KR101809886B1

KR101809886B1 - 소형화된 클래리트로마이신 경구투여 제제

Info

Publication number: KR101809886B1
Application number: KR1020160094706A
Authority: KR
Inventors: 이재영; 조재민; 고대웅; 천근; 임윤진; 엄기안
Original assignee: (주)휴온스
Priority date: 2016-07-26
Filing date: 2016-07-26
Publication date: 2018-01-25

Abstract

본원발명은 복용 편의성이 증대되면서, 안정성, 용출, 붕해 등의 면에서 시판제제와 동등하거나 또는 향상된 효과를 보이는 소형화된 클래리트로마이신 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 경구투여 제제의 총 중량 대비 클래리트로마이신이 70중량% 이상으로 포함되고, 미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 포함하여, 약학제제로서 우수한 효과를 발휘하면서도 소형화된 클래리트로마이신 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

소형화된 클래리트로마이신 경구투여 제제{Minimized Oral Dosage Formulation of Clarithromycin}

본 발명은 클래리트로마이신을 유효성분으로 포함하는 약학제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

일반적으로 의약품의 경구 투여 제제는 주성분에 부형제 등의 첨가제를 가하여 제조된다. 이때, 주성분이 제제의 총 중량 대비 40 w% 이상인 경우, 제제로 가공하기 위해 부형제 등을 포함한 첨가제의 양이 주성분 양에 비례하여 늘어나게 되는바, 정제 전체의 중량 또는 부피가 증가하게 되며, 결과적으로 환자들의 복용성이 떨어지게 되는 문제가 있다.

클래리트로마이신(Clarithromycin)은 화합물명은 6-O-Methylerythromycin(6-O-메틸에리트로마이신)이고 분자식은 C₃₉H₆₉NO₁₉인 Macrolide계열의 항생제이다. 클래리트로마이신의 시판제제(한국 market)를 확인해보면 대부분 주성분의 양이 정제 총 중량 대비하여 약40~50w%를 차지하고 있다. 더욱이, 클래리트로마이신은 나쁜 흐름성(poor flow), 밀도 특성 및 상대적으로 1회 복용량이 고용량인 특성을 가지는바, 타정 장애가 발생하기 쉽다. 특히, 캡핑(capping: 정제의 상부가 모자 모양으로 박리되는 현상)과 라미네이팅(laminating: 정제가 층상으로 박리되는 현상)이 빈번히 일어난다.

이에, 과립의 결합력을 높이기 위해 결합제 내지 부형제의 양을 늘리거나, 결합제의 점도를 늘려, 과립의 결합력을 증가시켜 타정 장애가 일어나지 않게 제조한다. 그러나 결합제 내지 부형제의 양을 늘릴 경우 정제의 중량 또는 부피가 증가하게 되며, 결합제의 점도를 늘리는 경우 해당 약물의 용출속도가 느려져 바람직한 용출 속도가 나타나지 않으며, 결합제의 점도를 늘리면서 약물의 용출속도를 맞추기 위해 붕해제의 양을 늘리게 되면 결국에는 정제의 중량 및 부피가 늘어나는 단점이 있다.

따라서, 첨가제의 양을 최소화한 클래리트로마이신 제제 개발의 필요성이 제기되어 왔다. 이의 일환으로, 일본특허 공개번호 제2005-15363호는 클래리트로마이신을 주성분으로 하는 소형화 정제에 대해 개시하고 있다. 해당 특허는 제제의 총 중량을 감소시키기 위해 붕괴제로 크로스포비돈을 사용하고, 결합제로 포비돈, 폴리비닐알코올 또는 코폴리피돈을 사용하고 있다.

그러나 상기 특허에 따르면, 제제의 소형화 외에 소형화된 제제에서 통상적으로 예상되는 문제점들, 예컨대 타정장애, 용출율 및 붕해율에 대한 데이터는 전혀 기재하고 있지 않아, 해당 문제점들의 해소 여부가 의문시된다.

JP

2005-15363

A

이에, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 첨가제의 양을 최소화하여 복용 편의성이 증대되면서, 안정성, 용출, 붕해 등의 면에서 시판제제와 동등하거나 또는 향상된 효과를 보이는 소형화된 클래리트로마이신 제제 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.

상술한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 클래리트로마이신을 유효성분으로 포함하고 소형화된 경구투여 제제 및 이의 제조방법을 제공한다.

보다 구체적으로, 본 발명은 다음의 경구투여 제제 및 이의 제조방법을 제공한다:

클래리트로마이신을 유효성분으로 포함하는 경구투여 제제로서,

클래리트로마이신은 제제의 총 중량 대비 70중량% 이상 포함되고,

미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 포함하는, 경구투여 제제.

[제제의 특성]

본 발명에 따른 제제는 타정장애를 나타내지 않는다.

타정장애는 타정시 나타나는 장애 현상을 의미하며, 예를 들어, 스티킹(sticking), 캡핑(capping) 또는 라미테이팅(laminating)을 말한다. 상기 스티킹은 펀치 표면에 분말이 부착하여 정제 표면에 흠이 생기는 것으로, 치핑(chipping)은 정제에 균열이 생기고, 타정 압력 방출시 확장에 의해 정제의 둥근 주변에 파괴된 파편을 동반하는 것을 말하고, 피킹(picking)은 정제의 표면에 요철상의 반점이 나타나는 것을 의미한다. 캡핑은 정제의 상부가 모자 모양으로 박리되는 현상을 말하며, 라미네이팅은 정제가 층상으로 박리되는 현상을 말한다.

본 발명에 따른 제제는 시판제제(한국 애보트, 클래리시드정)의 붕해속도와 동등한 정도의 붕해속도를 갖는다.

본 발명에 따른 제제는 대한민국약전 붕해시험법에 따라 물에서 붕해시간을 측정해 확인한 붕해속도 범위가 9~11분일 수 있다. 이는 동일한 시험 조건 하에서 측정한, 시판제제(한국 애보트, 클래리시드정)의 붕해속도와 동등한 정도이다. 본 발명의 구체적인 실험예에 따르면, 대한민국약전 붕해시험법에 따라 물에서 측정한 붕해시간은 9~10분이였다.

본 발명에 따른 제제는 대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH6.0의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률은 다음과 같다:

5분에 25 내지 40%, 10분에 70 내지 80%, 그리고 15분에 85 내지 95%.

더욱 바람직하게, 5분에 25 내지 35%, 10분에 70 내지 75%, 그리고 15분에 85 내지 90%.

또한, 본 발명에 따른 제제는 대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH1.2의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률은 다음과 같다:

10분에 10 내지 18%, 30분에 20 내지 35%, 그리고 60분에 35 내지 50%.

더욱 바람직하게, 10분에 10 내지 18%, 30분에 24 내지 32%, 그리고 60분에 40 내지 46%.

상술한 클래리트로마이신의 용출율은 동일한 시험 조건 하에서 측정한, 시판제제(한국 애보트, 클래리시드정)의 용출속도와 동등한 정도이다.

또한, 본 발명에 있어서, 제제에 포함되는 클래리트로마이신의 총 중량이 250 mg일때와 500mg일 때, 동일하게, 상술한 클래리트로마이신의 용출율을 나타낸다.

본 발명에 따른 제제에 포함된 클래리트로마이신의 총 중량이 250mg 인 경우와 클래리트로마이신의 총 중량이 500mg인 경우, 동등한 클래리트로마이신 용출율을 나타낸다.

상기 용어, "동등한"은 같은 시점의 클래리트로마이신의 용출률을 비교하였을 때, 차이 값이 1% 미만, 더욱 바람직하게 0.1% 미만, 가장 바람직하게 0%인 것을 의미한다.

본 발명에 있어서, 용출 속도와 관련해 사용한 용어, "과도하게 빠른"는, 동일한 시험 조건 하에서 측정하였을 때, 상술한 본 발명 제제에서에서의 클래리트로마이신의 용출률과 비교해, 같은 시점의 클래리트로마이신의 용출률이 상술한 클래리트로마이신의 용출율 범위를 넘어서 더 높은 수치를 보이는 것을 말한다. 보다 구체적으로, 같은 시점의 클래리트로마이신 용출률 수치가 상술한 클래리트로마이신 용출율 범위의 상한 수치에 비해 2배 이상, 바람직하게 1.5배 이상, 더욱 바람직하게 1배를 초과해 나타나는 것을 말한다. 예컨대, 대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH6.0의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률이 5분에 80% 이상, 60% 이상, 더욱 바람직하게 40% 초과해 나타나는 경우에, 과도하게 빠른 용출을 보인다고 할 수 있다.

본 발명에 있어서, 용출 속도와 관련해 사용한 용도, "과도하게 느린"는 동일한 시험 조건 하에서 측정하였을 때, 상술한 본 발명 제제에서 클래리트로마이신의 용출률과 비교해, 같은 시점의 클래리트로마이신의 용출률이 상술한 클래리트로마이신의 용출율 범위를 넘어서 더 낮은 수치를 보이는 것을 말한다. 보다 구체적으로, 같은 시점의 클래리트로마이신 용출률 수치가 상술한 클래리트로마이신 용출율 범위의 하한 수치에 비해 2배 이하, 바람직하게 1.5배 이하, 더욱 바람직하게 1배 미만으로 나타나는 것을 말한다. 예컨대, 대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH6.0의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률이 5분에 12.5% 이하, 16.7% 이하, 더욱 바람직하게 25% 미만으로 나타나는 경우에, 과도하게 느린 용출을 보인다고 할 수 있다.

본 발명에 따른 제제는 보관 안정성을 나타낸다. 가속시험조건인 40℃/RH75%에 보관 후 시간의 경과에 따라 4주간 클래리트로마이신의 함량 변화는 0.1% 이하이다. 보관 안정성이 우수하다.

[클래리트로마이신]

클래리트로마이신(Clarithromycin)의 화합물명은 6-O-Methylerythromycin(6-O-메틸에리트로마이신)이고, 분자식은 C₃₉H₆₉NO₁₉인 Macrolide계열의 항생제이다. 클래리트로마이신의 화학식은 다음과 같다.

본 발명에 있어서, 용어 '클래리트로마이신'은 클래리트로마이신 유리염기 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 클래리트로마이신은 상기 화학식의 화합물이다. 다만, 본 발명의 목적을 해하지 않는 이상, 상기 화학식의 화합물의 모든 변형체(단, 변형체에는 유도체 포함), 이들의 용매화물, 수화물, 결정형 등(이하, 변형체 등으로 칭함)을 포함하여 해석될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제제에는 클래리트로마이신을 대체하여 또는 이와 함께 클래리트로마이신과 동등한 약학 활성을 갖는 상술한 변형체 등을 포함할 수 있다.

본 발명에 있어서, '약제학적으로 허용가능한 염'이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 클래리트로마이신의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 말하며, 적합한 산 추가 염들은 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산, 이소니코틴산염, 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 구연산염, 타르타르산염, 펜토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산, 말레산염, 겐티스네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카로네이트, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모네이트 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 염기 염들은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

클래리트로마이신은 천연 공급원으로부터 분리하거나, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적 개질에 의해 제조하거나, 통상의 기술자가 공지의 합성방법에 의해 용이하게 화학적으로 합성하여 제조할 수 있으며, 또는 상업적으로 제조되어 유통되는 상품을 구입하여 사용할 수도 있다.

본 발명에 있어서, 클래리트로마이신은 제제의 총 중량 대비 70중량% 이상 85중량% 이하로 포함될 수 있으며, 상기 중량%는 클래리트로마이신 유리염기를 기준으로 하여 산정한다.

본 발명에 있어서, 예를 들어, 제제에 포함되는 클래리트로마이신의 총 중량은 250mg 또는 500mg일 수 있으며, 상기 중량은 클래리트로마이신 유리염기를 기준으로 한다. 예를 들어, 제제의 총 중량 대비 클래리트로마이신의 총 중량이 70중량% 이상 85중량% 이하이고, 제제에 포함되는 클래리트로마이신의 총 중량이 250mg인 경우, 제제의 총 중량은 약 294mg 이상 약 357mg 이하일 수 있다. 또한, 제제의 총 중량 대비 클래리트로마이신의 총 중량이 70중량% 이상 85중량% 이하이고, 제제에 포함되는 클래리트로마이신의 총 중량이 500mg인 경우, 제제의 총 중량은 약 588mg 이상 약 714mg 이하일 수 있다.

[미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose) 및 크로스카르멜로오스나트륨(Croscarmellose Sodium)]

본 발명에 있어서, 경구투여 제제에는 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose) 및 크로스카르멜로오스나트륨(Croscarmellose Sodium)을 포함한다.

미결정셀룰로오스는 정제되고 부분적으로는 중합체가 깨진(depolymerized) 셀룰로오스로 백색, 무취, 무미의 결정성 분말이며 다공성의 입자이다.

크로스카르멜로오스나트륨은 카르복시메칠셀룰로오스나트륨의 가교중합물로서, 백색 내지 황백색을 띈 분말이며, 냄새 및 맛은 없다.

본 발명에 있어서, 크로스카르멜로오스나트륨은 붕해제로서 포함하며, 제제에 포함되는 붕해제의 총 중량 대비 크로스카르멜로오스나트륨의 총 중량은 95중량% 이상 100중량% 이하, 보다 바람직하게 99중량% 이상 100중량% 이하일 수 있다. 본 발명에 따른 제제에서, 바람직하게, 붕해제로서 크로스카르멜로오스나트륨 외에는 실질적으로 포함하지 않을 수 있다. 예컨대, 본 발명에 따른 제제에서, 크로스포비돈을 붕해제로서 실질적으로 포함하지 않는다. 다만, 붕해제가 포함된다면, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스 칼슘(Carboxymethylcellulose Calcium, CMC-Ca, 카복시메틸셀룰로스 나트륨(Carboxymethylcellulose Sodium, CMC-Na), 전분글리콘산 나트륨, 옥수수 전분, 밀 전분, 전호화 전분 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나, 이외에 붕해제와 함께 다른 용도(e.g.부형제, 흡착제 등)를 발휘하는 화합물은 본 발명에서 정의하는 붕해제에 포함되지 않으며 배제되는 것으로 해석한다.

또한, 본 발명에 있어서, 미결정셀룰로오스는 벌크화제(특히, bulking agent) 로서 포함하며, 제제에 포함되는 벌크화제의 총 중량 대비 미결정셀룰로오스의 총 중량은 95중량% 이상 100중량% 이하, 보다 바람직하게 99중량% 이상 100중량% 이하일 수 있다. 본 발명에 따른 제제에서, 바람직하게, 벌크화제로서 미결정셀룰로오스 외에는 실질적으로 포함하지 않을 수 있다. 다만, 벌크화제가 포함된다면, 예를 들어, 칼슘 포스페이트 이염기 무수화물, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 옥수수 전분, 전호화 전분, 덱스트로스, 덱스트린, 락토스 (무수 또는 유당수화물) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나, 이외에 벌크화제와 함께 다른 용도(e.g. 안정화제 등)를 발휘하는 화합물은 본 발명에서 정의하는 벌크화제에 포함되지 않으며 배제되는 것으로 해석한다.

본 발명에 있어서, '실질적으로 포함하지 않는(다)'는 것은 제제의 총 중량 대비 5중량% 미만, 4중량% 미만, 3중량%미만, 2중량% 미만, 1중량% 미만, 0.1중량% 미만으로 포함하는 것을 의미한다. 총 중량의 기준이 되는 것은 본 발명의 명세서 맥락에 따라 제제 대신에 붕해제 등으로 대체하여 해석될 수 있다.

본 발명에 있어서, 미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨은 제제의 총 중량 대비 1중량% 이상 20중량% 이하로 포함될 수 있다. 더욱 바람직하게, 1중량% 이상 17중량% 이하로 포함될 수 있다. 제제의 총 중량 대비 1중량% 미만인 경우, 제제 붕해 및 용출 속도가 과도하게 느리고 타정장애가 발행하며, 20중량% 초과인 경우, 붕해 및 용출 속도가 과도하게 빨라 목적하는 용출 데이터를 얻기 어렵다.

본 발명에 있어서, 크로스카르멜로오스나트륨 대비 미결정셀룰로오스의 중량비는 1.5:1 ~ 1:1 (미결정셀룰로오스 : 크로스카르멜로오스나트륨)이며, 더욱 바람직하게 1.2:1 ~ 1:1이다. 미결정셀룰로오스 대비 크로스카르멜로오스나트륨의 함량비가 1.5:1의 중량비를 초과하면, 과도하게 빠른 용출 및 붕해가 일어나고, 1:1의 중량비 미만이면, 과도하게 느린 용출 및 붕해가 일어나는 문제가 있다.

본 발명에 있어서, 클래리트로마이신 대비 크로스카르멜로오스나트륨의 중량비는 1:9 ~ 1:125 (크로스카르멜로오스나트륨 : 크로스카르멜로오스나트륨)이다. 클래리트로마이신 대비 크로스카르멜로오스나트륨의 함량비가 1:125의 중량비를 초과하면, 과도하게 빠른 용출 및 붕해가 일어나고, 1:1의 중량비 미만이면, 과도하게 느린 용출 및 붕해가 일어나는 문제가 있다.

본 발명에 있어서, 클래리트로마이신 대비 미결정셀룰로오스의 중량비는 1:13 ~ 1:125 (미결정셀룰로오스 : 크로스카르멜로오스나트륨)이다. 클래리트로마이신 대비 미결정셀룰로오스의 함량비가 1:125의 중량비를 초과하면, 과도하게 빠른 용출 및 붕해가 일어나고, 1:13의 중량비 미만이면, 과도하게 느린 용출 및 붕해가 일어나는 문제가 있다.

본 발명에 있어서, 미결정셀룰로오스는 제제의 총 중량 대비 0.5중량% 이상 12중량% 이하로 포함된다. 미결정셀룰로오스의 중량이 제제의 총 중량 대비 0.5중량% 미만인 경우, 과도하게 느린 용출 및 붕해가 일어나고, 12 중량% 초과인 경우, 과도하게 빠른 용출 및 붕해가 일어난다.

또한, 크로스카르멜로오스나트륨은 제제의 총 중량 대비 0.5중량% 이상 8중량% 이하로 포함될 수 있다. 크로스카르멜로오스나트륨의 중량이 제제의 총 중량 대비 0.5중량% 미만인 경우, 과도하게 느린 용출 및 붕해가 일어나고, 8중량% 초과인 경우, 과도하게 빠른 용출 및 붕해가 일어난다.

본 발명에 있어서, 미결정셀룰로오스는 제제에 포함되는 클래리트로마이신의 총 중량 대비 0.5중량% 이상 13중량% 이하로 포함되며, 13중량% 초과로 포함되는 경우 과도하게 빠른 용출 및 붕해 속도를 나타낸다.

그리고, 본 발명에 있어서, 크로스카르멜로오스나트륨는 제제에 포함되는 클래리트로마이신의 총 중량 대비 0.5중량% 이상 11중량% 이하로 포함되며, 11중량% 초과로 포함되는 경우 과도하게 빠른 용출 및 붕해 속도를 나타낸다.

[결합제 및 활택제]

결합제(binder)는 분말에 결합력을 주어 성형을 용이하게 하는 첨가제를 말한다.

본 발명에 있어서 사용가능한 결합제로, 예를 들어, 젤라틴, 전분, 포도당, 셀룰로오스 유도체, 포비돈 또는 이의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직하게, 포비돈을 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 결합제는 제제의 총 중량 대비 4중량% 이상 6중량% 이하로 포함될 수 있고, 예를 들어, 결합제로서 포비돈은 제제의 총 중량 대비 3중량% 이상 5중량% 이하로 포함될 수 있다.

활택제(glidant)는 분립체의 유동성을 좋게 하여 다이(die)에의 충전성을 높이기 위해 사용하는 첨가제이다.

본 발명에 있어서 사용가능한 활택제로, 예를 들어, 스테아린산 마그네슘(스테아르산 마그네슘), 스테아린산, 스테아린산 칼슘, 스테아릴 푸마레이트 나트륨(Sodium Stearyl Fumarate, SSF), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 4000-8000, 탤크 및 이의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직하게, 탤크를 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 활택제는 제제의 총 중량 대비 3.8중량% 이상 4중량% 이하로 포함될 수 있고, 예를 들어, 활택제로서 탤크는 제제의 총 중량 대비 3.8중량% 이상 4중량% 이하로 포함될 수 있다.

[기타 첨가제]

본 발명에 따른 제제에는, 상술한 성분 외에도, 계면활성제, 희석제, 흡착제, 윤활제 등 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington 6 edition 및 이전 판들]을 참조하며, 이들은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.

본 발명에서 사용 가능한 계면활성제는 지방 알콜 술페이트의 나트륨염, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트, 술포숙시네이트, 예를 들어 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트, 다가 알콜의 부분적 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트, 소르비탄의 부분적 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, 폴리히드록시에틸렌소르비탄의 부분적 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트, 모노스테아레이트 또는 모노올레에이트, 폴리히드록시에틸렌 지방 알콜 에테르, 폴리히드록시에틸렌 지방산 에스테르, 에틸렌 옥시드-프로필렌 옥시드 블록 공중합체 (플루로닉(Pluronic)®) 또는 에톡실화 트리글리세리드 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 사용 가능한 희석제로는 락토스(수화물 뿐만 아니라 무수물), 만니톨, 솔비톨, 인산염 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 사용가능한 흡착제로는, 실리카, 콜로이드성 실리카(예를 들어, 경질무수규산(에어로실(Aerosil 200)), 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 칼슘실리케이트, 탈크 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

[제제의 제형]

본 발명에 따른 제제는 경구투여 제형으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어, 정제, 경질캡슐, 과립, 펠렛, 산제 등일 수 있으며, 바람직하게는 정제와 경질캡슐제일 수 있다. 가장 바람직하게, 경구투여용 코팅정일 수 있다. 바람직하게, 정제로 제형화하기 위해서 과립화, 혼합, 충전 및 압축과 같은 종래의 혼합 방법을 이용할 수 있으며, 예를 들어 과립화 공정 또는/및 직접 타정 공정을 이용할 수 있다.

본 발명에 따른 제제는 소형화되어 있으며, 상기 '소형화'는 시판제제 대비 상대적으로 크기가 작은 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 코팅정의 크기는 시판제제(한국 애보트, 클래리시드정)의 크기 대비 1 미만, 0.8 미만을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명에 따른 장방형의 코팅정의 크기는 클래리트로마이신의 총 중량이 250mg일 때, 장축이 1cm 이상 1.5cm 미만이고, 500mg일 때, 장축이 1.5cm 이상 2.0cm 미만일 수 있다.

[제제의 제조방법]

본 발명에 따른 제제는 다음의 방법으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 당업계 공지된 통상의 방법에 따라 제제화될 수 있다.

클래리트로마이신 및 미결정셀룰로오스를 혼합하고, 선택적으로 결합액을 첨가한 후, 크로스카르멜로오스나트륨 및 선택적으로 활택제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및

경구투여용 제제로 제형화하는 단계.

상기 제형화하는 과정 중에 건조, 타정 등의 공정이 포함될 수 있다.

본 발명에 따르면, 복용 편의성이 증대되면서, 안정성, 용출, 붕해 등의 면에서 시판제제와 동등하거나 또는 향상된 효과를 보이는 소형화된 클래리트로마이신 제제 및 이의 제조방법을 제공한다.

본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니된다.
도 1은 시판제제(한국 애보트, Lot No. 1029548)와 본원발명에 따른 제제(실시예 5의 코팅정)의 크기를 비교해 도시한 것이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<실시예 1 ~ 12의 제조>

하기 표 1의 성분에 따라 클래리트로마이신 제제를 제조하였다.

원료명	비교예 2	비교예 3	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7	실시예 8	실시예 9	실시예 10	실시예 11	실시예 12
클래리트로마이신	250.0	250.0	250.0	250.0	250.0	250.0	250.0	250.0	250.0	250.0	250.0	250.0	250.0	250.0
포비돈 K-30	12.5	17.5	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0
미결정셀룰로오스	-	97.3	32.5	16.0	8.0	4.0	2.0	-	4.0	-	32.5	32.5	37.5	35.0
크로스카르멜로오스나트륨	-	21.4	27.5	16.0	8.0	4.0	2.0	-	-	4.0	32.5	30.0	27.5	27.5
크로스포비돈	31.25	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
전호화전분	-	25.6	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
스테아르산마그네슘	6.25	3.8	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0
탤크	-	4.8	13.5	13.5	13.5	13.5	13.5	13.5	13.5	13.5	13.5	13.5	13.5	13.5
콜로이드성이산화규소	6.25	4.8	5.5	5.5	5.5	5.5	5.5	5.5	5.5	5.5	5.5	5.5	5.5	5.5
총 중량(mg)	306.3	425.2	350.0	322.0	306.0	298.0	294.0	290.0	294.0	294.0	335.0	335.0	355.0	352.5
나정질량 대비 주성분 함량(%)	81.6	58.8	71.4	77.6	81.7	83.9	85.0	86.2	85.0	85.0	70.4	70.9	70.4	70.9

보다 구체적으로, 클래리트로마이신, 미결정셀룰로오스를 혼합하고 포비돈(결합제)을 정제수와 에탄올로 녹여 혼합물에 넣어 연합한 후, 제조된 연합물에 크로스카르멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘, 탤크 및 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 혼합물을 제조하였다.

<비교예 1>

클래리트로마이신 250mg이 함유된 클래리시드 250mg (한국 애보트, Lot No. 1029548) 필름코팅 정제를 비교예 1로 사용하였다.

<비교예 2>

일본특허 공개번호 제2005-320267호에서 제시된 실시예 1 처방과 동일하게 타정하여 비교예 2를 제조하였다.

<비교예 3>

문헌 Int J Pharm Pharm Sci, Vol 4, Suppl 5, 352-357 에서 제시된 OF₇ 처방과 동일하게 타정하여 비교예 3을 제조하였다.

<실험예 1. 타정장애>

상기 실시예 1~12에서 제조된 혼합물을 타정압력 0.9~1.0 metric tons로 타정하여 제조하였다. 정제를 제조하면서 타정장애(스티킹, 캡핑, 라미네이팅) 발생 여부를 확인하고 타정장애가 나타나지 않는 정제에 대해, 자동 경도측정계(Erweka, TBH125, Germany)로 측정하여 표 2에 나타내었다.

보다 구체적으로, 정제를 누르개 중앙에 놓고 누르개를 눌러 정제가 어느 정도 힘의 세기로 눌렀을 때 깨지는 지 확인하고 깨지는 시점의 힘의 세기를 측정함으로써 정제의 경도를 체크하였다.

구분	비교예		실시예
구분	2	3	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
타정장애	무	무	무	무	무	무	무	유	유	유	무	무	무	무
나정질량대비 주성분 중량%	81.6	58.8	71.4	77.6	81.7	83.9	85.0	86.2	85.0	85.0	70.4	70.9	70.4	70.9
경도(kP)	9~10	9~10	9~10	9~10	9~10	9~10	9~10	-	-	-	11~12	11~12	11~12	11~12

상기 표 2에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1~5, 실시예 9~12에 의해 제조된 나정은 타정장애가 발생하지 않는다는 것을 확인하였다.

실시예 1~5 및 실시예 9~12는 나정 질량 대비 주성분의 중량 %가 85%이하이고, 크로스카르멜로오스나트륨과 미결정셀룰로오스를 모두 포함한다.

<실험예 2. 붕해시험>

상기 실험예 1에서 타정장애가 나타나지 않은 실시예, 비교예 1, 2 및 3을 대상으로, 대한민국약전 붕해시험법 기준으로, 물에서 붕해시간을 측정하고 붕해속도를 확인하여 표 3에 나타내었다.

	비교예			실시예
붕해시험액	1	2	3	1	2	3	4	5	9	10	11	12
물	9~11	3~4	2~3	9~10	9~10	9~10	9~10	9~10	6~7	6~7	6~7	6~7

표 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1~5 모두 시판제제인 비교예 1과 유사한 붕해속도를 가지는 제제임을 확인할 수 있었다. 이에 반해, 비교예 2와 3은 비교예 1 및 실시예 1~5보다 6~8분 빠른 붕해속도를 나타냄을 확인할 수 있었다. 또한, 실시예 9~12는 비교예 1보다 빠른 붕해속도를 가지는 것을 알 수 있었다.

<실험예 3. 용출시험>

상기 비교예 1~3과 실시예 1~5를 대상으로, 대한민국약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 37, pH6.0 용출액(0.05M 인산수소이나트륨-시트르산 혼합액) 900mL와 pH1.2 인공위액에서 회전속도 50rpm으로 용출시험을 진행하였다. 그 다음, 클래리트로마이신의 용출률을 하기와 같은 HPLC 조건에서 측정하고 측정 결과를 표 4에 나타내었다.

HPLC 조건

- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 210nm)

- 컬럼 : 4.0 X 150mm, 5㎛, C18

- 컬럼온도 : 50

- 이동상 : 희석시킨 0.2M 인산이수소칼륨시액(1→3) 아세토니트릴혼합액(13:7)

- 유량 : 1.1mL/min

구분	클래리트로마이신 용출률 (%)						나정질량 (mg)	주성분 중량 %
	pH1.2			pH6.0
	10분	30분	60분	5분	10분	15분
비교예 1	17.4	31.8	45.2	26.7	75.7	88.9	528.5	47.3
비교예 2	20.5	53.1	85.7	52.7	75.7	88.4	306.3	81.6
비교예 3	21.9	55.4	87.9	59.6	88.2	95.6	425.2	58.8
실시예 1	12.6	27.0	41.0	31.0	73.3	89.5	350.0	71.4
실시예 2	11.9	25.4	40.4	29.9	72.5	88.1	322.0	77.6
실시예 3	10.9	25.1	40.1	29.5	71.8	87.9	306.0	81.7
실시예 4	11.4	26.3	41.0	30.1	73.2	89.8	298.0	83.9
실시예 5	10.8	24.9	41.2	29.7	72.7	88.2	294.0	85.0
실시예 9	24.2	48.6	66.5	54.6	92.2	96.3	355.0	70.9
실시예 10	21.7	43.8	62.3	50.3	90.4	95.2	352.5	70.4
실시예 11	23.3	45.2	63.6	53.8	92.0	95.8	355.0	70.9
실시예 12	18.1	40.0	59.8	50.6	91.2	95.1	352.5	70.4

표 4에 나타난 바와 같이, 시판제제인 비교예 1과 실시예 1~5는 유사한 용출패턴을 가지는 것을 알 수 있었다. 이에 반해, 비교예 2~3, 실시예 9~12의 경우 pH1.2과 pH6.8에서 실시예 1~5보다 빠른 용출패턴을 나타내는 것을 알 수 있었다. 본 실험 결과를 통해, 본 발명에 따른 소형화 클래리트로마이신 제제는, 시판제제 및 선행문헌상의 처방과 비교하여 유효성분인 클래리트로마이신이 나정 대비 높은 w%를 가지고 소형화되어 있음에도 불구하고, 시판제제와 동등한 용출률을 나타내는 효과가 있음을 알 수 있었으며, 특히 실시예 1~5 그룹과 실시예 9~12 그룹에서 비교 시 미결정셀룰로오스와 크로스카멜로오스나트륨의 중량에 따라 경도, 붕해, 용출률이 달라진다는 것을 확인 할 수 있었다.

<실험예 4. 본 발명에 따른 소형화 제제와 시판제제와의 성상비교>

상기 실시예 7의 코팅정과 시판정제인 비교예 1의 크기를 비교하여, 도 1에 도시하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 실시예 5는 시판정제에 비하여 현저하게 크기가 작은 소형화 형태임을 알 수 있었다.

<실험예 5. 안정성 시험>

상기 실시예 1, 5를 가지고 가속시험조건인 40/RH75%에 보관 후 시간의 경과에 따라 클래리트로마이신의 함량 변화를 HPLC로 측정하였다. 상기 함량 변화 측정은 상기 용출시험에서의 HPLC 조건으로 측정하였으며, 이에 대해 시간의 경과에 따른 클래리트로마이신의 함량 변화 결과를 하기 표 5에 나타내었다. 이때, 클래리트로마이신의 함량(%)은 클래리트로마이신의 초기 농도를 100%으로 하여 나타낸 상대값이다.

구분	클래리트로마이신의 함량 (%)
구분	Initial	1주	2주	4주
실시예 1	100.0	100.0	99.9	99.9
실시예 5	100.0	100.0	99.8	99.7

상기 표 5의 결과와 같이 소형화 클래리트로마이신 제제는 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있었다.

<실시예 9 및 실시예 10의 제조>

하기 표 6과 같이 실시예 1과 실시예 5에서의 각 성분의 함량을 2배씩 증량하여 실시예 13 및 실시예 14를 제조하였다.

보다 구체적으로, 클래리트로마이신, 미결정셀룰로오스를 혼합하고 포비돈을 정제수와 에탄올로 녹여 혼합물에 넣어 연합한 후, 제조된 연합물에 크로스카르멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘, 탤크, 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 혼합물을 제조하고, 그 다음 타정압력 0.9~1.0 metric tons로 타정하여 실시예 13 및 실시예 14를 제조하였다. 실시예 13, 14 모두 타정장애는 나타나지 않았다.

원료명	실시예 13	실시예 14
클래리트로마이신	500	500
포비돈 K-30	30	30
미결정셀룰로오스	65	4
크로스카르멜로오스나트륨	55	4
스테아르산마그네슘	12	12
탤크	27	27
콜로이드성이산화규소	11	11
총 중량 (mg)	700	588
나정 대비 주성분 함량 (%)	71.4	85.0
타정장애	무	무

<실험예 6. 붕해시험>

상기 실시예 13, 14를 대상으로 실험예 2와 같이 붕해시험을 진행하여 붕해속도를 측정하였다. 물에서 붕해시간을 측정하여 붕해속도를 확인하고 표 7에 나타내었다. 실시예 1, 5와 실시예 13, 14의 붕해속도를 비교하였을 때 모두 붕해시간이 동일한 것을 확인할 수 있었다.

구분	붕해시간 (분)
붕해시험액 물	실시예 1	실시예 5	실시예 13	실시예 14
붕해시험액 물	9~10	9~10	9~10	9~10

<실험예 7. 용출시험>

실시예 9, 10을 대상으로, 실험예 3과 같이 용출시험을 진행하여 클래리트로마이신의 용출률 결과를 표 8에 나타내었다. 실시예 1, 5와 실시예 9, 10의 용출패턴을 비교하였을 때 유사한 용출패턴을 가지는 것을 확인할 수 있었다.

	클래리트로마이신 용출률 (%)
	pH6.0
	5분	10분	15분
실시예 9	30.4	72.9	88.8
실시예 10	30.6	72.6	88.6

Claims

유효성분으로 클래리트로마이신 250 mg 또는 500 mg을 포함하는 경구투여 제제로서,
클래리트로마이신은 제제의 총 중량 대비 70중량% 이상 포함되고,
미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 포함하며,
상기 미결정셀룰로오스: 크로스카르멜로오스나트륨의 중량비는 1.5:1 ~ 1:1이고, 상기 크로스카르멜로오스나트륨: 클래리트로마이신의 중량비는 1:9 ~ 1:125 이며, 상기 미결정셀룰로오스: 클래리트로마이신의 중량비는 1:13 ~ 1:125인 것을 특징으로 하는 경구투여 제제. (단, 제제의 총 중량은 100중량%를 초과하지 않음).
제1항에 있어서, 상기 클래리트로마이신은 제제의 총 중량 대비 70중량% 이상 85중량% 이하 포함된 것을 특징으로 하는, 경구투여 제제.
제1항에 있어서, 상기 경구투여 제제는 다음의 클래리트로마이신 용출률을 나타내는 것을 특징으로 하는, 경구투여 제제:
대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH6.0의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률이 5분에 25 내지 40%, 10분에 70 내지 80%, 그리고 15분에 85 내지 95%; 또는
대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH1.2의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률이 10분에 10 내지 18%, 30분에 20 내지 35%, 그리고 60분에 35 내지 50%.
제1항에 있어서, 제제에 포함된 클래리트로마이신의 총 중량이 250 mg 인 경우와 클래리트로마이신의 총 중량이 500 mg인 경우, 동등한 클래리트로마이신 용출율을 나타내는 것을 특징으로 하는, 경구투여 제제.
제1항에 있어서, 제제에 포함된 클래리트로마이신의 총 중량이 250 mg 인 경우와 클래리트로마이신의 총 중량이 500 mg인 경우 모두 다음의 클래리트로마이신 용출률을 나타내는 것을 특징으로 하는, 경구투여 제제:
대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH6.0의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률이 5분에 25 내지 40%, 10분에 70 내지 80%, 그리고 15분에 85 내지 95%; 또는
대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH1.2의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률이 10분에 10 내지 18%, 30분에 20 내지 35%, 그리고 60분에 35 내지 50%.
제1항에 있어서, 상기 제제는 대한민국약전 붕해시험법에 따라 물에서 측정한 붕해시간은 9~11분인 것을 특징으로 하는, 경구투여 제제.
제1항에 있어서, 크로스카르멜로오스나트륨 및 미결정셀룰로오스는 제제의 총 중량 대비 1중량% 이상 20중량% 이하 포함된 것을 특징으로 하는, 경구투여 제제.
제1항에 있어서, 상기 경구투여 제제는 크로스포비돈을 실질적으로 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 경구투여 제제.
삭제
제1항에 있어서, 미결정셀룰로오스는 제제의 총 중량 대비 0.5중량% 이상 12중량% 이하로 포함되고, 크로스카르멜로오스나트륨은 제제의 총 중량 대비 0.5중량% 이상 8중량% 이하로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구투여 제제.
제1항에 있어서, 미결정셀룰로오스는 제제에 포함되는 클래리트로마이신의 총 중량 대비 0.5중량% 이상 13중량% 이하로 포함되며, 크로스카르멜로오스나트륨은 제제에 포함되는 클래리트로마이신의 총 중량 대비 0.5중량% 이상 11중량% 이하로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구투여 제제.
제1항에 있어서, 상기 제제는 결합제로서 포비돈, 활택제로서 탤크 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구투여 제제.
제12항에 있어서, 상기 포비돈은 제제의 총 중량 대비 4중량% 이상 6중량% 이하로 포함되고, 상기 탤크는 3중량% 이상 5중량% 이하로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구투여 제제.
제1항에 있어서, 상기 경구투여 제제는 정제로 제형화되는 것을 특징으로 하는, 경구투여 제제.
제1항에 따른 경구투여 제제가 정제로 제형화되고 코팅된 코팅정.
제15항에 있어서, 상기 코팅정의 크기는 클래리트로마이신의 총 중량이 250 mg일 때, 장축이 1cm 이상 1.5cm 미만이고, 500 mg일 때, 장축이 1.5cm 이상 2.0cm 미만 인 것을 특징으로 하는 코팅정.