CN109071443A - 用于制备除草剂吡啶基咪唑酮化合物的方法 - Google Patents

用于制备除草剂吡啶基咪唑酮化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于制备具有式(I)的化合物的方法其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是如在说明书中定义的。

Description

用于制备除草剂吡啶基咪唑酮化合物的方法
本发明涉及具有式(I)的吡啶基咪唑酮的制备
其中，R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和芳基，R2选自C1-C6烷基和氢，并且R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基和卤素。
已知具有通式(I)的吡啶基咪唑酮具有除草活性，如在WO 2015/059262、WO 2015/052076和US 4600430中所描述的。
具有式(I)的化合物的制备方法在US 4600430和WO 2015/059262中描述。本发明提供了使用较少的工艺步骤(因此呈现如更高的生产能力和更少量的废物的优势)以及更有吸引力的条件(例如，避免使用臭氧或使用苯酚作为副产物)来制备此类化合物的独特方法。此外，本发明适于商业化规模生产。
已经描述了(WO 2014/022116)，被活化为氨基甲酸苯酯的吡啶可以与未保护的N-烷基氨基醇有效地偶联以提供羟基脲，然后所述羟基脲仅需被氧化成具有式(I)的化合物(方案1)。这种方法已经是对先前描述的方法的改进，然而由于需要制备活化的吡啶并且在偶联步骤之后分离苯酚副产物，因此仍然不令人满意。
方案1
出乎意料地，目前已经发现具有式(II)的化合物可在碱的存在下与具有式(III)的化合物偶联，以高度选择性的且原子有效的方式直接给出具有式(IV)的化合物。然后将具有式(IV)的化合物氧化成具有式(I)的化合物(方案2)。
方案2
这种反应性是非常不寻常的，因为通常氮亲核体在加热时优先在具有式(III)的化合物的C-5位处反应，例如在Morita，Y.；Ishigaki，T.；Kawamura，K.；Iseki，K.Synthesis[合成]2007，2517中所描述的。已经报道了仅当R1为氢(Gabriel，S.；Eschenbach，G.Chem.Ber.[化学报告]1987，30，2494；JP 2014/062071)或吸电子基团(例如，如在Romanenko，V.D.；Thoumazet，C.；Lavallo，V.；Tham，F.S.；Bertrand，G.Chem.Comm.[化学通讯]2003，14，1680中所描述的)时，氮亲核体在C-2位处发生分子间反应。在前一种情况下，所述反应也可以经由作为中间体的异氰酸酯进行，当R1不是氢时，所述反应是不可能的。本发明的方法的关键参数是足够强的碱，以使具有式(II)的化合物的氨基基团至少部分地去质子化，其中缩合的驱动力然后是具有式(IV)的化合物的较弱碱性的阴离子的形成。所述反应可以是平衡过程，并且可能需要略微过量的具有式(II)的化合物或具有式(III)的化合物来驱动反应完成。
因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有式(I)的化合物的方法
其中
R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和芳基；
R2选自C1-C6烷基、芳基和氢
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基和卤素；所述方法包括
a)使具有式(II)的化合物
其中R3、R4、R5和R6是如以上定义的，与强碱和具有式(III)的化合物反应
其中R1和R2是如以上定义的，以生成具有式(IV)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是如以上定义的；以及
b)使具有式(IV)的化合物与氧化剂反应，以产生具有式(I)的化合物
其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6是如以上定义的。
有利地，具有式(III)的化合物是通过使具有式(V)的氨基醇
其中R1和R2是如以上对具有式(I)的化合物所定义的，与碳酸二烷基酯在碱的存在下反应来制备的。
在本发明的特别优选的实施例中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的优选基团以其任何组合是如以下列出的。
优选地，R1选自C1-C5烷基和C1-C5烷氧基。更优选地，R1选自甲基和甲氧基。更优选地，R1是甲基。
优选地，R2选自氢和C1-C5烷基。更优选地，R2选自甲基和氢。更优选地，R2是氢。
优选地，R3选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和卤素。更优选地，R3选自氢、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基。更优选地，R3选自氢和三氟甲基。更优选地，R3是氢。
优选地，R4选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和卤素。更优选地，R4选自氢、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基。更优选地，R4选自氢、氯和三氟甲基，并且更优选地，R4是氢。
优选地，R5选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和卤素。更优选地，R5选自氢、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基。更优选地，R5选自氢、甲基和三氟甲基，并且更优选地，R5是三氟甲基。
优选地，R6选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和卤素。更优选地，R6选自氢、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基。更优选地，R6是氢。
以下方案3更详细地描述了本发明的反应。取代基定义与如以上定义的相同。起始材料以及中间体可以在用于下一步骤之前，通过现有技术的方法(例如层析、结晶、蒸馏和过滤)进行纯化。
方案3
步骤(a)：
具有式(IV)的化合物可有利地通过使具有式(II)的化合物与足够强的碱反应以使氨基和具有式(III)的化合物至少部分地去质子化来制备。所需碱的强度取决于具有式(II)的化合物的pKa。合适的碱包括但不限于碱金属醇盐(如甲醇钠、叔-丁醇钠、叔丁醇钾和乙醇钠)，碱金属氨化物(如氨基钠、氨基钾、六甲基二硅基氨基钠和六甲基二硅基氨基钾)，有机锂试剂(如正丁基锂)和氢化钠。
具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物之间的反应优选地在溶剂的存在下进行。合适的溶剂包括但不限于非质子有机溶剂，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、环己烷、甲苯、二甲苯、乙腈和二噁烷。最优选的溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲苯和甲苯。
所述反应可以在从-20℃至100℃、优选地从10℃至50℃的温度下(例如，不低于-20℃、优选地不低于10℃，例如，不高于100℃、优选地不高于50℃)进行。
在不可商购的情况下，具有式(II)的氨基吡啶可以通过例如下文和如在J.March，Advanced Organic Chemistry[高等有机化学]，第4版，Wiley[威利出版社]，纽约，1992中详述的文献途径来制备。
用于实现这些转化的合适条件列于J.March，高等有机化学，第4版，威利出版社，纽约，1992。
具有式(III)的化合物可以是可商购的。当不可商购时，可以通过使具有式(V)的化合物与碳酸二烷基酯在碱的存在下反应来有利地制备具有式(III)的化合物，如在步骤(c)中更详细描述的。
步骤(b)
可以通过使具有式(IV)的化合物与氧化剂反应来有利地制备具有式(I)的化合物。原则上，可以采用本领域技术人员已知的用于将伯醇氧化成醛的任何氧化试剂。合适的氧化剂包括但不限于次氯酸钠水溶液、氧气、戴斯-马丁高价碘化物和在活化剂存在下的二甲亚砜。当使用次氯酸钠时，优选在催化量的稳定基团如(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)、4-羟基-TEMPO或4-乙酰氨基-TEMPO的存在下使用它。当使用二甲亚砜时，可以使用草酰氯(斯文(Swern)氧化物)或吡啶三硫化物络合物(帕瑞克-多林(Parikh-Doering)氧化反应)作为活化剂。优选地，氧化剂是次氯酸钠水溶液，最优选地在催化量的稳定基团(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)、4-羟基-TEMPO或4-乙酰氨基-TEMPO的存在下。任选地，还添加了催化量的溴化钠。
基于TEMPO的催化剂的量是在0.01与0.10当量之间、更优选地在0.02与0.05当量之间。如果使用了溴化钠，那么最佳量是在0.02与0.30当量之间、更优选地在0.05与0.15当量之间。
化合物(IV)至化合物(I)的氧化优选地在溶剂的存在下进行。合适的溶剂包括但不限于极性非水溶性溶剂，如乙酸乙酯、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、甲基异丁基酮、甲苯、氯苯和氯仿。最优选的溶剂是乙酸乙酯、甲苯和氯苯。
所述反应可以在从-10℃到100℃、优选地从0℃到50℃的温度下(例如，不低于-10℃、优选地不低于0℃，例如，不高于100℃、优选地不高于50℃)进行。
步骤(c)
有利地，具有式(III)的化合物可以通过使具有式(V)的氨基醇
其中R1和R2是如上定义的，与碳酸二烷基酯在碱的存在下反应来制备，例如在Vani，P.V.S.N.；Chida，A.S.；Srinivasan，R.；Chandrasekharam，M.；Singh，A.K.Synth.Comm.[合成通讯]2001，31，2043中所描述的。
典型地，碳酸二烷基酯是C1-C6碳酸二烷基酯，如碳酸二甲酯和碳酸二乙酯。合适的碱包括但不限于醇钠和醇钾，如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。使用的碱的量在0.01与1.5当量之间，更优选地在0.05与0.20当量之间。
化合物(V)与碳酸二烷基酯之间的反应优选地在溶剂的存在下进行。合适的溶剂包括但不限于甲苯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和二噁烷。
所述反应可以在从-10℃至150℃、优选地从70℃至120℃的温度下进行。
在不可商购的情况下，具有式(V)的氨基醇可以通过例如如下所示出的以及如在J.March，高等有机化学，第4版，威利出版社，纽约，1992中详述的各种文献途径来制备。
在本发明的方法中使用的这些化合物可以作为不同的几何异构体或以不同的互变异构形式存在。本发明涵盖了所有的此类异构体和互变异构体，以及它们的处于所有比例的混合物，连同同位素形式(例如氘化的化合物)的生产。
在本发明的方法中使用的这些化合物还可以包含一个或多个不对称中心并且因此可以产生光学异构体和非对映异构体。尽管没有相对于立体化学示出，本发明包括所有此类光学异构体和非对映异构体连同外消旋的和拆分的对映异构体纯的R和S立体异构体以及这些R和S立体异构体的其他混合物及其农用化学上可接受的盐。应认识到某些光学异构体或非对映异构体可以具有超越另一种的有利特性。因此，在对本发明进行披露并且提出权利要求时，当披露外消旋混合物时，明显地考虑了两种光学异构体(包括非对映异构体)(实质上不含另一种)进行了披露并且提出权利要求。
如在此使用的，烷基是指脂肪族烃链并且包含具有例如1至6个碳原子的直链以及支链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基以及异己基。
如在此使用的，卤素、卤化物和卤基是指碘、溴、氯以及氟。
如在此使用的，卤代烷基是指如上文所定义的烷基基团，其中至少一个氢原子已经被如上文所定义的卤素原子替代。优选的卤代烷基基团是二卤代烷基和三卤代烷基基团。卤代烷基基团的实例包括氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基以及三氟甲基。优选的卤代烷基基团是氟烷基基团，尤其是二氟烷基和三氟烷基基团，例如，二氟甲基和三氟甲基。
如在此使用的，环烷基是指具有从3至6个环碳原子的环状的饱和烃基。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
如在此使用的，烷氧基是指基团-OR，其中R是如在此定义的烷基基团。
如在此使用的，硝基是指基团-NO2。
如在此使用的，芳基是指具有一个单环(例如，苯基)或多个缩合(稠合)环(其中至少一个环是芳香族的(例如，茚满基、萘基))的从6至10个碳原子的不饱和芳香族碳环基团。优选的芳基基团包括苯基、萘基等。最优选地，芳基基团是苯基。
本发明还提供具有式(IVa)的新颖的中间体
其中
R1和R2是如以上定义的；
(i)R3、R4、R5或R6之一是C1-C6卤代烷基并且其余三个是氢；
(ii)R4或R5是卤素，另一个是氢并且R3和R6都是氢；或者
(iii)R5是C1-C4烷基并且R3、R4和R6都是氢。
当R2不是氢时，化合物(IVa)可以是R或S对映异构体或这两者的任何混合物。
优选地，所述新颖的中间体选自由以下各项组成的组：
此外，所述具有式(III)的中间体化合物的一种特定形式是新颖的。同样，本发明还提供了新颖的具有式(IIIa)的中间体：
化合物(IIIa)可以是R或S对映异构体或这两者的任何混合物。
现在通过举例更详细地说明本发明的不同方面和实施例。应当理解的是，在不偏离本发明范围的情况下，可以对细节做出修改。
为了避免疑问，在本申请的正文中引用文献参考、专利申请、或专利时，将所述引用的全文通过引用结合在此。
实例
在本部分中使用以下缩写：s＝单峰；bs＝宽单峰；d＝二重峰；dd＝双二重峰；dt＝双三重峰；t＝三重峰，tt＝三三重峰，q＝四重峰，sept＝七重峰；m＝多重峰；RT＝保留时间，MH+＝分子阳离子的分子质量。
在400MHz下在配备有BBFOplus探头的Bruker Avance III 400波谱仪上记录1HNMR谱。
实例1：1-(2-羟乙基)-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]脲的制备
向2-氨基-4-(三氟甲基)-吡啶(5.00g，29.9mmol)和叔丁醇钠(4.40g，44.9mmol)中添加干燥甲苯(22ml)。将所得混合物搅拌5min之后，添加3-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(9.26g，89.8mmol)。将所得黑色溶液在环境温度下搅拌3.5h。快结束时，反应混合物变成棕色稠悬浮液。将所述反应通过添加水来淬灭，并且用乙酸乙酯进行稀释。将各个相分离并且将水相用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在减压下蒸发得到了呈棕色固体的1-(2-羟乙基)-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]脲(10.63g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为72％(97％化学产率)。将因此获得的材料从EtOAc(50ml)中再结晶，以提供呈白色结晶固体的1-(2-羟乙基)-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]脲(5.90g，75％，＞99％纯度)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(br，1H)，8.30(d，J＝5.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.11(dd，J＝5，3，0.9Hz，1H)，4.39(br，1H)，3.90-3.84(m，2H)，3.55-3.50(m，2H)，3.03(s，3H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-64.96。
可替代地，相同化合物也可以通过进行以下程序获得：
在0℃下向NaNH2(0.092g，2.24mmol)在干燥THF(1.2ml)中的悬浮液中添加3-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(0.309g，2.99mmol)和2-氨基-4-(三氟甲基)-吡啶(0.250g，1.50mmol)在干燥THF(1.0ml)中的溶液。在0℃下将所得深色溶液搅拌30min，并在环境温度下搅拌5h。在反应结束时已形成米黄色悬浮液。将所述反应通过添加乙酸(0.27ml，4.8mmol)淬灭，用二氯甲烷稀释并且将剩余沉淀物过滤出。将滤液在减压下蒸发，并溶解于二氯甲烷(10ml)中。用NaHCO3饱和水溶液、NH4Cl饱和水溶液、水(2×)和盐水洗涤所述溶液。将剩余有机相蒸发掉，以得到呈米黄色固体的1-(2-羟乙基)-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]脲(0.324g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为89％(73％化学产率)。
实例2：(2S)-2-(甲氧基氨基)丙烷-1-醇的制备
在0℃下在20min内向氢化铝锂(3.34g，87.9mmol)在干燥THF(200ml)中的悬浮液中逐滴添加(2S)-2-(甲氧基氨基)丙酸酯(15.0g，78％纯度，87.9mmol)在干燥THF(25ml)中的溶液。将反应混合物搅拌1h并且使其升温至环境温度(完全转化)。将所述反应混合物冷却至0℃，并且缓慢添加水(4.28ml)，随后添加15％NaOH水溶液(4.28ml)和另一部分的水(12.84ml)，同时保持温度低于5℃。将所得混合物在环境温度下搅拌30min，用THF(100ml)稀释并通过硅藻土垫进行过滤。将滤液经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发，以得到粗材料(10.40g)。短程蒸馏(0.06mbar，36℃)提供了呈无色液体的(2S)-2-(甲氧基氨基)丙烷-1-醇(6.32g，96％纯度，66％产率)。
分析数据与WO 2010/106071中报告的那些匹配。
实例3：(4S)-3-甲氧基-4-甲基-噁唑烷-2-酮的制备
向(2S)-2-(甲氧基氨基)丙烷-1-醇(1.00g，88％纯度，8.37mmol)在干燥甲苯(8.4ml)中的溶液中添加碳酸二乙酯(2.0ml，16.7mmol)，随后添加KOtBu(0.094g，0.837mmol)。将所得反应混合物在回流下加热19h。将所述反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释并用1M HCl淬灭。将各个相分离并且用水和盐水洗涤有机相。将有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发，以提供粗材料(0.94g)。通过硅胶色谱法(在环己烷中0-30％EtOAc)进行纯化得到了呈无色液体的(4S)-3-甲氧基-4-甲基-噁唑烷-2-酮(0.720g，93％纯度，61％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.33(dd，J＝8.1，7.0Hz，1H)，3.97-3.88(m，1H)，3.88-3.82(m，4H)，1.37(d，J＝6.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ158.8，67.5，64.0，54.5，15.8。
实例4：1-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]脲的制备
将2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶(6.576g，39.3mmol)溶解在干燥THF(26ml)中并将所述溶液冷却至-5℃。在10min内添加在THF(19.7ml，39.3mmol)中的2.0M NaOtBu。在此温度下搅拌1h之后，添加(4S)-3-甲氧基-4-甲基-噁唑烷-2-酮(4.00g，26.23mmol)在THF(4ml)中的溶液并且继续搅拌1h 15min。将反应混合物用2M HCl淬灭至pH 3。将反应混合物用DCM(3×)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在减压下蒸发提供了呈橙色油状物的1-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]脲(8.26g，86％纯度，92％化学产率)，其在静置后结晶。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.36-8.33(m，1H)，7.33(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，4.41-4.31(m，1H)，3.86(s，3H)，3.75(dd，J＝11.2，8.6Hz，1H)，3.58(dd，J＝11.4，5.5Hz，1H)，1.22(d，J＝7.0Hz，3H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-66.57。
实例5：4-羟基-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2-酮的制备
向1-(2-羟乙基)-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]脲(10.0g，36.1mmol)在EtOAc中的溶液(300ml)中添加NaBr(0.375g，3.60mmol)和4-乙酰氨基-TEMPO(0.393g，1.80mmol)。将所得溶液冷却至0℃，并且在15min内添加通过NaHCO3(0.6g)调节至pH 9.5的NaOCl的5％水溶液(54ml，39.7mmol)。所述反应混合物的颜色从淡黄色变为橙色。在0℃下搅拌30min之后，添加另一部分的5％NaOCl水溶液(9.8ml，7.20mmol)，并且将所述反应再搅拌另外30min。在此阶段，起始材料被完全消耗。将所述反应混合物用水稀释，将各个相分离并用EtOAc(3×200ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发以得到粗材料(10.0g)。将此材料悬浮在正己烷(100ml)中并加热至70℃。添加TBME(80ml)并继续加热30min。将剩余固体过滤出并将滤液缓慢冷却至0℃。将所得沉淀物过滤，在过滤器上用正己烷洗涤并且在高真空下干燥，以得到呈白色固体的4-羟基-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2-酮(7.4g，75％)。
分析数据与WO 2015/059262中报告的那些匹配。
实例6：(5S)-4-羟基-1-甲氧基-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2-酮的制备
向1-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]脲(10.0g，96％纯度，32.7mmol)在乙酸乙酯(300ml)中的溶液中添加NaBr(0.337g，3.27mmol)和4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧基(0.356g，1.64mmol)。将所得悬浮液冷却至0℃。在10min内添加通过添加NaHCO3(1.05g)调节至pH 9.5的NaClO水溶液(5.0％，57.8ml，36.0mmol)。在另外搅拌10min之后(完全转化)，将各个层分离，将有机层用水(2×)和盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。在减压下蒸发提供了粗材料(10.01g)，所述粗材料通过用正戊烷(2×20ml)研磨来纯化，以得到呈灰白色固体的(5S)-4-羟基-1-甲氧基-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2-酮(7.82g，95％纯度，78％产率)。
分析数据与WO 2015/052076中报告的那些匹配。
实例7：3-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-羟乙基)-1-甲基-脲的制备
在Ar下，用正己烷(2ml)洗涤氢化钠(在石蜡油中60％，0.114g，2.86mmol)两次。缓慢添加2-氨基-5-氯吡啶(0.250g，1.91mmol)在2-MeTHF(2.5ml)中的溶液。搅拌灰绿色悬浮液直至观察到不再有气体析出，并且然后添加3-甲基-2-噁唑烷酮(0.393g，3.81mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌20h。将反应通过小心添加水来淬灭，并且用EtOAc稀释。将各个相分离并且将水相用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发以得到粗残余物(0.428g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量1H NMR分析表明纯度为71％(69％化学产率)。将粗产物通过硅胶色谱法(用在DCM中的1％-4％MeOH洗脱)纯化，以得到呈白色固体的3-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-羟乙基)-1-甲基-脲(0.233g，95％纯度，50％)。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ9.21(br，1H)，8.22(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，5.35(br，1H)，3.59(q，J＝5.1Hz，2H)，3.43-3.36(m，2H)，2.94(s，3H)。
实例8：1-(2-羟乙基)-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]脲的制备
在Ar下，用正己烷(2ml)洗涤氢化钠(在石蜡油中60％，0.0907g，2.27mmol)两次。缓慢添加2-氨基-5-氯吡啶(0.250g，1.51mm0l)在2-MeTHF(2.0ml)中的溶液。搅拌棕红色悬浮液直至观察到不再有气体析出，并且然后添加3-甲基-2-噁唑烷酮(0.312g，3.02mm0l)。将所得反应混合物在室温下搅拌20h。将反应通过小心添加水来淬灭，并且用EtOAc稀释。将各个相分离并且将水相用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发以得到粗残余物(0.457g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量1HNMR分析表明纯度为45％(52％化学产率)。将粗产物通过硅胶色谱法(用在DCM中的1％-4％MeOH洗脱)纯化，以得到呈淡黄色固体的1-(2-羟乙基)-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]脲(0.177g，99％纯度，44％)。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ9.56(br，1H)，8.56(dd，J＝1.5，0.7Hz，1H)，8.03(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.97-7.93(m，1H)，5.42(br，1H)，3.62(q，J＝4.9Hz，2H)，3.46-3.38(m，2H)，2.96(s，3H)。
实例9：1-(2-羟乙基)-1-甲基-3-(2-吡啶基)脲的制备
向2-氨基吡啶(0.250g，2.63mmol)在干燥甲苯(2.0ml)中的溶液中添加在THF中的2.0M NaOtBu(2.63mmol，5.26mmol)。搅拌5min后，添加3-甲基-2-噁唑烷酮(1.36g，13.1mmol)，并且将所得溶液在环境温度下搅拌23h。将所述反应混合物通过添加水来淬灭并用EtOAc稀释。将各个相分离并且将水层用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在减压下蒸发得到了呈黄色液体的粗1-(2-羟乙基)-1-甲基-3-(2-吡啶基)脲(0.849g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量1H NMR分析表明纯度为39％(65％化学产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(br，1H)，8.14-8.10(m，1H)，7.92-7.88(m，1H)，7.60(ddd，J＝8.7，7.1，2.2Hz，1H)，6.87(ddd，J＝7.3，5.1，1.1Hz，1H)，3.84-3.79(m，2H)，3.50-3.46(m，2H)，3.00(s，3H)。
实例10：1-(2-羟乙基)-3-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]脲的制备
在Ar下，用正己烷(2ml)洗涤氢化钠(在石蜡油中60％，0.0886g，2.31mmol)两次。缓慢添加2-氨基-5-氯吡啶(0.250g，1.54mmol)在2-MeTHF(2.0ml)中的溶液。搅拌灰色悬浮液直至观察到不再有气体析出，并且然后添加3-甲基-2-噁唑烷酮(0.318g，3.08mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌20h。将反应通过小心添加水来淬灭，并且用EtOAc稀释。将各个相分离并且将水相用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发以得到粗残余物(0.432g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量1H NMR分析表明纯度为42％(48％化学产率)。将粗产物通过硅胶色谱法(用在DCM中的1％-4％MeOH洗脱)纯化，以得到呈白色固体的1-(2-羟乙基)-3-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]脲(0.190g，97％纯度，45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(br，1H)，7.78(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，3.91-3.83(m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，3.09(s，3H)，3.05(br，1H)。
实例11：3-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-羟乙基)-1-戊基-脲的制备
在Ar下用正己烷(2ml)洗涤氢化钠(在石蜡油中60％，0.110g，2.86mmol)。缓慢添加2-氨基-5-氯吡啶(0.25g，1.91mmol)在2-MeTHF(2.5ml)中的溶液。将所得灰绿色悬浮液在环境温度下搅拌30min，并且然后添加3-戊基噁唑烷-2-酮(0.655g，3.81mmol)。将所得棕色悬浮液在室温下搅拌4h，之后通过添加水进行淬灭。添加EtOAc，将各个相分离并且将水相用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在减压下蒸发得到了呈棕色液体的粗产物(0.793g)。通过硅胶色谱法(在DCM中1％-4％MeOH)纯化得到了呈黄色固体的3-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-羟乙基)-1-戊基-脲(0.224g，89.5％纯度，37％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.08(br，1H)，8.08(d，J＝2.2Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，4.83(br，1H)，3.85(t，J＝4.6Hz，2H)，3.49(t，J＝4.6Hz，1H)，3.34-3.23(m，2H)，1.67-1.54(m，2H)，1.40-1.24(m，4H)，0.90(t，J＝7.0Hz，3H)。
实例12：1-(2-羟乙基)-1-甲基-3-(4-甲基-2-吡啶基)脲的制备
在0℃下向2-氨基-4-甲基吡啶(0.250g，2.29mmol)在THF(3ml)中的溶液中添加双(三甲基硅烷基)氨基钠在THF(1.0M，3.4ml，3.4mmol)中的溶液。在环境温度下搅拌26h之后，通过添加水淬灭所述反应混合物。将所得混合物吸收在EtOAc中。将各个相分离并且将水层用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在减压下蒸发提供了呈棕色油状物的粗残余物(0.414g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量1H NMR分析表明纯度为48％(41％化学产率)。通过反相HPLC(用在水中的5％-20％MeCN洗脱)获得分析纯样品(淡黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(br，1H)，8.01-7.95(m，2H)，6.81(dd，J＝5.3，0.9Hz，1H)，3.90-3.85(m，2H)，3.62-3.56(m，2H)，3.07(s，3H)，2.38(s，3H)。

Claims (29)

1.一种用于制备具有式(I)的化合物的方法
其中
R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和芳基；
R2选自C1-C6烷基、芳基和氢
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基和卤素；所述方法包括
a)使具有式(II)的化合物
其中R3、R4、R5和R6是如以上定义的，与强碱和具有式(III)的化合物反应
其中R1和R2是如以上定义的，以生成具有式(IV)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是如以上定义的，以及
b)使所述具有式(IV)的化合物与氧化剂反应，以产生具有式(I)的化合物
其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6是如以上定义的。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述碱是碱金属醇盐、碱金属氨化物、有机锂试剂或氢化钠。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，步骤(a)在溶剂的存在下进行。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述溶剂是非质子有机溶剂。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，步骤(a)在从-20℃至100℃的温度下进行。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述氧化剂是次氯酸钠水溶液、氧气、戴斯-马丁高价碘化物或在活化剂存在下的二甲亚砜。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，步骤(b)在溶剂的存在下进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述溶剂是极性非水溶性溶剂。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，步骤(b)在从-10℃至100℃的温度下进行。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述具有式(III)的化合物是通过使具有式(V)的氨基醇
其中R1和R2是如权利要求1中定义的，与碳酸二烷基酯在碱的存在下反应来制备。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述碳酸二烷基酯是碳酸二甲酯或碳酸二乙酯。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中，所述碱是醇钠或醇钾。
13.如权利要求10至13中任一项所述的方法，所述方法在溶剂的存在下进行。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述溶剂是甲苯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或二噁烷。
15.如权利要求10至14中任一项所述的方法，所述方法在从-10℃至150℃的温度下进行。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，R1选自C1-C5烷基和C1-C5烷氧基。
17.如权利要求16所述的方法，其中，R1选自甲基和甲氧基。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，R2选自氢和C1-C5烷基。
19.如权利要求18所述的方法，其中，R2选自甲基和氢。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中，R3选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和卤素。
21.如权利要求20所述的方法，其中，R3选自氢、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，R4选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和卤素。
23.如权利要求22所述的方法，其中，R4选自氢、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中，R5选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和卤素。
25.如权利要求24所述的方法，其中，R5选自氢、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中，R6选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和卤素。
27.如权利要求26所述的方法，其中，R6选自氢、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基。
28.一种具有式(IVa)的化合物
其中
R1、R2是如上定义的；
(i)R3、R4、R5或R6之一是C1-C6卤代烷基并且其余三个是氢；
(ii)R4或R5是卤素，另一个是氢并且R3和R6都是氢；或者
(iii)R5是C1-C4烷基并且R3、R4和R6都是氢。
29.一种具有式(IIIa)的化合物：
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN86100928A (zh) * 1985-02-22 1986-08-20 伊莱利利公司 含吡啶基咪唑烷酮化合物的除草剂组合物及其生产方法
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN86100928A (zh) * 1985-02-22 1986-08-20 伊莱利利公司 含吡啶基咪唑烷酮化合物的除草剂组合物及其生产方法
WO2014022117A1 (en) * 2012-07-28 2014-02-06 Calitor Sciences, Llc Substituted pyrazolone compounds and methods of use
TW201406750A (zh) * 2012-08-03 2014-02-16 Ning Xi 取代的吡唑酮化合物及其使用方法
WO2015059262A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Syngenta Participations Ag Pyridinylimidazolones as herbicides

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