1つの態様では、本発明は、アリールシクロヘキシルピラゾール類似体、それらの塩、特に薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、式(I)および式(Ia)の化合物を含む。
第2の態様では、本発明は、NRF2レギュレーターとしての式(I)および式(Ia)の化合物の使用を提供する。
よって、本発明はまた、NRF2を調節する方法も対象とし、その方法は、細胞を式(I)および式(Ia)に従う化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩と接触させることを含んでなる。
別の態様では、本発明は、NRF2不均衡に関連する病態を治療および予防するための式(I)および式(Ia)の化合物の使用を提供する。
1つの態様では、本発明は、式(I)および式(Ia)に従う本発明の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、NRF2関連疾患または障害の治療のための医薬組成物を対象とし、前記組成物は、式(I)および式(Ia)に従う化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
さらなる態様では、本発明は、必要とするヒトに式(I)および式(Ia)の化合物を投与することを含んでなる、COPD、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(Friedreich’s Ataxia)(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼外傷、フックス角膜内皮変性症(Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy)(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害を治療する方法を提供する。
1つの態様では、本発明は、必要とするヒトに式(I)および式(Ia)の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、COPDを治療する方法に関する。
1つの態様では、本発明は、必要とするヒトに式(I)および式(Ia)の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、心不全を治療する方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、COPD、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼外傷、フックス角膜内皮変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の治療のための、式(I)および式(Ia)の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
1つの態様では、本発明は、COPDの治療のための式(I)および式(Ia)の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩の使用に関する。
1つの態様では、本発明は、心不全の治療のための式(I)および式(Ia)の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、COPD、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼外傷、フックス角膜内皮変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の治療において使用するための薬剤の製造における式(I)および式(Ia)の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩の使用に関する。
1つの態様では、本発明は、COPDの治療のための薬剤の製造における式(I)および式(Ia)の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩の使用に関する。
1つの態様では、本発明は、心不全の治療のための薬剤の製造における式(I)および式(Ia)の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、医学的療法において使用するための式(I)および式(Ia)の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩に関する。本発明は、療法において使用するための、具体的には、COPD、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼外傷、フックス角膜内皮変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の治療において使用するための、式(I)および式(Ia)の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩に関する。
1つの態様では、本発明は、COPDの治療において使用するための、式(I)および式(Ia)の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩に関する。
1つの態様では、本発明は、心不全の治療において使用するための、式(I)および式(Ia)の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩に関する。
式(I)および式(Ia)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療において有用であり得る1以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド(例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド)、NSAID、ロイコトリエンモジュレーター(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤、IKK2阻害剤、p38阻害剤、Syk阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えば、エラスターゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬(例えば、β−2インテグリン拮抗薬)、アデノシンA2a作用薬、メディエーター放出阻害剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、5−リポキシゲナーゼ阻害剤(ジフロ)、DP1拮抗薬、DP2拮抗薬、PI3Kδ阻害剤、ITK阻害剤、LP(リゾホスファチジン酸)阻害剤またはFLAP(5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)阻害剤(例えば、3−(3−(tert−ブチルチオ)−1−(4−(6−エトキシピリジン−3−イル)ベンジル)−5−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−1H−インドール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ナトリウム)、気管支拡張薬(例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−2作用薬)、メトトレキサート、および類似の薬剤;モノクローナル抗体療法、例えば、抗IgE、抗TNF、抗IL−5、抗IL−6、抗IL−12、抗IL−1および類似の薬剤;サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤;抗原非特異的免疫療法(例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン/ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター、例えば、CCR3、CCR4またはCXCR2拮抗薬、その他のサイトカイン/ケモカイン作用薬または拮抗薬、TLR作用薬および類似の薬剤)と併用可能である。
好適には、喘息の治療のために、本発明の化合物または医薬処方物を例えばコルチコステロイドなどの抗炎症薬、またはその医薬処方物とともに投与してもよい。例えば、本発明の化合物を、コルチコステロイドなどの抗炎症薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物で処方してもよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物を、コルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物と、同時にまたは逐次に投与してもよい。1つの実施態様では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびコルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持され得る。
本発明の化合物とともに投与するのに好適なコルチコステロイドとしては、限定されるものではないが、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ベクロメタゾンジプロプリオネート(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリドおよびプレドニシロン(prednisilone)が含まれる。本発明の1つの実施態様では、吸入により本発明の化合物とともに投与するためのコルチコステロイドとしては、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ベクロメタゾンジプロプリオネート(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、およびフルニソリドが含まれる。
好適には、COPDの治療のために、本発明の化合物または医薬処方物を1以上の気管支拡張薬、またはその医薬処方物とともに投与してもよい。例えば、本発明の化合物を、コルチコステロイドなどの抗炎症薬とともに、1以上の気管支拡張薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物で処方してもよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物を、1以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物と、同時にまたは逐次に投与してもよい。さらなる別法として、本発明の化合物と気管支拡張薬を含んでなる処方物を、さらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに投与してもよい。1つの実施態様では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物および1以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持され得る。さらなる実施態様では、本発明の化合物を気管支拡張薬とともに含んでなる医薬処方物およびさらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な1以上の装置に保持され得る。
本発明の化合物とともにともに投与するのに好適な気管支拡張薬としては、限定されるものではないが、β2−アドレナリン受容体作動薬および抗コリン作用薬が含まれる。β2−アドレナリン受容体作動薬の例としては、例えば、ビランテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸(1−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸)塩、サルブタモールの硫酸塩またはフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。好適な抗コリン作用薬としては、ウメクリジニウム(例えば、臭化物として)、イプラトロピウム(例えば、臭化物として)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として)およびチオトロピウム(例えば、臭化物として)が含まれる。本発明の1つの実施態様では、本発明の化合物は、ビランテロールなどのβ2−アドレナリン受容体作動薬、およびウメクリジニウムなどの抗コリン作用薬とともに投与され得る。
本化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブおよびOKT3を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。
それらはまた、糖尿病のための薬剤:メトホルミン(ビグアニド)、メグリチニド、スルホニル尿素、DPP−4阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣薬、インクレチン模倣薬、およびインスリンとも併用可能である。
本化合物は、利尿剤、ACE阻害剤、ARBS、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
本発明の他の態様および利点は、下記のその好ましい実施態様の詳細な説明でさらに説明する。
発明の具体的説明
本発明は、式(I)の化合物:
[式中、
R
1は、−CF
3、−C
3−7シクロアルキル、または−C
4−7ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−C
3−7シクロアルキル、および−C
4−7ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または−C
1−3アルキル、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−NR
9−C(O)−R
10および−C(O)R
10から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは、−C
1−3アルキルまたはハロから独立に選択される1または2個の置換基で置換され;あるいは
R
1は、−C
2−3アルキル−R
11であり;
各R
2は独立に、水素、ハロ、または−C
1−3アルキルであり;
Gは、CHまたはNであり;
Aは、
であり;
R
3は、−(CH
2)
n−C(O)N(R
5)(R
6)、
であり;
あるいはR
3は、−O−C
1−3アルキル、−C
1−6アルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−O−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−C
3−7シクロアルキル、−O−C
3−7シクロアルキル、−C(O)−C
1−5アルキル、−C(O)−O−C
1−5アルキル、−C(O)−アリール、−S−C
1−3アルキル、−S−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S−C
3−7シクロアルキル、−S(O)−C
1−3アルキル、−S(O)−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S(O)−C
3−7シクロアルキル、−S(O)
2−C
1−3アルキル、−S(O)
2−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S(O)
2−C
3−7シクロアルキル、−S(O)
2−アリールであり、ここで、−O−C
1−3アルキル、−C
1−6アルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−O−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−C
3−7シクロアルキル、−O−C
3−7シクロアルキル、−C(O)−C
1−5アルキル、−C(O)−アリール、−S−C
1−3アルキル、−S−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S−C
3−7シクロアルキル、−S(O)−C
1−3アルキル、−S(O)−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S(O)−C
3−7シクロアルキル、−S(O)
2−C
1−3アルキル、−S(O)
2−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S(O)
2−C
3−7シクロアルキル −S(O)
2−アリールのそれぞれは、非置換であるか、または−C
1−7アルキル、−C
3−7シクロアルキル、−OH、=O、−O−C
1−5アルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはトリアゾリルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され、ここで、前記−C
1−7アルキル、−C
3−7シクロアルキル、−O−C
1−3アルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、さらに非置換であるか、またはC
1−5アルキルおよびハロから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
各R
4は独立に、水素、ハロまたは−C
1−3アルキルである;
R
5およびR
6は独立に、H、−C
1−6アルキル、−C
3−7シクロアルキルまたは−C
4−7ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−C
1−6アルキル、−C
3−7シクロアルキルまたは−C
4−7ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはF、−CH−F
2、−CF
3、−(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3、もしくは−C
3−7シクロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはR
5およびR
6は、それらが結合している窒素原子と一緒に5〜8員環または8〜10員二環式環または9〜10員架橋二環式環を形成し、ここで、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、1個以上の酸素環原子または別の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、非置換であるか、または−C
1−5アルキル、−C
3−7シクロアルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、F、−CHF
2、−CF
3、および−(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
R
5およびR
6は、それらが結合している窒素原子と一緒に4−アザスピロ[2.5]オクタン、7−アザスピロ[4.5]デカン、2−オキサ−8−アザスピロ[5.5]ウンデカン、6−オキサ−9−アザスピロ[4.5]デカン、2−オキサ−8−アザスピロ[5.5]ウンデカン、または1−アザスピロ[4.5]デカンを形成し;
R
7およびR
8は独立に、H、−C
1−6アルキル、−C
3−7シクロアルキルまたは−C
4−7ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−C
1−6アルキル、−C
3−7シクロアルキルまたは−C
4−7ヘテロシクロアルキルのそれぞれ、非置換であるか、またはF、CHF
2、CF
3、および(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはR
7およびR
8は、それらが結合している炭素原子と一緒に5〜8員環を形成し、これは1個以上の酸素または窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記5〜8員環は、非置換であるか、または−C
1−5アルキル、−C
3−7シクロアルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、F、−CHF
2、−CF
3、=O、および−(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
R
9は、Hまたは−C
1−3アルキルであり;
R
10は、−C
1−3アルキルであり;
R
11は、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、ここで、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルのそれぞれは、非置換であるか、またはC
1−3アルキルおよびハロから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
各nは独立に、0または1であり;
各mは独立に、0または1である]
またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、C1−4アルキルは、1〜4個の炭素員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、1、2、または3個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、およびブチル(n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、およびt−ブチル)を含む。
「シクロアルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和または不飽和炭化水素環を意味する。例えば、C3−6シクロアルキルは、3〜6個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を意味する。不飽和シクロアルキル基は、環内に1以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルキル基は芳香族でない。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。
「C4−7ヘテロシクロアルキル」は、4個までのヘテロ原子、例えば、酸素、窒素または硫黄を含有する4〜7員環を意味する。例としては、アゼチジン、チエタン、チエタン1−オキシド、チエタン1,1−ジオキシド、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン1−オキシド、テトラヒドロチオフェン1,2−ジオキシド、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン1−オキシド、チオモルホリン1,1−ジオキシド、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン1−オキシド、テトラヒドロチオピラン1−1ジオキシド、ピペリジン−2−オン、アゼパン−2−オン、ピロリジン−2−オン、アゼパン、オキセパン、オキサゼパン、チエパン、チエパン1−オキシド、チエパン1,1−ジオキシド、およびチアゼパンである。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
本発明で使用する場合、用語「5〜8員環もしくは8〜10員二環式環または9〜10員架橋二環式環」は、示された数の炭素原子を含有する飽和および不飽和両方の環構造を含む。用語「8〜10員二環式環または9〜10員架橋二環式環」は、アリールまたはヘテロアリールであり得、シクロアルキル環部分と縮合したアリール環部分を含有する二環式アリール基も包含する。
基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した1以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物(すなわち、転位、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの)が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が1以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の1以上(必要に応じて)の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、2個以上の置換基で置換されてよい。本明細書で好適な置換基は、本明細書では置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して定義される。
用語「独立に」は、2個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。
点線は、それらの位置の1つに二重結合が存在することを示す。
本発明はまた、式(I)および式(Ia)の化合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および/または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成(幾何異性体)または偏光面の回転能(立体異性体)の違いであり得る。式(I)および式(Ia)に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる1以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。
キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式(I)および式(Ia)、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図される。よって、1以上のキラル中心を含有する式(I)および式(Ia)に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
1以上の不斉中心を含む式(I)および式(Ia)に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、(1)ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成;(2)立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元;または(3)キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の1つによって別の化学実体に変換される場合に、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益/リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
当業者ならば、式(I)および式(Ia)に従う化合物の薬学上許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にin situで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸でそれぞれ処理することによって調製され得る。
特定の実施態様では、式(I)および式(Ia)に従う化合物は塩基性官能基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することによって薬学上許容可能な酸付加塩を形成し得る。好適な酸としては、薬学上許容可能な無機酸および有機酸を含む。代表的な薬学上許容可能な酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、オレイン酸、およびラウリン酸などを含む。
本明細書で使用する場合、用語「式(I)の化合物および式(Ia)の化合物(“a compound of Formula (I) and Formula (Ia)” or “the compound of Formula (I) and Formula (Ia)”)」は、式(I)および式(Ia)に従う1以上の化合物を意味する。式(I)および式(Ia)の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学上許容可能な溶媒和物が結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。
当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形(すなわち、種々の結晶構造で存在する能力)を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、IRスペクトル、およびX線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
本発明はまた、式(I)および式(Ia)および下記に列挙されたものと同一であるが、1以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実に関して、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123Iおよび125が挙げられる。
前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、3H、14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、3H、および炭素−14、すなわち、14C同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。11Cおよび18F同位体はPET(陽電子放射断層撮影法)において特に有用であり、125I同位体はSPECT(単光子放射コンピューター断層撮影法)において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、in vivo半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式(I)および式(Ia)および下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームおよび/または実施例に開示される手順を行うことで調製することができる。
代表的な実施態様
1つの実施態様では、式(I)の化合物は次のように置換される:
R
1は、−CF
3、−C
3−7シクロアルキル、または−C
4−7ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−C
3−7シクロアルキル、および−C
4−7ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または−C
1−3アルキル、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−NR
9−C(O)−R
10および−C(O)R
10から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは、−C
1−3アルキルおよびハロから独立に選択される1または2個の置換基で置換され;あるいは
R
1は−C
2−3アルキル−R
11であり;
各R
2は独立に、水素、ハロ、または−C
1−3アルキルであり;
Gは、CHまたはNであり;
Aは、
であり;
R
3は、−(CH
2)
n−C(O)N(R
5)(R
6)、
であり;
あるいはR
3は、−O−C
1−3アルキル、−C
1−6アルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−O−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−C
3−7シクロアルキル、−O−C
3−7シクロアルキル、−C(O)−O−C
1−5アルキル、−C(O)−C
1−5アルキル、−C(O)−アリール、−S−C
1−3アルキル、−S−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S−C
3−7シクロアルキル、−S(O)−C
1−3アルキル、−S(O)−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S(O)−C
3−7シクロアルキル、−S(O)
2−C
1−3アルキル、−S(O)
2−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S(O)
2−C
3−7シクロアルキル、−S(O)
2−アリールであり、ここで、−O−C
1−3アルキル、−C
1−6アルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−O−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−C
3−7シクロアルキル、−O−C
3−7シクロアルキル、−C(O)−C
1−5アルキル、−C(O)−アリール、−S−C
1−3アルキル、−S−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S−C
3−7シクロアルキル、−S(O)−C
1−3アルキル、−S(O)−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S(O)−C
3−7シクロアルキル、−S(O)
2−C
1−3アルキル、−S(O)
2−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S(O)
2−C
3−7シクロアルキル −S(O)
2−アリールのそれぞれは、非置換であるか、または−C
1−7アルキル、−C
3−7シクロアルキル、−OH、=O、−O−C
1−5アルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され、ここで、前記−C
1−7アルキル、−C
3−7シクロアルキル、−O−C
1−3アルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、さらに非置換であるか、またはC
1−5アルキルおよびハロから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
各R
4は独立に、水素、ハロまたは−C
1−3アルキルであり;
R
5およびR
6は独立に、H、−C
1−6アルキル、−C
3−7シクロアルキルまたは−C
4−7ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−C
1−6アルキル、−C
3−7シクロアルキルまたは−C
4−7ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはF、−CH−F
2、−CF
3、−(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3、もしくは−C
3−7シクロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはR
5およびR
6は、それらが結合している窒素原子と一緒に5〜8員環または8〜10員二環式環または9〜10員架橋二環式環を形成し、ここで、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、1個以上の酸素環原子または別の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、非置換であるか、または−C
1−5アルキル、−C
3−7シクロアルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、F、−CHF
2、−CF
3、および−(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
R
5およびR
6は、それらが結合している窒素原子と一緒に4−アザスピロ[2.5]オクタン、7−アザスピロ[4.5]デカン、2−オキサ−8−アザスピロ[5.5]ウンデカン、6−オキサ−9−アザスピロ[4.5]デカン、2−オキサ−8−アザスピロ[5.5]ウンデカン、または1−アザスピロ[4.5]デカンを形成し;
R
7およびR
8は独立に、H、−C
1−6アルキル、−C
3−7シクロアルキルまたは−C
4−7ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−C
1−6アルキル、−C
3−7シクロアルキルまたは−C
4−7ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはF、CHF
2、CF
3、および(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはR
7およびR
8は、それらが結合している炭素原子と一緒に5〜8員環を形成し、これは1個以上の酸素または窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記5〜8員環は、非置換であるか、または−C
1−5アルキル、−C
3−7シクロアルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、F、−CHF
2、−CF
3、=O、および−(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
R
9は、Hまたは−C
1−3アルキルであり;
R
10は、−C
1−3アルキルであり;
R
11は、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、ここで、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルのそれぞれは、非置換であるか、またはC
1−3アルキルおよびハロから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
各nは独立に、0または1であり;
各mは独立に、0または1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施態様では、式(I)の化合物は次のように置換される:
R
1は、−CF
3、−C
3−7シクロアルキルであり、ここで、前記−C
3−7シクロアルキルは、非置換であるか、または−C
1−3アルキルおよびハロから選択される1もしくは2個の置換基で置換され、あるいは前記−C
3−7シクロアルキルは、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルから選択される1個の置換基で置換され、ここで、前記トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは、非置換であるか、または−C
1−3アルキルおよびハロから選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
R
2は水素であり;
GはCHであり;
Aは、
であり;
R
3は、−(CH
2)
n−C(O)N(R
5)(R
6)、
であり、あるいは
R3は、−O−C1−3アルキル、−C1−6アルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−O−C4−7ヘテロシクロアルキル、−C3−7シクロアルキル、または−O−C3−7シクロアルキルであり、ここで、−O−C1−3アルキル、−C1−6アルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−O−C4−7ヘテロシクロアルキル、−C3−7シクロアルキル、−O−C3−7シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−C1−7アルキル、−C3−7シクロアルキル、−OH、=O、−O−C1−5アルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアゾリルから選択される1もしくは2個の置換基で置換され、ここで、前記−C1−7アルキル、−C3−7シクロアルキル、−O−C1−3アルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、非置換であるか、または−C1−5アルキルおよびハロから独立に選択される1もしくは2個の置換基でさらに置換され;
各R4は独立に、水素、ハロまたは−C1−3アルキルであり;
R5およびR6は独立に、H、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルまたは−C4−7ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルまたは−C4−7ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはF、−CH−F2、−CF3、−(CH2)n−O−(CH2)m−CH3、および−C3−7シクロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に5〜8員環または8〜10員二環式環または9〜10員架橋二環式環を形成し、ここで、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、1個以上の酸素環原子または別の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、非置換であるか、または−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、F、−CHF2、−CF3、および−(CH2)n−O−(CH2)m−CH3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に4−アザスピロ[2.5]オクタン、7−アザスピロ[4.5]デカン、2−オキサ−8−アザスピロ[5.5]ウンデカン、6−オキサ−9−アザスピロ[4.5]デカン、2−オキサ−8−アザスピロ[5.5]ウンデカン、または1−アザスピロ[4.5]デカンを形成し;
R7およびR8は独立に、H、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルまたは−C4−7ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルまたは−C4−7ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはF、−CHF2、−CF3、および−(CH2)n−O−(CH2)m−CH3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはR7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒に5〜8員環を形成し、これは1個以上の酸素または窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記5〜8員環は、非置換であるか、または−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、F、−CHF2、−CF3、=O、および−(CH2)n−O−(CH2)m−CH3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
各nは独立に、0または1であり;
各mは独立に、0または1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
1つの実施態様では、式(I)の化合物は次のように置換される:
R
1は、CF
3、C
3−7シクロアルキル、またはC
4−7ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C
3−7シクロアルキル、またはC
4−7ヘテロシクロアルキルは、非置換であっても、またはC
1−3アルキル、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、NR
9−C(O)−R
10もしくはC(O)R
10から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルはC
1−3アルキルまたはハロで置換されていてもよく;あるいは
R
1は、−C
2−3アルキル−R
11であり;
各R
2は独立に、水素、ハロ、またはC
1−3アルキルであり;
Gは、CHまたはNであり;
Aは、
であり、
R
3は、−(CH
2)
n−C(O)N(R
5)(R
6)、
であり;
あるいはR
3は、O−C
1−3アルキル、C
1−6アルキル、C
4−7ヘテロシクロアルキル、O−C
4−7ヘテロシクロアルキル、C
3−7シクロアルキル、O−C
3−7シクロアルキル、S−C
1−3アルキル、S−C
4−7ヘテロシクロアルキル、S−C
3−7シクロアルキル、S(O)−C
1−3アルキル、S(O)−C
4−7ヘテロシクロアルキル、S(O)−C
3−7シクロアルキル、S(O)
2−C
1−3アルキル、S(O)
2−C
4−7ヘテロシクロアルキル、S(O)
2−C
3−7シクロアルキルであり、これらは総てC
1−7アルキル、C
3−7シクロアルキル、OH、=O、−O−C
1−5アルキル、C
4−7ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C
1−7アルキル、C
3−7シクロアルキル、−O−C
1−3アルキル、C
4−7ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、C
1−5アルキルまたはハロでさらに置換されていてもよく;
各R
4は独立に、水素、ハロまたはC
1−3アルキルであり;
R
5およびR
6は独立に、H、C
1−6アルキル、C
3−7シクロアルキルまたはC
4−7ヘテロシクロアルキルであり、これらは総てF、CH−F
2、CF
3、(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3、またはC
3−7シクロアルキルで置換されていてもよく;
あるいはR
5およびR
6は、窒素原子と一緒に5〜8員環または8〜10員二環式環または9もしくは10員架橋二環式環を形成することができ、これらは総て酸素または別の窒素を環原子として場合により含むことができ、かつ、これらは総て1または2個のC
1−5アルキル、C
3−7シクロアルキル、C
4−7ヘテロシクロアルキル、F、CHF
2、CF
3、または(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3で置換されていてもよく、
R
5およびR
6は、窒素原子と一緒に4−アザスピロ[2.5]オクタン、7−アザスピロ[4.5]デカン、2−オキサ−8−アザスピロ[5.5]ウンデカン、6−オキサ−9−アザスピロ[4.5]デカン、2−オキサ−8−アザスピロ[5.5]ウンデカン、または1−アザスピロ[4.5]デカンを形成することができ;
R
7およびR
8は独立に、H、C
1−6アルキル、C
3−7シクロアルキルまたはC
4−7ヘテロシクロアルキルであり、そのC
1−6アルキル、C
3−7シクロアルキルまたはC
4−7ヘテロシクロアルキルは、F、CHF
2、CF
3、(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3で置換されていてもよく;あるいは
R
7およびR
8は、それらが結合している炭素原子と一緒に5〜8員環を形成し、これは酸素または窒素を環原子として場合により含むことができ、これは1または2個のC
1−5アルキル、C
3−7シクロアルキル、C
4−7ヘテロシクロアルキル、F、CHF
2、CF
3、=O、または(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3で置換されていてもよく;
R
9は、HまたはC
1−3アルキルであり;
R
10は、C
1−3アルキルであり;
R
11は、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、これらは総てC
1−3アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
各nは独立に、0または1であり;
各mは独立に、0または1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
1つの実施態様では、式(Ia)の化合物は次のように置換される:
式中、
Rは、水素またはC
1−5アルキルであり;
R
1は、−CF
3、−C
3−7シクロアルキル、または−C
4−7ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−C
3−7シクロアルキル、および−C
4−7ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または−C
1−3アルキル、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−NR
9−C(O)−R
10および−C(O)R
10から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは、−C
1−3アルキルまたはハロから独立に選択される1または2個の置換基で置換され;あるいは
R
1は、−C
2−3アルキル−R
11であり;
各R
2は独立に、水素、ハロ、または−C
1−3アルキルであり;
Gは、CHまたはNであり;
Aは、
であり;
R
3は、−(CH
2)
n−C(O)N(R
5)(R
6)、
であり;
あるいはR
3は、−O−C
1−3アルキル、−C
1−6アルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−O−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−C
3−7シクロアルキル、−O−C
3−7シクロアルキル、−C(O)−C
1−5アルキル、−C(O)−アリール、−S−C
1−3アルキル、−S−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S−C
3−7シクロアルキル、−S(O)−C
1−3アルキル、−S(O)−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S(O)−C
3−7シクロアルキル、−S(O)
2−C
1−3アルキル、−S(O)
2−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S(O)
2−C
3−7シクロアルキル、−S(O)
2−アリールであり、ここで、−O−C
1−3アルキル、−C
1−6アルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−O−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−C
3−7シクロアルキル、−O−C
3−7シクロアルキル、−C(O)−C
1−5アルキル、−C(O)−アリール、−S−C
1−3アルキル、−S−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S−C
3−7シクロアルキル、−S(O)−C
1−3アルキル、−S(O)−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S(O)−C
3−7シクロアルキル、−S(O)
2−C
1−3アルキル、−S(O)
2−C
4−7ヘテロシクロアルキル、−S(O)
2−C
3−7シクロアルキル −S(O)
2−アリールのそれぞれは、非置換であるか、または−C
1−7アルキル、−C
3−7シクロアルキル、−OH、=O、−O−C
1−5アルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され、ここで、前記−C
1−7アルキル、−C
3−7シクロアルキル、−O−C
1−3アルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、さらに非置換であるか、またはC
1−5アルキルおよびハロから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
各R
4は独立に、水素、ハロまたは−C
1−3アルキルであり;
R
5およびR
6は独立に、H、−C
1−6アルキル、−C
3−7シクロアルキルまたは−C
4−7ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−C
1−6アルキル、−C
3−7シクロアルキルまたは−C
4−7ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはF、−CH−F
2、−CF
3、−(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3、または−C
3−7シクロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはR
5およびR
6は、それらが結合している窒素原子と一緒に5〜8員環または8〜10員二環式環または9〜10員架橋二環式環を形成し、ここで、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、1個以上の酸素環原子または別の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、非置換であるか、または−C
1−5アルキル、−C
3−7シクロアルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、F、−CHF
2、−CF
3、および−(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
R
5およびR
6は、それらが結合している窒素原子と一緒に4−アザスピロ[2.5]オクタン、7−アザスピロ[4.5]デカン、2−オキサ−8−アザスピロ[5.5]ウンデカン、6−オキサ−9−アザスピロ[4.5]デカン、2−オキサ−8−アザスピロ[5.5]ウンデカン、または1−アザスピロ[4.5]デカンを形成し;
R
7およびR
8は独立に、H、−C
1−6アルキル、−C
3−7シクロアルキルまたは−C
4−7ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−C
1−6アルキル、−C
3−7シクロアルキルまたは−C
4−7ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはF、CHF
2、CF
3、および(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはR
7およびR
8は、それらが結合している炭素原子と一緒に5〜8員環を形成し、これは1個以上の酸素または窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記5〜8員環は、非置換であるか、または−C
1−5アルキル、−C
3−7シクロアルキル、−C
4−7ヘテロシクロアルキル、F、−CHF
2、−CF
3、=O、および−(CH
2)
n−O−(CH
2)
m−CH
3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
R
9は、Hまたは−C
1−3アルキルであり;
R
10は、−C
1−3アルキルであり;
R
11は、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、ここで、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルのそれぞれは、非置換であるか、またはC
1−3アルキルおよびハロから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
各nは独立に、0または1であり;
各mは独立に、0または1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
本発明は以上に記載される実施態様および特定の基の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。
本発明の化合物の具体例は下記を含む:
5−シクロプロピル−1−{3−[3−(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物);
5−シクロプロピル−1−{3−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
5−シクロプロピル−1−{3−[3−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物);
1−[3−(3−{7−アザスピロ[4.5]デカン−7−カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物);
5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[3−(3−{1−アザスピロ[4.5]デカン−1−カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−{3−[3−(2−ブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[3−(3−{1H,4H,5H,6H,7H,8H−シクロヘプタ[c]ピラゾール−1−イル}シクロヘキシル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[3−(3−{1H,4H,5H,6H−シクロペンタ[c]ピラゾール−1−イル}シクロペンチル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
5−シクロプロピル−1−(3−{3−[2−(3−メチルブチル)ピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−シクロプロピルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−{3−[3−(2−シクロブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
5−シクロプロピル−1−{3−[(シス)−3−(6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ);
5−シクロプロピル−1−{3−[3−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−シクロペンチル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
5−シクロプロピル−1−[3−(3−{6−プロピル−1H,4H,5H,6H−シクロペンタ[c]ピラゾール−1−イル}シクロヘキシル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ);
1−{3−3−[2−ブチルピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
5−シクロプロピル−1−(3−{3−[(2S)−2−(エトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(分割されたシスジアステレオ異性体);
5−シクロプロピル−1−(3−{3−[(2S)−2−(エトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(分割されたシスジアステレオ異性体);
1−(5’−(アゼパン−1−カルボニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−(3−(アゼパン−1−カルボニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−(3−(シクロヘキシル(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
5−シクロプロピル−1−(3−(3−(メチル(2−プロピルシクロヘキシル)カルバモイル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
5−シクロプロピル−1−(3−(t−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(トランスラセミ);
5−シクロプロピル−1−(3−(−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ化合物);
5−シクロプロピル−1−{3−[3−(3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−(1−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、塩酸塩;
5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−フェネチルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、塩酸塩;
5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−(フェニルスルホニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−(1−(2−シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−ピバロイルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−(1−ベンゾイルピペリジン−3−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−((R)−2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−(3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−((S)−3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−((R)−3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−((1R,3S)−3−(6−ブチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−((1,3−トランス)−3−(6−ブチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−((1,3−シス)−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−((1,3−トランス)−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−(3−((2−ブチルシクロペンチル)(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(3−(3−(2−ブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;および
1−(3−((R)−3−(シクロヘキシルメトキシ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
1つの実施態様では、本発明は次のような式(I)の化合物を対象とする:
1−(3−(3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−ピバロイルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
5−シクロプロピル−1−(3−(t−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(トランスラセミ);および
1−(3−((R)−3−(シクロヘキシルメトキシ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
一般式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム1〜12に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式(I)の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。
適宜置換したエチル3−オキシエステル(1)をDMF−ジメチルアセタールとともに室温で撹拌してエチル2−((ジメチルアミノ)メチレン)−3−オキソエステル中間体(2)を得る。アルコール溶媒、好ましくは、エタノール中のこのエチル2−((ジメチルアミノ)メチレン)−3−オキソエステル(2)を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基とともに、適宜置換したブロモ−アリールヒドラジン(3)で処理してピラゾール中間体(4)を得る。1,4−ジオキサンおよび水中のこのピラゾール(4)を、PdCl2dppfなどのパラジウム触媒および酢酸カリウムの存在下、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(5)で処理すると、ボロン酸エステル(6)が得られる。
置換ケト酸(7)をDCM、DMFまたはDCMとDMFの混合物などの適当な溶媒に溶かし、HATUまたはEDCなどのカップリング剤およびトリエチルアミン、ジイソプロピル−エチルアミンなどのアミン塩基の存在下、置換アミン(8)で処理し、ケト酸アミド(9)を得る。THF中このケト酸アミド(9)をナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミンなどの塩基、次いで、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)−メタンスルホンアミドで処置してトリフレート(10)を位置異性体の混合物として得、これを分離せずに次の工程で使用する。このトリフレート(10)およびピラゾールボロン酸エステル(6)をK2CO3などの無機塩基とともに、1,4−ジオキサンと水の混合物に溶かし、触媒量のPdCl2dppfなどのパラジウム触媒で処理し、位置異性体の混合物としての不飽和ピラゾールエチルエステル(11)を得、これを分離せずに次の工程で使用する。次に、この不飽和ピラゾールエチルエステル(11)をアルコール溶媒、好ましくは、エタノールに溶かし、H2およびPd/炭素などの触媒を用いて還元し、ピラゾールエステル(12)を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、LiOHまたはNaOHなどの無機塩基での、このエチルエステルの塩基加水分解によりピラゾール酸(13)が得られる。
ケト酸(14)をCH2Cl2などの適当な溶媒に溶かし、H2SO4などの酸触媒の存在下、イソブチレンで処理し、ケト酸エステル(15)を得る。THF中このケト酸エステル(15)をナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミンなどの塩基、次いで、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドで処理し、トリフレート(16)を位置異性体の混合物として得、これを分離せずに次の工程で使用する。このトリフレート(16)およびピラゾールボロン酸エステル(6)を、K2CO3などの無機塩基とともに、1,4−ジオキサンと水の混合物に溶かし、触媒量のPdCl2dppfなどのパラジウム触媒で処理し、不飽和ピラゾール(17)を位置異性体の混合物として得、これを分離せずに次の工程で使用する。次に、この不飽和ピラゾールジエステル(17)をアルコール溶媒、好ましくは、エタノールに溶かし、H2およびPd/炭素などの触媒を用いて還元し、ピラゾールジエステル(18)を得る。このピラゾールジエステル(18)を、1,4−ジオキサン中HClなどの酸条件下で選択的に脱保護してピラゾール酸エステル(19)を得る。このピラゾール酸エステル(19)をDCM、DMFまたはDCMとDMFの混合物などの適当な溶媒に溶かし、HATUまたはEDCなどのカップリング剤およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、置換アミン(8)で処理し、ピラゾールアミドエステル(20)を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、LiOHまたはNaOHなどの無機塩基での、このエチルエステルの塩基加水分解によりピラゾール酸(21)が得られる。
ピラゾールボロン酸エステル(6)を、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基および適宜置換したシクロヘキセノン(22)とともに、1,4−ジオキサンと水の混合物に溶かし、触媒量の[RhCl(cod)]2などのロジウム触媒で処理し、ピラゾールケトン(23)を得る。このピラゾールケトン(23)を、例えば、メタノールまたはエタノール中のNaBH4で選択性に還元し、ピラゾールアルコール(24)を得る。このピラゾールアルコール(24)および塩化、臭化、ヨウ化またはメシル酸アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(25)をDMF、THFまたはジオキサンなどの適当な溶媒に溶かし、NaHなどの塩基で処理し、ピラゾールエーテル(26)を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、LiOHまたはNaOHなどの無機塩基での、このエチルエステルの塩基加水分解により、ピラゾールエーテル酸(27)が得られる。
ケトエステル(28)をエタン−1,2−ジオールおよびpTSAなどの酸触媒で処理した後、MeOHまたはEtOH中、LiOHまたはNaOHでの塩基加水分解により、保護されたケト酸(29)を得る。この保護されたケト酸(29)をTHF中BH3・THFで還元した後、CH2Cl2中クロロクロム酸ピリジニウムを用いて酸化し、異なる形で保護されたケトンアルデヒド(30)を得る。この異なる形で保護されたケトン−アルデヒド(30)をジエチルエーテルまたはTHFなどのエーテル溶媒に溶かし、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル(C3-7hetercycloalkyl)、トリアゾリルグリニャール試薬で処理した後、環状ケタールをMeOH中HClなどのアルコール酸の加水分解し、このアルコールをTHPなどの酸不安定性保護基で保護してケトン(31)を得る。THF中このケトン(31)をナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミンなどの塩基、次いで、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)−スルホニル)メタンスルホンアミドで処理し、トリフレート(32)を位置異性体の混合物として得、これを分離せずに次の工程で使用する。このトリフレート(32)およびピラゾールボロン酸エステル(6)を、K2CO3などの無機塩基とともに、1,4−ジオキサンと水の混合物に溶かし、触媒量のPdCl2dppfなどのパラジウム触媒で処理し、不飽和ピラゾール(33)を位置異性体の混合物として得、これを分離せずに次の工程で使用する。次に、不飽和ピラゾール(34)をアルコール溶媒、好ましくは、エタノールに溶かし、H2およびPd/炭素などの触媒を用いて還元し、ピラゾールエステル(26)を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、LiOHまたはNaOHなどの無機塩基での、このエチルエステルの塩基加水分解の後、ジエチルエーテル、THFまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル溶媒中、HClなどの水性酸で反応生成物を処理すると、ピラゾールアルコール酸(35)が得られる。
保護されたピラゾールアルコール(34)をジエチルエーテル、THFまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル溶媒またはアルコール溶媒、好ましくは、エタノール中、HClなどの水性酸で処理し、ピラゾールアルコール(36)を得る。このピラゾールアルコール(36)をCH2Cl2中、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化剤またはアセトン中、ジョーンズ試薬で酸化し、ピラゾールケトン(37)を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、LiOHまたはNaOHなどの無機塩基での、このエチルエステルの塩基加水分解により、ピラゾールケトン酸(38)が得られる。
ピラゾールアルコール(36)をTHF、1,4−ジオキサンまたはDMFに溶かし、塩化、臭化、ヨウ化またはメシル酸アルキル(40)で処理し、ピラゾールエーテル(41)を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、LiOHまたはNaOHなどの無機塩基での、このエチルエステルの塩基加水分解により、ピラゾールエーテル酸(42)が得られる。
ピラゾールケトン(23)およびヒドラジンカルボン酸tert−ブチルをメタノールに溶かし、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸で処理し、保護されたヒドラジンピラゾール(42)を得る。この保護されたヒドラジンピラゾール(42)を1,4−ジオキサン中HClで処理し、ヒドラジンピラゾール(43)を得る。ケトン(44)を1−tert−ブトキシ−N,N,N’ ,N’−テトラメチルメタンジアミンとともに加熱し、ジメチルアミノケトン(45)を得る。ヒドラジンピラゾールエチルエステル(43)をジメチルアミノケトン(45)とともに、酸性酸中で加熱し、ピラゾールピラゾールエステル(46)を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、LiOHまたはNaOHなどの無機塩基での、このエチルエステルの塩基加水分解により、ピラゾールピラゾール酸(47)が得られる。
ピラゾール酸(19)をTHF中CDIで処理した後、t−ブチルカルバゼートとともに加熱し、Boc保護カルボン酸ヒドラジン(47)を得る。このBoc保護カルボン酸ピラゾロヒドラジン(47)を1,4−ジオキサン中HClまたはCH2Cl2中TFAなどの適当な溶媒中の酸で処理し、カルボン酸ピラゾールヒドラジン(48)を得る。次に、このカルボン酸ピラゾールヒドラジン(48)を適当なオルトエステル(49)とともに加熱し、ピラゾール1,3,4−オキサジアゾールエステル(50)を得る。このエチルエステルをメタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、LiOHまたはNaOHなどの無機塩基で塩基加水分解した後、反応生成物をジエチルエーテル、THFまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル溶媒中HClなどの水性酸で処理すると、ピラゾール酸(51)が得られる。
適宜置換したt−ブチル3−オキシエステル(52)をDMF−ジメチルアセタールとともに室温で撹拌し、t−ブチル2−((ジメチルアミノ)メチレン)−3−オキソエステル中間体(53)を得る。アルコール溶媒、好ましくは、エタノール中、このt−ブチル2−((ジメチルアミノ)メチレン)−3−オキソエステル(53)を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基とともに、適宜置換したブロモ−アリールヒドラジン(3)で処理し、ピラゾール中間体(54)を得る。1,4−ジオキサンおよび水中、このピラゾール(54)を、PdCl2dppfなどのパラジウム触媒および酢酸カリウムの存在下、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(5)で処理すると、ボロン酸エステル(55)が得られる。
THF中、ケト酸エステル(56)をナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミンなどの塩基、次いで、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)−スルホニル)メタンスルホンアミドで処理してトリフレート(57)を位置異性体の混合物として得、これを分離せずに次の工程で使用する。このトリフレート(57)およびピラゾールボロン酸エステル(55)を、K2CO3などの無機塩基とともに、1,4−ジオキサンと水の混合物に溶かし、触媒量のPdCl2dppfなどのパラジウム触媒で処理して不飽和ピラゾール(58)を位置異性体の混合物として得、これを分離せずに次の工程で使用する。次に、この不飽和ピラゾールジエステル(58)をアルコール溶媒、好ましくは、エタノールに溶かし、H2およびPd/炭素などの触媒を用いて還元し、ピラゾールジエステル(59)を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、LiOHまたはNaOHなどの無機塩基での、このピラゾールジエステル(59)の塩基加水分解により、ピラゾール酸エステル(60)を得る。このピラゾール酸エステル(60)を、CH2Cl2またはDMFなどの適当な溶媒中、DCCまたはEDC・HClなどのカップリング剤およびNH4ClまたはNH4OHなどのアンモニア源およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンを用いて第1級アミドに変換し、このアミドをDCCなどのカルボジイミドとともにDMF中で加熱することにより脱水し、ピラゾールニトリル(61)を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中、このピラゾールニトリル(61)を、NaHCO3などの無機塩基の存在下で塩酸ヒドロキシルアミンとともに加熱し、ピラゾールN’−ヒドロキシベンズイミドアミド(62)を得る。このピラゾールN’−ヒドロキシベンズイミドアミド(62)を、CDIの存在下、酢酸またはプロピオン酸などのアルキルカルボン酸とともにDMFに溶かし、ピラゾール−1,2,4−オキサジアゾールエステル(63)を得る。このt−ブチルエステルを1,4−ジオキサン中HClなどの酸で酸加水分解すると、ピラゾール−1,2,4−オキサジアゾールエステル(64)が得られる。
ピラゾールニトリルエステル(61)をNaN3およびNH4Cl、次いで、NH4Cl水溶液とともに加熱し、ピラゾールテトラゾールエステル(65)を得る。1,4−ジオキサン中HClなどの酸での、このt−ブチルエステル(65)の酸加水分解により、ピラゾールテトラゾール酸(66)を得る。あるいは、ピラゾールテトラゾールエステル(65)を、NaHなどの塩基の存在下、臭化、ヨウ化またはメシル酸アルキル(39)とともに、THF、1,4−ジオキサンまたはDMFなどの適当な溶媒に溶かし、ピラゾールアルキルテトラゾールt−ブチルエステル(67)を得る。1,4−ジオキサン中HClなどの酸での、このt−ブチルエステル(67)の酸加水分解により、ピラゾールテトラゾール酸(68)が得られる。
酸XXXを塩化オキサリルまたはチオニルで処理して中間体酸塩化物を得、これを好適な溶媒(例えば、DCM)中、有機(例えば、Et3N、DIEA)または無機塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム)の存在下でアルコールR−OHとさらに反応させるとエステルYYYを得ることができる。あるいは、酸XXXを適当な溶媒(例えば、1,4−ジオキサン)中、無機塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム)で処理して中間体酸塩を得、これを、Xが適当な脱離基(例えば、Cl、Br、I)を表すR−Xとさらに反応させるとエステルYYYを得ることができる。
生物活性
上述のように、式Iに従う化合物はNRF2レギュレーターであり、COPD、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または腎不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼傷害、フックス角膜内皮変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防に有用である。
式Iに従う化合物の生物活性は、候補化合物のNRF2拮抗薬としての活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびin vivoモデルを用いて決定することができる。
式(I)および式(Ia)の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。
BEAS−2B NQO1 MTTアッセイ
DTジアホラーゼとも呼ばれるNAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO1)は、キノンの必須のNAD(P)H依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性作用および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体FAD含有酵素である。NQO1の転写はNRF2により微調節され、従って、NQO1活性はNRF2活性化の良好なマーカーである。1日目に、冷凍BEAS−2B細胞(ATCC)を水浴で解凍し、計数し、250,000細胞/mLの密度で再懸濁させる。50マイクロリットルの細胞を384ウェル黒色透明底プレートに播種する。プレートを37℃、5%CO2で一晩インキュベートする。2日目に、プレートを遠心分離し、50nLの化合物または対照を細胞に加える。次に、プレートを37℃、5%CO2で48時間インキュベートする。4日目に、培地をプレートから吸引し、13μLの1倍Cell Signaling Technologies溶解バッファーを、10mLの溶解バッファーにつき1個のComplete、Mini、EDTA不含プロテアーゼ阻害錠剤(Roche)とともに加えることにより粗細胞溶解液を作製する。溶解後、プレートを室温で20分間インキュベートする。2マイクロリットルの溶解液を使用のためにCell Titer Gloアッセイ(Promega)に取り出し、NQO1活性の測定のためにMTTカクテルを作製する(Prochaska et. al. 1998)。50マイクロリットルのMTTカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)にて吸光度570nmラベルを用いて30分間分析する。生成物の形成を動態学的に測定し、吸光度の変化(ΔOD/分)を化合物濃度の対数に対してプロットした後に3パラメーターフィッティングを行うことによりNQO1特異的活性誘導のpEC50を計算する。
Beas2B NQO1 MTTアッセイ
本明細書に記載の総ての例がBEAS−2B細胞においてNQO1特異的酵素活性を有しており、EC50は特に断りのない限り>10μM〜<1nMの間であった(下表参照)。EC50<1nM(+++++)、EC50 1〜10nM(++++)、EC50 10〜100nM(+++)、EC50 100nM〜1μM(++)、EC50 1〜10μM(+)、EC50>10μM(−)、または決定されず(ND)。
NRF2−Keap1 FPアッセイ
NRF2−Keap1相互作用の1つのモデルは、NRF2上のNeh2ドメイン内の2つの結合部位を介したものである。これら2つの部位はDLG結合モチーフ(閂(latch)ドメイン、μM親和性)およびETGE結合モチーフ(蝶番(hinge)ドメイン、nM親和性)と呼ばれる。Keap1タンパク質は、N末端領域(NTR)、a broad complex, tramtrack, and brick a’ bracドメイン(BTB)、介在領域(IVR)、ダブルグリシンリピートドメイン(DGRまたはKelch)、およびC末端領域からなる。NRF2のNeh2ドメインのDLGおよびETGEモチーフはKeap1のKelchドメインと種々の親和性で結合する。Keap1 Kelch蛍光偏光(FP)アッセイでは、NRF2のETGEモチーフとKeap1のKelchドメイン(321〜609)を含有するTAMRA標識16マーペプチド(AFFAQLQLDEETGEFL)が使用される。このアッセイは、化合物がKeap1(361〜609)とTAMRA標識ペプチドの間の結合に干渉するかどうかを判定する。TAMRA標識NRF2ペプチドとKeap1(321〜609)の結合は、高いFPシグナルを生じる。化合物がペプチドとタンパク質の間の結合に干渉すれば、それはアッセイシグナルを低下させる。よって、アッセイシグナルは結合阻害に反比例する。
FPアッセイ
DMSO中、100倍化合物用量応答曲線(3倍希釈系)100nLを、Echoリキッドハンドリングシステム(Labcyte)を用いて384ウェル低容量黒色アッセイプレート(Greiner、#784076)にスタンプし、第6列と18列はDMSOを含む。最高濃度の化合物は第1列と13列に配置する。Keap1(321〜609)を1倍アッセイバッファー(50mM Tris、pH8.0、100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM DTT、2mM CHAPS、および0.005%BSA)で40nM(2倍)に希釈し、5μlを、金属チップディスペンサーを備えたMultidrop Combi(Thermo Electron Corporation)を用いて、化合物プレートの第18列を除く総てのウェルに加える。第18列には5μlのアッセイバッファーのみを加える。すぐに5μLの16nM(2倍)Tamra標識ペプチド(AFFAQLQLDEETGEFL、21st Century Biochemicals)をプレートの総てのウェルに加える。これらのプレートを500rpmで1分間回転させ、室温で1時間インキュベートし、Analyst GT(Molecular Devices)にてTamraプローブ向けに設計された励起(530/25nm)および発光(580/10nm)フィルターを用いて読み取る。561nmダイクロイックミラーもAnalystで使用される。Keap1(321〜609)およびTamra標識ペプチドの最終アッセイ濃度はそれぞれ20nMおよび8nMである。mPとして表される蛍光測定値がデータ変換に使用される。化合物活性は阻害パーセントに基づいて計算し、このアッセイの対照(対照1はTamraペプチドとKeap1(321〜609)をともに含有し(0%応答)、対照2はTamraペプチド単独を含有する(100%応答))に対して正規化する。データ解析はソフトウエアパッケージAbase XE(Surrey、英国)を用いて取り扱う。%阻害値は式:
100−(100*((化合物応答−平均対照2)/(平均対照1−平均対照2)))
により計算される。pIC50の計算については、Abase XEは4パラメーター式を使用する。
本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り列挙されたように(下表参照)Keap1/NRF2 FPアッセイにおいて活性を有した。IC50<1nM(+++++)、IC50 1nM〜10nM(++++)、IC50 10〜100nM(+++)、IC50 100nM〜1μM(++)、IC50 1〜10μM(+)、IC50>10μM(−)、または決定されず(ND)。
NRF2−Keap1 TR−FRETアッセイ
NRF2−Keap1 TR−FRET(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)アッセイでは、全長NRF2タンパク質および全長Keap1タンパク質(Keap1は二量体として存在する)が使用される。このアッセイは、FlagHisタグを有するKeap1の結合をビオチン化された、Aviタグを有するNRF2タンパク質で置換する化合物の能力を検出する。ビオチン−NRF2はストレプトアビジン−ユウロピウム(検出混合物の一成分)と結合し、Keap1−FlagHisは、抗Flag APC(アロフィコシアニン)抗体(これも検出混合物の一成分)により認識される。これら2つのタンパク質の間に結合が生じれば、615nmのEu+3(ドナー)から665nmのAPC(アクセプター)へのエネルギー移動がある。潜在的Keap1阻害剤は、Keap1とNRF2の結合に干渉することにより、TR−FRETシグナルに低下を生じる。
DMSO中、100ナノリットルの100倍化合物用量応答曲線(3倍希釈系)を、Echoリキッドハンドリングシステム(Labcyte)を用いて384ウェル低容量黒色アッセイプレート(Greiner、#784076)にスタンプし、第6列と18列はDMSOを含む。最高濃度の化合物は第1列と13列に配置する。総ての試薬をアッセイバッファー(50mM Tris、pH8.0、5mM MgCl2、100mM NaCl、0.005%BSA、1mM DTT、および2mM CHAPS)で希釈する。BSA、DTT、およびCHAPSはアッセイ当日にアッセイバッファーに加える。金属チップディスペンサーを備えたMultidrop Combi(Thermo Electron Corporation)を用いて、5μlの25nM Keap1−FlagHisタンパク質を、化合物プレートの第18列のウェルを除く総てのウェルに加える。第18列のウェルには代わりに5μlのアッセイバッファーを加える。プレートを500rpmで1分間遠心分離し、プレートの蓋をし、37℃で2.25時間インキュベートする。その後、プレートをインキュベーターから取り出し、15分間、室温まで放冷する。次に、5マイクロリットルの50nMビオチン−NRF2タンパク質をこれらのプレートの総てのウェルに加え、プレートを500rpmで1分間回転させた後、4℃で1.25時間インキュベートする。その後、これらのプレートを15分間、室温まで温め、次いで、10μlの検出混合物(1nMストレプトアビジンEu+W1024および5μg/mlのSureLight APC抗体結合マウス抗DYKDDDDK IgG;両方ともColumbia Biosciencesから)を総てのウェルに加える。プレートを500rpmで1分間回転させ、室温で1時間インキュベートし、Envisionプレートリーダーにて320nm励起フィルターおよび615nmおよび665nm発光フィルターを用いて読み取る。化合物応答(%阻害率)および効力(pIC50)を2つの発光の比(665nm/615nm)に基づいて計算した後、変換したデータをそのアッセイの対照(対照1=NRF2およびKeap1タンパク質の存在下の1%DMSOおよび対照2=タンパク質の不在下の1%DMSO)に対して正規化する。データ解析はソフトウエアパッケージAbase XE(Surrey、英国)を用いて取り扱う。%阻害値は比(変換済み)のデータから式:
100−(100*((化合物応答−平均対照2)/(平均対照1−平均対照2))
により計算される。
pIC50の計算については、Abase XEは4パラメーター式を使用する。
本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り列挙されたように(下表参照)NRF2/Keap1 TR−FRETアッセイにおいて活性を有した。IC50<10nM(+++++)、IC50 10〜100nM(++++)、IC50 100nM〜1μM(+++)、IC50 1〜10μM(++)、およびIC50 10〜100μM(+)、IC50>100μM(−)、または決定されず(ND)。
NRF2−Keap1 TR−FRET低タンパク質アッセイ
NRF2−Keap1 TR−FRET(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)低タンパク質アッセイでは、全長NRF2タンパク質および全長Keap1タンパク質(Keap1は二量体として存在する)が使用される。このアッセイは、Keap1 FlagHisの結合をビオチン化Avi−NRF2タンパク質で置換する化合物の能力を検出する。ビオチン−NRF2はストレプトアビジン−ユウロピウム(検出混合物の一成分)と結合し、Keap1 FlagHisは、抗Flag PC(アロフィコシアニン)抗体(これも検出混合物の一成分)により認識される。これら2つのタンパク質の間に結合が生じれば、615nmのEu+3(ドナー)から665nmのAPC(アクセプター)へのエネルギー移動がある。潜在的NRF2阻害剤は、Keap1とNRF2の結合に干渉することにより、TR−FRETシグナルに低下を生じる。
DMSO中、10ナノリットルの100倍化合物用量応答曲線(3倍希釈系)を、Echoリキッドハンドリングシステム(Labcyte)を用いて384ウェル低容量黒色アッセイプレート(Greiner、#784076)にスタンプし、第6列と18列はDMSOを含む。さらに90nlのDMSOを各ウェルに加えて総容量をウェル当たり100nlとする。最高濃度の化合物は第1列と13列に配置し、その列に沿って連続希釈を行っていく。総ての試薬をアッセイバッファー(50mM Tris、pH8.0、5mM MgCl2、100mM NaCl、0.005%BSA、1mM DTT、および2mM CHAPS)で希釈する。BSA、DTT、およびCHAPSはアッセイ当日にアッセイバッファーに加える。金属チップディスペンサーを備えたMultidrop Combi(Thermo Electron Corporation)を用いて、5μlの1.25nM Keap1 FlagHisタンパク質を、化合物プレートの第18列のウェルを除く総てのウェルに加える。第18列のウェルには代わりに5μlのアッセイバッファーを加える。プレートを500rpmで1分間遠心分離し、プレートの蓋をし、37℃で2.25時間インキュベートする。その後、プレートをインキュベーターから取り出し、15分間、室温まで放冷する。次に、5マイクロリットルの2.5nMビオチン−NRF2タンパク質をこれらのプレートの総てのウェルに加え、プレートを500rpmで1分間回転させた後、4℃で1.25時間インキュベートする。その後、これらのプレートを15分間、室温まで温め、次いで、10μlの検出混合物(1nMストレプトアビジンEu+W1024および5μg/mlのSureLight APC抗体結合マウス抗DYKDDDDK IgG;両方ともColumbia Biosciencesから)を総てのウェルに加える。プレートを500rpmで1分間回転させ、室温で1時間インキュベートし、Envisionプレートリーダーにて320nm励起フィルターおよび615nmおよび665nm発光フィルターを用いて読み取る。化合物応答(%阻害率)および効力(pIC50)を2つの発光の比(665nm/615nm)に基づいて計算した後、変換したデータをそのアッセイの対照(対照1=NRF2およびKeap1タンパク質の存在下の1%DMSOおよび対照2=NRF2タンパク質のみの存在下の1%DMSO)に対して正規化する。データ解析はソフトウエアパッケージAbase XE(Surrey、英国)を用いて取り扱う。%阻害値は比(変換済み)のデータから式:
100−(100*((化合物応答−平均対照2)/(平均対照1−平均対照2))
により計算される。
pIC50の計算については、Abase XEは4パラメーター式を使用する。
本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り列挙されたように(下表参照)NRF2/Keap1低タンパク質TR−FRETアッセイにおいて活性を有した。IC50<10nM(+++++)、IC50 10〜100nM(++++)、IC50 100nM〜1μM(+++)、IC50 1〜10μM(++)、およびIC50 10μM〜100μM(+)、IC50>100μM(−)、または決定されず(ND)。
心筋虚血および長期再潅流のラットモデル
罹患心筋では酸化ストレスが増大し、壊死およびアポトーシスの増加の直接的毒性作用により[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]、心機能を傷害し[Circ (1987) 76(2); 458-468]、不整脈に対する感受性を高める[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918] 反応性酸素種(reactive oxygen species)(ROS)の蓄積をもたらす。本試験は、Keap1のKelchドメインを標的とするNRF2の小分子アクチベーターが、心筋虚血/再潅流(I/R)傷害後の確立された心機能不全の齧歯類モデルにおいて、心機能を改善するかどうかを決定する。
心機能不全は、ラットで左冠動脈前下行枝(left anterior descending coronary artery)(LAD)の閉塞に次ぐ4週間の再潅流により誘発される30分の心筋虚血により確立される。化合物は、再潅流2時間後から初めて28日間、0.5、5および50mg/kg/dで1日1回皮下注射により投与する。心機能の尺度としての左室駆出率(ejection fraction)(EF)、ならびに心臓抗酸化酵素活性、左心室線維症および心臓の酸化傷害を測定する。
使用方法
本発明の化合物はNRF2レギュレーターであり、呼吸器系障害、例えば、COPD、喘息、線維症、肺感染、糖尿病性腎症/慢性腎疾患、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症および炎症性腸疾患)、眼疾患(例えば、AMD、フックス、およびブドウ膜炎)、心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、パーキンソン病、アルツハイマー病、乾癬、急性腎傷害、放射線の局所的影響、および腎移植の治療または予防に有用である。
よって、別の態様において、本発明は、このような病態を治療する方法を対象とする。
本発明の治療方法は、式Iに従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、(1)その病態またはその病態の生物学的徴候のうち1以上を改善または予防すること、(2)(a)その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの1以上の点、または(b)その病態の生物学的徴候のうち1以上に干渉すること、(3)その病態に関連する症状もしくは影響のうち1以上を軽減すること、または(4)その病態もしくはその病態の生物学的徴候のうちの1以上の進行を緩徐化することを意味する。
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の尤度もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、’ 重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量(妥当な利益/リスク比で)を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物(例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮);選択される投与経路;治療される病態;治療される病態の重症度;治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態;治療される患者の病歴;治療の期間;併用療法の性質;所望の治療効果;および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。
本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
本発明の化合物は、1回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は1日に1回、2回、3回、または4回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、その化合物の、吸収、分布、および半減期などの薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。
典型的な1日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、1mg〜1,000mg/人/日の範囲である。好ましい用量は1日1回1〜500mgであり、より好ましくは1〜100mg/人/日である。IV用量は0.1〜1,000mg/日の範囲であり、好ましくは0.1〜500mg/日であり、より好ましくは0.1〜100mg/日である。吸入1日用量は10μg〜10mg/日の範囲であり、好ましくは10μg〜2mg/日、より好ましくは50μg〜500μg/日である。
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、in vivoで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の1以上を行うことができるようにする:(a)in vivoにおいて本化合物の発現を改変すること;(b)in vivoにおいて本化合物の作用期間を改変すること;(c)in vivoにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること;(d)in vivoにおいて本化合物の溶解度を改変すること;および(e)本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、in vivoにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
組成物
本発明の化合物は,必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物と1種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に1mg〜1000mgを含有する。
本発明の医薬組成物は一般に、1種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、2種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、2種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、1種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、その医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容可能とするために十分に高純度でなければならない。
本発明の化合物および薬学上許容可能な1または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、(1)錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形;(2)無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形;(3)経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形;(4)坐剤などの直腸投与に適合した投与形;(5)ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形;ならびに(6)クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の1または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤:希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が2つ以上の機能を果たす場合があり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
1つの態様では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン)、セルロースおよびその誘導体(例えば、微晶質セルロース)、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン)、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体(例えば、微晶質セルロース)が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
別の態様では、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
別の態様では、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。
吸入による肺送達のためのドライパウダー組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての1種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーで使用するために特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖を含む。
本発明に従って使用するためのドライパウダー組成物は、吸入装置を介して投与される。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のブリスターを包含し得る。種々の実施態様では、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従った組成物の用量を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される装置の総てを含め、単位用量または複数用量の送達に意図されるものを含み得る。一例として、複数用量送達の場合には、処方物は予め計量可能である(例えば、Diskus(登録商標)の場合、GB2242134、米国特許第6,032,666号、同第5,860,419号、同第5,873,360号、同第5,590,645号、同第6,378,519号および同第6,536,427号を参照、またはDiskhalerの場合、GB2178965、2129691および2169265、米国特許第4,778,054号、同第4,811,731号、同第5,035,237号参照)か、または使用時に計量される(例えば、Turbuhalerの場合、EP69715、または米国特許第6,321,747号に記載の装置)。単位用量装置の一例は、Rotahaler(GB2064336参照)である。1つの実施態様では、Diskus(登録商標)吸入装置は、その長さに沿って複数の凹部がとられたベースシートと、各容器がその中に本化合物を場合により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤とともに含有する吸入可能な処方物を備えた複数の容器を画定するために、前記ベースシートに対して剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。この剥離可能なシールは特注シールであり、1つの実施態様では、この特注シールは気密性シールである。好ましくは、このストリップは、巻いてロールとするのに十分に柔軟である。このリッドシートとベースシートは好ましくは、互いに封止されない先端部分を有し、それらの先端部分のうち少なくとも1つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間のこの特注シールは、それらの全幅を超えて延長する。リッドシートは好ましくは、ベースシートの初端から長手方向にベースシートから剥がされ得る。
ドライパウダー組成物はまた、その組成物の2つの異なる成分の個別包含を可能とする吸入装置で提供してもよい。よって、例えば、これらの成分は同時に投与可能であるが、別々に、例えば、WO03/061743A1、WO2007/012871A1および/またはWO2007/068896、ならびに米国特許第8,113,199号、同第8,161,968号、同第8,511,304号、同第8,534,281号、同第8,746,242号および同第9,333,310号に記載されているように、例えば、別個の医薬組成物で保存される。
1つの実施態様では、成分の個別包含を可能とする吸入装置は、例えばELLIPTA(登録商標)に見られるように、2つの剥離可能なブリスターストリップを備え、各ストリップはその長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、各ブリスターストリップ内の複数の容器の中に予め計量された用量を含有するという吸入装置である。前記装置は、装置が作動される度に各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップのそれぞれ新たに露出される用量が、その装置野マウスピースと連絡するマニホールドに隣接するようにブリスターを位置させる。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は同時にその結合ポケットからマニホールドへ引き出され、マウスピースを経て患者の気道へ入る。異なる成分の個別包含を可能とするさらなる装置は、InnovataのDUOHALER(商標)である。加えて、吸入装置の種々の構造が、装置からの1または複数の医薬組成物の、同時送達に加えて逐次または個別送達を提供する。
エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン(噴射剤11)、ジクロロフルオロメタン(噴射剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(噴射剤114)、テトラフルオロエタン(HFA−134a)、1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)、ジフルオロメタン(HFA−32)、ペンタフルオロエタン(HFA−12)、ヘプタフルオロプロパン(HFA−227a)、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量吸入器(metered dose inhaler)(MDI)を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。
エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器とともに一般に併用される付加的な薬学上許容可能な賦形剤を含有し得る。
本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶媒または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学上許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム)などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。
他の薬学上許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および/もしくはリン酸;有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など;錯化剤、例えば、EDTAもしくはクエン酸およびそれらの塩;またはビタミンEもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
式(I)および式(Ia)の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用であり得る1以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド(例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド)、NSAID、ロイコトリエンモジュレーター(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤、IKK2阻害剤、p38阻害剤、Syk阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬(例えば、β−2インテグリン拮抗薬)、アデノシンA2a作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤(ジフロ)、DP1拮抗薬、DP2拮抗薬、PI3Kδ阻害剤、ITK阻害剤、LP(リゾホスファチジン)阻害剤またはFLAP(5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)阻害剤(例えば、3−(3−(tert−ブチルチオ)−1−(4−(6−エトキシピリジン−3−イル)ベンジル)−5−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−1H−インドール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ナトリウム)、気管支拡張薬(例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−2作動薬)、メトトレキサート、および類似の薬剤;モノクローナル抗体療法、例えば、抗IgE、抗TNF、抗IL−5、抗IL−6、抗IL−12、抗IL−1および類似の薬剤;サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤;抗原非特異的免疫療法(例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン/ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター,例えば、CCR3、CCR4またはCXCR2拮抗薬、その他のサイトカイン/ケモカイン作動薬または拮抗薬、TLR作動薬および類似の薬剤)と併用可能である。
本化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはOKT3を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。
本化合物はまた、糖尿病のための薬剤:メトホルミン(ビグアニド)、メグリチニド、スルホニル尿素、DPP−4阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣薬、インクレチン模倣薬、インスリンとも併用可能である。
本化合物は、利尿剤、ACE阻害剤、ARBS、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
本発明の1つの実施態様は、1または2種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の1または複数の治療成分は、その治療成分の活性および/または安定性および/または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。
上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる態様に相当する。
このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。1つの実施態様では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。
よって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
以下の実施例で本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与える。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て利用可能な最高純度であり、反応は総て、要すれば、アルゴン(Ar)または窒素(N2)雰囲気中、無水条件下で行う。
AnaltechシリカゲルGFおよびE.Merckシリカゲル60 F−254薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーは、E. Merck Kieselgel 60(230〜400メッシュ)シリカゲルで行った。本適用で精製に使用したCombiFlash(登録商標)システムはIsco,Inc.から購入した。CombiFlash(登録商標)精製は、プレパックシリカゲルカラム、UV波長254nmを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒の組合せを用いて行った。
分取HPLCは、可変波長UV検出を用いるGilson分取システムまたは質量検出および可変波長UV検出の両方を用いるAgilent Mass Directed AutoPrep(MDAP)システムまたはUV/PDA検出を用いるWaters分取システムまたはShimadzu PREP LC 20APを用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Luna 5m C18(2) 100A、SunFire C18、XBridge C18、Atlantics T3を、精製に使用する条件に依存するカラム支持体を選択して精製に使用した。本化合物はCH3CNおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はCH3CNおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、0.1%TFA(CH3CNおよび水の両方に添加)または0.1%ギ酸を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、0.1%NH4OH(水に添加)または10mM重炭酸アンモニウムを使用した。
分析的HPLCは、0.02または0.1%TFA改質剤(各溶媒に添加)を含むCH3CNおよび水勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを用い、可変波長UV検出を備えたAgilentシステム、Shimadzu/Sciex LCMSを用いて行った。LC−MSは、PE Sciexシングル四重極150EX LC−MS、またはWaters ZQシングル四重極LC−MSまたはAgilent 1200系SL(検出器:Agilent 6140シングル四重極およびAgilent 1200 MWD SL)機のいずれかを用いて測定した。本化合物は、0.02%TFAもしくは0.1%ギ酸などの酸改質剤または5mM重炭酸アンモニウム(アンモニア水でpH10に調整)などの塩基改質剤を低パーセンテージで含むCH3CNおよび水の勾配用いて溶出する逆相カラム、例えば、Thermo Hypersil Gold C18を用いて分析した。明示されている場合、「酸性法」は、Waters Acquity UPLC HSS C18;1.8μ;2.1×50mm 50℃を用いた、水およびCH3CN中0.1%ギ酸(1.8分 流速0.9mL/分)を意味し、「塩基性法」は、Waters Acquity UPLC BEH C18;1.7μ;2.1×50mm 50℃を用いた、95:5 H2O+0.1%NH4OH:CH3CN(pH=9.4)および水勾配(1.8分 流速0.9mL/分)を意味し、「一晩塩基性法」は、Waters Acquity UPLC BEH C18;1.7μ;2.1×50mm 50℃を用いた、95:5 H2O+0.1%NH4OH:CH3CN(pH=9.4)および水勾配(16分 流速0.8mL/分)を意味する。
分取キラルSFCは、Thar/Waters分取SFCシステムを一波長UV検出またはPDA検出器とともに使用して行った。種々のキラルSFCカラム、例えば、Chiralpak IA、IC、AY、AD、OD、OJ、C2を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体CO2および補助溶媒、例えば、MeOH、EtOH、IPA、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを用いて溶出する。改質剤(0.1%のTFA、NH4OH、DEA)が必要に応じて使用される。
分析的キラルSFCは、Thar/Waters SFCシステムを可変波長UV検出またはPDA検出器とともに用いて行った。種々のキラルSFCカラム、例えば、Chiralpak IA、IB、IC、ID、AY、AD、AS、CCL4を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体CO2および補助溶媒、例えば、MeOH、EtOH、IPA、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤(0.1%のTFA、NH4OH、DEA)が必要に応じて使用される。
セライト(登録商標)は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Manville Corp.、デンバー、コロラド州の登録商標である。Isolute(登録商標)は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Biotage AB Corp.、スウェーデンの登録商標である。
核磁気共鳴スペクトルは、Bruker AVANCE 400またはBrucker DPX400またはVarian MR400 400MHz分光計を用いて400MHzで記録した。CDCl3はジュウテリオクロロホルムであり、DMSO−D6はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、MeODはテトラジュウテリオメタノールであり、CD2Cl2はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン(TMS)から低磁場側へ100万分の1(δ)で報告するか、またはNMR溶媒(例えば、CDCl3中CHCl3)中の残余プロトンシグナルに対して較正する。NMRデータの略号は次の通りである:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、dd=二重の二重線、dt=二重の三重線、app=明瞭、br=幅広。Jは、ヘルツで測定されたNMR結合定数を示す。
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Biotage Initiator(登録商標)またはCEMマイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。
ポリマーに基づく官能基(酸、塩基、金属キレーターなど)を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Applied Separationsから入手可能なNH2アミノプロピルSPE−ed SPEカートリッジおよびUnited Chemical Technologies,Inc.から入手可能なジエチルアミノSPEカートリッジを含まれる。
実施例で使用した一般法:
酸性法(分析)
HPLCシステム: Agilent 1200系SL
質量スペクトル検出器: Agilent 6140シングル四重極
第2検出器: Agilent 1200 MWD SL
溶離液A: 水中0.1%ギ酸
溶離液B: CH3CN
流速: 0.9ml/分
カラム: Waters Acquity UPLC HSS C18;1.8μ;2.1×50mm
カラム温度: 50℃
キャピラリ電圧: ESポジティブでは3000V(ESネガティブでは2700V)
フラグメンター/ゲイン: ESポジティブでは190(ESネガティブでは160)
ゲイン: 1
乾燥ガス流: 12.0L/分
ガス温度: 345℃
ネブライザー圧力: 60psig
スキャン範囲: 125〜1000amu
イオン化モード: エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブの切り替え
塩基性法(分析)
HPLCシステム: Agilent 1200系SL
質量スペクトル検出器: Agilent 6140シングル四重極
第2検出器: Agilent 1200 MWD SL
溶離液A: 95:5 H2O+0.1%NH4OH:CH3CN(pH=9.4)
溶離液B: CH3CN
流速: 0.9ml/分
カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18;1.7μ;2.1×50mm
カラム温度: 50℃
キャピラリ電圧: ESポジティブでは3000V(ESネガティブでは2700V)
フラグメンター/ゲイン: ESポジティブでは190(ESネガティブでは160)
ゲイン: 1
乾燥ガス流: 12.0L/分
ガス温度: 345℃
ネブライザー圧力: 60psig
スキャン範囲: 125〜1000amu
イオン化モード: エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブの切り替え
一晩塩基性法(分析)
HPLCシステム: Agilent 1200系SL
質量スペクトル検出器: Agilent 6140シングル四重極
第2検出器: Agilent 1200 MWD SL
溶離液A: 95:5 H2O+0.1%NH4OH:CH3CN(pH=9.4)
溶離液B: CH3CN
流速: 0.8ml/分
カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18;1.7μ;2.1×50mm
カラム温度: 50℃
キャピラリ電圧: ESポジティブでは3000V(ESネガティブでは2700V)
フラグメンター/ゲイン: ESポジティブでは190(ESネガティブでは160)
ゲイン: 1
乾燥ガス流: 12.0L/分
ガス温度: 345℃
ネブライザー圧力: 60psig
スキャン範囲: 125〜800amu
イオン化モード: エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブの切り替え
略号は下表に挙げる。他の総ての略号はACSスタイルガイド(American Chemical Society、ワシントンDC、1986)に記載の通りである。
実施例1. 5−シクロプロピル−1−{3−[3−(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物)
1a)3−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド
DCM(20mL)中、3−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸(0.730g、5.13mmol)、HATU(1.95g、5.13mmol)、ジメチルアミン(THF中2M、3.08mL)、およびDIPEA(1.79mL、10.3mmol)の溶液を4時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固し、シリカクロマトグラフィー(EtOAc/石油40〜100%勾配)により精製し、生成物(0.591g、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.07 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.89 (1H, s), 2.71 (1H, dd), 2.60-2.27 (3H, m), 2.27-2.08 (1H, m), 1.97-1.86 (2H, m), 1.86-1.63 (1H, m)。
1b)トリフルオロメタンスルホン酸3−ジメチルカルバモイル−シクロヘクス−1−エニルエステル
−78℃で窒素フラッシュ下、乾燥THF(35mL)中、3−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド(0.591g、3.49mmol)の溶液をNaHMDS(THF中1M、4.191mL)でゆっくり処置した。20分後、THF(8mL)中、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(1.50g、4.19mmol)の溶液を加えた。この混合物を一晩室温に温めた。この反応物を水で急冷し、濃縮した後、EtOAcと水とで分液した。有機相を水およびNaHCO3水溶液、次いで、ブラインで洗浄した後、それを乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それ以上精製せずに使用した(1.35g、定量的)。
1c)5−シクロプロピル−1−[3−(3−ジメチルカルバモイル−シクロヘクス−1−エニル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
EtOH(3mL)およびトルエン(9mL)中、トリフルオロメタンスルホン酸3−ジメチルカルバモイル−シクロヘクス−1−エニルエステル(0.737g、2.45mmol)、5−シクロプロピル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.600g、1.63mmol)、Na2CO3水溶液(3M、1.640mL)およびPd(PPh3)4(0.142g、0.12mmol)の撹拌混合物を還流下で2時間加熱した。冷却後、この混合物をEtOAc(30mL)と水(20mL)とで分液した。有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した後、それを乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。10〜80%EtOAC/石油で溶出するシリカ精製により生成物(0.160g、25%)を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 394 (M + H) +, 1.38 (保持時間), 塩基性法。
1d)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(シスラセミ化合物)
EtOH(15mL)中、5−シクロプロピル−1−[3−(3−ジメチルカルバモイル−シクロヘクス−1−エニル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.16g、0.41mmol)の溶液をPd/C(16mg)で処理し、水素雰囲気下で2時間振盪した。触媒を濾去し、溶液を濃縮した。20〜80%EtOAc/石油で溶出するシリカカラム、25gにより精製し、トランス異性体(10mg)を得た: LC-MS m/z 396 (M + H) +, 1.40 (保持時間), 塩基性法。
シス異性体(80mg):LC-MS m/z 396(M + H) +, 1.39 (保持時間)、塩基性法。
1e)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物)
EtOH(1.5mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(シスラセミ化合物)(0.080g、0.20mmol)の撹拌溶液をNaOH水溶液(2M、0.51mL)で処理した。24時間後、この混合物をEtOAcと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した(2倍)。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮して生成物(0.058g、75%)を得た。LC-MS m/z 382(M + H) +, 1.04 (保持時間)、塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.25 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.49-7.42 (2H, m), 7.42-7.31 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.89-2.66 (5H, m), 2.20-2.04 (1H, m), 1.90-1.77 (3H, m), 1.71 (1H, d), 1.67-1.32 (4H, m), 0.89-0.76 (2H, m), 0.60-0.47 (2H, m)。
実施例2. 5−シクロプロピル−1−{3−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物)
2a) 5−シクロプロピル−1−[3−(3−オキソ−シクロヘキシル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン(4mL)および水(0.4mL)中、5−シクロプロピル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.215g、0.60mmol)、シクロへキセノン(0.048g、0.50mmol)、Et3N(0.10mL、0.75mmol)、および[Rh(cod)Cl]2(0.015g、0.025mmol)の混合物を窒素下、90℃で16時間撹拌した。冷却後、この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し(2回)、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮乾固した。残渣を、EtOAc/石油10〜30%で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物(0.210g、定量的)を得た。LC-MS m/z 339 (M + H)+, 1.36 (保持時間)。
2b) 1−{3−[3−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロヘキシル]−フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
MeOH(1.8mL)中、5−シクロプロピル−1−[3−(3−オキソ−シクロヘキシル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステルおよびt−ブチルカルバゼートの溶液を90分間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。AcOH中、この残渣の撹拌溶液をNaBH3CNで処理した。1時間後、この混合物をNaOH水溶液(1M)で処理し、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、EtOAc/石油30%で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、2つの立体異性体を得た:
画分1:(0.058g、%)。LC-MS m/z 455 (M + H)+, 1.55 (保持時間)。
画分2:(0.076g、%)。LC-MS m/z 455 (M + H)+, 1.49 (保持時間)。
画分2はその後、続いての誘導体化およびX線結晶学により、シス−ジアステレオ異性体のラセミ混合物であることが示された。
2c)5−シクロプロピル−1−[3−(3−ヒドラジノ−シクロヘキシル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
HCl(ジオキサン4M中、3mL)中、シス−ラセミ1−{3−[3−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロヘキシル]−フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.076g、0.17mmol)の溶液を4時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固して生成物(0.067g、定量的)を得た。LC-MS m/z 355 (M + H)+, 1.24 (保持時間)。
2d)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物)
エタノール(2mL)中、5−シクロプロピル−1−[3−(3−ヒドラジノ−シクロヘキシル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(50mg、0.13mmol)、2−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−シクロヘキサノン(20mg、0.13mmol)およびNaOAc(25mg、0.31mmol)の混合物を70℃で16時間撹拌した。この混合物を濃縮した。生成物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。この生成物を濾過し、蒸発乾固した。粗材料をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LC-MS m/z 431(M + H)+, 1.18 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.09 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.46-7.42 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.38-7.34 (2H, m), 4.38-4.27 (1H, m), 2.84-2.74 (1H, m), 2.69 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.38 (1H, q), 2.19-2.08 (3H, m), 2.08-1.95 (3H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.85-1.73 (2H, m), 1.63 (1H, d), 1.58 (1H, d), 0.98-0.89 (2H, m), 0.70-0.61 (2H, m)。
実施例3. 5−シクロプロピル−1−{3−[3−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物)
3a)3−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル
乾燥MeCN(20mL)中、3−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸(1.50g、10.6mmol)および臭化ベンジル(1.38mL、11.6mmol)の撹拌混合物をDBU(1.66mL、11.1mmol)で処理した。18時間後、この混合物を真空濃縮した後、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3、次いで、1N HCl、水、次いで、ブラインで洗浄した後、それを乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮乾固した。石油中5〜40%EtOAcで溶出するシリカカラム、50g SNAPにより精製し、生成物(2.11g、86%)を得た。LC-MS m/z 250 (M + NH4) +, 1.31 (保持時間)。
3b)3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘクス−2−エンカルボン酸 ベンジルエステル
乾燥THF(100mL)中、3−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル(2.11g、12.5mmol)およびN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(5.35g、15.0mmol)の撹拌溶液を−78℃で窒素フラッシュ下、NaHMDS(THF中1M、15mL)でゆっくり処理した。この溶液を冷浴で一晩温めた。少量の水で急冷した後、混合物を濃縮し、その後、Et2Oと水とで分液した。有機層を水およびNaHCO3水溶液(2回)、次いでブラインで洗浄した後、それを乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それ以上精製せずに使用した(4.01g、88%)。
3c)1−[3−(3−ベンジルオキシカルボニル−シクロヘクス−1−エニル)−フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
EtOH(6mL)およびトルエン(20mL)中、3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘクス−2−エンカルボン酸ベンジルエステル(2.05g、6.80mmol)、5−シクロプロピル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(1.67g、4.54mmol)、Na2CO3水溶液(3M、4.54mL)およびPd(PPh3)4(0.393g、0.34mmol)の撹拌混合物を還流下で2時間加熱した。冷却後、この混合物をEtOAc(70mL)と水(40mL)とで分液した。有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固し、シリカクロマトグラフィー(EtOAc/石油5〜35%勾配)により精製し、生成物(0.365g、33%)を得た。LC-MS m/z 457 (M + H) +, 1.62 (保持時間)。
3d)1−[3−((1R,3S)−3−カルボキシ−シクロヘキシル)−フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
EtOH(30mL)中、1−[3−(3−ベンジルオキシカルボニル−シクロヘクス−1−エニル)−フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.365g、0.80mmol)の溶液をPd/C(0.04g)で処理し、この混合物を水素雰囲気下で18時間振盪した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、生成物(0.277g、94%)を得た。LC-MS m/z 369 (M + H) +, 1.09 (保持時間)。
3e)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(シス−ラセミ化合物)
DCM(2mL)中、1−[3−(3−カルボキシ−シクロヘキシル)−フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.035g、0.10mmol)、HATU(0.036g、0.10mmol)、ピペリジン(0.010g、0.11mmol)およびDIPEA(0.033mL、0.19mmol)の溶液を2時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。EtOAc/ヘキサン10〜50%で溶出するシリカ精製により生成物(0.013g、31%)を得、NMRによりシス異性体として同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 436 (M + H) +, 1.51 (保持時間), 塩基性法。
3f)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物)
EtOH(0.4mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.013g、0.03mmol)の撹拌溶液をNaOH水溶液(2M、0.075mL)で処理した。60時間後、この混合物をEtOAcと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を1N HClで酸性化し、EtOAc中に抽出した(2回)。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮し、生成物(0.011g、87%)を得た。LC-MS m/z 422 (M + H) +, 1.11 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.21 (1H, s), 7.94-7.89 (1H, m), 7.49-7.29 (4H, m), 3.44 (4H, d), 2.83-2.71 (2H, m), 2.15-2.04 (1H, m), 1.89-1.63 (4H, m), 1.63-1.33 (10H, m), 0.92-0.76 (2H, m), 0.62-0.47 (2H, m)。
実施例4. 1−[3−(3−{7−アザスピロ[4.5]デカン−7−カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物)
4a)1−[3−(3−{7−アザスピロ[4.5]デカン−7−カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(シス−ラセミ化合物)
DCM(1mL)中、1−[3−((1R,3S)−3−カルボキシ−シクロヘキシル)−フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.070g、0.19mmol)、HATU(0.072g、0.19mmol)、7−アザスピロ[4.5]デカン(0.032g、0.23mmol)およびDIPEA(0.066mL、0.38mmol)の溶液を2時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。EtOAc/ヘキサン10〜45%で溶出するシリカ精製により生成物(0.025g、27%)を得、NMRによりシス異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 490 (M + H) +, 1.65 (保持時間)。
4b)1−[3−(3−{7−アザスピロ[4.5]デカン−7−カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物)
EtOH(0.5mL)中、1−[3−(3−{7−アザスピロ[4.5]デカン−7−カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.025g、0.05mmol)の撹拌溶液をNaOH水溶液(2M、0.128mL)で処理した。60時間後、この混合物をEtOAcと水とで分液した。有機層を水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を1N HClで酸性化し、EtOAc中に抽出した(2回)。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した、生成物(0.017g、70%)を得た。LC-MS m/z 476(M + H) +, 1.24 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.21 (1H, s), 7.94-7.89 (1H, m), 7.49-7.42 (2H, m), 7.42-7.28 (2H, m), 3.49-3.37 (2H, m), 3.22 (2H, s), 2.87-2.72 (2H, m), 2.15-2.01 (1H, m), 1.90-1.10 (20H, m), 0.90-0.74 (2H, m), 0.62-0.46 (2H, m)。
実施例5. 5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物)
5a)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボキン酸メチルエステル
DCM(1mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.050g、0.14mmol)、HATU(0.052g、0.14mmol)、2−プロピルピペリジン(0.021g、0.16mmol)およびDIPEA(0.047mL、0.27mmol)の溶液を2時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。EtOAc/ヘキサン20〜40%で溶出するシリカ精製により生成物(0.035g、54%)を得、NMRにより、シス−シクロヘキシル間を有する2ピペリジンジアステレオ異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 478 (M + H) +, 1.63/1.64 (保持時間)。
5b)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物)
EtOH(0.5mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.035g、0.07mmol)の撹拌溶液をNaOH水溶液(2M、0.183mL)で処理した。60時間後、この混合物をEtOAcと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を1N HClで酸性化し、EtOAc中に抽出した(2回)。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮し、生成物:2ピペリジンジアステレオ異性体とシス−シクロヘキシル環の混合物(0.025g、74%)を得た。LC-MS m/z 464 (M + H) +, 1.24/1.26 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.24 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.49-7.28 (4H, m), 4.64 (0.6H, s), 4.33 (0.4H, d), 4.10-3.98 (0.4H, m), 3.78 (0.6H, d), 3.13-2.90 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.15-2.01 (1H, m), 1.85-1.10 (18H, m), 1.00-0.72 (5H, m), 0.62-0.46 (2H, m)。
実施例6. 5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
6a)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
DCM(1mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.042g、0.11mmol)、HATU(0.043g、0.11mmol)、2,2−ジメチルピロリジン(0.014g、0.14mmol)およびDIPEA(0.040mL、0.23mmol)の溶液を18時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。EtOAc/ヘキサン5〜35%で溶出するシリカ精製により生成物(0.031g、60%)を得、NMRによりシス−シクロヘキシルジアステレオ異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 450 (M + H) +, 1.57 (保持時間)。
6b)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ化合物)
EtOH(1mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.031g、0.07mmol)の撹拌溶液をNaOH水溶液(2M、0.345mL)で処理した。18時間後、この混合物をEtOAcと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を1N HClで酸性化し、EtOAc中に抽出した(2回)。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮し、生成物:シクロヘキシル環に関するシス−ジアステレオ異性体(0.018g、60%)を得た。LC-MS m/z 436 (M + H) +, 1.20 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.23 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.49-7.30 (4H, m), 3.54 (2H, t), 2.78-2.66 (1H, m), 2.60-2.53 (1H, m), 2.15-1.98 (1H, m), 1.90-1.62 (8H, m), 1.62-1.38 (4H, m), 1.33 (6H, d), 0.89-0.74 (2H, m), 0.61-0.47 (2H, m)。
実施例7. 1−[3−(3−{1−アザスピロ[4.5]デカン−1−カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物)
7a)1−[3−(3−{1−アザスピロ[4.5]デカン−1−カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
DCM(4mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.160g、0.43mmol)、HATU(0.165g、0.43mmol)、1−アザスピロ[4.5]デカン(0.094g、0.52mmol)およびDIPEA(0.140mL、1.09mmol)の溶液を2時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。EtOAc/ヘキサン10〜50%で溶出するシリカ精製により生成物(0.047g、22%)を得、NMRによりシス−シクロヘキシルジアステレオ異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 490 (M + H) +, 1.68 (保持時間)。
7b)1−[3−(3−{1−アザスピロ[4.5]デカン−1−カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ化合物)
EtOH(1mL)中、1−[3−(3−{1−アザスピロ[4.5]デカン−1−カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.047g、0.10mmol)の撹拌溶液をNaOH水溶液(2M、0.240mL)で処理した。60時間後、この混合物をEtOAcと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を1N HClで酸性化し、EtOAc中に抽出した(2回)。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮し、シクロヘキシル環に関するシス−ジアステレオ異性体である生成物(0.039g、85%)を得た。LC-MS m/z 476 (M + H) +, 1.27 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.23 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.49-7.42 (2H, m), 7.42-7.37 (1H, m), 7.35 (1H, d), 3.54 (2H, t), 2.79-2.66 (1H, m), 2.59 (1H, dd), 2.15-2.02 (1H, m), 1.89-1.67 (8H, m), 1.67-1.33 (7H, m), 1.33-1.15 (5H, m), 1.15-1.01 (2H, m), 0.86-0.74 (2H, m), 0.61-0.47 (2H, m)。
実施例8. 1−{3−[3−(2−ブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ化合物)
8a)1−{3−[3−(2−ブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
DCM(4mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.200g、0.54mmol)、HATU(0.206g、0.54mmol)、2−ブチルピロリジン(0.107g、0.65mmol)およびDIPEA(0.236mL、1.36mmol)の溶液を18時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。EtOAc/ヘキサン10〜60%で溶出するシリカ精製により生成物(0.086g、33%)を得、NMRによりシス−シクロヘキシルジアステレオ異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 478 (M + H) +, 1.63 (保持時間)。
8bおよび8c)1−{3−[3−(2−ブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ化合物)
EtOH(3mL)中、1−{3−[3−(2−ブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.086g、0.18mmol)の撹拌溶液をNaOH水溶液(2M、0.900mL)で処理した。36時間後、この混合物をEtOAcと水とで分液した。水層を1N HClで酸性化し、EtOAc中に抽出した(2回)。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、HPLCを用いて精製し、以下のジアステレオ異性体混合物を得、X線結晶学により立体異性体的に割り付けた(シス−シクロヘキシル、2−ブチルピロリジン−1−カルボニル中心においてR、S、各画分は4つのあり得る異性体をやや異なる割合で含有する):
画分1(8b)(0.018g、22%):4つのジアステレオ異性体,LC-MS m/z 464 (M + H) +, 4.92/5.02 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.41-12.15 (1H, m), 7.95-7.89 (1H, m), 7.55-7.31 (4H, m), 3.89 (1H, d), 3.63-3.41 (2H, m), 2.79-2.66 (1H, m), 2.58 (1H, d), 2.15-2.03 (1H, m), 1.89-1.17 (18H, m), 0.96-0.78 (5H, m), 0.60-0.48 (2H, m)。
画分2(8c)(8(0.017g、21%):4つのジアステレオ異性体、LC-MS m/z 464(M + H) + 4.90/5.00 (保持時間)、塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.42-12.12 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.49-7.31 (4H, m), 3.96-3.83 (1H, m), 3.56-3.43 (2H, m), 2.79-2.65 (1H, m), 2.62-2.54 (1H, m), 2.15-2.03 (1H, m), 1.92-1.71 (7H, m), 1.67-1.15 (11H, m), 0.95-0.74 (5H, m), 0.59-0.47 (2H, m)
実施例9. 1−[3−(3−{1H,4H,5H,6H,7H,8H−シクロヘプタ[c]ピラゾール−1−イル}シクロヘキシル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物)
9a)2−[1−ジメチルアミノ−メト−(E)−イリデン]−シクロヘプタノン
シクロヘプタノン(0.50g、4.46mmol)およびDMF−ジメチルアセタール(0.53g、4.46mmol)の混合物を130℃で24時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。残渣をトルエンで処理し、再び真空下で濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 168 (M + H) +, 1.20 (保持時間)。
9b)1−[3−(3−{1H,4H,5H,6H,7H,8H−シクロヘプタ[c]ピラゾール−1−イル}シクロヘキシル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シス−ラセミ化合物)
エタノール(2mL)中、2−[1−ジメチルアミノ−メト−(E)−イリデン]−シクロヘプタノン(0.043g、0.26mmol)、5−シクロプロピル−1−[3−(3−ヒドラジノ−シクロヘキシル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(0.100g、0.26mmol)およびNaOAc(0.050g、0.61mmol)の混合物を70℃で16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、MeOH/THF(1:1、5mL)で希釈し、LiOH水溶液(1M、2mL)で処理し、室温で撹拌した。時間後、この混合物をクエン酸(5%水溶液)で酸性化し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、生成物(0.018g、32%)を得た。LC-MS m/z 445(M + H)+, 1.19 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.00 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.51 (1H, t), 7.49-7.38 (3H, m), 4.67-4.52 (1H, m), 3.03-2.95 (1H, m), 2.92 (2H, t), 2.67-2.60 (2H, m), 2.18-2.12 (2H, m), 2.12-1.96 (4H, m), 1.95-1.86 (3H, m), 1.80-1.74 (2H, m), 1.73-1.64 (3H, m), 1.63-1.54 (1H, m), 0.93-0.86 (2H, m), 0.64-0.59 (2H, m)。
実施例10. 1−[3−(3−{1H,4H,5H,6H−シクロペンタ[c]ピラゾール−1−イル}シクロペンチル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
10a)2−[1−ジメチルアミノ−メト−(E)−イリデン]−シクロヘプタノン
シクロペンタノン(0.50g、5.94mmol)およびDMF−ジメチルアセタール(0.71g、5.94mmol)の混合物を100℃で20時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。残渣をトルエンで処理し、再び真空下で濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 140 (M + H) +, 0.93 (保持時間)。
10b)5−シクロプロピル−1−[3−(3−オキソ−シクロペンチル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン(14mL)および水(2mL)中、5−シクロプロピル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.215g、0.60mmol)、シクロペンテノン(0.35g、4.26mmol)、Et3N(0.89mL、6.39mmol)および[Rh(cod)Cl]2(0.11g、0.21mmol)の混合物を窒素下、100℃で2時間撹拌した。冷却後、この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し(2回)、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮乾固した。残渣を、EtOAc/石油30〜60%で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物(0.98g、定量的)を得た。LC-MS m/z 325 (M + H)+, 1.25 (保持時間)。
10c)1−{3−[3−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロペンチル]−フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
MeOH(15mL)中、5−シクロプロピル−1−[3−(3−オキソ−シクロヘキシル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.98g、3.02mmol)およびt−ブチルカルバゼート(0.41g、3.02mmol)の溶液を90分間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。AcOH(15mL)中、残渣の撹拌溶液をNaBH3CN(0.20g、3.02mmol)で処理した。1時間後、この 混合物をNaOH水溶液(1M)で処理し、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、EtOAc/石油30%で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物(1.5g、定量的)をジアステレオ異性体の混合物として得た。LC-MS m/z 441 (M + H)+, 1.47 (保持時間)。
10d)5−シクロプロピル−1−[3−(3−ヒドラジノ−シクロペンチル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
HCl(ジオキサン中4M、27mL)中、1−{3−[3−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロペンチル]−フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(1.20g、2.72mmol)の溶液を5時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固し、生成物(1.10g、定量的)を得た。LC-MS m/z 341 (M + H)+, 1.20 (保持時間)。
10e)1−[3−(3−{1H,4H,5H,6H−シクロペンタ[c]ピラゾール−1−イル}シクロペンチル)フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
エタノール(2mL)中、2−[1−ジメチルアミノ−メト−(E)−イリデン]−シクロペンタノン(0.037g、0.27mmol)、5−シクロプロピル−1−[3−(3−ヒドラジノ−シクロペンチル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(0.100g、0.27mmol)およびNaOAc(0.052g、0.64mmol)の混合物を70℃で16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、MeOH/THF(1:1、5mL)で希釈し、LiOH水溶液(1M、2mL)で処理し、室温で撹拌した。24時間後、この混合物をクエン酸(5%水溶液)で酸性化し、EtOAc中に抽出した(3回)。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣をEtOAc/MeOH(勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物(0.025g、32%)をシス−およびトランス−ジアステレオ異性体の混合物として得た。LC-MS m/z 403(M + H)+, 1.10 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.99 (1H, s), 7.55-7.45 (3H, m), 7.41-7.37 (1H, m), 7.15 (1H, 2xs), 4.82-4.69 (1H, m), 3.65-3.53 (0.5H, m), 2.84-2.78 (2H, m), 2.65-2.53 (4H, m), 2.49-2.15 (5H, m), 2.12-2.02 (2H, m), 1.91-1.79 (0.5H, m), 0.94-0.86 (2H, m), 0.67-0.59 (2H, m)。
実施例11. 5−シクロプロピル−1−(3−{3−[2−(3−メチルブチル)ピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ化合物)
11a)5−シクロプロピル−1−(3−{3−[2−(3−メチルブチル)ピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
DCM(1mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.072g、0.20mmol)、HATU(0.074g、0.20mmol)、2−(3−メチルブチル)ピロリジン(0.039g、0.27mmol)およびDIPEA(0.085mL、0.49mmol)の溶液を16時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。EtOAc/ヘキサン10〜50%で溶出するシリカ精製により生成物(0.030g、31%)を得、NMRによりシス−シクロヘキシルジアステレオ異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 492 (M + H) +, 1.66 (保持時間), 塩基性法。
11b)5−シクロプロピル−1−(3−{3−[2−(3−メチルブチル)ピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ化合物)
EtOH(0.5mL)中、5−シクロプロピル−1−(3−{3−[2−(3−メチルブチル)ピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.030g、0.06mmol)の撹拌溶液をNaOH水溶液(2M、0.152mL)で処理した。60時間後、この混合物をEtOAcと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を1N HClで酸性化し、EtOAc中に抽出した(2回)。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮し、生成物(0.017g、58%)をシスジアステレオ異性体の混合物として得た。LC-MS m/z 478 (M + H) +, 1.25/1.26 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.37-12.10 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.49-7.30 (4H, m), 3.94-3.81 (1H, m), 3.56-3.43 (1H, m), 3.28-3.15 (1H, m), 2.79-2.64 (1H, m), 2.63-2.54 (1H, m), 2.15-2.03 (1H, m), 1.91-1.71 (7H, m), 1.61-1.37 (6H, m), 1.29-0.93 (4H, m), 0.93-0.79 (8H, m), 0.60-0.47 (2H, m)。
実施例12. 5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−シクロプロピルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ化合物)
12a)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−シクロプロピルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
DCM(1mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.072g、0.20mmol)、HATU(0.074g、0.20mmol)、2−シクロプロピルピロリジン(0.040g、0.27mmol)およびDIPEA(0.085mL、0.49mmol)の溶液を16時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。EtOAc/ヘキサン15〜60%で溶出するシリカ精製により生成物(0.029g、32%)を得、NMRによりシス−シクロヘキシルジアステレオ異性体として同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 462 (M + H) +, 1.53 (保持時間), 塩基性法。
12b)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−シクロプロピルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ化合物)
EtOH(0.5mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−シクロプロピルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.029g、0.06mmol)の撹拌溶液をNaOH水溶液(2M、0.157mL)で処理した。60時間後、この混合物をEtOAcと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を1N HClで酸性化し、EtOAc中に抽出した(2回)。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮し、生成物(0.016g、57%)をシス−ジアステレオ異性体の混合物として得た。LC-MS m/z 448(M + H) +, 1.13 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.39-12.03 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.49-7.30 (4H, m), 3.80-3.71 (0.5H, m), 3.69-3.58 (0.5H, m), 3.58-3.43 (1H, m), 3.43-3.34 (1H, m), 2.80-2.65 (1.5H, m), 2.63-2.55 (0.5H, m), 2.24-2.05 (1H, m), 2.03-1.94 (1H, m), 1.91-1.73 (6H, m), 1.73-1.34 (6H, m), 0.99-0.73 (3H, m), 0.55-0.41 (3H, m), 0.41-0.04 (2H, m)。アミドに近いピークは回転異性体である。
実施例13. 1−{3−[3−(2−シクロブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ化合物)
13a)1−{3−[3−(2−シクロブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
DCM(1mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−(2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.072g、0.20mmol)、HATU(0.074g、0.20mmol)、2−シクロブチルピロリジン(0.034g、0.27mmol)、およびDIPEA(0.085mL、0.49mmol)の溶液を16時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。EtOAc/ヘキサン15〜50%で溶出するシリカ精製により生成物(0.034g、37%)を得、NMRによりシス−シクロヘキシルジアステレオ異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 476 (M + H) +, 1.59/1.61 (保持時間), 塩基性法。
13b)1−{3−[3−(2−シクロブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ化合物)
EtOH(0.5mL)中、1−{3−[3−(2−シクロブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.034g、0.07mmol)の撹拌溶液をNaOH水溶液(2M、0.179mL)で処理した。60時間後、この混合物をEtOAcと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を1N HClで酸性化し、EtOAc中に抽出した(2回)。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮し、生成物(0.022g、67%)をシス−ジアステレオ異性体の混合物として得た。LC-MS m/z 462 (M + H) +, 1.17/1.19 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.22 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.50-7.30 (4H, m), 4.11-3.96 (1H, m), 3.59-3.39 (2H, m), 2.83-2.66 (1H, m), 2.66-2.54 (1H, m), 2.46-2.34 (1H, m), 2.17-2.03 (1H, m), 1.90-1.29 (18H, m), 0.91-0.73 (2H, m), 0.60-0.46 (2H, m)。
実施例14. 5−シクロプロピル−1−{3−[(シス)−3−(6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ)
14a)5−シクロプロピル−1−[3−(3−オキソ−シクロヘキシル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
水(23mL)および1,4−ジオキサン(3mL)中、2−シクロヘキセン−1オン(650mg、6.79mmol)、5−シクロプロピル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(2.50g、6.79mmol)、[RhCl(cod)]2(170mg、0.34mmol)およびTEA(1.41mL、10.19mmol)の混合物を100℃で2時間撹拌し、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、H2OとEtOAcとで分液した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をBiotage(30%〜60%EtOAc/石油)により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た(2.1g、92%)。LC-MS m/z 339 (M + H)+, 1.39 (保持時間)。
14b)1−{3−[3−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロヘキシル]−フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
メタノール(31.0mL)中、5−シクロプロピル−1−[3−(3−オキソ−シクロヘキシル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(2.1g、6.21mmol)およびtert−ブチルカルバゼート(840mg、6.21mmol)を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸に溶かした。NaCNBH3(410mg、6.21mmol)を室温で加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、NaOH(1M)で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過後、有機層を真空下で濃縮乾固した。Biotage(25%EtOAc/石油、次いで40%EtOAc/石油)により精製し、2つのジアステレオ異性体を分離した:
トランスジアステレオ異性体(1.21g、43%)。LC-MS m/z 455 (M + H)+, 1.54 (保持時間)。
シスジアステレオ異性体(1.57g、56%)。LC-MS m/z 455(M + H)+, 1.51(保持時間)。
14c)5−シクロプロピル−1−[3−(3−(シス)−ヒドラジノ−シクロヘキシル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステルHCl
1−{3−[3−(シス)−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロヘキシル]−フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(1.57g、3.45mmol)をEtOAc中HCl(35mL、飽和)中、室温で2時間撹拌した。この反応物を濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た。HCl塩(1.2g、100%)。LC-MS m/z 355 (M + H)+, 1.28 (保持時間)。
14d)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(シス)−(6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ化合物)
2−メチルシクロペンタノン(0.50g、5.09mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(677μl、5.09mmol)およびトルエン(2mL)の混合物を100℃で16時間加熱した。この反応物を濃縮し、2−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−5−メチル−シクロペンタノンを得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。エタノール(2.0mL)中、5−シクロプロピル−1−[3−(シス)−(3−ヒドラジノ−シクロヘキシル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステルHCl(100mg、0.26mmol)および2−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−5−メチル−シクロペンタノン(46mg、0.26mmol)の混合物を70℃で16時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣をLiOH(2mL、1M、水溶液)およびMeOH:THF(1:1、5mL)で処理し、室温で16時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、pHをpH4に調整し(クエン酸5%)、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固した。分取HPLCにより精製し、生成物(17mg、11%)を得た。LC-MS m/z 431 (M + H)+, 1.20 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (1H, s), 7.50-7.43 (2H, m), 7.43-7.35 (2H, m), 7.06 (1H, s), 4.24-4.15 (2H, m), 2.95-2.85 (1H, m), 2.13-2.09 (1H, m), 2.07-1.77 (8H, m), 1.55 (2H, s), 1.23 (3H, dd), 1.01 (2H, s), 0.85-0.77 (2H, m), 0.58-0.45 (2H, m)。
実施例15. 5−シクロプロピル−1−{3−[3−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−シクロペンチル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
15a) 5−シクロプロピル−1−[3−(3−オキソ−シクロペンチル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
水(10mL)および1,4−ジオキサン(2mL)中、2−シクロペンテノン(250mg、3.04mmol)、5−シクロプロピル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(1.12g、3.04mmol)、[RhCl(cod)]2(80mg、0.15mmol)およびTEA(0.63mL、4.57mmol)の混合物を100℃で2時間、および室温で16時間撹拌した。この混合物をH2OとEtOAcとで分液した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。シリカクロマトグラフィー(30%〜60%EtOAc/石油)により生成物(0.98g、100%)を得た。LC-MS m/z 325 (M + H)+, 1.25 (保持時間)。
15b)1−{3−[3−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロペンチル]−フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
メタノール(15.1mL)中、5−シクロプロピル−1−[3−(3−オキソ−シクロペンチル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(980mg、3.02mmol)およびtert−ブチルカルバゼート(410mg、3.02mmol)を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸に溶かした。NaCNBH3(200mg、3.02mmol)を室温で加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、NaOH(1M)で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固し、生成物(1.5g、100%)を得た。LC-MS m/z 441 (M + H)+, 1.47 (保持時間)。
15c)5−シクロプロピル−1−[3−(3−ヒドラジノ−シクロペンチル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
1−{3−[3−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロペンチル]−フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(1.2g、2.72mmol)を室温で2時間EtOAc中HCl(飽和)中で撹拌した。この反応物を真空下で濃縮乾固し、標題化合物を黄色固体として得た。HCl塩。(1.1g、100%)。LC-MS m/z3 41 (M + H) +, 1.20 (保持時間)。
15d)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−シクロペンチル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
MeOH(3mL)中、2−ジメチルアミノメチレン−シクロヘキサン−1,3−ジオン[J. Med. Chem., 2011, 54(14), 5070](337mg、0.90mmol)の撹拌溶液をシスおよびトランス5−シクロプロピル−1−[3−(3−ヒドラジノ−シクロペンチル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(150mg、0.90mmol)で処理した。この混合物を5時間加熱還流した後、室温まで冷却し、濾過した。Biotage(100%EtOAc)により精製し、生成物(200mg、50%)を得た。LC-MS m/z 445 (M + H)+, 1.39 (保持時間)。
15e)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−シクロペンチル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
THF:MeOH(1:1、2mL)および水(2mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−シクロペンチル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(48mg、0.09mmol)の撹拌混合物をLiOH(18mg、0.43mmol)で処理した。24時間後、この反応物を水で希釈し、pHをpH4(クエン酸5%)に調整した。この生成物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。分取HPLCにより精製し、生成物(46mg、100%)を得た。LC-MS m/z 431 (M + H)+, 1.04 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.00 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.60 (0.6H, s), 7.54-7.46 (2.4H, m), 7.44-7.37 (1H, m), 5.08-5.00 (0.4H, m), 5.00-4.91 (0.6H, m), 3.77-3.67 (0.4H, m), 3.43-3.37 (0.6H, m), 3.00-2.95 (2H, m), 2.67-2.59 (0.6H, m), 2.54-2.12 (9H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.95-1.83 (0.4H, m), 0.94-0.88 (2H, m), 0.66-0.61 (2H, m)。
実施例16. 5−シクロプロピル−1−[3−(3−{6−プロピル−1H,4H,5H,6H−シクロペンタ[c]ピラゾール−1−イル}シクロヘキシル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ)
2−プロピルシクロペンタノン(0.50g、3.96mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(526μl、3.96mmol)およびトルエン(1mL)の撹拌混合物を100℃で16時間加熱した。この反応物を濃縮して2−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−5−プロピル−シクロペンタノンを得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。エタノール(2.0mL)中、5−シクロプロピル−1−[3−(3−ヒドラジノ−シクロヘキシル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステルHCl(100mg、0.26mmol)および2−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−5−プロピル−シクロペンタノン(46mg、0.26mmol)の撹拌混合物を16時間70℃に加熱した。この反応物を濃縮し、残渣をLiOH(2mL、1M、水溶液)およびMeOH:THF(1:1、5mL)で処理し、室温で16時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、pHをpH4に調整した(クエン酸5%)。生成物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。分取HPLCにより精製し、生成物(65mg、53%)を得た。LC-MS m/z 459 (M + H)+, 1.25 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.99 (1H, d), 7.54-7.37 (4H, m), 7.27 (1H, s), 4.32 (1H, s), 3.25 (1H, s), 2.99-2.88 (1H, m), 2.79-2.62 (2H, m), 2.61-2.50 (1H, m), 2.33-2.24 (1H, m), 2.17 (2H, t), 2.13-1.93 (5H, m), 1.80-1.50 (4H, m), 1.48-1.36 (2H, m), 0.98 (3H, q), 0.92-0.86 (2H, m), 0.66-0.58 (2H, m)。
実施例17. 1−{3−3−[2−ブチルピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
17a)3−(2−ブチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン
DCM(20mL)中、3−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸(0.750g、5.27mmol)、HATU(2.01g、5.27mmol)、2−ブチルピロリジン(0.863g、5.27mmol)およびDIPEA(1.70g、13.2mmol)の溶液を4時間撹拌した。この混合物をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濃縮乾固、次いでシリカカラム精製(EtOAc/石油5〜50%勾配)により生成物(0.939g、71%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.13-4.04 (0.7H, m), 3.88-3.72 (0.3H, m), 3.59-3.39 (2H, m), 2.91-2.84 (1H, m), 2.78-2.61 (1H, m), 2.46-2.30 (3H, m), 2.26-2.05 (1H, m), 2.05-1.67 (7H, m), 1.56-1.12 (6H, m), 0.98-0.84 (3H, m)。
17b)トリフルオロ−メタンスルホン酸3−(2−ブチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘクス−1−エニルエステル(アルケン異性体の混合物)
窒素下、−78℃で、乾燥THF(40mL)中、3−(2−ブチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(0.939g、3.74mmol)およびN−フェニルトリフルオロ−メタンスルホンアミド(1.54g、4.30mmol)の溶液に、NaHMDS(4.30mL、THF中1M、4.30mmol)をゆっくり加えた。この溶液を冷浴で18時間かけて温めた。この反応混合物を少量の水で急冷し、濃縮した後、Et2Oと水とで分液した。有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した後、それを乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固して粗生成物(1.62g、定量的)を得、精製せずに使用した。
17c)1−{3−[3−(2−ブチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘクス−1−エニル]−フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(アルケン異性体の混合物)
EtOH(7mL)およびトルエン(21mL)中、トリフルオロ−メタンスルホン酸3−(2−ブチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘクス−1−エニルエステル(1.62g、推定4.24mmol)、5−シクロプロピル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(1.2g、3.26mmol)、Na2CO3水溶液(3M、3.26mL、9.78mmol)およびPd(PPh3)4(0.188g、0.160mol)の撹拌混合物を還流下で2時間加熱した。冷却後、この混合物をEtOAc(70mL)と水(40mL)とで分液し、有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した後、それを乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(EtOAc/石油10〜40%勾配)により精製し、生成物(0.588g、34%)を得た。LC-MS m/z 476 (M + H) +, 1.65 (保持時間), 塩基性法。
17d)1−{3−[3−(2−ブチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
エタノール(50mL)中、1−{3−[3−(2−ブチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘクス−1−エニル]−フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.588g、1.24mmol)の溶液をPd/C(10%、0.060g)で処理し、この混合物を水素雰囲気下で4時間振盪した。触媒を濾去し、溶液を濃縮乾固した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(EtOAc/石油15〜40%勾配)により精製した。2バッチのシス生成物が回収されたが、残留する出発材料を除去するためにさらなる反応が必要とされた。6時間の水素化として、両バッチにこのプロセスを繰り返した。シリカクロマトグラフィー(EtOAc/石油20〜40%勾配)により精製し、立体異性体のキラル分取HPLC精製用の材料を得た:
バッチ1:単一の立体異性体(29mg)。LC-MS m/z 478 (M + H) +, 7.61 (保持時間), 一晩塩基性法。
バッチ2:2つの立体異性体(非ラセミ化合物)の混合物(60mg)。LC-MS m/z 478 (M + H) +, 7.52 (53%)および7.60 (47%) (保持時間), 一晩塩基性法。
バッチ3:単一の立体異性体(28mg)。LC-MS m/z 478 (M + H) +, 7.53 (保持時間), 一晩塩基性法。
17e)1−{3−[(1R,3S)−3−[(2S)−2−ブチルピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
EtOH(0.5mL)中、1−{3−[3−(2−ブチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(バッチ1)(0.029g、0.06mmol)の溶液をNaOH水溶液(2M、0.152mL)で処理した。60時間後、この混合物を濃縮乾固した後、EtOAcと水とで分液し、1N HClで酸性化した。水層をさらなるEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固し、生成物(0.026g、92%)を得た。LC-MS m/z 464 (M + H) +, 1.25 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.23 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.49-7.42 (2H, m), 7.42-7.37 (1H, m), 7.35 (1H, d), 3.95-3.83 (1H, m), 3.56-3.41 (1H, m), 3.41-3.33 (0.5H, m), 3.27-3.17 (0.5H, m), 2.77-2.65 (1H, m), 2.62-2.54 (1H, m), 2.15-2.02 (1H, m), 1.91-1.70 (7H, m), 1.65-1.18 (11H, m), 0.94-0.79 (5H, m), 0.60-0.45 (2H, m)。
17f)1−{3−[(1R,3S)−3−[(2R)−2−ブチルピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
および
17g)1−{3−[(1S,3R)−3−[(2R)−2−ブチルピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
EtOH(0.5mL)中、1−{3−[3−(2−ブチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(バッチ2)(0.060g、0.13mmol)の溶液をNaOH水溶液(2M、0.314mL)で処理した。60時間後、この混合物を濃縮乾固した後、EtOAcと水とで分液し、1N HClで酸性化した。水層をさらなるEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した(53mg)。その後、2つの立体異性体をキラル分取HPLCにより分離した:
1−{3−[(1R,3S)−3−[(2R)−2−ブチルピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
白色固体(17mg、28%)。LC-MS m/z 464 (M + H)
+, 1.25 (保持時間), 塩基性法。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.43-12.09 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.49-7.42 (2H, m), 7.42-7.32 (2H, m), 4.06-3.84 (1H, m), 1H under 水 ピーク, 3.36-3.17 (1H, m), 2.80-2.69 (1H, m), 2.62-2.55 (1H, m), 2.16-2.05 (1H, m), 2.05-1.65 (7H, m), 1.65-1.15 (11H, m), 0.97-0.72 (5H, m), 0.59-0.46 (2H, m)。
1−{3−[(1S,3R)−3−[(2R)−2−ブチルピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
白色固体(19mg、32%)。LC-MS m/z 464 (M + H)
+, 1.24 (保持時間), 塩基性法。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.47-12.06 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.49-7.42 (2H, m), 7.42-7.37 (1H, m), 7.37-7.31 (1H, m), 3.95-3.82 (1H, m), 1H 水ピークの下, 3.40-3.17 (1H, m), 2.77-2.65 (1H, m), 2.62-2.54 (1H, m), 2.16-2.03 (1H, m), 1.94-1.70 (7H, m), 1.70-0.99 (11H, m), 0.95-0.69 (5H, m), 0.59-0.46 (2H, m)。
17h)1−{3−[(1S,3R)−3−[(2S)−2−ブチルピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル]フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
EtOH(0.5mL)中、1−{3−[3−(2−ブチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−フェニル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(バッチ3)(0.028g、0.06mmol)の溶液をNaOH水溶液(2M、0.147mL)で処理した。60時間後、この混合物を濃縮乾固した後、EtOAcと水とで分液し、1N HClで酸性化した。水層をさらなるEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固し、生成物(0.024g、88%)を得た。LC-MS m/z 462 (M - H), 1.23 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.26 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.49-7.42 (2H, m), 7.42-7.30 (2H, m), 3.97-3.83 (1H, m), 3.54-3.43 (1H, m), 3.29-3.16 (1H, m), 2.74 (1H, d), 2.62-2.53 (1H, m), 2.16-2.04 (1H, m), 2.04-1.67 (7H, m), 1.63-1.16 (11H, m), 0.95-0.77 (5H, m), 0.56-0.45 (2H, m)。
実施例18. 5−シクロプロピル−1−(3−{3−[(2S)−2−(エトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸AT30524/GSK3236253A実施例72〜73
18a)(S)−1−ベンジル−2−エトキシメチル−ピロリジン
窒素フラッシュ下、0℃で、乾燥DMF(30mL)中、N−ベンジル−(S)−プロリノール(2.02g、10.6mmol)の溶液に水素化ナトリウム(0.465g、11.6mmol)を加えた。20分後、臭化エチル(1.50g、13.7mmol)を加え、この反応物を室温で18時間撹拌した。この混合物をEt2Oと水とで分液し、水相をさらなるEt2Oで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固し、粗生成物(2.5g、定量的)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.46-7.13 (5H, m), 4.16 (1H, d), 3.73-3.26 (5H, m), 3.08-2.88 (1H, m), 2.78 (1H, s), 2.41-2.12 (1H, m), 2.12-1.84 (1H, m), 1.84-1.48 (3H, m), 1.22 (3H, t)。
18b)(S)−2−エトキシメチル−ピロリジン塩酸塩
エタノール(125mL)中、(S)−1−ベンジル−2−エトキシメチル−ピロリジン(2.50g、11.4mmol)の溶液をPd/C(10%、0.20g)で処理し、この混合物を水素雰囲気下で4時間振盪した。触媒を濾去し、濾液をEt2O中HCl(2M、6mL)で処理した後、この混合物を濃縮乾固し、生成物をHCl塩として得た(1.84g、97%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.45 (1H, s), 8.76 (1H, s), 3.79-3.22 (5H, m), 3.22-2.92 (2H, m), 2.11-1.70 (3H, m), 1.70-1.46 (1H, m), 1.15 (3H, t)。
18c)3−((S)−2−エトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン
DCM(20mL)中、3−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸(0.0.754g、5.30mmol)、HATU(2.02g、5.30mmol)、(S)−2−エトキシメチル−ピロリジン.HCl(0.0.879g、5.30mmol)およびDIPEA(1.71g、13.3mmol)の溶液を4時間撹拌した。この混合物をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濃縮乾固、次いでシリカカラム精製(EtOAc/石油5〜100%勾配)により生成物(1.39g、定量的)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.17-3.96 (1H, m), 3.53-3.35 (4H, m), 3.30-3.17 (2H, m), 3.17-2.91 (1H, m), 2.87 (1H, s), 2.48-2.08 (4H, m), 2.08-1.56 (8H, m), 1.15-1.03 (3H, m)。
18d)トリフルオロ−メタンスルホン酸3−((S)−2−エトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘクス−1−エニルエステル
窒素下、−78℃で、乾燥THF(20mL)中、3−((S)−2−エトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(0.40g、1.59mmol)およびN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(0.654g、1.83mmol)の溶液に、NaHMDS(2.07mL、THF中1M、2.07mmol)をゆっくり加えた。2時間後、さらなるN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(0.284g、0.80mmol)およびNaHMDS(1.20mL、1.2mmol)を加え、この反応物を−78℃でさらに1時間撹拌した。この反応混合物を少量の水で急冷し、室温まで温め、濃縮した後、Et2Oと水とで分液した。有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した後、それを乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固し、粗生成物(0.544g、89%)を得、精製せずに使用した。
18e)5−シクロプロピル−1−{3−[3−((S)−2−エトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘクス−1−エニル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
EtOH(3mL)およびトルエン(10mL)中、トリフルオロメタンスルホン酸3−((S)−2−エトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘクス−1−エニルエステル(0.544g、推定1.41mmol)、5−シクロプロピル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.54g、1.41mmol)、水溶液Na2CO3(3M、1.41mL、4.24mmol)およびPd(PPh3)4(0.082g、0.07mol)の撹拌混合物を還流下で2時間加熱した。冷却後、この混合物をEtOAc(40mL)と水(20mL)とで分液し、有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した後、それを乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(EtOAc/石油50〜100%勾配)により精製し、生成物(0.259g、37%)を得た。LC-MS m/z 492 (M + H) +, 1.56 (保持時間), 塩基性法。
18f)5−シクロプロピル−1−{3−[3−((S)−2−エトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
エタノール(20mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−((S)−2−エトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘクス−1−エニル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.259g、0.53mmol)の溶液をPd/C(10%、0.030g)で処理し、この混合物を水素雰囲気下で4時間振盪した。触媒を濾去し、溶液を濃縮乾固した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(EtOAc/石油20〜90%勾配)により精製し、2つのシスシクロヘキシルジアステレオ異性体の混合物(0.141g、54%)を単離した。LC-MS m/z 494 (M + H)+, 1.56 (保持時間), 塩基性法。
18gおよび18h)5−シクロプロピル−1−(3−{3−[(2S)−2−(エトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]シクロヘキシル}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(分割されたシスジアステレオ異性体)
EtOH(4.3mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−((S)−2−エトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.141g、0.29mmol)の溶液をNaOH水溶液(2M、1.43mL)で処理した。72時間後、この混合物を濃縮乾固した後、EtOAcと水とで分液し、1N HClで酸性化した。水層をさらなるEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。2つのシスジアステレオ異性体をキラル分取HPLCにより分離し、2つの単一のジアステレオマー生成物を得た:
18g)シス立体異性体1(0.025g、19%)。LC-MS m/z 466(M + H)+, 1.42(保持時間), 酸性。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.08 (1H, s), 7.44-7.34 (4H, m), 3.57-3.44 (6H, m), 3.38 (1H, s), 2.75-2.57 (2H, m), 2.08-1.67 (11H, m), 1.51 (2H, d), 1.18 (3H, s), 1.01-0.91 (2H, m), 0.71-0.66 (2H, m)。
18h)シス立体異性体2(0.028g、21%)。LC-MS m/z 466 (M + H)+, 1.44 (保持時間), 酸性法。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.10 (1H, s), 7.46-7.32 (4H, m), 3.60-3.49 (4H, m), 2.99 (3H, s), 2.65 (2H, d), 2.09-1.85 (10H, m), 1.71-1.59 (1H, m), 1.52 (2H, d), 1.19 (3H, t), 0.97-0.89 (2H, m), 0.70-0.63 (2H, m)。
実施例19. 1−(5’−(アゼパン−1−カルボニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
19a)3−(アゼパン−1−カルボニル)シクロヘキサノン
ジクロロメタン(DCM)(15mL)中、3−オキソシクロヘキサンカルボン酸(1g、7.03mmol)およびHATU(2.67g、7.03mmol)を室温で10分間撹拌した。アゼパン(0.698g、7.03mmol)、次いでDIPEA(3.07mL、17.59mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。それを水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNaHCO3、次いでブラインで洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAC/ヘキサン(3:7)で溶出することにより精製した。望ましい画分を濃縮し、標題化合物(800mg、3.58mmol、収率50.9%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 14.4, 11.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 5H), 1.63 - 1.49 (m, 4H)。
19b)トリフルオロメタンスルホン酸3−(アゼパン−1−カルボニル)シクロヘクス−1−エン−1−イル
乾燥テトラヒドロフラン(THF)(20mL)中、3−(アゼパン−1−カルボニル)シクロヘキサノン(800mg、3.58mmol)およびN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(1535mg、4.30mmol)の溶液に、−78℃でNaHMDS(788mg、4.30mmol)をゆっくり加えた。次に、この反応混合物を室温まで温め、19時間撹拌した。この反応混合物を水(30mL)で急冷し、ジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3溶液(20mL)、ブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4下で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、トリフルオロメタンスルホン酸3−(アゼパン−1−カルボニル)シクロヘクス−1−エン−1−イル(800mg、1.455mmol、収率40.6%)を粗材料として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 355.91 (M+H)+, 2.761分(保持時間)
19c)1−(5’−(アゼパン−1−カルボニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
室温で、エタノール(4.5mL)およびトルエン(13.5mL)中、トリフルオロメタンスルホン酸3−(アゼパン−1−カルボニル)シクロヘクス−1−エン−1−イル(800mg、2.251mmol)および5−シクロプロピル−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(861mg、2.251mmol)の溶液に、3M Na2CO3溶液(2.251mL、6.75mmol)を加えた。この反応混合物を還流下で2時間加熱した。それを水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層をNaHCO3、次いでブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAC/ヘキサン(3:7)で溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(400mg、0.839mmol、収率37.3%)を得た。LC-MS m/z 462.28 (M+H)+, 2.81分 (保持時間)。
19d)1−(5’−(アゼパン−1−カルボニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
エタノール(5mL)中、1−(5’−(アゼパン−1−カルボニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(100mg、0.217mmol)の溶液に、1M NaOH(0.218mL、0.217mmol)を加え、この反応混合物を25℃で3時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、0℃に冷却した。それを1N HClで中和した後、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、1:9比のMeOH:DCMで溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(33mg、0.074mmol、収率33.9%)を白色固体として得た。LC-MS m/z 433.9 (M+H)+, 3.005分 (保持時間)。
実施例20. 1−(3−(3−(アゼパン−1−カルボニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 A1 Tindy/GVK実施例1
20a)1−(3−(3−(アゼパン−1−カルボニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
エタノール(40mL)中、1−(5’−(アゼパン−1−カルボニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(300mg、0.650mmol)の溶液にパラジウム/炭素(40mg、0.376mmol)を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下、25℃で6時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、3:7比のEtOAC:ヘキサンで溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(200mg、0.402mmol、収率61.9%)を得た。LC-MS m/z 464.0 (M+H)+, 4.131分 (保持時間)。
20b)1−(3−(3−(アゼパン−1−カルボニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
エタノール(5mL)中、1−(3−(3−(アゼパン−1−カルボニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(200mg、0.431mmol)の溶液に、1M NaOH(0.431mL、0.431mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、0℃に冷却した。それを1N HClで中和した後、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、1:9比のMeOH:DCMで溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(170mg、0.384mmol、収率89%)を白色固体として得た。LC-MS m/z 436.25 (M+H)+, 2.35分 (保持時間)。
実施例21. 1−(3−(3−(シクロヘキシル(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
21a)N−シクロヘキシル−N−メチル−3−オキソシクロヘキサンカルボキサミド
ジクロロメタン(DCM)(15mL)中、3−オキソシクロヘキサンカルボン酸(1g、7.03mmol)の溶液に、HATU(2.67g、7.03mmol)を加えた。それを30分間撹拌した後、N−メチルシクロヘキサンアミン(0.796g、7.03mmol)を加え、次いでDIPEA(1.229mL、7.03mmol)を加えた。この反応混合物を4時間撹拌した。それをNaHCO3溶液で希釈した後、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAc:ヘキサン(4:6)で溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(800mg、3.37mmol、収率47.9%)を透明な液体として得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程に送った。
21b)トリフルオロメタンスルホン酸3−(シクロヘキシル(メチル)カルバモイル)シクロヘクス−1−エン−1−イル
−78℃で、テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中、N−シクロヘキシル−N−メチル−3−オキソシクロヘキサンカルボキサミド(800mg、3.37mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(1204mg、3.37mmol)の溶液に、NaHMDS(618mg、3.37mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。それを氷水で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物(800mg、2.166mmol、収率64.2%)をガム状の粗物質として得た。LC-MS m/z 369.97 (M+H)+, 2.70分 (保持時間)。
21c)1−(5’−(シクロヘキシル(メチル)カルバモイル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
エタノール(1mL)およびトルエン(3.00mL)中、5−シクロプロピル−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(500mg、1.308mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸3−(シクロヘキシル(メチル)カルバモイル)シクロヘクス−1−エン−1−イル(773mg、2.093mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(1.308mL、3.92mmol)を加えた。この反応混合物をアルゴンで20分間脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(76mg、0.065mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で3時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、水で希釈した後、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAc:ヘキサン(6:4)で溶出することにより精製し、標題化合物(300mg、0.499mmol、収率38.1%)をガムとして得た。LC-MS m/z 476.27 (M+H)+, 4.07分 (保持時間)。
21d)1−(3−(3−(シクロヘキシル(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
エタノール(5mL)中、1−(5’−(シクロヘキシル(メチル)カルバモイル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(300mg、0.631mmol)の溶液に、パラジウム(67.1mg、0.631mmol)を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下(50psi)、25℃で8時間撹拌した。それをセライト(登録商標)パッドで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAc:ヘキサン(4:6)で溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(200mg、0.376mmol、収率59.5%)を無色の液体として得た。 LC-MS m/z 478.12 (M+H)+, 3.02分 (保持時間)。
21e)1−(3−(3−(シクロヘキシル(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
エタノール(5mL)中、1−(3−(3−(シクロヘキシル(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(200mg、0.419mmol)の溶液に、2M NaOH(0.419mL、0.837mmol)を加えた。それを5時間撹拌した後、濃縮した。残渣を氷水で希釈し、2N HClでpH2まで酸性化した。水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、MeOH:DCM(0.5:9.5)で溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(56mg、0.122mmol、収率29.2%)を灰白色固体として得た。LC-MS m/z 450.26 (M+H)+, 2.53分 (保持時間)。
実施例22. 5−シクロプロピル−1−(3−(3−(メチル(2−プロピルシクロヘキシル)カルバモイル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
22a)N−メチル−3−オキソ−N−(2−プロピルシクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド
ジクロロメタン(DCM)(15mL)中、3−オキソシクロヘキサンカルボン酸(550mg、3.87mmol)の溶液に、HATU(1471mg、3.87mmol)を加え、30分間撹拌した。次に、N−メチル−2−プロピルシクロヘキサンアミン(601mg、3.87mmol)を加え、次いでDIPEA(1.689mL、9.67mmol)を加えた。この反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3溶液で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAc:ヘキサン(4:6)で溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(400mg、1.432mmol、収率37.0%)を透明な液体として得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程に送った。
22b)トリフルオロメタンスルホン酸3−(メチル(2−プロピルシクロヘキシル)カルバモイル)シクロヘクス−1−エン−1−イル
−78℃で、テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中、N−メチル−3−オキソ−N−(2−プロピルシクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド(400mg、1.432mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(511mg、1.432mmol)の溶液に、NaHMDS(0.716mL、1.432mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。この反応物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物(1.2g、2.92mmol、収率204%)を褐色ガム状物質として得た。この粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 412.05 (M+H)+, 3.110分 (保持時間)。
22c)5−シクロプロピル−1−(5’−(メチル(2−プロピルシクロヘキシル)カルバモイル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
エタノール(1mL)およびトルエン(3.00mL)中、5−シクロプロピル−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(150mg、0.392mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸3−(メチル(2−プロピルシクロヘキシル)カルバモイル)シクロヘクス−1−エン−1−イル(194mg、0.471mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(0.392mL、1.177mmol)を加えた。この反応混合物をアルゴンで20分間脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22.67mg、0.020mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で3時間撹拌した(The reaction mixture and stirred at 100°C for 3 h.)。それを室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAc:ヘキサン(6:4)で溶出することにより精製し、標題化合物(250mg、0.325mmol、収率83%)をガム状物質として得た。LC-MS m/z 518.4 (M+H)+, 4.55分 (保持時間)。
22d)5−シクロプロピル−1−(3−(3−(メチル(2−プロピルシクロヘキシル)カルバモイル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
エタノール(5mL)中、5−シクロプロピル−1−(5’−(メチル(2−プロピルシクロヘキシル)カルバモイル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(250mg、0.483mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、パラジウム(51.4mg、0.483mmol)を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下(50psi)、25℃で8時間撹拌した。この反応物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAc:ヘキサン(4:6)で溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(110mg、0.169mmol、収率35.0%)を無色のガム状の液体として得た。LC-MS m/z 520.48 (M+H)+, 4.57分 (保持時間)。
22e)5−シクロプロピル−1−(3−(3−(メチル(2−プロピルシクロヘキシル)カルバモイル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
エタノール(5mL)中、5−シクロプロピル−1−(3−(3−(メチル(2−プロピルシクロヘキシル)カルバモイル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(110mg、0.212mmol)の溶液に、2M NaOH(0.212mL、0.423mmol)を加えた。それを5時間撹拌した後、濃縮した。残渣を氷水で希釈し、2N HClでpH2まで酸性化した。水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、MeOH:DCM(0.5:9.5)で溶出することにより精製した。溶出した画分を濃縮し、標題化合物(56mg、0.107mmol、収率50.3%)を灰白色固体として得た。LC-MS m/z 492.31 (M+H)+, 2.88分 and 2.92分 (保持時間)。
実施例23. 5−シクロプロピル−1−(3−(t−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(トランスラセミ)
23a)5−((ジメチルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチルシクロペンタノン
トルエン(1mL)中、2,2−ジメチルシクロペンタノン(200mg、1.783mmol)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.239mL、1.783mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で22時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物5−((ジメチルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチルシクロペンタノン(288.8mg、1.727mmol、収率97%)を得、これをそれ以上精製せずに次へ送った。LC-MS m/z 167.9 (M+H)+, 0.69分 (保持時間)。
23b)5−シクロプロピル−1−(3−(3−オキソシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1,4−ジオキサン(13.20mL)および水(4mL)中、5−シクロプロピル−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1g、2.62mmol)、[RhCl(cod)]2(0.064g、0.131mmol)、およびシクロヘクス−2−エノン(0.252mL、2.62mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.729mL、5.23mmol)を加えた。この反応混合物を95℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物をH2O(15mL)で希釈し、濾過し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物5−シクロプロピル−1−(3−(3−オキソシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.02g、2.89mmol、収率111%)を得、これをそれ以上精製せずに次に送った。LC-MS m/z 353.3 (M+H)+, 1.02分 (保持時間)。
23c)1−(3−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(トランスラセミ化合物)
ジクロロメタン(10mL)中、5−シクロプロピル−1−(3−(3−オキソシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.0692g、3.03mmol)、酢酸(0.208mL、3.64mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.772g、3.64mmol)の溶液に、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(0.401g、3.03mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。この反応混合物にヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(0.2005g、1.515mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で68時間撹拌した。反応混合物をH2O(15mL)で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、シスラセミ(348.3mg、0.743mmol、収率24.50%)およびトランスラセミ(690mg、1.473mmol、収率48.5%)生成物を得た。LC-MSシスラセミ化合物: m/z 469.5 (M+H)+, 1.05分 (保持時間); トランスラセミ化合物: m/z 469.6 (M+H)+, 1.14分 (保持時間)。
23d)5−シクロプロピル−1−(3−(−3−ヒドラジニルシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル塩酸塩(トランスラセミ化合物)
ジクロロメタン(8mL)中、1−(3−(−3−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(トランスラセミ化合物、690mg、1.473mmol)の溶液に、ジオキサン中HCl(1.104mL、4.42mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で16.5時間撹拌した。この反応混合物にジオキサン中HCl(4M、0.500mL)を加えた。この反応混合物を周囲温度でさらに1.5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物5−シクロプロピル−1−(3−(−3−ヒドラジニルシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル塩酸塩(トランスラセミ化合物、615.1mg、1.519mmol、収率103%)を得、これをそれ以上精製せずに次に送った。LC-MS m/z 369.1(M+H)+, 0.80分(保持時間)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.60 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 0.92 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 1.40 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.67 - 1.89 (m, 4 H) 1.90 - 2.23 (m, 5 H) 2.98 - 3.12 (m, 1 H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.68 (s, 4 H) 4.34 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 7.36 - 7.59 (m, 4 H) 8.02 (s, 1 H)。
23e)5−シクロプロピル−1−(3−(−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(トランスラセミ化合物)
酢酸(1.5mL)中、5−シクロプロピル−1−(3−(−3−ヒドラジニルシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル塩酸塩(トランスラセミ化合物、40mg、0.109mmol)の溶液に、5−((ジメチルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチルシクロペンタノン(18.16mg、0.109mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で3.5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して余分な溶媒を除去した。この粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、中性条件下、逆相HPLCで精製し、標題化合物、5−シクロプロピル−1−(3−(−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(トランスラセミ化合物、25.7mg、0.054mmol、収率50.1%)を得た。LC-MS m/z 473.3 (M+H)+, 1.34分 (保持時間)。
23f)5−シクロプロピル−1−(3−(−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(トランスラセミ化合物)
メタノール(0.5mL)中、5−シクロプロピル−1−(3−(−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(トランスラセミ化合物、25.7mg、0.054mmol)の溶液に、2M LiOH(0.163mL、0.326mmol)を加えた。この反応容器を高吸収のBiotageマイクロ波にて80℃で30分間加熱した。この反応混合物を1N HCl(約1mL)で中和し、濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、酸性条件下、逆相HPLCで精製し、標題化合物5−シクロプロピル−1−(3−(−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(トランスラセミ化合物、21.4mg、0.048mmol、収率89%)を得た。LC-MS m/z 445.4 (M+H)+, 1.09分 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.58 - 0.72 (m, 2 H) 0.84 - 0.99 (m, 2 H) 1.17 (s, 3 H) 1.24 (s, 3 H) 1.76 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 1.93 - 2.12 (m, 5 H) 2.19 (br. s., 1 H) 2.30 - 2.37 (m, 2 H) 2.41 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 2.56 - 2.63 (m, 2 H) 3.59 (br. s., 1 H) 4.33 (br. s., 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.44 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.56 (s, 3 H) 8.00 (s, 1 H)。
実施例24. 5−シクロプロピル−1−(3−(−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ化合物)
24a)5−((ジメチルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチルシクロペンタノン
トルエン(1mL)中、2,2−ジメチルシクロペンタノン(200mg、1.783mmol)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.239mL、1.783mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で22時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物5−((ジメチルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチルシクロペンタノン(288.8mg、1.727mmol、収率97%)を得、これをそれ以上精製せずに次に送った。LC-MS m/z 167.9 (M+H)+, 0.69分 (保持時間)。
24b)5−シクロプロピル−1−(3−(3−オキソシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1,4−ジオキサン(13.20mL)および水(4mL)中、5−シクロプロピル−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1g、2.62mmol)、[RhCl(cod)]2(0.064g、0.131mmol)、およびシクロヘクス−2−エノン(0.252mL、2.62mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.729mL、5.23mmol)を加えた。この反応混合物を95℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物をH2O(15mL)で希釈し、濾過し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物5−シクロプロピル−1−(3−(3−オキソシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.02g、2.89mmol、収率111%)を得、これをそれ以上精製せずに次に送った。 LC-MS m/z 353.3 (M+H)+, 1.02分 (保持時間)。
24c)1−(3−(−3−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(シスラセミ化合物)
ジクロロメタン(10mL)中、5−シクロプロピル−1−(3−(3−オキソシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.0692g、3.03mmol)、酢酸(0.208mL、3.64mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.772g、3.64mmol)の溶液に、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(0.401g、3.03mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。この反応混合物に、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(0.2005g、1.515mmol)を得た。この反応混合物を周囲温度で68時間撹拌した。この反応混合物をH2O(15mL)で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、シスラセミ(348.3mg、0.743mmol、収率24.50%)およびトランスラセミ(690mg、1.473mmol、収率48.5%)生成物を得た。LC-MSシスラセミ化合物: m/z 469.5 (M+H)+, 1.05分 (保持時間); トランスラセミ化合物: m/z 469.6 (M+H)+, 1.14分 (保持時間)。
24d)5−シクロプロピル−1−(3−(−3−ヒドラジニルシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル塩酸塩(シスラセミ化合物)
ジクロロメタン(8mL)中、1−(3−(−3−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(シスラセミ化合物、348.3mg、0.743mmol)の溶液に、ジオキサン中HCl(0.557mL、2.228mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で16.5時間撹拌した。この反応混合物にジオキサン中HCl(4M、0.250mL)を加えた。この反応混合物を周囲温度でさらに5.5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物5−シクロプロピル−1−(3−(−3−ヒドラジニルシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル塩酸塩(シスラセミ化合物、239.7mg、0.592mmol、収率80%)を得、これをそれ以上精製せずに次に送った。LC-MS m/z 369.1(M+H)+, 0.81分(保持時間)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.73 (d, J=15.56 Hz, 2 H) 0.84 - 1.10 (m, 2 H) 1.16 - 1.59 (m, 5 H) 1.78 - 2.15 (m, 3 H) 2.32 - 2.91 (m, 2 H) 3.61 - 4.01 (m, 2 H) 4.35 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 6.61 (br. s., 7 H) 7.32 - 7.55 (m, 3 H) 8.15 - 8.34 (m, 1 H)。
24e)5−シクロプロピル−1−(3−(−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(シスラセミ化合物)
酢酸(1.5mL)中、5−シクロプロピル−1−(3−(−3−ヒドラジニルシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル塩酸塩(シスラセミ化合物、80mg、0.217mmol)の溶液に、5−((ジメチルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチルシクロペンタノン(36.3mg、0.217mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で3.5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して余分な溶媒を除去した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、中性条件下、逆相HPLCで精製し、標題化合物、5−シクロプロピル−1−(3−(−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(シスラセミ化合物、38.1mg、0.081mmol、収率37.1%)を得た。LC-MS m/z 473.4 (M+H)+, 1.29分 (保持時間)。
24f)5−シクロプロピル−1−(3−(−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ化合物)
メタノール(0.5mL)中、5−シクロプロピル−1−(3−(−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(シスラセミ化合物、38.1mg、0.081mmol)の溶液に、2M LiOH(0.242mL、0.484mmol)を加えた。この反応容器を高吸収のBiotageマイクロ波にて80℃で30分間加熱した。この反応混合物を1N HCl(約1mL)で中和し、濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、酸性条件下、逆相HPLCで精製し、標題化合物5−シクロプロピル−1−(3−(−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ化合物、35.80mg、0.081mmol、収率100%)を得た。LC-MS m/z 445.4 (M+H)+, 1.08分 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.62 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 0.90 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 1.44 (d, J=5.77 Hz, 6 H) 1.54 - 1.80 (m, 2 H) 1.92 - 2.13 (m, 5 H) 2.13 - 2.28 (m, 2 H) 2.38 - 2.45 (m, 2 H) 2.60 - 2.70 (m, 2 H) 2.98 (br. s., 1 H) 4.39 (t, J=11.42 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.38 - 7.55 (m, 4 H) 8.00 (s, 1 H)。
実施例25. 5−シクロプロピル−1−{3−[3−(3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
25a)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
DCM(1mL)中、1−[3−(3−カルボキシ−シクロヘキシル)−フェニル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.030g、0.08mmol)、HATU(0.031g、0.08mmol)、3−メチルピロリジン(0.012g、0.10mmol)およびDIPEA(0.035mL、0.20mmol)の溶液を2時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。EtOAc/ヘキサン20〜65%で溶出するシリカ精製により生成物(0.010g、28%)を得、NMR によりシス−シクロヘキシルジアステレオ異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 436 (M + H) +, 1.48 (保持時間)。
25b)5−シクロプロピル−1−{3−[3−(3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(シスラセミ)
EtOH(0.3mL)中、5−シクロプロピル−1−{3−[3−(3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.010g、0.02mmol)の撹拌溶液をNaOH水溶液(2M、0.057mL)で処理した。60時間後、この混合物をEtOAcと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を1N HClで酸性化し、EtOAc中に抽出した(2回)。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮して生成物(0.009g、93%):シクロヘキシル環に関するシス−ジアステレオ異性体を得た。LC-MS m/z 422 (M + H) +, 1.09 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.39-12.10 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.49-7.42 (2H, m), 7.37 (2H, dd), 3.74-3.54 (2H, m), 3.24-3.07 (1H, m), 3.07-2.95 (1H, m), 2.81-2.71 (1H, m), 2.63-2.55 (1H, m), 2.31-2.00 (3H, m), 1.91-1.70 (4H, m), 1.66-1.30 (5H, m), 1.08-0.89 (3H, m), 0.89-0.74 (2H, m), 0.60-0.46 (2H, m)。
実施例26. 1−(3−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
26a)3−(3−(4−(エトキシカルボニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
1−(3−ブロモフェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(600mg、1.441mmol)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(535mg、1.730mmol)および炭酸セシウム(939mg、2.88mmol)を秤量した。1,4−ジオキサン(15mL)、次いで水(3mL)を加え、次に、フラスコを窒素でフラッシュした。テトラキス(83mg、0.072mmol)を加え、反応物を密閉し、22時間80℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、100%Hexから100%EtOAcへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(608.2mg、収率81%)を得た。LC-MS m/z 519.1 (M+H)+, 1.22分 (保持時間)。
26b)3−(3−(4−(エトキシカルボニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(3−(4−(エトキシカルボニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(560.4mg、1.081mmol)を秤量し、エタノール(25mL)に溶かした。この反応物を窒素でフラッシュした後、10%Pd/C(115mg、0.108mmol)を加えた。この反応物を窒素でフラッシュした後、水素でフラッシュし、水素風船下で18時間撹拌した。出発材料がこの反応物になお存在していた。この反応物を窒素でフラッシュし、濾過した。反応物を窒素でフラッシュし、10%Pd/C(300mg、0.282mmol)を加えた。反応物を窒素、次いで水素でフラッシュし、水素風船下で4時間撹拌した。この反応物を窒素でフラッシュした後、濾過した。得られた溶液を真空濃縮し、標題化合物(456.8mg、収率81%)を得た。LC-MS m/z 521.2 (M+H)+, 1.17分 (保持時間)。
26c)1−(3−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸カルボン酸塩
メタノール(1.25mL)とテトラヒドロフラン(THF)(0.625mL)の混合物中、3−(3−(4−(エトキシカルボニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(74.7mg、0.143mmol)の溶液に、LiOH(65mg、1.549mmol)および水(0.250mL)を加えた。この反応物を50℃で17時間加熱した。この反応物を濃縮した。残渣にアセトニトリル(5mL)を加えた後、この反応物をギ酸(88%)でpH=3まで酸性化した。反応物を濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、酸性条件下(ギ酸)、逆相HPLCで精製し、標題化合物(33.9mg、48%)を得た。LC-MS m/z 493.2 (M+H)+, 1.01分 (保持時間)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.37 (br. s., 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 4H), 4.00 - 3.80 (m, 5H), 2.77 (br. s., 2H), 2.60 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.23 (br. s., 1H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.40 (br. s., 10H), 1.36 - 1.19 (m, 2H)。
実施例27. 1−(3−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
27a)3−(3−(5−シクロプロピル−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
1−(3−ブロモフェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.01g、3.01mmol)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.029g、3.33mmol)および炭酸セシウム(2.05g、6.29mmol)を秤量した。1,4−ジオキサン(25mL)、次いで水(5.00mL)を加えた。このフラスコを窒素でフラッシュし、テトラキス(0.174g、0.151mmol)を加えた。この反応物を密閉し、2日間80℃に加熱した。この反応物を減圧下で濃縮した。化合物を、100%Hexから100%EtOAcへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(818.0mg、収率62.0%)を得た。LC-MS m/z 438.0 (M+H)+, 1.45分 (保持時間)。
27b)3−(3−(5−シクロプロピル−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(3−(5−シクロプロピル−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(729.9mg、1.668mmol)をエタノール(25mL)に溶かした。このフラスコを窒素でフラッシュし、10%Pd/C(178mg、0.167mmol)を加えた。このフラスコを窒素でフラッシュし、水素でフラッシュし、水素風船下で撹拌した。この反応物を19時間撹拌した後、反応物を窒素でフラッシュし、濾過した。このフラスコを窒素でフラッシュし、Pd/C(500mg、.470mmol)を加えた。このフラスコを水素でフラッシュし、水素風船下で撹拌した。3時間後、反応物を窒素でフラッシュし、濾過した。この溶液を濃縮し、標題化合物(528.5mg、収率72.1%)を得た。LC-MS m/z 440.2 (M+H)+, 1.38分 (保持時間)。
27c)1−(3−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
メタノール(1.25mL)とテトラヒドロフラン(THF)(0.625mL)の混合物中、3−(3−(5−シクロプロピル−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(72.7mg、0.165mmol)の溶液に、LiOH(75mg、1.787mmol)および水(0.250mL)を加えた。この反応物を50℃で17時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル(5mL)を加えた後、反応物をギ酸(88%)でpH=3まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、酸性条件下、逆相HPLC(ギ酸)で精製し、標題化合物(40.1mg、58.9%)を得た。LC-MS m/z 412.3 (M+H)+, 1.13分 (保持時間)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.39 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.95 (d, J=12.3 Hz, 2H), 2.75 (d, J=11.0 Hz, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.94 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.71 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 10H), 0.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 0.51 (d, J=5.0 Hz, 2H)。
実施例28. 1−(3−(1−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、塩酸塩
28a)5−シクロプロピル−1−(3−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル、塩酸塩
3−(3−(5−シクロプロピル−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(452.8mg、1.030mmol)をジクロロメタン(DCM)(10mL)およびメタノール(1mL)に溶かした。1,4−ジオキサン中4M HCl(2.58mL、10.30mmol)を加えた。16時間撹拌した後、この反応物を真空濃縮し、標題化合物(383.0mg、収率99%)を得た。LC-MS m/z 340.1 (M+H)+, 0.83分 (保持時間)。
28b)1−(3−(1−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
5−シクロプロピル−1−(3−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル、塩酸塩(89.7mg、0.239mmol)をジクロロメタン(DCM)(6mL)に溶かした。TEA(0.1mL、0.717mmol)を加え、この反応物を5分間撹拌した後、シクロヘキサンカルバルデヒド(0.034mL、0.286mmol)を加えた。この反応物を5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(152mg、0.716mmol)を加えた。この反応物を16時間撹拌した後、NaHCO3(5mL)で急冷し、DCM(15mL)で希釈した。有機層を、相分離器を通して乾燥させ、濃縮した。化合物を、100%Hexから100%EtOAcへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(77.8mg、収率74.8%)を得た。LC-MS m/z 436.3 (M+H)+, 1.01分 (保持時間)。
28c)1−(3−(1−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、塩酸塩
メタノール(1.25mL)とテトラヒドロフラン(THF)(0.625mL)の混合物中、1−(3−(1−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(77.8mg、0.179mmol)の溶液に、LiOH(93mg、2.216mmol)および水(0.250mL)を加えた。この反応物を50℃で15時間撹拌した後、濃縮した。この残渣にアセトニトリル(5mL)を加えた後、この反応物を1M HClでpH=3まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、酸性条件下(0.1%TFA)、逆相HPLCで精製した。所望の画分を濃縮した後、再びアセトニトリルに取り、1,4−ジオキサン中4M HCl(1.0mL)を加え、濃縮し(TFAとHClの3倍交換を行った)、標題化合物(61.2mg、収率77%)を得た。LC-MS m/z 408.2 (M+H)+, 0.84分 (保持時間)。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.75 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.40 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.45-3.59 (m, 3H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.18 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.91 (br. s., 3H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.75-2.06 (m, 6H), 1.61-1.72 (m, 4H), 1.08-1.22 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H), 0.52 (d, J=5.3 Hz, 2H)。
実施例29. 5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−フェネチルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、塩酸塩
29a)5−シクロプロピル−1−(3−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル、塩酸塩
3−(3−(4−(エトキシカルボニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(380.1mg、0.730mmol)をジクロロメタン(DCM)(10mL)およびメタノール(1mL)に溶かした。1,4−ジオキサン中4M HCl(2.0mL、8.00mmol)を加えた。この反応物を16時間撹拌した後、真空濃縮し、標題化合物(361.7mg、収率108%)を得た。LC-MS m/z 421.2 (M+H)+, 0.75分 (保持時間)。
29b)5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−フェネチルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル、塩酸塩(62mg、0.136mmol)をジクロロメタン(DCM)(8mL)に溶かした。TEA(.05mL、0.359mmol)を加え、この反応物を5分間撹拌した。次に、2−フェニルアセトアルデヒド(.02mL、0.171mmol)を加え、この反応物を5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(99mg、0.467mmol)を加えた。この反応物を21時間撹拌した後、NaHCO3(飽和、5mL)で急冷し、DCM(15mL)で希釈した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。化合物を100%Hexから100%EtOAcへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、溶媒を100%DCM〜20%(90%MeOH/10%NH4OH)/80%DCMに切り替えた。所望の画分を濃縮し、標題化合物(37.7mg、収率53.0%)を得た。LC-MS m/z 525.3 (M+H)+, 0.93分 (保持時間)。
29c)5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−フェネチルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、塩酸塩
メタノール(1.25mL)とテトラヒドロフラン(THF)(0.625mL)の混合物中、5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−フェネチルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(37.7mg、0.072mmol)の溶液に、LiOH(35mg、0.834mmol)および水(0.250mL)を加えた。この反応物を50℃で14時間撹拌した後に濃縮した。この残渣にACN(5mL)を加えた後、反応物を1M HClでpH=3まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、酸性条件下(0.1%TFA)、逆相HPLCで精製した。所望の画分を濃縮した後、アセトニトリルに溶かし、1,4−ジオキサン中4M HCl(1.0mL)を加え、濃縮し(TFAとHClの3倍交換を行った)、標題化合物(22.6mg、収率59.0%)を得た。LC-MS m/z 497.2 (M+H)+, 0.76分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.84 (br. s., 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.22-7.41 (m, 7H), 3.96 (d, J=4.3 Hz, 3H), 3.66-3.75 (m, 4H), 3.59 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.49 (dd, J=11.3, 4.0 Hz, 3H), 3.08-3.19 (m, 3H), 2.95 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.95 (br. s., 2H), 1.73-1.83 (m, 1H)。
実施例30. 5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−(フェニルスルホニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
30a)5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−(フェニルスルホニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル、塩酸塩(75mg、0.164mmol)をジクロロメタン(DCM)(2mL)に溶かした。TEA(0.050mL、0.361mmol)を加え、5分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル(0.025mL、0.195mmol)を加えた。この反応物を2日間撹拌した後、濃縮した。化合物を、100%Hexから100%EtOAcへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(53.7mg、収率58.4%)を得た。LC-MS m/z 561.2 (M+H)+, 1.11分 (保持時間)。
30b)5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−(フェニルスルホニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
メタノール(1.25mL)とテトラヒドロフラン(THF)(0.625mL)の混合物中、5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−(フェニルスルホニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(53.7mg、0.096mmol)の溶液に、LiOH(40.2mg、0.958mmol)および水(0.250mL)を加えた。この反応物を50℃で17時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル(5mL)を加えた後、反応物を1M HClでpH=3まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、酸性条件下、逆相HPLCで精製し、標題化合物(33.0mg、64.7%)を得た。LC-MS m/z 533.1(M+H)+, 0.91分 (保持時間)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 - 11.99 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 3H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.35 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J=3.3 Hz, 3H), 3.65 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.25 (m, 3H), 2.15 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.75 (br. s., 1H), 1.68 - 1.27 (m, 4H), 1.23 (dd, J=5.4, 8.7 Hz, 1H)。
実施例31. 1−(3−(1−(2−シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
31a)1−(3−(1−(2−シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル、塩酸塩(75mg、0.164mmol)をジクロロメタン(DCM)(2mL)に溶かした。2−シクロヘキシル酢酸(25.1mg、0.177mmol)、次いでTEA(0.069mL、0.492mmol)、その後、EtOAc中、プロピルホスホン酸無水物50重量%溶液(0.147mL、0.246mmol)を加えた。この反応物を2日間撹拌した後、NaHCO3(飽和、0.5mL)で急冷し、DCM(15mL)で希釈し、クエン酸(飽和、5mL)で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。化合物を100%Hexから100%EtOAcへと流すシリカで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(53.7mg、収率60.1%)を得た。LC-MS m/z 545.4 (M+H)+, 1.15分 (保持時間)。
31b)1−(3−(1−(2−シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
メタノール(1.25mL)とテトラヒドロフラン(THF)(0.625mL)の混合物中、1−(3−(1−(2−シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(53.7mg、0.099mmol)の溶液に、LiOH(41.4mg、0.986mmol)および水(0.250mL)を加えた。この反応物を50℃で15時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル(5mL)を加えた後、この反応物を1M HClでpH=3まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、酸性条件下、逆相HPLCで精製し、標題化合物(36.3mg、71.3%)を得た。LC-MS m/z 517.3(M+H)+, 1.02分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 (br. s., 1H), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.33-7.48 (m, 4H), 4.25-4.50 (m, 2H), 3.85-3.98 (m, 5H), 3.80 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.01 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.62 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.21 (br. s., 3H), 1.66 (d, J=13.3 Hz, 10H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 2H), 1.06-1.19 (m, 2H), 0.90-0.98 (m, 2H)。
実施例32. 5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−ピバロイルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
32a)5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−ピバロイルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル、塩酸塩(75mg、0.164mmol)をジクロロメタン(DCM)(2mL)に溶かした。TEA(0.069mL、0.492mmol)を加え、5分間撹拌した後、塩化ピバロイル(0.022mL、0.181mmol)を加えた。この反応物を2日間撹拌した後、NaHCO3(0.5mL)で急冷し、その後、DCM(15mL)で希釈し、クエン酸(飽和、5mL)で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。化合物を100%Hexから100%EtOAcへと流すシリカで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(58.2mg、収率70.3%)を得た。LC-MS m/z 505.4 (M+H)+, 1.05分 (保持時間)。
32b)5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−ピバロイルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
メタノール(1.25mL)とテトラヒドロフラン(THF)(0.625mL)の混合物中、5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−ピバロイルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(58.2mg、0.115mmol)の溶液に、LiOH(48.4mg、1.153mmol)および水(0.250mL)を加えた。この反応物を50℃で15時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル(5mL)を加えた後、この反応物を1M HClでpH=3まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、酸性条件下、逆相HPLCで精製し、標題化合物(26.1mg、47.5%)を得た。LC-MS m/z 477.2(M+H)+, 0.90分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.37 (br. s., 1H), 4.19-4.35 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.82 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.68-1.81 (m, 3H), 1.28-1.37 (m, 3H), 1.21 (s, 9H)。
実施例33. 1−(3−(1−ベンゾイルピペリジン−3−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
33a)5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−ピバロイルピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸)エチル
5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル、塩酸塩(75mg、0.164mmol)をジクロロメタン(DCM)(2mL)に溶かした。安息香酸(20.04mg、0.164mmol)およびTEA(0.069mL、0.492mmol)、次いで、EtOAc中、プロピルホスホン酸無水物50重量%溶液(0.147mL、0.246mmol)を加えた。この反応物を2日間撹拌した後、NaHCO3(0.5mL)で急冷し、その後、DCM(15mL)で希釈し、クエン酸(飽和、5mL)で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。化合物を100%Hexから100%EtOAcへと流すシリカで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(53.3mg、収率61.9%)を得た。LC-MS m/z 525.3 (M+H)+, 1.03分 (保持時間)。
33b)1−(3−(1−ベンゾイルピペリジン−3−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
メタノール(1.25mL)とテトラヒドロフラン(THF)(0.625mL)の混合物中、1−(3−(1−ベンゾイルピペリジン−3−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(53.3mg、0.102mmol)の溶液に、LiOH(42.6mg、1.016mmol)および水(0.250mL)を加えた。この反応物を50℃で15時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル(5mL)を加えた後、この反応物を1M HClでpH=3まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、酸性条件下、逆相HPLCで精製し、標題化合物(29.2mg、57.9%)を得た。LC-MS m/z 497.2 (M+H)+, 0.89分 (保持時間)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 7.98 (br. s., 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.42 (br. s., 9H), 3.95 (s, 3H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.76 (br. s., 2H), 2.21 (br. s., 1H), 1.82 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.72 - 1.43 (m, 3H), 1.26 (br. s., 3H), 0.90 - 0.80 (m, 1H)。
実施例34. 5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−((R)−2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
34a)5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−((R)−2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル、塩酸塩(50mg、0.109mmol)をジクロロメタン(DCM)(1.5mL)に溶かした。TEA(0.046mL、0.328mmol)を加えた。この反応物を窒素でフラッシュした後、トリホスゲン(10.71mg、0.036mmol)を加えた。15分間撹拌した後、(R)−2−プロピルピペリジン(15.31mg、0.120mmol)を加えた。この反応物を室温で18時間撹拌した後、21時間45℃に加熱した。この反応物を濃縮し、100%Hexから100%EtOAcへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(22.5mg、収率35.8%)を得た。LC-MS m/z 574.4 (M+H)+, 1.21分 (保持時間)。
34b)5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−((R)−2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
メタノール(1.25mL)およびテトラヒドロフラン(THF)(0.625mL)の混合物中、5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(1−((R)−2−プロピルピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(22.5mg、0.039mmol)の溶液に、LiOH(16.46mg、0.392mmol)および水(0.250mL)を加えた。この反応物を50℃で17時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル(5mL)を加えた後、この反応物を1M HClでpH=3まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、酸性条件下、逆相HPLCで精製し、標題化合物(13.3mg、62.2%)を得た。LC-MS m/z 546.4 (M+H)+, 1.06分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.32-7.48 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (br. s., 1H), 3.29-3.56 (m, 3H), 2.87-2.98 (m, 1H), 2.57-2.80 (m, 3H), 2.11-2.24 (m, 1H), 1.46-1.81 (m, 11H), 1.16-1.36 (m, 8H)。
実施例35. 1−(3−(3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
35a)(E)−3−(2−シクロヘキシルビニル)ピリジン
(E)−(2−シクロヘキシルビニル)ボロン酸(3.05g、19.80mmol)、3−ブロモピリジン(1.80ml、18.34mmol)および炭酸セシウム(12.05g、37.0mmol)を秤量した。1,4−ジオキサン(150ml)、次いで水(30.0ml)を加え、その後、このフラスコを窒素でフラッシュした。テトラキス(2.25g、1.947mmol)を加え、この反応物を密閉し、21時間80℃に加熱した。この反応物を真空濃縮した。残渣を再びDCM(250mL)に取り、水(50mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、化合物を、100%Hex〜40%EtOAc/60%ヘキサンへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(3.3568g、収率98%)を得た。LC-MS m/z 188.1 (M+H)+, 0.61分 (保持時間)。
35b)3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン
(E)−3−(2−シクロヘキシルビニル)ピリジン(3.25g、17.35mmol)をエタノール(250ml)に溶かし、AcOH(1.1ml、19.22mmol)を加えた。この反応物を、Rh触媒(5%)を用い、80バール、100℃、1mL/分で24時間、連続ループでHキューブに流した。得られた溶液を濃縮した後、残渣を再びDCMに取り、飽和NaHCO3で1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、 真空濃縮し、標題化合物(3.2393g、収率96%)を得た。LC-MS m/z 196.0 (M+H)+, 0.68分 (保持時間)。
35c)1−(3−(3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル
1,4−ジオキサン(10mL)中、1−(3−ブロモフェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(439.2mg、1.092mmol)、3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン(215mg、1.101mmol)、Pd2(dba)3(60.0mg、0.066mmol)およびX−phos(85mg、0.178mmol)の懸濁液に、K3PO4(348mg、1.638mmol)を加えた。次に、この反応物を21時間95℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、さらなるPd2(dba)3(55mg、0.061mmol)およびX−phos(85mg、0.178mmol)を加え、反応物を3日間加熱した。この反応物を濃縮し、100%Hexから100%EtOAcへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(236.1mg、収率41.9%)を得た。LC-MS m/z 517.5 (M+H)+, 1.31分 (保持時間)。
35d)1−(3−(3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
メタノール(2.0mL)とテトラヒドロフラン(THF)(1.000mL)の混合物中、1−(3−(3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(236.1mg、0.457mmol)の溶液に、LiOH(192mg、4.57mmol)および水(0.400mL)を加えた。この反応物を50℃で17時間加熱した。この反応物を濃縮した。残渣にアセトニトリル(5mL)を加えた後、この反応物を6N HClでpH=3まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をDMSO(4mL)に溶かし、酸性条件下(0.1%TFA)、逆相HPLCで精製した。所望の画分を濃縮し、生じた固体を水に取り、一晩凍結乾燥させ、標題化合物(225.3mg、収率98%)を得た。LC-MS m/z 503.4 (M+H)+, 1.18分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 1H), 1.80 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.57-1.73 (m, 6H), 1.52 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.11-1.40 (m, 11H), 0.79-0.93 (m, 2H)。
実施例36c. 1−(3−((S)−3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
および
実施例36d. 1−(3−((R)−3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
36a)1−(3−((S)−3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル
および
36b)1−(3−((R)−3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル
1−(3−(3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(181.9mg)を、キラルパックIB、20×250mm、5uカラムおよび補助溶媒として30%エタノールとともにSFCシステムを用い、流速50g/分および背圧100バールで、その鏡像異性体へと分離した。所望の画分を濃縮し、2つの異性体を得た。化合物36a、40.0mg、LC-MS m/z 517.4(M+H)+, 1.29分 (保持時間))および化合物36b、38.7mg, LC-MS m/z 517.4 (M+H)+, 1.30分 (保持時間)。各鏡像異性体の絶対配置をVCD分析により確認した。
36c)1−(3−((S)−3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
メタノール(2.0mL)およびテトラヒドロフラン(THF)(1.000mL)の混合物中、1−(3−((S)−3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(32.7mg、0.063mmol)の溶液に、LiOH(26.6mg、0.633mmol)および水(0.400mL)を加えた。この反応物を50℃で20時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル(5mL)を加えた後、この反応物を6N HClでpH=3まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、酸性条件下、逆相HPLCで精製し、標題化合物(31.9mg、100%)を得た。LC-MS m/z 503.4 (M+H)+, 1.15分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 6.94 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.55 (t, J=8.9 Hz, 2H), 2.59-2.70 (m, 1H), 2.31-2.48 (m, 2H), 2.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.67 (t, J=12.3 Hz, 7H), 1.50 (br. s., 3H), 1.11-1.39 (m, 11H)。
36d)1−(3−((R)−3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
メタノール(2.0mL)とテトラヒドロフラン(THF)(1.000mL)の混合物中、1−(3−((R)−3−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(31.4mg、0.061mmol)の溶液に、LiOH(25.5mg、0.608mmol)および水(0.400mL)を加えた。この反応物を50℃で20時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル(5mL)を加えた後、この反応物を6N HClでpH=3まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、酸性条件下、逆相HPLCで精製し、標題化合物(26.4mg、86%)を得た。LC-MS m/z 503.4 (M+H)+, 1.16分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 6.97 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (t, J=13.2 Hz, 2H), 2.68 (br. s., 1H), 2.32-2.47 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.79 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.57-1.73 (m, 7H), 1.52 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.34-1.40 (m, 1H), 1.10-1.31 (m, 11H)。
実施例37. 1−(3−((1,3−シス)−3−(6−ブチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
37a)2−ブチル−5−((ジメチルアミノ)メチレン)シクロペンタノン
1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチルメタンジアミン(186mg、1.070mmol)を窒素雰囲気下、周囲温度で2−ブチルシクロペンタノン(150mg、1.070mmol)に滴下した。この反応混合物を周囲温度、窒素下で1時間、次いで110℃で2.5時間撹拌した。この反応混合物を一晩冷蔵庫で保存した。粗生成物を次へ送った。LC-MS m/z 196.1 (M+H)+, 0.91分 (保持時間)。
37b)1−(3−((1,3−シス)−3−(6−ブチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
酢酸(1.5mL)中、5−シクロプロピル−1−(3−((1,3−シス)−3−ヒドラジニルシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル塩酸塩(60mg、0.148mmol)の溶液に、2−ブチル−5−((ジメチルアミノ)メチレン)シクロペンタノン(28.9mg、0.148mmol)を加えた。この反応混合物を還流下で3時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、86時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、60%CH3CN/H2Oから100%CH3CN/H2Oへと流す直線勾配を用いて20mL/分で溶出するGilson HPLCSで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(32.5mg、0.065mmol、収率43.8%)を得た。LC-MS m/z 501.2 (M+H)+, 1.54分 (保持時間)。
37c)1−(3−((1,3−シス)−3−(6−ブチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
メタノール(0.5mL)中、1−(3−((1,3−シス)−3−(6−ブチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(32.5mg、0.065mmol)の溶液に、2M LiOH(0.195mL、0.389mmol)を加えた。この反応容器を高吸収のBiotageマイクロ波にて80℃で30分間加熱した。この反応溶液を高吸収のBiotageマイクロ波にて80℃で30分間加熱した。LCMSはさらなる加水分解の証拠を示したが、この反応は不完全であった。この反応混合物に2M LiOH(0.1mL)を加えた。反応溶液を高吸収のBiotageマイクロ波にて80℃で30分間加熱した。反応溶液を高吸収のBiotageマイクロ波にて100℃で30分間加熱した。LCMSは反応がほぼ完全であることを示した。この反応混合物を周囲温度で23.5時間撹拌した。LCMSはメチルエステルがなお残留していたことを示した。この反応溶液を高吸収のBiotageマイクロ波にて100℃で15分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物をDMSO(2mL)に溶かした。それを酸性条件下(改質剤として0.1%TFA)、Gilson HPLCにより精製し、標題化合物(8.89mg、0.019mmol、収率29.0%)を得た。LC-MS m/z 473.3 (M+H)+, 1.22分 (保持時間) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 0.62 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 0.85 - 0.97 (m, 5 H) 1.26 - 1.47 (m, 4 H) 1.55 - 2.37 (m, 13 H) 2.58 - 2.82 (m, 4 H) 2.97 (t, J=11.67 Hz, 1 H) 4.49 (t, J=11.42 Hz, 1 H) 7.40 - 7.57 (m, 5 H) 8.00 (s, 1 H)。
実施例38. 1−(3−((1,3−トランス)−3−(6−ブチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
38a)1−(3−((1,3−トランス)−3−(6−ブチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
酢酸(1.5mL)中、5−シクロプロピル−1−(3−((1S,3S)−3−ヒドラジニルシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル塩酸塩(80mg、0.198mmol)の溶液に、2−ブチル−5−((ジメチルアミノ)メチレン)シクロペンタノン(38.6mg、0.198mmol)を加えた。この反応混合物を還流下で2.5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物をDCM(1mL)に溶かした。粗生成物を、35分で50%EtOAc/ヘキサンから90%EtOAc/ヘキサンへと流す勾配を用いて20mL/分で溶出するCombiflash Companionを用いたシリカカートリッジ(12g)で精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(75.2mg、0.150mmol、収率76%)を得た。LC-MS m/z 501.2 (M+H)+, 1.48分 (保持時間)。
38b)1−(3−((1,3−トランス)−3−(6−ブチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
メタノール(0.5mL)中、1−(3−((1,3−トランス)−3−(6−ブチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(75.2mg、0.150mmol)の溶液に、LiOH(0.451mL、0.901mmol)を加えた。この反応溶液を高吸収のBiotageマイクロ波にて80℃で30分間加熱した。冷却後、この反応LCMSはメチルエステルおよびカルボン酸加水分解生成物の証拠を示した。この反応溶液を高吸収のBiotageマイクロ波にて100℃で30分間加熱した。LCMSはメチルエステル残留の若干の証拠を示した。この反応溶液を高吸収のBiotageマイクロ波にて100℃で30分間加熱した。LCMSは良好な変換を示した。この反応混合物を1N HClで中和し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、15分で40%CH3CN/H2O(0.1%TFA)から90%CH3CN/H2O(0.1%TFA)へと流す直線勾配を用いて20mL/分でGilson HPLCにて精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(38.51mg、0.081mmol、収率54.2%)を得た。LC-MS m/z 473.3 (M+H)+, 1.25分 (保持時間) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 0.63 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 0.82 - 0.97 (m, 5 H) 1.12 - 1.35 (m, 4 H) 1.37 - 1.68 (m, 2 H) 1.75 (m, J=8.30 Hz, 2 H) 1.91 - 2.15 (m, 5 H) 2.19 - 2.42 (m, 3 H) 2.48 - 2.62 (m, 1 H) 2.68 (m, J=8.40, 8.40 Hz, 2 H) 3.14 (m, J=7.80 Hz, 1 H) 3.48 - 3.56 (m, 1 H) 4.40 (br. s., 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.43 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 3 H) 8.01 (s, 1 H)。
実施例39. 1−(3−((1R,3S)−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
39a)4−(ジエトキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
tert−ブタノール(500mL)中、ヨードメタン(166g、1170mmol)の溶液を、室温でゆっくり、水(500mL)中、NaHCO3(98g、1170mmol)、硫酸銅(II)(12.45g、78mmol)、アジ化ナトリウム(76g、1170mmol)およびナトリウム(R)−2−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−オレート(30.9g、156mmol)に加えた。次に、3,3−ジエトキシプロプ−1−イン(50g、390mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、標題化合物4−(ジエトキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(46g、236mmol、収率60.5%)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 186.1(M+H)+, 1.46分 (保持時間)。
39b)1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒド
水(200mL)中、4−(ジエトキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(46g、248mmol)の溶液に、TFA(100mL、649mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を蒸発させ、真空下で乾燥させ、標題化合物、1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒド(26g、234mmol、収率94%)を黄色固体として得た。LC-MS m/z 112.2(M+H)+, 0.51分 (保持時間)。
39c)3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アクリル酸(E)−tert−ブチル
テトラヒドロフラン(500mL)中、2−(ジエトキシホスホリル)酢酸tert−ブチル(62.4g、248mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(10.80g、270mmol、60%)を0℃で加えた。この反応混合物を0℃、N2下で10分間撹拌した。次に、THF(500mL)中、1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒド(25g、225mmol)の溶液を滴下し、この反応混合物を0℃で15分間撹拌した。水(500mL)を加え、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)およびブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をCombiフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:5)により精製し、標題化合物3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アクリル酸(E)−tert−ブチル(40g、184mmol、収率82%)を油状物として得た。LC-MS m/z 210.1(M+H)+, 1.73分 (保持時間)。
39d)2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
ジメチルスルホキシド(300mL)中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(126g、573mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(16.06g、401mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温、N2下で1時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン(300mL)中、3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アクリル酸(E)−tert−ブチル(40g、191mmol)の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、さらに1時間50℃に加熱した。次に、200mLの酢酸エチルおよび250mLの水を加えた。水層を酢酸エチル(3×250mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、標題化合物(36g、144mmol、収率75%)を得た。LC-MS m/z 224.1 (M+H)+, 1.69分 (保持時間)。
39e)2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロパンカルボン酸
ジクロロメタン(400mL)中、2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(36g、161mmol)の溶液に、TFA(200mL、2596mmol)を窒素下、室温でゆっくり加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。それを濃縮した。残渣に100mLの酢酸エチルおよび100mLの水を加えた。水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、標題化合物2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(24g、134mmol、収率83%)を白色固体として得た。LC-MS m/z 168.1 (M+H)+, 1.16分 (保持時間)。
39f)3−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−3−オキソプロパン酸メチル
テトラヒドロフラン(700mL)中、2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(24g、144mmol)の溶液に、CDI(30.3g、215mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、3−メトキシ−3−オキソプロパン酸カリウム(67.3g、431mmol)を加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(200mL)に再溶解させた。次に、それを1M KHSO4(150mL)、飽和NaHCO3(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、標題化合物3−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−3−オキソプロパン酸メチル(20g、85mmol、収率59.3%)を油状物として得た。LC-MS m/z 224.1 (M+H)+, 1.39分 (保持時間)。
39g)1−(3−ブロモフェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル
アセトニトリル(100mL)中、3−(ジメチルアミノ)−2−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロパンカルボニル)アクリル酸メチル(10g、35.9mmol)の溶液を、窒素下、室温で、塩酸(3−ブロモフェニル)ヒドラジン(9.64g、43.1mmol)にゆっくり加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、200mLの水を加え、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をCombiフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、標題化合物1−(3−ブロモフェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(14g、34.8mmol、収率97%)を得た。LC-MS m/z 204.1(M+H)+, 1.81分 (保持時間)。
39h)5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル
1,4−ジオキサン(200mL)中、1−(3−ブロモフェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(14g、34.8mmol)の溶液に、酢酸カリウム(6.83g、69.6mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(13.26g、52.2mmol)を加え、この反応混合物を30分間アルゴンで脱気した後、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.84g、3.48mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で16時間撹拌した。それを室温まで冷却した後、それをセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をCombiフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、標題化合物5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(15g、23.37mmol、収率67.1%)を白色固体として得た。LC-MS m/z 450.1(M+H)+, 1.69分 (保持時間)。
39i)5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(3−オキソシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル
1,4−ジオキサン(13.20mL)および水(4mL)中、5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(1.5g、3.34mmol)、[RhCl(cod)]2(0.082g、0.167mmol)、およびシクロヘクス−2−エノン(0.321g、3.34mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.931mL、6.68mmol)を加えた。この反応混合物を95℃で90分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、H2O(15mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、65.5分で0%EtOAc/ヘキサンから90%EtOAc/ヘキサンへと流す勾配を用いて35mL/分で溶出するCombiflash Companionを用いたシリカカートリッジ(24g)で精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(1.13g、2.69mmol、収率81%)を得た。LC-MS m/z 420.2 (M+H)+, 0.84分 (保持時間)。
39j)1−(3−(−3−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルおよび1−(3−((1S,3S)−3−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル
ジクロロメタン(DCM)(10mL)中、5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(3−オキソシクロヘキシル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(1.13g、2.69mmol)、酢酸(0.185mL、3.23mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.685g、3.23mmol)の溶液に、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(0.356g、2.69mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。LCMSは出発材料が残留していたことを示した。この反応混合物を周囲温度で15.5時間撹拌した。LCMSは類似の変換を示した。この反応混合物にヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(0.178g、1.345mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.342g、1.62mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。LCSMはさらなる変化を示したが、出発材料はなお残留していた。この反応混合物を周囲温度で70時間(終末にわたって)撹拌した。LCMSは出発材料の若干の証拠を示した。この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.342g、1.62mmol)および酢酸(0.092mL、1.62mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。LCMS(3)は反応がほぼ完了したことを示した。この反応混合物をH2O(15mL)で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、40分で0%EtOAc/ヘキサンから40%EtOAc/ヘキサンへと流す勾配を用いて30mL/分で溶出するCombiflash Companionを用いたシリカカートリッジ(40g)で精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物1−(3−((1R,3S)−3−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(シス)(260mg、0.485mmol、18.収率02%)LC-MS m/z 536.3(M+H)+, 0.97分 (保持時間)および1−(3−((1S,3S)−3−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(トランス)(780mg、1.456mmol、収率54.1%)LC-MS m/z 536.3 (M+H)+, 0.92分 (保持時間) を得た。
39k)1−(3−((1,3−シス)−3−ヒドラジニルシクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル塩酸塩
ジクロロメタン(DCM)(4mL)中、1−(3−((1,3シス)−3−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(260mg、0.485mmol)の溶液に、ジオキサン中4M HCl(0.400mL、1.602mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で16.5時間撹拌した。LCMSは、いくらかの出発材料が残留していたものの良好な変換を示した。この反応混合物にジオキサン中HCl(4M、0.500mL)を加えた。この反応混合物を周囲温度でさらに1.5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物(115.9mg、0.246mmol、収率50.6%)をHCl塩として得た。LC-MS m/z 436.3 (M+H)+, 0.67分 (保持時間)。
39l)5−((ジメチルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチルシクロペンタノン
1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチルメタンジアミン(368μL、1.783mmol)を、窒素雰囲気下、周囲温度で、2,2−ジメチルシクロペンタノン(200mg、1.783mmol)を含有するバイアルに滴下した。この反応混合物を周囲温度、窒素雰囲気下で45分間、次いで110℃で2時間撹拌した。LCMSは目的生成物の証拠を示した。粗生成物(282.4mg、1.689mmol、収率95%)を次の反応に送った。LC-MS m/z 167.9 (M+H)+, 0.64分 (保持時間)。
39m)1−(3−((1,3−シス)−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル
酢酸(1mL)中、1−(3−((1,3−シス)−3−ヒドラジニルシクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル塩酸塩(50mg、0.106mmol)の溶液に、5−((ジメチルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチルシクロペンタノン(17.72mg、0.106mmol)を加えた。この反応混合物を還流下で2時間撹拌した。この反応混合物をNaOHで中和し、濃縮した。残った固体残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、15分で40%CH3CN/H2Oから90%CH3CN/H2Oへと流す直線勾配を用いて20mL/分で溶出するGilson HPLCにて精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(14.6mg、0.027mmol、収率25.5%)を得た。LC-MS m/z 540.4 (M+H)+, 1.13分 (保持時間)。
39n)1−(3−((1,3−シス)−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
メタノール(0.25mL)中、1−(3−((1,3−シス)−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(14.6mg、0.027mmol)の溶液に、LiOH(0.081mL、0.162mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を1N HClで中和し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、15分で40%CH3CN/H2O(0.1%TFA)から90%CH3CN/H2O(0.1%TFA)へと流す直線勾配を用いて20mL/分で溶出するGilson HPLCにて精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(12.53mg、0.024mmol、収率88%)を得た。LC-MS m/z 526.4(M+H)+, 1.04分(保持時間)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 1.33 (m, J=5.80 Hz, 1 H) 1.46 (s, 9 H) 1.70 (m, J=13.10 Hz, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 2.01 - 2.17 (m, 3 H) 2.17 - 2.30 (m, 1 H) 2.44 (m, J=7.00 Hz, 3 H) 2.63 - 2.73 (m, 2 H) 2.89 (m, J=1.00, 1.00 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=14.30 Hz, 3 H) 4.36 - 4.50 (m, 1 H) 7.37 - 7.58 (m, 7 H) 8.04 (s, 1 H)。
実施例40. 1−(3−((1,3−トランス)−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
40a)1−(3−((1,3−トランス)−3−ヒドラジニルシクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル塩酸塩
ジクロロメタン(DCM)(8mL)中、1−(3−((1,3−トランス)−3−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(780mg、1.456mmol)の溶液に、ジオキサン中HCl(2.184mL、8.74mmol)を得た。この反応混合物を周囲温度で16.5時間撹拌した。LCMSは、いくらかの出発材料が残留していたものの良好な変換を示した。この反応混合物にジオキサン中HCl(4M、0.500mL)を加えた。この反応混合物を周囲温度でさらに1.5時間撹拌した。LCMSは目的生成物を示した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物(740.5mg、1.569mmol、収率108%)をHCl塩として得た。LC-MS m/z 436.3 (M+H)+, 0.65分 (保持時間)。
40b)1−(3−((1,3−トランス)−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル
酢酸(1mL)中、1−(3−((1S,3S)−3−ヒドラジニルシクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル塩酸塩(80mg、0.169mmol)の溶液に、5−((ジメチルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチルシクロペンタノン(28.3mg、0.169mmol)を加えた。この反応混合物を還流下で3時間撹拌した。この反応混合物を1N NaOHで中和し、濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、15分で40%CH3CN/H2Oから90%CH3CN/H2Oへと流す直線勾配を用いて20mL/分で溶出するGilson HPLCにて精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(33.7mg、0.062mmol、収率36.8%)を得た。LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 1.14分 (保持時間)。
40c)1−(3−((1,3−トランス)−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
メタノール(0.5mL)中、1−(3−((1S,3S)−3−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(33.7mg、0.062mmol)の溶液に、LiOH(0.031mL、0.062mmol)を加えた。この反応溶液を高吸収のBiotageマイクロ波にて80℃で30分間加熱した。この反応混合物を1N HClで中和し、濃縮した。粗生成物をDMSO(2mL)に溶かし、15分で40%CH3CN/H2O(0.1%TFA)から90%CH3CN/H2O(0.1%TFA)へと流す直線勾配を用いて20mL/分で溶出するGilson HPLCにて精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(17.96mg、0.034mmol、収率54.7%)を得た。LC-MS m/z 526.2 (M+H)+, 1.04分 (保持時間) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 1.10 - 1.27 (m, 6 H) 1.35 (br. s., 2 H) 1.63 - 1.78 (m, 1 H) 1.97 (br. s., 3 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 2.33 (d, J=5.02 Hz, 5 H) 2.48 (br. s., 1 H) 2.60 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 2.67 (s, 2 H) 3.44 (br. s., 1 H) 4.02 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 4.31 (br. s., 1 H) 7.35 (br. s., 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.51 (d, J=10.29 Hz, 4 H) 8.04 (s, 1 H)。
実施例41. 1−(3−(3−((2−ブチルシクロペンチル)(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
41a)2−ブチル−N−メチルシクロペンタンアミン
20℃で、テトラヒドロフラン(THF)(5mL)中、2−ブチルシクロペンタノン(1g、7.13mmol)およびメタンアミン(14.26mL、14.26mmol)の混合物に、AcOH(0.082mL、1.426mmol)を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.02g、14.26mmol)を加えた。それを10時間撹拌した。この反応物をNaHCO3溶液で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物(650mg、4.19mmol、収率58.7%)をガム状の固体として得た。それを次の工程に送った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.78 - 0.93 (m, 3 H) 1.05 - 1.33 (m, 6 H) 1.34 - 1.49 (m, 2 H) 1.51 - 1.65 (m, 2 H) 1.66 - 1.83 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 1.97 - 2.21 (m, 2 H) 2.22 - 2.30 (m, 3 H) 2.52 - 2.56 (m, 0.5 H) 2.75 - 2.83 (m, 0.5 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H)。
41b)N−(2−ブチルシクロペンチル)−N−メチル−3−オキソシクロヘキサンカルボキサミド
ジクロロメタン(DCM)(15mL)中、3−オキソシクロヘキサンカルボン酸(600mg、4.22mmol)の溶液に、HATU(1605mg、4.22mmol)を加えた。それを周囲温度で30分間撹拌した。2−ブチル−N−メチルシクロペンタンアミン(655mg、4.22mmol)を加えた後、DIPEA(1.843mL、10.55mmol)を加えた。それを4時間撹拌した。この反応をNaHCO3溶液で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、EtOAc:ヘキサン(4:6)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(400mg、0.747mmol、17.収率69%)を無色の液体として得た。LC-MS m/z 280.0 (M+H)+, 3.822分 (保持時間)。
41c)トリフルオロメタンスルホン酸3−((2−ブチルシクロペンチル)(メチル)カルバモイル)シクロヘクス−1−エン−1−イル
−78℃で、テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中、N−(2−ブチルシクロペンチル)−N−メチル−3−オキソシクロヘキサンカルボキサミド(400mg、1.432mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(511mg、1.432mmol)の溶液に、NaHMDS(0.716mL、1.432mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。この反応物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物(1g、2.430mmol、収率170%)を得た。LC-MS m/z 412.1 (M+H)+, 4.662分 (保持時間)。
41d)1−(5’−((2−ブチルシクロペンチル)(メチル)カルバモイル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
エタノール(1mL)およびトルエン(3.00mL)中、5−シクロプロピル−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(150mg、0.392mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸3−((2−ブチルシクロペンチル)(メチル)カルバモイル)シクロヘクス−1−エン−1−イル(194mg、0.471mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(0.392mL、1.177mmol)を加えた。この反応混合物をアルゴンで20分間脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22.67mg、0.020mmol)を加えた。それを100℃で3時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。それをEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をEtOAc:ヘキサン(6:4)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(250mg、0.331mmol、収率84%)を得た。LCMS m/z 518.2 (M+H)+ , 4.598分 (保持時間)。
41e)1−(3−(3−((2−ブチルシクロペンチル)(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
エタノール(5mL)中、1−(5’−((2−ブチルシクロペンチル)(メチル)カルバモイル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(250mg、0.483mmol)の溶液に、窒素雰囲気下でパラジウム(51.4mg、0.483mmol)を加えた。この反応混合物を水素雰囲気(50psi)下、25℃で8時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物(110mg、0.164mmol、収率33.9%)をガム状の液体として得た。LCMS m/z 520.2 (M+H)+, 4.609分 (保持時間)。
41f)1−(3−(3−((2−ブチルシクロペンチル)(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
エタノール(5mL)中、1−(3−(3−((2−ブチルシクロペンチル)(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)フェニル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(110mg、0.212mmol)の溶液に、2N NaOH(0.212mL、0.423mmol)を得た。それを5時間撹拌した後、濃縮した。残渣を氷水で希釈し、2N HClでpH2まで酸性化した。水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をMeOH:DCM(0.5:9.5)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(28mg、0.052mmol、24.収率43%)を淡黄色固体として得た。LC-MS m/z 492.41, 492.45および492.41 (M+H)+, 6.50, 6.57および6.62分 (保持時間)。
実施例42. 1−(3−(3−(2−ブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
42a)1−(5’−(2−ブチルピロリジン−1−カルボニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)および水(0.5mL)の混合物中、5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(300mg、0.647mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸3−(2−ブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘクス−1−エン−1−イル(745mg、1.942mmol)、Na2CO3(206mg、1.942mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2 付加物(52.9mg、0.065mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で4時間撹拌した。溶媒をBiotage V−10下で蒸発させ、酸性条件下、逆相HPLCにより精製し、標題化合物(150mg、0.263mmol、収率40.6%)を得た。LC-MS m/z 571.4 (M+H)+, 1.19分 (保持時間)。
42b)1−(3−(3−(2−ブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
エタノール(10mL)中、1−(5’−(2−ブチルピロリジン−1−カルボニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(150mg、0.263mmol)の溶液に、Pd/C(10%、28.0mg、0.026mmol)を加えた。次に、この反応混合物をH2 parr下で6時間水素化した。Pdをセライトで濾過した。濾液を濃縮して標題化合物(140mg、0.244mmol、収率93%)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 5713.5 (M+H)+, 1.19分 (保持時間)。
42c)1−(3−(3−(2−ブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
メタノール(2mL)中、1−(3−(3−(2−ブチルピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)フェニル)−5−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(140mg、0.244mmol)の溶液に、LiOH(29.3mg、1.222mmol)および5滴の水を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、1NのHClをpH=1まで加えた。この溶媒をBiotage V−10下で蒸発させた。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、標題化合物(27.8mg、0.051mmol、収率20.8%)を得た。LC-MS m/z 545.3 (M+H)+, 1.03分 (保持時間)。
実施例43. 1−(3−((R)−3−(シクロヘキシルメトキシ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
43a)((R)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン
3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(626.3mg、3.11mmol)をジクロロメタン(DCM)(14mL)に溶かした。イミダゾール(233mg、3.42mmol)およびDMAP(19.01mg、0.156mmol)を加えた後、TBDPS−Cl(0.879mL、3.42mmol)をゆっくり加えた。この反応物を17時間撹拌した後、DCM(25mL)で希釈した。有機層を水(15mL)、10%クエン酸(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、真空濃縮した。化合物を、100%ヘキサンから40%EtOAc/60%ヘキサンへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.3758g、収率101%)を得た。LC-MS 1.75分 (保持時間)。
3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.3758g、3.13mmol)をジクロロメタン(DCM)(14mL)に溶かした。1,4−ジオキサン中4M HCl(7.82mL、31.3mmol)を加えた。この反応物を16時間撹拌した後、真空濃縮し、(R)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン、塩酸塩(1.2072g、3.21mmol、収率103%)を得た。LC-MS m/z 340.0(M+H)+, 1.09分(保持時間)。HCl塩をEtOAc(100mL)に取った後、K2CO3(1M、50mL)で2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物(911.3mg、収率86%)を得た。LC-MS m/z 340.1 (M+H)+, 1.08分 (保持時間)。
シクロヘキシルメタノール(1.071ml、8.76mmol)をジクロロメタン(DCM)(60ml)に溶かした。TEA(2.441ml、17.52mmol)を加え、この反応物を氷浴中で0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.817ml、10.51mmol)を加え、この反応物を16時間撹拌した。有機層をNaHCO3、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮し、標題化合物(1.6218g、8.43mmol、収率96%)を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 4.04 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.67-1.84 (m, 6H), 1.15-1.35 (m, 3H), 0.96-1.09 (m, 2H)。
43c)1−(3−((R)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1,4−ジオキサン(10mL)中、1−(3−ブロモフェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(416mg、0.999mmol)、(R)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン(353mg、1.040mmol)、およびXPhos Pd G3(55mg、0.065mmol)の懸濁液に、K3PO4(339mg、1.597mmol)を加えた。次に、この反応物を19時間、95℃に加熱した。その後、さらなるXPhos Pd G3(55mg、0.065mmol)を加え、再び24時間加熱した。この反応物をDCM(100mL)で希釈し、真空濃縮した。化合物を、100%Hexから100%EtOAcへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(268.7mg、収率39.8%)を得た。LC-MS m/z 675.5 (M+H)+, 1.66分 (保持時間)。
43d)1−(3−((R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1−(3−((R)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(268.7mg、0.398mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(4mL)に溶かした。THF中1M TBAF(0.44mL、0.440mmol)を加えた。この反応物を80分間撹拌した後、DCM(15mL)で希釈し、濃縮した。化合物を、100%Hexから100%EtOAcへと流し、その後、溶媒を100%DCM〜80%DCM\20%(90%MeOH/10%NH4OH)に切り替えるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物(146.3mg、収率84%)を得た。LC-MS m/z 437.3 (M+H)+, 0.83分 (保持時間)。
43e)1−(3−((R)−3−(シクロヘキシルメトキシ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1−(3−((R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((1R,2R)−2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(46.7mg、0.107mmol)を秤量し、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(1.0mL)に溶かした。油中60%NaH(10mg、0.250mmol)を加えた。この反応物を15分間撹拌した後、メタンスルホン酸シクロヘキシルメチル(38mg、0.198mmol)を加え、この反応物を20時間70℃に加熱した。この反応物を濾過した後、酸性条件下、逆相HPLCにより精製し、標題化合物(8.3mg、収率15.37%)を得た。LC-MS m/z 505.4 (M+H)+, 1.13分 (保持時間)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.95 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.38 - 3.20 (m, 4H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 5H), 1.46 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 3H), 0.92 - 0.82 (m, 3H)。