JP2017523972A - Flt3レセプターアンタゴニスト - Google Patents
Flt3レセプターアンタゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017523972A JP2017523972A JP2017504815A JP2017504815A JP2017523972A JP 2017523972 A JP2017523972 A JP 2017523972A JP 2017504815 A JP2017504815 A JP 2017504815A JP 2017504815 A JP2017504815 A JP 2017504815A JP 2017523972 A JP2017523972 A JP 2017523972A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzamide
- phenyl
- chloro
- hydroxy
- piperidylsulfonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*1CC(C)(C)CNCC1 Chemical compound C*1CC(C)(C)CNCC1 0.000 description 5
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Description
(発明の詳細な説明)
明細書の全体にわたって、いくつかの語が使用され、そして以下の段落において、定義される。
Xは、結合、CO、NH、CONH、NHCO、および2または3N原子を有する5−または6−員複素環式芳香族基から選択され、
Yは、SO2または結合を表し、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、互いに同一又は異なり、H、OH、アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルオキシ、アリール、アリール−アルキル、アシル、COOR11、O−(CH2)p−O−アルキル、1H−テトラゾリル、PO4H2、アミジノ、およびN−ヒドロキシアミジノから選択され、
ただし、R1〜R5の少なくとも一つがHと異なっており、
又は、R1は上記の通りであり、およびR2とR3、またはR3とR4、またはR4とR5の組みは、それらが結合されている炭素原子と共に5又は6員を有する芳香環を形成し、かつその他のR2〜R5は、Hを表し、
または、R1またはR5はXからのNまたはC原子とともに、1または2のN原子、および任意的に1のO原子を有する複素環式の芳香または非芳香環を形成し、そして、その他のR2〜R4は、上記の通りであり、
R6は、H、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシから選択され、または
R1はR6とともに、OまたはNH鎖を形成し、及び
YがSO2である場合に、
・R7は、H、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および(CH2)q−R12から選択され、
・R8は、H、アルキル、シクロアルキル/アダマンチル、ピリジル、および(CH2)r−R13から選択され、
・または、R7およびR8は、それらが結合されたN原子とともに、以下の式の基を形成し:
R10は、H、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、ヒドロキシアルキルから選択され、または隣接する2つのR10基は、それらが結合された環の原子と共にアリール基を形成し、又は
Yが結合である場合に、R7はH、アルキル、ヒドロキシアルキルであり、または、アルキル、アリールアルキル、およびヒドロキシアルキルから選択された1〜3つの基により任意的に置換されていてもよい、単環または二環の任意的に架橋されたシクロアルキル環を表し、及びR8は、SO2R16であり、R12は、OH、COOH、CO−アルキル、フェニル、モルホリノ、NH2、NH−アルキル、N−(アルキル)2NH(NH)NH2、およびCH2COO−アルキルから選択され、
R13は、OHおよびフェニルから選択され、
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され、ここでシクロアルキルまたはアリール環は、NおよびOから選択された1又は2のヘテロ原子を環状構造中に有することができ、及びアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、アルキル−アリール、アシル、アルキルオキシ、またはアリールオキシから選択された一つ以上の置換基により置換されていることができ、
R16は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルから選択された基を表し、
nは、1、2、または3であり、
pは、0、1、2、3、または4であり、
qは、0、1、2、3、または4であり、
rは、0、1、2、3、または4であり、
YはX基に対してメタ位にあり、およびR6はX基に対していずれの位置でもよい、
ただし以下の化合物を除く。:
N‐(2-ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
3‐(ジエチルスルファモイル)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)ベンズアミド;
N‐(2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)‐3‐(ピロリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(5‐クロロ‐2‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(2‐ヒドロキシフェニル)‐4‐メチル‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
2‐クロロ‐N‐(2‐ヒドロキシフェニル)‐5‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(2‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(5‐tert‐ブチル‐2‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(2‐ヒドロキシ‐4‐メチルフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(2-ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)‐4‐メトキシ‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
3‐(アゼパン‐1‐スルホニル)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)‐4‐メトキシベンズアミド。
ここで、
Xは、結合、CO、NH、CONH、NHCO、および2または3N原子を有する5−または6−員複素環式芳香族基から選択され、
Yは、SO2または結合を表し、
Qは、以下の式の基から選択され:
R1は、OR11、COOR11、ハロ、1H−テトラゾリル、PO4H2、アミジノ、およびN−ヒドロキシアミジノから選択され、
R2は、H、アルキル、ハロ、OR11、およびCOR11から選択され、
R3は、H、OR11、ハロ、およびO−(CH2)p−O−アルキルから選択され、
R4は、H、アルキル、ハロ、CO−アルキル(C1−C6)、CN、トリフルオロメチル、CO−アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
R5は、Hであり、
又は、R1は上記の通りであり、およびR2とR3、またはR3とR4、またはR4とR5の組みは、それらが結合されている炭素原子と共に5又は6員を有する芳香環を形成し、かつその他のR2〜R5は、Hを表し、
R6は、H、OH、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシから選択され、
又は、R1はR6とともに、OまたはNH鎖を形成し、
YがSO2を表す場合に、
・R7は、H、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および(CH2)q−R12から選択され、
・R8は、H、アルキル、シクロアルキル/アダマンチル、ピリジル、および(CH2)r−R13から選択され、
・または、R7およびR8は、それらが結合されたN原子とともに、以下の式の基を形成し:
ここで、Zは結合であり、またはZはCHR14、CH2CHR14、NR14、CH2NR14、およびOから選択され、
・R10は、H、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、およびヒドロキシアルキルから選択され、
・又は、2つの隣接するR10は、それらが結合された環の原子と共に、アリール基を形成し、及び
Yが結合である場合に、
・R7は、H、アルキル、ヒドロキシアルキルであり、または、アルキル、アリールアルキル、およびヒドロキシアルキルから選択される1〜3の基により任意的に置換されていてもよい、単環又は2環の任意的に架橋されていてもよいシクロアルキル環を表し、そして
・R8は、SO2R16であり、
R11は、Hまたはアルキルであり、
R12は、OH、COOH、CO−アルキル、フェニル、モルホリノ、NH2、NH−アルキル、N−(アルキル)2NH(NH)NH2、CH2COO−アルキルから選択され、
R13は、OHおよびフェニルから選択され、
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され、ここでシクロアルキルまたはアリール環は、NおよびOから選択された1又は2のヘテロ原子を環状構造中に有することができ、及びアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、アルキル−アリール、アシル、アルキルオキシ、またはアリールオキシから選択された一つ以上の置換基により置換されていることができ、
R15は、H、ハロ、OH、およびアルコキシから選択された基を表し、
R16は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルから選択された基を表し、
Q1およびQ2の1つはCHであり、および他方はNであり、
Q3は、O、S、N、およびNHから選択され、
Q4は、CおよびN、およびCOから選択され、
Q5は、CおよびNから選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、1、2、3、または4であり、
qは、0、1、2、3、または4であり、
rは、0、1、2、3、または4であり、
sは、0、1、2、または3である。
アルキルは、1、2、3、4、5、または6の炭素原子を有している、直鎖の、または分枝された基を意味する。適切なアルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル等である。
アルキルは、4以下の炭素原子を好ましくは有する。
シクロアルキルは、単環又は二環の、又は架橋されていてもよい、3〜12の炭素原子を有する環式のアルキル基を意味する。
好ましい基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびアダマンチルである。
アリールは、5〜10の炭素原子を有している単環又は二環の芳香族の基、すなわちフェニル、ベンジル、トルイルなどを意味する。
アリールは、好ましくはフェニルである。
アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノは、それぞれ式の基−NRR’を表し、ここでRがHであり、およびR’がアルキル(モノ−アミノ)であり、またはRとR’の両方が、同一の又は異なるアルキルを表す。
アリールアルキルは、式−RR’ の 基を表し、 ここでRは、1、2、3、4、5、又は6、好ましくは1〜4の炭素原子を有している直鎖または分枝された鎖であり、およびR’は、上記のアリール基である。
アルキルアリールは、式−RR ’ の基を表し、ここでRは、アリール部分であり、およびR’は、上記の1、2、3、4、5、または6、好ましくは1〜4の炭素原子有する、直鎖又は分子されたアルキル基である。
アシルは式RCO−の基を表し、ここでRは、上記のアルキルまたはアリール基である。
アルキルオキシは、式−ORの基を表し、ここでRは、上記のアルキルである。
アリールオキシは、式−OR’ の基を表し、R’は、上記のアリールである。
ヒドロキシアルキルは、式−ROHの 基を表し、 ここでRは、上記の1、2、3、4、5、又は6の炭素原子を有している直鎖または分枝されたアルキル鎖である。
ヒドロキシアリールは、式−R´OHの基を表し、ここでR’は、上記のアリール部分である。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード、特にフルオロまたはクロロからなる群から選択されたハロゲン原子を意味する。
5員複素環式芳香族基は、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、チオフェニル、及びフラニルからなる群から、好ましくは選択される。
6員複素環式芳香族基は、ピリジル、ピリダジン、およびピリミジニルからなる群から、好ましくは選択される。
2または3のN原子を有する5員複素環式芳香族基は、ピラゾリル、イミダゾリル、およびトリアゾリルから好ましくは選択され、最も好ましくは1H−イミダゾリルおよび1H−1,2,4−トリアゾリルである。
XはCO−NHであり、またはXはトリアゾリル環、好ましくは1H−1,2,4−トリアゾリル環を表し、
Yは、SO2であり、
Qは、以下の式の基であり:
R1はOHを表し、R2はH、ハロ、およびOR11から選択され、R3はH及びハロから選択され、R3は、Hから選択され、R4は、H、アルキル、ハロ、CO−アルキル(C1−C6)、CN、トリフルオロメチル、CO−アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、R5は、Hであり、又は
R1は、OHまたはハロを表し、およびR2とR3、またはR3とR4、またはR4とR5の組みは、それらが結合されている炭素原子と共に5又は6員を有する芳香環を形成し、かつその他のR2〜R5は、Hを表し、
Qは、式の基であり、Qは以下の式の基から選択され:
R15は、ハロゲン原子、好ましくはクロル、フルオロ、またはブロモであり、
R7およびR8は、アルキル、好ましくはメチルであり、R7は、HでありかつR8は、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシエチルであり、またはR7はHまたはアルキル、例えばメチルであり、かつR8はシクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルまたはアダマンチルであり、または、R7はHであり、かつR8はピリジル、好ましくは2−ピリジル、フェニルエチル、およびフェニルブチルから選択され、または、R7およびR8は、それらが結合されたN原子とともに、以下の式の基を形成し:
ここで、R10およびnは上記の通りであり、及びR10は好ましくはアルキル、ヒドロキシル、ハロ、ヒドロキシアルキルであり、又は
R7およびR8は、それらが結合されたN原子とともに、以下の式の基を形成し:
ここで、ZはNR14であり、及びNR14はフェニル,ベンジル、およびピリミジル、好ましくは2−ピリミジルから選択され、
nは、0又は1であり、
qは、1、2、または3であり、
rは、0、1、2、3、または4であり、
sは、0、1、または2である。
Xは、CO−NHまたはトリアゾリル、好ましくは1H−1,2,4−トリアゾリル環であり
Yは、SO2であり、
Q1およびQ2は、CHであり
R1は、OHを表し、
R2は、Hを表し、
R3およびR4は、請求項1に記載された通りであり、ただしR3およびR4からの一つはHであり、
R5は、Hであり、又は
R1は、OHを表し、およびR2とR3、またはR3とR4、またはR4とR5の組みは、それらが結合されている炭素原子と共に5又は6員を有する芳香環を形成し、かつその他のR2〜R5は、Hを表し、又は
R7およびR8は、アルキル、好ましくはメチルを表し、又は
R7およびR8は、それらが結合されたN原子とともに、以下の式の基を形成し:
ここでR10は、請求項1に記載の通りであり、および好ましくはアルキル、ヒドロキシル、ハロ、またはヒドロキシアルキルであり、又は
R7およびR8は、それらが結合されたN原子とともに、以下の式の基を形成し:
ここで、ZはNR14基であり、ここでR14は、フェニル,ベンジル、およびピリミジル、好ましくは2−ピリミジルから選択され、又は
R7はHであり、及びR8はシクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルおよびアダマンチルであり
nは、1である。
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−ベンジル−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−[2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−シアノ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−アセチル−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−[5−(1,1−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシ−フェニル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(2−ヒドロキシ−4メトキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(3−ヒドロキシ−2−ナフチル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(2−ヒドロキシ−1−ナフチル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(ピペリジン−1−カルボニル)ベンズアミド;
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−4−メチル−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(ジメチルスルファモイル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(シクロヘキシルスルファモイル)ベンズアミド;
3−(アゼパン−1−イルスルホニル)−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[(2−メチル−1−ピペリジル)スルホニル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[(3−メチル−1−ピペリジル)スルホニル]ベンズアミド;
3−[(4−ベンジル−1−ピペリジル)スルホニル]−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[[4−(1−ピペリジル)−1−ピペリジル]スルホニル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル−ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)スルホニル−ベンズアミド;
3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)スルホニル−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−4−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−1H−インドール−7−イル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
5−クロロ−3−[3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンゾイル]−1H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−(1−アダマンチルスルファモイル)−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘキシル(メチル)スルファモイル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル]スルホニル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)スルホニル−ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[(3−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル]スルホニル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−ピロリジン−1−イルスルホニル−ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−モルホニルスルホニル−ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−インドリン−1−イルスルホニル−ベンズアミド;
N−(2−クロロフェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(2,5−ジクロロフェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
2−クロロ−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−フルオロ−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(シクロヘキシルスルファモイル)−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(2−ピリジルスルファモイル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−[(2−ヒドロキシフェニル)メチル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ピリジル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシフェニル)−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(2−フェニルエチルスルファモイル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(4−フェニルブチルスルファモイル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシエチルスルファモイル)ベンズアミド;
N−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
4−クロロ−2−[[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]メチルアミノ]フェノール;
N−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−1H−インダゾール−3−アミン;
4−クロロ−2−[2−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]フェノール;
3−[ベンジル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
tert−ブチル2−[[3−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)カルバモイル]フェニル]スルホニル−シクロヘキシル−アミノ]アセテート;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘキシル(3−フェニルプロピル)スルファモイル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシブチルスルファモイル)ベンズアミド;
2−[[3−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)カルバモイル]フェニル]スルホニル−シクロヘキシル−アミノ]酢酸
2−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−3H−ベンズイミダゾール−4−オ−ル;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(シクロヘキシルスルホニルアミノ)ベンズアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−(5−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘキシル(3−グアニジノプロピル)スルファモイル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(1−ピペリジルスルホニルメチル)ベンズアミド;
N−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
5−クロロ−N−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−1H−インダゾール−3−アミン;
N−(3−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
3−クロロ−8−(1−ピペリジルスルホニル)−5H−ベンゾ[b][1,4]ベンズオキサゼピン−6−オン;
N−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)メチル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
3−クロロ−8−(1−ピペリジルスルホニル)−5,11−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ベンゾジアゼピン−6−オン;
5−クロロ−2−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−1,3−ベンズオキサゾール;
4−クロロ−2−[3−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾ−ル−5−イル]フェノール;
7−クロロ−2−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−3H−ベンズイミダゾール−4−オ−ル;
5,7−ジクロロ−2−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−3H−ベンズイミダゾール−4−オ−ル;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニルメチル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(シクロヘキシルスルホニルアミノ)ベンズアミド;
4−[[3−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)カルバモイル]フェニル]スルホニル−シクロヘキシル−アミノ]酪酸;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘキシル(5−フェニルペンチル)スルファモイル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘキシル(3−ヒドロキシプロピル)スルファモイル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[2−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−6−(シクロヘキシルスルホニルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5−(シクロヘキシルスルホニルアミノ)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロペンチル(メチル)スルファモイル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
3−[2−アミノエチル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(2−アミノエチル)−3−(5−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−アミノブチル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(4−アミノブチル)−3−(5−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘプチル(メチル)スルファモイル]ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−[5−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(シクロヘキシルスルホニルアミノ)−5−メトキシ−ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘキシル−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]スルファモイル]ベンズアミド;
3−(5−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−メチル−ベンズアミド;
4−クロロ−2−[4−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]トリアゾール−1−イル]フェノール;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−ブロモ−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]ベンズアミド;
4−クロロ−2−[4−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]ピリミジン−2−イル]フェノール;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−フェニル−ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(2−メトキシフェニル)ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−シクロヘキシル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(2−ヒドロキシ−3メトキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−シクロヘキシル−3−(7−メトキシ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−シクロヘキシル−3−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]ベンゾトリアゾール;
N−(3−アミノプロピル)−N−シクロヘキシル−3−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−シクロヘキシル−3−(7−ヒドロキシ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−シクロヘキシル−3−(5,6−ジクロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−ブロモ−Nメチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−ブロモ−N−シクロヘキシル−ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−2−ブロモ−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−4−ブロモ−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
N’−[(3−ブロモフェニル)メチル]−N’−シクロヘキシル−プロパン−1,3−ジアミン;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘキシル(3−モルホリノプロピル)スルファモイル]ベンズアミド;
3−(5−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−N−(3−モルホリノプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−N−(3−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−N−シクロヘキシル−Nメチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘプチル(メチル)スルファモイル]ベンズアミド;
(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)メチル3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンゾエート;
N−(2−アセトアミド−5−クロロ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
エチル4−クロロ−2−[[3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]ベンゾエート;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)スルホニル]ベンズアミド;
4−クロロ−2−[[3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸;
N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル)スルホニル]ベンズアミド;
N−(3−アセチル−5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
[4−クロロ−2−[[3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]フェニル]二水素ホスフェート。
第1の方法に従い、XがCONHを表し、Yが、SO2を表し、R7およびR8はそれらが結合されているN原子と共に以下の式の基
(i) 以下の式(3)
の化合物を以下の一般式(4)
の化合物と反応させて以下の式(5)
の化合物を得ること
(ii)式(5)の化合物を以下の一般式(6)
の化合物を得ること。
であり、YがSO2を表し、及びR7およびR8がそれらが結合されているN原子と共に以下の式の基
の化合物を以下の一般式(9)
の化合物とバックワルド・ハートウィグ クロスカップリング反応で反応させることにより調製される。
一般式(9)の化合物は、酢酸アンモニウムの存在下で、以下の式(10)の化合物
上記の反応スキームに従い、一般式23のベンズアミジン誘導体は、塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下で、適切に置換されたフェナシルブロミド誘導体24と反応されて、一般式12のイミダゾール化合物を生成する。スキーム2に従う方法にならって、一般式23の化合物は、古典的な文献の方法に沿って、3−クロロスルホニル安息香酸誘導体19から、4工程の系列にて調製されることができる。
上記の反応スキームに従い、一般式28の3−ホルミルアリールスルホンアミド誘導体は、適切なベンゼン1−2ジアミン誘導体29と反応されて、一般式14のベンズイミダゾール誘導体を生成する。便利な方法は、プロトン性溶媒(EtOH/H2O)中での、メタ重亜硫酸ナトリウムNa2S2O5の使用を含む。このプロトコールは、より穏やかな条件下で、ベンズイミダゾールのより良好な収率に導く。
上記の反応スキームに従い、一般式31の3−スルホニルアニリン誘導体は、適切に置換されたアシルクロライドとカップリングされて、対応する一般式32のN−(3−スルファモイルフェニル)ベンズアミド誘導体を生成する。
接着細胞の標識化
細胞培養培地は、96ウェルプレートから取り除かれ、そしてあらかじめTag−lite標識化培地で希釈された100nMのSNAP−Lumi4−Tbが、ウェル当たり100μlで加えられ、およびさらに5%CO2の下で37°Cで1時間、更にインキュベートされた。過剰なSNAP−Lumi4−Tbは、Tag−lite標識化培地100μlによって、夫々のウェルあたり4回づつ洗浄することによって、取り除かれた。
接着細胞を含有しているフラスコからの細胞培養培地の除去の後、100nMのSNAP−Lumi4−Tbを含有しているTag−lite標識化培地5mlが、該フラスコに加えられ、5%CO2の下で、37℃で1時間インキュベートされた。過剰なSNAP−Lumi4−Tbは、Tag−lite標識化培地5 mlによって、夫々のフラスコあたり4回づつ洗浄することによって、取り除かれた。細胞は、剥離され、遠心分離(1,300回転で5分間)によって、ペレット化され、10%のDMSOを含有している細胞培養培地中に懸濁された。その後、細胞は、1バイアルにつき5,000,000細胞づつ分配され、そしてイソプロパノール中で、−80°Cまでゆっくり凍結され、保存のため液体窒素中に移された。
Tag−liteバインディングアッセイは、新鮮な細胞についてのトランスフェクションの24時間後に実施された。凍結細胞を使用する場合、バインディングアッセイは、細胞解凍の直後に実施された。アッセイが96ウェルプレート中の接着細胞に実施された場合、細胞密度は1ウェルにつき50,000細胞であり、一方384ウェルの小容量プレート中の懸濁物においてバインディングアッセイを実施する為に、1ウェルにつき10,000細胞の密度が用いられた。
Tag−lite標識化培地中で希釈されたRed−FLの濃度を上げながら該細胞をインキュベートすることによって、飽和バインディング実験は、実施された。各濃度ごとに同じバッファー中で希釈された標識されていないFLの0.3μMを加えることによって、非特異的バインディングは測定された。標識された細胞を含有しているプレート中に、Tag−lite標識化培地50μl(または384ウェルプレート中に10μl)、標識化されていないFL又はTag−lite標識化培地25μl(または384ウェルのプレート中に5μl)が加えられ、続いてRed−FL25μl(または384−ウェルプレート中に5μl)が加えられた。プレートは、シグナル検出の前に、室温で、4時間又は一晩インキュベートされた。
Red−FLおよびテストされる化合物の両方は、Tag−lite標識化培地で希釈された。テストされる化合物の濃度上昇の下で、細胞は、0.5nMのRed−FLとともに、インキュベートされた。標識された細胞を含有しているプレート中に、Tag−lite標識化培地50μl(または384ウェルプレート中に10μl)、テストされる化合物25μl(または384ウェルのプレート中に5μl)が加えられ、そしてRed−FL25μl(または384−ウェルプレート中に5μl)が加えられる前に、室温で1時間、インキュベートされた。プレートは、シグナル検出の前に、室温で、4時間又は一晩インキュベートされた。
内在性FLT3レセプターを発現するRS4−11細胞に、自己−リン酸化アッセイは実施された。384−ウェルの小容量プレートの懸濁液中でこのアッセイを実施するために、50,000細胞/ウェルの密度が用いられて、FLT3のリン酸化の程度を測定した。アンタゴニスト化合物を発見する、そしてこのアッセイを展開する目的において、我々は、RS4−11細胞におけるFLの効率を測定した。
Rh−FLは、Tag−lite標識化培地で希釈された。細胞は、rh−FLの濃度上昇の下で、インキュベートされた。RS4−11細胞(10μl/ウェル)を含有しているプレート中に、rh−FL2μlが加えられ、室温で3分間インキュベートされた。ウェル当たり4μlの溶解緩衝液が加えられ、室温で2時間インキュベートされた。Tag−lite標識化培地中で希釈された、Lumi4−Tb及びd2により夫々標識された抗FLT3および抗TYR−969FLT3抗体の混合物(4μl)が、細胞ライセート上に加えられた。プレートは、シグナル検出の前に、室温で、2時間又は一晩インキュベートされた。
rh−FLおよびテストされる化合物の両方は、Tag−lite標識化培地で希釈された。テストされる化合物の濃度上昇の下で、細胞は、0.1μMのrh-FLと共にインキュベートされた。0.1μMのrh−FL2μlの添加の前に、RS4−11細胞を含有しているプレート(5μl/ウェル)中で、テストされる化合物5μlが加えられ、室温で1時間インキュベートされた。rh−FLの室温3分間でのインキュベート後、4μlの溶解緩衝液が加えられ、そして室温で2時間インキュベートされた。Tag−lite標識化培地中で希釈された、Lumi4−Tb及びd2により夫々標識された抗FLT3と抗TYR−969FLT3抗体の混合物(4μl)が、細胞ライセート上に加えられた。プレートは、シグナル検出の前に、室温で、2時間又は一晩インキュベートされた。
337nmでドナーを励起し、665nmおよび620nmの両方でシグナル集積を許す、HTRF光学モジュールが備えられている先進の蛍光マイクロプレートリーダー(RUBYstar、BMG Labtech)を使用して、信号は検出された。20フラッシュ/ウェルの頻度が、レーザー励起のために選択される。該シグナルは、下記の時間−分解設定:遅延50μs、集積時間400μsを使用して、665nmおよび620nmで集積された。アクセプターシグナル(665nm)をドナーシグナル(620nm)で徐し、この値を10,000倍することによって、HTRF比は得られた。10,000倍の係数は、より簡単なデータ処理の目的のみに使われる。
蛍光リガンドのKd値は、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)を使用した特定のバインディングの飽和曲線から決定された。チェン−プルソフ式に従った結合競合実験から、該化合物のKi値は決定された。GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software社、 サンジエゴ, カルフォルニア)を使用したS字状の用量−応答曲線から、rh−FLおよび化合物のEC50およびIC50値は、決定された。
(i)式(1)の化合物を所望の酸又は塩基と反応させることによって、
(ii)式(1)の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基に不安定な保護基を取り除くことによって、または所望の酸又は塩基を用いて、適切な環式の前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによって、又は
(iii)適切な酸または塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、式(1)の化合物の1つの塩を他の塩に転化することによって。
−筋痛症、線維筋痛症、椎骨炎、血清陰性の(非リウマチ様の)関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、糖原病、多発性筋炎、および化膿性筋炎を含む筋骨格障害から生じた痛み、−狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎によって、引き起こされる痛みを含む心血管痛、レイノー現象、強皮症、および骨格筋イスケミア、
−頭痛、例えば片頭痛(前兆のあるおよび前兆のない片頭痛を含む)、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合された頭痛、および血管障害を伴う頭痛、および
−歯の痛み、耳の痛み、口内灼熱感症候群、および側頭下顎筋膜痛を含む口腔顔面痛。
(3)甲状腺の自己免疫疾患(例えば橋本甲状腺炎またはグラーブ病)(4)中枢神経系の自己免疫疾患(例えば多発性硬化症、重症筋無力症、または脳脊髄炎)(5)様々な天疱瘡(例えば、尋常性天疱瘡、増殖性天疱瘡、落葉状天疱瘡、セニアーアッシャー症候群、またはブラジル天疱瘡)(6)乾癬、および(7)炎症性大腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病)。
1−工程1:3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)安息香酸
DCM(5mL)中の3−(クロロスルホニル)安息香酸(0.3g、1.36mmol)の撹拌溶液へ、ピペリジン(0.35g、0.4ml、4.08mmol)が0°Cで加えられ、そして得られた溶液は2時間撹拌された。揮発物は減圧下で蒸発され、そして残渣は1N 水性KHSO4で処理された。そして水相は、酢酸エチル(×3)によって抽出され、そして一緒にされた有機相は無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で蒸発されて、白色固体として3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)安息香酸を与えた(0.34g、1.262mmol、90%)。1HNMR(400MHz、CDCl3):8.41 (1H, br), 8.26 (1H, dt, J= 8.0Hz , 1.4 Hz), 7.94 (1H, dt, J=8.0Hz , 1.6 Hz), 7.61 (1H, t, J= 7.7 Hz), 2.98-2.96 (4H, m), 1.62-1.56 (4H, m), 1.40-1.34 (2H, m).
13C NMR(100MHz、CDCl3):170.0, 137,6, 133.9, 132.5, 130.3, 129.4, 129.2, 46.9, 25.2, 23.5.
DCM(3.15ml)中の3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)安息香酸(0.15g、0.557mmol)の撹拌溶液へ、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、0.29g、0.668mmol)、N−メチルモルホリン(0.14g、1.39mmol)が室温で加えられ、そして得られた溶液は15分間撹拌された。5−クロロ−2−ヒドロキシアニリン(0.080g、0.557mmol)がその後加えられ、そして最終的混合物は室温で12時間撹拌された。溶媒は減圧の下でその後蒸発され、残渣は酢酸エチル(15ml)に取り込まれ、1N HCl(8ml)、1N KHCO3(8ml)、および水(10ml)により洗浄された。有機層は乾燥され(Na2SO4)、濾過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残渣は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(AcOEt/ヘプタン3/7)により精製されて、白色固体として、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミドを与えた(160mg、73%)。
1HNMR(400):8.70(s, H), 8.19 (1H, t, J= 1.6Hz), 8.12(1H, dt, , J= 1.6Hz, 8 Hz), 7.85(1H, dt, , J= 1.6Hz, 8 Hz), 7.62 (t, 1h,8Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.03 (dd, 1H, J= 2.4Hz, J= 8.8Hz), 8.90 (d, 1H,J= 8.8Hz)
13CNMR(100MHz、CDCl3):166.5, 146.9, 137.3, 134.4, 132.1, 131.1, 129.9, 126.9, 126.5,126.1, 125.5, 122.5, 120.0, 47.0, 25.05, 23.3.
LC/MS(M+H)=395.8
7−ブロモ−4−クロロ−1H−インドール
THF(28ml)中の1−ブロモ−4−クロロ−2−ニトロベンゼン(1.3g、5.49mmol)の撹拌溶液へ、ビニルマグネシウムブロマイド(THF中の1M、16.5ml、123mmol)が−45°Cで加えられ、そして反応混合物は同じ温度で1時間撹拌された。その後該反応混合物は、飽和NH4Cl(20ml)によって、クエンチされた。揮発性成分は減圧下で蒸発され、そしてH2O(30ml)が、得られた残渣に加えられた。粗生成物は、DCM(2x15ml)により抽出され、そして有機層は塩水(50ml)により洗浄され、Na2SO4で乾燥され、そして減圧下で濃縮された。残渣は、AcOEt/ヘプタン(1/19)を用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製されて、黄色のオイルとして標記化合物を与えた(0.6g、47%):
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.35 (s, 1H, br), 7.22 (t, 1H, J= 2.8Hz), 7.17 (d, 1H, J= 8Hz) 6.94(d, J=8Hz, 1H), 6.66 (t, 1H, J= 2.8Hz)
13C NMR(100MHz、CDCl3):135.0, 127.5, 125.6, 125.2, 124.7, 120.7, 102.8
アルゴン下で、THF(9mL)中の7−ブロモ−4−クロロ−1H−インドール(500mg、2.17mmol)へ、鉱油中の60%NaH分散物(130mg、5.42mmol)が0°Cで少しづつ加えられた。気体発生が終わったあと、THF(2mL)中のBoc2Oの溶液(660mg、3mmol)が、滴下で加えられた。該反応は、室温で一晩撹拌され、H2O(15ml)のゆっくりした添加により仕上げられた。反応混合物は、Et2O(3X10ml)により抽出され、そして一緒にされた有機層は、塩水により洗浄され、Na2SO4で乾燥された。溶媒は減圧下で除去され、そしてオイル状の保護されたインドールは、更なる精製なしに次の工程に取り込まれた(550mg、77%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):7.47 (d, 1H J= 3.6Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.03 (d, 1H, J=8.4Hz),6.62(d, 1H J= 3.6Hz), 1.47 (s, 9H).
13CNMR (100 MHz, CDCl3):148.1, 141.4, 132,4, 130.7, 130.12, 129.9,123.7, 105.9, 105.2, 84.9, 29.7, 27.9
AcOEt(5mL)中の3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)安息香酸(300mg、1.11mmol)の溶液に、N,N−カルボニルジイミダゾール(198mg、1.22mmol)が加えられた。反応混合物は還流下で4時間攪拌されることを許され、その後酢酸アンモニウム(343.5mg、4.46mmol)が加えられた。該反応混合物は、還流で一晩攪拌されることを許され、その後揮発性成分は、減圧下で蒸発された。残渣は、AcOEt/ヘプタンを用いたフラッシュクロマトグラフィによって更に精製されて、白色固体として、標記化合物を与えた(240mg、80%)。
1HNMR(400、CDCl3):8.10 (t, 1H, J = 2Hz), 8.03 (dt, 1H, J= 2Hz, 8Hz), 7.84 (dt, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7.57 (t, 1H, J= 8Hz), 6.36 (s, 1H, br), 5.94 (s, 1H, br).
13CNMR (100 MHz, CDCl3) 167.6, 137.2, 134.5, 134,8, 130.7, 129.6, 46,9, 25.14,23.4
テフロン(登録商標)の撹拌棒を有する5mlのマイクロ波バイアル(オーブンで乾燥されおよび窒素下の)は、対応する3−(ピペリジン−1−スルホニル)ベンズアミド(80mg、0.29mmol)、tert−ブチル 7−ブロモ−5−クロロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(98.57mg、0.29mmol)、Cs2CO3(194,3mg、0.59mmol)を入れられ、無水ジオキサ(1.23ml)の添加がそれに続いた。混合容器は、排気され、そして窒素により置換され(このプロセスは合計3回繰り返された)、その後Pd(OAc)2(2.0mg、0.009mmol)およびXantphos(10.35mg、0.017mmol)が加えられた。反応混合物は、その後適切にキャップされ、そして出発物質の完全な転化まで(3時間)、105°Cで予熱された油浴中に置かれた。セライト(商標)のパッドによる濾過の後、溶媒は、減圧下で蒸発された。反応混合物は、AcOEt(3X10ml)により抽出され、そして一緒にされた有機層は、塩水により洗浄され、Na2SO4で乾燥された。粗生成物は、AcOEt/ヘプタン(1/4)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製されて、白色固体として、予想された生成物を与えた。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):11.3(s, 1H, br), 10.5 (s, 1H, br), 8.38-8.35 (m, 2H), 7.97 (d, 1H, J= 7.6Hz), 7.84(t, 1H, J= 7.6Hz), 7.49 (s, 1H), 7.26 (d, 1H, J= 8Hz), 7.10 (d, 1H, J= 8Hz),6.52 (s, 1H), 2.96(m, 4H), 1.57 (m, 4H), 1.38(m, 2H)
13CNMR (100 MHz, DMSO-d6):164.4, 136.0, 135.6, 132.3, 130.9, 130.2, 129.6, 130, 2,127.3, 126.7, 126,5, 121.9, 121.4, 118.2, 117.3, 99.8, 46.6, 24.7, 22.9
LC/MS(M+H)=420.9
2−クロロアニリン(62.9mg、0.675mmol)が、CH2Cl2(1mL)に溶かされ、続いて0°CでDIEA(117μL、0.675mmol)が加えられた。その後、CH2Cl2(1mL)の溶液中のm−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(113.36μL、0.743mmol)は、シリンジによって、反応混合物に滴下で加えられた。30分間反応させた後に、氷浴は取り除かれた。DIEA(117μL、0.675mmol)、DMAP(6.81mg、0.0675mmol)、ピペリジン(66μL、0.675mmol)が、25°Cで該溶液に加えられた。出発物質が生成物に完全に転化されるまで(1時間)、反応はTLCによってチェックされた。減圧下でのCH2Cl2の除去の後、粗混合物は、カラムクロマトグラフィーにより精製されて、所望の生成物を得た(40%)。
白色固体、mp:150−151°C、1HNMR(300MHz、DMSO−d6):δ 10.52 (s, 1H), 8.29 (d, J=6 Hz, 2H), 7.93 (d, J=9 Hz), 7.84-7.77(m, 3H), 7.38 (t, J=6 Hz, 2H), 7.13 (t, J=6 Hz, 1H), 2.93 (t, J=6 Hz, 4H),1.58-1.50 (m, 4H), 1.37-1.32 (m, 2H);13CNMR(75MHz、DMSO−d6):δ 164.0, 138.7, 136.0, 135.9, 132.0, 130.1, 129.6, 128.6, 126.4, 124.0, 120.6, 46.6, 24.6, 22.8;HRMS(ESI):C18H20N2O3S[M−H]−計算値:343.1116、実測値:343.1108
メチル 3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンゾエート
DCM(10mL)中の3−クロロスルホニルメチルベンゾエート(300mg、1.28mmol)の撹拌溶液に、ピペリジン(3.84mol、3当量)が、氷冷下で滴下で加えられ、そして該混合物は2時間撹拌された。1N HCl(8ml)が、それに加えられた。分離後、有機相は、塩水(8mL)で洗浄され、乾燥された(Na2SO4)。溶媒は蒸発され、そして得られた化合物は、更なる精製なしで直接用いられた。(収率=91%)
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.37 (1H, s), 8.24 (2H, dd), 7.92 (1H, d), 7.60 (1H, t), 2.99 (1H,m), 1.64 (4H, m), 1.41 (2H, m).
MeOH(0.5ml)中のメチル 3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンゾエート(160mg、0.56mmol)の溶液に、ヒドラジン(1.12mmol、2当量)が加えられた。該混合物は、室温で一晩撹拌された。溶媒が除去された後、粗生成物がEt2Oと共に粉砕され、沈澱された結晶が、ろ過で取り除かれた。得られた化合物が、更なる精製なしで直接用いられた。(収率=81%)
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.12 (2H, m), 7.85 (1H, d), 7.72 (1H, t), 2.88 (4H, m), 1.53 (4H,m), 1.34 (2H, m).
DMF(4mL)中の商業的に入手可能な5−クロロ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(200mg、1.3mmol)および炭酸カリウムの粉末(0.5g、3.9mmol)の懸濁物に、メチルヨーダイド(0.12mL、1.93mmol、1.5当量)が加えられ、そして該混合物は、室温で一晩撹拌された。Et2O(20mL)が加えられ、そして得られた有機相は1N HCL(15mL)、水(15mL)で洗浄され、乾燥された(Na2SO4)。溶媒は蒸発され、そして得られたベンゾニトリル誘導体は、更なる精製なしで直接用いられた。(収率94%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):7,49 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.89 (1H, d), 3.90 (3H, s).
無水THF(1mL)中の5−クロロ−2−メトキシベンゾニトリル(50mg、0.30mmol)の溶液へ、リチウムヘキサメチルジシラザン(THF中の1M溶液の5当量)の溶液が、滴下で加えられた。反応混合物は、48時間撹拌され、そして1N HClでpH=3に酸性化された。溶媒は除去され、そして該溶液は、2N NaOHでpH=12に塩基性化された。生成物はDCMにより抽出され、有機層は乾燥され(Na2SO4)、そして溶媒は除去された(収率87%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):7,52 (1H, d), 7.27 (1H, d), 6.83 (1H, d), 5.70 (2H, NH), 3.82 (3H,s).
EtOH(1ml)中の3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンゾヒドラジド(61.4mg、0.22mmol)の溶液に、(40mg、0.22mmol)が加えられ、そして得られた混合物は、還流下で6時間撹拌された。ブロモベンゼン(1ml)が5−クロロ−2−メトキシベンズイミドアミドにその後加えられ、そして該混合物は105°Cで一晩撹拌された。溶媒は減圧下で除去され、そして粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィ(逆相MeOH/水)により精製された(収率=41%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.44 (1H, s), 8.36 (1H, dd), 7.98 (1H, s), 7.92 (1H, dd), 7.70 (1H,t), 7.48 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 3.97 (3H, s), 3.05 (4H, m), 1.65 (4H, m), 1.43(2H, m).
DCM(1mL)中の1−(3−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾ−ル−イル)フェニルスルホニル)ピペリジン(45mg、0.1mmol)の溶液へ、−78°Cで、BBr3(5当量)が加えられた。得られた溶液は、−78°Cで1時間、および室温で2時間撹拌された。MeOHでの中和の後、溶媒は除去された。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィ(逆相MeOH/水)により精製されて、最終生産物を得た(収率=55%)。
1HNMR(400MHZ、MeOD):8.49-8.39(2H, m), 8.04-7.76 (3H, m), 7.98 (1H, s), 7.48-7.34 (1H, dd), 7.10-7.02 (1H,dd), 3.06 (4H, m), 1.66 (4H, m), 1.46 (2H, m).
LC−MS ESI [M+H]+ = 418.8
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)エタノン
アセトン(2mL)中の商業的に入手可能な5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(200mg、1.17mmol)および炭酸カリウムの粉末(0.5g、3.9mmol)の懸濁物に、メチルヨーダイド(0.10mL、1.75mmol、1.5当量)が加えられ、そして該混合物は、室温で一晩撹拌された。Et2O(20mL)が加えられ、そして得られた有機相は1N HCL(15mL)、水(15mL)で洗浄され、乾燥された(Na2SO4)。溶媒は蒸発され、そして得られたベンゾニトリル誘導体3は、更なる精製なしで直接用いられた。(収率79%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):7.66 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 6.88 (1H, dd), 3.88 (3H, s), 2.57 (3H,s).
DCM CHCl3(1ml)中の1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)エタノン(100mg、0.542mmol)の溶液へ、臭素(0.029ml、0.57mmol)が滴下で加えられ、そして得られた混合物は、TLCプレート上の反応の完了まで(2時間)、室温で撹拌された。有機相は、水、塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧下で蒸発された。得られたブロモエタノン誘導体が、更なる精製なしで直接用いられた。(収率95%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):7.76 (1H, d), 7.44 (1H, dd), 6.91 (1H, dd), 4.53 (2H, s), 3.90 (3H,s).
DCM(5mL)中の商業的に入手可能な3−(クロロスルホニル)安息香酸9(0.3g、1.36mmol)の撹拌溶液へ、ピペリジン(0.35g、0.4ml、4.08mmol)が0°Cで加えられ、そして得られた溶液は2時間撹拌された。揮発物は減圧下で蒸発され、そして残渣は1N 水性KHSO4で処理された。水相は、酢酸エチル(×3)によって、そして抽出され、一緒にされた有機相は無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で蒸発されて、白色固体として3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)安息香酸を与えた(0.34g、1.262mmol、90%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.41 (1H, br), 8.26 (1H, dt, J= 8.0Hz , 1.4 Hz), 7.94 (1H, dt, J=8.0Hz , 1.6 Hz), 7.61 (1H, t, J= 7.7 Hz), 2.98-2.96 (4H, m), 1.62-1.56 (4H, m),1.40-1.34 (2H, m).
13CNMR(100MHz、CDCl3):170.0, 137,6, 133.9, 132.5, 130.3, 129.4, 129.2, 46.9, 25.2, 23.5.
DMF(5mL)中の3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)安息香酸(300mg、1.11mmol)の溶液に、DIEA(0.74mL、4.45mmol)、HATU(466mg、1.22mg)、およびNH4Cl(120mg、2.23mmol)が4°Cで加えられた。氷浴の除去後、得られた溶液は、室温で一晩撹拌された。揮発性物質は減圧下で蒸発され、そして得られた粗生成物に、AcOEt(30mL)が加えられた。有機層は、1N HCl、水、塩水により洗浄され、最終的に乾燥された(Na2SO4)。溶媒は減圧下で除去され、そして得られた化合物7は、更なる精製なしで直接用いられた。(収率=74%)
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.14 (1H, s), 8.05 (2H, dd), 7.89 (1H, d), 7.62 (1H, t), 6.26 (1H,NH), 5.85 (1H, NH), 2.99 (4H, m), 1.63 (4H, m), 1.40 (2H, m).
3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド(220mg、0.82mmol)の溶液に、POCl3(2mL)が加えられ、そして得られた混合物は、90°Cで35分間撹拌された。過剰のPOCL3は減圧下でその後蒸発され、そして粗生成物は、撹拌しながら氷水中に滴下で加えられた。2N NaOHでの該溶液の中和(pH=7)後、該生成物は、AcOEtによって、二回抽出された。有機層は、水、塩水により洗浄され、そして最終的に乾燥された(Na2SO4)。溶媒は減圧下で除去され、そして得られたベンゾニトリルは、更なる精製なしで直接用いられた。(収率=95%)
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.02 (1H, s), 7.95 (2H, dd), 7.85 (1H, d), 7.65 (1H, t), 3.00 (4H, m), 1.64 (4H, m), 1.43 (2H, m).
無水THF(2mL)中の3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル(195mg、0.78mmol)の溶液へ、リチウムヘキサメチルジシラザン(THF中の1M溶液の2.6当量)の溶液が、室温で滴下により加えられた。反応混合物は、10時間撹拌され、そして1N HClでpH=3に酸性化された。溶媒は除去され、そして該溶液は、2N NaOHでpH=12に塩基性化された。生成物は、DCMにより抽出され、有機層は乾燥され(Na2SO4)、そして溶媒は除去された(収率60%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.15-7.80 (3H, m), 7.60 (1H, m), 4.41 (3H, NH), 2.97 (4H, m), 1.60(4H, m), 1.39 (2H, m).
THF(0.88mL)及びH2O(1mL)中の3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズイミドアミド(51mg、0.19mmol)の溶液へ、NaHCO3(64mg、0.76mmol)は、加えられた。反応混合物は、その後20分間還流下で加熱された。その後、2−ブロモ−1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)エタノン(50mg、0.19mmol)の溶液が加えられ、そして還流はさらに2時間延長された。フラスコは油浴から取り外され、室温まで冷却され、そして揮発物は、減圧下で蒸発された。粗生成物は、その後AcOEt(15ml)中に溶解され、そして有機層は水、塩水で洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、そして溶媒は除去された(収率=92%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.26 (1H, d), 8.17 (1H, s), 7.75-7.67 (4H, m), 7.18 (1H, dd), 6.90(1H, d), 3.94 (3H, s), 3.05-2.95 (4H, m), 1.59 (4H, m), 1.38 (2H, m).
DCM(1mL)中の5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−(3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)フェニル)−1H−イミダゾール(75mg、0.17mmol)の溶液へ、−78°Cで、BBr3(5当量)が加えられた。得られた溶液は、−78°Cで1時間、および室温で2時間撹拌された。MeOHでの中和の後、溶媒は、除去された。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィ(逆相MeOH/水)により精製されて、最終生産物を得た(収率=30%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.27 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.52 (1H,s), 7.44 (1H, s), 6.77-6.70 (2H, m), 2.99 (4H, m), 1.60 (4H, m), 1.39 (2H, m).
13C NMR(400MHz、CD3OD):153.3, 139.2, 131.4, 130.0, 129.8, 129.7, 126.8, 126.0, 125.4,119.0, 118.7, 48.5, 26.5, 24.6.
LC−MS ESI [M+H]+ = 418.0
3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)安息香酸
DCM(5mL)中の3−(クロロスルホニル)安息香酸(0.3g、1.36mmol)の撹拌溶液へ、ピペリジン(0.35g、0.4ml、4.08mmol)が0°Cで加えられ、そして得られた溶液は2時間撹拌された。揮発物は減圧下で蒸発され、そして残渣は1N 水性KHSO4で処理された。そして水相は、酢酸エチル(×3)によって抽出され、そして一緒にされた有機相は無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で蒸発されて、白色固体として3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)安息香酸を与えた(0.34g、1.262mmol、90%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.41 (1H, br), 8.26 (1H, dt, J= 8.0Hz , 1.4 Hz), 7.94 (1H, dt, J=8.0Hz , 1.6 Hz), 7.61 (1H, t, J= 7.7 Hz), 2.98-2.96 (4H, m), 1.62-1.56 (4H, m),1.40-1.34 (2H, m).
13C NMR(100MHz、CDCl3):170.0, 137,6, 133.9,132.5, 130.3, 129.4, 129.2, 46.9, 25.2, 23.5.
DCM(3.15ml)中の3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)安息香酸(0.15g、0.557mmol)の撹拌溶液へ、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、0.29g、0.668mmol)、N−メチルモルホリン(0.14g、1.39mmol)が室温で加えられ、そして得られた溶液は15分間撹拌された。5−クロロ−2−ヒドロキシアニリン(0.080g、0.557mmol)がその後加えられ、そして最終的混合物は室温で12時間撹拌された。溶媒は減圧の下でその後蒸発され、残渣は酢酸エチル(15ml)に取り込まれ、1N HCl(8ml)、1N KHCO3(8ml)、および水(10ml)により洗浄された。有機層は乾燥され(Na2SO4)、濾過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残渣は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(AcOEt/ヘプタン3/7)により精製されて、白色固体として、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミドを与えた(160mg、73%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.70(s, H), 8.19 (1H, t, J= 1.6Hz), 8.12(1H, dt, , J= 1.6Hz, 8 Hz),7.85(1H, dt, , J= 1.6Hz, 8 Hz), 7.62 (t, 1h, 8Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2.4Hz),7.03 (dd, 1H, J= 2.4Hz, J= 8.8Hz), 8.90 (d, 1H, J= 8.8Hz)
13C NMR(100MHz、CDCl3):166.5, 146.9, 137.3,134.4, 132.1, 131.1, 129.9, 126.9, 126.5, 126.1, 125.5, 122.5, 120.0, 47.0,25.05, 23.3.
テフロン(登録商標)撹拌棒を有する5mlのマイクロ波バイアル(オーブンで乾燥されおよび窒素下の)が、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド(10mg、0.025mmol)を入れられ、続いてTFA(0.1ml)およびAcOH(0.1ml)が添加された。反応混合物は、その後適切にキャップされ、マイクロ波照射下で、100°Cで90分間加熱された。TFAは除去され、そして粗生成物は逆相液体クロマトグラフィー(MeOH/H2O 5/95〜95/5)により精製された(収率=42%)。
1HNMR(400MHZ、DMSO):8.50 (1H, dd), 8.41 (1H, d), 8.00 (2H, m), 7.91 (2H, m), 7.53 (1H, d), 2.96 (4H, m), 1.55(4H, m), 1.37 (2H, m).
LC−MS ESI[M+H]+ = 376.8
メチル−3−(シクロヘキシルスルファモイル)ベンゾエート
DCM(10mL)中の商業的に入手可能な3−クロロスルホニルメチルベンゾエート(1012mg、4.13mmol)の撹拌溶液へ、シクロヘキシルアミン(855mg、099ml、8,26mmol)が滴下で加えられ、そして得られた溶液は4℃で2時間撹拌された。有機層は、1N HCl、塩水により洗浄され、そして乾燥された(Na2SO4)。溶媒は除去され、そして生成物は更なる精製なしで使われた(収率=94%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.52 (1H, s), 8.20 (2H, d), 8.06 (1H, d), 7.57 (1H, t), 3.92 (3H,s), 3.14 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.24-1.05 (5H, m).
DMF(5mL)中の上記で調製されたメチル−3−(シクロヘキシルスルファモイル)ベンゾエート(500mg、1.68mmol)および炭酸カリウムの粉末(975mg、7.06mmol)の懸濁液へ、TBAB(27.1mg、0.085mmol)および商業的に入手可能なtert−ブチルN−(3−クロロプロピル)カルバメート(423mg、2.18mmol)が加えられた。得られた混合物は、70°Cで一晩撹拌された。
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.40 (1H, s), 8.15 (2H, d), 7.95 (1H, d), 7.53 (1H, t), 4.91 (1H,NH), 3.90 (3H, s), 3.56 (1H, m), 3.16 (4H, m), 1.77 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.50(4H, m), 1,39 (9H, s), 1.26 (5H, m), 0.97 (1H, m).
メチル−3−(N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)−N−シクロヘキシルスルファモイル)ベンゾエート(510mg、1.12mmol)が、MeOH(10ml)およびH2O(8ml)の混合物に溶解された。NaOH(5当量、5.60mmol)が加えられ、そして得られた混合物は室温で一晩撹拌された。メタノールの蒸発の後、水層は、AcOEt(8ml)で抽出された。水層は、その後1N HClにより中和され、AcOEtで二度を抽出された。有機相は乾燥され(Na2SO4)、そして溶媒は蒸発された。(収率85%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.49 (1H, s), 8.23 (1H, dd), 8.01 (1H, d), 7.57 (1H, t), 4.96 (1H,m), 3.58 (1H, m), 3.21 (4H, m), 1.82-0.95 (21H, m).
DMF(2mL)中の上記3−[(3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)(シクロヘキシル)スルファモイル]安息香酸(100mg、0.23mmol)の溶液へ、DIEA(0.075mL、0.45mmol)、HATU(95mg、0.25mmol)、および5−クロロ−2−ヒドロキシアニリン(32.6mg、0.23mmol)は、4°Cで加えられた。氷浴の除去後、得られた溶液は、室温で45分撹拌された。揮発性物質は減圧下で蒸発され、そして得られた粗生成物に、AcOEt(30mL)が加えられた。有機層は、1N HCl、水、塩水により洗浄され、最終的に乾燥された(Na2SO4)。溶媒は減圧下で除去され、そして得られた化合物はヘプタン/AcOEt 90/10〜60/40によって、シリカゲルのクロマトフィーで精製された(収率45%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):8.56 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.63 (1H, t), 6.99 (1H,d), 6.81 (1H, s), 6.73 (1H, m), 4.87 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.18 (4H, m),1.80-0.80 (21H, m).
テフロン(登録商標)撹拌棒を有する5mlのマイクロ波バイアル(オーブンで乾燥されおよび窒素下の)が、上記の化合物tert−ブチルN−[3−(N−シクロヘキシル{3−[(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−カルバモイル]−フェニル}−スルホンアミド)−プロピル]カルバメート(20mg、0.035mmol)を入れられ、続いてTFA(0.3ml)が添加された。反応混合物は、その後適切にキャップされ、マイクロ波照射下で、90°Cで90分間加熱された。TFAは除去され、そして粗生成物は逆相液体クロマトグラフィー(MeOH/H2O 5/95〜95/5)により精製された(収率=95%)。
1HNMR(400MHZ、MeOD):8.65 (1H, s), 8.46 (1H, d), 8.09(1H, d), 7.79 (2H, m), 7.70 (1H, d), 7.45 (1H, d), 3.70 (1H, m), 3.39 (2H, m),3.07 (2H, m), 2.03 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1,61-1.25 (7H,m), 1.08 (1H, m).
13C NMR(400MHz、CD3OD):164.3, 151.0, 144.1, 143.8, 132.6, 131.8, 131.2, 129.1, 127.6,127.0, 121.0, 113.2, 60.1, 42.2, 38.4, 32.9, 31.0, 27.2, 26.3.
LC−MS ESI[M+H]+ = 448.0
4−(ピペリジン−1−イルスルホニル)フェニル)メタノール
3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)安息香酸(100mg、0.37mmol)が、DME(2mL)中に溶解され、氷浴中で冷却された。N−メチルモルホリン(0.042ml、0.39mmol)およびi−Bu−クロロフォルメート(0.050ml、0.39mmol)がその後加えられ、該混合物は、0°Cで10分間撹拌された。水(1ml)中のNaBH4(56mg、1.45mmol)の溶液が加えられ、そして撹拌が、室温で1時間続けられた。1N HClがゆっくり加えられることにより、過剰のNaBH4はクエンチされ、AcOEt(15mL)が加えられ、そして相は分離された。有機層は水により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして濃縮された(収率:100%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):.77 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.54 (1H, t), 4.81 (2H, s),1.65 (4H, m), 1.43 (2H, m).
丸底フラスコにおいて、乾燥DCM(CaH2で乾燥された)1.8mL中に、オキサリルクロライド(新たに蒸留された、d=1.455、0.045ml、0.53mmol)が、溶解された。該溶液は−78°Cに冷却され、そして乾燥DCM0.5mL中の乾燥ジメチルスルホキシド(0.05mL、0.7mmol)の溶液が、アルゴン下でゆっくり加えられた。添加の間の内部温度は、−70°C未満に保たれた。添加の完了後、該混合物は−78°Cで15分間撹拌され、そして乾燥DCM0.3ml中の4−(ピペリジン−1−イルスルホニル)フェニル)メタノールの溶液が、ゆっくり加えられた。反応混合物を−78°Cで45分間撹拌した後、NEt3(d=0.726、0.2ml、1.4mmol)がゆっくり加えられ、そして該反応混合物は、45分間−78°Cに維持され、そして冷却浴はその後取り除かれ、そして室温に温まった後、該懸濁液は飽和NaHCO3溶液150mLで処理された。
1HNMR(400MHz、CDCl3):10.06 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.69 (1H,t), 3.00 (2H, s), 1.62 (4H, m), 1.40 (2H, m).
EtOH(1ml)およびH2O(0.1ml)の混合物中の上記4−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアルデヒド(30mg、0.12mmol)の溶液へ、Na2S2O5(0.4mg、0.002mmol)および2,3−ジアミノフェノール(商業的に入手可能な2−アミノ−3−ニトロフェノールの触媒による水素化によって得られた、16.1mg、0.13mmol)は、加えられた。得られた混合物は6時間還流され、溶媒は取り除かれ、AcOEt(10mL)が加えられ、そして得られた有機相は水(8mL)で洗浄され、そして乾燥された(Na2SO4)。該溶媒は、蒸発された。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィ(逆相MeOH/水)により精製されて、最終生産物を得た(収率=76%)。
1HNMR(400MHz、CD3OD):8.51 (1H, s), 8.37(1H, d), 8.04 (1H, d), 7.90 (1H, t), 7.36 (1H, t), 7.21 (1H, d), 6.91 (1H, d),3.03 (4H, m), 1.61 (4H, m), 1.41 (2H, m).
13C NMR(400MHz、CD3OD):148.8, 147.5, 140.0, 135.6, 133.0, 132.8, 132.0, 129.0, 128.2,126.3, 124.6, 111.6, 105.4, 48.3, 26.5, 24.6.
LC−MS ESI[M+H]+ = 358.2
5−クロロ−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)アニリン
商業的に入手可能な2−アミノ−4−クロロベンゾニトリル(1当量、200mg、1.25mmol)、NaN3(1.37当量、111mg、0.06mL、1.71mmol)、およびトリエチルアミン塩酸塩(1.37当量、235mg、1.71mmol)は、トルエン(5mL)中に溶かされ、80〜100°Cで一晩撹拌された。溶液は室温まで冷却することを許され、そして水(5mL)がその後加えられた(3回)。水相は、再統合され、濃HClで酸性化されて、沈殿を与えた。該沈殿は、ろ過で取り出され、乾燥されて、茶色の固体として5−クロロ−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)アニリンを与えた(195mg、80%)。
1HNMR (400MHz, d6-DMSO) 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.73(dd, 1H, J = 8.4 -2 Hz)
13CNMR (100MHz, d6-DMSO): 148.52, 136.24, 129.73, 115.34, 115.09
DMF(3mL)中の3−(ピペリジン−1−スルホニル)安息香酸(1当量、100mg、0.371mmol)およびBOP(1.2当量、197mg、0.446mmol)の溶液へ、DIEA(2.5当量、119mg、0.153mL、0.928mmol)が加えられた。5−クロロ−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)アニリン(1.1当量、79.9mg、0.408mmol)が加えられる前に、該溶液は15分間撹拌された。混合物は、室温で、一晩撹拌された。
DMFは蒸発され、そして該混合物は、EtOAcで希釈され、水および塩水で抽出された。有機層は、Na2SO4で乾燥され、濾過された。生成物は、フラッシュクロマトグラフィ(シリカ、EtOAc:MeOH/100:0〜90:10(20分間で))を使用して精製され、薄茶色の固体としてN−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニル]−3−(ピペリジン−1−スルホニル)ベンズアミドを得た(141mg、85%)。
1HNMR (400MHz, d6-DMSO) 12.66 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.39 (m, 2H), 8.16(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99 (dt, 1H, J = 7,6 - 1.6 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 8Hz),7.4 (dd, 1H, J = 8.4 - 2.4 Hz), 3.02 (t, 4H, J = 1.4 Hz), 1.59 (m, 4H), 1.39(m, 2H)
13CNMR (100MHz, d6-DMSO) 163.86, 137.48, 136.38, 135.37, 134.24, 131.74, 130.79,130.26, 129.50, 126.00, 124.01, 120.39, 115.35, 46.71, 24.68, 22.76
LC−MS ESI[M+H]+ = 447.0
1−(3−ニトロフェニル)スルホニル)ピペリジン
3−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド(800mg、3.61mmol)は、DCM(20mL)に溶かされ、氷浴中で冷却された。ピペリジンが加えられ(1.07ml、10.83mmol)、そして該混合物は、0°Cで2時間、その後室温で一晩撹拌された。DCMは蒸発され、そして該混合物はEtOAcで希釈され、そして1N KHSO4の溶液で洗われた。有機相は、Na2SO4で乾燥され、濾過されて、白色固体として1−((3−ニトロフェニル)スルホニル)ピペリジンを得た(700mg、72%)、融点 124°C、EtOH。
1HNMR (400MHz, d6-DMSO) 8.54 (dd, 1H, J = 1.2 Hz; J = 8.2 Hz), 8.36 (dd, 1H, J =1.2 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.95 (t, 1H, J = 8.2 H).
13CNMR (100MHz, d6-DMSO) 148.07, 137.39, 133.31, 134,47, 127,60, 121.88, 46.50,24.64, 22.68.
1−((3−ニトロフェニル)スルホニル)ピペリジンの、エタノール中のPd/C(10%)での触媒による水素化は、固体として定量的に3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)アニリンを産生した(融点 114−115℃(EtOH−水)。
1HNMR (400MHz, CDCl3) 7.27 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 1.7 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 1.7 Hz), 3.86(bs, 2H), 2.98 (m, 4H), 1.56 (m,4H), 1.35 (m, 2H)
13CNMR (100MHz, CDCl3) 147.04, 137.12, 129.80, 118.78, 117.37, 113.41,47.00, 25.22, 23.55.
DCM(2.4mL)中の上記アニリン誘導体(60mg、1当量、0.25mmol)の溶液へ、5−クロロ−2−ヒドロキシベンゾイルクロライド(48mg、1当量、0.25mmol)、続いてトリメチルアミン(0.035mL、1当量、0.25mmol)が加えられ、そして反応は一晩撹拌されることを許された。有機層が、水、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄された後、Na2SO4で乾燥された。該溶媒は、蒸発され、そして残渣は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(AcOEt― ヘキサン3/7)により精製され、5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[3−(ピペリジン−1スルホニル)フェニル]ベンズアミドを得た(40mg、41%)。
1HNMR (400MHz, d6-DMSO) 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.92 (d, 1H, J =2.1 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8Hz),3.33 (s, 1H), 2.92 (m, 4H), 1.57 (m, 4H), 1.38 (m, 2H)
13CNMR (100MHz, d6-DMSO) 165.39, 156.58, 138.96, 136.12, 133.11, 129.82, 128.41,124.57, 122.79, 119.91, 119.02, 46.59, 24.69, 22.81
3−(シクロヘプチルスルファモイル)ベンゾエート:
シクロヘプチルアミン(1.5当量、365mg、0.411mL、3.2mmol)およびEt3N(1.5当量、323mg、0.444mL、3.2mmol)が、CH2Cl2(5mL)中のメチル3−(クロロスルホニル)ベンゾエート(1当量、500mg、2.13mmol)の溶液に、0°Cで加えられた。得られた混合物は、室温で1時間撹拌された。該溶媒は、減圧下で蒸発された。該混合物は、EtOAcで希釈され、1N HClおよび塩水で洗浄された。有機層は、Na2SO4で乾燥され、減圧下で蒸発されて、茶色のオイルとしてメチル 3−(シクロヘプチルスルファモイル)ベンゾエートを与えた(99%)。
1HNMR (400MHz, CDCl3) 8.50 (td, 1H, J = 2 - 0.4 Hz), 8.21 (ddd, 1H, J= 8 - 2 - 2 Hz), 8.04 (ddd, 1H, J = 8 - 2 - 2 Hz), 7.58 (td, 1H, J = 8 - 0.4Hz), 4.44 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 1.50 (m, 12H)
13CNMR (100MHz, CDCl3) 142.07, 133.29, 131.33, 130.96, 129.31, 128.03,55.03, 52.59, 35.96, 27.89, 23.48
メチル 3−[シクロヘプチル(メチル)スルファモイル]ベンゾエート
CH3I(1.5当量、453mg、0.199mL、3.19mmol)は、MeCN(5mL)中のメチル 3−(シクロヘプチルスルファモイル)ベンゾエート(1当量、663mg、2.13mmol)およびK2CO3(2当量、588mg、4.26mmol)の溶液に加えられ、そして得られた混合物は一晩撹拌された。該溶媒は、その後蒸発された。EtOAcは粗残渣に加えられ、そして有機相は1N HClおよび塩水で洗浄された。有機層は、Na2SO4で乾燥され、そして減圧下で蒸発されて、メチル 3−[シクロヘプチル(メチル)スルファモイル]ベンゾエートを与えた(550mg、80%)。
1HNMR (400MHz, CDCl3) 8.42 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 8 -1.6 - 1.6 Hz), 7.96 (dt, 1H, J = 8 - 1.6 - 1.6 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 8 Hz),3.94 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.45 (m, 12H);
13CNMR (100MHz, CDCl3) 165.84, 141.18, 133.29, 131.48, 131.17, 129.46,128.21, 58.97, 52.78, 32.69, 28.56, 27.81, 25.21
LiOH(5当量、354mg、8.45mmol)は、THF(5mL)および水(5mL)中のメチル 3−[シクロヘプチル(メチル)スルファモイル]ベンゾエート(1当量、550mg、1.69mmol)の溶液に加えられた。結果として生じた混合物は、室温で2時間撹拌された。溶液は、1N HClで酸性化され、EtOAcおよび水で抽出された。有機層は、Na2SO4で乾燥され、そして減圧下で蒸発されて、メチル 3−[シクロヘプチル(メチル)スルファモイル]ベンゾエートを与えた。生成物は、更なる精製なく使用され、そして標準条件の下でSOCl2で処理されて、対応する−3−[シクロヘプチル(メチル)スルファモイル]ベンゾイルクロライドを与えた。
5−クロロ−2−ヒドロキシアニリン(1.1当量、274mg、1.86mmol)及びEt3N(1.5当量、256mg、0.352mL、2.53mmol)は、THF(10mL)中の3−[シクロヘプチル(メチル)スルファモイル]ベンゾイルクロリド(1当量、557mg、1.69mmol)の溶液に加えられた。得られた混合物は、室温で2時間撹拌された。該溶媒は、その後蒸発され、そして混合物はEtOAcで抽出され、1N HClおよび塩水で洗浄された。有機層はNa2SO4で乾燥され、減圧下で蒸発された。固体は、EtOAcと共に細かく砕かれ、オフホワイトの固体として、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−3−[シクロヘプチル(メチル)スルファモイル]ベンズアミドを与えた(170mg、23%)。
1HNMR (400MHz, d6-DMSO) 10.08 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.33 (t, 1H, J = 1.6 Hz),8.24 (ddd, 1H, J = 8 - 1.6 - 1.6 Hz), 7.99 (ddd, 1H, J = 8 - 1.6 - 1.6 Hz),7.77 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 8 - 2.8Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.86 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.45 (m, 12H)
13CNMR (100MHz, d6-DMSO) 163.91, 148.92, 139.84, 135.19, 131.62, 129.81, 129.54,126.55, 125.68, 125.59, 124.39, 121.95, 116.98, 58.15, 31.61, 28.55, 27.06,24.39 LC/MS ESI [M+H] = 437.0
ジベンジル(4−クロロ−2−(3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド)フェニル)ホスフェート
DCM(1mL)中のN−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(ピペリジン−1−スルホニル)ベンズアミド(1当量、100mg、0.253mmol)およびEt3N(3当量、76.9mg、0.106mL、0.76mmol)の溶液に、DCM(1mL)中のジベンジルクロロホスフェートが、滴下で加えられた。得られた溶液は、その後室温で4時間撹拌された。該溶液は水で二回抽出され、そして有機層はNa2SO4で乾燥され、そして蒸発された。生成物は、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘプタン:EtOAc/70:30〜0:100(20分にわたって)により精製され、ジベンジル(4−クロロ−2−(3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド)フェニル)ホスフェートを与えた。
1HNMR (400MHz, CDCl3) 9.51 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.16(m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.24 (m, 10H), 6.98 (m, 2H),5.13 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.02 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.36 (m, 2H)
13CNMR (100MHz, CDCl3) 163.55, 137.57, 135.08, 134.71, 134.65, 131.63,131.34, 130.87, 130.82, 130.77, 129.58, 129.05, 128.72, 128.25, 126.51, 125.07,123.49, 122.58, 122.55, 71.22, 71.16, 47.05, 25.16, 23.48
ジベンジル(4−クロロ−2−(3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド)フェニル)ホスフェートはDCM(3mL)で希釈され、そしてTFA(53.2当量、1535mg、1mL、13.5mmol)が、加えられた。該溶液は、室温で一晩撹拌された。該溶媒は、蒸発され、そして生成物は逆相フラッシュクロマトグラフィ(H2O:MeCN)により精製された。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO)10.73 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.26 (m,2H), 2.94 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.37 (m, 2H)
13CNMR (100MHz, d6-DMSO) 163.42, (141.87, 141.81), 136.34, (134.96, 134.94),131.56, (131.21, 131.16), 130.57, 129.91, 128.06, (126.35, 126.29), 125.21,123.83, (123.40, 123.38), 46.59, 24.64, 22.74
HRMS[M+H]+=475.04841
1HNMR(CDCl3):8.70(s, H), 8.19 (1H, t,J= 1.6Hz), 8.12(1H, dt, , J= 1.6Hz, 8 Hz), 7.85(1H, dt, , J= 1.6Hz, 8 Hz), 7.62(t, 1h, 8Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.03 (dd, 1H, J= 2.4Hz, J= 8.8Hz), 8.90(d, 1H, J= 8.8Hz)
13CNMR (CDCl3) : 166.5, 146.9, 137.3, 134.4, 132.1, 131.1, 129.9,126.9, 126.5, 126.1, 125.5, 122.5, 120.0, 47.0, 25.05, 23.3.
LC−MS ESI[M+H]=395.8
1HNMR (CDCl3) : 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (d,1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H),3.75 (tt, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.2-1.7 (m, 10H)
13CNMR (CDCl3) : 165.36, 146.88, 141.45, 134.29, 131.56, 130.39,130.03, 136.88, 126.48, 125.58, 125.42, 122.25, 120.08, 57.18, 30.39, 28.79,25.69, 25.21
LC−MS(ESI[M+1]+):423.1
白色固体、mp:150−151°C、
1HNMR (DMSO-d6) : 10.52 (s, 1H), 8.29 (d, J=6 Hz, 2H), 7.93 (d, J=9 Hz),7.84-7.77 (m, 3H), 7.38 (t, J=6 Hz, 2H), 7.13 (t, J=6 Hz, 1H), 2.93 (t, J=6 Hz,4H), 1.58-1.50 (m, 4H), 1.37-1.32 (m, 2H)
13CNMR (DMSO-d6) : 164.0, 138.7, 136.0, 135.9, 132.0, 130.1, 129.6, 128.6, 126.4,124.0, 120.6, 46.6, 24.6, 22.8
HRMS(ESI)[M−H]−:343.1108
1HNMR(CDCl3):8.42 (s, 1H), 8.35 (d, 1H),8.21 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (d,1H), 6.91 (dd, 1H), 3.00 (t, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.43 (m, 2H)
13CNMR(CDCl3):165.44, 159.51, 137.47,134.24, 132.50, 132.02, 131.14, 129.99, 125.94, 124.25, 123.42, 121.00, 119.76,47.01, 25.08, 23.37
LC−MS(ESI[M+1]+):395.0
1HNMR(DMSO−d6):10.11 (s,1H), 9.72 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.77 (d, 1H),7.54 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (s, 3H),0.90-1.59 (m, 10H)
13CNMR(DMSO−d6):164.07,148.53, 140.31, 140.29, 132.62, 132.02, 130.94, 127.72, 126.77, 125.30, 123.86,121.99, 116.90, 51.91, 33.25, 24.82, 24.44, 19.77
LC−MS(ESI[M+1]+):423.0
1HNMR(CDCl3):8.27 (1H, s), 8.12 (1H,d), 7.75 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.52 (1H, s), 7.44 (1H, s), 6.77-6.70 (2H, m),2.97 (4H, m), 1.58 (4H, m), 1.38 (2H, m).
13C NMR(CD3OD):153.0,147.1, 139.8, 131.3, 130.8, 129.5, 128.8, 127.3 (2C), 124.0, 121.9, 119.9,117.8, 49.0, 24.6, 24.1.
LC−MS ESI[M+H]+ = 418.0
1HNMR (CD3OD) : 8.51 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.90 (1H,t), 7.36 (1H, t), 7.21 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.03 (4H, m), 1.61 (4H, m), 1.41(2H, m).
13C NMR(CD3OD):148.8, 147.5, 140.0, 135.6, 133.0, 132.8, 132.0, 129.0, 128.2, 126.3, 124.6, 111.6,105.4, 48.3, 26.5, 24.6.
LC−MS ESI[M+H]+ = 358.2
1HNMR(CDCl3):8.69 (1H, s), 7.70 (1H,s), 7.63 (1H, d), 7.43-7.35 (4H, m), 7.04 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.00 (1H, m),2.12 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.52 (1H, m), 1.49 (2H, m), 1.23-1.10 (3H,m).
13C NMR(CDCl3):166.6, 147.1, 137.8, 134.5, 130.3, 126.8, 126.7, 125.3, 124.0,123.4, 122.5, 120.1, 118.4, 61.1, 26.3, 25.0, 24.9.
LC−MS ESI[M+H]+ = 408.8
1HNMR (CD3OD) : 8.36 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.93 (1H,s), 7.70 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.85 (1H, d), 3.65-3.60 (1H, m), 3.33-3.27 (6H,m), 3.00 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1,57-1.21 (7H, m), 1.05-1.00 (1H,m).
13C NMR(CD3OD):149.0,143.3, 137.0, 132.4, 131.2, 131.2, 128.0, 127.4, 126.7, 125.2, 124.0, 117.6,60.0, 42.0, 38.4, 32.8, 31.0, 27.2, 26.4.
LC−MS ESI[M+H]+ = 466.0
1HNMR (CD3OD): 8.64 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.80 (1H, t),7.77 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.42 (1H, d), 3.68 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.07 (2H,m), 2.04 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1,60-1.25 (8H, m), 1.07 (1H, m).
13C NMR(CD3OD):164.3,151.0, 144.1, 143.8, 132.6, 131.8, 131.2, 129.1, 127.6, 127.0, 121.0, 113.2,60.1, 42.2, 38.4, 32.9, 31.0, 27.2, 26.3.
LC−MS ESI[M+H]+ = 448.0
1H NMR(400MHZ、d6−DMSO):12.60 (s,2H), 8.47 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 8.41 (dt, 1H, J = 8 - 1.6 Hz), 7.94 (dt, 1H, J =8 - 1.6 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8 - 2 Hz), 2.94 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 1.55 (m, 4H), 1.36(m, 2H)
LC−MS ESI[M+H]+ = 419.0
1HNMR (400MHz, d6-DMSO) 10.08 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.94 (dt, 1H,J = 8 - 1.2 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.11 (dd,1H, J = 8 - 2.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.54 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.79(m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.44 (m, 2H)
13CNMR (100MHz, d6-DMSO) 163.99, 148.99, 136.06, 135.26, 132.03, 130.30, 129.75,126.51, 126.42, 125.66, 124.51, 121.94, 117.01, 63,67, 43.15, 32.85
LC−MS ESI[M+H]+ = 411.0
1HNMR (400MHz, d6-DMSO) 13.39 (s, 1H), 8.79 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.22(m, 2H), 7.98 (m, 3H), 7.88 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8 - 2 Hz),2.95 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 1.54 (m, 4H), 1.37 (m, 2H)
13CNMR (100MHz, d6-DMSO) 170.71, 163.89, 141.06, 137.66, 137.04, 135.52, 131.79,131.33, 131.02, 130.93, 126.10, 123.62, 120.12, 118.39, 47.14, 25.10, 23.21
1HNMR (400MHz, d6-DMSO) 9.91 (s, 2H), 8.27 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.79(t, 1H, J = 8 Hz), 7.52 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.12 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.69 (t,2H, J = 4 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.93 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.37 (m, 2H)
13CNMR (100MHz, d6-DMSO) 164.07, 152.17, 150.81, 135.99, 135.27, 131.99, 130.15,129.62, 126.87, 126.38, 118.52, 110.25, 102.14, 70.19, 68.32, 58.36, 46.58,24.64, 22.77
LC−MS ESI[M+H]+ = 369.1188
1HNMR (400MHz, CDCl3) 8.98 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.38 (t, 1H, J = 1.6Hz), 8.21 (ddd, 1H, J = 8 - 1.6 - 1.6 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.95 (ddd,1H, J = 8 - 1.6 - 1.6 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 8 - 2 Hz),4.4 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3.05 (t, 4H, J = 6 Hz), 1.65 (m, 4H), 1.41 (t, 3H, J =7.2 Hz), 1.40 (m, 2H)
13CNMR (100MHz, CDCl3) 168.38, 164.27, 142.52, 141.42, 137.86, 135.91,132.27, 131.36, 131.14, 129.92, 126.76, 123.56, 120.56, 113.96, 62.17, 47.28,25.42, 23.71, 14.38 ;LC−MS ESI[M+H]+ = 451.0
1HNMR (400MHz, d6-DMSO) 10.07 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.26 (m, 2H),7.95 (m, 1H), 7.79 (t, 1H, J = 8Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.10 (dd, 1H, J= 8 - 2.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.63 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 3.84 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.01 (t, 4H, J = 4.8 Hz)
13CNMR (100MHz, d6-DMSO) 164.04, 160.75, 157.98, 148.34, 135.46, 135.30, 132.33,130.42, 129.86, 126.55, 126.52, 125.34, 124.44, 121.95, 117.00, 110.68, 45.65,42.53
LC−MS ESI[M+H]+ = 474.0
この出願の全体にわたって、種々の引用文献が、本発明が関する技術水準を記載する。これらの文献の開示は、本発明の開示中に参照によって、組み込まれる。
Caterina, M. J., Leffler, A., Malmberg,A. B., Martin, W. J., Trafton, J., Petersen-Zeitz, K. R., Koltzenburg, M., Basbaum, A. I., and Julius, D.; Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor; Science 2000 288, 306-313.
Chuang, H. H., Prescott, E. D., Kong, H., Shields, S., Jordt, S. E., Basbaum, A. I., Chao, M. V., and Julius, D.; Bradykinin and nerve growth factor release the capsaicin receptor from PtdIns(4,5)P2-mediated inhibition; Nature 2001 411,957-962.
Davis, J. B., Gray, J., Gunthorpe, M.J., Hatcher, J. P., Davey, P. T., Overend, P., Harries, M. H., Latcham, J., Clapham, C., Atkinson, K.; Vanilloid receptor-1 is essential for inflammatory thermal hyperalgesia; Nature 2000 405, 183-187.
Jordt, S. E., McKemy, D. D., and Julius, D.; Lessons from peppers and peppermint: the molecular logic of thermosensation; Curr Opin Neurobiol 2003 13, 487-492.
Malin, S. A., Molliver, D. C., Koerber, H. R., Cornuet, P., Frye, R., Albers, K. M., and Davis, B. M.; Glial cell line-derived neurotrophic factor family members sensitize nociceptors in vitro and produce thermal hyperalgesia in vivo; J Neurosci 2006 26, 8588-8599 .
Zarrinkar PP, Gunawardane RN, Cramer MD, Gardner MF, Brigham D, Belli B, Karaman MW, Pratz KW, Pallares G, Chao Q, Sprankle KG, Patel HK, Levis M, Armstrong RC, James J, Bhagwat SS; AC220 is a uniquely potent and selective inhibitor of FLT3 for the treatment of acute myeloid leukemia (AML); Blood. 2009 Oct 1;114(14):2984-92.
Claims (15)
- 以下の一般式(1)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
ここで
Xは、結合、CO、NH、CONH、NHCO、および2または3N原子を有する5−または6−員複素環式芳香族基から選択され、
Yは、SO2または結合を表し、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、互いに同一又は異なり、H、OH、アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルオキシ、アリール、アリール−アルキル、アシル、COOR11、O−(CH2)p−O−アルキル、1H−テトラゾリル、PO4H2、アミジノ、およびN−ヒドロキシアミジノから選択され、
ただし、R1〜R5の少なくとも一つのがHと異なっており、
又は、R1は上記の通りであり、およびR2とR3、またはR3とR4、またはR4とR5の組みは、それらが結合されている炭素原子と共に5又は6員を有する芳香環を形成し、かつその他のR2〜R5は、Hを表し、
又は、R1またはR5はXからのNまたはC原子とともに、1または2のN原子、および任意的に1のO原子を有する複素環式の芳香または非芳香環を形成し、そして、その他のR2〜R4は、上記の通りであり、
R6は、H、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシから選択され、または
R1はR6とともに、OまたはNH鎖を形成し、及び
YがSO2である場合に、
・R7は、H、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および(CH2)q−R12から選択され、
・R8は、H、アルキル、シクロアルキル/アダマンチル、ピリジル、および(CH2)r−R13から選択され、
・または、R7およびR8は、それらが結合されたN原子とともに、以下の式の基を形成し:
ここで、Zは結合であり、またはZはCHR14、CH2CHR14、NR14、CH2NR14、およびOから選択され、
R10は、H、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、ヒドロキシアルキルから選択され、または隣接する2つのR10基は、それらが結合された環の原子と共にアリール基を形成し、又は
Yが結合である場合に、R7はH、アルキル、ヒドロキシアルキルであり、または、アルキル、アリールアルキル、およびヒドロキシアルキルから選択された1〜3つの基により任意的に置換されていてもよい、単環または二環の任意的に架橋されたシクロアルキル環を表し、及びR8は、SO2R16であり、R12は、OH、COOH、CO−アルキル、フェニル、モルホリノ、NH2、NH−アルキル、N−(アルキル)2NH(NH)NH2、およびCH2COO−アルキルから選択され、
R13は、OHおよびフェニルから選択され、
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され、ここでシクロアルキルまたはアリール環は、NおよびOから選択された1又は2のヘテロ原子を環状構造中に有することができ、及びアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、アルキル−アリール、アシル、アルキルオキシ、またはアリールオキシから選択された一つ以上の置換基により置換されていることができ、
R16は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルから選択された基を表し、
nは、1、2、または3であり、
pは、0,1、2、3、または4であり、
qは、0,1、2、3、または4であり、
rは、0,1、2、3、または4であり、
YはX基に対してメタ位にあり、およびR6はX基に対していずれの位置でもよい、
ただし以下の化合物を除く:
N‐(2-ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
3‐(ジエチルスルファモイル)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)ベンズアミド;
N‐(2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)‐3‐(ピロリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(5‐クロロ‐2‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(2‐ヒドロキシフェニル)‐4‐メチル‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
2‐クロロ‐N‐(2‐ヒドロキシフェニル)‐5‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(2‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(5‐tert‐ブチル‐2‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(2‐ヒドロキシ‐4‐メチルフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(2-ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)‐4‐メトキシ‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
3‐(アゼパン‐1‐スルホニル)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)‐4‐メトキシベンズアミド。 - 以下の一般式(2)の、請求項1に記載の化合物、またはそれの薬学的に許容される塩:
ここで、
Xは、結合、CO、NH、CONH、NHCO、および2または3N原子を有する5−または6−員複素環式芳香族基から選択され、
Yは、SO2または結合を表し、
Qは、以下の式の基から選択され:
R1は、ハロ、OR11、COOR11、1H−テトラゾリル、PO4H2、アミジノ、およびN−ヒドロキシアミジノから選択され、
R2は、H、アルキル、ハロ、OR11、およびCOR11から選択され、
R3は、H、OR11、ハロ、およびO−(CH2)p−O−アルキルから選択され、
R4は、H、アルキル、ハロ、CN、トリフルオロメチル、CO−アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
R5は、Hであり、
又は、R1は上記の通りであり、およびR2とR3、またはR3とR4、またはR4とR5の組みは、それらが結合されている炭素原子と共に5又は6員を有する芳香環を形成し、かつその他のR2〜R5は、Hを表し、
R6は、H、OH、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシから選択され、
又は、R1はR6とともに、OまたはNH鎖を形成し、
YがSO2を表す場合に、
・R7は、H、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および(CH2)q−R12から選択され、
・R8は、H、アルキル、シクロアルキル/アダマンチル、ピリジル、および(CH2)r−R13から選択され、
・または、R7およびR8は、それらが結合されたN原子とともに、以下の式の基を形成し:
ここで、Zは結合であり、またはZはCHR14、CH2CHR14、NR14、CH2NR14、およびOから選択され、
・R10は、H、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、およびヒドロキシアルキルから選択され、
・又は、2つの隣接するR10は、それらが結合された環の原子と共に、アリール基を形成し、及び
Yが結合である場合に、
・R7は、H、アルキル、ヒドロキシアルキルであり、または、アルキル、アリールアルキル、およびヒドロキシアルキルから選択される1〜3の基により任意的に置換されていていてもよい、単環又は2環の任意的に架橋されていても良いシクロアルキル環を表し、及び
・R8は、SO2R16であり、
R11は、Hまたはアルキルであり、
R12は、OH、COOH、CO−アルキル、フェニル、モルホリノ、NH2、NH−アルキル、N−(アルキル)2NH(NH)NH2、CH2COO−アルキルから選択され、
R13は、OHおよびフェニルから選択され、
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され、ここでシクロアルキルまたはアリール環は、NおよびOから選択された1又は2のヘテロ原子を環状構造中に有することができ、及びアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、アルキル−アリール、アシル、アルキルオキシ、またはアリールオキシから選択された一つ以上の置換基により置換されていることができ、
R15は、H、ハロ、OH、およびアルコキシから選択された基を表し、
R16は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルから選択された基を表し、
Q1およびQ2の1つはCHであり、および他方はNであり、
Q3は、O、S、N、およびNHから選択され、
Q4は、CおよびN、およびCOから選択され、
Q5は、CおよびNから選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、1、2、3、または4であり、
qは、0、1、2、3、または4であり、
rは、0、1、2、3、または4であり、
sは、0、1、2、または3である、
ただし以下の化合物を除く:
N‐(2-ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
3‐(ジエチルスルファモイル)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)ベンズアミド;
N‐(2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)‐3‐(ピロリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(5‐クロロ‐2‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(2‐ヒドロキシフェニル)‐4‐メチル‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
2‐クロロ‐N‐(2‐ヒドロキシフェニル)‐5‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(2‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(5‐tert‐ブチル‐2‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(2‐ヒドロキシ‐4‐メチルフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(2-ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
N‐(2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)‐4‐メトキシ‐3‐(ピペリジン‐1‐スルホニル)ベンズアミド;
3‐(アゼパン‐1‐スルホニル)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル)‐4‐メトキシベンズアミド。 - 請求項1に記載の化合物、において
Xは、CO−NHまたはトリアゾリルであり、
Yは、SO2であり、
Q1およびQ2は、CHであり
R1は、OHを表し、
R2は、Hを表し、
R3およびR4は、請求項1に記載された通りであり、ただしR3およびR4からの一つはHであり、
R5は、Hであり、又は
R1は、OHを表し、およびR2とR3、またはR3とR4、またはR4とR5の組みは、それらが結合されている炭素原子と共に5又は6員を有する芳香環を形成し、かつその他のR2〜R5は、Hを表し、又は
R7およびR8は、アルキルを表し、又は
R7およびR8は、それらが結合されたN原子とともに、以下の式の基を形成し:
ここでR10は、請求項1に定められた通りであり、又は
R7およびR8は、それらが結合されたN原子とともに、以下の式の基を形成し:
ここで、ZはNR14基であり、ここでR14は、フェニル,ベンジル、およびピリミジルから選択され、又は
R7はHであり、及びR8はシクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルおよびアダマンチルであり
nは、1であるところの上記化合物。 - 以下から選択される請求項1に記載の化合物、
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−ベンジル−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−[2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−シアノ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−アセチル−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−[5−(1,1−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシ−フェニル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(2−ヒドロキシ−4メトキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(3−ヒドロキシ−2−ナフチル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(2−ヒドロキシ−1−ナフチル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(ピペリジン−1−カルボニル)ベンズアミド;
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−4−メチル−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(ジメチルスルファモイル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(シクロヘキシルスルファモイル)ベンズアミド;
3−(アゼパン−1−イルスルホニル)−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[(2−メチル−1−ピペリジル)スルホニル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[(3−メチル−1−ピペリジル)スルホニル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−3−[(4−メチル−1−ピペリジル)スルホニル]ベンズアミド;
3−[(4−ベンジル−1−ピペリジル)スルホニル]−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[[4−(1−ピペリジル)−1−ピペリジル]スルホニル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル−ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)スルホニル−ベンズアミド;
3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)スルホニル−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−4−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−1H−インドール−7−イル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
5−クロロ−3−[3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンゾイル]−1H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−(1−アダマンチルスルファモイル)−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘキシル(メチル)スルファモイル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル]スルホニル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)スルホニル−ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[(3−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル]スルホニル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−ピロリジン−1−イルスルホニル−ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−モルホニルスルホニル−ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−インドリン−1−イルスルホニル−ベンズアミド;
N−(2−クロロフェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(2,5−ジクロロフェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
2−クロロ−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−フルオロ−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(シクロヘキシルスルファモイル)−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(2−ピリジルスルファモイル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−[(2−ヒドロキシフェニル)メチル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−3−ピリジル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシフェニル)−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(2−フェニルエチルスルファモイル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(4−フェニルブチルスルファモイル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシエチルスルファモイル)ベンズアミド;
N−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
4−クロロ−2−[[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]メチルアミノ]フェノール;
N−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−1H−インダゾール−3−アミン;
4−クロロ−2−[2−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]フェノール;
3−[ベンジル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
tert−ブチル2−[[3−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)カルバモイル]フェニル]スルホニル−シクロヘキシル−アミノ]アセテート;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘキシル(3−フェニルプロピル)スルファモイル]ベンズアミド
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシブチルスルファモイル)ベンズアミド;
2−[[3−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)カルバモイル]フェニル]スルホニル−シクロヘキシル−アミノ]酢酸;
2−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−3H−ベンズイミダゾール−4−オ−ル;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(シクロヘキシルスルホニルアミノ)ベンズアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−(5−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘキシル(3−グアニジノプロピル)スルファモイル]ベンズアミド
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(1−ピペリジルスルホニルメチル)ベンズアミド;
N−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
5−クロロ−N−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−1H−インダゾール−3−アミン;
N−(3−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
3−クロロ−8−(1−ピペリジルスルホニル)−5H−ベンゾ[b][1,4]ベンズオキサゼピン−6−オン;
N−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)メチル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
3−クロロ−8−(1−ピペリジルスルホニル)−5,11−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ベンゾジアゼピン−6−オン;
5−クロロ−2−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−1,3−ベンズオキサゾール;
4−クロロ−2−[3−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾ−ル−5−イル]フェノール;
7−クロロ−2−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−3H−ベンズイミダゾール−4−オ−ル;
5,7−ジクロロ−2−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]−3H−ベンズイミダゾール−4−オ−ル;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニルメチル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(シクロヘキシルスルホニルアミノ)ベンズアミド;
4−[[3−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)カルバモイル]フェニル]スルホニル−シクロヘキシル−アミノ]酪酸;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘキシル(5−フェニルペンチル)スルファモイル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘキシル(3−ヒドロキシプロピル)スルファモイル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[2−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−6−(シクロヘキシルスルホニルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5−(シクロヘキシルスルホニルアミノ)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロペンチル(メチル)スルファモイル]ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
3−[2−アミノエチル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(2−アミノエチル)−3−(5−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−アミノブチル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(4−アミノブチル)−3−(5−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘプチル(メチル)スルファモイル]ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−[5−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(シクロヘキシルスルホニルアミノ)−5−メトキシ−ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘキシル−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]スルファモイル]ベンズアミド;
3−(5−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−メチル−ベンズアミド;
4−クロロ−2−[4−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]トリアゾール−1−イル]フェノール;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−ブロモ−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]ベンズアミド;
4−クロロ−2−[4−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]ピリミジン−2−イル]フェノール;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−フェニル−ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(2−メトキシフェニル)ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−シクロヘキシル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(2−ヒドロキシ−3メトキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−シクロヘキシル−3−(7−メトキシ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−シクロヘキシル−3−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[3−(1−ピペリジルスルホニル)フェニル]ベンゾトリアゾール;
N−(3−アミノプロピル)−N−シクロヘキシル−3−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−シクロヘキシル−3−(7−ヒドロキシ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−[3−アミノプロピル(シクロヘキシル)スルファモイル]−N−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−シクロヘキシル−3−(5,6−ジクロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−ブロモ−Nメチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−3−ブロモ−N−シクロヘキシル−ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−2−ブロモ−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−4−ブロモ−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
N’−[(3−ブロモフェニル)メチル]−N’−シクロヘキシル−プロパン−1,3−ジアミン;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘキシル(3−モルホリノプロピル)スルファモイル]ベンズアミド
3−(5−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−N−(3−モルホリノプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−N−(3−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−N−シクロヘキシル−Nメチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[シクロヘプチル(メチル)スルファモイル]ベンズアミド;
(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)メチル3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンゾエート;
N−(2−アセトアミド−5−クロロ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
エチル 4−クロロ−2−[[3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]ベンゾエート;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)スルホニル]ベンズアミド;
4−クロロ−2−[[3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸;
N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル)スルホニル]ベンズアミド;
N−(3−アセチル−5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−3−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド;
[4−クロロ−2−[[3−(1−ピペリジルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]フェニル]二水素ホスフェート。 - 薬物としての、以下の一般式(2)の化合物、またはそれの薬学的に許容される塩:
ここで、
Xは、結合、CO、NH、CONH、NHCO、および2または3N原子を有する5−または6−員複素環式芳香族基から選択され、
Yは、SO2または結合を表し、
Qは、以下の式の基から選択され:
R1は、ハロ、OR11、COOR11、1H−テトラゾリル、PO4H2、アミジノ、およびN−ヒドロキシアミジノから選択され、
R2は、H、アルキル、ハロ、OR11、およびCOR11から選択され、
R3は、H、OR11、ハロ、およびO−(CH2)p−O−アルキルから選択され、
R4は、H、アルキル、ハロ、CO−アルキル(C1−C6)、CN、トリフルオロメチル、CO−アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
R5は、Hであり、
又は、R1は上記の通りであり、およびR2とR3、またはR3とR4、またはR4とR5の組みは、それらが結合されている炭素原子と共に5又は6員を有する芳香環を形成し、かつその他のR2〜R5は、Hを表し、
R6は、H、OH、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシから選択され、
又は、R1はR6とともに、OまたはNH鎖を形成し、
YがSO2を表す場合に、
・R7は、H、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および(CH2)q−R12から選択され、
・R8は、H、アルキル、シクロアルキル/アダマンチル、ピリジル、および(CH2)r−R13から選択され、
・または、R7およびR8は、それらが結合されたN原子とともに、以下の式の基を形成し:
・R10は、H、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、およびヒドロキシアルキルから選択され、
又は、2つの隣接するR10は、それらが結合された環の原子と共に、アリール基を形成し、及び
Yが結合である場合に、
・R7は、H、アルキル、ヒドロキシアルキルであり、または、アルキル、アリールアルキル、およびヒドロキシアルキルから選択される1〜3の基により任意的に置換された、単環又は2環の任意的に架橋されたシクロアルキル環を表し、及び
・R8は、SO2R16であり、
R11は、Hまたはアルキルであり、
R12は、OH、COOH、CO−アルキル、フェニル、モルホリノ、NH2、NH−アルキル、N−(アルキル)2NH(NH)NH2、CH2COO−アルキルから選択され、
R13は、OHおよびフェニルから選択され、
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され、ここでシクロアルキルまたはアリール環は、NおよびOから選択された1又は2のヘテロ原子を環状構造中に有することができ、及びアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、アルキル−アリール、アシル、アルキルオキシ、またはアリールオキシから選択された一つ以上の置換基により置換されていることができ、
R15は、H、ハロ、OH、およびアルコキシから選択された基を表し、
R16は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルから選択された基を表し、
Q1およびQ2の1つはCHであり、および他方はNであり、
Q3は、O、S、N、およびNHから選択され、
Q4は、CおよびN、およびCOから選択され、
Q5は、CおよびNから選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、1、2、3、または4であり、
qは、0、1、2、3、または4であり、
rは、0、1、2、3、または4であり、
sは、0、1、2、または3である。 - 痛み、好ましくは慢性疼痛または神経障害性疼痛の処置における使用の為の、請求項9に記載の化合物。
- 癌の処置における使用の為の、請求項9に記載の化合物。
- リウマチ性疾患(例えば関節リウマチ)、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、混合性結合組織病、皮膚筋炎、多発性筋炎、ライター症候群又はベーチェット病、タイプII糖尿病、甲状腺の自己免疫疾患(例えば橋本甲状腺炎またはグラーブ病)、中枢神経系の自己免疫疾患(例えば多発性硬化症、重症筋無力症、または脳脊髄炎)、様々な天疱瘡(例えば尋常性天疱瘡、増殖性天疱瘡、落葉性天疱瘡、セニアーアッシャー症候群、又はブラジル天疱瘡)、乾癬、および炎症性大腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎またはクローン病)から選択される自己免疫疾患の処置のための、請求項9に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に許容されるキャリアを含有する医薬品組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9に記載の組成物の治療的有効量を、それを必要とする動物またはヒトに投与する工程を含む、痛み、癌、および自己免疫疾患から選択される状態の処置のための医薬品組成物。
- 痛み、癌、または自己免疫疾患のそれぞれの処置のための追加的な活性成分を更に含有し、ここで該活性成分は、同時に又は順次に投与される、請求項13または14に記載の医薬品組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019205835A JP6967054B2 (ja) | 2014-07-31 | 2019-11-13 | Flt3レセプターアンタゴニスト |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14306225.5 | 2014-07-31 | ||
EP14306225 | 2014-07-31 | ||
PCT/EP2015/067510 WO2016016370A1 (en) | 2014-07-31 | 2015-07-30 | Flt3 receptor antagonists |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019205835A Division JP6967054B2 (ja) | 2014-07-31 | 2019-11-13 | Flt3レセプターアンタゴニスト |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017523972A true JP2017523972A (ja) | 2017-08-24 |
JP2017523972A5 JP2017523972A5 (ja) | 2018-08-30 |
Family
ID=51298678
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017504815A Pending JP2017523972A (ja) | 2014-07-31 | 2015-07-30 | Flt3レセプターアンタゴニスト |
JP2019205835A Active JP6967054B2 (ja) | 2014-07-31 | 2019-11-13 | Flt3レセプターアンタゴニスト |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019205835A Active JP6967054B2 (ja) | 2014-07-31 | 2019-11-13 | Flt3レセプターアンタゴニスト |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10065937B2 (ja) |
EP (1) | EP3174859B1 (ja) |
JP (2) | JP2017523972A (ja) |
CN (1) | CN107001283B (ja) |
AU (1) | AU2015295288B2 (ja) |
BR (1) | BR112017002001B1 (ja) |
CA (1) | CA2956417C (ja) |
RU (1) | RU2710928C2 (ja) |
WO (1) | WO2016016370A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021518436A (ja) * | 2018-03-23 | 2021-08-02 | ステップ ファーマ エス.エー.エス | Ctps1阻害剤としてのアミノピリミジン誘導体 |
CN114605329A (zh) * | 2022-03-28 | 2022-06-10 | 河南中医药大学 | 取代的吲唑甲酰胺或取代的氮杂吲唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途 |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2903431C (en) | 2013-03-14 | 2022-12-06 | Kalyra Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclopentane analgesic compounds |
EP3080072A4 (en) | 2013-12-12 | 2017-07-19 | Kalyra Pharmaceuticals, inc. | Bicyclic alkyl compounds and synthesis |
JP6741343B2 (ja) | 2014-03-07 | 2020-08-19 | リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー | プロペラン誘導体および合成 |
JP6833677B2 (ja) | 2014-09-17 | 2021-02-24 | リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー | 二環式化合物 |
US9765050B2 (en) * | 2014-12-30 | 2017-09-19 | Novira Therapeutics, Inc. | Pyridyl reverse sulfonamides for HBV treatment |
WO2016161268A1 (en) * | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antviral agents |
US10738035B2 (en) | 2015-05-13 | 2020-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
WO2017011552A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
EP3426245B1 (en) | 2016-03-07 | 2022-12-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
WO2017160926A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Kalyra Pharmaceuticals, Inc. | Analgesic compounds |
EP3254698A1 (en) * | 2016-06-08 | 2017-12-13 | Universite De Montpellier | Flt3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain |
BR112018075465A2 (pt) | 2016-06-10 | 2019-03-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | agentes antivirais de hepatite b |
US10590077B2 (en) | 2016-09-20 | 2020-03-17 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | TRPV4 antagonists |
EP3515888B1 (en) | 2016-09-20 | 2021-03-31 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (No. 2) Limited | Trpv4 antagonists |
TW201825458A (zh) | 2016-09-20 | 2018-07-16 | 英商葛蘭素史克智慧財產(第二)有限公司 | Trpv4拮抗劑 |
AU2018269755B2 (en) | 2017-05-15 | 2022-06-16 | Recurium Ip Holdings, Llc | Analgesic compounds |
US20200171022A1 (en) | 2017-05-17 | 2020-06-04 | Inserm (Institut National De La Santé Et Da La Recherche Médicale) | Flt3 inhibitors for improving pain treatments by opioids |
BR112020004112A2 (pt) | 2017-08-28 | 2020-09-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | agentes antiviras da hepatite b |
TW201927789A (zh) | 2017-12-06 | 2019-07-16 | 美商因那塔製藥公司 | B型肝炎抗病毒試劑 |
TW201936192A (zh) | 2017-12-06 | 2019-09-16 | 美商因那塔製藥公司 | B 型肝炎抗病毒試劑 |
KR102512548B1 (ko) | 2017-12-22 | 2023-03-22 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기 전계 발광 소자 및 유기 전계 발광 소자용 함질소 화합물 |
WO2019143902A2 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
CN108383801B (zh) * | 2018-01-25 | 2023-05-26 | 于磊 | Sglt2蛋白的抑制剂以及应用 |
WO2019191166A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
CN110833554B (zh) * | 2018-08-15 | 2022-03-08 | 广西梧州制药(集团)股份有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗自身免疫性甲状腺疾病的用途 |
CN110833551B (zh) * | 2018-08-15 | 2023-03-24 | 广西梧州制药(集团)股份有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性胰腺炎的用途 |
CN110833555B (zh) * | 2018-08-15 | 2023-03-24 | 广西梧州制药(集团)股份有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗溃疡性结肠炎的用途 |
KR20210065965A (ko) | 2018-09-21 | 2021-06-04 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 항바이러스제로서 작용화된 헤테로사이클 |
CA3119973A1 (en) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
CN109799354A (zh) * | 2019-02-15 | 2019-05-24 | 浠思(上海)生物技术有限公司 | 利用Tag-lite结合分析实验技术筛选腺苷A2A受体配体的方法 |
US11236111B2 (en) | 2019-06-03 | 2022-02-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US11760755B2 (en) | 2019-06-04 | 2023-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
WO2020247575A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
US11738019B2 (en) | 2019-07-11 | 2023-08-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
US11236108B2 (en) | 2019-09-17 | 2022-02-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
US11802125B2 (en) | 2020-03-16 | 2023-10-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
US20220079934A1 (en) * | 2020-09-17 | 2022-03-17 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Crenolanib for treating pain |
EP4353712A1 (en) | 2022-10-11 | 2024-04-17 | Biodol Therapeutics | New n-heteroarylbenzamides derivatives as flt3 inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009131065A1 (ja) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | 萬有製薬株式会社 | アリールスルホニル誘導体を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素阻害剤 |
WO2010123139A1 (ja) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | 持田製薬株式会社 | スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体 |
WO2011083124A1 (en) * | 2010-01-05 | 2011-07-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Flt3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE640616A (ja) | 1962-12-19 | |||
US3492397A (en) | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
US4060598A (en) | 1967-06-28 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Tablets coated with aqueous resin dispersions |
US3538214A (en) | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
US4173626A (en) | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
WO2002032861A2 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-25 | Merck & Co., Inc. | Orally active salts with tyrosine kinase activity |
AR035885A1 (es) | 2001-05-14 | 2004-07-21 | Novartis Ag | Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica |
US7101884B2 (en) | 2001-09-14 | 2006-09-05 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2003024931A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
TWI259081B (en) | 2001-10-26 | 2006-08-01 | Sugen Inc | Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds |
EP1441737B1 (en) | 2001-10-30 | 2006-08-09 | Novartis AG | Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity |
RU2316554C2 (ru) | 2001-12-27 | 2008-02-10 | Тереванс, Инк. | Производные индолина, используемые как ингибиторы протеинкиназы |
AR037647A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
BR0313397A (pt) | 2002-08-14 | 2005-06-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorpo | Inibidores de proteina cinase e usos destes |
WO2004018419A2 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Chiron Corporation | Benzimidazole quinolinones and uses thereof |
JPWO2004039782A1 (ja) | 2002-10-29 | 2006-03-02 | 麒麟麦酒株式会社 | Flt3自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物 |
SG148864A1 (en) | 2002-11-13 | 2009-01-29 | Chiron Corp | Methods of treating cancer and related methods |
AR042052A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas |
EP1581526B1 (en) | 2002-12-18 | 2009-03-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases |
US20060281788A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
CN101340909B (zh) * | 2005-10-18 | 2012-01-11 | 詹森药业有限公司 | 抑制flt3激酶的方法 |
JP4610668B2 (ja) | 2006-03-17 | 2011-01-12 | アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン | 疾患を治療するためのイミダゾロチアゾール化合物 |
KR101578481B1 (ko) * | 2007-11-08 | 2015-12-17 | 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 | 증식성 질환을 치료하기 위하여 n-(5-tert-부틸-아이소제이졸-3-일)-n′-{4-[7-(2-몰포린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아를 투여하는 방법 |
EP2068152A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-10 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) | c-Kit as a novel target for the treatment of pain |
PL2252597T3 (pl) | 2008-02-01 | 2014-09-30 | Akinion Pharmaceuticals Ab | Pochodne pirazyny i ich zastosowanie jako inhibitorów kinaz białkowych |
US9266838B2 (en) * | 2011-08-15 | 2016-02-23 | University Of Utah Research Foundation | Substituted (E)-N′-(1-phenylethylidene)benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors |
JOP20130256B1 (ar) * | 2012-08-28 | 2021-08-17 | Janssenٍ Sciences Ireland Uc | مركبات سلفامويل اريل اميدات واستعمالها كمواد علاجية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
-
2015
- 2015-07-30 WO PCT/EP2015/067510 patent/WO2016016370A1/en active Application Filing
- 2015-07-30 AU AU2015295288A patent/AU2015295288B2/en active Active
- 2015-07-30 JP JP2017504815A patent/JP2017523972A/ja active Pending
- 2015-07-30 BR BR112017002001-7A patent/BR112017002001B1/pt active IP Right Grant
- 2015-07-30 US US15/500,174 patent/US10065937B2/en active Active
- 2015-07-30 EP EP15744234.4A patent/EP3174859B1/en active Active
- 2015-07-30 RU RU2017102713A patent/RU2710928C2/ru active
- 2015-07-30 CA CA2956417A patent/CA2956417C/en active Active
- 2015-07-30 CN CN201580052077.6A patent/CN107001283B/zh active Active
-
2019
- 2019-11-13 JP JP2019205835A patent/JP6967054B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009131065A1 (ja) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | 萬有製薬株式会社 | アリールスルホニル誘導体を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素阻害剤 |
WO2010123139A1 (ja) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | 持田製薬株式会社 | スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体 |
WO2011083124A1 (en) * | 2010-01-05 | 2011-07-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Flt3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 17, JPN6019017174, 2007, pages 272 - 277, ISSN: 0004202771 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021518436A (ja) * | 2018-03-23 | 2021-08-02 | ステップ ファーマ エス.エー.エス | Ctps1阻害剤としてのアミノピリミジン誘導体 |
JP7428692B2 (ja) | 2018-03-23 | 2024-02-06 | ステップ ファーマ エス.エー.エス | Ctps1阻害剤としてのアミノピリミジン誘導体 |
CN114605329A (zh) * | 2022-03-28 | 2022-06-10 | 河南中医药大学 | 取代的吲唑甲酰胺或取代的氮杂吲唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途 |
CN114605329B (zh) * | 2022-03-28 | 2024-01-26 | 河南中医药大学 | 取代的吲唑甲酰胺或取代的氮杂吲唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2015295288B2 (en) | 2019-10-31 |
RU2017102713A3 (ja) | 2019-01-21 |
JP6967054B2 (ja) | 2021-11-17 |
WO2016016370A1 (en) | 2016-02-04 |
BR112017002001B1 (pt) | 2022-10-25 |
CN107001283A (zh) | 2017-08-01 |
RU2017102713A (ru) | 2018-08-30 |
AU2015295288A1 (en) | 2017-02-16 |
US10065937B2 (en) | 2018-09-04 |
CA2956417C (en) | 2022-09-13 |
JP2020045347A (ja) | 2020-03-26 |
RU2710928C2 (ru) | 2020-01-14 |
CN107001283B (zh) | 2021-05-25 |
EP3174859A1 (en) | 2017-06-07 |
US20170233354A1 (en) | 2017-08-17 |
CA2956417A1 (en) | 2016-02-04 |
BR112017002001A2 (pt) | 2018-07-31 |
EP3174859B1 (en) | 2020-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6967054B2 (ja) | Flt3レセプターアンタゴニスト | |
JP2021176911A (ja) | エストロゲン受容体調節薬 | |
JP5423675B2 (ja) | アゾール化合物 | |
US20140243324A1 (en) | Use of hematopoietic growth factor mimetics | |
US11851428B2 (en) | Activator of TREK (TWIK RElated K+channels) channels | |
AU2013351642A1 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
KR20130032863A (ko) | 조혈 성장 인자 모방체 소분자 화합물 및 이의 용도 | |
JP2012512888A (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキシアミド化合物 | |
KR101712679B1 (ko) | 신규 아미드 유도체 및 이의 의약으로서의 용도 | |
KR20060130159A (ko) | 당뇨병 및 비만증 치료용 글리코겐 인산화효소억제제로서의(3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-일-아미노)-벤즈아미드유도체 및 관련 화합물 | |
WO2016169421A1 (zh) | 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
TWI729443B (zh) | 做為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物及包含彼之醫藥組合物 | |
JP2023539362A (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての新規な構造の化合物およびこれを含む薬剤学的組成物 | |
WO2017024996A1 (zh) | 羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
EA031671B1 (ru) | Твердые формы 2-(трет-бутиламино)-4-((1r,3r,4r)-3-гидрокси-4-метилциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамида, его композиции и способы его применения | |
JP7451569B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4-オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、およびそれを含む薬剤学的組成物 | |
CA2975157C (en) | Sulfonamide-substituted indole modulators of rorc2 and methods of use thereof | |
TW200904436A (en) | Arylamide pyrimidone derivatives | |
JP2020502211A (ja) | 縮合環基を有するアザシクロブチルトリアゾール誘導体、その製造方法および医薬におけるその使用 | |
BR112020026619A2 (pt) | Composto, método para tratar e/ou prevenir uma doença que apresenta sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores trópicos, uso de um composto, produto de combinação, kit de partes, e, processo para a preparação de um composto | |
WO2019022235A1 (ja) | 円形脱毛症の治療剤又は予防剤 | |
JP4137956B2 (ja) | 複素環化合物 | |
EP3390355B1 (en) | Benzenesulfonyl-asymmetric ureas and medical uses thereof | |
TW202330472A (zh) | 化合物、組合物及使用方法 | |
JP5297663B2 (ja) | 複素環化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180719 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180719 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190521 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190820 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200204 |