CN111163775A - 作为cdk8/cdk19抑制剂的新型[1,6]萘啶化合物和衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涵盖式(I)的化合物，其中所述基团R¹至R⁵、A和q具有权利要求和说明书中给定的含义，涉及它们作为CDK8/19抑制剂的用途、含有此类化合物的药物组合物及其作为药物尤其是作为治疗和/或预防肿瘤性疾病的药剂的用途。

Description

作为CDK8/CDK19抑制剂的新型[1,6]萘啶化合物和衍生物

技术领域

本发明涉及式(I)的新型[1,6]萘啶化合物及其衍生物

其中所述基团R¹至R⁵、A和q具有权利要求和说明书中给定的含义；涉及它们作为CDK8抑制剂的用途、含有此类化合物的药物组合物及其作为药物尤其是作为治疗和/或预防肿瘤性疾病的药剂的用途。

背景技术

CDK8/细胞周期蛋白C是介体复合物的一部分，它由四种蛋白质(CDK8、CCNC、MED12和MED13组成(Kagey MH.等人，2010Nature467(7314):430-5；Pelish HE.等人2015Nature526(7572):273-276)。鉴定了大量被CDK8磷酸化的底物，例如AFF4、RNA Pol II、STAT1、H2、E2F1、MAML1、MED12、MED13、MED13L、Notch和SMAD(Rzymski T等人，2015Biochimica etBiophysica Acta 1854(10Pt B):1617-29；Poss ZC等人，2016Cell 15(2):436-50)。CDK8的抑制导致磷酸化降低和基因特异性激活和阻遏(Rzymski T等人2015Biochimica etBiophysica Acta 1854(10Pt B):1617-29)。CDK8和CDK19(CDK19的别名为CDK11)的激酶和细胞周期蛋白结合结构域显示97％的同一性，并且两种酶具有接近80％的氨基酸序列同一性(Tsutsui T.2008Genes Cell 13(8):817-26)。

在一些刊物中，推测CDK8抑制剂具有癌细胞定向作用(Firestein R.等人，2008Nature 455(7212):547-51；Pelish HE.等人，2015Nature 526(7572):273-276；Porter DC等人，2012PNAS 109(34):13799-804和Dale T等人，2015Nature ChemicalBiology 11(12):973-80)。在结直肠癌的子集中，CDK8的高表达或扩增与β-连环蛋白过度活跃一起被报道(Firestein R等人，2008Nature 455(7212):547-51)。据报道CDK8作为结肠癌的癌基因，是β-连环蛋白活性和使用shRNA抑制的增殖阻遏CDK8所必需的(FiresteinR等人，2008Nature 455(7212):547-51)。CDK8/19抑制剂可减少与CDK8敲除克隆相同的已知CDK8底物的磷酸化(Koehler MF等人，2016ACS Medicinal Chemistry Letters 7(3):223-8)。CDK8抑制剂在WNT依赖性肿瘤中的体内活性已被发表(Dale T等人，2015NatureChemical Biology 11(12):973-80)。据报道，由于阻遏由CDK8抑制剂介导的促肿瘤旁分泌活性，CDK8抑制剂与化学治疗药物组合具有联合抗肿瘤作用(Porter DC等人，2012PNAS109(34):13799-804)。在急性髓性白血病(AML)细胞的情况下，据报道，介体相关激酶细胞周期蛋白依赖性激酶8(CDK8)和CDK19抑制关键的超增强子相关基因的激活增加。用CDK8抑制剂抑制可抑制介体激酶，诱导CDK8敏感AML细胞系中超增强子相关基因的上调，并导致体内增殖和抗肿瘤功效降低(Pelish HE.等人，2015Nature 526(7572):273-276)。

除了CDK8对肿瘤细胞的直接作用外，现已知CDK8介导的STAT1Ser727磷酸化降低NK细胞的细胞毒性潜力(Putz EM等人，2013Cell Reports 4(3):437-44)。信号转导和转录激活因子1(STAT1)通过JAK介导的酪氨酸701磷酸化而激活，从而导致二聚化和核易位。CDK8被描述为在丝氨酸727磷酸化STAT1，并显示出STAT1在丝氨酸727磷酸化的减少导致颗粒酶B和穿孔素的翻译增强，随之颗粒酶B和穿孔素阳性NK细胞的量更高(Putz EM等人，2013Cell Reports 4(3):437-44)。与此相符的是，STAT1S727A突变小鼠模型在B16-F10黑素瘤小鼠模型中显示出高度活化的NK细胞，并改善NK细胞对血液疾病的细胞毒性，且显著提高了存活率(Putz EM等人，2013Cell Reports 4(3):437-44)。自然杀伤(NK)细胞在宿主抵抗癌症的免疫中起着关键作用。与T细胞相反，NK细胞无需事先免疫或MHC限制即可迅速杀死某些靶细胞。NK细胞的活性受到细胞因子、激活受体和抑制受体的严格调节。众所周知，由于激活受体的下调或抑制信号的上调，肿瘤微环境中现有的NK细胞通常为低反应性的(Frassanito MA等人1997International Journal of Clinical and LaboratoryResearch 27(1):48-54；Hejazi M等人，2015Heamatologica 100(5):643-52)。若干研究表明，肿瘤负荷低的患者的NK细胞数量增加。然而，NK细胞介导的肿瘤监测在疾病进展期间下降。患者显示较高的NK细胞数量，但功能受损(Benson DM Jr等人，2015Clinical CancerResearch 21(18):4055-61；Frassanito MA等人1997International Journal ofClinical and Laboratory Research 27(1):48-54；Hejazi M等人，2015Heamatologica100(5):643-52)。在过去的几十年中，已开发出几种方法来利用NK细胞来治疗多发性骨髓瘤(MM)(Godfrey J等人，2012Leukemia&Lymphoma 53(9):1666-76和Cheng M等人，2013Cellular&Molecular Immunology 10(3):230-52)。NK细胞介导的免疫疗法不仅限于多发性骨髓瘤，而且NK细胞疗法目前正在其它血液癌症中进行测试，尤其是在急性髓性白血病(AML)以及实体瘤中(Childs RW等人，2015Nature Reviews14(7):487-98)。

以下现有技术文献公开了作为CDK8抑制剂的化合物：WO 2013/001310、WO 2013/040153、WO 2013/116786、US 2012/071477、WO 2014/134169、WO 2014/029726、WO 2014/106606、WO 2014/090692、WO 2014/154723、WO 2015/049325、WO 2014/072435、WO 2014/194201、WO 2014/194245、WO 2015/159937、WO 2014/123900、WO 2015/100420、WO 2014/063778、WO 2015/144290、WO 2016/009076、WO 2016/026549。

尽管从上述文献中获得的化合物被称作CDK8抑制剂，但是它们中的大多数还显示出对其它CDK家族成员(除CDK19以外)的亲和力。此外，观察到的细胞中CDK8介导的pSTAT1Ser727水平的降低通常只是中度的(例如出自WO 2014/072435、WO 2014/134169、WO 2013/040153、WO 2013/116786、US 2012/071477和WO 2016/009076的化合物)。此外，这些化合物的总体选择性概况通常不被接受(例如，出自WO 2015/144290和Dale等人，Nat.Chem.Biol.(2015)11:973的化合物抑制GSK3a和GSK3b，其IC₅₀<1μM；WO2014/090692、WO 2014/154723、WO 2014/106606、WO 2014/072435和WO2014/029726)。在几种基于细胞的增殖测定(例如NK-92细胞、A549细胞和B16-F10细胞)中，这种中等的激酶选择性导致非特异性(独立于CDK8抑制)细胞毒性行为。这种非特异性的细胞毒性成分是不希望的，因为它可能导致治疗患者的不良事件。

此外，由于现有技术CDK8抑制剂的不良DMPK特性，高剂量对于体内实验是必需的，或者这些实验甚至是不可行的。因此，这些CDK8抑制剂不太可能应用于人类(WO 2013/116786、WO 2014/072435、WO 2014/134169、WO 2016/009076、WO 2014/072435)。

本发明的目的是提供可以用于抑制CDK8和CDK19的激酶功能的选择性和有效的化合物。抑制CDK8和CDK19可导致NK细胞中Ser727位置的STAT1磷酸化降低，这可能导致颗粒酶B和穿孔素阳性NK细胞表达水平升高和数量增加(即，颗粒酶B和穿孔素的分泌增加)。NK细胞活性的增加可导致肿瘤细胞的杀伤力增加、肿瘤监测的改善和癌症患者生存期的延长。相同的概念也可应用于其它免疫细胞，例如细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。此外，CDK8抑制剂对癌细胞的直接导向作用在某些适应症中也适用(例如AML；Pelish HE.等人，2015Nature 526(7572):273-276)。因此，CDK8抑制剂可作为单一药物或与多种抗肿瘤疗法或激活免疫***的药剂组合提供抗癌治疗的重要方法，可用于治疗血液疾病(例如AML、MM、骨髓增生异常综合征(MDS)和慢性淋巴性白血病(CLL))，但也可用于治疗实体瘤。

除了抑制作用和效力外，本文公开的化合物还显示出良好的溶解性、相对于人激酶组(kinome)的其它激酶的优异选择性以及微调的DMPK特性。例如，根据本发明的化合物具有比WO 2016/009076中公开的化合物更好的代谢稳定性。

发明内容

现已令人惊奇地发现，其中基团R¹至R⁵、A和q具有下文给出的含义的式(I)的化合物作为CDK8的抑制剂，参与控制细胞增殖。因此，根据本发明所述的化合物可例如用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病。

因此，本发明涉及式(I)的化合物

其中

[A0]

R¹选自氢、卤素和C_1-4烷基；

[B0]

R²选自氢、羟基、-NH₂和C_1-4烷基；

[C0]

R³选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂；

[D0]

环***A选自C_6-10芳基和5-10元杂芳基；

[E0]

R⁴选自-O-CH₂-R^a1、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，其中所述5-10元杂芳基和3-10元杂环基均任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^d1各自独立地选自–OR^e1、-NR^e1R^e1、卤素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^e1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^f1和/或R^g1，所述R^f1和/或R^g1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^f1各自独立地选自–OR^g1、-NR^g1R^g1、卤素、-CN、-C(O)R^g1、-C(O)OR^g1、-C(O)NR^g1R^g1、-S(O)₂R^g1、-S(O)₂NR^g1R^g1、-NHC(O)R^g1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^g1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^g1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

[F0]

各个R⁵选自卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q表示0、1或2；

或其盐。

在一个方面[A1]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R¹选自氢、氟、氯和甲基；

或其盐。

在另一个方面[A2]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R¹为氢；

或其盐。

在另一个方面[A3]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R¹为氟；

或其盐。

在另一个方面[A4]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R¹为氯；

或其盐。

在另一个方面[A5]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R¹为甲基；

或其盐。

在另一个方面[B1]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R²为氢；

或其盐。

在另一个方面[B2]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R²为甲基；

或其盐。

在另一个方面[C1]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R³选自氢、甲基、羟基、甲氧基和二甲基氨基；

或其盐。

在另一个方面[C2]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R³为氢；

或其盐。

在另一个方面[C3]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R³为甲氧基；

或其盐。

在另一个方面[C4]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R³为二甲基氨基；

或其盐。

在另一个方面[D1]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

环***A选自苯基和5-6元杂芳基；

或其盐。

在另一个方面[D2]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

环***A为苯基；

或其盐。

在另一个方面[E1]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴为-O-CH₂-R^a1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^d1各自独立地选自–OR^e1、-NR^e1R^e1、卤素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^e1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^f1和/或R^g1，所述R^f1和/或R^g1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^f1各自独立地选自–OR^g1、-NR^g1R^g1、卤素、-CN、-C(O)R^g1、-C(O)OR^g1、-C(O)NR^g1R^g1、-S(O)₂R^g1、-S(O)₂NR^g1R^g1、-NHC(O)R^g1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^g1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^g1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

在另一个方面[E2]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴为-O-CH₂-R^a1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^d1各自独立地选自–OR^e1、-NR^e1R^e1、卤素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^e1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

在另一个方面[E3]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴为-O-CH₂-R^a1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基和3-10元杂环基；

R^d1各自独立地选自–OR^e1、-NR^e1R^e1、卤素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^e1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

在另一个方面[E4]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴为-O-CH₂-R^a1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-C(O)NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或选自C_1-6烷基和3-10元杂环基的基团，其中

所述3-10元杂环基任选地取代有＝O；

或其盐。

在另一个方面[E5]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴为-O-CH₂-R^a1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自甲基和4-6元杂环基；

R^b1各自独立地选自-C(O)N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₃、-N(CH₃)C(O)CH₃以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或选自甲基和4-6元杂环基的基团，其中所述4-6元杂环基任选地取代有＝O；

或其盐。

在另一个方面[E6]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴选自

或其盐。

在另一个方面[E7]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴为3-10元杂环基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^d1各自独立地选自–OR^e1、-NR^e1R^e1、卤素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^e1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、

相同或不同的R^f1和/或R^g1，所述R^f1和/或R^g1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^f1各自独立地选自–OR^g1、-NR^g1R^g1、卤素、-CN、-C(O)R^g1、-C(O)OR^g1、-C(O)NR^g1R^g1、-S(O)₂R^g1、-S(O)₂NR^g1R^g1、-NHC(O)R^g1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^g1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^g1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

在另一个方面[E8]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴为3-10元杂环基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基和3-10元杂环基；

R^d1各自独立地选自–OR^e1、-NR^e1R^e1、卤素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^e1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

在另一个方面[E9]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴为3-10元杂环基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-NR^c1R^c1、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基和3-10元杂环基；

各个R^d1为-OR^e1；

各个R^e1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

在另一个方面[E10]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴为4-6元杂环基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基和4-6元杂环基；

R^b1各自独立地选自-NR^c1R^c1、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基和4-6元杂环基；

各个R^d1为-OR^e1；

各个R^e1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

在另一个方面[E11]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴为通过氮原子与环***A连接的4-6元含氮杂环基且任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基和4-6元杂环基；

R^b1各自独立地选自-NR^c1R^c1、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基和4-6元杂环基；

各个R^d1为-OR^e1；

各个R^e1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

在另一个方面[E12]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴选自吡咯烷基，哌啶基、哌嗪基、吗啉基和氮杂环丁烷基，其全部通过氮原子与环***A连接且任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和氮杂环丁烷基；

R^b1各自独立地选自-NR^c1R^c1、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和氮杂环丁烷基；

各个R^d1为-OR^e1；

各个R^e1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

在另一个方面[E13]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴选自

或其盐。

在另一个方面[E14]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴为5-10元杂芳基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^d1各自独立地选自–OR^e1、-NR^e1R^e1、卤素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^e1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^f1和/或R^g1，所述R^f1和/或R^g1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^f1各自独立地选自–OR^g1、-NR^g1R^g1、卤素、-CN、-C(O)R^g1、-C(O)OR^g1、-C(O)NR^g1R^g1、-S(O)₂R^g1、-S(O)₂NR^g1R^g1、-NHC(O)R^g1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^g1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^g1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

在另一个方面[E15]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴为5-10元杂芳基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^d1各自独立地选自–OR^e1、-NR^e1R^e1、卤素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^e1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

在另一个方面[E16]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴为5-10元杂芳基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为C_1-6烷基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1；

各个R^b1为-C(O)NR^c1R^c1；

各个R^c1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

在另一个方面[E17]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴为5-6元杂芳基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为C_1-6烷基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1；

各个R^b1为-C(O)NR^c1R^c1；

各个R^c1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

在另一个方面[E18]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴为吡唑基，优选吡唑-4-基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为C_1-6烷基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1；

各个R^b1为-C(O)NR^c1R^c1；

各个R^c1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

在另一个方面[E19]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁴选自

或其盐。

在进一步的方面[E20]至[E38]中，本发明涉及具有结构方面[E1]至[E19]的式(I)的化合物，其中

R⁴在相对于将A与所述[1,6]萘啶***连接的氧连接基的对位上；

或其盐。

在另一个方面[F1]中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

q表示0；

或其盐。

所有上述结构方面[A1]至[A5]、[B1]和[B2]、[C1]至[C4]、[D1]和[D2]、[E1]至[E38]和[F1]分别为相应方面[A0]、[B0]、[C0]、[D0]、[E0]和[F0]的优选实施方案。与根据本发明所述的化合物(I)的不同分子部分相关的结构方面[A0]至[A5]、[B0]至[B2]、[C0]至[C4]、[D0]至[D2]、[E0]至[E38]和[F0]和[F1]可根据需要相互置换组合[A][B][C][D][E][F]，从而获得优选的化合物(I)。各个组合[A][B][C][D][E][F]表示并定义本发明化合物(I)的各个实施方案或通用子集。

具有结构(I)的本发明的优选实施方案为实施例化合物I-001至I-044。

本文公开的一些实施例化合物具有手性中心。尽管未在表中单独描述，但此类实施例化合物的两种对映异构体均意在作为本发明的实施方案，并且应视为已被具体公开，即，表中所示的化合物、相应的未在表中具体描述的对映异构体以及两种对映异构体的外消旋体是本发明的单独的实施方案。

在本文中具体公开的所有一般定义的合成中间体及其盐也是本发明的一部分。

本发明进一步涉及式(I)的化合物的水合物、溶剂合物、多晶型、代谢物、衍生物、异构体和前药。

本发明进一步涉及式(I)的化合物的水合物。

本发明进一步涉及式(I)的化合物的溶剂合物。

例如带有酯基团的式(I)的化合物为其酯在生理学条件下断裂的前药。

本发明进一步涉及式(I)的化合物的药学上可接受的盐。

本发明进一步涉及式(I)的化合物的共晶，优选药学上可接受的共晶。

本发明进一步涉及式(I)的化合物与无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐。

本发明涉及可用于预防和/或治疗其中CDK8的激酶活性抑制具有治疗益处的疾病和/或病况的式(I)的化合物，所述治疗益处包括但不限于治疗和/或预防癌症。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗人体或动物体方法。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防其中CDK8激酶活性抑制有治疗益处的疾病和/或病况。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症或自身免疫疾病。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在人体或动物体中治疗和/或预防癌症、感染、炎症或自身免疫疾病的方法中。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症或自身免疫疾病。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗和/或预防癌症。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在人体或动物体中治疗和/或预防癌症的方法中。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防血液癌症。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)或骨髓增生异常综合征(MDS)。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗和/或预防血液癌症。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备药物组合物，所述药物组合物用于治疗和/或预防弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)或骨髓增生异常综合征(MDS)。

在另一个方面中，本发明涉及用于治疗和/或预防其中CDK8激酶活性抑制有治疗益处的疾病和/或病况的方法，其包括向人类给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面中，本发明涉及一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括向人类给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面中，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

在另一个方面中，本发明涉及药物制剂，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其它细胞抑制性和/或细胞毒性活性物质。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症或自身免疫疾病，其中所述化合物在至少一种其它细胞抑制性或细胞毒性活性物质之前或之后给药，或与其一起给药。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症或自身免疫疾病，其中所述化合物在至少一种其它细胞抑制性或细胞毒性活性物质之前或之后给药，或与其一起给药。

在另一个方面中，本发明涉及细胞抑制性或细胞毒性活性物质，其制备成在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前或之后给药，或与其一起给药，用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症或自身免疫疾病。

在另一个方面中，本发明涉及一种治疗和/或预防癌症、感染、炎症或自身免疫疾病的方法，其包括在至少一种其它细胞抑制性或细胞毒性活性物质之前或之后，向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或与至少一种其它细胞抑制性或细胞毒性活性物质一起给药。

定义

本文中未具体定义的术语应当给出本领域技术人员根据公开文本和上下文对其给出的含义。然而，如在说明书中所用，除非有相反的规定，否则以下术语具有指示的含义并且遵守以下惯例：

其中x和y各自代表自然数(x<y)的前缀C_x-y的使用指示，以直接关联指定和提及的链或环结构或者链和环结构的组合作为整体可以由最大y且最小x个碳原子组成。

含有一个或多个杂原子的基团(例如，杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基)中的成员的数量的指示涉及所有环成员或链成员的总和的原子总数，或所有环成员和链成员的总和的原子总数。

由碳链和碳环结构的组合组成的基团(例如，环烷基烷基、芳基烷基)中的碳原子的数量的指示涉及所有碳环和碳链成员的碳原子的总数。显然，环结构具有至少三个成员。

通常，对于包含两个或更多个子基团的基团(例如，杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基烷基)，最后命名的子基团是基团附接点，例如，芳基取代基-C_1-6烷基意指芳基与C_1-6烷基结合，后者与核心或与所述取代基所附接的基团结合。

在像HO、H₂N、(O)S、(O)₂S、NC(氰基)、HOOC、F₃C或类似的基团中，技术人员可以从基团本身的自由化合价中看出与分子的一个或多个基团附接点。

烷基表示单价饱和烃链，其可以直链(非支链)和支链形式二者存在。若烷基是经取代的，则取代可以在所有携带氢的碳原子上通过在每种情况下单取代或多取代而彼此独立地发生。

术语“C_1-5烷基”包括例如H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-和H₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-。

烷基的其它实例为甲基(Me；-CH₃)、乙基(Et；-CH₂CH₃)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr；异丙基；-CH(CH₃)₂)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(异丁基；i-Bu；-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(仲丁基；sec-Bu；-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(叔丁基；t-Bu；-C(CH₃)₃)、1-戊基(正戊基；-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(异戊基；-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH₂C(CH₃)₃)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(正己基；-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH₂CH₂C(CH₃)₃)、2-甲基-1-戊基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-1-戊基(-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等。

在没有任何进一步定义的情况下，术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意指具有相应数量的碳原子的饱和烃基，其中包括所有异构形式。

若烷基是另一个(组合的)基团例如像C_x-y烷基氨基或C_x-y烷基氧基的一部分，则以上针对烷基的定义也适用。

术语亚烷基也可以衍生自烷基。亚烷基是二价的，与烷基不同，并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从烷基上除去氢原子产生。相应的基团为例如-CH₃和-CH₂-、-CH₂CH₃和-CH₂CH₂-或>CHCH₃等。

术语“C_1-4亚烷基”包括例如-(CH₂)-、-(CH₂-CH₂)-、-(CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂)-、-(C(CH₃)₂)-、-(CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH₂-CH(CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-C(CH₃)₂)-、-(C(CH₃)₂-CH₂)-、-(CH(CH₃)-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₂CH₃)-CH₂)-、-(CH(CH₂CH₂CH₃))-、-(CH(CH(CH₃))₂)-和-C(CH₃)(CH₂CH₃)-。

亚烷基的其它实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基、亚己基等。

在没有任何进一步定义的情况下，通用术语亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，亚丙基包括1-甲基亚乙基，并且亚丁基包括1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。

若亚烷基是另一个(组合的)基团的一部分例如像在HO-C_x-y亚烷基氨基或H₂N-C_x-y亚烷基氧基中，则以上针对亚烷基的定义也适用。

与烷基不同，烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过C-C双键连接在一起，并且碳原子只能是一个C-C双键的一部分。若在具有至少两个碳原子的如上文所定义的烷基中，相邻碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成第二键，则形成相应的烯基。

烯基的实例为乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亚甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。

在没有任何进一步定义的情况下，通用术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，丙烯基包括丙-1-烯基和丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。

关于一个或多个双键，烯基可任选地以顺式或反式或者E或Z取向存在。

当烯基是另一个(组合的)基团的一部分例如像在C_x-y烯基氨基或C_x-y烯基氧基中时，则以上针对烯基的定义也适用。

与亚烷基不同，亚烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过C-C双键连接在一起，并且碳原子只能是一个C-C双键的一部分。若在具有至少两个碳原子的如上文所定义的亚烷基中，相邻碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成第二键，则形成相应的亚烯基。

亚烯基的实例是亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基、亚己烯基等。

在没有任何进一步定义的情况下，通用术语亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，亚丙烯基包括1-甲基亚乙烯基，并且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基和1,2-二甲基亚乙烯基。

关于一个或多个双键，亚烯基可任选地以顺式或反式或者E或Z取向存在。

当亚烯基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-C_x-y亚烯基氨基或H₂N-C_x-y亚烯基氧基中时，以上针对亚烯基的定义也适用。

与烷基不同，炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过C-C三键连接在一起。若在具有至少两个碳原子的如上文所定义的烷基中，在每种情况下相邻碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成另外两个键，则形成相应的炔基。

炔基的实例是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。

在没有任何进一步定义的情况下，通用术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，丙炔基包括丙-1-炔基和丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。

若烃链携带至少一个双键和至少一个三键，则根据定义它属于炔基子基团。

若炔基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在C_x-y炔基氨基或C_x-y炔基氧基中，以上针对炔基的定义也适用。

与亚烷基不同，亚炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过C-C三键连接在一起。若在具有至少两个碳原子的如上文所定义的亚烷基中，在每种情况下相邻碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成另外两个键，则形成相应的亚炔基。

亚炔基的实例是亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基、亚己炔基等。

在没有任何进一步定义的情况下，通用术语亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，亚丙炔基包括1-甲基亚乙炔基，并且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、2-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基和1,2-二甲基亚乙炔基。

若亚炔基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-C_x-y亚炔基氨基或H₂N-C_x-y亚炔基氧基中，则以上针对亚炔基的定义也适用。

杂原子意指氧、氮和硫原子。

卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)通过将烃链的一个或多个氢原子彼此独立地用卤素原子替代而衍生自先前定义的烷基(烯基、炔基)，所述卤素原子可以相同或不同。若要进一步取代卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。

卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的实例是-CF₃、-CHF₂、-CH₂F,-CF₂CF₃、-CHFCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CHFCH₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF₂CH₂CH₃、-CF＝CF₂、-CCl＝CH₂、-CBr＝CH₂、-C≡C-CF₃、-CHFCH₂CH₃、-CHFCH₂CF₃等。

从先前定义的卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)中，也衍生术语卤代亚烷基(卤代亚 烯基、卤代亚炔基)。与卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)不同，卤代亚烷基(卤代亚烯基、卤代亚炔基)是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)上除去氢原子来形成。

相应的基团是例如-CH₂F和-CHF-、-CHFCH₂F和-CHFCHF-或>CFCH₂F等。

若相应的含卤素基团是另一个(组合的)基团的一部分，则以上定义也适用。

卤素涉及氟、氯、溴和/或碘原子。

环烷基由子基团单环烃环、双环烃环和螺-烃环构成。***是饱和的。在双环烃环中，两个环连接在一起，使得它们具有至少两个共用的碳原子。在螺-烃环中，一个碳原子(螺原子)共同属于两个环。

若要取代环烷基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。环烷基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。

环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.0]壬基(八氢茚基)、双环[4.4.0]癸基(十氢萘基)、双环[2.2.1]庚基(降冰片基)、双环[4.1.0]庚基(降蒈烷基(norcaranyl))、双环[3.1.1]庚基(蒎烷基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。

若环烷基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在C_x-y环烷基氨基、C_x-y环烷基氧基或C_x-y环烷基烷基中，则以上针对环烷基的定义也适用。

若环烷基的自由价饱和，则获得脂环族基团。

因此，术语环亚烷基可以衍生自先前定义的环烷基。与环烷基不同，环亚烷基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从环烷基上除去氢原子获得。相应的基团是例如：

环己基和

(环亚己基)。

若环亚烷基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-C_x-y环亚烷基氨基或H₂N-C_x-y环亚烷基氧基中，则以上针对环亚烷基的定义也适用。

环烯基也由子基团单环烃环、双环烃环和螺-烃环构成。然而，***是不饱和的，即，存在至少一个C-C双键但没有芳香族***。若在如上文定义的环烷基中，相邻环碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成第二键，则获得相应的环烯基。

若要取代环烯基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。环烯基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。

环烯基的实例为环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1,3-二烯基、环戊-1,4-二烯基、环戊-1,3-二烯基、环戊-2,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、环己-1,5-二烯基、环己-2,4-二烯基、环己-1,4-二烯基、环己-2,5-二烯基、双环[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降冰片2,5二烯基)、双环[2.2.1]庚-2-烯基(降冰片烯基)、螺[4,5]癸-2-烯基等。

当环烯基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在C_x-y环烯基氨基、C_x-y环烯基氧基或C_x-y环烯基烷基中时，则以上针对环烯基的定义也适用。

若环烯基的自由价饱和，则获得不饱和的脂环族基团。

因此，术语环亚烯基可以衍生自先前定义的环烯基。与环烯基不同，环亚烯基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从环烯基上除去氢原子获得。相应的基团是例如：

环戊烯基和

(环亚戊烯基)等。

若环亚烯基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-C_x-y环亚烯基氨基或H₂N-C_x-y环亚烯基氧基中，则以上针对环亚烯基的定义也适用。

芳基表示具有至少一个芳香族碳环的单环、双环或三环碳环。优选地，它表示具有六个碳原子的单环基团(苯基)或具有九个或十个碳原子的双环基团(两个六元环或具有五元环的一个六元环)，其中第二个环也可以是芳香族的但或者也可以是部分饱和的。

若要取代芳基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。芳基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。

芳基的实例是苯基、萘基、茚满基(2,3-二氢茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氢萘基(1,2,3,4-四氢萘基、萘满基)、二氢萘基(1,2-二氢萘基)、芴基等。最优选的是苯基。

若芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在芳基氨基、芳基氧基或芳基烷基中，则芳基的以上定义也适用。

若芳基的自由价饱和，则获得芳香族基团。

术语亚芳基也可以衍生自先前定义的芳基。与芳基不同，亚芳基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从芳基上除去氢原子形成。相应的基团是例如：

苯基和

(邻、间、对-亚苯基)、

萘基和

等。

若亚芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-亚芳基氨基或H₂N-亚芳基氧基中，则以上针对亚芳基的定义也适用。

杂环基表示环系，所述环系通过将烃环中的一个或多个基团-CH₂-彼此独立地用-O-、-S-或-NH-替代或者通过将一个或多个基团＝CH-用基团＝N-替代而衍生自先前定义的环烷基、环烯基和芳基，其中可存在总共不多于五个杂原子，两个氧原子之间和两个硫原子之间或氧与硫原子之间必须存在至少一个碳原子，并且环作为整体必须具有化学稳定性。杂原子可任选地存在于所有可能的氧化阶段(硫→亚砜-SO-、砜-SO₂-；氮→N-氧化物)。在杂环基中不存在杂芳香族环，即，没有杂原子不是芳香族***的一部分。

从环烷基、环烯基和芳基衍生的直接结果是杂环基由子基团单环杂环、双环杂环、三环杂环和螺杂环构成，它可以饱和或不饱和的形式存在。

不饱和的意指所讨论的环系中存在至少一个双键，但不形成杂芳香族***。在双环杂环中，两个环连接在一起，使得它们具有至少两个共用的(杂)原子。在螺-杂环中，一个碳原子(螺原子)共同属于两个环。

若取代杂环基，则取代可以在所有携带氢的碳原子和/或氮原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。杂环基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。

杂环基的实例是四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、[1,4]-氧杂氮杂环庚烷基、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-S,S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢-嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代吗啉基-S-氧化物、2,3-二氢氮杂环丁二烯基(dihydroazet)、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1,4-二氢吡啶基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、8-氮杂-双环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂-双环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂-双环[3.2.2]壬基、1,4-二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸基、2,6-二氮杂-螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂-螺[4.4]壬基、2,6-二氮杂-螺[3.4]辛基、3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮杂-螺[4,5]癸基等。

其他实例是以下展示的结构，其可以经由每个携带氢的原子(氢交换)附接：

优选地，杂环基是4至8元单环的并且具有一个或两个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。

优选的杂环基是：哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基。

若杂环基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在杂环基氨基、杂环基氧基或杂环基烷基中，则杂环基的以上定义也适用。

若杂环基的自由价饱和，则获得杂环的基团。

术语亚杂环基也衍生自先前定义的杂环基。与杂环基不同，亚杂环基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从杂环基上除去氢原子获得。相应的基团是例如：

哌啶基和

2,3-二氢-1H-吡咯基和

等。

若亚杂环基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-亚杂环基氨基或H₂N-亚杂环基氧基中，亚杂环基的以上定义也适用。

杂芳基表示具有至少一个杂芳香族环的单环杂芳香族环或多环的环，其与相应的芳基或环烷基(环烯基)相比，含有一个或多个相同或不同的杂原子，而不是一个或多个碳原子，所述杂原子彼此独立地从氮、硫和氧中选择，其中所得基团必须是化学稳定的。存在杂芳基的先决条件是杂原子和杂芳香族***。

若要取代杂芳基，则取代可以在所有携带氢的碳原子和/或氮原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。杂芳基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置(碳和氮二者)连接到分子。

杂芳基的实例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、***基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲哚嗪基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲哚嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。

其他实例是以下展示的结构，其可以经由每个携带氢的原子(氢交换)附接：

优选地，杂芳基是5-6元单环的或9-10元双环的，各自具有1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。

若杂芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在杂芳基氨基、杂芳基氧基或杂芳基烷基中，则杂芳基的以上定义也适用。

若杂芳基的自由价饱和，则获得杂芳香族基团。

术语亚杂芳基也衍生自先前定义的杂芳基。与杂芳基不同，亚杂芳基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从杂芳基上除去氢原子获得。相应的基团是例如：

吡咯基和

等。

若亚杂芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-亚杂芳基氨基或H₂N-亚杂芳基氧基中，则亚杂芳基的以上定义也适用。

取代的意指直接与所考虑的原子键合的氢原子被另一个原子或另一原子团(取代基)替代。取决于起始条件(氢原子数)，单取代或多取代可以在一个原子上发生。只有若取代基和有待被取代原子的允许化合价相互对应并且取代产生稳定的化合物(即，不例如通过重排、环化或消除而自发转化的化合物)，才可以用特定取代基取代。

诸如＝S、＝NR、＝NOR、＝NNRR、＝NN(R)C(O)NRR、＝N₂或类似物的二价取代基可以仅是在碳原子上的取代基，而二价取代基＝O还可为在硫上的取代基。通常，取代可以通过仅在环系上的二价取代基进行并且需要替代两个孪位氢原子，即，取代之前与饱和的相同碳原子结合的氢原子。因此，通过二价取代基的取代仅可在环系的-CH₂-或硫原子基团(仅＝O)处。

立体化学/溶剂合物/水合物：除非明确指出，否则在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应涵盖互变异构体和所有立体、光学和几何异构体(例如对映体、非对映体、E/Z异构体等)及其外消旋体以及不同比例的单独的对映体的混合物、非对映体的混合物、或任何前述形式的混合物(在此类异构体和对映体存在的情况下)、以及盐(包括其药学上可接受的盐)和其溶剂合物(例如像水合物，包括游离化合物的溶剂合物和水合物或者化合物的盐的溶剂合物和水合物)。

通常，基本上纯的立体异构体可以根据本领域技术人员已知的合成原理，例如通过分离相应的混合物、通过使用立体化学纯的起始原料和/或通过立体选择性合成来获得。本领域已知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过合成，例如从光学活性起始材料开始和/或通过使用手性试剂。

本发明的对映体纯的化合物或中间体可以通过不对称合成制备，例如通过制备和随后分离适当的非对映体化合物或中间体，其可以通过已知方法(例如，通过色谱分离或结晶)和/或通过使用诸如手性原料、手性催化剂或手性助剂的手性试剂来分离。

此外，本领域技术人员已知如何从相应的外消旋混合物制备对映体纯的化合物，例如通过在手性固定相上色谱分离相应的外消旋混合物或通过使用适当的拆分剂拆分外消旋混合物，例如借助用光学活性的酸或碱进行外消旋化合物的非对映体盐形成、随后拆分所述盐并且从所述盐中释放所希望的化合物或通过用光学活性的手性助剂衍生化相应的外消旋化合物、随后进行非对映体分离并且除去手性辅助基团，或者通过对外消旋体的动力学拆分(例如，通过酶促拆分)；通过在适合的条件下从对映形态晶体的聚集体进行对映选择性结晶，或通过在光学活性手性助剂的存在下从适合的溶剂中(分级)结晶。

盐：短语“药学上可接受的”在本文中用于是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应、或其他问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(诸如胺)的矿物盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱盐或有机盐；等。

例如，此类盐包括来自苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸的盐。

可以用来自氨、L-精氨酸、钙、2,2’-亚氨基双乙醇、L-赖氨酸、镁、N-甲基-D-葡糖胺、钾、钠和三(羟甲基)-氨基甲烷的阳离子形成其他药学上可接受的盐。

本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适当的碱或酸在水中或在有机稀释剂如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物中反应来制备。

除上述那些之外的其他酸的盐(其例如可用于纯化或分离本发明的化合物(例如三氟乙酸盐))也构成本发明的一部分。

在例如像以下的图示中

字母A具有环指定功能，以便更容易例如指示所讨论的环与其他环的附接。

对于二价基团，其中至关重要的是确定它们与哪些相邻基团结合以及以哪种化合价结合，相应的结合配偶体在必要时出于澄清的目的用括号指示，如在以下图示中：

或(R²)-C(O)NH-或(R²)-NHC(O)-；

基团或取代基通常从具有相应基团名称(例如，R^a、R^b等)的许多替代基团/取代基中选择。若重复使用这种基团以在分子的不同部分中定义根据本发明的化合物，则指出各种使用被认为是完全彼此独立的。

出于本发明的目的，治疗有效量意指能够消除病患的症状或者预防或缓解这些症状，或者延长受治疗的患者的存活的物质的量。

缩写列表

从以下详述的实施例中，本发明的特征和优点将变得显而易见，所述实施例通过举例说明本发明的原理而不限制其范围：

根据本发明的化合物的制备

通用

除非另有说明，否则所有反应均在商业上可获得的装置中使用通常在化学实验室中使用的方法进行。对空气和/或湿气敏感的起始材料储存在保护气体下，并且相应的反应和使用其的操作在保护气体(氮气或氩气)下进行。

根据CAS规则使用Autonom(Beilstein)软件命名根据本发明的化合物。若化合物可以用结构式和其命名法二者表示，那么在冲突的情况下，结构式是决定性的。

微波反应在由Biotage制造的引发剂/反应器中或在由CEM制造的探测器中或在由Anton Paar制造的Synthos 3000或Monowave 3000中在密封容器(优选2、5或20mL)中优选在搅拌下进行。

色谱法

薄层色谱法在由Merck制造的玻璃(具有荧光指示剂F-254)上的现成硅胶60的TLC板上进行。

根据本发明的实施例化合物的制备型高压色谱(HPLC)在由Waters制造的柱(名称：Sunfire C18 OBD，10μm，30x 100mm，零件号186003971；X-Bridge C18 OBD，10μm，30x100mm，零件号186003930)上进行。使用不同的H₂O/ACN梯度洗脱化合物，其中将0.2％的HCOOH添加至水中(酸性条件)。对于在碱性条件下的色谱法，应按照以下配方将水调至碱性：将5mL碳酸氢铵溶液(158g至1L H₂O中)，且2ml 32％的氨_(水溶液)用H₂O补足至1L。

根据本发明的中间体和实施例化合物的超临界流体色谱法(SFC)用以下柱在JASCO SFC-***上进行：Chiralcel OJ(250x 20mm，5μm)，Chiralpak AD(250x 20mm，5μm)，Chiralpak AS(250x 20mm，5μm)，Chiralpak IC(250x 20mm，5μm)，Chiralpak IA(250x20mm，5μm)，Chiralcel OJ(250x 20mm，5μm)，Chiralcel OD(250x 20mm，5μm)，PhenomenexLux C2(250x 20mm，5μm)。

用Waters和Phenomenex制造的柱进行中间体化合物的分析型HPLC(反应监测)。在每种情况下，分析设备还配有质量检测器。

HPLC-质谱法/UV-光谱法

使用Agilent制造的HPLC-MS装置(具有质量检测器的高效液相色谱)，产生用于表征根据本发明的实施例化合物的保留时间/MS-ESI⁺。在注射峰处洗脱的化合物给出保留时间t_Ret.＝0。

HPLC-方法(制备型)

制备型HPLC1

HPLC-方法(分析型)

GC/MS方法

Acq方法TCG50：

然后以20℃的速率上升至100℃，保持2分钟，以40℃的速率上升至310℃，保持4分钟。总运行时间为15.25分钟。

根据本发明的化合物通过下文所述的合成方法制备，其中通式的取代基具有上文给出的含义。这些方法旨在说明本发明而不是限制其主题和对于这些实施例所要求保护的化合物的范围。在没有描述起始化合物的制备的情况下，它们是可商购的或者它们可通过现有技术已知化合物或本文所述的方法类似地制备。可根据公开的合成方法或类似于公开的合成方法制备文献中描述的物质。

通用反应方案及合成路线概述

可使用亲核芳香族取代反应从A-1或A-2和B-1(方案1.中的1.)或A-1或A-2和B-2(方案1中的2.)或A-3和B-1(方案1中的3.)合成根据本发明所述的化合物(I)。在情况2.中，R⁴部分被引入最初通过与E-1的S_UZUKI反应(J.Org.Chem.，2007，72，4067-4072；Org.Lett.，2011，13，252-255；J.Org.Chem.，2004，69，7779-7782)或与E-1的B_UCHWALD-H_ARTWIG胺化(J.Am.Chem.Soc.，2008，130，13552-13554；J.Am.Chem.Soc.，2010，132，15914-15917)获得的C-1中。在情况3.中，R²部分被引入最初通过与E-2的S_UZUKI反应(J.Org.Chem.，2007，72，4067-4072；Org.Lett.，2011，13，252-255；J.Org.Chem.，2004，69，7779-7782)或与E-2的亲核芳族取代反应获得的D-1中。可包括在位置R³和/或R⁴处的另外的衍生步骤，例如酯裂解、酰胺偶联、S_UZUKI反应或酸衍生物还原成相应的胺或醇(在方案1中未示出)。

方案1：

萘啶衍生物A-1、A-2和A-3的合成分别示于方案2、3和4中。中间体B-1和B-2如方案5和6所示合成或为可商购的。组分E-1和E-2为可商购的。

A-1可从F-5合成(方案2)。F-5与丙二酸衍生物经包含缩合反应、亲电子芳族取代反应和脱羧反应的反应顺序(WO 2013/086229；WO 2010/123995；J.Med.Chem.2010，53，2114-2125)得到F-7。用POX₃(即POCl₃或POBr₃)或类似的试剂(US 2014/0336182；EgyptianJ.Chem.2002，45，219-224)处理F-7得到A-1。

方案2：

A-2可从F-1合成(方案3)。F-1与丙二酸衍生物的缩合反应(WO2007/100295；WO2007/103905；J.Med.Chem.2014，57(12)，5419-5434)得到F-2。应用脱羧反应(WO 2007/100295；J.Med.Chem.2014，57(12)5419-5434)可合成F-3。用POX₃(即POCl₃或POBr₃)或类似的试剂(J.Heterocyclic Chem.2014，51，E263-E275；European J.Org.Chem.2008，3，563-571)处理F-3得到F-4。可应用F-4和H-R³的亲核芳族取代反应(Chemistry ofHeterocyclic Compounds 2015，51，250-258；J.Med.Chem.2015，58，3548-3571；J.Med.Chem.2014，57，5419-5434；Bioorganic&Med.Chem.2014，24，6965-6975)或F-4和M-R³的S_UZUKI反应(J.Org.Chem.2007，72，4067-4072；Org.Lett.2011，13，252-255；J.Org.Chem.2004，69，7779-7782)合成A-2。

方案3：

使用H₂O₂、3-氯过氧苯甲酸或类似的试剂，对A-1的氧化反应(WO2012/006203；WO2008/105515；Chem.Pharm.Bulletin 1974，22，2097-2100)，可合成F-8(方案4)。用POX₃(即POCl₃或POBr₃)或类似的试剂(WO2008/105515；Bioorg.Med.Chem.2000，10，1477-1480)处理F-8得到A-3。

方案4：

B-1可从G-1合成(方案5)。应用G-1和H-R⁴的亲核芳族取代反应(HelveticaChimica Acta 2013，96，2160-2172；Organic Preparations and Procedures Int.2004，36，76-81)或G-1和M-R⁴的S_UZUKI反应(J.Org.Chem.2007，72，4067-4072；Org.Lett.2011，13，252-255；J.Org.Chem.2004，69，7779-7782)可合成中间体G-2。

然后，通过在氢气气氛下使用Pd/C或R_ANEY-Nickel(→G-3)等催化剂还原G-2的硝基，然后进行S_ANDMEYER硼化反应(Angewandte Chemie(Int.Ed.)2010，49(10)，1846-1849；J.Org.Chem.2013，78(5)，1923-1933)和硼酸的氧化(WO 2015/170775；J.Med.Chem.2014，57，4498-4510)合成B-1。

若需要B-2，则将G-1的硝基直接在上述G-2(通过G-4)的条件下还原。

方案5：

可替代地，B-1可通过断裂H-2的保护基团(例如甲基或苄基基团)来合成(J.Am.Chem.Soc.2002，124，12946-12947；J.Org.Chem.，2007，72，6599-6601；J.Chem.Soc.Chem.Commun.1983，1372-1375)(方案6)。

通过对H-1和H-R⁴应用B_UCHWALD-H_ARTWIG胺化(J.Am.Chem.Soc.2008，130，13552-13554；J.Am.Chem.Soc.2010，132，15914-15917)、对H-1和M-R⁴的S_UZUKI反应(J.Org.Chem.2007，72，4067-4072；Org.Lett.2011，13，252-255；J.Org.Chem.2004，69，7779-7782)或对H-1和H-R⁴的U_LLMANN偶联(Org.Lett.2002，4，581-584；Org.Lett.2012，14，3056-3059)合成中间体H-2。

方案6：

合成中间体A-1和A-2

合成中间体A-1a

向5-甲氧基亚甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(50.0g；268.6mmol)在异丙醇(525mL)中的悬浮液中分批添加吡啶-4-基胺F-5a(25.3g；268.6mmol)并在25℃搅拌2小时。滤去沉淀的固体并用异丙醇和***洗涤。此后，减压干燥2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基氨基亚甲基)-[1,3]二噁烷-4,6-二酮F-6a。

产率：85％(56.7g；228.4mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝249；t_Ret＝2.28min；方法LCMS A

将2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基氨基亚甲基)-[1,3]二噁烷-4,6-二酮F-6a(0.5g；2.0mmol)在二苯基醚(10mL)中的悬浮液在220℃回流20分钟。将反应冷却至25℃，添加正己烷并滤去沉淀的固体。然后用5％正己烷中的EtOAc洗涤收集的固体，得到1H-[1,6]萘啶-4-酮F-7a。

产率：62％(182mg；1.25mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝147；t_Ret＝0.79min；方法MONI-CV25

将1H-[1,6]萘啶-4-酮F-7a(4.0g；27.40mmol)在POCl₃(30mL)中的悬浮液在130℃回流16小时。完成后，POCl₃被蒸发，用饱和NaHCO₃水溶液碱化并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩得到粗化合物。粗产物使用正相色谱提纯(己烷/EtOAc：20:80)，得到4-氯-[1,6]萘啶A-1a。

产率：53％(2.4g；14.6mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝165/167；t_Ret＝2.32min；方法LCMS A

合成中间体A-1b

向5-甲氧基亚甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(31.1g；166.8mmol)在异丙醇(800mL)中的悬浮液中分批添加3-氟-吡啶-4-基胺F-5b(17.0g；151.6mmol)并在25℃搅拌2小时。滤去沉淀的固体并用异丙醇和***洗涤。此后，减压干燥5-[(3-氟-吡啶-4-基氨基)-亚甲基]-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮F-6b。

产率：99％(40.0g；150.3mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝267；t_Ret＝1.78min；方法MONI-CV25

将F-6b(2g；7.51mmol)在二苯基醚(15mL)中的悬浮液在220℃回流20分钟。将反应冷却至25℃，添加正己烷并滤去沉淀的固体。然后用5％正己烷中的EtOAc洗涤收集的固体，得到8-氟-1H-[1,6]萘啶-4-酮F-7b。

产率：80％(985mg；6.01mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝165；t_Ret＝0.85min；方法MONI-CV25

将F-7b(20g；121.85mmol)在POCl₃(30mL)中的悬浮液在130℃回流16小时。完成后，POCl₃被蒸发，用饱和NaHCO₃水溶液碱化并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩得到粗化合物。粗产物使用正相色谱提纯(己烷/EtOAc：20:80)，得到4-氯-8-氟-[1,6]萘啶A-1a。

产率：43％(9.5g；52.20mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝183/185；t_Ret＝2.45min；方法LCMS A

以下中间体A-1类似于A-1a和A-1b合成。起始材料F-5为可商购的。

表1

合成中间体A-2a

将4-氨基-烟酸甲基酯F-1a(5.0g；32.89mmol)和丙二酸二乙基酯(26.32g；164.5mmol)溶于EtOH(10mL)。添加NaOEt的EtOH(60mL；20％)溶液并将混合物在25℃搅拌30分钟。此后，在回流条件下，将反应混合物搅拌18小时。减压除去溶剂并用MTBE洗涤固体。溶解固体，并用2N盐酸中和。收集沉淀物并干燥，得到4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-羧酸乙基酯F-2a。

产率：91％(7.0g；29.89mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝235；t_Ret＝0.35min；方法MONI-CV30

将F-2a(3.61g；15.43mmol)溶于二噁烷/水(60mL；2:1)。添加浓盐酸(6mL)并将混合物在100℃搅拌16小时。减压除去溶剂，得到粗制4-羟基-1H-[1,6]萘啶-2-酮F-3a，将其直接用于下一步骤中，无需进一步提纯。

将F-3a(2.5g；15.43mmol)溶于POCl₃(25mL)并将混合物在120℃搅拌12小时。减压除去溶剂且剩余的材料经饱和NaHCO₃溶液中和并用EtOAc萃取。粗产物使用正相色谱提纯(己烷/EtOAc：80:20)，得到2,4-二氯-[1,6]萘啶F-4a。

产率：36％(1100mg；5.53mmol)

HPLC-MS：(M-H)^-＝198/200；t_Ret＝9.37min；方法Acq方法TCG50

将F-4a(200mg；1.01mmol)的二甲胺/THF(2mL；2M)溶液在25℃搅拌16小时。蒸发溶剂，且粗产物A-2a使用反相色谱提纯(方法：制备型HPLC1)。产率：50％(105mg；0.51mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝208/210；t_Ret＝0.99min；方法LCMSBAS1

以下中间体A-2类似于A-2a合成。起始材料F-1为可商购的。

表2

合成中间体A-3a

将4-氯-[1,6]萘啶A-1a(250mg；1.52mmol)溶于DCM(2.5mL)并冷却至0℃。添加3-氯过氧基苯甲酸(524mg；1.52mmol)。将混合物在25℃搅拌3小时。减压除去溶剂，并将粗制的F-9a直接用于下一步骤中，无需进一步提纯。

将F-9a(274mg；1.52mmol)悬浮于POCl₃(2mL)中并在100℃搅拌3小时。将反应混合物倒入在冰浴中的水中。所得混合物经DMC萃取两次。蒸发溶剂且粗产物A-3a使用反相色谱提纯(方法：制备型HPLC1)。

产率：20％(61mg；0.31mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝199/201；t_Ret＝0.76min；方法VAB

合成中间体B-1a

向1-氟-4-硝基-苯G-1a(2.50g；17.73mmol)和K₂CO₃(7.33g；53.11mmol)在DMSO(30mL)中的悬浮液中添加(S)-吡咯烷-3-羧酸(2.24g；19.47mmol)并将反应混合物在85℃加热6小时。反应完成后(TLC)，反应混合物经EtOAc稀释并用水洗涤。有机相用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩，得到粗产物。粗物质使用正相色谱提纯(己烷/EtOAc：2:8)，得到(S)-1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸G-2a。

产率：84％(3.5g；14.83mmol)

HPLC-MS：(M-H)^-＝235；t_Ret＝1.91min；方法LCMS A

向搅拌中的G-2a(4.00g；16.95mmol)的DMF(50mL)溶液中添加TBTU(7.07g；22.02mmol)然后添加N,N-二异丙基乙基胺(11mL)。将反应混合物在25℃搅拌10分钟然后添加二甲胺x HCl(6.90g；85.19mmol)并将混合物搅拌16小时。将反应混合物溶于水并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩，得到粗产物。粗物质使用正相色谱提纯(己烷/EtOAc：1:1)，得到(S)-1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸二甲基酰胺G-2b。产率：79％(3.5g；13.31mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝264；t_Ret＝2.84min；方法LCMS A

向搅拌中的G-2b(1000mg；3.80mmol)的EtOAc(200mL)溶液中添加Pd/C(100mg)。在3bar的氢气气氛下，将反应混合物在25℃搅拌3小时。将反应混合物通过

床过滤并浓缩滤液，得到粗产物。粗物质使用正相色谱提纯(MeOH/DCM：3:97)，得到(S)-1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸二甲基酰胺G-3a。

产率：94％(830mg；3.56mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝234；t_Ret＝2.16min；方法LCMS A

在0℃，向搅拌中的G-3a(1.20g；5.15mmol)的硫酸(20mL；16％)溶液中逐滴添加溶于水(4mL)中的亚硝酸钠(0.35g；5.15mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后添加至硫酸铜(II)x5H₂O(5.12g；20.56mmol)的水(50mL)溶液中。在回流条件下，将反应混合物搅拌30分钟，冷却至25℃，用水性NaHCO₃中和，并用EtOAc萃取。合并的有机层在Na₂SO₄上干燥并减压蒸发溶剂，得到粗产物，使用正相色谱将其提纯(己烷/EtOAc：1:1)，得到(S)-1-(4-羟基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸二甲基酰胺B-1a。

产率：25％(300mg；1.28mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝235；t_Ret＝1.01min；方法Waters-UPLC/MS数据-3min

合成中间体B-1m

将1-苄基氧基-4-溴-苯H-1a(250mg；0.95mmol)和氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(250mg；1.42mmol)溶于THF/NMP(3.5mL；5:1)，用氩气冲洗，然后添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(2.5mL；1M；2.5mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(160mg；0.19mmol)。将反应混合物在50℃搅拌4小时，然后减压蒸发溶剂并使用反相色谱提纯粗物质(方法：制备型HPLC1)，得到H-2a。

产率：26％(87mg；0.25mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝355；t_Ret＝1.09min；方法VAB

将H-2a(439mg；1.24mmol)溶于TFA/DCM(5mL；15:85)并在25℃搅拌16小时。将反应混合物减压蒸发且剩余的固体经DCM/aq.NaHCO₃萃取。干燥有机层并减压蒸发溶剂，得到1-(4-苄基氧基-苯基)-氮杂环丁烷-3-基胺。

向1-(4-苄基氧基-苯基)-氮杂环丁烷-3-基胺(315mg；1.24mmol)的DCM(6mL)溶液中添加DIPEA(650μL；3.72mmol)和乙酰氯(79μL；1.10mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3小时，然后减压蒸发溶剂并使用反相色谱提纯粗物质(方法：制备型HPLC1)，得到H-2b。

产率：44％(163mg；0.55mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝297；t_Ret＝0.88min；方法VAB

向H-2b(35mg；0.12mmol)的EtOH/EtOAc(20mL；1:1)溶液中添加Pd/C(10mg)并在5bar的氢气气氛下将混合物在25℃搅拌16小时。滤去固体材料并将溶剂减压蒸发，得到B-1m。

产率：75％(18mg；0.09mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝207；t_Ret＝0.18min；方法VAB

合成中间体B-1s

将1-苄基氧基-4-溴-苯H-1a(6.85g；26.03mmol)、CuI(496mg；2.60mmol)，[(2,6-二甲基苯基)-氨基](氧代)乙酸(1.0g；5.21mmol)和K₃PO₄(11.1g；52.07mmol)用氩气冲洗然后添加(3S)-(-)-3-乙酰氨基吡咯烷(5.01g；39.05mmol)的DMSO(55mL)溶液。将反应混合物在110℃搅拌16小时然后添加水(110mL)并滤去所得沉淀物，并用水洗涤。粗物质在EtOAc中重结晶，得到N-[(S)-1-(4-苄基氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺H-2c。

产率：71％(5.76g；18.56mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝311；t_Ret＝1.31min；方法BC-方法1

向H-2c(5.76g；18.56mmol)的MeOH(58mL；1:1)溶液中添加Pd/C(576mg)并在5bar的氢气气氛下将混合物在25℃搅拌72小时。滤去固体材料并将溶剂减压蒸发，且粗物质从DCM中重结晶，得到B-1s。

产率：77％(3.14g；14.26mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝221；t_Ret＝2.29min；方法BC-方法2

以下中间体B-1类似于B-1a、B-1m和B-1s合成或为可商购的。起始材料G-1和H-1为可商购的。

表3

制备根据本发明所述的式(I)的化合物

合成I-001

将4-氯-[1,6]萘啶A-1a(30mg；0.18mmol)、4-(吡咯烷-1-基)苯酚B-1b(44mg；0.27mmol)和Cs₂CO₃(208mg；0.64mmol)悬浮于NMP(0.5mL)中。将反应混合物在50℃搅拌2小时然后倒入水中，并用DCM萃取1次。干燥有机层，减压蒸发溶剂，并使用反相色谱提纯粗物质(方法：制备型HPLC1)，得到I-001。

产率：77％(41mg；0.14mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝292；t_Ret＝1.24min；方法LCMSBAS1

合成I-005

将4,5-二氯-[1,6]萘啶A-3a(50mg；0.25mmol)、4-(吡咯烷-1-基)苯酚B-1b(62mg；0.38mmol)和Cs₂CO₃(286mg；0.88mmol)悬浮于NMP(1mL)中。将反应混合物在25℃搅拌2小时然后倒入水中，并用DCM萃取1次。干燥有机层，减压蒸发溶剂，并使用反相色谱提纯粗物质(方法：制备型HPLC1)，得到D-1a。

产率：37％(30mg；0.09mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝326/328；t_Ret＝1.05min；方法VAB

将D-1a(30mg；0.09mmol)、三甲基环硼氧烷E-2a(26μL；0.19mmol)和Cs₂CO₃(56mg；0.12mmol)悬浮于THF/NMP(0.5mL；5:1)中，用氩气气体冲洗并添加双(三-叔丁基膦)钯(0)(4.7mg；0.009mmol)。将反应混合物在90℃搅拌16小时。减压蒸发溶剂，并使用反相色谱提纯粗物质(方法：制备型HPLC1)，得到I-005。

产率：36％(10mg；0.03mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝306；t_Ret＝1.34min；方法LCMSBAS1

合成I-029

将4-氯-8-氟-[1,6]萘啶A-1b(5.00g；27.39mmol)溶于NMP(36mL)和4-溴苯酚(6.16g；35.60mmol)，并添加碳酸铯(20.52g；62.99mmol)。将反应混合物在75℃搅拌1小时后，将其倒入水中并滤去所得沉淀物，并且真空干燥。粗产物使用正相色谱提纯(环己烷/EtOAc：7:3)，得到4-(4-溴苯氧基)-8-氟-[1,6]萘啶C-1a。

产率：82％(7.13g；22.33mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝319/321；t_Ret＝0.93min；方法VAB

将C-1a(50mg；0.16mmol)溶于二噁烷中。添加5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪E-1a(19mg；0.16mmol)、叔丁醇钠(40mg；0.42mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(9mg；0.01mmol)，并将反应混合物在75℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂，并使用反相色谱提纯粗物质(方法：制备型HPLC1)，得到I-029。产率：48％(27mg；0.08mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝362；t_Ret＝0.96min；方法LCMSBAS1

合成I-008、I-009和I-017：

将4-氯-8-氟-[1,6]萘啶A-1b(50mg；0.27mmol)、(3S)-1-(4-羟基苯基)吡咯烷-3-羧酸甲基酯B-1c(82mg；0.37mmol)和Cs₂CO₃(205mg；0.63mmol)悬浮于NMP(1mL)中。将反应混合物在75℃搅拌2小时，然后倒入水中，并用DCM萃取1次。干燥有机层，减压蒸发溶剂并使用反相色谱提纯粗物质(方法：制备型HPLC1)，得到(S)-1-[4-(8-氟-[1,6]萘啶-4-基氧基)-苯基]-吡咯烷-3-羧酸甲基酯I-008。

将I-008溶于二噁烷(2mL)和水(2mL)中并添加Cs₂CO₃(94mg；0.29mmol)，并在75℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂，并使用反相色谱提纯粗物质(方法：制备型HPLC2)，得到(S)-1-[4-(8-氟-[1,6]萘啶-4-基氧基)-苯基]-吡咯烷-3-羧酸I-009。

产率：40％(38mg；0.11mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝354；t_Ret＝0.62min；方法VAB

向搅拌中的I-009(30mg；0.085mmol)的DCM(1mL)溶液中添加HATU(50mg；0.13mmol)，然后添加N,N-二异丙基乙基胺(30μL)。将反应混合物在25℃搅拌10分钟，然后添加2-甲基氨基-乙醇(15μL；0.19mmol)，并将混合物搅拌16小时。将反应混合物溶于水，并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩，得到粗产物。使用反相色谱提纯粗物质(方法：制备型HPLC2)，得到(S)-1-[4-(8-氟-[1,6]萘啶-4-基氧基)-苯基]-吡咯烷-3-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺I-017。

产率：52％(18mg；0.04mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝411；t_Ret＝0.96min；方法LCMSBAS1

合成I-039：

合成C-1a的合成已为I-029所描述。

将C-1a(50mg；0.16mmol)、N,N-二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]乙酰胺E-1b(66mL；0.24mmol)和Cs₂CO₃(219mg；0.47mmol)悬浮于THF/NMP(0.5mL；5:1)中，用氩气气体冲洗并添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(12mg；0.016mmol)。将反应混合物在90℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂，并使用反相色谱提纯粗物质(方法：制备型HPLC1)，得到2-{4-[4-(8-氟-[1,6]萘啶-4-基氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺I-039。

产率：83％(51mg；0.13mmol)

HPLC-MS：(M+H)⁺＝392；t_Ret＝0.94min；方法LCMSBAS1

以下根据本发明所述的化合物(I)类似于I-001、I-005、I-008、I-009、I-017、I-028和I-039合成。起始材料和中间体在上文中描述或为可商购。

表4

以下实施例描述根据本发明所述的化合物的生物活性，而不将本发明限制于这些实施例。

式(I)的化合物的特征在于其在治疗领域中的许多可能的应用。

应特别提及那些涉及对培养的人肿瘤细胞增殖的抑制作用以及对其它细胞如内皮细胞增殖的抑制作用的应用。

CDK8生化测定：

该测定用于鉴定与CDK8激酶的结合口袋竞争性相互作用的化合物。

在带有Labcyte Echo 55x的Access Labcyte工作站上生成具有100％DMSO中的化合物溶液的可立即测定板(ARPs；Proxiplate-384 PLUS，白色，PerkinElmer)。每孔以11种浓度转移150nL化合物溶液，一式两份以1：5稀释液重复。测定中的最终DMSO浓度为1％。

在使用前，将5nM(最终测定浓度)CDK8/细胞周期蛋白C、2nM(最终测定浓度)生物素抗His标签抗体和2nM(最终测定浓度)LanthaScreen Eu-链霉亲和素在测定缓冲液(50mMHEPES pH 7.3，10mM MgCl₂，1mM EGTA，0.01％Brij-35，0.05％BSA，1mM DTT)中混合，并保持在室温。

该测定在全自动机器人***上运行。将10μL CDK8/细胞周期蛋白C，生物素抗His标签抗体和LanthaScreen Eu-链霉亲和素混合物分配到第1-24列中。将在测定缓冲液中的5μL 10nM(最终测定浓度)激酶示踪剂236溶液添加到第1-23列中，在第24列中加入5μL测定缓冲液。在黑暗的温育箱中将板保持在室温。温育60分钟后，使用PerkinElmer的TR-FRET规格在PerkinElmer Envision HTS多标签读数器中测量信号。

每块板包含16孔阴性对照(稀释的DMSO代替测试化合物；CDK8/细胞周期蛋白C，生物素抗His标签抗体和LanthaScreen Eu-链霉亲和素混合物w激酶示踪剂236；第23列)和16孔阳性对照(稀释的DMSO代替测试化合物；CDK8/细胞周期蛋白C，生物素抗His标签抗体和LanthaScreen Eu-链霉亲和素混合物w/o激酶示踪剂236；第24列)。已知的CDK8/细胞周期蛋白C结合抑制剂被用作内部对照。使用4参数对数模型在MEGALAB IC₅₀应用程序中计算和分析IC₅₀值。

表4包括使用上述测定法测定的实施例化合物的IC₅₀值。

pSTAT1 Ser727 Surefire测定

该测定量化S727处STAT1的磷酸化水平，以衡量NK-92MI细胞(ATCC CRL-2408)中细胞CDK8的活性。每周三次将细胞按1:2的比例在MEMα(Gibco，22561-054)、12.5％FCS、12.5％马血清、0.2mM肌醇、0.02mM叶酸、0.1mM巯基乙醇中***。需要以下Surefire分析试剂(PerkinElmer)：Stat1(p-Ser727)TGRCUS82905、5mg/mL蛋白A受体珠6760137M和5mg/mLAlphaScreen链霉亲和素包被的供体珠6760002。测定试剂的制备如下：将一片完整的Mini，蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Proteaseinhibitor Cocktail)，Roche#11836170001溶解于2mL水中并保存在-20℃。将5x裂解缓冲液在水中稀释5倍，然后添加蛋白酶抑制剂(400μL/10mL裂解缓冲液)。磷-抗体依次在稀释缓冲液中1:50稀释，然后在反应缓冲液中1:88稀释(4400倍)。在即将使用前，将活化缓冲液在反应缓冲液中稀释5倍，然后在此受体混合物中将蛋白A受体珠稀释50倍。在即将使用前，将链霉亲和素供体珠在稀释缓冲液中稀释30倍。在384Labcyte细胞培养板中的Echo Access 2上，将化合物在DMSO中进行5倍系列稀释。每孔添加活力>80％的60μL NK-92MI细胞(1.000.000细胞/mL)。每孔的最终DMSO浓度为0.1％。在37℃温育过夜后，在Echo Access 3Echo-Protocol(人IFNβ1a，PBL Assay Science)上每孔添加0.6μL IFNβ(终浓度100U/mL)。

在37℃温育1小时后，将培养基移出，并在10min离心下用PBS洗涤细胞两次，然后除去液体。然后加入12μL/孔裂解缓冲液，然后在室温振摇10分钟。将板离心5min，然后以每孔4μL将上清液转移至384孔Proxiplate。向每个孔中加入5μL受体混合物，并在室温温育2小时。在柔和的光线下，将3μL供体混合物添加到每个孔中，然后在黑暗中于室温温育2小时。该信号在Envision上使用384AlxiScreen Proxi板设置进行读取。

使用以下程序计算结果：％CTRL计算为测试化合物的值/阴性对照(DMSO)的值乘以100。始终有一个阴性对照。使用4参数对数模型，从％CTRL结果计算出IC₅₀值。

穿孔素分泌测定

在96孔测定板(Costar，目录号3599)中将每孔60000NK-92MI细胞(ATCC CRL-2408)接种在MEM Alpha(Gibco，目录号22561)、12.5％FBS、12.5％马血清(Gibco，目录号16050-130)、0.2mM肌醇(1:2500)(Sigma，目录号I7508)、0.02mM叶酸(1:5000)(Sigma，目录号F8758)，新鲜：PBS中的0.1mM巯基乙醇(1：550)(Gibco，目录号21985-023；PBS：Gibco，目录号21985-023)。将抑制剂在包括所有补充剂的培养基中稀释，并添加到细胞中，以使每孔的最终体积达到200μL。将测定板在37℃、5％CO₂中温育24小时。24小时后，将测定板离心，并将上清液用于可商购的穿孔素ELISA测定(Mabtech AB，目录号3465-1HP-10)。如手册中所述，在ELISA中使用25μL上清液。为了获得ELISA测定的结果，使用SpectraMax的Molecular Devices读数器。在MEGALAB IC₅₀应用程序中计算并分析两种读出格式的IC₅₀值。

使用该测定，根据本发明的CDK8抑制剂显示穿孔素分泌增加。

细胞毒素测定(细胞增殖测定)

进行了两种不同类型的增殖测定：2D和3D细胞毒性或增殖测定。若没有通过抑制相应细胞系(A549、NK92、B16-F10、4T-1和CT26wt)中的CDK8来等待抗增殖作用，则使用术语细胞毒性测定。由于抑制剂的脱靶作用，任何观察到的抗增殖作用都是可以解释的。目的是获得较高的IC₅₀值(例如，IC₅₀>10000nM)。术语增殖测定用于筛选对CDK8抑制剂(例如MV-4-11B)产生抑制作用的敏感细胞系。

在每个所述的测定中，可通过Alamar Blue(Serotec)、Presto Blue(Invitrogen)或Cell Titer Glo试剂进行读数。若是Alamar Blue或Presto Blue，则在分析的最后一天将20μL底物添加到每个孔中，在37℃温育最多7小时，并在PerkinElmer Envision多标签读数器上使用531nm激发光读出595nm处的荧光。若使用Cell Titer Glo试剂，则在分析的最后一天，添加30μL至每个孔中，在室温温育10-30分钟(伴随搅拌)，并在PerkinElmerEnvision多标签读数器上使用标准发光读数测量发光。

使用4参数对数模型在MEGALAB IC₅₀应用程序中计算和分析两种读出格式的IC₅₀值。

2D细胞测定用于A549(肺)和悬浮细胞NK-92MI(永生人类NK细胞)和MV-4-11-B(人AML)。在2D测定的情况下，在第一天将细胞以细胞系特异性密度接种在平底96孔微量滴定板中的180μL细胞系特异性培养基中。将A549细胞(ATCC CCL-185)以每孔2000细胞的密度接种在RPMI培养基中，加10％胎牛血清(FCS)、非必需氨基酸(NEAA)、1％丙酮酸钠、链霉素；将NK-92MI细胞(CRL-2408)以每孔5000细胞的密度接种在无核苷的MEMα加12.5％FCS、20μM肌醇、200μM叶酸、100μMβ-巯基乙醇、12.5％马血清、链霉素中。将MV-4-11-B细胞(ATCCCRL-9591)以每孔10000细胞的密度接种在RPMI加20％FCS、50μMβ-巯基乙醇和链霉素中。接种后第2天，将20μL系列稀释的测试化合物添加到细胞中。在测定中，将化合物在培养基中加1％DMSO稀释至最终起始浓度在10-100μM之间。稀释方案中使用具有1:3的稀释因子的12个的稀释步骤。细胞与化合物一起温育三天。在所有测定(3D，克隆形成和2D测定)中，将细胞在增湿的、CO₂控制的恒温箱中于37℃温育。接种后第5天评估所有Alamar Blue、PrestoBlue和Cell Titer Glo测定。

使用B16-F10(鼠类黑素瘤)、4T1(鼠类乳腺癌)和CT26wt(鼠类结肠癌)细胞在聚(2)-羟基乙基甲基丙烯酸酯涂覆的板上进行3D细胞细胞毒素测定。该涂层阻止细胞粘附在表面上，并导致细胞以3维(3D)结构生长和聚集。在3-D增殖测定的情况下，微量滴定板用聚(2)-羟基乙基甲基丙烯酸酯涂覆。将500个B16-F10细胞(ATCC：CRL-6475)或CT26 wt细胞(CRL-2638)细胞接种在DMEM中，再加上10％胎牛血清(FCS)或4T1细胞(CRL-2539)接种在RPMI培养基中，加上10％胎牛血清(FCS)，并生长五天。在第一天接种细胞，在第一天中添加不同浓度的化合物，并在第六天添加Alamar Blue(Serotec)并按照下面所述测量荧光。

代谢(微粒体)稳定性测定

在37℃用合并的肝微粒体(小鼠(MLM)、大鼠(RLM)或人(HLM))测定测试化合物的代谢降解。每个时间点的最终温育体积为74μL，其包含TRIS缓冲液(pH7.5；0.1M)、氯化镁(6.5mM)、微粒体蛋白(小鼠/大鼠为0.5mg/mL，人体样本为1mg/mL)和最终浓度为1μM的测试化合物。在37℃短暂的预温育期后，通过添加8μL还原型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，10mM)引发反应，并在不同时间点将等分试样转移至溶剂中终止反应。另外，在没有NADPH的温育中监测NADPH非依赖性降解，并在最后一个时间点通过添加乙腈终止。通过离心(1811g，5分钟)沉淀淬灭的温育物。通过LC-MS/MS分析上清液的等分试样的母体化合物的量。

根据微粒体温育期间测试药物消失的时间过程，计算体外固有清除率(CL_{固有，体外})。每个图拟合为一阶消除率常数，如C(t)＝C₀*exp(-ke*t)，其中C(t)和C₀是在温育时间t和预温育时未改变的测试药物浓度，ke是未改变药物的消失速率常数。随后，将整个身体的CL_{固有，体外}(μL·min^-1·蛋白质量)值转换为CL_{固有，体外}(mL·min^-1·kg^-1)。使用生理学参数放大CL_{固有，体外}数据。为了更好地进行物种间比较，将预测的清除率表示为单个物种中肝血流量的百分比[％QH]。通常，期望化合物跨物种具有高稳定性(对应于低的％QH)。

表5显示用公开的测定方法获得的一批根据本发明所述的化合物的代谢稳定性数据。基于该数据，根据本发明所述的化合物具有比选自WO2016/009076的化合物更好的代谢稳定性。

表5

治疗用途

由于其生物学特性，本发明的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、它们的混合物以及所有上述形式的盐可适用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病，例如癌症。

例如，可用本发明的化合物治疗以下癌症、肿瘤和其它增殖性疾病，其不限于：

头部和颈部的癌症/肿瘤/癌瘤：例如鼻腔、鼻窦(paranasal sinuses)、鼻咽(nasopharynx)、口腔(包括唇、牙龈、牙槽嵴、后磨牙三角区、口底、舌、硬腭、颊粘膜)、口咽(oropharynx，包括舌根、扁桃体、扁桃体柱、软腭、扁桃体窝、咽壁)、中耳、喉(larynx，包括上声门、声门、下声门、声带)、下咽(hypopharynx)、唾液腺(包括小唾液腺)的肿瘤/癌瘤/癌症；

肺部的癌症/肿瘤/癌瘤：例如非小细胞肺癌(NSCLC，鳞状细胞癌瘤(squamouscell carcinoma)、梭形细胞癌(spindle cell carcinoma)、腺癌、大细胞癌瘤、透明细胞癌瘤(clear cell carcinoma)、支气管肺泡(bronchioalveolar))、小细胞肺癌(SCLC，燕麦细胞癌、中间细胞癌、结合的燕麦细胞癌)；

纵隔肿瘤：例如神经源性肿瘤(包括神经纤维瘤(neurofibroma)、神经鞘瘤(neurilemoma)、恶性神经鞘瘤(malignant schwannoma)、神经肉瘤(neurosarcoma)、神经节神经母细胞瘤(ganglioneuroblastoma)、神经节细胞瘤(ganglioneuroma)、成神经细胞瘤(neuroblastoma)、嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)、副神经节瘤(paraganglioma))、生殖细胞肿瘤(包括***瘤(seminoma)、畸胎瘤(teratoma)、非***瘤(non-seminoma))，胸腺肿瘤(包括胸腺瘤(thymoma)、胸腺脂肪瘤(thymolipoma)、胸腺癌瘤(thymic carcinoma)、胸腺类癌(thymic carcinoid))、间质肿瘤(mesenchymal tumors，包括纤维瘤、纤维肉瘤、脂肪瘤(lipoma)、脂肪肉瘤、粘液瘤(myxoma)、间皮瘤(mesothelioma)、平滑肌瘤(leiomyoma)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、黄色肉芽肿(xanthogranuloma)、间质瘤(mesenchymoma)、血管瘤(hemangioma)、血管内皮瘤(hemangioendothelioma)、血管外皮细胞瘤(hemangiopericytoma)、***瘤(lymphangioma)、***外皮细胞瘤(lymphangiopericytoma)、***肌瘤(lymphangiomyoma))；

胃肠(GI)道的癌症/肿瘤/癌瘤：例如，食道、胃(胃癌)、胰腺、肝脏和胆管树(包括肝细胞癌瘤(HCC)，例如儿童HCC、纤维板层HCC、联合HCC、梭形细胞HCC、透明细胞HCC、巨细胞HCC、癌肉瘤HCC、硬化性HCC；肝母细胞瘤(hepatoblastoma)；胆管癌(cholangiocarcinoma)；胆管细胞癌瘤(cholangiocellular carcinoma)；肝囊腺癌(hepatic cystadenocarcinoma)；血管肉瘤(angiosarcoma)、血管内皮瘤、平滑肌肉瘤、恶性神经鞘瘤、纤维肉瘤，Klatskin肿瘤)、胆囊、肝外胆管、小肠(包括十二指肠、空肠、回肠)、大肠(包括盲肠、结肠、直肠、***；结肠直肠癌(colorectal cancer)、胃肠道间质瘤(gastrointestinal stroma tumor，GIST))、泌尿生殖***(包括肾脏，如肾盂(renalpelvis)、肾细胞癌(RCC)、肾母细胞瘤(Wilms肿瘤)、肾上腺瘤(hypernephroma)、Grawitz肿瘤；输尿管；膀胱，例如脐尿管癌(urachal cancer)、尿路上皮癌(urothelial cancer)；尿道，例如末端(distal)、球茎膜(bulbomembranous)、***(prostatic)；***(雄激素依赖、雄激素独立、去势抵抗、激素非依赖性、激素难治性)、***)的肿瘤/癌瘤/癌症；

睾丸的癌症/肿瘤/癌瘤：例如***瘤、非***瘤，

妇科的癌症/肿瘤/癌瘤：例如卵巢、输卵管、腹膜、子宫颈、外阴、***、子宫体(包括子宫内膜、基底)的肿瘤/癌瘤/癌症；

乳腺的癌症/肿瘤/癌瘤：例如乳腺癌瘤(mammary carcinoma，浸润性导管、胶体、小叶浸润(lobular invasive)、管状(tubular)、腺样囊性(adenocystic)、乳突状(papillary)、髓质(medullary)、粘液性(mucinous))、激素受体阳性乳腺癌(***受体阳性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌)、Her2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、Paget乳腺疾病；

内分泌***的癌症/肿瘤/癌瘤：例如内分泌腺、甲状腺(甲状腺癌瘤/肿瘤；乳突状、滤泡性、间变性、髓质)、甲状旁腺(甲状旁腺癌瘤/肿瘤)、肾上腺皮质(肾上腺皮质的癌瘤/肿瘤)、脑下垂体(包括泌乳素瘤(prolactinoma)、颅咽管瘤(craniopharyngioma))、胸腺、肾上腺、松果体、颈动脉体、胰岛细胞瘤、副神经节、胰腺内分泌肿瘤(PET；非功能性PET、PPoma、胃泌素瘤、胰岛素瘤、VIPoma、胰高血糖素瘤，生长抑素瘤、GRFoma、ACTHoma)、类癌肿瘤的肿瘤/癌瘤/癌症；

软组织肉瘤：例如纤维肉瘤、纤维组织细胞瘤(fibrous histiocytoma)、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、***肉瘤、Kaposi肉瘤、血管球肿瘤、血管外皮细胞瘤、滑膜肉瘤、腱鞘巨细胞瘤、胸膜和腹膜孤立性纤维瘤、弥漫性间皮瘤(diffusemesothelioma)、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、颗粒细胞瘤、透明肉瘤、黑素细胞神经鞘瘤(melanocytic schwannoma)、丛状肉瘤(plexosarcoma)、神经母细胞瘤、神经节细胞瘤(ganglioneuroblastoma)、神经上皮瘤(neuroepithelioma)、骨外Ewing肉瘤、副神经节瘤、骨外软骨肉瘤(extraskeletal chondrosarcoma)、骨外骨肉瘤(extraskeletalosteosarcoma)、间质瘤、肺泡软组织肉瘤、上皮样肉瘤、肾外横纹肌样瘤、***增生性小细胞肿瘤；

骨肉瘤：例如骨髓瘤、网状细胞肉瘤、软骨肉瘤(包括中心性、外周性、透明细胞性、间质软骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨旁、骨膜、高级别表面、小细胞、辐射诱导骨肉瘤、Paget肉瘤)、Ewing肿瘤、恶性巨细胞肿瘤、釉质瘤(adamantinoma)、(纤维)组织细胞瘤、纤维肉瘤、脊索瘤(chordoma)、小圆细胞肉瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、骨软骨瘤(osteochondroma)、骨样骨瘤(osteoid osteoma)、成骨细胞瘤(osteoblastoma)、嗜酸性肉芽肿(eosinophilic granuloma)、软骨母细胞瘤(chondroblastoma)；

间皮瘤：例如胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤；

皮肤癌：例如基底细胞癌、鳞状细胞癌、Merkel细胞癌瘤、黑色瘤(包括皮肤、浅表扩散、恶性黑斑病(lentigo maligna)、肢端雀斑样(acral lentiginous)、结节性、眼内黑素瘤)、光化性角化病(actinic keratosis)、眼睑癌；

中枢神经***和大脑的肿瘤：例如星形细胞瘤(大脑、小脑、弥漫性、纤维性、间变性、毛细胞性、原生质的(protoplasmic)、胖细胞型(gemistocytary))、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(gliomas)、少突神经胶质瘤(oligodendrogliomas)、少突星形细胞瘤(oligoastrocytomas)、室管膜瘤(ependymomas)、室管膜母细胞瘤(ependymoblastomas)、脉络丛肿瘤、成神经管细胞瘤(medulloblastomas)、脑膜瘤(meningioma)、神经鞘瘤、血管母细胞瘤(hemangioblastomas)、血管瘤(hemangiomas)、血管外皮细胞瘤、神经瘤(neuromas)、神经节细胞瘤(ganglioneuromas)、神经母细胞瘤(neuroblastomas)、视网膜母细胞瘤(retinoblastomas)、神经瘤(例如听觉的)、脊髓轴肿瘤；

淋巴瘤和白血病：例如B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)(包括小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)、Burkitt淋巴瘤(BL))、T细胞非霍奇金淋巴瘤(包括间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、成人型T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL))、淋巴母细胞的T细胞淋巴瘤(T-LBL)、成人型T细胞淋巴瘤、淋巴母细胞的B细胞淋巴瘤(B-LBL)、免疫细胞瘤、慢性B细胞淋巴细胞性白血病(B-CLL)、慢性T细胞淋巴细胞性白血病(T-CLL)、B细胞小淋巴细胞性淋巴瘤(B-SLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTLC)、原发性中枢神经***淋巴瘤(PCNSL)、免疫母细胞瘤(immunoblastoma)、霍奇金病(HD)(包括结节性淋巴细胞为主HD(NLPHD)、结节硬化型HD(NSHD)、混合细胞性HD(MCHD)、淋巴细胞富集的典型HD、淋巴细胞耗竭型HD(LDHD))、大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性/骨髓的白血病(AML)、急性淋巴性/淋巴母细胞白血病(ALL)、急性前髓细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞/淋巴性白血病(CLL)、前淋巴细胞性白血病(PLL)、毛细胞白血病、慢性骨髓性/骨髓的白血病(CML)、骨髓瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤(MM)、浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)；

原发部位不明的癌症(CUP)；

上文提到的所有癌症/肿瘤/癌瘤的特征在于它们在体内的特定位置/起源，意味着包括原发性肿瘤和由其衍生的转移性肿瘤。

上文提到的所有癌症/肿瘤/癌瘤可进一步通过其组织病理学分类来区分：

上皮性癌症，例如鳞状细胞癌瘤(SCC)(原位癌瘤、浅表侵袭性、疣状癌瘤、假性肉瘤、间变性、移行性细胞、淋巴上皮)、腺癌(AC)(分化良好、粘液性、乳突状、多形性巨细胞、导管、小细胞、印戒细胞(signet-ring cell)、梭形细胞、透明细胞、燕麦细胞、胶体、腺鳞(adenosquamous)、粘液表皮样(mucoepidermoid)、腺样囊性(adenoid cystic))、粘液性囊腺癌(mucinous cystadenocarcinoma)、腺泡细胞癌瘤、大细胞癌瘤、小细胞癌瘤、神经内分泌肿瘤、小细胞癌瘤、副神经节瘤、类癌)；嗜酸瘤细胞癌瘤；

非上皮性癌症，例如肉瘤(纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管内皮瘤、巨细胞肉瘤、淋巴肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、***肉瘤、神经纤维肉瘤(neurofibrosarcoma))、淋巴瘤、黑素瘤、生殖细胞肿瘤、血液肿瘤、混合和未分化的癌瘤；

本发明的化合物可以在第一线、第二线或任何其它线治疗的背景下用于治疗方案中。

本发明的化合物可用于预防、短期或长期治疗上述疾病，任选地还可以与放射疗法和/或手术组合。

当然，以上内容还包括本发明化合物在通过对有此需要的患者给药治疗有效剂量的各种方法来治疗上述疾病中的用途，以及这些化合物在制备用于治疗此类疾病的药物中的用途，以及包括本发明此类化合物的药物组合物，以及包括本发明此类化合物的药物的制备和/或制造，等等。

与其它活性物质的组合

本发明的化合物可以单独使用或与一种或几种其它药理学活性物质结合使用，该药理学活性物质诸如最新的或护理标准的化合物，例如细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或免疫调节剂/检查点抑制剂等。

可与根据本发明的化合物组合物给药的治疗药剂(＝细胞抑制性和/或细胞毒性活性物质)包括但不限于，激素、激素类似物及抗激素(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、氟维司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氨鲁米特(amino glutethimide)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、菲斯坦(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelinacetate)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、奥曲肽(octreotide))、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH促效剂及拮抗剂(例如，乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、柳菩林(luprolide))、生长因子和/或其相应受体的抑制剂(生长因子，诸如血小板衍生型生长因子(PDGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、***(IGF)、人类表皮生长因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)及肝细胞生长因子(HGF)和/或它们相应的受体)、抑制剂为例如(抗-)生长因子抗体、(抗-)生长因子受体抗体及酪胺酸激酶抑制剂，诸如(例如)西妥昔单抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、尼达尼布(nintedanib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、博舒替尼(bosutinib)、贝伐单抗(bevacizumab)及曲妥珠单抗(trastuzumab))；抗代谢物(例如，抗叶酸药(诸如，甲胺喋呤、雷替曲塞(raltitrexed))、嘧啶类似物(诸如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、核糖核苷和脱氧核糖核苷类似物、卡培他滨(capecitabine)及吉西他滨(gemcitabine))、嘌呤及腺苷类似物(诸如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨(cladribine)及喷托他丁(pentostatin))、阿糖胞苷(cytarabine)(ara C)、氟达拉滨(fludarabine))；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环霉素(诸如多柔比星(doxorubicin))、doxil(聚乙二醇化脂质体多柔比星盐酸盐、myocet(非聚乙二醇化脂质体多柔比星)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C、博来霉素(bleomycin)、放线菌素(dactinomycin)、普卡霉素(plicamycin)、链脲霉素(streptozocin))；铂衍生物(例如，顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂)；烷基化剂(例如，雌氮芥(estramustin)、氮芥(meclorethamine)、美法仑(melphalan)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、白消安(busulphan)、达卡巴嗪(dacarbazin)、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亚硝基脲(诸如(例如)卡莫司汀(carmustin)及洛莫司汀(lomustin))、噻替哌(thiotepa))；抗有丝***剂(例如，长春花(Vinca)生物碱，诸如(例如)长春花碱(vinblastine)、长春地辛(vindesin)、长春瑞滨(vinorelbin)及长春新碱(vincristine)；及紫杉烷类，诸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel))；血管生成抑制剂(例如他喹莫德(tasquinimod))、微管蛋白抑制剂；DNA合成抑制剂、PARP抑制剂、拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)(诸如(例如)依托泊苷(etoposide)及凡毕复(etopophos))、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrin)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone))、丝胺酸/苏胺酸激酶抑制剂(例如，PDK1抑制剂、Raf抑制剂、A-Raf抑制剂、B-Raf抑制剂、C-Raf抑制剂、mTOR抑制剂、mTORC1/2抑制剂、PI3K抑制剂、PI3Kα抑制剂、双重mTOR/PI3K抑制剂、STK33抑制剂、AKT抑制剂、PLK1抑制剂、CDK抑制剂、Aurora激酶抑制剂)、酪胺酸激酶抑制剂(例如PTK2/FAK抑制剂)、蛋白质蛋白质相互作用抑制剂(例如IAP活化剂、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制剂、ERK抑制剂、FLT3抑制剂、BRD4抑制剂、IGF-1R抑制剂、TRAILR2激动剂、Bcl-xL抑制剂、Bcl-2抑制剂、Bcl-2/Bcl-xL抑制剂、ErbB受体抑制剂、BCR-ABL抑制剂、ABL抑制剂、Src抑制剂、雷帕霉素(rapamycin)类似物(例如依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、利达慕斯(ridaforolimus)、西罗莫司(sirolimus))、雄激素合成抑制剂、雄激素受体抑制剂、DNMT抑制剂、HDAC抑制剂、ANG1/2抑制剂、CYP17抑制剂、放射性药物、蛋白酶体抑制剂、免疫治疗剂诸如免疫检查点抑制剂(例如CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3和TIM3结合分子/免疫球蛋白、诸如易普利单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab))、ADCC(抗体-依赖性细胞介导的细胞毒性)增强剂(例如抗-CD33抗体、抗-CD37抗体、抗-CD20抗体)、T细胞接合剂(例如双特异性T细胞接合剂

例如CD3 x BCMA、CD3 x CD33、CD3x CD19)、PSMA x CD3)、肿瘤疫苗以及各种化疗剂(诸如阿米福汀(amifostin)、安那克来得(anagrelid)、氯膦酸盐(clodronat)、非格司亭(filgrastin)、干扰素、干扰素α、左旋亚叶酸钙(leucovorin)、丙卡巴肼(procarbazine)、左美索(levamisole)、美司那(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸盐(pamidronate)及卟吩姆(porfimer))。

更优选与IAP活化剂、蛋白酶体抑制剂、免疫治疗剂诸如免疫检查点抑制剂(例如CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3和TIM3结合分子/免疫球蛋白诸如易普利单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗)、ADCC(抗体-依赖性细胞介导的细胞毒性)增强剂(例如抗-CD33抗体、抗-CD37抗体、抗-CD20抗体)、T细胞接合剂(例如双特异性T细胞接合剂

例如CD3 xBCMA、CD3 x CD33、CD3 x CD19、PSMA x CD3)以及肿瘤疫苗的组合。

当两种或更多种物质或原理用作组合治疗方案的一部分时，可以通过相同的给药途径或通过不同的给药途径、在基本上相同的时间(即同时、并行)或在不同的时间(例如，依次、相继、交替、陆续或根据任何其它种类的交替方案)给药。

当物质或给药原则要通过相同的给药途径同时给予时，它们可以作为不同的药物制剂或组合物或作为组合药物制剂或组合物的一部分进行给药。同样，当两种或更多种活性物质或给药原则用作组合治疗方案的一部分时，每种物质或给药原则可以以与单独使用化合物或给药原则时使用的相同量和相同方案进行给药，并且此类组合使用可能会或可能不会产生协同效应。然而，当两种或多种活性物质或原理的组合使用产生协同效应时，也有可能减少一种或多种或所有物质或原理的给药量，同时仍能达到所需的目标治疗作用。例如，这对于避免、限制或减少与按常规量使用时的一种或多种物质或给药原则的使用有关的任何有害副作用有用，同时仍获得所需的药理学效果或治疗效果。

当然，以上包括本发明的化合物与上述组合伴用物组合使用的制备和制备方法。还包括与本发明的化合物组合使用的上述组合伴用物的制备和制备方法。

此外，本发明还涵盖试剂盒，所述试剂盒包含至少一种本发明的化合物和一种或多种其它组分，所述组分选自用于治疗上述疾病和病症的其它药物以及如下所述的装置。

制剂

用于给药化合物的适合的药物制剂对本领域技术人员来说是明显的，且包括(例如)片剂、药丸、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭、溶液(尤其是注射用溶液(s.c.、i.v.、i.m.)及输液(可注射的))、酏剂、糖浆、药囊、乳液、吸入剂或可分散粉末。药学活性化合物的含量可在作为整体的组合物的0.1至90wt.-％，优选0.5至50wt.-％范围内，即，其量在足以达到下文指定的剂量范围。指定的剂量若需要则可一天分几次提供。

适合的片剂可例如通过将本发明的一种或多种活性物质与已知的赋形剂混合而获得，所述赋形剂例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、助剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂。片剂还可包含若干层。

经包衣的片剂可相应地通过以通常用于片剂包衣的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、***胶、滑石、二氧化钛或糖)涂覆类似于片剂所制得的核心而制得。为实现延迟释放或防止不相容，该核心亦可由多个层组成。类似地，片剂包衣可由多个层组成以达成延迟释放，其可使用以上针对片剂所提及的赋形剂。

包含根据本发明所述的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可额外地包含甜味剂(诸如糖精、环己胺磺酸盐、甘油或糖)及香味增强剂(例如调味剂，诸如香草醛或橙提取物)。其等亦可包含悬浮佐剂或增稠剂(诸如羧甲基纤维素钠)、润湿剂(诸如(例如)脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(诸如对羟基苯甲酸盐)。

注射及输注用溶液系依常见方式，例如，通过添加等渗剂、防腐剂(诸如对羟基苯甲酸盐)或稳定剂(诸如乙二胺四乙酸的碱金属盐)，任选使用乳化剂及/或分散剂，同时若使用水作为稀释剂，则可任选使用例如有机溶剂作为溶剂化剂或溶解助剂而制得，并转移至注射瓶或安瓿或输液瓶中。

包含一种或多种活性物质或活性物质的组合的胶囊可例如通过将活性物质与惰性载体(诸如乳糖或山梨糖醇)混合并将其包装于明胶胶囊中而制得。

适当的栓剂可例如通过与针对于此目的提供的载体(诸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合制得。

可使用的赋形剂包括(例如)水、药学上可接受的有机溶剂(诸如石蜡(例如，石油馏份)、植物油(例如，花生油或芝麻油)、单-或多官能醇(例如，乙醇或甘油))、载剂(诸如(例如)天然矿物粉(例如，高岭土、黏土、滑石、白垩)、合成矿物粉(例如，高度分散的硅酸及硅酸盐))、糖(例如，蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如，木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。

所述制剂依常见方式，优选通过口服或透皮途径，最优选通过口服途径给药。就口服而言，除上述载体外，片剂当然还可包含添加剂(诸如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙)及各种添加剂(诸如淀粉，优选马铃薯淀粉、明胶等)。此外，润滑剂(诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石)可在相同时间用于压片工艺。就水性悬浮液而言，可将活性物质与除了上述赋形剂外的各种香味增强剂或着色剂组合。

就肠道外使用而言，可使用活性物质与适宜液体载体的溶液。

每天可使用的式(I)的化合物的剂量范围通常为1mg至2000mg，优选1至1000mg。

静脉内使用剂量为1mg至1000mg，优选5mg至500mg(不同输注速率)。

然而，有时可能需要偏离指定量，根据体重、年龄、投药途径、疾病的严重程度、个体对药物的响应、其调配物的性质及给药药物的时间或时间间隔(用一个或多个剂量每天连续或间断治疗)而定。因此，在某些情况中，使用小于上文所给定的最小剂量的剂量可能就足够了，而在其它情况中，可能必须超出上限。在给药大量时，可适当地将其分成一天多个小剂量。

以下制剂实施例阐述本发明而非限制其范围：

药物制剂的实施例

将精细研磨的活性物质、乳糖和一些玉米淀粉混合在一起，然后用聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿，捏合，湿法制粒并干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛并混合在一起。将混合物压制成适合的形状和大小的片剂。

将精细研磨的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，将混合物过筛，并与剩余的玉米淀粉和水一起加工，形成颗粒，将其干燥并过筛。加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁并混合，将混合物压制成合适大小的片剂。

将活性物质、乳糖和纤维素混合在一起。将混合物过筛，然后用水润湿，捏合，湿法制粒并干燥或干法制粒或与硬脂酸镁直接最终共混，并压制成合适形状和大小的片剂。当湿法制粒时，加入另外的乳糖或纤维素和硬脂酸镁，将混合物压制成合适形状和大小的片剂。

将活性物质以其自身的pH值或任选地在pH 5.5至6.5的水中溶解，并添加氯化钠使其等渗。将获得的溶液无热原过滤，并将滤液在无菌条件下转移至安瓿中，然后对其进行灭菌和熔合密封。安瓿含有5mg、25mg和50mg的活性物质。

Claims (26)

1.式(I)的化合物

其中

R¹选自氢、卤素和C_1-4烷基；

R²选自氢、羟基、-NH₂和C_1-4烷基；

R³选自氢、C_1-4烷基，C_1-4烷氧基、羟基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂；

环***A选自C_6-10芳基和5-10元杂芳基；

R⁴选自-O-CH₂-R^a1、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，其中所述5-10元杂芳基和3-10元杂环基均任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^d1各自独立地选自–OR^e1、-NR^e1R^e1、卤素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^e1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^f1和/或R^g1，所述R^f1和/或R^g1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^f1各自独立地选自–OR^g1、-NR^g1R^g1、卤素、-CN、-C(O)R^g1、-C(O)OR^g1、-C(O)NR^g1R^g1、-S(O)₂R^g1、-S(O)₂NR^g1R^g1、-NHC(O)R^g1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^g1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^g1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

各个R⁵选自卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q表示0、1或2；

或其盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

R¹选自氢、氟、氯和甲基；

或其盐。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中

R³选自氢、甲基、羟基、甲氧基和二甲基氨基；

或其盐。

4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中

环***A选自苯基和5-6元杂芳基；

或其盐。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中

环***A为苯基；

或其盐。

6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中

R⁴为-O-CH₂-R^a1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^d1各自独立地选自–OR^e1、-NR^e1R^e1、卤素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^e1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^f1和/或R^g1，所述R^f1和/或R^g1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^f1各自独立地选自–OR^g1、-NR^g1R^g1、卤素、-CN、-C(O)R^g1、-C(O)OR^g1、-C(O)NR^g1R^g1、-S(O)₂R^g1、-S(O)₂NR^g1R^g1、-NHC(O)R^g1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^g1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^g1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中

R⁴为-O-CH₂-R^a1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^d1各自独立地选自–OR^e1、-NR^e1R^e1、卤素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^e1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中

R⁴为3-10元杂环基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^d1各自独立地选自–OR^e1、-NR^e1R^e1、卤素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^e1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^f1和/或R^g1，所述R^f1和/或R^g1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^f1各自独立地选自–OR^g1、-NR^g1R^g1、卤素、-CN、-C(O)R^g1、-C(O)OR^g1、-C(O)NR^g1R^g1、-S(O)₂R^g1、-S(O)₂NR^g1R^g1、-NHC(O)R^g1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^g1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^g1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中

R⁴为3-10元杂环基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基和3-10元杂环基；

R^d1各自独立地选自–OR^e1、-NR^e1R^e1、卤素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^e1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中

R⁴为3-10元杂环基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-NR^c1R^c1、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基和3-10元杂环基；

各个R^d1为–OR^e1；

各个R^e1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中

R⁴为4-6元杂环基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基和4-6元杂环基；

R^b1各自独立地选自-NR^c1R^c1、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基和4-6元杂环基；

各个R^d1为-OR^e1；

各个R^e1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

12.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中

R⁴为5-10元杂芳基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^d1各自独立地选自–OR^e1、-NR^e1R^e1、卤素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^e1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^f1和/或R^g1，所述R^f1和/或R^g1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^f1各自独立地选自–OR^g1、-NR^g1R^g1、卤素、-CN、-C(O)R^g1、-C(O)OR^g1、-C(O)NR^g1R^g1、-S(O)₂R^g1、-S(O)₂NR^g1R^g1、-NHC(O)R^g1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^g1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^g1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中

R⁴为5-10元杂芳基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^a1和/或R^b1；

R^a1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^b1和/或R^c1，所述R^b1和/或R^c1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^b1各自独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^c1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的R^d1和/或R^e1，所述R^d1和/或R^e1选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

R^d1各自独立地选自–OR^e1、-NR^e1R^e1、卤素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环***中的取代基；

各个R^e1相互独立地表示氢或C_1-6烷基；

或其盐。

14.根据权利要求5至13中任一项所述的化合物，其中

R⁴在相对于将A与所述[1,6]萘啶***连接的氧连接基的对位上；

或其盐。

15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中

q表示0；

或其盐。

16.根据权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。

17.根据权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防其中CDK8激酶活性抑制有治疗益处的疾病和/或病况。

18.根据权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症或自身免疫疾病。

19.根据权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症。

20.根据权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防血液癌症。

21.根据权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在治疗和/或预防弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)或骨髓增生异常综合征(MDS)。

22.用于治疗和/或预防其中CDK8激酶活性抑制有治疗益处的疾病和/或病况的方法，所述方法包括向人类给药治疗有效量的根据权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

23.一种治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向人类给药治疗有效量的根据权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

24.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

25.药物制剂，其包含根据权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其它细胞抑制性和/或细胞毒性活性物质。

26.根据权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症或自身免疫疾病，其中所述化合物在至少一种其它细胞抑制性或细胞毒性活性物质之前或之后给药，或与其一起给药。