注型の場合には、中間層200は、型が充填された後であるが遠心負荷の前に、型内または型上に配置することができる。
外側層300は、中間層200を内側層100に適用する前または後に、中間層200に固定され得る。
活性成分(たとえば、薬学的に活性成分または他の化粧品成分)がマイクロニードル110に含まれる場合の実施形態について、これらの追加成分は、任意の既知の適切な方法で追加または組み込むことができる。たとえば、マイクロニードル110を活性成分でコーティングすることができる。任意選択で、活性成分およびマイクロニードル110と適合性のあるポリマー担体を含有するコーティング溶液として、担体およびマイクロニードルの両方に同一のポリマーを使用することなどが挙げられる。ポリマー担体としては、たとえばプルラン、PEG、カルボキシビニルポリマー、PEO、PVP、PVA、セルロース誘導体、およびHAおよびこれらの誘導体などが挙げられる。コーティング直後、コーティング溶液は乾燥される(たとえば、風乾、真空乾燥、凍結乾燥、またはそれらの組み合わせにより)。
マイクロニードルを用いて皮膚に送達され得る活性成分としては、たとえば、抗酸化剤、フリーラジカル捕捉剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗ニキビ剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、発毛促進剤、発毛阻害剤、抗炎症剤、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ビタミン、アミノ酸とその誘導体、麻酔薬、抗悪性腫瘍薬、ボツリヌス毒素を含むボツリヌス毒素A(たとえば、BoTox(登録商標)、Dysport(登録商標)、Xeomin(登録商標))、B、C、D、E、F、G、マンニトール、オキシコドン、ビマトプロスト、ワクチン、リドカイン、スマトリプタン、成長因子(たええば、hGH、PDGFなど)、皮膚がん(たとえば、メラノーマ)治療薬、およびそれらの混合物などが挙げられる。活性成分は、マイクロニードルに取り込まれる前に、生体適合性および生分解性マイクロパーティクル内にカプセル封入されていてもよい。カプセル化されたまたはされてない活性成分は、マイクロニードル製造に先立って、液体/ゲルポリマーと混合することができる。
例示的マイクロニードル製剤
製剤1:
5% ヒアルロン酸 (未架橋)
4−5% プルラン
1−3% マンニトール
製剤2:
2.5% ヒアルロン酸(架橋性)
5−10% プルラン
任意選択で、1−3% マンニトール
製剤3:
5% ヒアルロン酸(未架橋)(約1%高MWHA(たとえば、0.5−2%高MWHA)およびqs.の低MWHAとしての)
4−5% プルラン
1−3% マンニトール。
製剤1:
5% ヒアルロン酸 (未架橋)
4−5% プルラン
1−3% マンニトール
製剤2:
2.5% ヒアルロン酸(架橋性)
5−10% プルラン
任意選択で、1−3% マンニトール
製剤3:
5% ヒアルロン酸(未架橋)(約1%高MWHA(たとえば、0.5−2%高MWHA)およびqs.の低MWHAとしての)
4−5% プルラン
1−3% マンニトール。
本開示の実施形態は、様々な変更および代替形態を許容する余地があり、実施形態の具体例は、例として図面に示されており、本明細書に詳細に記載されている。しかしながら、開示された実施形態は、開示された特定の形態または方法に限定されるものではなく、反対に、開示された実施形態は、すべての修正形態、等価形態、および代替形態も包括するものであると理解されるべきである。
10 マイクロニードル装置
100 内側/近位層
110 マイクロニードル
200 中間基材層
300 支持層
100 内側/近位層
110 マイクロニードル
200 中間基材層
300 支持層
Claims (46)
- それぞれが先端部および基部を有する複数の生体適合性マイクロニードルを含む第一層、
前記第一層の基部に固定された水溶性ポリマーを含む第二層、および
前記第二層と流体連通する透水部を含む第三層、
を含む装置。 - 前記第一層が、前記マイクロニードルに隣接しかつ前記基部に結合した基材層をさらに含む、請求項1に記載の装置。
- 前記第一層が基材層を有さず、前記マイクロニードルがそれぞれの基部を介して前記第二層に結合されている、請求項1に記載の装置。
- 前記マイクロニードルが、等間隔の行および/または列の配列で配置されている、請求項1〜3のいずれかに記載の装置。
- 前記マイクロニードルが、隣接する列が同位相のマイクロニードルを有する並列アレイで配置されているか、または前記マイクロニードルが、隣接する列が異位相のマイクロニードルを有するオフセット配列で配置されている、請求項4に記載の装置。
- 前記マイクロニードルが、プルラン、ヒアルロン酸(HA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アミルペクチン(AMP)、ヒアルロン酸、シリコーン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリ(ビニルピロリドン−コ−メタクリル酸)(PVA−MAA)、ポリヒドロキシエチルメタクリレート(pHMEA)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリアクリル酸、硫酸コンドロイチン、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、キチン、キトサン、単糖類、多糖類、ガラクトースおよびマルトースからなる群より選ばれる少なくとも1つのポリマーを含む、請求項1〜5のいずれかに記載の装置。
- 前記マイクロニードルがヒアルロン酸を含む、請求項1〜6のいずれかに記載の装置。
- 前記マイクロニードルがヒアルロン酸およびプルランを含む、請求項1〜7のいずれかに記載の装置。
- 前記マイクロニードルが、少なくとも1つの糖アルコールをさらに含む、請求項1〜8のいずれかに記載の装置。
- 前記糖アルコールがマンニトール、ソルビトール、またはキシリトールである、請求項9に記載の装置。
- 前記マイクロニードルが、活性成分をさらに含む、請求項1〜10のいずれかに記載の装置。
- 前記第二層が、プルラン、PVP、PGA、PLGA、PLA、およびそれらの混合物からなる群より選ばれるポリマーを含む、請求項1〜11のいずれかに記載の装置。
- 前記第二層がプルランを含む、請求項12に記載の装置。
- 前記第三層が、前記第一層および前記第二層の外形寸法を超えるオーバーハング領域をさらに有し、該オーバーハング領域が皮膚対向面上に接着剤をさらに含む、請求項1〜13のいずれかに記載の装置。
- 複数の生体適合性マイクロニードルを含有する第一層であって、該マイクロニードルは先端部および基部を有し、該マイクロニードルは1.0%−7.5%のヒアルロン酸(HA)、2.5%−15%のプルラン、および0.5%−5.0%のマンニトールを含む、第一層、
前記第一層の基部に固定された水溶性ポリマーを含む第二層、および
前記第二層と流体連通する透水部を含む第三層
を含む装置。 - 前記HAが架橋されていない、請求項15に記載の装置。
- 前記HAが、3%−6%の濃度で存在する、請求項16に記載の装置。
- 前記プルランが、3%−6%の濃度で存在する、請求項15〜17のいずれかに記載の装置。
- 前記マイクロニードルが架橋HAを含む、請求項15に記載の装置。
- 前記架橋HAが、1%−4%の濃度で存在する、請求項19に記載の装置。
- 前記プルランが、4%−12%の濃度で存在する、請求項19または20に記載の装置。
- 前記第一層が、前記マイクロニードルに隣接しかつその基部に結合した基材層をさらに含む、請求項15〜21のいずれかに記載の装置。
- 前記第一層が基材層を有さず、前記マイクロニードルがその基部において第二層に結合されている、請求項15〜21のいずれかに記載の装置。
- 前記マイクロニードルが、活性成分をさらに含む、請求項15〜23のいずれかに記載の装置。
- 前記第二層が、プルラン、PVP、PGA、PLGA、PLA、およびそれらの混合物からなる群より選ばれるポリマーを含む、請求項15〜24のいずれかに記載の装置。
- 前記第二層がプルランを含む、請求項25に記載の装置。
- 前記第三層が、第一層および第二層の外形寸法を超えるオーバーハング領域をさらに有し、該オーバーハング領域が皮膚対向面上に接着剤をさらに含む、請求項15〜26のいずれかに記載の装置。
- 複数の生体適合性マイクロニードルを有し、該マイクロニードルが、1.0%−7.5%のヒアルロン酸(HA)および2.5%−15%のプルランを含む、装置。
- 前記マイクロニードルが、糖アルコールをさらに含む、請求項28に記載の装置。
- 前記糖アルコールがマンニトールである、請求項29に記載の装置。
- 前記糖アルコールが0.5%−5.0%の濃度で存在する、請求項29または30に記載の装置。
- 前記HAが架橋されていない、請求項28〜31のいずれかに記載の装置。
- 前記HAが、3%−6%の濃度で存在する、請求項32に記載の装置。
- 前記プルランが、3%−6%の濃度で存在する、請求項28〜33のいずれかに記載の装置。
- 前記マイクロニードルが架橋HAを含む、請求項28〜31のいずれかに記載の装置。
- 前記架橋HAが、1%−4%の濃度で存在する、請求項35に記載の装置。
- 前記プルランが、4%−12%の濃度である、請求項35または36に記載の装置。
- 複数の生体適合性マイクロニードルを有し、該マイクロニードルが、1.0%−7.5%のヒアルロン酸(HA)および0.5%−5.0%のマンニトールを含む、装置。
- 前記HAが架橋されていない、請求項38に記載の装置。
- 前記HAが、3%−6%の濃度で存在する、請求項39に記載の装置。
- 前記マイクロニードルが架橋HAを含む、請求項38に記載の装置。
- 前記架橋HAが、1%−4%の濃度で存在する、請求項41に記載の装置。
- 請求項1〜42のいずれかに記載の装置を準備し、
前記装置を対象の皮膚領域に適用し、
前記複数のマイクロニードルが皮膚領域の角質層を充分に穿刺し得る皮膚方向への圧を第三層にかけ、
第三層に液体を適用して第二層を溶解させ、
第二層が実質的に完全に溶解するまでの時間待ち、そして
前記装置を皮膚領域から取り除く、
ことを含む、化粧用ポリマーを皮膚に送達する方法。 - 前記時間が、30分以内である、請求項38に記載の方法。
- 前記時間が、10分以内である、請求項44に記載の方法。
- 前記液体が水を含む請求項43〜45のいずれかに記載の方法。
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