CN110234653B - 咪唑并哒嗪化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有细胞生长抑制活性的咪唑并哒嗪化合物，以及包含该咪唑并哒嗪化合物的用于预防或治疗癌症或肿瘤的药物组合物。根据本发明的化学式1的咪唑并哒嗪化合物具有优异的细胞生长抑制活性，因此可以有利地用作癌症或肿瘤的预防或治疗剂。

Description

咪唑并哒嗪化合物
技术领域
本发明涉及咪唑并哒嗪化合物及其用途，特别涉及具有细胞生长抑制活性的咪唑并哒嗪化合物，和包含其的用于预防或治疗癌症或肿瘤的药物组合物。
背景技术
激酶介导将高能分子，特别是ATP的磷酸基团转移到底物上的反应。激酶起到稳定磷酸酐键的作用，并通过将底物和磷酸基团定位在特定位置来提高反应速率。在大多数情况下，通过与带负电荷的磷酸基团相互作用获得的过渡态通过带正电荷的周围氨基酸静电稳定，并且一些激酶使用金属辅因子与磷酸基团形成配位键。
根据底物和特征，激酶可以分为各种组，例如蛋白激酶、脂质激酶或碳水化合物激酶。根据磷酸化状态，蛋白质、脂质或碳水化合物的活性、反应性和与其他分子结合的能力可以不同。激酶广泛影响细胞内信号转导，并调节细胞内复杂的生物学机制。一些分子通过磷酸化增强或抑制其活性，并且可以调节它们与其他分子相互作用的能力。由于许多激酶响应环境条件或信号，细胞可以根据情况通过激酶控制细胞中的分子。因此，激酶在细胞生长、分化、增殖、存活、代谢、信号转导、细胞转运、分泌和许多其他细胞反应途径中发挥非常关键的作用。
在从细菌到真菌、昆虫和哺乳动物的各种物种中发现了激酶，迄今为止，已在人体内发现了500多种激酶。
蛋白激酶可以增加或降低蛋白质的活性，稳定或成为降解蛋白质的标记物，将蛋白质置于特定的细胞区室中，或引发或干扰与其他蛋白质的相互作用。已知蛋白激酶占据所有激酶的大部分，并且已成为研究的重要主题。对于磷酸酶，蛋白激酶起到调节蛋白质和酶以及细胞信号转导的作用。细胞蛋白质是许多共价键的靶标，然而，由于没有许多像磷酸化反应的可逆的共价键，蛋白质磷酸化被解释为具有调节功能。蛋白激酶通常具有多种底物，有时特定蛋白质作为一种或多种激酶的底物。出于这个原因，蛋白激酶使用调节其自身活性的因子命名。例如，钙调蛋白依赖性蛋白激酶受钙调蛋白调节。激酶有时被分成亚组。例如，1型和2型环AMP依赖性蛋白激酶由相同的酶亚基形成，但其受结合环AMP的其他调节亚基调节。
蛋白激酶是一种催化位于蛋白质酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶，在转导诱导细胞生长、分化和增殖的生长因子信号中发挥重要作用(Irena Melnikova和James Golden，药物发现自然评论Nature Reviews Drug Discovery，3,993,2004)，且已报导特定激酶的异常表达或突变在癌细胞中很常见。
估计人蛋白激酶有518种，相当于总人类基因的约1.7％(Manning等，科学，2002,298,1912)，并且主要分为酪氨酸蛋白激酶(90种或更多)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。酪氨酸蛋白激酶可分为58种受体酪氨酸激酶分成20种亚型，和32种细胞质/非受体激酶分成10种亚型，酪氨酸激酶(TK)是一种将磷酸基团从ATP转移至酪氨酸的羟苯基的一种酶。酪氨酸激酶在正常细胞生长中明显发挥重要作用，其直接参与细胞信号转导过程。
已知通过酪氨酸激酶(细胞膜中存在的受体)进行识别是细胞识别外部刺激的一般方法之一。受体酪氨酸激酶(RTK)由暴露于细胞外的细胞外部分，暴露于细胞内细胞质的细胞内部分，以及穿过位于中间的质膜的膜通过部分组成。受体的细胞外部分是在其中特定配体结合的部分，细胞内部分起到将配体激活的受体的活性信号转导到细胞中的作用。在受体酪氨酸激酶中，存在暴露在细胞中的C-末端区域具有酪氨酸激酶活性的结构域，并且当特定配体附着于细胞外部分时，受体蛋白细胞质部分的C-末端的酪氨酸激酶结构域的激酶被激活磷酸化双链体上彼此的C末端上的酪氨酸。这种酪氨酸磷酸化过程成为细胞外刺激进入细胞的最重要的转换信号过程。具有酪氨酸激酶活性的受体以这种机制将细胞外刺激转导到细胞中是众所周知的。其代表性实例可包括SRC-1、EGFR、PDGFR、IR、IGFR、c-fms、VEGFR、FGFR等。
细胞中存在许多信号转导***，并且这些信号转导***中的每一个通过形成复杂的机制彼此有机连接以调节细胞增殖、生长、死亡等(William G.Kaelin Jr，N癌症自然评论Nature Reviews Cancer 5,689,2005)。因此，当细胞内调节功能由于遗传或环境影响而失去平衡时，异常信号转导的扩增或消失似乎破坏了信号转导***(主要是体内信号转导持续的状态)，这导致各种疾病如癌症、炎症、代谢疾病或脑部疾病。
[现有技术文件]
Irena Melnikova和James Golden，药物发现自然评论Nature Reviews DrugDiscovery，3,993,2004；
Manning等，科学Science，2002,298,1912；
William G.Kaelin Jr，癌症自然评论Nature Reviews Cancer5,689,2005。
具体实施方式
技术问题
本发明的目的在于提供一种具有优异的细胞生长抑制活性的新型咪唑并哒嗪化合物。
本发明的另一目的在于提供包含该化合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的再一目的在于提供用于预防或治疗癌症或肿瘤的药物组合物，包含所述化合物作为活性成分。
技术方案
鉴于上述，本发明的一个实施方案提供以下化学式1的咪唑并哒嗪化合物，或其光学异构体：
[化学式1]
Figure BDA0002143924630000041
在化学式1中，
R1是H或卤素；
L选自下组：-CH＝CH-、-(CH2)p-和-(CH2)p-O-；
p是1至3的整数；
R2是键、-(CH2)n-、-CO-、-NR4-(CH2)n-或-O-(CH2)n-；
n是0到3的整数；
R4是H或C1-6烷基；
W是饱和或部分不饱和的5-至8-元未取代或取代的单环杂环烷基或杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；和
R3选自下组：H、卤素、直链或支链C1-6烷基、直链或支链C2-10烯基、C3-10环烷基、卤代C1-5烷基、羟基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、羟基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基C1-6烷基、(单或二(C1-6烷基))氨基)杂环烷基、(羟基C1-6烷基)杂环烷基、杂环烷基和羟基杂环烷基。
本发明的另一个实施方案提供药物组合物和药物制剂，包含所述化合物作为活性成分。
有益效果
根据本发明的化学式1的咪唑并哒嗪化合物能够表现出细胞生长抑制活性，因此可用作预防或治疗癌症或肿瘤的药剂。
实施方式
如下的化学式1的咪唑并哒嗪化合物或其光学异构体：
[化学式1]
Figure BDA0002143924630000051
在化学式1中，
R1是H或卤素；
L选自下组：-CH＝CH-、-(CH2)p-和-(CH2)p-O-；
p是1至3的整数；
R2是键、-(CH2)n-、-CO-、-NR4-(CH2)n-或-O-(CH2)n-；
n是0到3的整数；
R4是H或C1-6烷基；
W是饱和或部分不饱和的5-至8-元未取代或取代的单环杂环烷基或杂芳基，含有1至4个选自N、O和S的杂原子；和
R3选自下组：H、卤素、直链或支链C1-6烷基、直链或支链C2-10烯基、C3-10环烷基、卤代C1-5烷基、羟基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、羟基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基C1-6烷基、(单或二(C1-6烷基))氨基)杂环烷基、(羟基C1-6烷基)杂环烷基、杂环烷基和羟基杂环烷基。
下面列出的定义是用于描述本发明的各种术语的定义。除非另有限制，这些定义在整个说明书中单独使用或作为包括这些的术语的一部分使用。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘或所有这些中的任何一种。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“烷基”是指当具有n个碳原子时可以由化学式CnH2n+1表示的饱和直链或支链烃基，具体地，是指其各自包含1至6、1至8、1至10或1至20的碳原子饱和直链或支链烃基。这些基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基，但不限于此。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“烯基”是指衍生自具有至少一个碳-碳双键，并且当具有n个碳原子时，可以由化学式CnH2n-1表示的不饱和直链或支链烃的单价基团，具体地，是指不饱和的直链或支链的一价基团，其各自包含2至6、2至8、2至10或2至20的碳原子。其实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基和辛烯基，但不限于此。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“环烷基”是指衍生自单环或多环饱和或不饱和碳环化合物的单价烃基。例如，C3-C8-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；C3-C12-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。还考虑了衍生自通过除去单个氢原子而获得的具有至少一个碳-碳双键的单环或多环化合物的单价基团。这类基团的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基、环辛烯基等。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“环烷基烷基”是指一价烃基，其中根据上述定义的烷基的一个或多个氢被根据上述定义的环烷基取代。C3-10环烷基C1-6烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基等。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“芳基”是指具有稠合或非稠合的一个或多个芳环的单环或多环烃基，包括(并不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚基等。
本说明书中使用的术语“杂环基”包括不饱和的、饱和的、芳族的、脂族的基团等，例如含杂原子的环烷基、环烯基、环炔基或杂芳基。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“芳基烷基”是指其中根据上述定义的烷基的一个或多个氢被芳基取代的基团，其实例包括(并不限于)苄基，苯乙基等。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“杂环烷基”是指饱和或部分不饱和的3元至10元单环或多环取代基，其含有一个或多个，例如，1至4个选自N、O和S的杂原子。单环杂环烷基的实例可包括(但并不限于)哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、哌嗪基和与其类似的基团。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个，例如1至4个选自O、N和S的杂原子的5元至12元单环或多环芳族单价基团。单环杂芳基的实例可包括(但并不限于)噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、噻二唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和与其类似的基团。双环杂芳基的实例可包括(但并不限于)吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、呋喃并吡啶基和与其类似的基团。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“杂芳基烷基”是指其中根据上述定义的烷基的一个或多个氢被杂芳基取代的基团，其实例包括(并不限于)吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
在本说明书中，在官能团名称之前使用的碳数的表达，例如C6-12芳基的C6-12表示相应的官能团(芳基)含有表达数(6至12)。这种碳数的表达也可以用于提供通过与多个官能团键合获得的一个复合官能团，例如，C6-12芳基C1-6烷基表示由1至6个碳原子形成的烷基的一个氢被C6-12芳基取代。
在下文中，将更详细地描述本发明。
本发明涉及咪唑并哒嗪化合物，特别是涉及具有细胞生长抑制活性的咪唑并哒嗪化合物。
具体而言，本发明提供下述化学式1的咪唑并哒嗪化合物或其光学异构体。
[化学式1]
Figure BDA0002143924630000081
在化学式1中，
R1是H或卤素；
L选自下组：-CH＝CH-、-(CH2)p-和-(CH2)p-O-；
p是1至3的整数；
R2是键、-(CH2)n-、-CO-、-NR4-(CH2)n-或-O-(CH2)n-；
n是0到3的整数；
R4是H或C1-6烷基；
W是饱和或部分不饱和的5-至8-元未取代或取代的单环杂环烷基或杂芳基，含有1至4个选自N、O和S的杂原子；和
R3选自下组：H、卤素、直链或支链C1-6烷基、直链或支链C2-10烯基、C3-10环烷基、卤代C1-5烷基、羟基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、羟基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基C1-6烷基、(单或二(C1-6烷基))氨基)杂环烷基、(羟基C1-6烷基)杂环烷基、杂环烷基和羟基杂环烷基。
在本发明的具体一个实施方案中，L可以是-CH＝CH-或-(CH2)2-。
在本发明的具体一个实施方案中，R1可以是H或卤素。
在本发明的具体一个实施方案中，化学式1的R2可以是-O-(CH2)n-，并且n可以是0、1或2。
在本发明的具体一个实施方案中，W可以是未被取代的哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡咯烷基或吗啉基，或被一种或多种相同或不同的选自下组(但并不限于)的取代基取代：卤素、氰基、直链或支链C1-6烷基、C3-10环烷基、卤代C1-5烷基、羟基C1-6烷基、氨基、单或二C1-6烷基氨基、氧代、羟基、C1-6烷氧基和磺酰基。
在本发明的具体一个实施方案中，化学式1的化合物可以是(但并不限于)1-(2-(((15Z,5Z)-25-氟-3-氮杂-1(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2(4,2)嘧啶-4(1,3)-苯并环己-5-烯-45-基)氧基)乙基)哌啶-4-醇。
在下文中，将参考以下制备实施例和实施例更详细地描述本发明，然而，这些仅用于说明目的，并且本发明的范围不限于此。
实施例
实施例1：1-(2-(((15Z,5Z)-25-氟-3-氮杂-1(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2(4,2)嘧啶-4(1,3)-苯环己-5-烯-45-基)氧基)乙基)哌啶-4-醇
步骤1)制备2-氨基-3-溴-5-硝基苯酚
Figure BDA0002143924630000091
将2-氨基-5-硝基苯酚(25g，162mmol)溶解在乙腈(1.0L)中，向其中缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(28.8g，170mmol)。将所得物在室温下搅拌2小时，并在真空下除去溶剂。将所得物在乙酸乙酯/己烷(1：1)的混合溶液中搅拌，过滤生成的固体，得到目标化合物(31.5g，83％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.66(s,1H),7.83(s,1H),7.46(s,1H),6.15(s,2H)。
步骤2)制备3-溴-5-硝基苯酚
Figure BDA0002143924630000101
将步骤1)中制备的2-氨基-3-溴-5-硝基苯酚(75.6g，0.32mmol)溶解在乙醇(1.5L)中，并将混合物冷却至-10℃。在-10℃至-2℃下经30分钟向其中加入硫酸(62.3mL，1.17mmol)。将反应混合物的温度升至50℃至55℃，经30分钟向其中缓慢加入亚硝酸钠。将反应混合物的温度升至80℃，并将所得物回流3小时。反应完成后，真空除去溶剂，向其中加入水和乙酸乙酯。将有机层萃取三次，并用盐水洗涤。将所得物用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。使用柱色谱(乙酸乙酯：己烷＝0.5：10(v/v))纯化残余物，得到目标化合物(60g，85％收率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.90(s,1H),7.75(s,1H),7.51(s,1H),7.36(s,1H)。
步骤3)制备3-硝基-5-乙烯基苯酚
Figure BDA0002143924630000102
将步骤2)中制备的3-溴-5-硝基苯酚(5g，22.93mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(9g，68.80mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(1.8g，2.29mmol)和三乙胺(9.5mL，68.80mmol)溶于2-丙醇/THF(5：1,60mL)中，并向其中吹入氮气。密封反应混合物，升温至100℃后，回流搅拌12小时。反应完成后，将所得物冷却至室温，使用填充有硅藻土的过滤器过滤，并用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并使用柱色谱(乙酸乙酯：己烷＝1：10(v/v))纯化残余物，得到目标化合物(3.27g，43％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.84(s,1H),7.57(s,1H),7.18(s,1H),6.64(dd,1H),5.82(d,1H),5.41(d,1H)。
步骤4)制备1-(2-(3-硝基-5-乙烯基苯氧基)乙基)哌啶-4-醇
Figure BDA0002143924630000111
将步骤3)中制备的3-硝基-5-乙烯基苯酚(15g,83.71mmol)和1,2-二溴乙烷(8.6mL,100.46mmol)溶解在乙腈(150mL)中，并向其中加入Cs2CO3(40.9g,125.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，向其中加入水和乙酸乙酯。分离有机层，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物溶于DMF(150mL)中，并向其中加入4-羟基哌啶(16.9g,167.4mmol)和碳酸钾(23.1g，167.4mmol)。升温至90℃后，将反应混合物搅拌2小时。反应完成后，向其中加入水和乙酸乙酯。分离有机层，用水洗涤两次，用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。使用柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝10：1(v/v))纯化残余物，得到目标化合物(15g,58％收率)。
步骤5)制备1-(2-(3-氨基-5-乙烯基苯氧基)乙基)哌啶-4-醇
Figure BDA0002143924630000121
将50％乙醇加入到铁(Fe粉，1.59g，28.4mmol)中，向其中缓慢加入浓盐酸(浓HCl，0.24mL，0.27mmol)后，在120℃下回流1小时活化。将步骤4)中制备的1-(2-(3-硝基-5-乙烯基苯氧基)乙基)哌啶-4-醇(1.66g，5.68mmol)加入到活化的铁混合物中，并将所得物在120℃下回流1小时。反应完成后，使用填充有硅藻土的过滤器过滤所得物，并向滤液中加入氯仿/2-丙醇(4：1)的混合溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到目标化合物(1.2g，81％收率)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.61～6.52(m,1H),6.39(s,1H),6.34(s,1H),6.17～6.16(m,1H),5.69～5.63(m,1H),5.21～5.17(m,1H),4.08～4.04(t,2H),3.71～3.65(m,3H),2.88～2.83(m,2H),2.80～2.76(t,2H),2.31～2.24(m,2),1.93～1.87(m,2H),1.66～1.58(m,3H)。
步骤6)制备(E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2-氯-5-氟嘧啶
Figure BDA0002143924630000122
将2,4-二氯嘧啶(25g，149.7mmol)引入PEG400(150mL)中，并向其中加入三乙胺(22mL，157.2mmol)、丁基乙烯基醚(20.4mL，157.2mmol)和乙酸钯(2.36g，10.48mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得物冷却至0℃，并向其中加入***。分离有机层，用水洗涤三次，用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并在真空下除去溶剂。使用柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝20：1(v/v))纯化残余物，得到目标化合物(13.7g，40％收率)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.20(m,1H),8.00～7.96(d,1H),5.91～5.87(d,1H),4.02～3.98(t,2H),1.77～1.70(m,2H),1.50～1.40(m,1H),0.98～0.93(t,3H)。
步骤7)制备6-氯-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0002143924630000131
将步骤6)中制备的(E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2-氯-5-氟嘧啶(2g，8.67mmol)溶于1,4-二噁烷/蒸馏水(3：1,40mL)的混合溶液中，并向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.54g，8.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向其中加入3-氨基-6-氯哒嗪(1.12g，8.67mmol)后，将温度升至85℃，再搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将所得物冷却至室温，通过向其中加入饱和碳酸氢钠溶液中和(pH＝7)，并在室温下搅拌30分钟。将产生的固体过滤并干燥，得到目标化合物(1.3g，53％收率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.03(m,1H),8.47(m,1H),8.45～8.41(d,1H),7.66～7.63(d,1H)。
步骤8)制备1-(2-(3-((4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨 基)-5-乙烯基苯氧基)乙基)哌啶-4-醇
Figure BDA0002143924630000141
将分别在步骤5)和7)中制备的1-(2-(3-氨基-5-乙烯基苯氧基)乙基)哌啶-4-醇(260mg，0.99mmol)和6-氯-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(282mg，0.99mol)溶解在2-丁醇中，并向其中加入p-甲苯磺酸(p-TsOH；189mg，0.99mol)。将反应混合物在120℃下回流17小时。反应完成后，将所得物冷却至室温，并向其中加入氯仿/2-丙醇(4：1)的混合溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。使用柱色谱(CHCl3：MeOH＝10：1(v/v))纯化获得的残余物，得到目标化合物(185mg，37％收率)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.46(s,1H),8.36(s,1H),8.07～8.04(d,1H),7.40(m,1H),7.29～7.21(m,3H),6.73～6.63(m,2H),5.76～5.70(d,1H),5.27～5.24(d,1H),4.16～4.12(m,2H),3.77～3.72(m,1H),2.90～2.81(m,3H),2.35～2.28(m,2H),1.95～1.90(m,2H),1.69～1.65(m,3H)。
步骤9)制备1-(2-(((15Z,5Z)-25-氟-3-氮杂-1(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2(4,2)嘧啶-4(1,3)-苯并环己-5-烯-45-基)氧基)乙基)哌啶-4-醇
Figure BDA0002143924630000142
将步骤8)中制备的1-(2-(3-((4-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-5-乙烯基苯氧基)乙基)哌啶-4-醇(55mg，0.108mmol)溶解于PEG400(2mL)中，并向其中加入三乙胺(16μL，0.113mmol)和乙酸钯(2mg，0.008mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌4小时。反应完成后，将结果冷却至室温，向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取所得物三次。分离有机层，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。使用柱色谱(CHCl3：MeOH＝10：1(v/v))纯化获得的残余物，得到目标化合物(12mg，24％收率)。
MS:[M+H]+m/z 473.2；
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.14(bs,1H),9.86(s,1H),8.63～8.61(d,1H),8.50～8.49(d,1H),8.31～8.28(m,1H),7.62～7.59(m,1H),6.95～6.90(m,1H),6.75～6.60(m,3H),4.60(m,1H),4.05～4.01(m,2H),2.79～2.71(m,2H),2.67～2.63(t,2H),2.15～2.07(m,2H),1.71～1.67(m,2H),1.39～1.35(m,3H)。
测试例
对于实施例中制备的化合物，获得的生长抑制活性结果如下。
测试例1：在SK-CO-1细胞系的评价
购自美国模式培养物保藏所(ATCC，USA)的SK-CO-1细胞系在5％CO2存在下，在30℃下用EMEM培养基(10％FBS，1％青霉素/链霉素)培养。培养的SK-CO-1细胞系以5×104/100μl制备，置于96孔板中，培养一天。之后，在相同的EMEM培养基中以1/10的比例从10μM至0.1nM逐步稀释测试化合物，然后培养3天。为了测量细胞的活力，使用磺酰罗丹明B比色(SRB,西格玛sigma Cat.S1402)测试方法。弃去培养基后，将0.1ml 10％三氯乙酸(TCA,西格玛Sigma Cat.T0699)引入每个孔中，并将细胞系固定30分钟至1小时，然后用蒸馏水洗涤，并在空气中暴露以干燥板。之后，向每个孔中引入100μl的0.4％SRB溶液，并将细胞系在室温下染色30分钟，并将板用蒸馏水和1％乙酸洗涤，然后在空气中干燥。向每个孔中引入150μl 10nM三羟甲基氨基甲烷(trizma)碱溶液，并且在其中溶解固体SRB后，使用酶标仪在540nM下测量吸光度。使用GraphPad Prism软件计算细胞系的生长抑制值(GI50)。结果如下表1所示。
【表1】
咪唑并哒嗪化合物的细胞生长抑制活性
化合物 GI<sub>50</sub>，nM
实施例1 21
如表1所示，可以看出本发明化合物具有优异的细胞生长抑制活性。
在上文中，已经参考实施例描述了本发明，然而，应该理解，这些仅用于说明目的，并且在本发明中，对于本领域技术人员来说显而易见的各种修改和等同的其他实施例可以在所附权利要求的范围内实施。
工业可用性
本发明涉及咪唑并哒嗪化合物及其用途，特别涉及具有细胞生长抑制活性的咪唑并哒嗪化合物，以及包含其的用于预防或治疗癌症或肿瘤的药物组合物。

Claims (8)

1.如下的化学式1的咪唑并哒嗪化合物：
Figure FDA0003345418540000011
其中，在化学式1中，
R1是H或卤素；
L选自下组：-CH＝CH-和-(CH2)p-；
p是1至3的整数；
R2是-O-(CH2)n-；
n是0到3的整数；
W是饱和或部分不饱和的5-至8-元未取代的单环杂环烷基，其含有1至4个N杂原子；和
R3选自下组：H、羟基C1-6烷基、羟基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是卤素。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L是-CH＝CH-或-(CH2)2-。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是-O-(CH2)n-，且n是0、1或2。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W是哌啶基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，化学式1的化合物是1-(2-(((15Z,5Z)-25-氟-3-氮杂-1(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2(4,2)嘧啶-4(1,3)-苯并环己-5-烯-45-基)氧基)乙基)哌啶-4-醇。
7.一种药物组合物，其包含如权利要求1-6中任一项所述的化合物作为活性成分。
8.如权利要求1-6任一项所述的化合物或如权利要求7所述的药物组合物在制备预防或***的药物中的应用。
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