KR20190049865A - Trpv4 길항제 - Google Patents

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pyrrolidin
hydroxy
benzonitrile
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에드워드 제이 버나딕
칼 에이. 브룩스
브라이언 그리핀 로혼
펭 리
제이 엠. 매튜스
존 제프리 맥아티
매튜 로버트 센더
라몬트 로스코 테렐
조셉 이. 페로
데이비드 제이. 벰
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글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드
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Abstract

본 발명은 피롤리딘 술폰아미드 유사체 (I), 그를 함유하는 제약 조성물, 및 TRPV4 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

TRPV4 길항제
발명의 분야
본 발명은 피롤리딘 술폰아미드 유사체, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 TRPV4 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
TRPV4는 양이온 채널의 일시적 수용체 전위 (TRP) 슈퍼패밀리의 구성원이고, 열에 의해 활성화되어 생리학적 온도에서 자발적 활성을 나타낸다 (Guler et al., 2002. J Neurosci 22: 6408-6414). 그의 다형 활성화 특성과 일치하게, TRPV4는 또한 저장성 및 물리적 세포 스트레스/압력에 의해 (Strotmann et al., 2000. Nat Cell Biol 2: 695-702), 포스포리파제 A2 활성화, 아라키돈산 및 에폭시에이코사트리엔산 생성을 수반하는 메카니즘을 통해 (Vriens et al., 2004. Proc Natl Acad Sci U S A 101:396-401) 활성화된다. 또한, 제안된 다른 메카니즘 중에서, 티로신 키나제 활성, 뿐만 아니라 단백질 키나제 A와 C가 또한 TRPV4를 조절할 수 있다 (Wegierski et al., 2009. J Biol Chem. 284: 2923-33; Fan et al., 2009. J Biol Chem 284: 27884-91).
심부전은 감소된 박출 계수 및/또는 좌심실 확장에 의해 나타나는 바와 같이 좌심실이 말초 순환으로 혈액을 펌핑하는 능력을 감소시킨다. 이는 좌심실 확장 말기압을 증가시키며, 이는 폐 혈압의 증강을 일으킨다. 이는 순환 수성 환경 및 폐의 폐포 공기공간을 분리하는 중격 장벽을 위험에 처하게 한다. 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 관찰된 바와 같이, 증가된 폐 압력은 폐 순환에서 폐포 공간 내로의 유체의 흐름을 일으키며, 이는 폐 부종/울혈을 일으킨다.
TRPV4는 폐에서 발현되고 (Delany et al., 2001. Physiol. Genomics 4: 165-174), 그의 발현 수준은 울혈성 심부전을 갖는 개체에서 상향조절된다 (Thorneloe et al., 2012. Sci Transl Med 4: 159ra148). TRPV4는 단리된 내피 세포에서 및 무손상 폐에서 Ca2+ 진입을 매개하는 것으로 밝혀졌다 (Jian et al., 2009. Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386-92). 내피 세포는 폐에서 산소/이산화탄소 교환을 매개하고 중격 장벽에 기여하는 모세관을 형성하는 것을 담당한다. TRPV4 채널의 활성화는 배양물에서 내피 세포의 수축 및 생체내에서 심혈관 붕괴를 일으키며 (Willette et al., 2008. J Pharmacol Exp Ther 325: 466-74), 이는 적어도 부분적으로 폐 부종 및 출혈을 일으키는 중격 장벽에서의 증진된 여과로 인한 것이다 (Alvarez et al., 2006. Circ Res 99: 988-95). 실제로, 중격 장벽에서의 여과는 증가된 혈관 및/또는 기도 압력에 반응하여 증가하고, 이 반응은 TRPV4 채널의 활성에 의존한다 (Jian et al., 2008. Am J Respir Cell Mol Biol 38:386-92). 이들 관찰과 일치하게, TRPV4 길항제는 심부전 모델에서 폐 부종을 예방하고 해결한다 (Thorneloe et al., 2012. Sci Transl Med 4: 159ra148). 전체적으로, 이는 급성 및/또는 만성 심부전 연관 폐 울혈의 치료에서 TRPV4 기능을 억제하는 것의 임상 이익을 시사한다.
폐 부종/울혈, 감염, 염증, 폐 재형성 및/또는 변경된 기도 반응성을 포함한 증상을 나타내는 폐-기반 병리상태에서 TRPV4 기능을 억제함에 있어 추가의 이익이 시사된다. TRPV4와 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD) 사이의 유전적 연결성이 최근에 확인되었으며 (Zhu et al., 2009. Hum Mol Genetics, 18: 2053-62), 이는 동시에 발병하는 기종이 있거나 없는 COPD의 치료에서 TRPV4 조정을 위한 잠재적 효능을 시사한다. 증진된 TRPV4 활성은 또한 인공호흡기-유발 폐 손상에서 핵심 유발인자이며 (Hamanaka et al., 2007. Am J Physiol 293: L923-32), 이는 TRPV4 활성화가 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 섬유증 (Rahaman et al., 2014. J Clin Invest 124: 5225-38), 기침 (Bonvini et al., 2016 J Allergy Clin Immunol 138: 249-61) 및 천식 (Liedtke & Simon, 2004. Am J Physiol 287: 269-71)에 관련된 병리상태의 기초가 될 수 있다는 것을 시사한다. 부비동염, 뿐만 아니라 알레르기성 및 비-알레르기성 비염의 치료에서 TRPV4 차단제에 대한 잠재적인 임상 이익이 또한 지지된다 (Bhargave et al., 2008. Am J Rhinol 22:7-12).
TRPV4는 급성 폐 손상 (ALI)에 관련된 것으로 밝혀졌다. TRPV4의 화학적 활성화는 폐포 중격 혈액 장벽을 붕괴시켜 잠재적으로 폐 부종에 이르게 한다 (Alvarez et al., Circ Res. 2006 Oct 27;99(9):988-95). 동물 모델에서, TRPV4 길항작용은 화학적 작용제 및 생물학적 독소 예컨대 HCl, 염소 기체, 및 혈소판 활성화 인자에 의해 유발된 폐 손상을 감쇠시킨다 (Balakrishna et al., 2014. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 307: L158-72; Morty et al., 2014. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 307: L817-21; Yin et al., 2016. Am J Respir Cell Mol Biol 54: 370-83). 또한, TRPV4는 인간에서 ALI를 유발하거나 악화시키는 것으로 공지된 과정에서 필요하다 (Hamanaka et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 Oct;293(4):L923-32). 전체적으로, 이는 ARDS 및 ALI의 치료에서 TRPV4 기능을 억제하는 것의 임상 이익을 시사한다.
더욱이, 최근 수년 동안 TRPV4는 TRPV4 길항제가 유의한 임상 이익을 제공할 가능성이 있는 수많은 다른 생리학적/병리생리학적 과정과 연관되어 왔다. 이들은 다양한 양상의 통증 (Todaka et al., 2004. J Biol Chem 279: 35133-35138; Grant et al., 2007. J Physiol 578: 715-733; Alessandri-Haber et al., 2006. J Neurosci 26: 3864-3874), 유전적 운동 뉴런 장애 (Auer-Grumbach et al., 2009. Nat Genet. PMID: 20037588; Deng et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037587; Landoure et al., 2009. Nat Genet. PMID: 20037586), 심혈관 질환 (Earley et al., 2005. Circ Res 97: 1270-9; Yang et al., 2006. Am. J Physiol. 290:L1267-L1276), 골 관련 장애 [골관절염 (Muramatsu et al., 2007. J. Biol. Chem. 282: 32158-67), 유전적 기능 획득 돌연변이 (Krakow et al., 2009. Am J Hum Genet 84: 307-15; Rock et al., 2008 Nat Genet 40: 999-1003) 및 파골세포 분화 (Masuyama et al. 2008. Cell Metab 8: 257-65) 포함], 가려움증 (Akiyama et al., 2016. J Invest Dermatol 136: 154-60; Chen et al., 2016. J Biol Chem 291: 10252-62), 졸중 및 뇌 부종 연관 장애 (Li et al., 2013. Front Cell Neurosci 7: 17; Jie et al., 2015. Front Cell Neurosci 9: 141), 염증성 장 장애 (Vergnolle, 2014. Biochem Pharmacol 89: 157-61), 녹내장 및 망막병증을 포함한 눈의 다양한 질환 (Monaghan et al., 2015. PloS One 10: e0128359; Jo et al., 2016. Proc Natl Acad Sci U S A 113: 3885-90), 및 비만 및 당뇨병을 포함한 대사 증후군 (Ye et al., 2012. Cell 151: 96-110; Duan et al., 2015. Mol Genet Genomics 290: 1357-65)을 포함한다.
문헌 [Thornelone et al., 2012. Sci Trans Med 4:159ra148; Balakrishna et al., 2014 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 307:L158-L172; Hilfiker et al., 2013 ACS Med. Chem. Lett. 4: 293-296; Skerratt et al., 2013 Med. Chem. Commun. 4: 244-251; Everaerts et al., 2010, Proc Natl Acad Sci U S A 107: 19084-19089; 및 Vincent et al., 2009 Biochem Biophys Res Commun 389: 490-494]은 TRPV4의 길항제를 기재한다.
만성 기침은 전세계적으로 널리 퍼져있으며, 깨어있는 동안 시간당 10-50회 기침의 전형적인 기침 비율의 고통으로서 삶의 질에 큰 영향을 미친다. 만성 기침은 만성 통증과 유사한 방식으로 구심성 감각 신호에 대한 과도한 척수 및 피질 반응과 관련이 있는 뉴런 과민증의 상태를 반영한다고 가정된다. 생체내 TRPV4 채널의 활성화는 ATP를 방출시키고, ATP의 P2X3 채널에의 결합을 통해 폐로부터 구심성 감각 신호를 촉발시켜, 기침을 유발한다 (Bonvini SJ, et al., J Allergy Clin Immunol. 2016 Jul;138(1):249-261.e12). ATP 수준은 기침과 연관된 질환, 예를 들어 COPD를 갖는 환자의 내쉬는 호흡 시에 증가한다 (Basoglu OK, et al., Chest. 2015 Aug;148(2):430-5). 최근에, P2X3 길항제는 만성 기침을 감소시키고 2상 임상 시험에서 삶의 질 점수를 개선시키는 데 있어서 높은 수준의 효능을 입증하였다 (Abdulqawi R, et al. Lancet. 2015 Mar 28; 385(9974):1198-1205). 전임상 모델로부터의 데이터와 함께 이들 임상 데이터는 기침 발생에서 TRPV4 수용체에 대한 역할을 시사한다. TRPV4 수용체는 기도 평활근 세포에서 (McAlexander MA, et al., J Pharmacol Exp Ther. 2014 Apr;349(1):118-25), 기도 상피 세포에서 (Delany NS, et al., Physiol Genomics. 2001 Jan 19;4(3):165-74), 및 기도 특이적 구심성 뉴런으로부터의 Ad-섬유를 포함한 폐의 감각 뉴런에서 (Bonvini SJ, et al., J Allergy Clin Immunol. 2016 Jul;138(1):249-261.e12) 발현된다. 종합하면, 이들 데이터는 기침 (급성 기침, 아급성 기침 및 만성 기침 포함)에서 TRPV4 길항제에 대한 잠재적인 치료적 역할을 시사한다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 피롤리딘 술폰아미드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제2 측면에서, 본 발명은 TRPV4 길항제로서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 TRPV4 불균형과 연관된 상태를 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아테롬성동맥경화증, 혈관성 부종과 관련된 장애, 수술후 복부 부종, 안구 부종, 뇌 부종, 국부 및 전신 부종, 체액 저류, 패혈증, 고혈압, 염증, 골 관련된 기능장애 및 울혈성 심부전, 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐 장애, 인공호흡기 유발 폐 손상, 높은 고도 유발 폐 부종, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 폐 섬유증 및 다른 섬유증-관련 장애, 부비동염/비염, 천식, COPD, 기침 (급성 기침, 아급성 기침 및 만성 기침 포함), 폐고혈압, 과민성 방광, 방광염, 통증, 운동 뉴런 장애, 유전적 기능 획득 장애, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 급성, 만성 및 다낭성 신장 질환, 졸중, 수두증, 녹내장, 망막병증, 자궁내막증, 조기 진통, 피부염, 소양증, 간 질환에서의 소양증, 문맥 고혈압 및 간 경변증의 복수 및 합병증, 당뇨병, 대사 장애, 비만, 편두통, 알츠하이머병, 췌장염, 종양 억제, 면역억제, 골관절염, 크론병, 결장염, 설사, 장 불규칙성 (과반응성/저반응성), 변실금, 과민성 장 증후군 (IBS), 변비, 장 통증 및 경련, 복강 질환, 락토스 불내증 또는 고창의 치료 방법을 제공하며, 방법은 이를 필요로 하는 대상체, 적합하게는 인간 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아테롬성동맥경화증, 혈관성 부종과 관련된 장애, 수술후 복부 부종, 안구 부종, 뇌 부종, 국부 및 전신 부종, 체액 저류, 패혈증, 고혈압, 염증, 골 관련된 기능장애 및 울혈성 심부전, 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐 장애, 인공호흡기 유발 폐 손상, 높은 고도 유발 폐 부종, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 폐 섬유증, 부비동염/비염, 천식, COPD, 기침 (급성 기침, 아급성 기침 및 만성 기침 포함), 폐고혈압, 과민성 방광, 방광염, 통증, 운동 뉴런 장애, 유전적 기능 획득 장애, 심혈관 질환, 급성, 만성 및 다낭성 신장 질환, 졸중, 녹내장, 망막병증, 자궁내막증, 조기 진통, 피부염, 소양증, 간 질환에서의 소양증, 당뇨병, 대사 장애, 비만, 편두통, 췌장염, 종양 억제, 면역억제, 골관절염, 크론병, 결장염, 설사, 장 불규칙성 (과반응성/저반응성), 변실금, 과민성 장 증후군 (IBS), 변비, 장 통증 및 경련, 복강 질환, 락토스 불내증 또는 고창의 치료을 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아테롬성동맥경화증, 혈관성 부종과 관련된 장애, 수술후 복부 부종, 안구 부종, 뇌 부종, 국부 및 전신 부종, 체액 저류, 패혈증, 고혈압, 염증, 골 관련된 기능장애 및 울혈성 심부전, 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐 장애, 인공호흡기 유발 폐 손상, 높은 고도 유발 폐 부종, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 폐 섬유증, 부비동염/비염, 천식, COPD, 기침 (급성 기침, 아급성 기침 및 만성 기침 포함), 폐고혈압, 과민성 방광, 방광염, 통증, 운동 뉴런 장애, 유전적 기능 획득 장애, 심혈관 질환, 급성, 만성 및 다낭성 신장 질환, 졸중, 녹내장, 망막병증, 자궁내막증, 조기 진통, 피부염, 소양증, 간 질환에서의 소양증, 당뇨병, 대사 장애, 비만, 편두통, 췌장염, 종양 억제, 면역억제, 골관절염, 크론병, 결장염, 설사, 장 불규칙성 (과반응성/저반응성), 변실금, 과민성 장 증후군 (IBS), 변비, 장 통증 및 경련, 복강 질환, 락토스 불내증 또는 고창의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아테롬성동맥경화증, 혈관성 부종과 관련된 장애, 수술후 복부 부종, 안구 부종, 뇌 부종, 국부 및 전신 부종, 체액 저류, 패혈증, 고혈압, 염증, 골 관련된 기능장애 및 울혈성 심부전, 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐 장애, 인공호흡기 유발 폐 손상, 높은 고도 유발 폐 부종, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 폐 섬유증, 부비동염/비염, 천식, COPD, 기침 (급성 기침, 아급성 기침 및 만성 기침 포함), 폐고혈압, 과민성 방광, 방광염, 통증, 운동 뉴런 장애, 유전적 기능 획득 장애, 심혈관 질환, 급성, 만성 및 다낭성 신장 질환, 졸중, 녹내장, 망막병증, 자궁내막증, 조기 진통, 피부염, 소양증, 간 질환에서의 소양증, 당뇨병, 대사 장애, 비만, 편두통, 췌장염, 종양 억제, 면역억제, 골관절염, 크론병, 결장염, 설사, 장 불규칙성 (과반응성/저반응성), 변실금, 과민성 장 증후군 (IBS), 변비, 장 통증 및 경련, 복강 질환, 락토스 불내증 또는 고창의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
TRPV4 길항제는 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들어 엔도텔린 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 바소펩티다제 억제제, 바소프레신 수용체 조정제, 이뇨제, 디곡신, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 수축촉진제, NSAID, 산화질소 공여자, 칼슘 채널 조정제, 무스카린성 길항제, 스테로이드성 항염증 약물, 기관지확장제, 항히스타민제, 류코트리엔 길항제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 이중 비-선택적 P아드레날린수용체 및 nq-아드레날린수용체 길항제, 유형-5 포스포디에스테라제 억제제 및 레닌 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 측면 및 이점은 하기 그의 바람직한 실시양태의 상세한 설명에 추가로 기재되어 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 본 발명의 방법에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서,
R1은 하기:
아릴,
Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
헤테로아릴,
Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,
비시클로헤테로아릴, 및
Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 비시클로헤테로아릴
로부터 선택되고;
R2는 하기:
아릴,
Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
헤테로아릴,
Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,
비시클로헤테로아릴, 및
Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 비시클로헤테로아릴
로부터 선택되고,
Y1은 하기:
C1-6알킬, 및
하기:
플루오로,
클로로,
브로모,
아이오도,
-OC1-6알킬,
플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1- 6알킬,
메르캅토,
-S(O)H,
-S(O)2H,
옥소,
히드록시,
아미노,
-NHRx11,
여기서 Rx11은 C1- 6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, -CN, -OC1- 5알킬, 플루오로 및 -NH2에 의해 1 내지 6회 치환된 -OC1- 5알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
-NRx12Rx13,
여기서 Rx12 및 Rx13은 각각 독립적으로 C1-6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택됨,
-C(O)OH,
-C(O)NH2,
아릴,
-O아릴,
헤테로아릴,
-O헤테로아릴,
-S(O)2NH2,
-NHS(O)2H,
니트로, 및
시아노
로부터 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 치환기로 치환된 C1-6알킬
로부터 선택되거나, 또는
Y1은 인접한 -OH와 함께 하기:
모르폴리닐,
-CH3에 의해 치환된 모르폴리닐, 및
옥사졸리딘-2-온
으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 하기:
플루오로,
클로로,
브로모,
아이오도,
-OH,
C1-6알킬,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬,
시아노,
-OC1-6알킬,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -OC1- 6알킬,
-O페닐,
-C(O)OC1-6알킬,
플루오로에 의해 1 내지 5회 치환된 -C(O)OC1-6알킬, 및
-O시클로알킬
로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 하기:
플루오로,
클로로,
브로모,
아이오도,
-OH,
C1-6알킬,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬,
시아노,
-OC1-6알킬,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -OC1- 6알킬,
-O시클로알킬
페닐,
-C≡C-Si(CH3)3, 및
-C≡C-시클로알킬
로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 하기:
아릴,
Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
헤테로아릴,
Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,
비시클로헤테로아릴, 및
Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 비시클로헤테로아릴
로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R2는 하기:
아릴,
Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
헤테로아릴,
Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,
비시클로헤테로아릴, 및
Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 비시클로헤테로아릴
로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, Y1은 하기:
C1-6알킬, 및
하기:
플루오로,
클로로,
브로모,
아이오도,
-OC1-6알킬,
플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1- 6알킬,
메르캅토,
-S(O)H,
-S(O)2H,
옥소,
히드록시,
아미노,
-NHRx11,
여기서 Rx11은 C1- 6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, -CN, -OC1- 5알킬, 플루오로 및 -NH2에 의해 1 내지 6회 치환된 -OC1- 5알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
-NRx12Rx13,
여기서 Rx12 및 Rx13은 각각 독립적으로 C1-6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택됨,
-C(O)OH,
-C(O)NH2,
아릴,
-O아릴,
헤테로아릴,
-O헤테로아릴,
-S(O)2NH2,
-NHS(O)2H,
니트로, 및
시아노
로부터 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 치환기로 치환된 C1-6알킬
로부터 선택되거나, 또는
Y1은 인접한 -OH와 함께 하기:
모르폴리닐,
-CH3에 의해 치환된 모르폴리닐, 및
옥사졸리딘-2-온
으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물에, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
Figure pct00002
여기서,
R21은 하기:
아릴,
Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 아릴,
헤테로아릴,
Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로아릴,
비시클로헤테로아릴, 및
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 비시클로헤테로아릴
로부터 선택되고,
R22는 하기:
아릴,
Rb2에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
헤테로아릴, 및
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로아릴
로부터 선택되고;
Y21은 하기:
C1-6알킬, 및
하기:
플루오로,
클로로,
-OC1- 6알킬,
플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1- 6알킬,
옥소,
히드록시,
아미노,
-NHRx21,
여기서 Rx21은 C1- 5알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 5알킬로부터 선택됨,
-C(O)OH,
-C(O)NH2,
니트로, 및
시아노
로부터 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 치환기로 치환된 C1-6알킬
로부터 선택되거나, 또는
Y21은 인접한 -OH와 함께 하기:
모르폴리닐, 및
-CH3에 의해 치환된 모르폴리닐
을 형성하고;
각각의 Ra2는 독립적으로 하기:
플루오로,
클로로,
브로모,
아이오도,
-OH,
C1-6알킬,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬,
시아노,
-OC1-6알킬,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -OC1- 6알킬,
-O페닐,
-C(O)OC1-5알킬,
플루오로에 의해 1 내지 5회 치환된 -C(O)OC1-5알킬, 및
-O시클로알킬
로부터 선택되고;
각각의 Rb2는 독립적으로 하기:
플루오로,
클로로,
브로모,
-OH,
C1-6알킬,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬,
시아노,
-OC1-6알킬,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -OC1- 6알킬,
-O시클로알킬, 및
페닐
로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 (II)의 화합물에서, R21은 하기:
아릴,
Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 아릴,
헤테로아릴,
Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로아릴,
비시클로헤테로아릴, 및
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 비시클로헤테로아릴
로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 (II)의 화합물에서, R22는 하기:
아릴,
Rb2에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
헤테로아릴, 및
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로아릴
로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 (II)의 화합물에서, Y21은 하기:
C1-6알킬, 및
하기:
플루오로,
클로로,
-OC1- 6알킬,
플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬,
옥소,
히드록시,
아미노,
-NHRx21,
여기서 Rx21은 C1- 5알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 5알킬로부터 선택됨,
-C(O)OH,
-C(O)NH2,
니트로, 및
시아노
로부터 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 치환기로 치환된 C1-6알킬
로부터 선택되거나, 또는
Y21은 인접한 -OH와 함께 하기:
모르폴리닐, 및
-CH3에 의해 치환된 모르폴리닐
을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물에, 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
Figure pct00003
여기서,
R31은 하기:
페닐,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
티아졸,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 티아졸,
피리미딘,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리미딘,
피리딘, 및
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리딘
으로부터 선택되고;
R32는 하기:
페닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
피리딘, 및
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리딘
으로부터 선택되고;
Y31은 하기:
-CH2OH,
-CH(OH)CH3,
-CH(OH)CH2CH3,
-C(OH)(CH3)2,
-CH2NH2,
-CH2NHRx30, 및
-CH(NH2)CH3
으로부터 선택되거나, 또는
Y31은 인접한 -OH와 함께 하기:
모르폴리닐
을 형성하고,
여기서 각각의 Rx30은 독립적으로 C1- 6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra3은 독립적으로 하기:
플루오로,
클로로,
브로모,
-OH,
C1-6알킬,
시아노,
-CF3,
-C1-5알킬CF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5알킬,
-OCF3,
-OC1-5알킬CF3,
-O페닐,
-O벤질,
C1-5알킬CN,
-C(O)OC1-5알킬,
-C(O)OH, 및
-O시클로알킬
로부터 선택되고;
각각의 Rb3은 독립적으로 하기:
플루오로,
클로로,
브로모,
-OH,
C1-6알킬,
시아노,
-CF3,
-C1-5알킬CF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5알킬,
-OCF3,
-OC1-5알킬CF3,
-C(O)CH3,
-OCHF2,
-O시클로프로필, 및
페닐
로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 (III)의 화합물에서, R31은 하기:
페닐,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
티아졸,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 티아졸,
피리미딘,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리미딘,
피리딘, 및
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리딘
으로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 (III)의 화합물에서, R32는 하기:
페닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
피리딘, 및
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리딘
으로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 (III)의 화합물에서, Y31은 하기:
-CH2OH,
-CH(OH)CH3,
-CH(OH)CH2CH3,
-C(OH)(CH3)2,
-CH2NH2,
-CH2NHRx30, 및
-CH(NH2)CH3
으로부터 선택되거나, 또는
Y31은 인접한 -OH와 함께 하기:
모르폴리닐
을 형성하고,
여기서 각각의 Rx30은 독립적으로 C1- 6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물에, 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다:
Figure pct00004
여기서,
R41은 하기:
페닐,
Ra4에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
티아졸,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 티아졸,
피리미딘,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리미딘,
피리딘, 및
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리딘
으로부터 선택되고;
R42는 하기:
페닐,
Rb4에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
피리딘, 및
Rb4에 의해 1 내지 3회 치환된 피리딘
으로부터 선택되고;
Y41은 하기:
-CH2OH,
-CH(OH)CH3,
-CH2NH2, 및
-CH2NHRx40
으로부터 선택되거나, 또는
Y31은 인접한 -OH와 함께 하기:
모르폴리닐
을 형성하고,
여기서 각각의 Rx40은 독립적으로 C1- 6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra4는 독립적으로 하기:
플루오로,
클로로,
브로모,
-OH,
C1-6알킬,
시아노,
-CF3,
-C1-5알킬CF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5알킬,
-C(O)OC1 - 5알킬, 및
-C(O)OH
로부터 선택되고;
각각의 Rb4는 독립적으로 하기:
플루오로,
클로로,
브로모,
-OH,
C1-6알킬,
시아노,
-CF3,
-C1-5알킬CF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5알킬,
-OCF3,
-OC1-5알킬CF3,
-C(O)CH3,
-OCHF2,
-O시클로프로필
로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물에서, R41은 하기:
페닐,
Ra4에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
티아졸,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 티아졸,
피리미딘,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리미딘,
피리딘, 및
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리딘
으로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물에서, R42는 하기:
페닐,
Rb4에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
피리딘, 및
Rb4에 의해 1 내지 3회 치환된 피리딘
으로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물에서, Y41은 하기:
-CH2OH,
-CH(OH)CH3,
-CH2NH2, 및
-CH2NHRx40
으로부터 선택되거나, 또는
Y31은 인접한 -OH와 함께 하기:
모르폴리닐
을 형성하고,
여기서 각각의 Rx40은 독립적으로 C1- 6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 시아노, 브로모, 클로로 및/또는 플루오로에 의해 독립적으로 1 내지 3회 치환된 페닐 또는 피리딘이다.
적합하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R2는 치환된 페닐이다.
적합하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, Y1은 -CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH2NH2로부터 선택된다.
본 발명의 대표적인 화합물은 본원에 기재된 구체적 화합물, 예를 들어, 실시예의 화학식 (I)의 화합물, 뿐만 아니라 적용가능한 바와 같은 그의 임의의 대안적인 입체이성질체 형태, 유리 산/염기 형태, 염 형태, 및 대안적인 염 형태 (특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 대안적인 염 형태)를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4S)-1-((2-클로로-4-시아노페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
4-(((3S,4S)-1-((2-클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
4-(((3S,4S)-1-((2-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
4-(((3S,4S)-1-((2-클로로-4-메틸페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
4-(((3S,4S)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
4-(((3S,4S)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
4-(((3S,4S)-1-((2,4-디클로로-5-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-시아노페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-메틸페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로-5-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
5-클로로-2-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
(3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-메틸벤조니트릴;
4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-플루오로벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-브로모-4-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
3-클로로-4-(((3S,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4S)-4-((4-브로모페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
3-클로로-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)-1-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)-1-((4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-브로모페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((4-브로모-2-클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-메톡시벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
(3R,4S)-1-((2-클로로-4-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
3-브로모-4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
3-브로모-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
5-클로로-2-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
(3R,4S)-1-((2-클로로-4-(플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((4-시아노페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-에틸벤조니트릴;
2-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-(디플루오로메틸)벤조니트릴;
4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-에톡시벤조니트릴;
4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-시클로프로폭시벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((4-클로로-2-메톡시페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((4-브로모-2-메톡시페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
2-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
3-클로로-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
3-(디플루오로메틸)-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-메톡시벤조니트릴;
3-시클로프로폭시-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-메틸페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-브로모-4-클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-브로모-4-메톡시페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
3-시클로프로폭시-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로-5-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
메틸 4-(((3S,4R)-1-((4-클로로-2-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤즈이미데이트;
(3R,4S)-1-((4-클로로-2-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
2-(5-클로로-2-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)페닐)아세토니트릴;
(3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-1-((2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
3-클로로-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-(티아졸-2-일술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
2-플루오로-4-(((3S,4R)-1-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((4-시아노-2-메틸페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
2-플루오로-4-(((3S,4R)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)-1-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
2-플루오로-4-(((3S,4R)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)-1-((2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로티아졸-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3R,4S)-4-((4-브로모페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
4-(((3S,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
(3S,4S)-4-((4-클로로-3-플루오로페닐)술포닐)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
2-(((3S,4S)-4-((3,4-디플루오로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
(3S,4S)-4-((4-클로로-3-플루오로페닐)술포닐)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
4-(((3S,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2,5-디플루오로벤조니트릴;
2-클로로-4-(((3S,4S)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4S)-4-((5-브로모피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
5-클로로-2-(((3R,4S)-4-((4-시아노페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
(3R,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-((3,4-디플루오로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-3-플루오로벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2,6-디플루오로벤조니트릴;
(3R,4S)-4-((4-클로로-3-플루오로페닐)술포닐)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4S)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2,6-디플루오로벤조니트릴;
5-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)피콜리노니트릴;
2-(((3R,4S)-4-((3,4-디플루오로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
2-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((3,4,5-트리플루오로페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2,5-디플루오로벤조니트릴;
(3R,4S)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-3-올;
(3R,4S)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
(3R,4S)-4-((4-클로로-3-플루오로페닐)술포닐)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
(3R,4S)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-((6-클로로피리딘-3-일)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-메틸벤조니트릴;
2-클로로-4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
(3R,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
2-클로로-5-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((4-에틸페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
3-클로로-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((4-이소프로필페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
3-클로로-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((4-프로필페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((4-클로로-3-플루오로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
(3R,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)술포닐)피롤리딘-3-올;
3-클로로-4-(((3S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
3-클로로-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
3-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)피콜리노니트릴;
3-클로로-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3R,4S)-4-((5-브로모피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
(3R,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
(3S,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
(3R,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-3-올;
2-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
(3R,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)피롤리딘-3-올;
3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-((R)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-((S)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
4-(((3R,4S)-3-(아미노메틸)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
4-(((3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
3-클로로-4-(((3S,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3R,4S)-3-(아미노메틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
4-(((3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
4-(((3R,4S)-3-(아미노메틸)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴; 및
3-클로로-4-(((4S,5R)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)술포닐)벤조니트릴.
통상의 기술자는 제약상 허용되는 염을 포함하여, 화학식 (I)에 따른 화합물의 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 사실상, 본 발명의 특정 실시양태에서, 제약상-허용되는 염을 포함하여, 화학식 (I)에 따른 화합물의 염은 각각의 유리 화합물 또는 비염화 화합물에 비하여 바람직할 수 있다. 따라서, 추가로 본 발명은 제약상-허용되는 염을 포함하여, 화학식 (I)에 따른 화합물의 염에 관한 것이다.
제약상 허용되는 염을 포함하여, 본 발명의 화합물의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다.
전형적으로, 본 발명의 염은 제약상 허용되는 염이다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염은 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다.
대표적인 제약상 허용되는 산 부가염은 4-아세트아미도벤조에이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 벤조에이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 부티레이트, 에데트산칼슘, 캄포레이트, 캄포르술포네이트 (캄실레이트), 카프레이트 (데카노에이트), 카프로에이트 (헥사노에이트), 카프릴레이트 (옥타노에이트), 신나메이트, 시트레이트, 시클라메이트, 디글루코네이트, 2,5-디히드록시벤조에이트, 디숙시네이트, 도데실술페이트 (에스톨레이트), 에데테이트 (에틸렌디아민테트라아세테이트), 에스톨레이트 (라우릴 술페이트), 에탄-1,2-디술포네이트 (에디실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 포르메이트, 푸마레이트, 갈락타레이트 (뮤케이트), 겐티세이트 (2,5-디히드록시벤조에이트), 글루코헵토네이트 (글루셉테이트), 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스포레이트, 글리콜레이트, 헥실레조르시네이트, 히푸레이트, 히드라바민 (N,N'-디(데히드로아비에틸)-에틸렌디아민), 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드록시나프토에이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프탈렌-1,5-디술포네이트 (나파디실레이트), 나프탈렌-2-술포네이트 (나프실레이트), 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, p-아미노벤젠술포네이트, p-아미노살리살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 페닐에틸바르비투레이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 피로글루타메이트, 피루베이트, 살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 (8-클로로테오필리네이트), 티오시아네이트, 트리에티오다이드, 운데카노에이트, 운데실레네이트, 및 발레레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
대표적인 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 (트리스(TRIS), 트로메타민), 아르기닌, 베네타민 (N-벤질페네틸아민), 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 비스-(2-히드록시에틸)아민, 비스무트, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 클레미졸 (1-p 클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸), 시클로헥실아민, 디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 디에틸트리아민, 디메틸아민, 디메틸에탄올아민, 도파민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, L-히스티딘, 철, 이소퀴놀린, 레피딘, 리튬, 리신, 마그네슘, 메글루민 (N-메틸글루카민), 피페라진, 피페리디닐, 칼륨, 프로카인, 퀴닌, 퀴놀린, 나트륨, 스트론튬, t-부틸아민, 및 아연을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I에 따른 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 (또한 키랄 중심으로도 지칭됨)을 함유할 수 있으며, 따라서 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 치환기 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 상기 구조는 모든 개별 입체이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물로서, 또는 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
화학식 (I)에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, 화학식 (I)의 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된, 동위원소-표지된 화합물의 형태일 수 있다. 이러한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 아이오딘, 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다.
동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, 이들 둘 다는 뇌 영상화에 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 또한 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 화학식 (I), 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 기하학적 비대칭 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 구조는 트랜스 (E) 기하 이성질체, 시스 (Z) 기하 이성질체, 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태는 또한, 이러한 호변이성질체가 동등하게 존재하는지 또는 하나의 형태가 우세하게 존재하는지 여부에 관계없이, 화학식 (I)에 포함된다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 형태에서, 본 발명의 화합물은 완전 무정형에서부터 완전 결정질에 이르는 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 물질이 분자 수준에서 장범위 규칙이 결핍되어 있고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로 이러한 물질은 특유의 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 특성을 나타내지만, 보다 형식적으로 액체로서 기재된다. 가열 시에, 고체 특성에서 액체 특성으로의 변화가 발생하며, 이는 전형적으로 2차의 상태 변화 ('유리 전이')를 특징으로 한다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 질서잡힌 내부 구조를 가지고 있고, 한정된 피크를 갖는 특유의 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질도 또한 충분히 가열되는 경우에, 액체의 특성을 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 전형적으로 1차의 상 변화 ('융점')를 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 다형성으로 공지된 특징인 하나 초과의 형태 ("다형체")로 결정화하는 능력을 가질 수 있다. 다형성은 일반적으로 온도 또는 압력 또는 이들 둘 다의 변화에 대한 반응으로서 발생할 수 있으며, 또한 결정화 과정에서의 변동으로 인한 것일 수 있다. 다형체는 관련 기술분야에 공지된 다양한 물리적 특징 예컨대 X선 회절 패턴, 용해도 및 융점에 의해 구별될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 용매화 및 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용질 (본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 통상의 기술자는 결정화 동안 용매 분자가 결정질 격자에 혼입되는 결정질 화합물의 경우, 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 혼입된 용매 분자는 물 분자 또는 비-수성 예컨대 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민, 및 에틸 아세테이트 분자일 수 있다. 물 분자가 혼입된 결정질 격자 구조는 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물이 호변이성질체를 형성할 수 있다는 것이 또한 주목된다. '호변이성질체'는 특정한 화합물 구조의 상호교환가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 변위가 달라지는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자 (통상적으로 H)의 이동을 통해 평형 상태에 있을 수 있다. 예를 들어, 엔올 및 케톤은 이들이 산 또는 염기로의 처리에 의해 빠르게 상호전환되기 때문에 호변이성질체이다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물이 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함되는 것으로　이해된다.
각 가변기에 대한 측면이 일반적으로 각 가변기에 대해 개별적으로 상기 열거되었지만, 본 발명은 화학식 (I)에서의 여러 또는 각각의 측면이 상기 열거된 측면 각각으로부터 선택된 것인 이러한 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 각 가변기에 대한 측면의 모든 조합을 포함하도록 의도된다.
정의
"알킬"은 특정한 개수의 "구성원 원자"를 갖는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 구성원 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 포화, 불포화, 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 분지형 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 갖는다. 알킬은 메틸, 에틸, 에틸렌, 에티닐, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필), 부텐, 부틸 (n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸), 펜틸 및 헥실을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭하며, 여기서 "알킬"은 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, C1-C4알콕시는 1 내지 4개의 탄소 구성원 원자를 갖는 알콕시 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 및 t-부톡시를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 아릴 기는 총 5 내지 14개의 고리 구성원 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭, 및 트리시클릭 고리계이며, 여기서 적어도 1개의 고리계는 방향족이고 계내의 각각의 고리는 3 내지 7개의 구성원 원자를 함유하고, 예컨대 페닐, 디히드로인덴, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌 및 비페닐이지만, 이에 제한되지는 않는다. 적합하게는 아릴은 페닐이다.
"시클로알킬"은, 달리 정의되지 않는 한, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비 방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 고리계이다. 예를 들어, C3-C7 시클로알킬은 3 내지 7개의 구성원 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 적합하게는 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택된다.
"헤테로아릴"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 4 내지 8원 고리를 지칭하되, 단, 탄소 원자의 수가 3일 때, 방향족 고리는 적어도 2개의 헤테로원자를 함유한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐을 포함한다. 적합하게는, "헤테로아릴"은 피라졸, 피롤, 이속사졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 및 이미다졸을 포함한다.
"비시클로헤테로아릴"은 2개의 융합된 고리를 지칭하고, 그 중 적어도 1개는 방향족이며 구성원 원자로서 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 비시클로헤테로아릴 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 비시클로헤테로아릴 고리는 6 내지 11개의 구성원 원자를 갖는다. 비시클로헤테로아릴은 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티에노[2,3-d]피리미딘, 푸로[2,3-c]피리딘, 푸로[2,3-d]피리미딘, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 아자벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 벤족사디아졸, 이미다조티아졸, 벤즈이미다졸릴, 베노피라닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 이미다조[4.5-c]피리딘, 이미다조[4.5-b]피리딘, 푸로피리디닐 및 나프티리디닐을 포함한다. 적합하게는 "비시클로헤테로아릴"은 벤족사디아졸 및 이미다조티아졸을 포함한다.
"헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소 원자를 지칭한다.
"할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "메르캅토"는 기 -SH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 기 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 기 -C(O)OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 기 -NO2를 지칭한다.
화합물 제조
화학식 (I)에 따른 화합물은 통상의 유기 합성 방법을 사용하여 제조된다. 적합한 합성 경로는 하기 일반 반응식에 하기에 도시되어 있다. 모든 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 용이하게 제조된다.
통상의 기술자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기는 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 목적 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고; 이들의 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed. ), John Wiiey & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 치환기는 사용되는 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이들 환경 하에, 반응 조건은 선택된 치환기를 중간체 화합물로서 유용하거나 또는 표적 화합물에서 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.
반응식에 사용된 "Ar" 기는 화학식 I 내지 IV 중 임의의 것 상의 상응하는 기를 나타낸다. 화학식 I 내지 IV의 화합물은 일반적으로 반응식에 기재된 바와 같이 출발 물질에 적절한 치환을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00005
반응식 1에 제시된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 다단계 순서에 의해 제조될 수 있다. Boc-보호된 피롤리딘의 메실레이트는 염기 예컨대 K2CO3의 존재 하에 적절하게 치환된 티오페놀에 의한 치환을 거쳐 상응하는 술피드를 제공할 수 있다. 술피드는 m-CPBA에 의한 처리에 의해 술폰으로 산화될 수 있다. 피롤리딘 고리의 엑소시클릭 올레핀은 NMO를 공산화제로 사용하여 촉매 OsO4에 의해 디히드록실화될 수 있고, 트랜스-부분입체이성질체는 분리 기술 예컨대 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이 단계에서 또는 후속 단계에서 수득될 수 있다. 산 예컨대 TFA에 의한 Boc 보호기의 제거에 이어서 적절하게 치환된 아릴술포닐 클로라이드 및 염기 예컨대 NaHCO3에 의한 탈보호된 피롤리딘의 처리는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 2
Figure pct00006
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. Boc 보호된 피롤리딘의 메실레이트는 적절하게 치환된 티오페놀 및 염기 예컨대 K2CO3에 의한 치환을 거쳐 상응하는 술피드를 제공할 수 있다. 피롤리딘 고리의 엑소시클릭 올레핀은 NMO를 공산화제로 사용하여 촉매 OsO4에 의해 디히드록실화될 수 있고, 시스/트랜스 부분입체이성질체 중간체의 혼합물은 후속 반응을 통해 수행된다. 술피드의 술폰으로의 산화는 m-CPBA에 의해 달성될 수 있다. 산 예컨대 디옥산 중 HCl에 의한 Boc 보호기의 제거에 이어서 적절하게 치환된 아릴술포닐 클로라이드 및 염기 예컨대 NaHCO3에 의한 탈보호된 피롤리딘의 처리는 화학식 (I)의 화합물을 시스/트랜스 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공한다. 거울상이성질체적으로 순수한 트랜스 및 시스 이성질체는 분리 기술 예컨대 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득되어 화학식 (I)의 개별 부분입체이성질체 시스 및 트랜스 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00007
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 3에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. Boc 보호된 피롤리딘의 메실레이트는 적절하게 치환된 티오페놀 및 염기 예컨대 K2CO3에 의한 치환을 거쳐 상응하는 술피드를 제공할 수 있다. 피롤리딘 고리의 엑소시클릭 올레핀은 NMO를 공산화제로 사용하여 촉매 OsO4에 의해 디히드록실화될 수 있고, 생성된 시스/트랜스 부분입체이성질체의 혼합물은 후속 2 단계를 통해 수행될 수 있다. 술피드의 술폰으로의 산화는 m-CPBA에 의해 달성될 수 있다. 디히드록실 화합물의 시클릭 케탈로서의 보호는 물 중 2,2-디메톡시프로판 및 토스산에 의해 달성될 수 있고, 개별 거울상이성질체적으로 순수한 시스 및 트랜스 부분입체이성질체는 분리 기술 예컨대 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득될 수 있다. 시스 또는 트랜스 부분입체이성질체는 후속 2 단계를 통해 수행되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. Boc 및 시클릭 케탈 보호기는 산 예컨대 TFA에 의해 비보호된 피롤리딘으로 가수분해될 수 있다. 적절하게 치환된 아릴술포닐 클로라이드 및 염기 예컨대 NaHCO3에 의한 탈보호된 피롤리딘의 처리는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 4
Figure pct00008
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 4에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 보호된 히드록시피롤리딘의 Boc 기는 산 예컨대 TFA에 의해 제거될 수 있고, 탈보호된 피롤리딘은 적절하게 치환된 아릴술포닐 클로라이드에 의해 처리되어 술폰아미드를 제공할 수 있다. 메실 클로라이드에 의한 히드록실 기의 메실화에 이어서 적절하게 치환된 티오페닐 및 염기 예컨대 K2CO3에 의한 치환은 술피드를 제공할 수 있다. 피롤리딘 고리의 엑소시클릭 올레핀은 NMO를 공산화제로 사용하여 촉매 OsO4에 의해 디히드록실화될 수 있고, 개별 거울상이성질체적으로 순수한 트랜스 및 시스 이성질체는 분리 기술 예컨대 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득될 수 있다. 시스 또는 트랜스 부분입체이성질체는 m-CPBA에 의하 산화되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00009
반응식 5에 제시된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 치환된 술포닐 클로라이드로부터 다단계 순서에 의해 제조될 수 있다. 적절한 술포닐 클로라이드는 염기 예컨대 K2CO3을 사용하여 알킬 아민에 의해 치환되어 2급 술폰아미드를 제공할 수 있으며, 이는 이어서 알킬 할라이드에 의해 처리되어 3급 술폰아미드를 제공할 수 있다. 3급 술폰아미드는 촉매, 예컨대 그럽스(Grubbs) 촉매, 제2 세대를 사용하여 올레핀 복분해에 의해 고리화되어 피롤린을 제공할 수 있다. 피롤린은 m-CPBA에 의해 에폭시화되고 에폭시드 고리는 염기 예컨대 Cs2CO3을 사용하여 적절하게 치환된 티오페놀에 의해 개방되어 피롤리딘을 트랜스 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 제공할 수 있다. 술피드는 m-CPBA에 의해 술폰으로 산화될 수 있고, 라세미 시스 및 트랜스 부분입체이성질체는 기술 예컨대 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 개별 부분입체이성질체의 실릴 보호기는 아세트산 중 TBAF에 의해 제거되고 개별 거울상이성질체는 기술 예컨대 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00010
반응식 6에 제시된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 다단계 순서에 의해 제조될 수 있다. 메실 클로라이드에 의한 Boc 보호된 피롤리딘의 히드록실 기의 메실화에 이어서 적절하게 치환된 티오페놀과 염기 예컨대 K2CO3에 의한 치환은 술피드를 제공한다. 피롤리딘 고리의 엑소시클릭 올레핀은 NMO를 공산화제로 사용하여 촉매 OsO4에 의해 디히드록실화될 수 있고, 생성된 시스/트랜스 부분입체이성질체의 혼합물은 후속 단계로 수행될 수 있다. 디히드록실 화합물의 시클릭 케탈로서의 보호는 물 중 2,2-디메톡시프로판 및 토시산에 의해 달성될 수 있고, 시스/트랜스 부분입체이성질체의 혼합물은 기술 예컨대 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 개별 시스 또는 트랜스 부분입체이성질체는 하기 단계를 통해 수행되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. Boc 및 시클릭 케탈 보호기는 산 예컨대 TFA에 의해 가수분해되고 탈보호된 피롤리딘은 적절하게 치환된 아릴술포닐 클로라이드 및 염기 예컨대 NaHCO3에 의해 처리되어 술폰아미드를 제공할 수 있다. 피롤리딘 히드록실 기는 메실 클로라이드에 의해 메실화되고 메실레이트는 아지드화나트륨에 의해 치환되고 아지드는 중합체 지지된 트리페닐포스핀에 의해 아민으로 환원될 수 있다. Boc 무수물에 의한 아민의 보호, m-CPBA에 의한 술피드의 술폰으로의 산화 및 TFA에 의한 Boc 보호기의 제거는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 7
Figure pct00011
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 7에 제시된 바와 같이 다단계 순서에 의해 제조될 수 있다. 메실 클로라이드에 의한 Boc 보호된 피롤리딘의 히드록실 기의 메실화에 이어서 적절하게 치환된 티오페놀에 의한 치환은 상응하는 술피드를 제공한다. 피롤리딘 고리의 엑소시클릭 올레핀은 NMO를 공산화제로 사용하여 촉매 OsO4에 의해 디히드록실화될 수 있고, 생성된 시스/트랜스 부분입체이성질체의 혼합물은 분리될 때까지 후속 단계를 통해 수행될 수 있다. 피롤리딘 히드록실 기는 메실 클로라이드에 의해 메실화되고 메실레이트는 아지드화나트륨에 의해 치환되고 아지드는 트리메틸포스핀에 의해 아민으로 환원될 수 있다. 모르폴린-3-온으로의 전환은 2-클로로아세틸 클로라이드 및 TEA에 의한 아민의 아실화에 이어서 t-BuOK에 의한 고리화에 의해 수행될 수 있다. 산 예컨대 TFA에 의한 Boc 보호기의 제거, 및 적절하게 치환된 아릴술포닐 클로라이드에 의한 처리는 술폰아미드를 제공한다. m-CPBA에 의한 술피드의 산화는 술폰을 시스/트랜스 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하며, 이는 이제 기술 예컨대 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 개별 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 개별 시스 또는 트랜스 부분입체이성질체는 하기 단계를 통해 수행되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 모르폴린-3-온은 THF 중 보란에 의한 환원에 의해 모르폴린으로 전환될 수 있고, 아민은 Boc 무수물을 사용하여 Boc 보호되어 기술 예컨대 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 단순화한다. Boc 보호기는 산 예컨대 HCl에 의해 제거되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
생물학적 활성
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I에 따른 화합물은 TRPV4 길항제이다. 화학식 I에 따른 화합물의 생물학적 활성은 TRPV4 길항제로서의 후보 화합물의 활성을 결정하기 위한 임의의 적합한 검정, 뿐만 아니라 조직 및 생체내 모델을 사용하여 결정될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 생물학적 활성은 하기 시험에 의해 입증된다.
BHK 세포에서 발현된 hTRPV4에 대한 FLIPR 검정:
TRPV4 채널 활성화는 칼슘을 포함한 2가 및 1가 양이온의 유입을 일으킨다. 세포내 칼슘에서 생성된 변화를 칼슘 특이적 형광 염료 플루오(Fluo)-4 (MDS 애널리티컬 테크놀로지스(MDS Analytical Technologies))를 사용하여 모니터링하였다. 78의 MOI에서 인간 TRPV4 유전자를 발현하는 BacMam 바이러스로 형질도입된 BHK/AC9 세포를 384 웰 폴리-D 리신 코팅된 플레이트 (15 mM HEPES, 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 1% L-글루타민을 포함하는 DMEM/F12 함유 50 μL 배양 배지 중 15,000개의 세포/웰)에 플레이팅하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 배양 배지를 테칸(Tecan) 플레이트-세척기를 사용하여 흡출하고, 20 μL/웰의 염료 로딩 완충제: HBSS, 500 μM 브릴리언트 블랙(Brilliant Black) (MDS 애널리티컬 테크놀로지스), 및 2 μM 플루오-4 AM으로 대체하였다. 이어서, 염료 로딩된 플레이트를 암실에서 실온에서 1~1.5시간 동안 인큐베이션하였다. HBSS (1.5 mM 염화칼슘, 1.5 mM 염화마그네슘 및 10 mM HEPES 포함, pH 7.4)+0.01% Chaps 중에 희석된 10 μL의 시험 화합물을 플레이트의 각각의 개별 웰에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 암실에서 인큐베이션한 다음, 10 μL의 효능제 (N-((S)-1-(((R)-1-((2-시아노페닐)술포닐)-3-옥소아제판-4-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (Thorneloe et al., Sci. Transl. Med. (2012), 4, 159ra148) (하기에서: 효능제 화합물)를 첨가하여 최종 농도가 효능제 EC80과 동등하게 하였다. 칼슘 신호를 FLIPRTETRA (MDS 애널리티컬 테크놀로지스) 또는 FLIPR384 (MDS 애널리티컬 테크놀로지스)를 사용하여 측정하고, 시험 화합물에 의한 효능제 화합물-유도된 칼슘 신호의 억제를 결정하였다.
본원에 기재된 모든 실시예는 0.1 nM - 1 μM 범위의 IC50으로 TRPV4 생물학적 활성을 보유하였다 (하기 표 참조).
실시예 1의 화합물을 일반적으로 상기 TRPV4 검정에 따라 시험하였고, 적어도 1 세트의 실험 실행에서 5의 평균 IC50 (nM) 값을 나타냈다.
실시예 22의 화합물을 일반적으로 상기 TRPV4 검정에 따라 시험하였고, 적어도 1 세트의 실험 실행에서 13의 평균 IC50 (nM) 값을 나타냈다.
Figure pct00012
Figure pct00013
사용 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 통한 아테롬성동맥경화증, 혈관성 부종과 관련된 장애, 수술후 복부 부종, 안구 부종, 뇌 부종, 국부 및 전신 부종, 체액 저류, 패혈증, 고혈압, 염증, 골 관련된 기능장애 및 울혈성 심부전, 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐 장애, 인공호흡기 유발 폐 손상, 높은 고도 유발 폐 부종, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 폐 섬유증 및 다른 섬유증-관련 장애, 부비동염/비염, 천식, COPD, 기침 (급성 기침, 아급성 기침 및 만성 기침 포함), 폐고혈압, 과민성 방광, 방광염, 통증, 운동 뉴런 장애, 유전적 기능 획득 장애, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 급성, 만성 및 다낭성 신장 질환, 졸중, 수두증, 녹내장, 망막병증, 자궁내막증, 조기 진통, 피부염, 신장 기능장애, 소양증, 간 질환에서의 소양증, 문맥 고혈압 및 간 경변증의 복수 및 합병증, 당뇨병, 대사 장애, 비만, 편두통, 알츠하이머병, 췌장염, 종양 억제, 면역억제, 골관절염, 크론병, 결장염, 설사, 장 불규칙성 (과반응성/저반응성), 변실금, 과민성 장 증후군 (IBS), 변비, 장 통증 및 경련, 복강 질환, 락토스 불내증 및 고창으로부터 선택되는 질환 상태의 치료에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 적합하게는 본 발명의 화합물은 울혈성 심부전의 치료에 사용된다. 적합하게는 본 발명의 화합물은 급성 폐 손상의 치료에 사용된다. 적합하게는 본 발명의 화합물은 뇌 부종의 치료에 사용된다. 적합하게는 본 발명의 화합물은 심부전의 치료에 사용된다. 적합하게는 본 발명의 화합물은 기침 (급성 기침, 아급성 기침 및 만성 기침 포함)의 치료에 사용된다. 적합하게는 본 발명의 화합물은 급성 호흡 곤란 증후군의 치료에 사용된다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 이러한 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 기침이 유도된 전임상 모델, 예를 들어 문헌 [Bonvini SJ, et al., J Allergy Clin Immunol. 2016 Jul;138(1):249-261.e12]에 언급된 기니 피그 모델의 생체내에서 기침을 치료하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 사람에서 기침 (급성 기침, 아급성 기침 및 만성 기침 포함)을 치료하는 능력에 대한 화학식 (I)의 화합물의 효능을 문헌 [Abdulqawi R, et al. Lancet. 2015 Mar 28; 385(9974):1198-1205]에 언급된 바와 같이 객관적인 기침 모니터링 및 특정한 삶의 질 장비를 사용하여 시험하였다.
본 발명의 치료 방법은 안전하고 유효한 양의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
상태와 관련하여 본원에 사용된 "치료하다"는 하기를 의미한다: (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 하나 이상을 완화함, (2) (a) 상태를 유발하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 하나 이상의 지점 또는 (b) 상태의 하나 이상의 생물학적 징후를 방해함, (3) 상태와 연관된 증상 또는 효과 중 하나 이상을 완화함, 또는 (4) 상태 또는 상태의 하나 이상의 생물학적 징후의 진행을 늦춤.
용어 "치료하는 것" 및 그의 파생어는 치료 요법을 지칭한다. 치료 요법은 증상을 완화하는 것, 또는 질환 또는 그의 진행의 초기 징후를 치료하는 것에 적절하다.
통상의 기술자는 "예방"이 절대 용어가 아님을 인지할 것이다. 의약에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 발병을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭한다.
본 발명의 화합물 또는 다른 제약상 활성제와 관련하여 본원에 사용된 "안전하고 유효한 양"은 환자의 상태를 치료하기에 충분하지만 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 (합리적인 이익/위험 비로) 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 화합물의 양을 의미한다. 안전하고 유효한 양의 화합물은 선택된 특정 화합물 (예를 들어 화합물의 효력, 효능 및 반감기를 고려함); 선택된 투여 경로; 치료될 상태; 치료될 상태의 중증도; 치료될 환자의 연령, 체구, 체중 및 물리적 상태; 치료될 환자의 의료 병력; 치료 지속기간; 공동 요법의 성질; 목적하는 치료 효과; 및 기타 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 통상의 기술자에 의해 상용적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "환자" 또는 "대상체"는 인간 또는 다른 포유동물을 지칭한다.
추가 측면에서, 본 발명은 아테롬성동맥경화증, 혈관성 부종과 관련된 장애, 수술후 복부 부종, 안구 부종, 뇌 부종, 국부 및 전신 부종, 체액 저류, 패혈증, 고혈압, 염증, 골 관련된 기능장애 및 울혈성 심부전, 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐 장애, 인공호흡기 유발 폐 손상, 높은 고도 유발 폐 부종, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 폐 섬유증 및 다른 섬유증-관련 장애, 부비동염/비염, 천식, COPD, 기침 (급성 기침, 아급성 기침 및 만성 기침 포함), 폐고혈압, 과민성 방광, 방광염, 통증, 운동 뉴런 장애, 유전적 기능 획득 장애, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 급성, 만성 및 다낭성 신장 질환, 졸중, 수두증, 녹내장, 망막병증, 자궁내막증, 조기 진통, 피부염, 소양증, 간 질환에서의 소양증, 문맥 고혈압 및 간 경변증의 복수 및 합병증, 당뇨병, 대사 장애, 비만, 편두통, 알츠하이머병, 췌장염, 종양 억제, 면역억제, 골관절염, 크론병, 신장 기능장애, 결장염, 설사, 장 불규칙성 (과반응성/저반응성), 변실금, 과민성 장 증후군 (IBS), 변비, 장 통증 및 경련, 복강 질환, 락토스 불내증 또는 고창의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 적합하게는 본 발명은 울혈성 심부전의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 적합하게는 본 발명은 급성 폐 손상의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 적합하게는 본 발명은 뇌 부종의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 적합하게는 본 발명은 심부전의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 적합하게는 본 발명은 기침 (급성 기침, 아급성 기침 및 만성 기침 포함)의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 적합하게는 본 발명은 급성 호흡 곤란 증후군의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아테롬성동맥경화증, 혈관성 부종과 관련된 장애, 수술후 복부 부종, 안구 부종, 뇌 부종, 국부 및 전신 부종, 체액 저류, 패혈증, 고혈압, 염증, 골 관련된 기능장애 및 울혈성 심부전, 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐 장애, 인공호흡기 유발 폐 손상, 높은 고도 유발 폐 부종, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 폐 섬유증 및 다른 섬유증-관련 장애, 부비동염/비염, 천식, COPD, 기침 (급성 기침, 아급성 기침 및 만성 기침 포함), 폐고혈압, 과민성 방광, 방광염, 통증, 운동 뉴런 장애, 유전적 기능 획득 장애, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 급성, 만성 및 다낭성 신장 질환, 졸중, 수두증, 녹내장, 망막병증, 자궁내막증, 조기 진통, 피부염, 소양증, 간 질환에서의 소양증, 문맥 고혈압 및 간 경변증의 복수 및 합병증, 당뇨병, 대사 장애, 비만, 편두통, 알츠하이머병, 췌장염, 종양 억제, 면역억제, 골관절염, 크론병, 결장염, 설사, 장 불규칙성 (과반응성/저반응성), 변실금, 과민성 장 증후군 (IBS), 변비, 장 통증 및 경련, 복강 질환, 락토스 불내증 또는 고창의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 적합하게는, 본 발명은 울혈성 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 적합하게는, 본 발명은 급성 폐 손상의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 적합하게는, 본 발명은 뇌 부종의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 적합하게는, 본 발명은 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 적합하게는, 본 발명은 기침 (급성 기침, 아급성 기침 및 만성 기침 포함)의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 적합하게는, 본 발명은 급성 호흡 곤란 증후군의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여 둘 다를 포함한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여, 및 흡입에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입에 의한 것 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 흡입은 구강을 통해 흡입되든지 비도를 통해 흡입되든지 간에, 환자의 폐 내로의 투여를 지칭한다. 국소 투여는 피부에의 적용뿐만 아니라 안내, 귀, 질내 및 비강내 투여를 포함한다. 적합하게는, 경구로 투여된다. 적합하게는, 정맥내로 투여된다. 적합하게는, 흡입에 의해 투여된다.
본 발명의 화합물은 1회 투여되거나, 또는 다수의 용량을 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여하는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일에 1, 2, 3, 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 대해, 이러한 요법이 투여되는 지속기간을 포함한, 적합한 투여 요법은 통상의 기술자의 지식 및 숙련도 내에서 치료될 상태, 치료될 상태의 중증도, 치료될 환자의 연령 및 물리적 상태, 치료될 환자의 의료 병력, 공동 요법의 성질, 목적하는 치료 효과 등의 요인에 따라 달라진다. 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응에 따라 또는 시간이 지나면서 개별 환자 요구가 변화함에 따라 조정을 필요로 할 수 있음이 추가로 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
전형적인 1일 투여량은 선택된 특정한 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여를 위한 전형적인 투여량은 용량당 1인당 1 mg 내지 1000 mg 범위이다. 바람직한 투여량은 1인당 1 - 500 mg 1일 1회 또는 BID이다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 본 발명의 화합물의 "전구약물"은 환자에게 투여 시 결국 본 발명의 화합물을 생체내 유리시키는 화합물의 기능적 유도체이다. 본 발명의 화합물을 전구약물로서 투여하는 것은 통상의 기술자가 하기 중 하나 이상을 수행하는 것을 가능하도록 할 수 있다: (a) 생체내 화합물의 개시를 변형시키는 것; (b) 생체내 화합물의 작용 지속기간을 변형시키는 것; (c) 생체내 화합물의 수송 또는 분포를 변형시키는 것; (d) 생체내 화합물의 용해도를 변형시키는 것; 및 (e) 화합물이 당면하는 부작용 또는 다른 어려움을 극복하는 것. 전구약물을 제조하기 위해 사용되는 전형적인 기능적 유도체는 생체내에서 화학적으로 또는 효소적으로 절단되는 화합물의 변형을 포함한다. 포스페이트, 아미드, 에테르, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트 및 카르바메이트의 제조를 포함하는 이러한 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 1종 이상의 다른 작용제, 예를 들어 항원 면역요법, 항히스타민제, 코르티코스테로이드 (예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론, 플루니솔리드), NSAID, 류코트리엔 조정제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트), 트립타제 억제제, IKK2 억제제, p38 억제제, Syk 억제제, 프로테아제 억제제 예컨대 엘라스타제 억제제, 인테그린 길항제 (예를 들어, 베타-2 인테그린 길항제), 아데노신 A2a 효능제, 매개체 방출 억제제 예컨대 소듐 크로모글리케이트, 5-리폭시게나제 억제제 (지플로), DP1 길항제, DP2 길항제, PI3K 델타 억제제, ITK 억제제, LP (리소포스파티드산) 억제제 또는 FLAP (5-리폭시게나제 활성화 단백질) 억제제 (예를 들어, 소듐 3-(3-(tert-부틸티오)-1-(4-(6-에톡시피리딘-3-일)벤질)-5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트), 기관지확장제 (예를 들어, 무스카린성 길항제, 베타-2 효능제), 메토트렉세이트, 및 유사 작용제; 모노클로날 항체 요법 예컨대 항-IgE, 항-TNF, 항-IL-5, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-1 및 유사 작용제; 시토카인 수용체 요법 예를 들어 에타네르셉트 및 유사 작용제; 항원 비-특이적 면역요법 (예를 들어 인터페론 또는 다른 시토카인/케모카인, 케모카인 수용체 조정제 예컨대 CCR3, CCR4 또는 CXCR2 길항제, 다른 시토카인/케모카인 효능제 또는 길항제, TLR 효능제 및 유사 작용제)과 조합하여 사용될 수 있다.
적합하게는, 천식, COPD의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 제약 제제는 항염증제 예컨대, 예를 들어, 코르티코스테로이드 또는 그의 제약 제제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드와 함께, 단일 제제로, 예컨대 흡입을 위한 건조 분말 제제로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제는 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드를 포함하는 제약 제제와 함께, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제 및 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드를 포함하는 제약 제제는 각각 흡입을 통한 제제 둘 다의 동시 투여에 적합한 디바이스에 수용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 투여하기 위한 적합한 코르티코스테로이드는 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로프리오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론, 플루니솔리드 및 프레드니실론을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 한 실시양태에서 흡입을 통해 본 발명의 화합물과 함께 투여하기 위한 코르티코스테로이드는 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로프리오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 및 플루니솔리드를 포함한다.
적합하게는, COPD의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 제약 제제는 1종 이상의 기관지확장제 또는 그의 제약 제제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 기관지확장제와 함께 단일 제제로, 예컨대 흡입을 위한 건조 분말 제제로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제는 1종 이상의 기관지확장제를 포함하는 제약 제제와 함께, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가적 대안에서, 본 발명의 화합물 및 기관지확장제를 포함하는 제제는 추가적 기관지확장제를 포함하는 제약 제제와 함께 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제 및 1종 이상의 기관지확장제를 포함하는 제약 제제는 각각 흡입을 통한 제제 둘 다의 동시 투여에 적합한 디바이스에 수용될 수 있다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 기관지확장제와 함께 포함하는 제약 제제 및 추가적 기관지확장제를 포함하는 제약 제제는 각각 흡입을 통한 제제 둘 다의 동시 투여에 적합한 1개 이상의 디바이스에 수용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 투여하기 위한 적합한 기관지확장제는 β2-아드레날린수용체 효능제 및 항콜린제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. β2-아드레날린수용체 효능제의 예는 예를 들어 빌란테롤, 살메테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메파몰, 페노테롤 카르모테롤, 에탄테롤, 나민테롤, 클렌부테롤, 피르부테롤, 플레르부테롤, 레프로테롤, 밤부테롤, 인다카테롤, 테르부탈린 및 그의 염, 예를 들어 살메테롤의 크시나포에이트 (1-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트) 염, 살부타몰의 술페이트 염 또는 포르모테롤의 푸마레이트 염을 포함한다. 적합한 항콜린제는 우메클리디늄 (예를 들어, 브로마이드로서), 이프라트로피움 (예를 들어, 브로마이드로서), 옥시트로피움 (예를 들어, 브로마이드로서) 및 티오트로피움 (예를 들어, 브로마이드)을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 β2-아드레날린수용체 효능제, 예컨대 빌란테롤 및 항콜린제, 예컨대, 우메클리디늄과 함께 투여될 수 있다.
조성물
본 발명의 화합물은 반드시는 아니지만 통상적으로, 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 여기서 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물이 추출되고, 이어서 예컨대 분말 또는 시럽으로 환자에게 주어질 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 여기서 각각의 물리적 이산 단위는 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 1 mg 내지 1000 mg을 함유한다.
본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 1종의 본 발명의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 1종 초과의 본 발명의 화합물을 함유한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 2종의 화합물을 함유한다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 임의로 추가로 1종 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 부여하는 데 수반된 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는 혼합되는 경우, 환자에게 투여 시에 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 생성시키는 상호작용이 회피되도록, 제약 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 이것이 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 전형적으로 환자에게 목적하는 투여 경로로 투여하기에 적합화된 투여 형태로 제제화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태는 (1) 경구 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐, 및 카쉐, (2) 비경구 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액, 및 재구성용 분말, (3) 경피 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 경피 패치, (4) 직장 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 좌제, (5) 흡입을 위해 적합화된 형태, 예컨대 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 및 용액, 및 (6) 국소 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼, 및 겔을 포함한다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물에 제공할 수 있는 특정한 기능에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여될 시 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로의 운반 또는 수송을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제를 포함한다. 통상의 기술자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 1종 초과의 기능을 제공할 수 있고 얼마나 많은 부형제가 제제 중에 존재하는지 및 어떠한 다른 성분이 제제 중에 존재하는지에 따라 대안적 기능을 제공할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
통상의 기술자는 그들이 적합한 제약상 허용되는 부형제를 본 발명에서 사용하기에 적절한 양으로 선택하는 것을 가능하게 하는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유한다. 또한, 제약상 허용되는 부형제를 기재하고 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는 데 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 17th ed. (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives 1997 (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th ed. (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 17th ed. (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는 고체 경구 투여 형태 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 및 예비-젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘, 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 및 예비-젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 및 활석을 포함한다.
상기 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있고, 상기 작용제는 엔도텔린 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 바소펩티다제 억제제, 바소프레신 수용체 조정제, 이뇨제, 디곡신, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 수축촉진제, NSAID, 산화질소 공여자, 칼슘 채널 조정제, 무스카린성 길항제, 스테로이드성 항염증 약물, 기관지확장제, 항히스타민제, 류코트리엔 길항제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 이중 비-선택적 P아드레날린수용체 및 n1-아드레날린수용체 길항제, 유형-5 포스포디에스테라제 억제제 및 레닌 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 흡입에 의해 환자에게 투여하기에 적합화된 투여 형태에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 또는 용액으로서 폐로 흡입될 수 있다.
흡입에 의해 폐로 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 전형적으로 미분된 분말로서의 본 발명의 화합물을 미분된 분말로서의 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함한다. 건조 분말에 사용하기에 특히 적합한 제약상 허용되는 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 락토스, 전분, 만니톨, 및 모노-, 디- 및 폴리사카라이드를 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 건조 분말 조성물은 흡입 디바이스를 통해 투여될 수 있다. 예로서, 이러한 디바이스는 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는 예를 들어, 적층된 알루미늄 호일의 블리스터를 포괄할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 각각의 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는 본원에 제시된 교시에 따른 조성물의 용량을 함유할 수 있다. 흡입 디바이스의 예는 본원에 제시된 모든 디바이스를 포함한, 조성물의 단위 용량 또는 다중-용량 전달을 위해 의도된 것들을 포함할 수 있다. 예로서, 다중-용량 전달의 경우에, 제제는 사전-계량되거나 (예를 들어, 디스쿠스(Diskus) (GB2242134, 미국 특허 번호 6,032,666, 5,860,419, 5,873,360, 5,590,645, 6,378,519 및 6,536,427 참조) 또는 디스크할러(Diskhaler) (GB 2178965, 2129691 및 2169265, 미국 특허 번호 4,778,054, 4,811,731, 5,035,237 참조)에서와 같이) 또는 사용 시 계량될 수 있다 (예를 들어 터부할러(Turbuhaler) (EP 69715 참조), 또는 미국 특허 번호 6,321,747에 기재된 디바이스에서와 같이). 단위-용량 디바이스의 예는 로타할러(Rotahaler)이다 (GB 2064336 참조). 한 실시양태에서, 디스쿠스 흡입 디바이스는 복수의 용기를 한정하도록 길이를 따라 이격된 복수의 오목부를 갖는 베이스 시트로부터 형성된 긴 스트립 및 그에 필링가능하게 밀봉된 덮개 시트를 포함하며, 각각의 용기는 그 안에 본원에 교시된 화합물과 임의로 다른 부형제 및 첨가제를 함유하는 흡입가능한 제제를 갖는다. 필링가능한 밀봉은 조작된 밀봉이며, 한 실시양태에서 조작된 밀봉은 기밀 밀봉이다. 바람직하게는, 스트립은 롤에 감기에 충분하게 가요성일 수 있다. 덮개 시트 및 베이스 시트는 서로 밀봉되지 않는 선단부를 갖는 것이 바람직할 것이며, 선단부 중 적어도 1개는 권취 수단에 부착되도록 구성된다. 또한, 바람직하게는 베이스 시트와 덮개 시트 사이의 조작된 밀봉이 이들의 전체 너비에 걸쳐 연장된다. 덮개 시트는 바람직하게는 베이스 시트의 제1 말단으로부터 길이 방향으로 베이스 시트로부터 필링될 수 있다.
건조 분말 조성물은 또한, 조성물의 2종의 상이한 성분의 개별 수용을 허용하는 흡입 디바이스로 제시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 이들 성분은 동시에 투여가능하지만, 예를 들어 개별 제약 조성물로, 예를 들어 WO 03/061743 A1 WO 2007/012871 A1 및/또는 WO2007/068896, 뿐만 아니라 미국 특허 번호 8,113,199, 8,161,968, 8,511,304, 8,534,281, 8,746,242 및 9,333,310에 기재된 바와 같이, 개별적으로 저장된다.
한 실시양태에서 성분의 개별 수용을 허용하는 흡입 디바이스는 2개의 필링가능한 블리스터 스트립을 갖는 흡입기 디바이스이며, 각각의 스트립은 사전 계량된 용량을 길이에 따라 배열된 블리스터 포켓 내에, 예를 들어, 엘립타(ELLIPTA)®에서 발견되는 바와 같은, 예를 들어, 각각의 블리스터 스트립 내의 다수의 용기 내에 함유한다. 상기 디바이스는, 디바이스가 작동될 때마다 각각의 스트립의 포켓을 벗기고 개봉하여 블리스터를 위치시켜, 각각의 스트립의 각각의 새로이 노출된 용량이 디바이스의 마우스피스와 연통하는 매니폴드에 인접하도록 하는 내부 인덱싱 메커니즘을 갖는다. 환자가 마우스피스에서 흡입하는 경우에, 각각의 용량이 그의 연관된 포켓으로부터 매니폴드로 자발적으로 방출되어 마우스피스를 통해 환자의 기도 내로 비말동반된다. 상이한 성분의 개별 수용을 허용하는 추가의 디바이스는 이노바타(Innovata)의 듀오할러(DUOHALER)™이다. 또한, 흡입 디바이스의 다양한 구조는 디바이스로부터의 제약 조성물(들)의 동시 전달에 더하여, 순차 또는 개별 전달을 제공한다. 에어로졸은 본 발명의 화합물을 액화 추진제 중에서 현탁 또는 용해시킴으로써 형성된다. 적합한 추진제는 할로카본, 탄화수소 및 다른 액화 기체를 포함한다. 대표적인 추진제는 트리클로로플루오로메탄 (추진제 11), 디클로로플루오로메탄 (추진제 12), 디클로로테트라플루오로에탄 (추진제 114), 테트라플루오로에탄 (HFA-134a), 1,1-디플루오로에탄 (HFA-152a), 디플루오로메탄 (HFA-32), 펜타플루오로에탄 (HFA-12), 헵타플루오로프로판 (HFA- 227a), 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로펜탄, 부탄, 이소부탄, 및 펜탄을 포함한다. 본 발명의 화합물을 포함하는 에어로졸은 전형적으로 계량 용량 흡입기 (MDI)를 통해 환자에게 투여될 것이다. 이러한 장치는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 에어로졸은 제제의 물리적 안정성을 개선시키기 위해, 밸브 성능을 개선시키기 위해, 용해도를 개선시키기 위해 또는 맛을 개선시키기 위해, 다중 용량 흡입기에 전형적으로 사용되는 추가의 제약상 허용되는 부형제 예컨대 계면활성제, 윤활제, 공용매 및 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 현탁액 및 용액은 또한 네뷸라이저를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 네뷸라이징에 이용되는 용매 또는 현탁화제는 임의의 제약상 허용되는 액체 예컨대 물, 수성 염수, 알콜 또는 글리콜, 예를 들어, 에탄올, 이소프로필 알콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등 또는 그의 혼합물일 수 있다. 염수 용액은 투여 후 약리학적 활성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않는 염이 이용된다. 양쪽 유기 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 암모늄 할로겐 염, 예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨 또는 유기 염, 예컨대 칼륨, 나트륨 및 암모늄 염 또는 유기 산, 예를 들어, 아스코르브산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산 등이 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 다른 제약상 허용되는 부형제가 현탁액 또는 용액에 첨가될 수 있다. 본 발명의 화합물은 무기산, 예를 들어, 염산, 질산, 황산 및/또는 인산; 유기산, 예를 들어, 아스코르브산, 시트르산, 아세트산, 및 타르타르산 등, 착물화제 예컨대 EDTA 또는 시트르산 및 그의 염; 또는 항산화제 예컨대 항산화제 예컨대 비타민 E 또는 아스코르브산의 첨가에 의해 안정화될 수 있다. 이들은 본 발명의 화합물을 안정화하기 위해 단독으로 또는 함께 사용될 수 있다. 보존제 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 및 그의 염이 첨가될 수 있다. 특히 현탁액의 물리적 안정성을 개선시키기 위해 계면활성제가 첨가될 수 있다. 이들은 레시틴, 이나트륨 디옥틸술포숙시네이트, 올레산 및 소르비탄 에스테르를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으나, 오히려 통상의 기술자에게 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법을 제조 및 사용하는 것에 대한 지침을 제공한다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예에서:
화학적 이동은 백만분율 (ppm) 단위로 표현된다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz) 단위이다. 분할 패턴은 겉보기 다중도를 기재하며, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), dd (이중 이중선), dt (이중 삼중선), m (다중선), br (넓음)로 지정된다.
플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 수행하였다.
LCMS 데이터는 0.05% 또는 0.1% TFA를 함유하는 10% - 100% 아세토니트릴/물의 구배로 용리시키는 C18 칼럼이 구비된 전기분무 양성 [M+H+ 이온을 제공하기 위한 ES+ve]을 사용하여 생성하였다.
사용된 명명 프로그램은 ACD 네임 프로(ACD Name Pro) 6.02 또는 켐 드로우 울트라(Chem Draw Ultra) 12.0의 명명 기능이다.
하기 약어 및 용어는 전반에 걸쳐 나타낸 의미를 갖는다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
중간체 1
(S)-tert-부틸 3-히드록시-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00018
단계 1: tert-부틸 3-(벤조일옥시)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00019
오버헤드 교반기가 구비된 3 L 반응 용기에 2-메틸테트라히드로푸란 (1500 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (158 g, 793 mmol, 문헌 [Alcaraz, L.; Cridland, A.; Kinchin, E. Org. Lett. 2001, 3, 4051]의 방식으로 제조됨) 및 Et3N (170 mL, 1.19 mol)을 채웠다. 10℃ (내부 온도)에서 용액에 온도가 10-12℃로 유지되도록 벤조일클로라이드 (110 mL, 952 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMAP (19.4 g, 159 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (1 L)로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 호박색 오일을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헵탄 중 10-25% EtOAc의 구배로 용리시키면서 순수한 생성물 분획을 수득하였으며, 이를 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물을 정치 시에 저융점 (56-58℃) 백색 고체 (210 g, 671 mmol, 85% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.91-8.07 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.47-7.59 (m, 2H), 5.73 (dd, J = 4.4, 2.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H), 3.92-4.02 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 12.4, 2.6 Hz, 1H), 1.41 (br s, 9H).
단계 2: 키랄 분해: (R) 및 (S)-tert-부틸 3-(벤조일옥시)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00020
라세미 tert-부틸 3-히드록시-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (800 g)를 정제용 HPLC (키랄팩(Chiralpak) IC, 100 x 250 mm)를 통해 헵탄/IPA (75/25)로 500 mL/분의 유량으로 용리시키면서 10분 주기로 12.5 g 배치에서 분해하였다. 각각의 거울상이성질체 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, Et2O로부터 재농축시켜 각각의 거울상이성질체를 희미한 황색 액체로서 수득하였다.
R-이성질체: 380 g, 키랄 HPLC: 96.2% ee, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 5.81 (br s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.64 (dd, J = 12.5, 1.8 Hz, 1H), 1.51 (br s, 9H). MS (m/z) 304 (M+H+).
S-이성질체: 352 g, 키랄 HPLC: 98% ee, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.99-8.06 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 5.49 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.64 (dd, J = 12.4, 2.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H). MS (m/z) 303.9 (M+H+).
단계 3: (S)-tert-부틸 3-히드록시-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트
KOH 펠릿 (61.4 g, 1.09 mol)을 실온에서 MeOH (200 mL)에 첨가하였다. 따뜻한/뜨거운 용액을 빙조에서 냉각시켜 온도를 25℃로 감소시켰다. 빙조에서 냉각시키는 동안, MeOH (100 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(벤조일옥시)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (83 g, 274 mmol)의 용액을 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 MeOH (60 mL) 및 MTBE (100 mL)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 고체 잔류물을 물 (250 mL) 중에 용해시켰다. 수성 상을 감압 하에 재농축시켜 마지막 미량의 MeOH를 제거하고, MTBE (3 x 330 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 담갈색빛 오일 (55.0 g, 95% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 5.27 (br s, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.54-58 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 3.91-3.99 (br m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.21-3.28 (1H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.49 (s, 9H). MS (m/z) 199.9 (M+H+).
입체화학의 반전
(S)-tert-부틸 3-(벤조일옥시)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00021
단계 1: (R)-tert-부틸 3-히드록시-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00022
KOH 펠릿 (66.0 g, 1.18 mol)을 실온에서 MeOH (250 mL)에 첨가하였다. 따뜻한/뜨거운 용액을 빙조에서 냉각시켜 온도를 25℃로 감소시켰다. 빙조에서 냉각시키는 동안, MeOH (150 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(벤조일옥시)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (102 g, 336 mmol)의 용액을 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 MeOH (100 mL) 및 MTBE (150 mL)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 고체 잔류물을 물 (300 mL) 중에 용해시켰다. 수성 상을 감압 하에 재농축시켜 마지막 미량의 MeOH를 제거하고, MTBE (3 x 330 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 담갈색빛 시럽 (68.7 g, 103% 수율)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 5.26 (br s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.01-4.14 (m, 1H), 3.97 (d, J = 4.8Hz, 1H) 3.64 (br s, 1H), 3.23-3.28 (1H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.49 (s, 9H). MS (m/z) 199.9 (M+H+).
단계 2: (S)-tert-부틸 3-(벤조일옥시)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트
기계식 교반기, 온도계가 장착된 2L RB 3구 플라스크에 질소 하에 THF (700 mL)에 이어서 (R)-tert-부틸 3-히드록시-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (37.0 g, 186 mmol), 벤조산 (27.2 g, 223 mmol) 및 PS-PPh3 (3 mmol/g) (105 g, 316 mmol)을 첨가하였다. 순수한 디이소프로필아조디카르복실레이트 (46.0 g, 223 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 1시간 기간에 걸쳐 조금씩 적가하여 내부 온도가 10℃를 초과하여 상승하지 않도록 하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 빙조에서 30분 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 2시간 동안 가온되도록 하였다. 실온에서 혼합물에 2.5 g DIAD 및 PPh3-고체 상 비드 10 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수지를 EtOAc (4x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 갈색빛 오일 (108 g)을 수득하였다. 오일을 MTBE (100 mL)에 녹여 현탁액을 수득하였으며, 이를 여과하여 회백색 고체를 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 투명한 연황색빛 오일 (39.17 g, 70% 수율)로서 수득하였다. 키랄 순도: 97.8% ee.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 5.49 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H). MS (m/z) 304.1 (M+H+). 이 화합물을 가수분해하여 상기 기재된 바와 같은 중간체 1을 수득할 수 있다.
중간체 2
(S)-tert-부틸 3-메틸렌-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00023
(S)-tert-부틸 3-메틸렌-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
DCM (200 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-히드록시-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (20.4 g, 103 mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 Et3N (21.4 mL, 154 mmol)을 첨가하고 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (11.9 mL, 154 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DME로 희석하고, H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (28.8 g, 100% 수율)로서 수득하였다. 표제 화합물을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
중간체 3
Figure pct00024
중간체 3을 문헌 [Maguire, R. J.; Mulzer, J.; Bats, J. W. J. Org. Chem. 1996, 61, 6936]에 상술된 절차에 따라 제조할 수 있다.
중간체 4
2-클로로-5-메르캅토벤조니트릴
Figure pct00025
단계 1: O-(4-클로로-3-시아노페닐) 디메틸카르바모티오에이트
Figure pct00026
2-클로로-5-히드록시벤조니트릴 (700 mg, 4.56 mmol)을 CHCl3 (15 ml) 중에 현탁시키고, DMAP (55 mg, 0.45 mmol), TEA (1.9 ml, 13.7 mmol) 및 디메틸카르바모티오산 클로라이드 (676 mg, 5.47 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 45℃에서 밤새 가열한 후, DCM (100 mL)으로 희석하고, 물 (2x50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-30% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (965 mg, 88% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 240.8 (M+H+).
단계 2: S-(4-클로로-3-시아노페닐) 디메틸카르바모티오에이트
Figure pct00027
O-(4-클로로-3-시아노페닐) 디메틸카르바모티오에이트 (965 mg, 4.01 mmol)를 200℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 조 물질을 단계 3에 그대로 사용하였다 (965 mg, 100% 수율). MS (m/z) 240.8 (M+H+).
단계 3: 2-클로로-5-메르캅토벤조니트릴
KOH (400 mg, 7.2 mmol)를 MeOH (10 mL) 및 THF (7.5 mL) 중 S-(4-클로로-3-시아노페닐) 디메틸카르바모티오에이트 (965 mg, 4.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 질소의 스트림 하에 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 처리하고, 0.1 M HCl (수성)을 첨가하여 pH = 2로 조정하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-40% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (383 mg, 56% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.92 (br s, 1H), 7.55-7.71 (m, 2H), 6.10 (br s, 1H). MS (m/z) 169.9 (M+H+).
중간체 5-9를 중간체 4에 대해 기재된 것과 유사한 3 단계 방법에 의해 적절한 페놀로부터 제조하였다.
Figure pct00028
중간체 10
5-메르캅토피콜리노니트릴
Figure pct00029
5-메르캅토피콜리노니트릴
탈산소화된 (질소 폭기된) DMF (75 mL) 중 Na2S (2.25 g, 28.8 mmol)의 혼합물을 탈산소화된 DMF (25 mL) 중 5-플루오로피콜리노니트릴 (3.22 g, 26.3 mmol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N NaOH (수성) (50 mL)로 희석하고, 염수에 의해 형성된 임의의 에멀젼을 파괴하면서 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 수성 상의 pH를 1 N HCl (수성) (50 mL)을 사용하여 ~4로 조정하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 분말 (1.48 g, 41% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS (m/z) 136.7 (M+H+).
중간체 11
6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-티올
Figure pct00030
단계 1: O-에틸 S-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일) 카르보노디티오에이트
Figure pct00031
CH3CN (100 mL) 및 물 (10 mL) 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 (30 g, 160 mmol)의 용액에 CH3CN (40 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (10 g, 62 mmol)의 용액에 이어서 물 (50 mL) 중 칼륨 O-에틸 카르보노디티오에이트 (20 g, 125 mmol) 및 아질산나트륨 (8 g, 120 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-5% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (13.5 g, 82% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 267.8 (M+H+).
단계 2: 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-티올
에탄올 (100 mL) 중 O-에틸 S-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일) 카르보노디티오에이트 (13.5 g, 50.5 mmol) 및 1 N NaOH (수성) (100 ml, 100 mmol)의 혼합물을 80℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 아세트산으로 중화시키고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (6.5 g, 72% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.60 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H). MS (m/z) 179.8 (M+H+).
중간체 12
Figure pct00032
에탄올 (9 mL) 중 황화수소나트륨 (1수화물) (365 mg, 6.51 mmol)의 현탁액에 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (603 mg, 2.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 1 N HCl (수성)을 사용하여 pH ~ 3-4로 조정하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 담갈색 오일 (319 mg, 67% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.20 (s, 2H), 4.44-5.48 (br s, 1H). MS (m/z) 202.9 (M+Na+).
중간체 13
6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-술포닐 클로라이드
Figure pct00033
단계 1: 5-(벤질티오)-2-(디플루오로메톡시)피리딘
Figure pct00034
질소 하에 톨루엔 (25 mL) 중 벤질 메르캅탄 (0.528 mL, 4.46 mmol), 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘 (1 g, 4.46 mmol), xantphos (0.258 g, 0.446 mmol), 및 DIPEA (1.56 mL, 8.93 mmol)의 혼합물을 Pd2(dba)3 (0.204 g, 0.223 mmol)으로 처리하고, 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (970 mg, 81% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 268.2 (M+H+).
단계 2: 6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-술포닐 클로라이드
아세트산 (10 mL) 및 물 (3.3 mL) 중 5-(벤질티오)-2-(디플루오로메톡시)피리딘 (860 mg, 3.2 mmol)의 용액에 NCS (1.7 g, 13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 NaHCO3 (수성)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (900 mg, 80% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.53-7.94 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H).
중간체 14-16을 중간체 13에 대해 기재된 것과 유사한 2 단계 방법에 의해 제조하였다. 제1 단계에 사용된 적절한 ArX는 브로마이드 (X = Br) 또는 클로라이드 (X = Cl)로서 상업적으로 입수가능하였다. 제2 단계에서 티오에테르의 술포닐 클로라이드로의 전환은 Cl2 기체를 포름산 중 티오에테르의 용액 내로 버블링함으로써 달성할 수 있다.
Figure pct00035
중간체 17
2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드
Figure pct00036
2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드
2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (1 g, 5.6 mmol)을 진한 HCl (4 mL) 및 아세트산 (3 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 최소량의 물 중 아질산나트륨 (0.42 g, 6.1 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 10℃에서 45분 동안 교반하여 디아조늄 염을 형성하였다. 개별 반응 플라스크에서, 이산화황 (0.36 g, 5.6 mmol)을 포화 시까지 아세트산 (8 mL) 내로 버블링하였다. 염화구리 (I) (0.17 g, 1.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물이 녹색으로 변할 때까지 교반하였다. 플라스크를 빙조에서 냉각시키고, 디아조늄 염 혼합물을 적가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 잘 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.70 g, 48% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H).
중간체 18을 중간체 17에 대해 기재된 것과 유사한 1 단계 방법에 의해 적절한 아닐린으로부터 제조하였다.
Figure pct00037
중간체 19
4-시아노-2-시클로프로폭시벤젠-1-술포닐 클로라이드
Figure pct00038
단계 1: O-(4-시아노-2-시클로프로폭시페닐) 디메틸카르바모티오에이트
Figure pct00039
3-시클로프로폭시-4-히드록시벤조니트릴 (0.90 g, 5.1 mmol) 및 DMAP (0.063 g, 0.51 mmol)를 CHCl3 (17 ml) 중에 용해시켰다. TEA (2.1 ml, 15 mmol)에 이어서 디메틸카르바모티오산 클로라이드 (0.64 g, 5.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하고 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-100% MTBE의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (1.15 g, 85% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 262.8 (M+H+).
단계 2: S-(4-시아노-2-시클로프로폭시페닐) 디메틸카르바모티오에이트
Figure pct00040
O-(4-시아노-2-시클로프로폭시페닐) 디메틸카르바모티오에이트 (1.15 g, 4.36 mmol)를 200℃에서 4시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, DCM으로 처리하고, 질소의 스트림 하에 50℃에서 거의 건조되도록 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시에 고체화되었다 (0.89 g, 78% 수율). MS (m/z) 262.9 (M+H+).
단계 3: 4-시아노-2-시클로프로폭시벤젠-1-술포닐 클로라이드
S-(4-시아노-2-시클로프로폭시페닐) 디메틸카르바모티오에이트 (0.89 g, 3.40 mmol)를 MeOH (5 ml) 및 THF (5 ml) 중에 용해시켰다. NCS (1.4 g, 10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 거의 건조되도록 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-50% MTBE의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시에 백색 고체 (466 mg, 53% 수율)가 되었다. MS (m/z) 258.1 (M+H+).
중간체 20을 중간체 19에 대해 기재된 것과 유사한 3 단계 방법에 의해 적절한 페놀로부터 제조하였다.
Figure pct00041
중간체 21
4-시아노-2-(디플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드
Figure pct00042
단계 1: 4-브로모-3-(디플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00043
4-브로모-3-포르밀벤조니트릴 (1.04 g, 4.94 mmol)을 DCM (59.5 ml) 중에 용해시키고, 데옥소플루오르 (2.7 ml, 14.8 mmol)로 처리하고, 45℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-75% MTBE의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (980 mg, 85% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 231.9 (M+H+).
단계 2: 4-(벤질티오)-3-(디플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00044
4-브로모-3-(디플루오로메틸)벤조니트릴 (980 mg, 4.2 mmol), xantphos (82 mg, 0.14 mmol) 및 Pd2(dba)3 (97 mg, 0.11 mmol)을 1,4-디옥산 (30 mL) 중에서 합하였다. DIPEA (1.5 mL, 8.5 mmol) 및 벤질 메르캅탄 (600 μl, 5.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-35% MTBE의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일 (1.1 g, 100% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 276.1 (M+H+).
단계 3: 4-시아노-2-(디플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드
4-(벤질티오)-3-(디플루오로메틸)벤조니트릴 (1.1 g, 4.2 mmol)을 THF (6 mL) 및 MeOH (6 mL) 중에 용해시키고, NCS (1.70 g, 13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-40% MTBE의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (540 mg, 51% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40-7.73 (m, 1H).
중간체 22를 중간체 21에 대해 기재된 것과 유사한 3 단계 방법에 의해 적절한 벤즈알데히드로부터 제조하였다.
Figure pct00045
실시예 1
3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴
Figure pct00046
단계 1: (R)-tert-부틸 3-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00047
(S)-tert-부틸 3-메틸렌-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (22.2 g, 80 mmol)를 DMF (300 mL) 중에 용해시키고, 5-클로로피리딘-2-티올 (11.7 g, 80 mmol)에 이어서 K2CO3 (16.7 g, 120 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 증점시켰으며, 이는 실온에서 1시간 후에 완료되었다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트/헥산 (1:1 V/V) 400 mL로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (2 x 400 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 정제를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-15% EtOAc의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 풀링된 생성물 분획을 농축시켜 표제 화합물을 미황색 오일 (21.2 g, 81% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 327.1 (M+H+).
단계 2: (R)-tert-부틸 3-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00048
DCM (200 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (21 g, 64 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크를 얼음/아세톤 조에서 냉각시켰다. m-CPBA (59 g, 260 mmol)를 2개의 동등한 부분으로 나누고, 부분을 20분 간격으로 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% Na2S2O3 (수성) (300 mL)으로 켄칭하고, DCM (300 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3 (수성) (2 x 300 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 DCM 중 0-10% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 풀링된 생성물 분획을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (13.6 g, 59% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 302.9 (M+H+).
단계 3: (3R,4S)-tert-부틸 4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00049
THF (100 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (13.5 g, 37.6 mmol)의 용액에 OsO4 (t-BuOH 중 2.5%) (24 mL, 1.9 mmol)에 이어서 NMO (물 중 50wt%, 19.5 mL, 94 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2SO3 (수성) (120 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트/에탄올 (3:1 V)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 합한 생성물 분획을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (14.5 g, 98% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 1H), 3.55-3.75 (m, 4H), 3.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.18-3.29 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). MS (m/z) 393.0 (M+H+).
단계 4: 3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴
DCM (60 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (14.5 g, 36.9 mmol) 및 TFA (60 mL, 780 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 THF (100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 염기성화시켰다. 혼합물에 THF (100 mL) 중 2-클로로-4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (10.5 g, 44.3 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트/에탄올 (3:1 V)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 반고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.11-8.16 (m, 1H), 8.02-8.08 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 3.88-3.96 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.54-3.71 (m, 3H), 3.33-3.38 (1H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐). MS (m/z) 492.0 (M+H+).
실시예 2
3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴
Figure pct00050
단계 1: (R)-tert-부틸 3-((4-클로로페닐)티오)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00051
DMF (177 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-메틸렌-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (8.85 g, 31.9 mmol)의 용액에 K2CO3 (8.82 g, 63.8 mmol)에 이어서 4-클로로벤젠티올 (5.54 g, 38.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, EtOAc (4회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-40% MTBE의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (5.14 g, 49% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 326.2 (M+H+).
단계 2: (3R,4S)-tert-부틸 4-((4-클로로페닐)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4S)-tert-부틸 4-((4-클로로페닐)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00052
(R)-tert-부틸 3-((4-클로로페닐)티오)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.14 g, 15.7 mmol)를 THF (150 mL) 중에 용해시켰다. NMO (물 중 50%, 6.5 mL, 31.5 mmol)에 이어서 OsO4 (t-BuOH 중 2.5%) (10 mL, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 혼합되도록 교반한 다음, 0℃ 동결기에서 밤새 (16시간) 교반하지 않고 두었다. 혼합물을 4시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되도록 한 다음, 포화 Na2SO3 (40 mL)을 함유하는 분리 깔때기로 부었다. 용액을 수시간 동안 정치되도록 하고, 염수로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-45% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 발포체 (2.88 g, 51% 수율)로서 수득하였다. 이 샘플은 트랜스/시스 이성질체의 추정 80/20 혼합물을 함유하였다 (NMR에 의함). 혼합물을 최종 단계에서 그의 개별 트랜스 및 시스 이성질체로 분리할 수 있다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.11-7.70 (m, 4H), 5.29 (s, 1H), 4.87 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.68-3.82 (m, 2H), 3.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 10.9, 4.6 Hz, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 1H), 1.38 (m, 9H). MS (m/z) 360.1 (M+H+).
단계 3: (3R,4S)-tert-부틸 4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4S)-tert-부틸 4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00053
(3R,4S)-tert-부틸 4-((4-클로로페닐)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4S)-tert-부틸 4-((4-클로로페닐)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (2.9 g, 8.0 mmol)을 DCM (160 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시켰다. m-CPBA (3.87 g, 16.8 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 (67시간) 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.12 g, 2.72 mmol, 34% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.44-3.70 (m, 4H), 3.17-3.29 (m, 1H), 1.36-1.42 (m, 9H). MS (m/z) 392.1 (M+H+).
단계 4: (3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올, 히드로클로라이드 및 (3S,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올, 히드로클로라이드
Figure pct00054
1,4-디옥산 (14 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4S)-tert-부틸 4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.12 g, 2.86 mmol)의 혼합물에 질소의 분위기 하에 디옥산 중 4 N HCl (14 mL, 56.0 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 디옥산 중 4 N HCl의 제2 부분 (8 mL, 32.0 mmol)을 첨가하고, 교반을 6시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 고진공 하에 밤새 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (920 mg, 2.80 mmol, 98% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 291.9 (M+H+).
단계 5: 3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴
(3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올, 히드로클로라이드 및 (3S,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올, 히드로클로라이드의 혼합물 (100 mg, 0.31 mmol)을 THF (1.9 mL)와 포화 NaHCO3 (수성) (1.3 mL) 사이에 분배하였다. 2-클로로-4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (86 mg, 0.366 mmol)를 THF (2 mL) 중에 현탁시키고, 잘 교반된 혼합물에 적가하였다. 1시간 후, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-80% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 트랜스 이성질체 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 발포체 (115 mg, 0.227 mmol, 75% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H), 7.75-7.79 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 7.3, 3.3 Hz, 1H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H). MS (m/z) 490.9 (M+H+).
하기 화합물을 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변경을 수반할 수 있다.
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
실시예 22
4-(((3S,4R)-1-((2-브로모-4-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴
Figure pct00064
단계 1: (R)-tert-부틸 3-((4-시아노페닐)티오)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00065
기계식 교반기 및 열전쌍이 구비된 3구 플라스크에 DMF (300 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-메틸렌-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (28.8 g, 104 mmol)의 용액을 채웠다. 4-메르캅토벤조니트릴 (16.9 g, 125 mmol)에 이어서 K2CO3 (21.5 g, 156 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 DMF (100 mL)를 첨가하여 교반을 용이하게 하고, 4-메르캅토벤조니트릴의 추가의 2 부분 (각각 4.2 g, 31 mmoL)을 30분 간격으로 첨가하였다. 반응물을 H2O (500 mL)로 켄칭하고, 헥산/EtOAc (1:1, 2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O (4 x 500 mL), 염수 (1x500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-60% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 농축시키고, DCM/헥산 (100 mL/300 mL)으로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 헥산 (3 x 100 mL)으로 세척하고, 버렸다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (19.7 g, 60% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 251.2 (M+H+-Boc).
단계 2: (3R,4S)-tert-부틸 4-((4-시아노페닐)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4S)-tert-부틸 4-((4-시아노페닐)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00066
THF (300 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-((4-시아노페닐)티오)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (19.6 g, 61.8 mmol)의 용액에 NMO (물 중 50%) (29.0 g, 124 mmol)에 이어서 OsO4 (t-BuOH 중 2.5%) (38.8 mL, 3.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% Na2S2O3 (수성)과 함께 72시간 동안 교반하였다. 유기 층을 제거하고, 10% NaHCO3 (수성), 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 점착성, 베이지색 발포체 (24.6 g 114% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 251.2 (M+H+-Boc). 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3: (3R,4S)-tert-부틸 4-((4-시아노페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4S)-tert-부틸 4-((4-시아노페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00067
(3R,4S)-tert-부틸 4-((4-시아노페닐)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4S)-tert-부틸 4-((4-시아노페닐)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (26.4 g, 75 mmol)을 DCM (500 mL) 중에 용해시키고, m-CPBA (67.5 g, 300 mmol)를 조금씩 첨가하여 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% Na2S2O3 (수성) (500 mL)으로 켄칭하고, 생성된 현탁액을 여과하여 비-생성물 고체를 제거하였다. 2상 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 수성 층을 제거하고, DCM 층을 10% NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. DCM 층을 수집하고, 염기성 수성 상을 DCM (200 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 발포체 (21.6 g, 75% 수율)로서 수득하였다. 이 샘플은 트랜스/시스 이성질체의 추정 80/20 혼합물을 함유하였으며 (LCMS에 의함), 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. MS (m/z) 405.0 (M+Na+).
단계 4: (5R,9S)-tert-부틸 9-((4-시아노페닐)술포닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카르복실레이트 또는 (5S,9S)-tert-부틸 9-((4-시아노페닐)술포닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카르복실레이트
Figure pct00068
2,2-디메톡시프로판 (70 mL, 570 mmol) 중 (3R,4S)-tert-부틸 4-((4-시아노페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4S)-tert-부틸 4-((4-시아노페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (21.7 g, 56.7 mmol)의 현탁액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (2.2 g, 11.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 켄칭하였다. 수층을 제거하고, DCM 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 이성질체 혼합물을 정제하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배로 용리시키면서 분리하여 표제 화합물을 개별 트랜스 및 시스 이성질체로서 수득하였다.
트랜스-이성질체: 제1 용리액, 백색 발포체 (13.5 g, 56.4% 수율), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.11-8.20 (m, 2H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.46-3.59 (m, 3H), 3.32-3.38 (m, 1H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.28-1.45 (m, 15H), MS (m/z) 323.2 (M+H+-Boc).
시스-이성질체: 제2 용리액, 백색 고체 (4.31 g, 18% 수율), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.14-8.22 (m, 2H), 8.05-8.13 (m, 2H), 4.41 (br s, 1H), 3.91-4.08 (m, 3H), 3.43-3.67 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 1H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.42 (d, J = 4.8 Hz, 9H), 1.17-1.26 (m, 3H), 0.68 (d, J = 8.0 Hz, 3H), MS (m/z) 445.2 (M+Na+).
단계 5: 4-(((3S,4R)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴, 히드로클로라이드
Figure pct00069
실온에서 DCM (70 mL) 중 (5R,9S)-tert-부틸 9-((4-시아노페닐)술포닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카르복실레이트 (13.5 g, 32.0 mmol)의 용액을 TFA (150 mL, 1.95 mol)에 이어서 H2O (1.15 mL, 63.9 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CHCl3 (3 x 300 mL)과 공비혼합하였다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, Et2O 중 1 N HCl (200 mL)을 첨가하고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O 중 1 N HCl의 제2 부분 (200 mL)으로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 재용해시키고, Et2O (3x, 각각 150 mL)로부터 재농축시키고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 담베이지색 고체 (12.6 g, 126% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 283.1 (M+H+).
단계 6: 4-(((3S,4R)-1-((2-브로모-4-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴
THF (2.5 mL) 중 4-(((3S,4R)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴, 히드로클로라이드 (100 mg, 0.317 mmol)의 현탁액에 10% NaHCO3 (수성) (2.5 mL)에 이어서 2-브로모-4-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (95 mg, 0.347 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-60% EtOAc/EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체 (84 mg)를 수득하였다. 샘플을 추가로 역상 반정제용 HPLC에 의해 10-95% CH3CN/H2O (0.1% TFA)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 풀링하고, EtOAc로 희석하고, 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 10% NaHCO3 (수성), H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 발포체 (52 mg, 32% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01-8.10 (m, 3H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.25 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.54-3.83 (m, 5H), 3.30-3.36 (1H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐). MS (m/z) 519.0 (M+H+).
하기 화합물을 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변경을 수반할 수 있다.
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
실시예 74
4-(((3R,4S)-4-((4-브로모페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴
Figure pct00090
단계 1: (S)-3-클로로-4-((3-히드록시-4-메틸렌피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴
Figure pct00091
DCM (50 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-히드록시-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (10.5 g, 52.6 mmol)의 용액에 TFA (60 mL, 779 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, Et3N (37 mL, 265 mmol)을 천천히 첨가하여 (발열) 처리하여 과량의 TFA를 켄칭하였다. 2-클로로-4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (12.4 g, 52.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, DCM (300 mL)으로 희석하고, 물 (100 mL), 0.1 N HCl (수성) (200 mL), 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색빛 오일 (17.0 g, 108% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 281.0 (M+H+ -H2O).
단계 2: (S)-1-((2-클로로-4-시아노페닐)술포닐)-4-메틸렌피롤리딘-3-일메탄술포네이트
Figure pct00092
(S)-3-클로로-4-((3-히드록시-4-메틸렌피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴 (17.0 g, 56.9 mmol)을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. Et3N (14 mL, 100 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (5.5 mL, 71 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (80 mL)으로 희석하고, 0.1 N HCl (수성) (2 x 50 mL)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미갈색 고체를 수득하였다. 고체 잔류물을 헥산 중 15% EtOAc로 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 헥산으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체 (15.2 g, 40.2 mmol, 71% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 281.0 (M+H+ -OMs).
단계 3: (R)-4-((3-((4-브로모페닐)티오)-4-메틸렌피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴
Figure pct00093
DMF (80 mL) 중 (S)-1-((2-클로로-4-시아노페닐)술포닐)-4-메틸렌피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 (4.54 g, 12.05 mmol)의 용액에 4-브로모벤젠티올 (3.29 g, 17.40 mmol)에 이어서 K2CO3 (1.85 g, 13.39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O (2X) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-40% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.3 g, 20% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 468.9 (M+H+).
단계 4: 4-(((3R,4S)-4-((4-브로모페닐)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴
Figure pct00094
THF (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 (R)-4-((3-((4-브로모페닐)티오)-4-메틸렌피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴 (1.3 g, 2.77 mmol)의 용액에 NMO (H2O 중 50%) (1.3 mL, 5. 7 mmol)에 이어서 OsO4 (t-BuOH 중 2.5%, 1.4 mL, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결기에서 -20℃에서 밤새 저장하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% Na2S2O3 (수성), 10% NaHCO3 (수성), H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 암색 반고체를 수득하였다. 조 이성질체 혼합물을 정제하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-75% EtOAc의 구배로 용리시키면서 분리하여 표제 화합물을 개별 시스 및 트랜스 이성질체로서 수득하였다.
시스-이성질체: 제1 용리액, 백색 발포체 (350 mg, 25% 수율), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.36 (s, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 5.17 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.62 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
트랜스-이성질체: 제2 용리액, 백색 고체 (808 mg, 58.0% 수율), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.98 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.45-3.57 (m, 2H), 3.34-3.38 (1H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H).
단계 5: 4-(((3R,4S)-4-((4-브로모페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴
DCM (20 mL) 중 4-(((3R,4S)-4-((4-브로모페닐)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴 (803 mg, 1.59 mmol)의 용액에 m-CPBA (1.79 g, 7.97 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% Na2S2O3 (수성), H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 발포체 (798 mg, 93% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 7.6, 3.3 Hz, 1H), 3.72-3.85 (m, 2H), 3.62-3.71 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H). MS (m/z) 535.0 (M+H+).
하기 화합물을 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 실시예 74에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변경을 수반할 수 있다.
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
실시예 119
3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-((S)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴
Figure pct00112
단계 1: N-알릴-2-클로로-4-시아노벤젠술폰아미드
Figure pct00113
물 (50 mL) 및 DCM (50 mL) 중 2-클로로-4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2.6 g, 11.0 mmol) 및 K2CO3 (10 g, 72.4 mmol)의 용액에 프로프-2-엔-1-아민 (1.26 g, 22.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (2.8 g, 99% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 257.0 (M+H+).
단계 2: N-알릴-N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸렌부틸)-2-클로로-4-시아노벤젠술폰아미드
Figure pct00114
CH3CN (75 mL) 중 N-알릴-2-클로로-4-시아노벤젠술폰아미드 (2.6 g, 10.1 mmol), ((3-(브로모메틸)부트-3-엔-2-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (4.1 g, 12.2 mmol) 및 K2CO3 (1.40 g, 10.1 mmol)의 혼합물을 55℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (3.3 g, 72% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 477.2 (M+Na+).
단계 3: 4-((3-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴
Figure pct00115
DCM (60 mL) 중 N-알릴-N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸렌부틸)-2-클로로-4-시아노벤젠술폰아미드 (2.8 g, 6.15 mmol) 및 그럽스 촉매, 제2 세대 (300 mg, 0.353 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-40% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물을 투명한 점착성 필름 (2.07 g, 79% 수율)으로서 수득하였다. MS (m/z) 427.2 (M+H+).
단계 4: 4-((1-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴
Figure pct00116
DCM (50 mL) 중 4-((3-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴 (2.07 g, 4.85 mmol)의 용액에 m-CPBA (3.26 g, 14.5 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHSO3 (수성) 비술페이트에 이어서 포화 NaHCO3 (수성)으로 켄칭하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-40% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물을 부분입체이성질체의 4:1 혼합물 (NMR에 의함) (2.1 g, 98% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 443.2 (M+H+).
단계 5: 4-(((3R,4S)-3-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴 및 4-(((3S,4R)-3-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴
Figure pct00117
NMP (10 mL) 중 4-((1-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴 (2.1 g, 4.74 mmol), 5-클로로피리딘-2-티올 (0.76 g, 5.21 mmol) 및 Cs2CO3 (0.77 g, 2.37 mmol)의 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x) 및 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2.0 g, 72% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 588.0 (M+H+).
단계 6: 4-(((3R,4S)-3-((R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴 및 4-(((3S,4R)-3-((S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴
또는
4-(((3R,4S)-3-((S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴 및 4-(((3S,4R)-3-((R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴
Figure pct00118
DCM (26.0 mL) 중 이성질체 혼합물 4-(((3R,4S)-3-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴 및 4-(((3S,4R)-3-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴 (1.07 g, 1.82 mmol)의 용액에 m-CPBA (1.26 g, 7.27 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 46시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHSO3 (수성) (100 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 제거하고, 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제하고, 부분입체이성질체를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배로 용리시키면서 분리하였다. 표제 화합물의 개별 라세미 부분입체이성질체를 단리하였다.
4-(3R,4S)-3-(R) 및 4-(3S,4R)-3-(S) 이성질체의 라세미 혼합물: 제1 용리액, 황색 오일 (792 mg, 67% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31-8.36 (m, 2H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.33 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H. 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.09 (d, J = 9.0 Hz, 6H). MS (m/z) 620.0 (M+H+).
4-(3R,4S)-3-(S) 및 4-(3S,4R)-3-(R) 이성질체의 라세미 혼합물: 제2 용리액, 황색 오일 (180 mg, 15.1% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31-8.41 (m, 2H), 8.08 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 4.35 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 12.2, 6.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.53-3.63 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.78-0.91 (m, 9H), 0.06 (d, J = 1.5 Hz, 6H). MS (m/z) 620.0 (M+H+).
단계 7: 3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-((S)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴
아세트산 (3.4 mL) 중 라세미 혼합물 4-(((3R,4S)-3-((S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴 및 4-(((3S,4R)-3-((S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴 (478 mg, 0.769 mmol)의 용액에 TBAF (4.34 mL, 4.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl (수성)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 이어서, 거울상이성질체를 정제용 키랄 HPLC (키랄팩 IF, 30 x 250 mm)를 사용하여 MeOH/CH3CN (90/100)으로 45 mL/분의 유량으로 용리시키면서 분리하였다.
3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-((S)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴: 제1 용리액, 백색 고체 (85 mg, 21% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.13-8.18 (m, 1H), 8.02-8.10 (m, 2H), 5.48 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 10.0, 1.3 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (m/z) 506.1 (M+H+).
3-클로로-4-(((3S,4R)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-((R)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴: 제2 용리액, 백색 고체 (85 mg, 21% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.13-8.19 (m, 1H), 8.01-8.09 (m, 2H), 5.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 9.9, 1.1 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 0.93-0.99 (m, 3H). MS (m/z) 506.1 (M+H+).
실시예 120
3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-((R)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴
Figure pct00119
아세트산 (3 mL) 중 라세미 혼합물 4-(((3R,4S)-3-((R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴 및 4-(((3S,4R)-3-((S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴 (180 mg, 0.769 mmol)의 용액에 TBAF (12 mL, 12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl (수성)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 이어서, 거울상이성질체를 정제용 키랄 SFC (키랄팩 AS, 20 x 250 mm)를 사용하여 CO2/EtOH (80/20)로 60 G/분의 유량으로 용리시키면서 분리하였다.
3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-((R)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴: 제1 용리액, 백색 고체 (16 mg, 11% 수율) (>99% ee): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32-8.39 (m, 2H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07-4.17 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 12.0, 7.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (m/z) 506.0 (M+H+).
3-클로로-4-(((3S,4R)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-((S)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴: 제2 용리액, 백색 고체 (17 mg, 12% 수율) (>99% ee): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32-8.39 (m, 2H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 9.7, 5.8 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS (m/z) 506.1 (M+H+).
실시예 121
4-(((3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴
Figure pct00120
단계 1: (R)-tert-부틸 3-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00121
DCM (30 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-히드록시-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 10.0 mmol)의 용액에 Et3N (2.1 mL, 15.1 mmol)을 첨가하고 이어서 MsCl (0.94 mL, 12.1 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 중간체 잔류물 (S)-tert-부틸 3-메틸렌-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 DMF (100 mL) 중에 용해시키고, 5-클로로피리딘-2-티올 (1.46 g, 10.0 mmol)에 이어서 K2CO3 (2.08 g, 15.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-15% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 투명한 무색 오일 (3.0 g, 91% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 327.0 (M+H+).
단계 2: (4S)-tert-부틸 4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00122
THF (30 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 9.2 mmol), OsO4 (t-BuOH 중 2.5%, 4.61 mL, 0.367 mmol), 및 NMO (2.8 mL, 14 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2SO3 (수성) (40 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-55% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 (45/55, NMR 및 HPLC에 의함)을 투명한 무색 오일 (2.58 g, 78% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 261.1 (M+H+-Boc).
단계 3: 시스-이성질체: (5S,9S)-tert-부틸 9-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-2,2-디메틸-1,3-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카르복실레이트 또는 트랜스-이성질체: (5R,9S)-tert-부틸 9-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-2,2-디메틸-1,3-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카르복실레이트
Figure pct00123
DCM (20 mL) 중 (4S)-tert-부틸 4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.58 g, 7.15 mmol), 2,2-디메톡시프로판 (2.64 mL, 21.5 mmol), 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.136 g, 0.715 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-25% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 분리된 시스 및 트랜스 이성질체로서 수득하였다.
시스-이성질체: 제2 용리액, 투명한 무색 오일 (1.1 g, 38% 수율), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.51 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.31-4.46 (m, 1H), 3.92-4.15 (m, 3H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.45-3.62 (m, 2H), 3.15-3.28 (m, 1H), 1.33-1.48 (m, 15H). MS (m/z) 345.2 (M+H+-Boc).
트랜스-이성질체: 제1 용리액, 투명한 무색 오일 (1.1 g, 38.4% 수율), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.97-4.17 (m, 2H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.79-3.96 (m, 1H), 3.51 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.33-3.44 (m, 2H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.29-1.53 (m, 15H). MS (m/z) 345.2 (M+H+-Boc).
단계 4: 3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴
Figure pct00124
TFA (7.8 mL, 100 mmol) 및 DCM (3 mL) 중 (5R,9S)-tert-부틸 9-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-2,2-디메틸-1,3-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카르복실레이트 (800 mg, 2.0 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 (수성)으로 염기성화시키고, 생성된 현탁액을 추가의 THF (10 mL)로 용해시켰다. THF (10 mL) 중 2-클로로-4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.92 g, 3.0 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-60% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물을 반고체 (850 mg, 93% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 460.1 (M+H+).
단계 5: 4-(((3S,4S)-3-(아지도메틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴
Figure pct00125
DCM (8 mL) 중 3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴 (280 mg, 0.61 mmol)의 용액에 Et3N (0.15 mL, 1.1 mmol)에 이어서 MsCl (0.057 mL, 0.73 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 4-(((3S,4S)-3-(아지도메틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴을 수득하였다. MS (m/z) 538.1 (M+H+). 잔류물을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 아지드화나트륨 (100 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-25% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 왁스 (115 mg, 39% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 485.1 (M+H+).
단계 6: 4-(((3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴
Figure pct00126
THF (4 mL) 중 4-(((3S,4S)-3-(아지도메틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴 (115 mg, 0.28 mmol)의 용액에 THF 중 1.0 M 트리메틸포스핀 (0.47 mL, 0.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 SCX 카트리지 상에 로딩하고, 메탄올로 세척하고, 메탄올 중 2 M NH3 용액으로 용리시켰다. NH3 용액을 수집하고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 왁스 (92 mg, 85% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 459.1 (M+H+).
단계 7: tert-부틸 (((3S,4S)-1-((2-클로로-4-시아노페닐)술포닐)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00127
THF (4 mL) 중 4-(((3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴 (92 mg, 0.20 mmol)의 용액에 Boc2O (0.06 mL, 0.26 mmol)에 이어서 Et3N (0.056 mL, 0.401 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-30% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 반고체 (75 mg, 67% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 559.2 (M+H+).
단계 8: tert-부틸 (((3S,4S)-1-((2-클로로-4-시아노페닐)술포닐)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00128
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 (((3S,4S)-1-((2-클로로-4-시아노페닐)술포닐)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (75 mg, 0.13 mmol) 및 m-CPBA (77 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% Na2S2SO3 (수성)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-35% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 반고체 (78 mg, 98% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 491.1 (M+H+-Boc).
단계 9: 4-(((3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴
DCM (1.0 mL) 중 tert-부틸 (((3S,4S)-1-((2-클로로-4-시아노페닐)술포닐)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (78 mg, 0.132 mmol) 및 TFA (0.30 mL, 4.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3 (수성)으로 염기성화시켰으며, 백색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (37 mg, 37% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31-8.40 (m, 2H), 8.00-8.17 (m, 3H), 4.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.83-2.98 (m, 2H). MS (m/z) 491.3 (M+H+).
하기 화합물을 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 실시예 121에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변경을 수반할 수 있다.
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
실시예 129
3-클로로-4-(((4S,5R)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)술포닐)벤조니트릴, 히드로클로라이드
Figure pct00132
단계 1: (R)-tert-부틸 3-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00133
(S)-tert-부틸 3-히드록시-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 50 mmol)를 CHCl3 (100 mL) 중에 용해시키고, Et3N (28 mL, 200 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 폭기시키고, 빙수조에서 냉각시켰다. MsCl (4.30 mL, 55.2 mmol)을 적가하고, 추가의 MsCl을 3 증분 (각각 0.43 mL, 5.5 mmol)으로 첨가하여 반응을 완료시켰다. 5-클로로피리딘-2-티올 (18 g, 120 mmol)을 반응물에 첨가하고, 빙조를 제거하고, 반응물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 생성된 투명한 오렌지색 용액을 물 (150 mL)로 세척하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 CHCl3 (30 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-5% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 점성 담황색 오일 (12.0 g, 73% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 271.1 (M+H+- t-Bu).
단계 2: (3S,4S)-tert-부틸 4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00134
(R)-tert-부틸 3-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 (11.2 g, 34.3 mmol) 및 NMO (6.02 g, 51.4 mmol)를 THF (110 mL) 중에서 혼합하고, OsO4 (t-BuOH 중 2.5 wt%, 12.9 mL, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 추가의 NMO (2 x 1.94 g, 2 x 16.6 mmol)를 3시간에 걸쳐 채워 반응을 완료시켰다. 반응물을 포화 NaHSO3 (수성) (70 mL)으로 켄칭하고, DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. DCM 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-45% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체의 분리불가능한 혼합물을 백색 고체 (6.21 g, 50% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 305.1 (M+H+- t-Bu). 트랜스 이성질체를 후속 변환 후에 제거하였다.
단계 3: (3S,4S)-tert-부틸 4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00135
(3S,4S)-tert-부틸 4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 5.5 mmol)를 DCM (28 mL) 중에 용해시키고, Et3N (1.2 mL, 8.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 드라이 아이스/IPA 조를 사용하여 -20℃ (내부 열전쌍)로 냉각시켰다. MsCl (0.46 mL, 6.0 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 상아색 고체 (2.47 g, 102% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 383.2 (M+H+- t-Bu).
단계 4: (3S,4S)-tert-부틸 3-(아지도메틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00136
(3S,4S)-tert-부틸 4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.47 g, 5.6 mmol)를 건조 DMF (28 mL) 중 NaN3 (1.1 g, 17 mmol)과 혼합하고, 80℃로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (1 L)과 EtOAc 사이에 분배하고, 수층을 제거하였다. 유기 층을 물 (3x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-25% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 (617 mg, 28% 수율)을 수득하였다. MS (m/z) 330.1 (M+H+- t-Bu).
단계 5: (3R,4S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00137
(3S,4S)-tert-부틸 3-(아지도메틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (7.55 g, 19.6 mmol)를 THF (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (7 mL, 390 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 폭기시킨 후, 밀봉된 질소 분위기 하에, Me3P (THF 중 1 M) (29.3 mL, 29.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 수회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 DCM 중 0-10% MeOH:진한 NH4OH (9:1)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 솜털모양 백황색 고체 (6.42 g, 91% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 360.4 (M+H+).
단계 6: (4S,5R)-tert-부틸 4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-8-옥소-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트
Figure pct00138
(3R,4S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 4.2 mmol)를 DCM (30 mL) 중에 용해시키고, Et3N (1.2 mL, 8.3 mmol)을 첨가하고 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드 (0.348 mL, 4.38 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 2-클로로아세틸 클로라이드의 추가의 2 증분 (각각 45 μL, 0.57 mmol)을 첨가하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 건조 THF (30 mL) 중에 용해시키고, t-BuOK (0.56 g, 5.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM와 포화 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 추가의 DCM (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-85% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하고, 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 (1.02 g, 61% 수율)을 수득하였다. MS (m/z) 344.0 (M+H+-t-Bu).
단계 7: 3-클로로-4-(((4S,5R)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-8-옥소-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)술포닐)벤조니트릴
Figure pct00139
(4S,5R)-tert-부틸 4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-8-옥소-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (1.02 g, 2.55 mmol)를 TFA (10 mL, 130 mmol) 중에 용해시켰다. 반응을 TLC에 의해 체크하고, 완료된 것을 발견하였다. 반응물을 증발 건조시키고, DCM (3x)으로 재증발시켜 탈보호된 피롤리딘을 수득하였다. 중간체를 DCM (30 mL) 중에 용해시키고, Et3N (1.8 mL, 13 mmol)에 이어서 2-클로로-4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.63 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후 TLC는 반응이 완료된 것을 보여준다. 혼합물을 증발 건조시키고, 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-95% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 증발시켜 표제 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 백색 발포체 (1.21 g, 95% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 498.9 (M+H+).
단계 8: 3-클로로-4-(((4S,5R)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-8-옥소-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)술포닐)벤조니트릴
Figure pct00140
3-클로로-4-(((4S,5R)-4-((5-클로로피리딘-2-일)티오)-8-옥소-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)술포닐)벤조니트릴 (1.21 g, 2.42 mmol)을 DCM (12 mL) 중에 용해시키고, m-CPBA (1.36 g, 6.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHSO3 (수성)으로 세척하고, DCM 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. DCM 층을 합하고, NaHCO3 (수성)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체의 조 혼합물 (1.25 g, 97% 수율)을 수득하였다. 조 시스/트랜스 혼합물 (850 mg)을 역상 HPLC (선파이어(Sunfire) C18 칼럼, 35% CH3CN/H2O (0.1% TFA)로 등용매로 용리시킴)에 의해 분리하였다. 분리된 이성질체 분획을 각각 풀링하고, DCM으로 처리하고, NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물의 개별 시스 및 트랜스 이성질체를 수득하였다.
시스-이성질체: 제1 용리액, (355 mg), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 6.9 Hz, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.70-3.81 (m, 3H), 3.48 (d, J = 10.9 Hz, 1H). MS (m/z) 530.9 (M+H+).
트랜스-이성질체: 제2 용리액, (339 mg), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 4.24 (d, J = 17.2Hz, 1H), 4.02 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.93-3.97 (m, 2H), 3.63 (br d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H). MS (m/z) 530.9 (M+H+).
단계 9: 3-클로로-4-(((4S,5R)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)술포닐)벤조니트릴, 히드로클로라이드
3-클로로-4-(((4S,5R)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-8-옥소-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)술포닐)벤조니트릴 (65 mg, 0.12 mmol)을 건조 THF (3 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 질소로 폭기시키고, 얼음/IPA 조에서 냉각시키고, 이어서 보란 THF 착물 (0.73 mL, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, MeOH (3 mL)를 적가하여 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 12 N HCl (수성)로 적가 처리하고, 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, DCM (20 mL)을 잔류물에 첨가하고 이어서 Et3N (0.085 mL, 0.61 mmol)을 첨가하였다. Boc-무수물 (43 μl, 0.18 mmol)을 혼합물에 증분으로 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0-55% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 농축시키고, 잔류물을 디옥산 중 4 M HCl (5 mL)로 처리하고, 실온에서 40분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeCN/물 (1:1) 중에서 동결건조시켜 표제 화합물을 상아색 고체 (28 mg, 41% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.63 (br s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05-8.18 (m, 3H), 4.73 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.37-3.75 (m, 6H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H). MS (m/z) 516.9 (M+H+).
실시예 130 - 캡슐 조성물
표준 2 피스 경질 젤라틴 캡슐을 하기 표 1에 제시된 비율의 성분으로 충전시켜 본 발명을 투여하기 위한 경구 투여 형태를 제조하였다.
표 1
Figure pct00141
실시예 131 - 주사가능한 비경구 조성물
물 중 프로필렌 글리콜 10 부피% 중에서 3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴 (실시예 2의 화합물) 1.7 중량%를 교반하여 본 발명을 투여하기 위한 주사가능한 형태를 제조하였다.
실시예 132 - 정제 조성물
수크로스, 황산칼슘 2수화물 및 하기 표 2에 제시된 바와 같은 TRPV4 억제제를 10% 젤라틴 용액과 제시된 비율로 혼합하고 과립화하였다. 습윤 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합하고, 스크리닝하고, 정제로 압축하였다.
표 2
Figure pct00142
본 발명의 바람직한 실시양태가 상기 예시되어 있으나, 본 발명은 본원에 개시된 정밀한 지침에 제한되지 않으며 하기 청구범위의 범주 내에 포함되는 모든 변형에 대한 권리를 보유하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00143

    여기서,
    R1은 하기:
    아릴,
    Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
    헤테로아릴,
    Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,
    비시클로헤테로아릴, 및
    Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 비시클로헤테로아릴
    로부터 선택되고;
    R2는 하기:
    아릴,
    Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
    헤테로아릴,
    Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,
    비시클로헤테로아릴, 및
    Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 비시클로헤테로아릴
    로부터 선택되고,
    Y1은 하기:
    C1-6알킬, 및
    하기:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    아이오도,
    -OC1-6알킬,
    플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1- 6알킬,
    메르캅토,
    -S(O)H,
    -S(O)2H,
    옥소,
    히드록시,
    아미노,
    -NHRx11,
    여기서 Rx11은 C1- 6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, -CN, -OC1- 5알킬, 플루오로 및 -NH2에 의해 1 내지 6회 치환된 -OC1- 5알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
    -NRx12Rx13,
    여기서 Rx12 및 Rx13은 각각 독립적으로 C1-6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택됨,
    -C(O)OH,
    -C(O)NH2,
    아릴,
    -O아릴,
    헤테로아릴,
    -O헤테로아릴,
    -S(O)2NH2,
    -NHS(O)2H,
    니트로, 및
    시아노
    로부터 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 치환기로 치환된 C1-6알킬
    로부터 선택되거나, 또는
    Y1은 인접한 -OH와 함께 하기:
    모르폴리닐,
    -CH3에 의해 치환된 모르폴리닐, 및
    옥사졸리딘-2-온
    으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 Ra는 독립적으로 하기:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    아이오도,
    -OH,
    C1-6알킬,
    플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬,
    시아노,
    -OC1-6알킬,
    플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -OC1- 6알킬,
    -O페닐,
    -C(O)OC1-6알킬,
    플루오로에 의해 1 내지 5회 치환된 -C(O)OC1-6알킬, 및
    -O시클로알킬
    로부터 선택되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 하기:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    아이오도,
    -OH,
    C1-6알킬,
    플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬,
    시아노,
    -OC1-6알킬,
    플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -OC1- 6알킬,
    -O시클로알킬,
    페닐,
    -C≡C-Si(CH3)3, 및
    -C≡C-시클로알킬
    로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00144

    여기서,
    R21은 하기:
    아릴,
    Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 아릴,
    헤테로아릴,
    Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로아릴,
    비시클로헤테로아릴, 및
    Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 비시클로헤테로아릴
    로부터 선택되고;
    R22는 하기:
    아릴,
    Rb2에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
    헤테로아릴, 및
    Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로아릴
    로부터 선택되고,
    Y21은 하기:
    C1-6알킬, 및
    하기:
    플루오로,
    클로로,
    -OC1-6알킬,
    플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬,
    옥소,
    히드록시,
    아미노,
    -NHRx21,
    여기서 Rx21은 C1- 5알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 5알킬로부터 선택됨,
    -C(O)OH,
    -C(O)NH2,
    니트로, 및
    시아노
    로부터 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 치환기로 치환된 C1-6알킬
    로부터 선택되거나, 또는
    Y21은 인접한 -OH와 함께 하기:
    모르폴리닐, 및
    -CH3에 의해 치환된 모르폴리닐
    을 형성하고;
    각각의 Ra2는 독립적으로 하기:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    아이오도,
    -OH,
    C1-6알킬,
    플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬,
    시아노,
    -OC1-6알킬,
    플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -OC1- 6알킬,
    -O페닐,
    -C(O)OC1-5알킬,
    플루오로에 의해 1 내지 5회 치환된 -C(O)OC1-5알킬, 및
    -O시클로알킬
    로부터 선택되고;
    각각의 Rb2는 독립적으로 하기:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    -OH,
    C1-6알킬,
    플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬,
    시아노,
    -OC1-6알킬,
    플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1- 4알킬옥시, -OH, C1- 4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -OC1- 6알킬,
    -O시클로알킬, 및
    페닐
    로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (III)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00145

    여기서,
    R31은 하기:
    페닐,
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
    티아졸,
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 티아졸,
    피리미딘,
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리미딘,
    피리딘, 및
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리딘
    으로부터 선택되고;
    R32는 하기:
    페닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
    피리딘, 및
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리딘
    으로부터 선택되고;
    Y31은 하기:
    -CH2OH,
    -CH(OH)CH3,
    -CH(OH)CH2CH3,
    -C(OH)(CH3)2,
    -CH2NH2,
    -CH2NHRx30, 및
    -CH(NH2)CH3
    으로부터 선택되거나, 또는
    Y31은 인접한 -OH와 함께 하기:
    모르폴리닐
    을 형성하고,
    여기서 각각의 Rx30은 독립적으로 C1- 6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택되고;
    각각의 Ra3은 독립적으로 하기:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    -OH,
    C1-6알킬,
    시아노,
    -CF3,
    -C1-5알킬CF3,
    -CHF2,
    -CH2F,
    -OC1-5알킬,
    -OCF3,
    -OC1-5알킬CF3,
    -O페닐,
    -O벤질,
    C1-5알킬CN,
    -C(O)OC1-5알킬,
    -C(O)OH, 및
    -O시클로알킬
    로부터 선택되고;
    각각의 Rb3은 독립적으로 하기:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    -OH,
    C1-6알킬,
    시아노,
    -CF3,
    -C1-5알킬CF3,
    -CHF2,
    -CH2F,
    -OC1-5알킬,
    -OCF3,
    -OC1-5알킬CF3,
    -C(O)CH3,
    -OCHF2,
    -O시클로프로필, 및
    페닐
    로부터 선택된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IV)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00146

    여기서,
    R41은 하기:
    페닐,
    Ra4에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
    티아졸,
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 티아졸,
    피리미딘,
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리미딘,
    피리딘, 및
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리딘
    으로부터 선택되고;
    R42는 하기:
    페닐,
    Rb4에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
    피리딘, 및
    Rb4에 의해 1 내지 3회 치환된 피리딘
    으로부터 선택되고;
    Y41은 하기:
    -CH2OH,
    -CH(OH)CH3,
    -CH2NH2, 및
    -CH2NHRx40
    으로부터 선택되거나, 또는
    Y31은 인접한 -OH와 함께 하기:
    모르폴리닐
    을 형성하고,
    여기서 각각의 Rx40은 독립적으로 C1- 6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택되고;
    각각의 Ra4는 독립적으로 하기:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    -OH,
    C1-6알킬,
    시아노,
    -CF3,
    -C1-5알킬CF3,
    -CHF2,
    -CH2F,
    -OC1- 5알킬,
    -C(O)OC1 - 5알킬, 및
    -C(O)OH
    로부터 선택되고;
    각각의 Rb4는 독립적으로 하기:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    -OH,
    C1-6알킬,
    시아노,
    -CF3,
    -C1-5알킬CF3,
    -CHF2,
    -CH2F,
    -OC1-5알킬,
    -OCF3,
    -OC1-5알킬CF3,
    -C(O)CH3,
    -OCHF2,
    -O시클로프로필
    로부터 선택된다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4S)-1-((2-클로로-4-시아노페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(((3S,4S)-1-((2-클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(((3S,4S)-1-((2-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(((3S,4S)-1-((2-클로로-4-메틸페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(((3S,4S)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(((3S,4S)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(((3S,4S)-1-((2,4-디클로로-5-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-시아노페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-메틸페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로-5-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    5-클로로-2-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    (3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-메틸벤조니트릴;
    4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-플루오로벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-브로모-4-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-클로로-4-(((3S,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4S)-4-((4-브로모페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-클로로-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)-1-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)-1-((4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-브로모페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((4-브로모-2-클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-메톡시벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    (3R,4S)-1-((2-클로로-4-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    3-브로모-4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-브로모-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    5-클로로-2-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    (3R,4S)-1-((2-클로로-4-(플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((4-시아노페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-에틸벤조니트릴;
    2-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-(디플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-에톡시벤조니트릴;
    4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-시클로프로폭시벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((4-클로로-2-메톡시페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((4-브로모-2-메톡시페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    2-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-클로로-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-(디플루오로메틸)-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-메톡시벤조니트릴;
    3-시클로프로폭시-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-메틸페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-브로모-4-클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-브로모-4-메톡시페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-시클로프로폭시-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로-5-플루오로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    메틸 4-(((3S,4R)-1-((4-클로로-2-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤즈이미데이트;
    (3R,4S)-1-((4-클로로-2-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    2-(5-클로로-2-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)페닐)아세토니트릴;
    (3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-1-((2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    3-클로로-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-(티아졸-2-일술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    2-플루오로-4-(((3S,4R)-1-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((4-시아노-2-메틸페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    2-플루오로-4-(((3S,4R)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)-1-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    2-플루오로-4-(((3S,4R)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)-1-((2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로티아졸-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3R,4S)-4-((4-브로모페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
    4-(((3S,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    (3S,4S)-4-((4-클로로-3-플루오로페닐)술포닐)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    2-(((3S,4S)-4-((3,4-디플루오로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (3S,4S)-4-((4-클로로-3-플루오로페닐)술포닐)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    4-(((3S,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2,5-디플루오로벤조니트릴;
    2-클로로-4-(((3S,4S)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4S)-4-((5-브로모피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴;
    5-클로로-2-(((3R,4S)-4-((4-시아노페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    (3R,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-((3,4-디플루오로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    4-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-3-플루오로벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2,6-디플루오로벤조니트릴;
    (3R,4S)-4-((4-클로로-3-플루오로페닐)술포닐)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4S)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2,6-디플루오로벤조니트릴;
    5-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)피콜리노니트릴;
    2-(((3R,4S)-4-((3,4-디플루오로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    2-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((3,4,5-트리플루오로페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2,5-디플루오로벤조니트릴;
    (3R,4S)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피롤리딘-3-올;
    (3R,4S)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    (3R,4S)-4-((4-클로로-3-플루오로페닐)술포닐)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    (3R,4S)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-((6-클로로피리딘-3-일)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)-2-메틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-(((3S,4R)-1-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    (3R,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    2-클로로-5-(((3S,4R)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((4-에틸페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-클로로-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((4-이소프로필페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-클로로-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((4-프로필페닐)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((4-클로로-3-플루오로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    (3R,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)술포닐)피롤리딘-3-올;
    3-클로로-4-(((3S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-클로로-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)피콜리노니트릴;
    3-클로로-4-(((3R,4S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)술포닐)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3R,4S)-4-((5-브로모피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
    (3R,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    (3S,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-4-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    (3R,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-3-올;
    2-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (3R,4S)-1-((2,4-디클로로페닐)술포닐)-3-(히드록시메틸)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)피롤리딘-3-올;
    3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-((R)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시-3-((S)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
    4-(((3R,4S)-3-(아미노메틸)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
    4-(((3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
    3-클로로-4-(((3S,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3R,4S)-3-(아미노메틸)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)-3-클로로벤조니트릴;
    4-(((3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    4-(((3R,4S)-3-(아미노메틸)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    3-클로로-4-(((3R,4S)-4-((4-클로로페닐)술포닐)-3-히드록시-3-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)벤조니트릴; 및
    3-클로로-4-(((4S,5R)-4-((5-클로로피리딘-2-일)술포닐)-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)술포닐)벤조니트릴
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  7. 아테롬성동맥경화증, 혈관성 부종, 수술후 복부 부종, 안구 부종, 뇌 부종, 국부 및 전신 부종, 체액 저류, 패혈증, 고혈압, 염증, 골 관련된 기능장애 및 울혈성 심부전, 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐 장애, 인공호흡기 유발 폐 손상, 높은 고도 유발 폐 부종, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 폐 섬유증, 부비동염/비염, 천식, COPD, 기침, 급성 기침, 아급성 기침, 만성 기침, 폐고혈압, 과민성 방광, 방광염, 통증, 운동 뉴런 장애, 유전적 기능 획득 장애, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 급성, 만성 및 다낭성 신장 질환, 졸중, 수두증, 녹내장, 망막병증, 자궁내막증, 조기 진통, 피부염, 소양증, 간 질환에서의 소양증, 문맥 고혈압 및 간 경변증의 복수 및 합병증, 당뇨병, 대사 장애, 비만, 편두통, 알츠하이머병, 췌장염, 종양 억제, 면역억제, 골관절염, 크론병, 결장염, 설사, 장 불규칙성 (과반응성/저반응성), 변실금, 과민성 장 증후군 (IBS), 변비, 장 통증 및 경련, 복강 질환, 락토스 불내증 및 고창으로부터 선택된 질환 상태의 치료를 필요로 하는 인간에게 안전하고 유효한 양의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 상기 질환 상태를 치료하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 흡입에 의해 투여되는 것인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 질환 상태가 울혈성 심부전인 방법.
  12. 제7항에 있어서, 질환 상태가 급성 폐 손상인 방법.
  13. 제7항에 있어서, 질환 상태가 뇌 부종인 방법.
  14. 제7항에 있어서, 질환 상태가 심부전인 방법.
  15. 제7항에 있어서, 질환 상태가 급성 호흡 곤란 증후군인 방법.
  16. 제7항에 있어서, 질환 상태가 기침인 방법.
  17. 제7항에 있어서, 질환 상태가 급성 기침인 방법.
  18. 제7항에 있어서, 질환 상태가 아급성 기침인 방법.
  19. 제7항에 있어서, 질환 상태가 만성 기침인 방법.
  20. 아테롬성동맥경화증, 혈관성 부종, 수술후 복부 부종, 안구 부종, 뇌 부종, 국부 및 전신 부종, 체액 저류, 패혈증, 고혈압, 염증, 골 관련된 기능장애 및 울혈성 심부전, 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐 장애, 인공호흡기 유발 폐 손상, 높은 고도 유발 폐 부종, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 폐 섬유증, 부비동염/비염, 천식, COPD, 기침, 급성 기침, 아급성 기침, 만성 기침, 폐고혈압, 과민성 방광, 방광염, 통증, 운동 뉴런 장애, 유전적 기능 획득 장애, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 급성, 만성 및 다낭성 신장 질환, 졸중, 수두증, 녹내장, 망막병증, 자궁내막증, 조기 진통, 피부염, 소양증, 간 질환에서의 소양증, 문맥 고혈압 및 간 경변증의 복수 및 합병증, 당뇨병, 대사 장애, 비만, 편두통, 알츠하이머병, 췌장염, 종양 억제, 면역억제, 골관절염, 크론병, 결장염, 설사, 장 불규칙성 (과반응성/저반응성), 변실금, 과민성 장 증후군 (IBS), 변비, 장 통증 및 경련, 복강 질환, 락토스 불내증 또는 고창을 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  21. TRPV4 활성의 억제를 필요로 하는 인간에게 안전하고 유효한 양의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 TRPV4 활성을 억제하는 방법.
  22. 제7항에 있어서, 안전하고 유효한 양의
    a) 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    b) 엔도텔린 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 바소펩티다제 억제제, 바소프레신 수용체 조정제, 이뇨제, 디곡신, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 수축촉진제, NSAID, 산화질소 공여자, 칼슘 채널 조정제, 무스카린성 길항제, 스테로이드성 항염증 약물, 기관지확장제, 항히스타민제, 류코트리엔 길항제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 이중 비-선택적 P아드레날린수용체 및 n1-아드레날린수용체 길항제, 유형-5 포스포디에스테라제 억제제 및 레닌 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 작용제
    를 질환 상태의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 질환 상태를 치료하는 방법.
  23. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제와 회합시키는 것을 포함하는, 제약상 허용되는 부형제 및 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물의 제조 방법.
  24. 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  25. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 아테롬성동맥경화증, 혈관성 부종, 수술후 복부 부종, 안구 부종, 뇌 부종, 국부 및 전신 부종, 체액 저류, 패혈증, 고혈압, 염증, 골 관련된 기능장애 및 울혈성 심부전, 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐 장애, 인공호흡기 유발 폐 손상, 높은 고도 유발 폐 부종, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 폐 섬유증, 부비동염/비염, 천식, COPD, 기침, 급성 기침, 아급성 기침, 만성 기침, 폐고혈압, 과민성 방광, 방광염, 통증, 운동 뉴런 장애, 유전적 기능 획득 장애, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 급성, 만성 및 다낭성 신장 질환, 졸중, 수두증, 녹내장, 망막병증, 자궁내막증, 조기 진통, 피부염, 소양증, 간 질환에서의 소양증, 문맥 고혈압 및 간 경변증의 복수 및 합병증, 당뇨병, 대사 장애, 비만, 편두통, 알츠하이머병, 췌장염, 종양 억제, 면역억제, 골관절염, 크론병, 결장염, 설사, 장 불규칙성 (과반응성/저반응성), 변실금, 과민성 장 증후군 (IBS), 변비, 장 통증 및 경련, 복강 질환, 락토스 불내증 또는 고창의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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