JP2021524469A

JP2021524469A - Ｎｒｆ２アクチベーターとしてのインダン

Info

Publication number: JP2021524469A
Application number: JP2020565362A
Authority: JP
Inventors: ジェフリー、ケイ．カーンズ
Original assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Current assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date: 2018-05-23
Filing date: 2019-05-16
Publication date: 2021-09-13
Also published as: US11643407B2; EP3796906A1; US20210198249A1; WO2019224667A1

Abstract

本発明は、インダン化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物、およびＮＲＦ２アクチベーターとしてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な塩に関する。

Description

本発明は、インダン化合物、それらを製造する方法、それらを含んでなる医薬組成物、およびＮＲＦ２アクチベーターとしてのそれらの使用に関する。

ＮＲＦ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２(NF-E2 related factor 2)）は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含む転写因子のｃａｐ−ｎ−ｃｏｌｌａｒファミリーのメンバーである。基本条件下で、ＮＲＦ２と結合し、Ｃｕｌ３に基づくＥ３−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解の標的とするサイトゾルアクチン結合リプレッサー、ＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ会合タンパク質１(Kelch-like ECH associating protein 1)）によって、ＮＲＦ２レベルは、厳格に制御される。酸化ストレスの状態では、ＤＪ１（ＰＡＲＫ７）が活性化され、ＮＲＦ２がＫＥＡＰ１と相互作用しないようにすることによってＮＲＦ２タンパク質を安定化する。また、ＫＥＡＰ上の反応性システインを修飾するとＫＥＡＰ１に立体配座変化が起こり、ＮＲＦ２結合が変化し、ＮＲＦ２の安定性が増す。したがって、細胞内のＮＲＦ２レベルは通常の状態では常に維持されるが、この系はＮＲＦ２レベル、したがって下流のＮＲＦ２活性を高めることによって環境ストレスに素早く応答するように設計されている。

進行中の酸化ストレスに直面した不適当に低いＮＲＦ２活性が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の基礎にある病理機序であると思われる。Yamada, K., et al. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27。これは、ＤＪ１などの正のアクチベーターの不適当な不足とＫｅａｐ１およびＢａｃｈ１などの負のアクチベーターの過剰な存在量とを伴う、ＮＲＦ２アクチベーター間の平衡の変化の結果であり得る。よって、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮＲＦ２活性の回復は、このアンバランスの修復ならびに構造細胞（肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む）のアポトーシスおよび炎症などの有害なプロセスの緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、細胞保護作用の増強、肺構造の保護、およびＣＯＰＤ肺の構造的修復、したがって疾病進行の緩徐化であろう。よって、ＮＲＦ２モジュレーターはＣＯＰＤ(Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)および喘息、急性肺障害（ＡＬＩ）(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R., 2015, Arch Toxicol. 89:1931-1957; Zhao, H. et al., 2017, Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol 312:L155-L162, 初刊2016年11月18日; doi:10.1152/ajplung.00449.2016)、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および肺線維症(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を含むその他の呼吸器系疾患を処置し得る。

ＮＲＦ２アクチベーターの処置の可能性は、ＮＲＦ２経路が不適応とみられるＣＯＰＤ患者由来の肺マクロファージで例示される。これらの細胞は、対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が障害され、ｉｎｖｉｔｒｏにおいてこの影響はＮＲＦ２アクチベーターの添加によって元に戻る。したがって、上記の影響に加え、適切なＮＲＦ２活性の回復は肺感染症を軽減することによってＣＯＰＤ増悪を救済することもできる。

このことはＮＲＦ２アクチベーターであるスルフォラファンにより証明され、スルフォラファンは、ＣＯＰＤマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるＭａｃｒｏｐｈａｇｅＲｅｃｅｐｔｏｒｗｉｔｈＣｏｌｌａｇｅｎｏｕｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（ＭＡＲＣＯ）の発現を増強し、それにより、ｅｘｖｉｖｏおよびｉｎｖｉｖｏ両方において、これらの細胞細菌貪食作用（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、判別不能インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)）および細菌クリアランスを向上させる(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。

肺においてＮＲＦ２を標的化する処置の可能性は、ＣＯＰＤに限定されない。むしろ、ＮＲＦ２経路の標的化は、慢性喘息および急性喘息などの酸化ストレス成分を示すその他のヒト肺および呼吸器系疾患、限定されるものではないが、オゾン、ディーゼル排気および職業性被爆、線維症、急性肺感染症（例えば、ウイルス性(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌性）、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、ＡＬＩ、ＡＲＤＳおよび嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)を含む環境暴露続発性肺疾患の処置を提供する。

ＮＲＦ２経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系以外の多くの潜在的使用を有する。ＮＲＦ２アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは、自己免疫疾患（乾癬、ＩＢＤ、ＭＳ）であり、このことはＮＲＦ２アクチベーターが一般に自己免疫疾患に有用であり得ることを示唆する。

臨床においては、最も重篤なＣＫＤ病期の患者においてＮＲＦ２経路標的薬（バルドキソロンメチル）を使用した第ＩＩＩ相治験が終了しているが、この薬物は糖尿病性腎症／慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する糖尿病患者において有効性が示されている(Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、敗血症誘発性急性腎障害、その他の急性腎障害（ＡＫＩ）(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全においてこのような療法が有効であろうことを示唆する証拠もある。

心臓領域では、バルドキソロンメチルが、肺動脈性高血圧症を有する患者において現在試験下にあり、その他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物もこの疾患領域において有用であり得る。酸化ストレスは罹患心筋層において高まり、心機能を損なう活性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積[Circ (1987) 76(2); 458-468]および壊死およびアポトーシスの増加の直接的毒性作用[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]による不整脈に対する感受性の増大[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918]をもたらす。圧負荷のマウスモデル（ＴＡＣ）において、ＮＲＦ２遺伝子およびタンパク質の発現は、初期の心臓適応性肥大の際には増大するが、収縮機能障害に関連する後期の不適応性心臓リモデリングでは低下する[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843- 5 1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。加えて、ＮＲＦ２の活性化は、圧負荷のマウスモデルにおける心筋酸化ストレスならびに心臓のアポトーシス、線維症、肥大、および機能不全を抑制することが知られている[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; and 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。ＮＲＦ２の活性化は、マウスにおいて心臓Ｉ／Ｒ傷害から保護すること[Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586]およびラットにおいて心臓Ｉ／Ｒ傷害後の心筋の酸化傷害を軽減することも示されている。よって、その他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 pages)、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症を含む様々な心血管疾患において有用であり得る。

また、ＮＲＦ２経路を活性化する薬物も、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12)、多発性硬化症（ＭＳ）、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連するプリオン病、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭型認知症、タウオパチー、色素性網膜炎、ピック病、ネイマン・ピック病、アミロイドーシス、および認知障害(FEBS 201 8, doi: 10.1111/febs.14379, Pharmacology & Therapeutics 2016, 157, 84-104)を含むいくつかの神経変性疾患の処置に有用である可能性がある。複数のｉｎｖｉｖｏモデルが、ＮＲＦ２ＫＯマウスはそれらの野生型対応物よりも神経毒性的影響に感受性が高いことを示している。ＮＲＦ２アクチベーターであるｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）によるラットの処置は、ラット脳虚血−再潅流モデルにおいて皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルは、ＢＨＱの投与後に、ＮＲＦ２野生型マウスでは上昇していたが、ＫＯマウスでは上昇していなかった(Shih, A.Y., et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。その他の標的の中でもＮＲＦ２を活性化するテクフィドラ（商標）（フマル酸ジメチル）は、米国で再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）の処置のために承認されている。ＮＲＦ２の活性化はまた、酸化ストレスに対する感受性の増大およびＮＲＦ２活性化の障害が報告されている(Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253)フリードライヒ運動失調症の症例を処置する助けとなり得る。オマベロキソロン（ＲＴＡ−４０８）も、フリードライヒ運動失調症に関する臨床試験中である。

炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病および潰瘍性大腸炎）ならびに／または結腸癌のモデルにおいてＮＲＦ２経路の特異的保護の役割の前臨床証拠がある(Khor, T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。

加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、５０歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。煙草煙は非新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよびおそらくはまた新生血管（滲出型）ＡＭＤの発症の主要なリスク因子である。ｉｎｖｉｔｒｏおよび前臨床系の所見は、ＮＲＦ２経路が、網膜上皮細胞の抗酸化応答および眼損傷の前臨床モデルにおける炎症の調節に関与するという見解を裏づける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）は、角膜内皮細胞アポトーシスを特徴とする進行性の失明性疾患である。これは加齢と、低レベルのＮＲＦ２発現および／または機能に関連する増大した酸化ストレスとの疾患である(Bitar, M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、ＮＲＦ２アクチベーターは、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態において有用であり得る。

非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、アルコールをほとんどまたは全く飲まない患者に起こる肝臓の脂肪蓄積、炎症、および損傷の疾患である。前臨床モデルにおいて、ＮＡＳＨの発症は、ＮＲＦ２を欠いたＫＯマウスにメチオニンおよびコリン欠乏食を摂らせた場合に著しく加速される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏Ｌ−アミノ酸欠乏食のラットにおけるＮＲＦ２アクチベーターであるオルチプラズおよびＮＫ−２５２の投与は、組織学的異常、特に、肝線維症の進行を有意に緩徐化した(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。ＮＲＦ２調節に従い得るその他の肝疾患としては、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、および肝硬変がある(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9 page)。

また、最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるＲＯＳの役割が解明され始めている。乾癬患者における研究は、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加と、赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、ならびに各症例において疾患重症度指数と相関する総抗酸化状態の低下とを示した(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、ＮＲＦ２アクチベーターは、皮膚炎／放射線の局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl. 24:1045-1058)および放射線被爆による免疫抑制(Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3; 124(2):730-41)の処置にも有用であり得る。

また、ＮＲＦ２アクチベーターは、妊娠の２〜５％で発症する疾患であって、高血圧症および蛋白尿を伴う疾患である子癇前症において有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277)。

前臨床データは、急性高山病の動物および細胞モデルを使用した場合に、ＮＲＦ２活性化活性を有する化合物は、ＮＲＦ２活性を有さない化合物よりも高所誘発性の損傷の回復に良好であることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。

一態様において、本発明は、インダン類似体または塩、特にその薬学上許容可能な塩、およびそれらを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）−トリアゾリルまたは−（ＣＨ_２）_２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）−トリアゾリルまたは−（ＣＨ_２）_２−トリアゾリルのそれぞれは、非置換であるか、または、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＲ_３およびハロから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、−ＮＲ_３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_４、−ＮＲ_３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＮＲ_３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_４またはテトラゾリルであり；
Ｒ_１は、独立に、水素、−Ｃ_１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ_３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、あるいは、２個のＲ_１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ_２は、水素、メチル、ＣＦ_３またはハロであり；
Ｒ_３は、水素または−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−５アルコキシ、−Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−５アルコキシ、−Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ_２、−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３、−Ｃ_３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；あるいは、
Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環、８〜１１員二環式複素環または９〜１０員架橋二環式複素環を形成し、ここで、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環のそれぞれは、１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）_２を含んでいてもよく、かつ、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環のそれぞれは、１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでいてもよく、かつ、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環のそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ_２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ_３Ｒ_５、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、および−ＯＨから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
前記オキサゼパンは、さらに、非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ_３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
前記モルホリニルは、さらに、非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは、非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから独立に選択される置換基で置換され；あるいは、
Ａは、

であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ_２、ＮＲ_５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ_５は、水素または−Ｃ_１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ_６は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−５シクロアルキルであり；
Ｒ_７は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；あるいは、
Ｒ_６およびＲ_７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ_３〜Ｃ_５員シクロアルキル環を形成し；
ここで、Ａが、

である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３および−Ｃ_１−４アルキルＮＲ_７Ｒ_８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ_８は、−Ｃ_１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ヘテロアリール、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ_１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ヘテロアリール、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−３アルキル−アリールのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣ_１−３アルキル、−ＯＣ_３−７シクロアルキル、−ＯＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ_９は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−５シクロアルキルであり；
Ｒ_１０は、Ｈ、ＳＯ_２Ｒ_６、Ｃ（Ｏ）Ｒ_６であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１または２である。］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む。

別の態様において、本発明は、インダン類似体または塩、特にその薬学上許容可能な塩、およびそれらを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：

であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｅは、独立にＳ、Ｏ、Ｎであり；
Ｇは、独立にＣ、Ｎであり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ_２、ＮＲ_５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ_５は、水素または−Ｃ_１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ_６は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−５シクロアルキルであり；
Ｒ_７は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；あるいは、
Ｒ_６およびＲ_７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ_３〜Ｃ_５員シクロアルキル環を形成し；
ここで、Ａが、

第３の態様において、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物をＮＲＦ２アクチベーターとして使用することを提供する。

したがって、本発明はまた、細胞を、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩、特に薬学上許容可能な塩と接触させることを含む、ＮＲＦ２を調節する方法に関する。

別の態様において、本発明は、ＮＲＦ２の不均衡に関連する症状を処置および／または予防するための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）による本発明の化合物または塩、特にその薬学上許容可能な塩、および薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、ＮＲＦ２調節疾患または障害の処置のための医薬組成物に関するものであり、医薬組成物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）による化合物またはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、および薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる。

さらなる態様において、本発明は、それを必要とするヒトに式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与することを含んでなる方法であって、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連するプリオン病、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭型認知症、タウオパチー、色素性網膜炎、ピック病、ネイマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害を処置する方法を提供する。

一態様において、本発明は、それを必要とするヒトに、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩、特にその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法であって、ＣＯＰＤを処置する方法に関する。

一態様において、本発明は、それを必要とするヒトに、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩、特にその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法であって、心不全を処置する方法に関する。

さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩、特にその薬学上許容可能な塩の使用であって、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連するプリオン病、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭型認知症、タウオパチー、色素性網膜炎、ピック病、ネイマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置のための使用を提供する。

一態様において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための使用であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩、特にその薬学上許容可能な塩の使用に関する。

一態様において、本発明は、心不全の処置のための使用であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩、特にその薬学上許容可能な塩の使用に関する。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩、特にその薬学上許容可能な塩の使用であって、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連するプリオン病、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭型認知症、タウオパチー、色素性網膜炎、ピック病、ネイマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置に使用するための医薬の製造における使用に関する。

一態様において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩、特にその薬学上許容可能な塩の使用であって、ＣＯＰＤの処置のための医薬の製造における使用に関する。

一態様において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩、特にその薬学上許容可能な塩の使用であって、心不全の処置のための医薬の製造における使用に関する。

さらなる態様において、本発明は、医学的療法において使用するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩、特にその薬学上許容可能な塩に関する。本発明は、療法に使用するための、特にＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連するプリオン病、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭型認知症、タウオパチー、色素性網膜炎、ピック病、ネイマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置に使用するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩、特にその薬学上許容可能な塩に関する。

一態様において、本発明は、ＣＯＰＤの処置に使用するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩、特にその薬学上許容可能な塩に関する。

一態様において、本発明は、心不全の処置に使用するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩、特にその薬学上許容可能な塩に関する。

本発明のその他の態様および利点は、その実施形態の以下の詳細な説明にさらに記載されている。

発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ_２）_２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ_２）_２−トリアゾリルのそれぞれは、非置換であるか、または、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＲ_３およびハロから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、−ＮＲ_３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_４、−ＮＲ_３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＮＲ_３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_４またはテトラゾリルであり；
Ｒ_１は、独立に、水素、−Ｃ_１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ_３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、あるいは、２個のＲ_１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ_２は、水素、メチル、ＣＦ_３またはハロであり；
Ｒ_３は、水素または−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−５アルコキシ、−Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−５アルコキシ、−Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ_２、−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３、−Ｃ_３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；あるいは、
Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環、８〜１１員二環式複素環または９〜１０員架橋二環式複素環を形成し、ここで、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環のそれぞれは、１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）_２を含んでいてもよく、かつ、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環のそれぞれは、１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでいてもよく、かつ、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環のそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ_２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ_３Ｒ_５、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、および−ＯＨから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
前記オキサゼパンは、さらに、非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ_３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
前記モルホリニルは、さらに、非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは、非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから独立に選択される置換基で置換され；あるいは、
Ａは、

である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３および−Ｃ_１−４アルキルＮＲ_７Ｒ_８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ_８は、−Ｃ_１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ヘテロアリール、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ_１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ヘテロアリール、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−３アルキル−アリールのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣ_１−３アルキル、−ＯＣ_３−７シクロアルキル、−ＯＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ_９は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−５シクロアルキルであり；
Ｒ_１０は、Ｈ、ＳＯ_２Ｒ_６、Ｃ（Ｏ）Ｒ_６であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１または２である。］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

本発明は、式（ＩＩ）：

［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）−トリアゾリルまたは−（ＣＨ_２）_２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）−トリアゾリルまたは−（ＣＨ_２）_２−トリアゾリルのそれぞれは、非置換であるか、または、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＲ_３およびハロから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、−ＮＲ_３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_４、−ＮＲ_３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＮＲ_３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_４またはテトラゾリルであり；
Ｒ_１は、独立に、水素、−Ｃ_１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ_３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、あるいは、２個のＲ_１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ_２は、水素、メチル、ＣＦ_３またはハロであり；
Ｒ_３は、水素または−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−５アルコキシ、−Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−５アルコキシ、−Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ_２、−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３、−Ｃ_３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；あるいは、
Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環、８〜１１員二環式複素環または９〜１０員架橋二環式複素環を形成し、ここで、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環のそれぞれは、１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）_２を含んでいてもよく、かつ、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環のそれぞれは、１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでいてもよく、かつ、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環のそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ_２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ_３Ｒ_５、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、および−ＯＨから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
前記オキサゼパンは、さらに、非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ_３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
前記モルホリニルは、さらに、非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは、非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから独立に選択される置換基で置換され；あるいは、
Ａは、

「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ_１−４アルキルは、１〜４個の炭素員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソ−ペンチル）、およびヘキシル（ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｔｅｒ−ヘキシル）を含む。

「シクロアルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和または不飽和炭化水素環を指す。例えば、Ｃ_３−７シクロアルキルは、それ以外に限定されない限り、３〜７個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を指す。不飽和シクロアルキル基は、環内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルキル基は芳香族でない。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。

「Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル」は、それ以外に限定されない限り、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子、一般に１または２個のヘテロ原子を含有する、３〜８員環を指す。例としては、アゼチジン、チエタン、チエタン１−オキシド、チエタン１，１−ジオキシド、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１，２−ジオキシド、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン１−オキシド、テトラヒドロチオピラン１−１ジオキシド、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オン、ピロリジン−２−オン、アゼパン、オキセパン、オキサゼパン、チエパン、チエパン１−オキシド、チエパン１，１−ジオキシド、およびチアゼパンである。

複素環基は、環員として少なくとも２個の異なる元素の原子を有する環式基であり、この環式基は、飽和、部分的不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であり得る。用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を含む。複素環、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルという用語は、環窒素ヘテロ原子が酸化されていてもよい安定な基（例えば、Ｎオキシドを含有するヘテロアリール基、例えば、オキソ−ピリジル（ピリジルＮオキシド）およびオキソ−オキサジアゾリル（オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル）または環硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよい安定な基（例えば、スルホンまたはスルホキシド部分を含有するヘテロシクロアルキル基、例えば、テトラヒドロチエニル１オキシド（テトラヒドロチエニルスルホキシド、テトラヒドロチオフェニルスルホキシド）およびテトラヒドロチエニル１，１ジオキシド（テトラヒドロチエニルスルホン））を包含することが意図されると理解されるべきである。

「アリール」は、６〜１０員炭素環原子を含み、かつ、少なくとも１つの芳香環を有する芳香族、単環式または二環式炭化水素基を含んでなる基または部分を指す。「アリール」基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびジヒドロインデニル（インダニル）である。一般に、本発明の化合物において、アリールはフェニルである。

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を含有する芳香族単環式または二環式基を含んでなる基または部分を表す。この用語はまた、アリール環部分とヘテロシクロアルキル環部分の縮合体またはヘテロアリール環部分とシクロアルキル環部分の縮合体を含有する二環式複素環アリール基も包含する。

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」はそれぞれ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。

基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した１以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物（すなわち、変換、例えば、転位、環化または脱離を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの）が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上（必要に応じて）の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２個以上の置換基で置換されてよい。本明細書で好適な置換基は、本明細書では置換されたまたは置換されていてもよい各基に関して定義される。

用語「独立に」は、２個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および／または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面の回転能（立体異性体）の違いであり得る。式（Ｉ）に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる１以上の不斉中心を含み、したがって、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。

キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式（Ｉ）中、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造は、あらゆる立体異性体およびそれらのすべての混合物を包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。

１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元；または（３）キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学実体に変換される場合に、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用した不斉合成によるか、または不斉変換によりある鏡像異性体を他へ変換することによって合成され得る。

本発明の範囲内にある化合物に関して、実施例で使用される構造規則は以下の通りである：（ａ）絶対立体化学は構造により規定される；（ｂ）「ｏｒ」で注釈される場合、立体化学は、分離されているものの未知である；および（ｃ）「＆」または「および」で注釈される場合、立体化学は相対的であり、ラセミ型である。

本明細書において式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩という場合には、遊離塩基［もしくは適当であれば酸］としての、またはその塩としての、例えば、その薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含むと理解されるべきである。よって、一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の塩に関する。さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩に関する。さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。

式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、塩基性アミン基およびカルボン酸基の両方を有する場合、結果として、分子内塩としても知られる両性イオンの形態となり得る。したがって、ある実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、両性イオン形態である。

本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物（塩を含む）、材料、組成物および投与形態を意味する。

薬学上許容可能な塩としては、とりわけ、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、またはP H Stahl and C G Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html参照)に挙げられているものが含まれる。

当業者ならば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸でそれぞれ処理することによって調製され得る。

式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が２以上の塩基性部分を含む場合には、塩形成の化学量論は、１、２またはそれを超える当量の酸を含み得ると理解される。このような塩は、１、２またはそれを超える酸対イオン、例えば、二塩酸塩を含む。

例えば、対イオンが１を超える酸性プロトンを含む場合には、準化学量論塩を含め、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩の化学量論形態および非化学量論形態が本発明の範囲内に含まれる。

代表的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、二酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。

代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリルジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物」は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは、結晶形態もしくは非結晶形態またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学上許容可能な溶媒和物が、結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、非水性溶媒、例えば、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンまたは酢酸エチルを含んでよく、あるいは、それらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。

当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め、結晶形で存在する本発明の特定の化合物は、多形（すなわち、種々の結晶構造で存在する能力）を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は、一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態のその他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、異なる物理的特性、例えば、形状、密度、硬度、変形性、安定性および溶解特性を有し得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。

本発明はまた、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実を別にすれば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に記載された化合物およびそれに続いて記載された化合物と同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉが挙げられる。

前述の同位体および／またはその他の原子のその他の同位体を含む本発明の化合物および該化合物の薬学上許容可能な塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ、^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された、すなわち、^３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、^１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）およびそれに続く化合物の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を行うことで調製することができる。

代表的な実施形態
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、

である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３および−Ｃ_１−４アルキルＮＲ_７Ｒ_８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ_８は、−Ｃ_１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ヘテロアリール、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ_１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ヘテロアリール、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−３アルキル−アリールのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣ_１−３アルキル、−ＯＣ_３−７シクロアルキル、−ＯＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ_９は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−５シクロアルキルであり；
Ｒ_１０は、Ｈ、ＳＯ_２Ｒ_６、Ｃ（Ｏ）Ｒ_６であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１または２である。］
である。

別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、以下のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであって、非置換であるか、または、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＲ_３およびハロから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたベンゾトリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ_１は、独立に水素または−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ_２は、水素またはメチルであり；
Ｒ_３は、水素または−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ａは、

である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３および−Ｃ_１−４アルキルＮＲ_７Ｒ_８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ_８は、−Ｃ_１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ヘテロアリール、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ_１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ヘテロアリール、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−３アルキル−アリールのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣ_１−３アルキル、−ＯＣ_３−７シクロアルキル、−ＯＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ_９は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−５シクロアルキルであり；
Ｒ_１０は、Ｈ、ＳＯ_２Ｒ_６、Ｃ（Ｏ）Ｒ_６であり；かつ、
ｍは、０、１または２である。

さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、以下のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであって、非置換であるか、または、−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたベンゾトリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ_１は、独立に水素または−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ_２は、水素またはメチルであり；
Ｒ_３は、水素または−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ａは、

であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、ＣＨ_２であり；
Ｒ_５は、水素であり；
Ｒ_６は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−５シクロアルキルであり；
ここで、Ａが、

である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ_３および−Ｃ_１−４アルキルから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ_９は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−５シクロアルキルであり；
Ｒ_１０は、Ｈ、ＳＯ_２Ｒ_６、Ｃ（Ｏ）Ｒ_６であり；かつ、
ｍは、０、１または２である。

よりさらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであって、非置換であるか、または、メチルおよび−Ｏ−ＣＨ_３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたベンゾトリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ_１は、独立に水素であり；
Ｒ_２は、メチルであり；
Ａは、

である場合、それは非置換であるか、またはフルオロ、−ＣＦ_３およびメチルから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ_９は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−５シクロアルキルであり；
Ｒ_１０は、Ｈ、ＳＯ_２Ｒ_６、Ｃ（Ｏ）Ｒ_６であり；かつ、
ｍは、０、１または２である、
あるいは、その薬学上許容可能な塩である。

本発明は、上記の実施形態および特定のグループの総ての組み合わせをカバーすることを理解されたい。

本発明の化合物の特定の例には、以下の化合物：
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸−立体異性体１；
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸−立体異性体２；
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸；
３−（１−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）メチルスルホンアミド）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、酢酸エチル溶媒和物；
３−（１−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸；および
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸；
または、その薬学上許容可能な塩が含まれる。

化合物の調製
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を使用して種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。

一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜４７に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例のセクションに定義される。出発材料は市販されているか、あるいは市販の出発材料から当業者に公知の方法を使用して作製される。

スキーム１

スキーム１は、スルホンアミド４の調製のための一般的なスキームを表す。この中で、出発材料として示されているアミノアルコール２および置換されている２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドは、市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成することができる。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

適切なアミノアルコールおよび市販の２−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドを使用した塩基性条件下でのスルホンアミド形成により中間体３が得られ、次いで、塩化物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで置換すると必要な中間体４が得られる。

スキーム２

スキーム２は、式（Ｉ）に従う化合物の調製のための一般スキームを表す。１の置換されている２−ブロモベンゼン−スルホニルクロリドまたは置換されている２−クロロベンゼン−スルホニルクロリドは市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成することができる。反応条件はスキームに示されるとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを理解するであろう。適当なアミン２と、１の塩化スルホニルを使用したスルホンアミドの形成により化合物３が得られ、次いで、ＡＩＢＮをラジカル環化により化合物４が得られる。次いで、キラルＳＦＣによる化合物４の分割により、単独の異性体５および６が得られる。

スキーム３

スキーム３は、本発明で使用される、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシドの調製のための一般的なスキームを表す。この中で、出発材料として示されている２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドは市販されている。適切なアミノアルコールとの反応と、それに続く塩化物の塩基による置換により、必要な中間体３が得られる。

スキーム４

スキーム４は、５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの調製のための一般的なスキームを示す。市販の２−アミノ−３−ニトロフェノールから出発して、Ｋ_２ＣＯ_３およびＭｅＩを使用してフェノールをメチル化すると（ステップａ）、中間体２が得られる。中間体２をＮＢＳで臭素化することができる（ステップｃ）。アニリンのメチル化（ステップｄ）とそれに続くニトロ基の還元（ステップｄ）ならびにジアゾ化および環化（ステップｅ）により、必要なトリアゾール６が得られる。これは、パラジウムの存在下におけるエチルアクリレートとの反応を介して、必要なアクリレート７にさらに合成することができる。

スキーム５

スキーム５は、５−ブロモ−４−メチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを調製するための代替の一般的なスキームを示す。スキーム５において、Ｒ_１は、Ｃ_１−３アルキルまたは−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＲ_４である。市販の３−メチル−２−ニトロ安息香酸から出発して、ＤＰＰＡを使用するクルチウス転位により、中間体２が得られる。当業者は、化合物２が適切なアニリン化合物から調製され得ることを理解するであろう。ヨウ化アルキルによるカルバメートのアルキル化により、中間体３が得られる。ＴＦＡによるアミンの脱保護およびＮＢＳによる臭素化により、中間体５が得られる。ニトロのアニリンへの還元ならびにジアゾ化および環化により、必要なトリアゾール７が得られる。

スキーム６

スキーム６は、５−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの調製のための一般的なスキームを示す。出発材料として示されているトリアゾールは、市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成することができる。反応条件は、スキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

市販の１の４−メチル−３−ニトロフェノールのＣ２での臭素化により、中間体２が得られる。対応するフェノール２を塩基性条件下でＭｅＩを使用してメチル化して、中間体３が得られる。次いで、銅条件下でエチルアミンに変換され、中間体４が得られる。ＮＢＳを使用するＣ５での臭素化により、中間体５が得られる。ラネーニッケルによって触媒されるヒドラジン水和物を使用する５の還元により、アニリン６が得られる。ジアゾ化および環化により、必要なトリアゾール７が得られる。

スキーム７

スキーム７は、５−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの調製のための一般的なスキームを示す。市販の３−クロロ−２−ニトロアニリンから出発して、ＮＢＳを使用する臭素化により、中間体２が得られる。アニリンのメチル化（ステップｂ）とそれに続くニトロ基の還元（ステップｃ）ならびにジアゾ化および環化（ステップｄ）により、必要なトリアゾール５が得られる。

スキーム８

スキーム８は、４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールまたは４−フルオロ−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを含む類似体の調製のための一般的なスキームを表す（Ｒは水素またはメチル）。市販の３−フルオロアニリンまたは５−フルオロ−２−メチルアニリンから出発して、ＮＢＳで処理することにより臭素化を行うことができる。アセトアミドによるアニリンの保護、ニトロ化およびアセチル基の除去により、中間体５が得られる。必要なトリアゾール８への変換は、メチル化、ニトロ基の還元、それに続くジアゾ化および環化によって実施される。

スキーム９

スキーム９は、３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジンの調製のための一般的なスキームを表す。市販の５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミンを、水素化ナトリウムによる脱プロトン化とそれに続くヨウ化メチルとの反応によってメチル化して、中間体２が得られる。ＴｉＣｌ_２を使用してニトロ基を還元することができ、ジアゾ化および環化によって達成されるトリアゾール形成により、中間体４が得られる。

スキーム１０

スキーム１０は、５−ブロモ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール出発材料の調製のための一般的なスキームを表す。市販の３−（トリフルオロメチル）アニリンから出発して、アニリン窒素のアセチル化により、アセトアミド２が得られる。ニトロ化、アセトアミドのメチル化および脱保護を含む一連の３工程により、中間体５が得られる。ＮＢＳを使用して、この中間体を臭素化することにより、６が得られる。ニトロをアニリンに還元し、次いで、ジアゾ化および環化すると、必要なトリアゾールが得られる。

スキーム１１

スキーム１１は、６−クロロ−３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの調製のための一般的なスキームを示す。市販の２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジンから出発して、酸化により中間体２が得られる。次いで、これをニトロ中間体３に変換する。適切なアミンを使用して、フッ化物を置換し、次いで、ニトロをニッケル金属でアニリンに還元すると、４が得られる。ジアゾ化および環化により、必要なトリアゾール５が得られる。

スキーム１２

スキーム１２は、式Ｉの化合物の調製に使用される中間体アクリレートの調製のためのスキームを表す。このスキームにおいて、その他のスキームに記載されるように出発材料を調製する。このスキームにおいて、Ｒ基は、式ＩおよびＩＩのＡに対して定義された置換基である。アクリレートへの変換は、エチルアクリレートおよびＰｄ（ＯＡｃ）_２を使用したヘック反応によって実施可能である。その他の反応条件を使用して２の調製を完了することができることは当業者には理解されるであろう。

スキーム１３

スキーム１３は、本発明で使用される２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンおよび２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの調製のための一般的なスキームを表す。このスキームにおいて、Ｒ基は、式ＩおよびＩＩのＡに対して定義された置換基である。出発材料として示されている、置換されている２−ブロモベンズアルデヒドまたは置換されている２−フルオロベンズアルデヒドは市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

適切なアミノアルコールによる出発材料であるアルデヒドの還元的アミノ化と、それに続く臭化物またはフルオロの置換により、必要な中間体３が得られる。次いで、精製を容易にするためにＢｏｃカルバメートとして、これを保護する。当業者は、代替の保護基を使用可能であることを理解するであろう。脱保護により、必要なアミン５が得られる。

スキーム１４

スキーム１４は、本発明で使用される（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンおよび２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの調製のための一般的なスキームを表す。このスキームにおいて、Ｒ基は、式ＩおよびＩＩの定義された置換基である。出発材料として示されている置換されている２−ヒドロキシベンズアルデヒドは市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

適切なアミノアルコールによるアルデヒドの還元的アミノ化、次いで、光延反応により、必要な中間体３が得られる。次いで、精製を容易にするためにＢｏｃカルバメートとして、これを保護した。当業者は、代替の保護基を使用可能であることを理解するであろう。脱保護により、必要なアミン５が得られる。

スキーム１５

スキーム１５は、本発明で使用される置換されているテトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの調製のための一般的なスキームを表す。この中で、出発材料として示されている２−ヒドロキシベンズアミドは市販されている。このスキームにおいて、Ｒ基は、式ＩおよびＩＩのＡに対して定義された置換基である。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

２−ヒドロキシベンズアミドと適切なブロモアセテートとの反応により、中間体３が得られる。塩基性条件下での環化とそれに続くＬＡＨによる得られたイミドの還元により、必要なアミン５が得られる。

スキーム１６

スキーム１６は、本発明で使用される２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンの調製のための一般的なスキームを表す。出発材料として示されている置換されている２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルは市販されている。このスキームにおいて、Ｒ基は、式ＩおよびＩＩのＡに対して定義された置換基である。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

出発材料である２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルと、適切なエステル２から生成されたエノラートとの反応により、ニトリル３が得られる。ＬＡＨによるニトリルおよびエステル官能基の還元とそれに続くアミン基の保護およびアルコールのメシレート脱離基への変換により、中間体６が得られる。所望の７の完成は、Ｃｕｌを使用した塩基性条件下での環化によって達成される。

スキーム１７

スキーム１７は、本発明で使用される２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンの調製のための一般的なスキームを表す。出発材料として示されている置換されている２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルは市販されている。このスキームにおいて、Ｒ基は、式ＩおよびＩＩのＡに対して定義された置換基である。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

出発材料である２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルと、適切なエステル２から生成されたエノラートとの反応により、ニトリル３が得られる。ＬＡＨによるニトリルおよびエステル官能基の還元を行った。次いで、アルコールを塩化チオニルで中間体５に変換した。塩化物の置換により中間体６が得られる。次いで、Ｂｏｃ基で保護し、脱保護して所望の７を塩酸塩として得た。

スキーム１８

スキーム１８は、本発明で使用されるテトラヒドロピリド［１，４］オキサゼピン塩酸塩の調製のための一般的なスキームを表す。出発材料として示されているフルオロニコチンアルデヒド、クロロニコチンアルデヒドまたはブロモニコチンアルデヒドは市販されている。このスキームにおいて、Ｒ基は、式ＩおよびＩＩのＡに対して定義された置換基である。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

適切なアミノアルコールによる出発材料であるアルデヒドの還元的アミノ化と、それに続く臭化物またはフルオロの置換により、必要な中間体３が得られる。次いで、精製を容易にするために、これをＢｏｃカルバメートとして保護した。当業者は、代替の保護基を使用可能であることを理解するであろう。脱保護により、必要なアミン５が塩酸塩として得られる。

スキーム１９

スキーム１９は、本発明で使用される（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩、および２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩の調製のための一般的なスキームを表す。出発材料として示されている３−ヒドロキシピコリンアルデヒドは市販されている。このスキームにおいて、Ｒ基は、式ＩおよびＩＩのＡに対して定義された置換基である。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

適切なアミノアルコールによる市販のアルデヒドの還元的アミノ化とそれに続く光延反応により、必要な中間体３が得られる。次いで、精製を容易にするために、これをＢｏｃカルバメートとして保護した。当業者は、代替の保護基を使用可能であることを理解するであろう。脱保護により、必要なアミン５が得られる。

スキーム２０

スキーム２０は、本発明で使用される（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンの調製のための一般的なスキームを表す。この中で、出発材料として示されている２−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンは市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

市販の２−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンを水酸化アンモニウムで処理すると、一級アミン２が得られる。エポキシドの開環を介したアルキル化とそれに続く臭化物の置換により、中間体４が得られる。

スキーム２１

スキーム２１は、本発明で使用される２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩、および２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩の調製のための一般的なスキームを表す。出発材料として示されている置換されている１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンは市販されている。このスキームにおいて、Ｒ基は、式ＩおよびＩＩのＡに対して定義された置換基である。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

適切なアミノアルコールによるアルキル化とそれに続く臭化物の置換により、必要な中間体３が得られる。

スキーム２２

スキーム２２は、本発明で使用される２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩の調製のための一般的なスキームを表す。この中で、出発材料として示されている４−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸は市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

市販の酸１をＰＯＣｌ_３で酸塩化物に変換した後、アミドを形成して中間体３を得た。アミドをボランジメチルスルフィドで還元すると、アミン４が得られる。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを塩基として環化した後、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基としてアミンを保護すると、化合物５が得られる。酸性条件下での脱保護により、必要なアミン６が得られる。

スキーム２３

スキーム２３は、本発明で使用される（Ｒ）−２−エチル−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩の調製のための一般的なスキームを表す。出発材料としての４−クロロ−５−フルオロニコチンアルデヒドは市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

市販の１の（Ｒ）−２−エチルオキシランを水酸化アンモニウムで開環して、２の（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オールを得る。２の（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オールで市販のアルデヒド３を還元的アミノ化した後、塩化物を置換すると、必要な中間体５が得られる。次いで、精製を容易にするために、これをＢｏｃカルバメートとして保護した。当業者は、代替の保護基を使用可能であることを理解するであろう。脱保護により、必要なアミン７が得られる。

スキーム２４

スキーム２４は、本発明で使用される（Ｒ）−２−エチル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピンおよび（Ｒ）−６−ブロモ−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンの調製のための一般的なスキームを表す。出発材料としての４−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒドは市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

市販の１の（Ｒ）−２−エチルオキシランを水酸化アンモニウムで開環して、鏡像異性的に純粋な２の（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オールを得る。２の（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オールで市販のアルデヒド３を還元的アミノ化した後、ハロゲンを置換すると、アミン５およびアミン６が得られる。

スキーム２５

スキーム２５は、本発明で使用される（Ｒ）−８−クロロ−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩の調製のための一般的なスキームを表す。出発材料としての（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノールは市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

市販の１の（Ｒ）−２−エチルオキシランを水酸化アンモニウムで開環して、２の（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オールを得る。ＤＣＭ中でＰＢｒ_３によりアルコール３を臭素化すると、中間体４が得られる。２の（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オールで４をアルキル化した後、塩化物を置換すると、必要な中間体６が得られる。次いで、精製を容易にするために、これをＢｏｃカルバメートとして保護した。当業者は、代替の保護基を使用可能であることを理解するであろう。脱保護により、必要なアミン８が得られる。

スキーム２６

スキーム２６は、本発明で使用される１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの調製のための一般的なスキームを表す。この中で、出発材料として示されている１−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼンは市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

出発材料である１−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼンと、２−アミノアセテートとの反応により、中間体２が得られる。Ｂｏｃはアミンを保護し、次いで、ニトロをアニリンに還元して中間体４を得た。ＨＯＢｔで環化して中間体５を生成し、次いで、アルキル化した。酸性条件下での脱保護とそれに続くＬＡＨによる還元により、所望の中間体８が得られる。

スキーム２７

スキーム２７は、本発明で使用される２−エチル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの調製のための一般的なスキームを表す。スキーム２７において、出発材料として示されている置換されている２−ブロモベンズアルデヒドは市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

適切なアミノアルコールによるアルデヒド１の還元的アミノ化とそれに続くアルキル化反応により、必要な中間体３が得られる。

スキーム２８

スキーム２８は、本発明で使用される４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロプロパン］の調製のための一般的なスキームを表す。この中で、出発材料として示されている（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミンは市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

出発材料である（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミンと、１−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）ベンゼンとの反応により、中間体２が得られる。水素化によるフェノールの脱保護、続いて塩基性条件下で２，４−ジブロモブタノエートと反応させることにより、中間体４が得られる。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理して中間体５が得られる。酸性条件下での脱保護、続いて環化およびＬＡＨによる還元により、所望の中間体８が得られる。

スキーム２９

スキーム２９は、本発明で使用される４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロブタン］の調製のための一般的なスキームを表す。この中で、出発材料として示されている２−ヒドロキシベンズアルデヒドは市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

出発材料１である２−ヒドロキシベンズアルデヒドと、１−ブロモシクロブタンカルボキシレートとの反応により、中間体２が得られ、続いてアルデヒドのヒドロキシアミンへの還元により中間体４が得られる。ＤＩＰＥＡによる環化により中間体５が得られ、続いてＬＡＨによる還元により、所望の中間体６が得られる。

スキーム３０

スキーム３０は、式（Ｉ）の化合物の調製のための一般的なスキームを表す。出発材料１は、容易に入手可能な材料から合成することができる。このスキームにおいて、Ｒ基は、式ＩおよびＩＩでＢに対して定義された置換基である。

反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。このスキームでは、説明の目的で、１つのエナンチオマーが出発材料として示されている。このスキームにおいて、Ａは、本発明で使用されるアルコールまたはスルホンアミドまたはアミンのいずれかを表す。Ａがアルコールの場合、これはＴＢＳエーテルとして保護してもよい。当業者は、異なる保護基が可能であることを理解するであろう。α−メチル基の導入は、ベンジル保護基の除去、キラル補助剤の組み込み、それに続く脱プロトン化およびメチル化によって実施される。ＴＢＳ保護基を除去すると、アルコール６が露出される。アルコール６は、塩化チオニルを使用した塩化物への変換、適切なアミンによる塩化物の置換、アミンと適切な酸または塩化スルホニルとの反応、それに続く加水分解による７の生成を含む一連の４工程により、最終化合物に変換可能である。あるいは、Ａがスルホンアミドまたはアミンである場合、酸への加水分解により、７を得ることができる。

スキーム３１

スキーム３１は、式Ｉの化合物の調製のための一般的なスキームを示す。市販の４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから出発して、ケトンのアルコールへの還元により、中間体２が得られる。光延条件下でさらに中間体２を反応させて、臭化物３を得ることができる。ヘックカップリングによる必要なアクリレートのさらなる生成、それに続く中間体オレフィンの還元およびエステルの酸への加水分解により、所望の類似体５が得られる。

スキーム３２

スキーム３２は、式Ｉの化合物の調製のための一般的なスキームを示す。市販の４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから出発して、必要なアクリレートにヘックカップリングし、続いて中間体のオレフィンおよびケトンをアルコールに還元し、塩化物に変換すると、中間体４が得られる。塩化物と適切なアミンとの反応、続いて酸塩化物または塩化スルホニルのいずれかとの反応、およびその後の加水分解により、所望の類似体６が得られる。

スキーム３３

スキーム３３は、式（Ｉ）の化合物の調製のための一般的なスキームを表す。このスキームにおいて、Ｒ基は、式ＩおよびＩＩでＢに対して定義された置換基である。Ｒ_２は、式ＩおよびＩＩで定義されているとおりである。トリアゾール１は、市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成することができる。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

適切な溶媒の存在下でトリアゾール１をｎ−ブチルリチウムおよびＤＭＦで処理すると、所望のアルデヒド生成物２が得られる。アルデヒド２のカップリングパートナーは、最初にベンジルアルコール３をそのパラ−メトキシベンジルエーテルとして保護することによって得られる。代替の保護基が可能であることが理解されよう。アルデヒド２と臭化物４とのカップリングは、最初に臭化物をｔ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムで処理し、続いてアルデヒドを添加することによって実施することができる。しかしながら、当業者は、置換されているフェニルアルデヒドなどのその他のアルデヒドも適用可能であることを理解するであろう。中間体のベンジルアルコール６は、ルイス酸の存在下で、またはワンポットのブレンステッド塩基／ブレンステッド酸システムを介して、アルコール５を適切なシリルケテンアセタールで処理した後、ＤＤＱで脱保護することで得られる。ベンジルアルコール６は、キラルＳＦＣによって分離され、鏡像異性的に純粋な単一の生成物７が得られる。あるいは、このスキームは、ベンジルアルコール３の単一のエナンチオマーで出発することができる。アルコール７は、塩化チオニルを使用して必要な塩化物８に変換することができる。合成の完了は、塩化物の置換、適切な酸または塩化スルホニルとの反応、それに続くエステルの加水分解による９の生成によって実施可能である。あるいは、ＡがスルホンアミドキラルＳＦＣである場合、続いてエステルを酸に加水分解すると、１１が得られる。

中間体５は、臭化物１をアルデヒド１０とカップリングすることによって調製可能であることも当業者には理解されよう。

スキーム３４

スキーム３４は、式Ｉの化合物の調製のための一般的なスキームを示す。４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールから出発して、必要なアクリレートへのヘックカップリング、続いて光延条件下での必要なスルホンアミドのカップリング、およびエステル保護基の除去により、中間体アクリレート４が得られる。オレフィンの還元により、所望の類似体５が得られる。

スキーム３５

スキーム３５は、本発明で使用されるフェニル（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオエートの調製のための一般的なスキームを表す。この中で、出発材料として示されているピリジン−３−アミンは市販されている。２−メチルテトラヒドロフラン中での２−イソシアノ−２−メチルプロパンおよびＳ−フェニルベンゼンスルホノチオエートとの反応は、ヨウ化銅（Ｉ）とともに加熱され、必要な中間体２を提供する。このスキームは、出発材料としてピリジン−３−アミンを示しているが、当業者は、その他の出発材料としてアミンを使用可能であることを理解するであろう。

スキーム３６

スキーム３６は、式（Ｉ）の化合物の調製のための一般的なスキームを表す。カルボン酸１は、塩化チオニル；アミドカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、１−（フルオロ（ピロリジン−１−イル）メチレン）ピロリジン−１−イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＢＴＦＦＨ）またはフェニル（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオエートを含むがこれらに限定されない典型的なアミド化活性化法によって活性化される。アミンＲ_３Ｒ_４ＮＨ_２を、活性化プロセス中または一定期間後に組み合わせて、所望のアミドが得られる。

スキーム３７

スキーム３７は、式（Ｉ）の化合物の調製のための一般的なスキームを表す。１の３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールは市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。

アミン１をそのＢｏｃカルバメートとして保護した後、ＴＥＭＰＯでアルコールをアルデヒドに酸化すると、中間体３が得られる。適切なアミンによる還元的アミノ化により、化合物４が得られる。化合物４をトリエチルアミンの存在下で２−クロロアセチルクロリドと反応させて、化合物５を得た。ＮａＨで環化すると、ラクタム６が得られる。Ｂｏｃ基をＨＣｌで除去すると、塩酸塩としてラクタム７が得られる。

スキーム３８

スキーム３８は、化合物１−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩の調製のための一般的なスキームを表す。１のｔｅｒｔ−ブチル（３−（メチルアミノ）プロピル）カルバメートは市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。トリエチルアミンの存在下で市販の出発材料１を２−クロロアセチルクロリドでアルキル化すると、化合物２が得られる。ＮａＨを塩基として使用する環化により、ラクタム３が得られる。Ｂｏｃ基をＨＣｌで脱保護すると、塩酸塩としてラクタム４が得られる。

スキーム３９

スキーム３９は、式（Ｉ）の化合物の調製のための一般的なスキームを表す。１の２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンは市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。モノアミン１をそのＢｏｃカルバメートとして保護し、続いて塩基性条件下で２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用してスルホンアミドを形成すると、化合物３が得られる。化合物３を適切な利用可能なヨウ化アルキルにより高温で処理すると、化合物４が得られ、続いて脱保護してアミン５が得られる。化合物５をトリエチルアミンの存在下で２−クロロアセチルクロリドと反応させて、化合物６を得た。環化はＮａＨで成功してラクタム７を生成し、続いてＨＣｌを脱保護してラクタム８を塩酸塩として生成することができる。

スキーム４０

スキーム４０は、６−エチル−１−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩の調製のための一般的なスキームを表す。１のマロノニトリルは市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。マロノニトリルを塩基性条件下でヨードエタンにより処理すると、化合物２が得られる。水素化とそれに続く精製を容易にするためのＢｏｃ保護により、化合物３が得られる。ＨＣｌでＢｏｃ基を除去すると、塩酸塩としてジアミン４が得られる。上記のスキーム３９と同一のシーケンスに従って、ラクタム６−エチル−１−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩を生成することができる。

スキーム４１

スキーム４１は、式（Ｉ）の化合物の調製のための一般的なスキームを表す。出発材料であるアルコールは、対応するケトンの還元を介して調製可能である。中間体２は、強塩基と、Ｗに対して定義された適切な保護基とを使用する１のアルキル化によって調製される。適切な保護基の例は、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）保護基である。あるいは、スルホンアミドとしてのＷは、光延反応を介して導入されてもよく、アミンとしてのＷは、アルコールおよび塩化スルホニルから形成された塩化物のアルキル化を介して導入されてもよい。中間体４は、ＤＣＭ中のデス−マーチンペルヨージナンによるアセチレンアルコールの酸化によって調製される。当業者はまた、この変換を実施するためにその他の適切なアルコール酸化方法を使用することを想定することができる。次いで、金属ハロゲン交換反応が２に対して行われ、その後、アルデヒド４が添加されて、第二級ベンジルアルコール５が得られる。ベンジルアルコール５から臭化物６への変換は、トリフェニルホスフィンと、四臭化炭素などの臭化物源とを使用して実施される。６と、エノレート、例えば、イソ酪酸から誘導されたものとの反応により、エステル７が得られる。１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの添加剤を使用すると、この反応の有効性を向上させることができる。ＴＭＳで保護されたアセチレンを含むジアルキル化エステル７は、炭酸カリウム水溶液で脱シリル化し、アジ化ナトリウムおよびヨウ化エチルを銅触媒とともに使用してクリック反応を行い、８などのトリアゾールを得ることができる。保護されたベンジルアルコールは脱保護可能であり、保護基がＰＭＢエーテルである場合、硝酸セリウムアンモニウムによる脱保護により、９が得られる。当業者はまた、ＷがＯＰＭＢである場合、この反応を実行するためにその他の適切な酸化的または酸性の方法を使用することを想定することができる。アルコール９は、塩化チオニルを使用した塩化物への変換、適切なアミンによる塩化物の置換、アミンと適切な酸または塩化スルホニルとの反応、それに続く加水分解による７の生成を含む一連の４工程により、最終化合物に変換可能である。あるいは、８のＷがスルホンアミドまたはアミンである場合（すなわち、Ｗ＝Ａの場合）、酸への加水分解により７が得られる。

スキーム４２

スキーム４２は、式（Ｉ）の化合物の調製のための一般的なスキームを表す。出発材料１および３は、上記のように合成される。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。Ｂｏｃ保護されたラクタムアミン１をｐ−ジオキサン中の４ＭＨＣｌで処理すると、対応するアミンＨＣｌ塩２が得られる。３のラセミビスアリールインダノンをキラルＳＦＣによりキラル分離して、両方のエナンチオマー４が得られる。各エナンチオマー４をＮａＢＨ_４で処理してヒドロキシインダン５を生成し、さらにＳＯＣｌ_２で処理すると、対応する塩化物６が得られる。この６のビスアリールインダンクロリドは、ＭｅＣＮ／ＴＨＦ中で上記のラクタムアミン２、Ｋ_２ＣＯ_３およびＮａＩと反応し、ラクタムアミンで置換されている対応するビスアリールインダンエステルを生成する。ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ中のＮａＯＨでエステルをさらに加水分解した後、キラルＳＦＣ分離を行うと、所望の生成物７が得られる。

スキーム４３

スキーム４３は、式（Ｉ）の化合物の調製のための一般的なスキームを表す。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。水素化ホウ素ナトリウムを使用して、ケトン１をベンジルアルコールに還元して２を得ることができる。このアルコールは、単一の立体異性体が望まれる場合、キラル分取法で分割することができる。強塩基および適切な保護基を使用したアルコールのアルキル化により、中間体３が得られる。ｎ−ブチルリチウムおよびＤＭＦを使用して臭化物をホルミル化すると、４が得られる。中間体５は、塩化リチウムの存在下での適切なシリルケテンアセタールによるアルデヒド４の処理から生じる。中間体６は、アルコールを水素化ナトリウムなどの強塩基で処理した後、３−ブロモプロプ−１−インを添加することで調製可能である。ベンジルアルコールの脱保護は、ＤＤＱなどの酸化試薬を使用して実施可能であり、７が得られる。

あるいは、アルコール２は、適切なスルホンアミドとの光延反応を介して、対応するスルホンアミドに変換され得る。これは、このスキームで説明されているのと同様の工程で進行させる（carried forward）ことができる。

スキーム４４

スキーム４４は、式（Ｉ）の化合物の調製のための一般的なスキームを表す。出発材料１および４は、前に提示されたスキームに記載されているように合成される。このスキームにおいて、Ｒは、式ＩおよびＩＩでＢに対して定義された置換基である。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。出発材料のエーテル結合アルキン１に対して、ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ中のアルキルヨードイドＲＩ、ＮａＮ３、ＣｕＩ、ＤＩＥＡによるクリックケミストリーを適用すると、対応するエーテル結合トリアゾール２が得られる。このエーテル結合トリアゾールベンジルアルコール２をＳＯＣｌ_２で処理すると、対応する塩化ベンジル３が得られる。塩化ベンジル３を、ＤＭＦ中でラクタムアミン４およびＤＩＥＡと反応させて、対応するラクタムアミンで置換されているエーテル結合ビスアリールエステルが得られる。このエステルをＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ中でＮａＯＨによりさらに加水分解すると、所望の生成物５が得られる。

あるいは、アルコール２は、塩化チオニルを使用した塩化物への変換、適切なアミンによる塩化物の置換、アミンと適切な酸または塩化スルホニルとの反応、それに続く加水分解による７の生成を含む一連の４工程により、前述のように本発明の追加の化合物に変換することができる。あるいは、８におけるＲ_２がスルホンアミドまたはアミンである場合、酸への加水分解により７が得られる。

スキーム４５

スキーム４５は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の調製のための一般的なスキームを表す。このスキームにおいて、Ｒ基は、式ＩおよびＩＩでＢに対して定義された置換基である。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。Ｈｅｃｋ条件下での適切なハロゲン化アリールの反応により、所望のアクリレート２が得られる。これは、ヘックカップリングおよびさらなる生成を介して前述のように本発明の化合物に進行させ得る。

スキーム４６

スキーム４６は、式（ＩＩ）の化合物の調製のための一般的なスキームを表す。出発材料１は市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。ケトンをアルコールに還元した後、保護基を導入すると、２が得られる。その後のオゾン分解、次いでフランまたはチオフェンへの環化により、中間体の複素環４が得られる。必要な臭化物への変換は、ＮＢＳで行われる。得られた臭化物は、ヘック条件下で上記の適切なアクリレートと結合するために使用可能である。

スキーム４７

スキーム４７は、式（ＩＩ）の化合物を調製する際に使用される中間体の調製のための一般的なスキームを表す。出発材料１は市販されている。反応条件は、上記のスキームで示したとおりである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の特定の改変が可能であることを理解するであろう。エチレングリコールケタールとしての１のケトンの保護、続いてエステルのアルコールへの還元、それに続くケタールの脱保護、次いでＴＢＳエーテルとしてのアルコールの保護により、中間体２が得られる。ルボトム酸化によるケトンのα位の酸化と、それに続くベンジルエーテルとしてのアルコールの保護により、３が得られる。ケトアルデヒド４へのさらなる変換は、ＴＢＳ保護基の除去と、それに続く第一級アルコールの酸化を介して実施することができる。必要な中間体６の完成は、メチルヒドラジンとの反応によってピラゾールを生成し、続いてＮＢＳを使用して臭素化することによって実施可能である。この中間体は、上記されたように、本発明の化合物に進行させ得る。

生物活性
上述のように、式Ｉの化合物は、ＮＲＦ２アクチベーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連するプリオン病、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭型認知症、タウオパチー、色素性網膜炎、ピック病、ネイマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の処置または予防に有用である。

式Ｉの化合物の生物活性は、候補化合物のＮｒｆ２アクチベーターとしての活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎｖｉｖｏモデルを使用して決定することができる。

式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の生物活性は、以下の試験によって実証される。

ＢＥＡＳ−２ＢＮＱＯ１ＭＴＴアッセイ
ＤＴジアホラーゼとも呼ばれるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１：NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1）は、キノンの強制的ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび活性酸素種の毒性および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体ＦＡＤ含有酵素である。ＮＱＯ１の転写は、ＮＲＦ２によって微調節され、したがって、ＮＱＯ１活性は、ＮＲＦ２の活性化の良好なマーカーである。１日目に、冷凍ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）を、水浴中で解凍し、計数し、２５０，０００細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。５０マイクロリットルの細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播種した。プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。２日目に、プレートを遠心し、５０ｎＬの化合物または対照を細胞に添加した。次いで、プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートした。４日目に、プレートから培地を吸引し、１０ｍＬの溶解バッファー当たり１錠のＣｏｍｐｌｅｔｅ，Ｍｉｎｉ，ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤タブレット（Ｒｏｃｈｅ）を含む１×ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ溶解バッファーを１３ｕＬ添加することにより、粗細胞溶解液を作製した。溶解後、プレートを室温で２０分間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で使用するために２マイクロリットルの溶解液を取り出した。ＮＱＯ１活性の測定のためにＭＴＴカクテルを調製した(Prochaska et. al. 1998)。５０マイクロリットルのＭＴＴカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて吸光度５７０ｎｍ標識を使用して３０分間分析した。生成物の形成を動力学的に測定し、化合物濃度の対数に対して吸光度の変化（ΔＯＤ／分）をプロットした後に３パラメーターフィッティングを行うことによって、ＮＱＯ１比活性誘導のｐＥＣ_５０を計算した。

本明細書に記載の総ての実施例は、特に断りのない限り、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞アッセイにおいて活性を有していた（以下の表を参照）。

使用方法
本発明の化合物は、ＮＲＦ２アクチベーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連するプリオン病、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭型認知症、タウオパチー、色素性網膜炎、ピック病、ネイマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症ならびに高所病を含む、呼吸器系および非呼吸器系障害の処置または予防に有用である。

したがって、別の態様において、本発明は、このような病態を処置する方法に関する。

本発明の処置方法は、式Ｉの化合物またはその薬学上許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。

本明細書で使用する場合、病態に関して「処置する」とは、（１）その病態またはその病態の生物学的徴候のうち１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点または（ｂ）その病態の生物学的徴候のうち１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状または影響のうち１以上を軽減すること、あるいは（４）その病態またはその病態の生物学的徴候のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。

当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態またはその生物学的徴候の可能性または重症度を実質的に低減させるため、あるいはこのような病態またはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。

本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を処置するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性および半減期を考慮）；選択される投与経路；処置される病態；処置される病態の重症度；処置される患者の齢、大きさ、体重および健康状態；処置される患者の病歴；処置の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定可能である。

本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。

本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与として、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与が挙げられる。非経口投与は、腸内、経皮または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与として、静脈内、筋肉内および皮下注射または注入が挙げられる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入かを問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与として、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内および鼻腔内投与が挙げられる。

本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回または４回投与してもよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、その化合物の薬物動態特性、例えば、吸収、分布および半減期によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、処置される病態、処置される病態の重症度、処置される患者の齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、あるいは、個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に、調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。

典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／人／日の範囲である。好ましい用量は１日１回１〜５００ｍｇであり、より好ましくは１〜１００ｍｇ／人／日である。ＩＶ用量は０．１〜１０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。吸入１日用量は、１０μｇ〜１０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは１０μｇ〜２ｍｇ／日、より好ましくは５０μｇ〜５００μｇ／日である。

加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、ｉｎｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことができるようにする：（ａ）ｉｎｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物で直面する副作用またはその他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、ｉｎｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に切断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含む、このような修飾は当業者に周知である。

組成物
本発明の化合物は，必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として調合される。したがって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物と、１種以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装されてもよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、次いで、粉末またはシロップなどとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位投与形態で調製および包装されてもよく、この場合、物理的に別個の各単位は、本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形態で調製される場合、本発明の医薬組成物は、一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。

本発明の医薬組成物は、一般に、１種の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、２種以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、２種の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、１種以上の付加的な薬学上有効な化合物をさらに含んでなってもよい。

本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、その医薬組成物のその他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容可能とするために十分に高純度でなければならない。

本発明の化合物および１種以上の薬学上許容可能な賦形剤は、一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形態に調合される。例えば、投与形態には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形態；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形態；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形態；（４）坐剤などの直腸投与に適合した投与形態；（５）ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形態；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形態が含まれる。

好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形態によって異なる。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形態の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１種以上の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。

好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どのくらいの賦形剤が調合物中に存在するか、およびその他にどんな成分が調合物中に存在するかによって別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。

当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択することができるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

一態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形態に関する。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形態は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形態は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形態は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。

別の態様において、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口投与に適合した投与形態に関する。非経口投与に適合した医薬調合物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および調合物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの調合物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に無菌液体担体（例えば、注射水）の添加を必要とするのみのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。

別の態様において、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形態に関する。例えば、本発明の化合物は、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液または溶液として肺に吸入され得る。

吸入による肺送達のためのドライパウダー組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての１種以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーで使用するために特に適した薬学上許容可能な賦形剤は、当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムならびに単糖、二糖および多糖を含む。

本発明に従って使用するためのドライパウダー組成物は、吸入装置を介して投与される。一例として、このような装置は、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えば、ラミネートアルミ箔のブリスターを包含し得る。種々の実施形態において、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従った組成物の用量を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される装置の総てを含め、組成物の単位用量または複数用量の送達に意図されるものを含み得る。一例として、複数用量送達の場合には、調合物は予め計量可能である（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）の場合、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号および同第６，５３６，４２７号を参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒの場合、ＧＢ２１７８９６５、ＧＢ２１２９６９１およびＧＢ２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号参照）か、あるいは、使用時に計量される（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの場合、ＥＰ６９７１５参照、または米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）。単位用量装置の一例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６参照）である。一実施形態において、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入装置は、各容器が、場合により本明細書に教示されるその他の賦形剤および添加剤とともに、本化合物を含有する吸入可能な調合物をその中に有する複数の容器を画定するために、その長さに沿って間隔を空けて複数の凹部を備えたベースシートと、ベースシートに対して剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。この剥離可能なシールは特注シールであり、一実施形態において、この特注シールは気密性シールである。好ましくは、このストリップは、巻いてロールとするのに十分に柔軟である。このリッドシートおよびベースシートは、好ましくは、互いに封止されない先端部分を有し、それらの先端部分のうち少なくとも一つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成される。また、好ましくは、ベースシートおよびリッドシートの間のこの特注シールは、それらの全幅を超えて延長する。リッドシートは好ましくは、ベースシートの初端から長手方向にベースシートから剥がされ得る。

ドライパウダー組成物はまた、その組成物の２つの異なる成分の個別包含を可能とする吸入装置で提供してもよい。よって、例えば、これらの成分は同時に投与可能であるが、別々に保存され、例えば、ＷＯ０３／０６１７４３Ａ１、ＷＯ２００７／０１２８７１Ａ１および／またはＷＯ２００７／０６８８９６、ならびに米国特許第８，１１３，１９９号、同第８，１６１，９６８号、同第８，５１１，３０４号、同第８，５３４，２８１号、同第８，７４６，２４２号および同第９，３３３，３１０号に記載されているように、例えば、別個の医薬組成物で保存される。

一実施形態において、成分の個別包含を可能とする吸入装置は、例えばＥＬＬＩＰＴＡ（登録商標）に見られるように、２つの剥離可能なブリスターストリップを備え、各ストリップはその長さに沿って配置されたブリスターポケット（例えば、各ブリスターストリップ内の複数の容器）の中に予め計量された用量を含有するという吸入装置である。この装置は、装置が作動される度に各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップのそれぞれ新たに露出される用量が、その装置のマウスピースと連絡するマニホールドに隣接するようにブリスターを位置させる。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は同時にその結合ポケットからマニホールドへ引き出され、マウスピースを経て患者の気道へ入る。異なる成分の個別包含を可能とするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。加えて、吸入装置の種々の構造が、装置からの１つ以上の医薬組成物の、同時送達に加えて逐次または個別送達を提供する。

エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは、一般に、定量吸入器(metered dose inhaler)（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このような装置は当業者に公知である。

エアロゾルは、調合物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、あるいは、味を改善するために、複数用量吸入器とともに一般に併用される付加的な薬学上許容可能な賦形剤、例えば、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤を含有し得る。

本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶媒または懸濁剤は、薬学上許容可能ないずれの液体、例えば、水、生理食塩水、アルコールもしくはグリコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、またはそれらの混合物であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）などの有機塩、またはカリウム塩、ナトリウム塩およびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸の両方がこの目的で使用可能である。

その他の薬学上許容可能な賦形剤を懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；錯化剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはクエン酸およびそれらの塩；または抗酸化剤、例えば、ビタミンＥもしくはアスコルビン酸の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。

式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または処置に有用であり得る１種以上のその他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（例えば、エラスターゼ阻害剤）、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、メディエーター放出阻害剤（例えば、クロモグリク酸ナトリウム）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター（例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬）、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。

ＮＲＦ２標的遺伝子発現を増強する本発明の化合物は、細胞ストレス応答を阻害する治療と組み合わせた場合、追加の利益を提供し得る。小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）および統合的ストレス応答（ＩＳＲ）は、慢性ストレスおよび老化の条件下で不適応になる可能性のある重要な保護経路である(Martinez et al, 2017. Aging Cell, 1-9.; Pakos-Zebrucka et al, 2016. EMBO Reports. DOI 10.15252/embr.201642195;)。ＵＰＲ経路およびＩＳＲ経路はどちらも、４つのｅＩＦ２ａキナーゼ（ＰＥＲＫ、ＰＫＲ、ＨＲＩおよびＧＣＮ２）のファミリーによって影響を受ける、真核生物翻訳開始因子２のアルファサブユニット（ｅｌＦ２ａ）のリン酸化を介して包括的なタンパク質翻訳を抑制する。ｅＩＦ２ａリン酸化の増加およびそれに対応するタンパク質合成の減少は、神経変性疾患で広く観察されており、シナプス可塑性に大きな影響を与え、認知機能の低下に寄与する可能性がある(Moon et al. 2018. Trends Mol. Med. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2018.04.001; Trinh and Klann, 2013. Neurobio Learning Memory, 105, 93-99)。さらに、脳標本に見られるＵＰＲおよびＩＳＲ活性化の病理学的特徴は、酸化ストレスならびに加齢および神経変性の疾患に頻繁に関連している(Hoozemans et al, 2005. Acta Neuropathol 110, 165-172; Scheper and Hoozemans, 2016. Acta Neuropath, DOI 10.1007/s00401-015-1462-8; Stutzbach et al. 2013. Acta Neuropathol Comm, 1, 31, http://www.actaneurocomms.org/content/1/1/31)。したがって、ストレス応答シグナル伝達および翻訳抑制をブロックする化合物、例えば、ＵＰＲ阻害剤、ｅＩＦ２ａキナーゼ阻害剤またはｅＩＦ２Ｂ活性のエンハンサーが、神経変性疾患および認知障害の潜在的な治療法として浮上している(Smith and Mallucci, 2016. Brain, doi:10.1093/brain/aww101; Freeman and Mallucci, 2016. Brain Res. http://dx.doi.org/10.1016/j.brainres.2016.03.029; Sidrauski et al., 2013. eLIFE, 2:e00498, DOI: 10.7554/eLife.00498)。

ＮＲＦ２は、ＵＰＲ中に活性化される保護的なストレス応答性タンパク質であり、ＰＥＲＫキナーゼ活性への依存性が報告されている(Cullinan et al., 2003. Mol Cell Biol, 23, 7198-7209)。しかしながら、慢性ストレスおよび不適応なＵＰＲシグナル伝達に関連する状況の疾患では、ＮＲＦ２機能が消耗されるか、核移行することができないことによって損なわれる可能性がある。例えば、ＮＲＦ２の局在異常の証拠は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、早老症で報告されている(Ramsey et al., 2007. J Neuropathol Exp Neurol, 66, 75-85; Kubben et al., 2016. Cell, 165, 1361-1374)。タンパク質合成が抑制された場合の慢性ＵＰＲおよびＩＳＲ活性化中のＮＲＦ２標的遺伝子転写の喪失は、疾患の病因をさらに増強または加速し、細胞およびニューロンをアポトーシスに対してより脆弱にする可能性がある。したがって、ストレス反応阻害剤と組み合わせたＮＲＦ２活性のアクチベーターは、包括的な翻訳の回復を通じて保護的な抗酸化反応を増加させ、シナプス可塑性を維持することにより、重要な治療上の利益を提供する可能性がある。

好適には、喘息の処置には、本発明の化合物または医薬調合物を、例えばコルチコステロイドなどの抗炎症薬またはその医薬調合物とともに投与してもよい。例えば、本発明の化合物を、コルチコステロイドなどの抗炎症薬とともに、吸入用のドライパウダー調合物などの単一の調合物中に調合してもよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬調合物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬調合物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してもよい。一実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬調合物およびコルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬調合物をそれぞれ、吸入による両調合物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。

本発明の化合物とともに投与するのに好適なコルチコステロイドとして、限定されるものではないが、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリドおよびプレドニシロン(prednisilone)が含まれる。本発明の一実施形態では、吸入により本発明の化合物とともに投与するためのコルチコステロイドとして、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾンおよびフルニソリドが含まれる。

好適には、ＣＯＰＤの処置には、本発明の化合物または医薬調合物は、１種以上の気管支拡張薬またはその医薬調合物とともに投与してもよい。例えば、本発明の化合物は、１種以上の気管支拡張薬とともに、吸入用のドライパウダー調合物などの単一の調合物中に調合してもよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬調合物は、１種以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬調合物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してもよい。さらなる選択肢において、本発明の化合物および気管支拡張薬を含んでなる調合物は、さらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬調合物とともに投与してもよい。一実施形態において、本発明の化合物を含んでなる医薬調合物および１種以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬調合物はそれぞれ、吸入による両調合物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。さらなる実施形態において、本発明の化合物を気管支拡張薬とともに含んでなる医薬調合物およびさらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬調合物はそれぞれ、吸入による両調合物の同時投与に好適な１以上の装置に保持させてもよい。

本発明の化合物と一緒に投与するのに好適な気管支拡張薬には、β２−アドレナリン受容体アゴニストおよび抗コリン作用薬が含まれるが、これらに限定されない。β２−アドレナリン受容体アゴニストの例として、例えば、ビランテロール、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールの（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレート）キシナホ酸塩（xinafoate (1-hydroxy-2-naphthalenecarboxylate) salt of salmeterol）、サルブタモールの硫酸塩またはホルモテロールのフマル酸塩が含まれる。適切な抗コリン作用薬として、ウメクリジニウム（例えば、臭化物として）、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）が含まれる。本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、ビランテロールなどのβ２−アドレナリン受容体アゴニスト、およびウメクリジニウムなどの抗コリン作用薬とともに投与することができる。

これらの化合物はまた、移植を補助する薬剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブおよびＯＫＴ３とも併用可能である。

それらはまた、糖尿病に対する薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣剤、インクレチン模倣剤およびインスリンとも併用可能である。

これらの化合物は、抗高血圧薬、例えば、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬およびβ遮断薬と併用可能である。

本発明の一実施形態は、１種以上のその他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性（例えば、溶解度）を至適化するために、その他の１種以上の治療成分を、塩（例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩）またはプロドラッグまたはエステル（例えば、低級アルキルエステル）または溶媒和物（例えば、水和物）の形態で使用してもよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてもよいことも自明である。

上記で言及した組合せは、医薬調合物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、したがって、上記で定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬調合物は、本発明のさらなる態様を表す。

このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬調合物で逐次または同時に投与され得る。一実施形態において、個々の化合物は組合せ医薬調合物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は、当業者には容易に認識される。

したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。

以下の実施例で本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与える。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。

温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て利用可能な最高純度であり、反応は総て、要すれば、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ_２）雰囲気中、無水条件下で行う。

ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーは、Ｅ．ＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。本適用で精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムは、Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）精製は、プレパックシリカゲルカラム、ＵＶ波長２５４ｎｍを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒の組合せを使用して行った。

分取ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出を用いるＧｉｌｓｏｎ分取システムまたは質量検出および可変波長ＵＶ検出の両方を用いるＡｇｉｌｅｎｔＭａｓｓＤｉｒｅｃｔｅｄＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムまたはＵＶ／ＰＤＡ検出を用いるＷａｔｅｒｓ分取システムまたはＳｈｉｍａｄｚｕＰＲＥＰＬＣ２０ＡＰを使用して行った。種々の逆相カラム、例えば、Ｌｕｎａ５ｍＣ１８（２）１００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、ＡｔｌａｎｔｉｃｓＴ３、ＫｒｏｍａｓｉｌＣ１８、ＸｂｒｉｄｇｅＰｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌを、精製に使用する条件に依存するカラム支持体を選択して精製に使用した。本化合物は、ＣＨ_３ＣＮおよび水の勾配を使用して溶出する。中性条件は改質剤の添加なしでＣＨ_３ＣＮおよび水の勾配を使用し、酸性条件は酸改質剤、０．１％ＴＦＡ（ＣＨ_３ＣＮおよび水の両方に添加）または０．１％ギ酸を使用し、塩基性条件は、塩基性改質剤、通常、０．１％ＮＨ_４ＯＨ（水に添加）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水に添加）、または０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水に添加）を使用した。

分析的ＨＰＬＣは、０．０２または０．１％ＴＦＡ改質剤（各溶媒に添加）を含むＣＨ_３ＣＮおよび水の勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを使用し、可変波長ＵＶ検出を備えたＡｇｉｌｅｎｔシステム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ／ＳｃｉｅｘＬＣＭＳを使用して行った。ＬＣ−ＭＳは、ＰＥＳｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸＬＣ−ＭＳまたはＷａｔｅｒｓＺＱシングル四重極ＬＣ−ＭＳまたはＡｇｉｌｅｎｔ１２００系ＳＬ（検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ６１４０シングル四重極およびＡｇｉｌｅｎｔ１２００ＭＷＤＳＬ）機のいずれかを使用して測定した。本化合物は、０．０２％ＴＦＡもしくは０．１％ギ酸などの酸改質剤または５ｍＭ重炭酸アンモニウム（アンモニア水でｐＨ１０に調整）などの塩基性改質剤を低パーセンテージで含むＣＨ_３ＣＮおよび水の勾配を用いて溶出する逆相カラム、例えば、ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌＧｏｌｄＣ１８を使用して分析した。明示されている場合、「酸性法」は、ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＣ１８；１．８μ；２．１×５０ｍｍ５０℃を用いた、水およびＣＨ_３ＣＮ勾配中の０．１％ギ酸（１．８分流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「塩基性法」は、ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ５０℃を用いた、９５：５Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ：ＣＨ_３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水の勾配（１．８分流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「一晩塩基性法（overnight basic method）」は、ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ５０℃を用いた、９５：５Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ：ＣＨ_３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水の勾配（１６分流速０．８ｍＬ／分）を意味する。

分取キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣシステムを一波長ＵＶ検出システムまたはＰＤＡ検出器とともに使用して行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ、ＩＣ、ＡＹ、ＡＤ、ＯＤ、ＯＪ、Ｃ２を精製に使用した。超臨界流体ＣＯ_２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して、本化合物を溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ_４ＯＨ、ＤＥＡ）を必要に応じて使用する。

分析的キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／ＷａｔｅｒｓＳＦＣシステムを可変波長ＵＶ検出またはＰＤＡ検出器とともに使用して行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＡＹ、ＡＤ、ＡＳ、ＣＣＬ４を精製に使用した。超臨界流体ＣＯ_２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して、本化合物を溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ_４ＯＨ、ＤＥＡ）を必要に応じて使用する。

セライト（登録商標）は、酸洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、ＭａｎｖｉｌｌｅＣｏｒｐ．（デンバー、コロラド州）の登録商標である。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、ＢｉｏｔａｇｅＡＢＣｏｒｐ．（スウェーデン）の登録商標である。

核磁気共鳴スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ４００またはＢｒｕｃｋｅｒＤＰＸ４００またはＶａｒｉａｎＭＲ４００４００ＭＨｚ分光計を使用して４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ_３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−Ｄ_６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールであり、ＣＤ_２Ｃｌ_２はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へ１００万分の１（δ）で報告するか、またはＮＭＲ溶媒（例えば、ＣＨＣｌ_３のＣＤＣｌ_３溶液）中の残余プロトンシグナルに対して較正する。ＮＭＲデータの略号は以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。

マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）またはＣＥＭマイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。

ポリマーに基づく官能基（酸、塩基、金属キレーターなど）を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用することができる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、ＡｐｐｌｉｅｄＳｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ_２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジが含まれる。

中間体
中間体１：２−メトキシ−６−ニトロアニリン

２−アミノ−３−ニトロフェノール（３５ｇ、２２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４００ｍＬ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（３７．７ｇ、２７３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１７．０４ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、それを水に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、得られた固体を水で洗浄して、３５ｇ（８９％）の表題化合物を得た。LC-MS m/z 168.9 (M+H)⁺, 1.71（保持時間）。

中間体２：４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロアニリン

２−メトキシ−６−ニトロアニリン（３５ｇ、２０８ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５００ｍＬ）に、ＮａＯＡｃ（２７．３ｇ、３３３ｍｍｏｌ）および臭素（１１．８０ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空ポンプで乾燥させて、５０ｇ（９５％）の表題化合物を得た。LC-MS m/z 248.9 (M+H)⁺, 1.78（保持時間）。

中間体３：４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン

０℃の４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロアニリン（５０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４００ｍＬ）に、ＮａＨ（５．８３ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＭｅＩ（１３．９２ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。水（１０００ｍＬ）を添加した。赤色の沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、５０ｇ（７１．８％）の表題化合物を得た。LC-MS m/z 263.0 (M+H)⁺, 1.86（保持時間）。

中間体４：４−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン

４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（２５ｇ、９６ｍｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）溶液に、亜鉛（１８．７８ｇ、２８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で１０時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、得られた固体をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。合わせた溶液を濃縮して、２０ｇ（２７．６％）の表題化合物を得た。LC-MS m/z 233.0 (M+H)⁺, 1.25（保持時間）。

中間体５：５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアゾール

０℃の４−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（４０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の１０％Ｈ_２ＳＯ_４溶液（１００ｍＬ）に、ＮａＮＯ_２（１６．７２ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌した後、２００ｍＬの水を添加した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させた。母液を１６時間放置すると、沈殿物の２番目のバッチが形成され、これを前と同じように収集した。合わせた固体をＥｔＯＡｃ中でカラムに通して無機塩を除去し、１５ｇ（３５．８％）の表題化合物を得た。LC-MS m/z 244.0 (M+H)⁺, 1.68（保持時間）。

中間体６：（Ｅ）−エチル３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリレート

５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（dry DMF）溶液（１０ｍＬ）に、エチルアクリレート（２０．６８ｇ、２０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８．０４ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（２．５１ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．９２７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下で４時間、９５℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、９．２ｇ（８３％）の表題化合物を得た。LC-MS m/z 262.1 (M+H)⁺, 1.70（保持時間）。

中間体７：２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド

２，５−ジブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、２−メチルプロプ−２−エン−１−アミン（５．３２ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．４２ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。次いで、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（２０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、５９．３％収率）を得た。LCMS m/z 308 (M+H)⁺, 2.23 min（保持時間）。

中間体８：８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド（６．５ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）に、周囲温度でＡＩＢＮ（０．６１７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃に加熱し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（７．５２ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．５ｇ、３３％収率）を得た。LC/MS m/z = 228 (M+H)⁺, 1.97 min（保持時間）。

中間体９：（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−−ジオキシドおよび（Ｒ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１４ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：ＬｕｘＡｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×３０）ｍｍ、５μ；共溶媒：１０％ＥｔＯＨ；総流量：１００ｇ／分；圧力：１００Ｂａｒ、９０％ＣＯ２）で精製し、（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（５．７ｇ、収率４０％）（LC-MS m/z 228 (M+H)⁺, 2.42 min（保持時間））、および（Ｒ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（５．２ｇ、３６％収率）（LCMS m/z 228 (M+H)⁺, 2.42 min（保持時間））を得た。

中間体１０：４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール

エタノール（２０ｍＬ）を、４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．４５０ｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．０８１ｇ、２．１４１ｍｍｏｌ）の混合物に周囲温度で添加した。臭化物はゆっくりと溶解するように見えた。３時間１５分後、１ＮＨＣｌをゆっくりと添加することにより、反応物をクエンチし、それ以上のガス発生が見られないようにし、次いで、酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．４４５ｇの透明な淡黄色の油を得て、これをゆっくりと固化させた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 2.00 - 2.17 (m, 1 H) 2.35 - 2.57 (m, 4 H) 2.77 - 2.99 (m, 1 H) 3.13 (dt, J=16.50, 7.94 Hz, 1 H) 5.39 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.78 Hz, 1 H)

中間体１１：（Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール

エタノール（２００ｍＬ）を、４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４．４８１ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．８１８ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）の混合物に周囲温度で添加した。臭化物はゆっくりと溶解するように見えた。１６時間３０分後、１ＮＨＣｌをゆっくりと添加することにより、反応物をクエンチし、それ以上のガス発生が見られないようにし、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチル（１×）で抽出し、合わせた有機物を水（１×）、ブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４．５７ｇの淡黄色の固体を得た。キラルＳＦＣによって、これを精製した。最初の溶出画分は、１．８８５ｇの淡黄色の固体を与え、振動円二色性により（Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールであると同定された。２番目の溶出画分は、１．９４５ｇの淡黄色の固体を与え、振動円二色性により（Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールであると同定された。
（Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール：
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.99 - 2.17 (m, 1 H) 2.33 - 2.52 (m, 4 H) 2.78 - 2.95 (m, 1 H) 3.04 - 3.27 (m, 1 H) 5.40 (br. s., 1 H) 6.92 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.03 Hz, 1 H)
（Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール：
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.99 - 2.18 (m, 1 H) 2.32 - 2.51 (m, 4 H) 2.86 (ddd, J=16.63, 9.10, 2.89 Hz, 1 H) 3.13 (dt, J=16.50, 7.94 Hz, 1 H) 5.39 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.03 Hz, 1 H)

中間体１２：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

０℃の（Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．３４０ｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（０．３４５ｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．４０１ｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１５ｍＬ）に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．４９０ｍＬ、１．９８６ｍｍｏｌ）を添加した。２３時間２０分後、追加の１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．２００ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．２５０ｍＬ、１．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。３０時間後、反応懸濁液をｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、酢酸エチルで希釈し、濃縮し、真空下で一晩乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．２９４ｇの白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.88 (br. s., 3 H) 1.50 (br. s., 1 H) 1.78 - 2.03 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.56 - 2.90 (m, 4 H) 3.41 - 3.75 (m, 2 H) 5.70 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 3 H) 7.36 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.03 Hz, 1 H)

中間体１３：（Ｚ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸エチル

（Ｅ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸エチル（０．２０１ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３８ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物を含むバイアルに、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（０．２９４ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３．６ｍｌ）を添加し、次いで、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（０．１７５ｍｌ、０．８１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で加熱した。２３時間３０分後、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮して、０．６１３ｇの褐色のフォーム（foam）を得た。これを酢酸エチルに取り、ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．３４１ｇの白色フォームを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.72 (d, J=5.52 Hz, 3 H) 1.16 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.72 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 2.11 - 2.24 (m, 1 H) 2.26 - 2.38 (m, 1 H) 2.43 (br. s., 4 H) 2.63 (br. s., 1 H) 3.38 - 3.68 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.03 - 4.19 (m, 3 H) 4.45 (s, 3 H) 5.55 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 6.14 (s, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.04 - 7.25 (m, 4 H) 7.39 (s, 1 H) 7.66 (d, J=6.53 Hz, 1 H)

中間体１４：３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

（Ｚ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸エチル（０．３４１ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム炭素（０．１８７ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を水素バルーン下に保持した。１６時間３７分後で進行なし。懸濁液を濾過し、濃縮して、０．３２３ｇの白色固体（３９４７０−９４−Ａ１）を得た。これを酢酸エチルに取り、ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．１９８ｇの白色固体を得た。これを以下の反応条件に再度供した。

（Ｚ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸エチル（０．１９８ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム炭素（０．１７８ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の懸濁液を水素バルーン下に保持した。反応をＬＣ／ＭＳで監視した。約１７時間４０分後、追加の２０％水酸化パラジウム炭素（０．１７９ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を水素バルーン下に保持した。９０時間後、懸濁液を濾過し、大量の酢酸エチルで洗浄し（注：触媒から生成物を洗浄するために大量の酢酸エチルが必要である）、濃縮して、０．１７３ｇの透明な無色の油を得た。１ＨＮＭＲは、所望の生成物に加えて、酢酸エチルおよび少量の出発材料であるオレフィンと一致している。これを酢酸エチルに取り、ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．０７８ｇの透明な無色の油を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.33 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 0.77 - 0.92 (m, 1 H) 1.08 - 1.20 (m, 3 H) 1.42 (d, J=15.31 Hz, 1 H) 1.63 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 1.75 - 1.95 (m, 1 H) 2.11 - 2.24 (m, 1 H) 2.25 - 2.42 (m, 4 H) 2.58 (dd, J=17.07, 9.79 Hz, 1 H) 2.66 - 2.91 (m, 1 H) 2.96 - 3.17 (m, 2 H) 3.20 - 3.69 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.98 - 4.09 (m, 2 H) 4.35 - 4.44 (m, 3 H) 4.63 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 5.58 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 7.02 - 7.20 (m, 3 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.43 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=7.91, 2.64 Hz, 1 H)

実施例１
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸−立体異性体１および２。

バッチ１：
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０７８ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１ｍｌ）中に周囲温度で、１Ｍ水酸化リチウム（０．７ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メタノール（１ｍＬ）を添加した。約２．５時間後、反応物を、１ＮＨＣｌの添加によりｐＨ２〜３まで酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出し、濃縮して、０．０８３ｇの透明な無色の残渣を得た。これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、２つの画分を得た。

バッチ２：
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０５１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１ｍｌ）に周囲温度で、１Ｍ水酸化リチウム（０．７ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メタノール（１ｍＬ）を添加した。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。約２．５時間後、反応物を、１ＮＨＣｌの添加によりｐＨ２〜３まで酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出し、濃縮して、０．０５６ｇの透明な無色の残渣を得た。これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、２つの画分を得た。バッチ２の個々の画分をバッチ１のそれぞれの画分と組み合わせた。

立体異性体１：

３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（上記参照）の合成から組み合わせた画分の１セットにより、０．０４７ｇの白色固体を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.05 - 1.25 (m, 1 H) 1.31 - 1.52 (m, 1 H) 1.72 - 2.13 (m, 2 H) 2.19 - 2.40 (m, 4 H) 2.63 - 2.87 (m, 3 H) 2.93 - 3.49 (m, 8 H) 3.81 - 3.98 (m, 3 H) 4.32 (s, 3 H) 4.48 - 4.66 (m, 1 H) 5.34 - 5.59 (m, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.05 - 7.26 (m, 2 H) 7.29 - 7.50 (m, 3 H) 7.52 - 7.66 (m, 1 H) 12.03 - 12.52 (m, 1 H)

実施例２
立体異性体２：

３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（上記参照）の合成からの組み合わせ画分の２番目のセットにより、０．０２０ｇの白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.62 - 0.96 (m, 4 H) 1.18 - 1.45 (m, 2 H) 1.68 - 1.95 (m, 3 H) 2.16 - 2.35 (m, 4 H) 2.62 - 3.19 (m, 6 H) 3.81 - 4.01 (m, 4 H) 4.25 - 4.43 (m, 4 H) 4.48 - 4.66 (m, 1 H) 5.45 (br dd, J=9.03, 2.01 Hz, 1 H) 6.80 - 6.93 (m, 1 H) 6.99 - 7.16 (m, 1 H) 7.25 - 7.73 (m, 6 H)

実施例３：
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸酸

（ａ）４−ブロモ−１−クロロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン

０℃の４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（６．６ｍＬ）に、塩化チオニル（２８９μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２．５時間後、０．３ｍＬアリコートの１ＨＮＭＲは、Ｒ１からＰ１への完全な消費を示した。真空で濃縮して、濁ったオレンジ色の油（３０２．５ｍｇ）を得た。さらに精製することなく、これを次のステップで直接使用した。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 2.35 - 2.40 (m, 3 H) 2.41 - 2.62 (m, 2 H) 3.00 (dd, J=16.69, 7.91 Hz, 1 H) 3.25 (dt, J=16.69, 8.47 Hz, 1 H) 5.54 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.03 Hz, 1 H).

（ｂ）（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

本発明の（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドは、ＷＯ２０１７／０６０８５４（２０１７年４月１３日公開）の１３７ページに記載されている化合物を使用して作製された。ＷＯ２０１７／０６０８５４は、参照により本明細書に組み込まれる。

（ｃ）（３Ｓ）−２−（４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

０℃の（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（３．９ｍｌ）に、ＮａＨ（４７．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、４−ブロモ−１−クロロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（２９０．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＴＢＡＩ（４３．７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（２．０ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物を直ちに８０℃に加熱した。３０分後、反応内容物を周囲温度に冷却し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で分離した。層を分離し、水層を１×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を４×１５ｍＬの水、１×１５ｍＬのブラインで順次洗浄した。次いで、合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ／赤色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、表題化合物（ジアステレオマー混合物）を濃いオレンジ／赤色の油（３５４．９ｍｇ）として得た。LC-MS m/z 488.1, 490.1 (M, M+2)⁺, 1.54 min (ジアステレオマー#1), 1.57 min (ジアステレオマー#2).

（ｄ）（Ｚ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アクリル酸エチル

（Ｅ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸エチル（０．２０１ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２−（４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（０．３３８ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３７ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、窒素でパージし、次いで、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）を添加し、次いで、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（０．１７０ｍＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で加熱した。溶液を冷却して濃縮し、得られた褐色の残渣を酢酸エチルに取った。懸濁液を濾過し、濾液を希ＨＣｌ（１×）、水（１×）、ブライン（１×）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、０．４４３ｇの褐色のフォームを得た。これを酢酸エチルに取り、ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．２７４ｇの淡黄色の固体を得た。これをエタノールに取り、活性炭で処理し、濾過し、濃縮して、０．２６９ｇの淡黄色の残渣を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.77 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 1.09 - 1.20 (m, 4 H) 1.27 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.48 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 1.67 (br. s., 2 H) 2.10 - 2.35 (m, 2 H) 2.38 - 2.85 (m, 5 H) 3.41 - 3.60 (m, 2 H) 3.91 (d, J=17.07 Hz, 3 H) 4.04 - 4.19 (m, 4 H) 4.46 (d, J=9.29 Hz, 4 H) 5.39 - 5.62 (m, 1 H) 6.14 (s, 1 H) 6.60 - 6.74 (m, 1 H) 6.89 - 7.26 (m, 2 H) 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 7.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.19 (br. s., 1 H)

（ｅ）３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル

バッチ１：
（Ｚ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（７−メチル−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アクリル酸エチル（０．２６９ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム炭素（０．２０６ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素バルーン下に保持した。３時間後、懸濁液をセライトで濾過し、濃縮して、０．２１６ｇの黄褐色の固体を得た。これをｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．１４２ｇの白色フォームを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.77 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 1.16 (q, J=6.27 Hz, 3 H) 1.27 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 1.33 (br. s., 1 H) 1.67 (br. s., 2 H) 1.96 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 2.05 (s, 2 H) 2.10 - 2.84 (m, 6 H) 3.40 - 3.74 (m, 2 H) 3.91 (d, J=17.07 Hz, 3 H) 4.04 - 4.19 (m, 3 H) 4.47 (d, J=9.79 Hz, 3 H) 5.39 - 5.62 (m, 1 H) 6.14 (s, 1 H) 6.60 - 6.73 (m, 1 H) 6.89 - 7.25 (m, 2 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H) 7.66 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.19 (br. s., 1 H)

バッチ２：
（Ｚ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アクリル酸エチル（０．１４２ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム炭素（０．２４１ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素バルーン下に保持した。２３時間２０分後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物の質量をほぼ示し、出発材料はほとんど残ってなかった。追加の２０％水酸化パラジウム炭素（０．１６８ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加し、バルーンに水素を再充填した。約４８時間後、懸濁液をセライトで濾過し、濃縮して、０．１２０ｇの透明な無色の油を得た。セライトを再度エタノールで洗浄し、合わせた有機物を濃縮して、０．１１３ｇの白色フォームを得た。これをｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．０８９ｇの白色フォームを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.36 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 0.50 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 0.68 - 0.98 (m, 1 H) 1.06 - 1.20 (m, 3 H) 1.35 - 1.93 (m, 6 H) 1.96 - 2.50 (m, 4 H) 2.52 - 3.22 (m, 5 H) 3.27 - 3.63 (m, 2 H) 3.80 - 3.96 (m, 3 H) 3.98 - 4.15 (m, 2 H) 4.32 - 4.50 (m, 3 H) 4.54 - 4.85 (m, 2 H) 5.37 - 5.68 (m, 1 H) 6.41 - 6.71 (m, 1 H) 6.84 - 7.49 (m, 5 H) 7.58 - 7.78 (m, 1 H) 8.13 - 8.30 (m, 1 H)

（ｆ）３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸

３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル（０．０８９ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２ｍｌに、周囲温度で１Ｍ水酸化リチウム（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メタノール（０．８ｍＬ）を添加した。２時間後、１ＮＨＣｌをｐＨ１〜２まで添加することにより、反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水（１×）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．０８９ｇの白色フォームを得た。これをアセトニトリルおよび水から凍結乾燥して、０．０７４ｇの白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.26 (br. s., 1 H) 0.42 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 0.67 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 0.83 (br. s., 1 H) 0.92 - 1.19 (m, 1 H) 1.24 (br. s., 1 H) 1.44 (br. s., 2 H) 1.60 - 2.01 (m, 3 H) 2.17 - 2.43 (m, 3 H) 2.62 - 2.93 (m, 3 H) 2.96 - 3.24 (m, 3 H) 3.71 - 3.83 (m, 1 H) 3.84 - 3.96 (m, 3 H) 4.33 (d, J=5.77 Hz, 3 H) 4.57 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 5.27 - 5.55 (m, 1 H) 6.73 - 6.97 (m, 1 H) 7.02 - 7.42 (m, 3 H) 7.59 - 7.78 (m, 1 H) 7.86 - 8.09 (m, 2 H) 11.67 (s, 1 H) 12.14 (br. s., 1 H)

実施例４：
３−（１−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）メチルスルホンアミド）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

（ａ）（Ｚ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アクリル酸エチル

（Ｅ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸エチル（４．９７３ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３．５３７ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．８１５ｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）の混合物を含むバイアルを、窒素でパージし、次いで、１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）を添加し、次いで、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（３．７ｍＬ、１７．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で加熱した。２１時間４０分後、黒色の溶液を冷却して濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに取り、残った固体を濾過した。濾液を水（２×）およびブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ｉｓｏｌｕｔｅで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４．９８ｇの黄褐色の固体を得た。これを酢酸エチルに取り、ｉｓｏｌｕｔｅで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより再度精製して、３．４５ｇの黄褐色のフォームを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.18 (t, J=7.03 Hz, 4 H) 1.59 (s, 6 H) 2.47 - 2.54 (m, 2 H) 2.61 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 2.67 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.13 (q, J=7.11 Hz, 3 H) 4.43 - 4.51 (m, 4 H) 6.21 (s, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H)

（ｂ）３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル

（Ｚ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アクリル酸エチル（３．４５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム炭素（０．５６０ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３２ＰＳＩの水素下に保持した。３．５時間後、追加の水酸化パラジウム炭素（５．９７ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を５０ｐｓｉの水素下に保持した。合計１９時間後、反応混合物をセライトで濾過し、ｉｓｏｌｕｔｅで濃縮した。ｉｓｏｌｕｔｅを酢酸エチルに取り、生成物を抽出し、濾過し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液をｉｓｏｌｕｔｅで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．９２９ｇの白色フォームを得た。１ＨＮＭＲは出発材料と一致している。これを以下の反応条件に再度供した。

（Ｚ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アクリル酸エチル（１．９２９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム炭素（２．５０４ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素バルーン下に保持した。１６時間４０分後、懸濁液をセライトで濾過し、濃縮して、１．７２７ｇの白色フォームを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.16 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.50 - 2.72 (m, 5 H) 2.77 - 2.90 (m, 1 H) 3.03 - 3.23 (m, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.07 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 4.42 (s, 3 H) 4.81 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 7.14 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H)

（ｃ）３−（１−ヒドロキシ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル（０．０４１ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．００６０２ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５分および５０分後のＬＣ／ＭＳは、出発材料が残っていることを示した。１時間２０分後、追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．００８６１ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。さらに４２分後、ＬＣ／ＭＳは、出発材料の消費を示した。合計２時間５０分後、反応物を、数滴の１ＮＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を、水（２×）、ブラインで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、０．０３２ｇの無色透明の油を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.09 - 1.20 (m, 3 H) 1.22 - 1.33 (m, 1 H) 1.95 - 2.08 (m, 1 H) 2.19 - 2.44 (m, 4 H) 2.59 - 2.73 (m, 1 H) 2.91 (t, J=6.78 Hz, 1 H) 3.02 - 3.22 (m, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.99 - 4.10 (m, 2 H) 4.40 (s, 3 H) 4.69 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 5.29 (t, J=6.53 Hz, 1 H) 6.60 (br. s., 1 H) 7.03 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 7.41 (d, J=13.80 Hz, 1 H)

（ｄ）３−（１−クロロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

３−（１−ヒドロキシ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０８６ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２ｍＬ）に、周囲温度で塩化チオニル（０．０３０ｍＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、溶液を濃縮して、０．１１３ｇの白色固体を得た。１ＨＮＭＲは所望の生成物と一致している。さらに精製することなく、これを次に持ち越した。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.11 - 1.23 (m, 4 H) 2.35 - 2.57 (m, 6 H) 2.88 - 3.26 (m, 5 H) 3.95 (d, J=12.30 Hz, 4 H) 4.07 (q, J=6.94 Hz, 3 H) 4.52 (br. s., 3 H) 4.73 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 5.42 - 5.53 (m, 1 H) 6.60 - 6.81 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=7.53, 4.02 Hz, 1 H) 7.48 - 7.64 (m, 1 H)

（ｅ）３−（１−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

３−（１−クロロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．１１３ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタンアミン（０．０６３ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．００６５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０５８ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）懸濁液を、４０℃に加熱した。２時間４０分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．１３７ｇの黄色の油を得た。さらに精製することなく、これを次のステップで使用した。

（ｆ）３−（１−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）メチルスルホンアミド）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

０℃の３−（１−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．１３７ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２ｍＬ）に、メタンスルホニルクロリド（０．０２０ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。３５分後、追加のメタンスルホニルクロリド（０．０２０ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２０分後、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により、反応物をクエンチした。有機相を酢酸エチルで希釈し、水（１×）、希ＨＣｌ（１×）、ブライン（１×）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、０．１３７ｇの淡黄色油（Ｎ３９４７０−５５−Ａ１）を得た。これを酢酸エチルに取り、ｉｓｏｌｕｔｅで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．０４３ｇの透明な無色の油を得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.09 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 0.28 - 1.03 (m, 6 H) 1.16 (dt, J=10.35, 7.25 Hz, 3 H) 1.31 - 1.54 (m, 3 H) 2.19 - 2.57 (m, 5 H) 2.65 - 2.96 (m, 5 H) 3.01 - 3.21 (m, 3 H) 3.87 - 3.94 (m, 3 H) 4.05 (q, J=6.86 Hz, 2 H) 4.37 - 4.44 (m, 3 H) 4.60 - 4.72 (m, 1 H) 5.48 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.55 - 6.64 (m, 1 H) 7.02 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.29 (m, 2 H) 7.41 (s, 1 H)

（ｇ）３−（１−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）メチルスルホンアミド）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

周囲温度の３−（１−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）メチルスルホンアミド）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０４３ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１ｍＬ）に、水酸化リチウム（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メタノール（０．２ｍＬ）を添加した。１０分後、水酸化リチウム（０．２ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。３時間３０分後、１ＮＨＣｌをｐＨ約２〜３まで添加することにより、反応物をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を再び酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、０．０４２ｇの白色固体を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm -0.27 - 1.03 (m, 8 H) 1.08 - 1.58 (m, 6 H) 2.03 - 2.19 (m, 2 H) 2.23 - 2.45 (m, 4 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.73 - 3.23 (m, 7 H) 3.86 - 3.98 (m, 3 H) 4.32 (d, J=9.79 Hz, 3 H) 4.49 - 4.68 (m, 1 H) 5.36 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 6.81 - 7.13 (m, 2 H) 7.20 - 7.55 (m, 2 H) 12.11 (br. s., 1 H)

実施例５：
３−（１−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、酢酸エチル溶媒和物

（ａ）３−（１−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

０℃の３−（１−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０７４ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．０３ｍＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、溶液を周囲温度に温めた。５０分後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することにより反応物をクエンチした。有機相を希ＨＣｌ、水（１×）、ブライン（１×）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ｉｓｏｌｕｔｅで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６０ｇの白色固体を得た。いくらかのＮ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミドが存在する。これを次のステップで直接使用した。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.31 - 1.10 (m, 13 H) 1.11 - 1.21 (m, 7 H) 1.99 (s, 1 H) 2.06 (d, J=8.28 Hz, 3 H) 2.11 - 2.23 (m, 7 H) 2.28 (br. s., 3 H) 2.79 (br. s., 3 H) 3.09 (t, J=7.65 Hz, 5 H) 3.83 - 3.96 (m, 6 H) 4.06 (d, J=7.03 Hz, 4 H) 4.40 (d, J=4.02 Hz, 6 H) 4.62 - 4.75 (m, 2 H) 5.35 (br. s., 1 H) 6.51 - 6.66 (m, 2 H) 6.95 - 7.15 (m, 2 H) 7.22 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.34 - 7.47 (m, 2 H)

（ｂ）３−（１−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、酢酸エチル溶媒和物

周囲温度の３−（１−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０６０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム（０．７ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加した。約３時間３０分後、１ＮＨＣｌをｐＨ約１〜２まで添加することにより、反応物をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を希ＨＣｌ（１×）、ブライン（１×）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、０．０５４ｇの白色固体を得た。これを酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×）で抽出した。水相を１ＮＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、０．０３６ｇの白色固体を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 0.04 - 1.65 (m, 12 H) 1.68 - 2.40 (m, 8 H) 2.64 - 3.22 (m, 5 H) 3.85 - 3.97 (m, 3 H) 4.03 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=8.28 Hz, 3 H) 4.58 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 5.44 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 6.77 - 6.91 (m, 1 H) 6.93 - 7.14 (m, 1 H) 7.16 - 7.50 (m, 2 H) 12.14 (br. s., 1 H)

実施例６
３−（１−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

周囲温度の３−（１−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．７ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加した。約４時間後、１ＮＨＣｌをｐＨ約１〜２まで添加することにより反応物をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮して、０．０９０ｇの白色固体を得た。１ＨＮＭＲは、所望の物に加えて、いくらかの酢酸エチルを示した。Ａｔｌａｎｔｉｃｓ２０×１００ｍｍカラムおよび移動相として水／アセトニトリル（１５−４５％）を使用し、流速１８ｍＬ／分で１０分間、これを逆相ＨＰＬＣで精製した。合わせた画分をＭｅＣＮおよび水から凍結乾燥して、０．００９ｇの白色固体を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 0.82 (br. s., 2 H) 1.02 - 1.42 (m, 5 H) 1.47 - 1.82 (m, 6 H) 1.91 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 2.18 - 2.41 (m, 6 H) 2.64 - 3.12 (m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 4.10 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.33 (s, 3 H) 4.54 (br. s., 1 H) 6.74 - 7.04 (m, 2 H) 7.09 - 7.44 (m, 2 H)

実施例７
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸

（ａ）３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル

３−（１−クロロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０９６ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（０．４ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）懸濁液を、４０℃に加熱した。２時間２０分後、追加のメタンアミン（０．４ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を添加し、再び４時間２０分後、メタンアミン（０．４ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を添加した。５時間４５分後、除熱し、撹拌を周囲温度で１５時間３０分（一晩）維持した。懸濁液を濾過し、濃縮して、０．０７４ｇの淡黄色の固体を得た。さらに精製することなく、これを次のステップで使用した。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.04 - 1.22 (m, 4 H) 2.05 - 2.25 (m, 3 H) 2.29 - 2.51 (m, 6 H) 2.87 - 3.22 (m, 4 H) 3.80 - 3.97 (m, 3 H) 3.99 - 4.17 (m, 2 H) 4.27 (br. s., 1 H) 4.40 (d, J=2.26 Hz, 3 H) 4.68 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=17.57 Hz, 1 H) 6.89 - 7.19 (m, 2 H) 7.41 (d, J=10.04 Hz, 1 H)

（ｂ）３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル

０℃の３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル（０．０７４ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２ｍｌ）に、シクロヘキサンスルホニルクロリド（０．０４０ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、溶液を周囲温度に温めた。４０分後、反応は見られなかった。この溶液に、周囲温度でメタンスルホニルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間１５分後、ＬＣ／ＭＳは、メチルスルホンアミド生成物への完全な変換を示した。飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により、反応物をクエンチした。有機相を希ＨＣｌで抽出し、水（１×）、ブライン（１×）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ｉｓｏｌｕｔｅで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３９ｇの白色固体を得た。これを次のステップで直接使用した。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.08 - 1.19 (m, 3 H) 1.55 - 1.73 (m, 1 H) 1.89 - 2.03 (m, 1 H) 2.23 - 2.42 (m, 5 H) 2.47 (s, 2 H) 2.62 - 2.78 (m, 1 H) 2.81 - 3.16 (m, 6 H) 3.89 (s, 3 H) 3.99 - 4.09 (m, 2 H) 4.41 (d, J=2.51 Hz, 3 H) 4.67 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 5.50 - 5.66 (m, 1 H) 6.56 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 1 H) 7.20 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=18.32 Hz, 1 H)

（ｃ）３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸

周囲温度の３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル（０．０３９ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．７ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加した。１時間６分後、１ＮＨＣｌをｐＨ約２〜３まで添加することにより反応物をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を再び酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、０．０３６ｇの白色固体を得た。Ｖ１０エバポレーターのＨｉ−Ｂｏｉｌ設定（２ｘ）で、固体を吸引し、０．０３４ｇを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 1.99 (s, 2 H) 2.15 - 2.40 (m, 7 H) 2.71 - 2.85 (m, 1 H) 2.96 (d, J=11.54 Hz, 3 H) 3.03 - 3.14 (m, 2 H) 3.90 (d, J=11.80 Hz, 3 H) 4.34 (s, 3 H) 4.50 - 4.71 (m, 1 H) 5.27 - 5.51 (m, 1 H) 6.71 - 6.94 (m, 1 H) 6.99 - 7.16 (m, 1 H) 7.23 - 7.47 (m, 2 H) 12.03 - 12.29 (m, 1 H)

実施例８
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸

（ａ）３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル

０℃の３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル（０．０８５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２ｍｌ）に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．０７ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、溶液を周囲温度に温めた。約１０分後、反応物をクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×）で抽出した。有機相をＨＣｌ（１Ｎ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．０９９ｇの黄色の油を得た。溶媒として酢酸エチルを使用して、これをｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．０４４ｇの淡黄色のフォームを得た。ＬＣ／ＭＳは、Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを所望の生成物の質量で示している。さらに精製することなく、これを次のステップで使用した。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.08 - 1.49 (m, 15 H) 1.65 - 1.93 (m, 13 H) 2.00 - 2.23 (m, 6 H) 2.30 - 2.56 (m, 6 H) 2.61 (s, 2 H) 2.66 - 2.86 (m, 3 H) 2.92 (br. s., 1 H) 3.08 (d, J=7.28 Hz, 4 H) 3.90 (d, J=13.80 Hz, 5 H) 4.06 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 4.41 (d, J=4.77 Hz, 5 H) 4.68 (br. s., 2 H) 5.23 - 5.66 (m, 1 H) 6.33 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.52 - 6.69 (m, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=17.32, 7.78 Hz, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H)

（ｂ）３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸

周囲温度の３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル（０．０４４ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．７ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、ＬＣ／ＭＳは、完全な反応を示し、副産物としてＮ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドも示した。１ＮＨＣｌを使用してｐＨ１〜２に反応物を酸性化し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。次いで、水相を１ＮＨＣｌでｐＨ１〜２に再酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機物を合わせ、ブライン（１×）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．０１７ｇの淡黄色の固体を得た。これをＭｅＣＮおよび水から凍結乾燥して、０．０１３ｇの白色固体を得た。１ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳは、所望の生成物に加えて、少量のＮ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドおよび想定されるインダンアルコールと一致している。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 1.08 - 1.46 (m, 5 H) 1.67 (d, J=16.81 Hz, 5 H) 1.94 - 2.10 (m, 2 H) 2.12 - 2.44 (m, 3 H) 2.54 (s, 2 H) 2.76 - 3.21 (m, 4 H) 3.90 (d, J=5.77 Hz, 3 H) 4.34 (s, 3 H) 4.58 (br. s., 1 H) 5.69 (br. s., 1 H) 6.13 (br. s., 1 H) 6.78 - 6.91 (m, 1 H) 6.93 - 7.10 (m, 1 H) 7.18 - 7.45 (m, 2 H) 12.18 (br. s., 1 H）

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）−トリアゾリルまたは−（ＣＨ_２）_２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）−トリアゾリルまたは−（ＣＨ_２）_２−トリアゾリルのそれぞれは、非置換であるか、または、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＲ_３およびハロから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、−ＮＲ_３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_４、−ＮＲ_３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＮＲ_３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_４またはテトラゾリルであり；
Ｒ_１は、独立に、水素、−Ｃ_１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ_３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または、２個のＲ_１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ_２は、水素、メチル、ＣＦ_３またはハロであり；
Ｒ_３は、水素または−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−５アルコキシ、−Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−５アルコキシ、−Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ_２、−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３、−Ｃ_３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；あるいは、
Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環、８〜１１員二環式複素環または９〜１０員架橋二環式複素環を形成し、ここで、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環のそれぞれは、１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）_２を含んでいてもよく、かつ、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環のそれぞれは、１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでいてもよく、かつ、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環のそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ_２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ_３Ｒ_５、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３および−ＯＨから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
前記オキサゼパンは、さらに、非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ_３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
前記モルホリニルは、さらに、非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは、非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから独立に選択される置換基で置換され；あるいは、
Ａは、

であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ_２、ＮＲ_５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ_５は、水素または−Ｃ_１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ_６は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−５シクロアルキルであり；
Ｒ_７は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；あるいは、
Ｒ_６およびＲ_７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_５員シクロアルキル環を形成し；
ここで、Ａが、

である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３および−Ｃ_１−４アルキルＮＲ_７Ｒ_８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ_８は、−Ｃ_１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ヘテロアリール、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ_１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ヘテロアリール、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−３アルキル−アリールのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣ_１−３アルキル、−ＯＣ_３−７シクロアルキル、−ＯＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ_９は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−５シクロアルキルであり；
Ｒ_１０は、Ｈ、ＳＯ_２Ｒ_６、Ｃ（Ｏ）Ｒ_６であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１または２である。］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
式（ＩＩ）：

［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）−トリアゾリルまたは−（ＣＨ_２）_２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）−トリアゾリルまたは−（ＣＨ_２）_２−トリアゾリルのそれぞれは、非置換であるか、または、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＲ_３およびハロから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、−ＮＲ_３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_４、−ＮＲ_３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＮＲ_３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_４またはテトラゾリルであり；
Ｒ_１は、独立に、水素、−Ｃ_１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ_３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または、２個のＲ_１基は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル基を形成し；
Ｒ_２は、水素、メチル、ＣＦ_３またはハロであり；
Ｒ_３は、水素または−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−５アルコキシ、−Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ_４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−５アルコキシ、−Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ_２、−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３、−Ｃ_３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；あるいは、
Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環、８〜１１員二環式複素環または９〜１０員架橋二環式複素環を形成し、ここで、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環のそれぞれは、１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）_２を含んでいてもよく、かつ、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環のそれぞれは、１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでいてもよく、かつ、５〜８員環、８〜１１員二環式環または９〜１０員架橋二環式環のそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ_２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ_３Ｒ_５、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３および−ＯＨから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
前記オキサゼパンは、さらに、非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ_３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
前記モルホリニルは、さらに、非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは、非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから独立に選択される置換基で置換され；あるいは、
Ａは、

であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｅは、独立にＳ、Ｏ、Ｎであり；
Ｇは、独立にＣ、Ｎであり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ_２、ＮＲ_５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ_５は、水素または−Ｃ_１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ_６は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−５シクロアルキルであり；
Ｒ_７は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；あるいは、
Ｒ_６およびＲ_７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_５員シクロアルキル環を形成し；
ここで、Ａが、

である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３および−Ｃ_１−４アルキルＮＲ_７Ｒ_８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ_８は、−Ｃ_１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ヘテロアリール、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ_１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ヘテロアリール、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−３アルキル−アリールのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣ_１−３アルキル、−ＯＣ_３−７シクロアルキル、−ＯＣ_３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ_９は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−５シクロアルキルであり；
Ｒ_１０は、Ｈ、ＳＯ_２Ｒ_６、Ｃ（Ｏ）Ｒ_６であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１または２である。］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸−立体異性体１；
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸−立体異性体２；
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸；
３−（１−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）メチルスルホンアミド）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、酢酸エチル溶媒和物；
３−（１−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸；および
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（７−メチル−１−（Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸；
である化合物またはその薬学上許容可能な塩。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
それを必要とするヒトに請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる方法であって、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連するプリオン病、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭型認知症、タウオパチー、色素性網膜炎、ピック病、ネイマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症ならびに高所病を含む、呼吸器系および非呼吸器系障害を処置する方法。
前記化合物が経口投与される、請求項５に記載の方法。
前記化合物が静脈内投与される、請求項５に記載の方法。
前記化合物が吸入によって投与される、請求項５に記載の方法。
疾患がＣＯＰＤである、請求項５に記載の方法。
疾患が心不全である、請求項５に記載の方法。
ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連するプリオン病、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭型認知症、タウオパチー、色素性網膜炎、ピック病、ネイマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症ならびに高所病を含む、呼吸器系および非呼吸器系障害の処置に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
ＣＯＰＤの処置に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
心不全の処置に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用であって、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連するプリオン病、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭型認知症、タウオパチー、色素性網膜炎、ピック病、ネイマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症ならびに高所病を含む、呼吸器系および非呼吸器系障害の処置のための医薬の製造における使用。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用であって、ＣＯＰＤの処置のための医薬の製造における使用。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用であって、心不全の処置のための医薬の製造における使用。
療法に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。