KR20180045001A - 개질된 세포독소 및 이의 치료 용도 - Google Patents

개질된 세포독소 및 이의 치료 용도 Download PDF

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KR20180045001A
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moisture
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protein
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KR1020187008860A
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English (en)
Inventor
카산드라 이. 콜만
매튜 피. 톰슨
클레어 엘. 엠. 레구야더
나탄 씨. 기안네스치
폴 에이. 베르틴
Original Assignee
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
바이빌 홀딩스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시 내용은 일반적으로 암을 치료하는데 유용한 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시 내용은 소수성 부분을 포함하는 하나 이상의 모이어티를 포함하도록 화학적으로 개질된 소분자 세포독소를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시 내용은 지방산-함유 모이어티로 화학적으로 개질된 소분자 세포독소를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시 내용은 그러한 개질된 소분자 세포독소 및 단백질을 포함하는 약제학적 조성물과 같은 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 단백질은 알부민 또는 알부민 모사체이다. 추가로, 본 개시 내용은 이러한 화합물 및 조성물의 다양한 용도를 제공한다.

Description

개질된 세포독소 및 이의 치료 용도
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2015년 9월 22일자 출원된 미국 가출원 제62/222,059호의 우선권을 주장하고, 상기 출원은 이의 전체가 본원에 기재된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시 내용은 일반적으로 암을 치료하는데 유용한 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시 내용은 소수성 부분을 포함하는 하나 이상의 모이어티(moiety)를 지니도록 화학적으로 개질된 소분자 세포독소를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시 내용은 그러한 개질된 소분자 세포독소 및 단백질, 예컨대, 알부민 또는 알부민 모사체를 포함하는 조성물을 제공한다. 추가로, 본 개시 내용은 이러한 화합물 및 조성물의 다양한 용도를 제공한다.
관련 기술의 설명
암은, 비정상 세포 성장을 수반하고, 인접한 조직을 침입하고 신체의 다른 부분에 확산되는 잠재력을 갖는 악성 종양 또는 신생물의 형성을 특징으로 하는 질환의 그룹을 지칭한다. 매년 1,400만명 이상이 암으로 새롭게 진단받고 있다. 또한, 암으로 매년 800만명 이상이 사망하고 있는데, 이는 전세계 모든 사망자의 약 15%이다. 선진국에서는 암이 사망에 차지하고 있는 비율이 훨씬 더 높다.
암에 대한 치료법은 몇 년에 걸쳐 상당히 개선되었다. 특히, 점점 더 많은 세포독성제가 개발되었다. 이러한 제제는 일반적으로 암 세포를 사멸시킴으로써 작용된다. 그러나, 세포독성제는 또한 정상 세포에 해로울 수 있다. 따라서, 그러한 제제로 치료를 받은 대상체는 흔히 치료로부터 특정 부작용을 겪는다. 일부 경우에, 부작용은 매우 제한된 양의 세포독성제를 투여해야 할 수 있는 상당한 위험을 초래한다. 따라서, 점점 더 많은 독성 화학 치료제를 개발하는 것이 일반적으로 요망되면서, 또한 정상 세포를 피해 그러한 화합물을 암 세포로 선택적으로 유도하는 신규한 수단을 개발하는 것이 요망된다.
다양한 전략들이 화학 치료제를 암 세포에 선택적으로 유도하는 것을 돕기 위해 이용되고 있다. 예를 들어, 특정 화합물들은, 암 세포가 다른 세포보다 신속하게 분리되는 경향이 있어서 특정 생물학적 빌딩 블록에 대해 더 높은 성향을 갖게 된다는 사실 때문에 화합물이 암 세포(예를 들어, 고형 종양에서)를 향해 선택적으로 유도되는, 수동적인 표적화에 의존하고 있다. 예를 들어, 흔히 사용되는 세포독소인 젬시타빈(gemcitabine)은 독성 페이로드(toxic payload)(5-플루오로우라실 모이어티)뿐만 아니라 당-유사 모이어티를 함유한다. 암 세포는 다른 세포보다 당에 대해 더 높은 요구를 지닐 수 있기 때문에, 당 분자와 같이 보여지는 젬시타빈은 암 세포를 신속하게 분리하기 위해 수동적으로 끌어당긴다. 일단 암 세포에서, 젬시타빈은 이의 독성 페이로드를 방출할 수 있다. 일부 다른 경우에, 표적화 능동적인데, 여기서 세포독성제는 특정 암 세포에서 과발현되는 단백질에 선택적으로 결합하는 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 페메트렉시드(pemetrexed)는 폴산을 모사하는 모이어티를 포함하고, 이에 의해서 폴산 수용체를 과발현하는 암 세포를 약물이 능동적으로 표적화하는 것을 가능하게 한다.
그러한 수동적 및 능동적 표적화는 초기 세대 세포독소에 대한 부작용이 감소된 독성 세포독성제를 점점 더 많이 개발할 수 있게 하였다. 그렇기는 하지만, 서서히 진행되고, 암 세포를 선택적으로 표적화하고 또한 전달에 적합한 방식으로 제형화될 수 있게 하는 세포독성제로 특정 특징을 형성시키는 것은 흔히 비현실적이다. 따라서, 세포독성제를 암 세포에 선택적으로 유도하는 신규한 방식을 개발하려는 요구가 지속되고 있다.
본 개시 내용은, 다른 비-암 세포에 대한 부작용이 감소된, 점점 더 많은 독성 양의 세포독소를 암 세포(예를 들어, 고형 종양에서)에 전달할 수 있는 화합물 및 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 화합물은 소분자 세포독소의 전구약물이므로, 전구약물은 포유동물에서 고형 종양에 세포독소의 개선된 전달을 가능하게 한다. 본 개시 내용은 또한 암의 치료를 위한 그러한 화합물 및 조성물의 방법 및 용도를 제공한다.
첫 번째 양태에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서, A1은 유기 기이거나, 수소 원자의 친수성 기이고; A2는 1600 Da 이하의 분자량을 지니는 세포독성 약물 모이어티이고; X1은 소수성 기이고; X2는 직접 결합, 유기 기, 또는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S-S-, -N=, =N-, -N(H)-, -N=N-N(H)-, -N(H)-N=N-, -N(OH)-, 또는 -N(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 기이다. 일부 구체예에서, A1은 친수성 기, 예컨대, 카복실산 기 (-COOH) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구체예에서, 세포독성 약물 모이어티는 파클리탁셀(paclitaxel) 모이어티, 독소루비신(doxorubicin) 모이어티, 또는 페메트렉시드 모이어티이다. 일부 구체예에서, 소수성 기는 치환되거나 비치환된 C12-22 하이드로카빌렌 기이다. 일부 구체예에서, X2는 유기 기, 예컨대, 카보닐 기, 즉, -C(=O)-이다.
두 번째 양태에서, 본 개시 내용은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
세 번째 양태에서, 본 개시 내용은 상기 양태의 임의의 구체예의 화합물; 및 단백질을 포함하는 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물)을 제공한다. 일부 구체예에서, 단백질은 알부민 또는 알부민 모사체이다.
네 번째 양태에서, 본 개시 내용은 첫 번째 또는 두 번째 양태의 임의의 구체예의 화합물; 단백질 (여기서, 단백질은 알부민 또는 알부민 모사체임); 및 물을 포함하는 담체를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물)로서; 화합물 및 단백질이 서로 비-공유적으로 회합되고; 화합물 및 단백질이 담체에 의해 용매화되는 조성물을 제공한다.
다섯 번째 양태에서, 본 개시 내용은 임의의 상기 양태의 임의의 구체예의 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여함을 투여하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
여섯 번째 양태에서, 본 개시 내용은 암 세포에서 세포자멸 (apoptosis)을 유발하는 방법으로서, 임의의 첫 번째 내지 네 번째 양태의 임의의 구체예의 화합물 또는 조성물과 암 세포를 접촉시킴을 포함하는 방법을 제공한다.
일곱 번째 양태에서, 본 개시 내용은 암 종양의 성장을 억제하기 위한 방법으로서, 첫 번째 또는 두 번째 양태의 임의의 구체예의 화합물과 암 종양을 접촉시킴을 포함하는 방법을 제공한다.
여덟 번째 양태에서, 본 개시 내용은 약제로서 임의의 첫 번째 내지 네 번째 양태의 임의의 구체예의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
아홉 번째 양태에서, 본 개시 내용은 암을 치료하기 위한 임의의 첫 번째 내지 네 번째 양태의 임의의 구체예의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
열 번째 양태에서, 본 개시 내용은 약제의 제조에서 임의의 첫 번째 내지 네 번째 양태의 임의의 구체예의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
열한 번째 양태에서, 본 개시 내용은 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 임의의 첫 번째 내지 네 번째 양태의 임의의 구체예의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
열두 번째 양태에서, 본 개시 내용은 첫 번째 및 두 번째 양태의 화합물 및 세 번째 및 네 번째 양태의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
추가의 양태 및 구체예는 도면, 상세한 설명, 청구항, 및 요약에 제공되어 있다.
하기 도면은 본원에 개시된 화합물, 조성물, 방법, 및 용도의 다양한 구체예를 예시하려는 목적으로 제공된 것이다. 도면은 단지 예시적인 목적으로 제공된 것이고, 임의의 바람직한 화합물 또는 조성물 또는 임의의 바람직한 방법 또는 용도를 기술하거나 청구된 발명의 범위에 어떠한 제한을 제공하는 역할을 하려고 의도된 것이 아니다.
도 1은 화학식 (I)의 화합물의 비-제한적 예를 보여주는 것이고, 여기서 화합물은 옥타데칸디오산의 에스테르를 포함하도록 개질된 파클리탁셀이다.
도 2는 PTX-FA/HSA 제형의 극저온-TEM 분석의 현미경 사진을 보여주는 것이다.
상세한 설명
하기 설명은 본원에 개시된 발명의 다양한 양태 및 구체예를 기술하는 것이다. 특정 구체예는 본 발명의 범위를 규정하고자 의도된 것이 아니다. 오히려, 구체예는 청구된 발명의 범위 내에 포함되는 다양한 조성물, 및 방법의 비-제한적 예를 제공한다. 설명은 당업자의 관점으로부터 읽어야 한다. 따라서, 당업자에게 잘 알려진 정보가 반드시 포함되지 않는다.
정의
하기 용어 및 어구는, 달리 본원에 제공되지 않는 한, 하기에 나타나 있는 의미를 갖는다. 본 개시 내용에는 본원에 분명하게 정의되지 않은 다른 용어 및 어구가 사용될 수 있다. 그러한 다른 용어 및 어구는 이들이 당업자에게 이러한 개시 내용의 문맥 내에서 가지게 될 의미를 가질 것이다. 일부 예에서, 용어 또는 어구는 단수형 또는 복수형으로 정의될 수 있다. 그러한 예에서, 단수형의 임의의 용어는, 달리 반대로 분명하게 지시되지 않는 한, 이의 복수형 상대 및 이의 반대를 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 달리 분명하게 기재되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 예를 들어, "하나의 치환체"에 대한 언급은 단수의 치환체뿐만 아니라 둘 이상의 치환체 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "예를 들어", "예컨대", 또는 "~을 포함하는"은 더 많은 일반적인 주제를 더 명확하게 하는 예를 도입하고자 의도된 것이다. 달리 분명하게 지시되지 않는 한, 그러한 예는 본 개시 내용에 예시된 구체예를 이해하는 것을 돕기 위해서만 제공된 것이고, 어떠한 방식으로든 제한하고자 의도된 것도 아니다. 이러한 어구는 개시된 구체예에 대하여 바람직한 어떠한 종류를 나타낸 것이 아니다.
본원에서 사용되는 "탄화수소"는, 포화되거나 불포화될 수 있고 방향족 기를 포함할 수 있는, 탄소 및 수소로 구성된 유기 기를 지칭한다. 용어 "하이드로카빌"은 일가 또는 다가 (예를 들어, 이가 이상) 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 일부 경우에, 이가 하이드로카빌 기는 "하이드로카빌렌" 기로 지칭된다.
본원에서 사용되는 "알킬"은 다중 정도의 치환이 허용되는 본원에서 추가로 기재되는 바와 같은 치환되거나 비치환될 수 있는 1 내지 30개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 이소펜틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 및 2-에틸헥실을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 예에서, "알킬" 기는 이가일 수 있고, 이러한 경우에, 상기 기는 대안적으로 "알킬렌" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 일부 예에서, 알킬 또는 알킬렌 기에서 탄소 원자들 중 하나 이상은 헤테로원자(예를 들어, 실현가능한 경우, N-옥사이드, 황 산화물, 이산화황, 및 카보닐 기를 포함하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택됨)로 치환될 수 있고, 각각 "헤테로알킬" 또는 "헤테로알킬렌" 기로 지칭된다. 비-제한적 예는 알킬 또는 알킬렌 기에서 탄소 원자가 산소로 치환된 기를 지칭하는 "옥시알킬" 또는 "옥시알킬렌" 기를 포함한다. 옥시알킬 또는 옥시알킬렌 기의 비-제한적 예는 카보닐 기를 함유하는 알킬 또는 알킬렌 사슬, 및 또한 알콕실레이트, 및 폴리알킬렌 옥사이드 등을 포함한다.
임의의 기 또는 화합물에서 탄소 원자의 수는 용어로 표현될 수 있다. 따라서, "Cz"는 z개의 탄소 원자를 지니는 화합물의 기를 지칭하고, "Cx -y"는 x 내지 y개(포함)의 탄소 원자를 함유하는 기 또는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 알킬 기를 나타내고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 이소펜틸, n-펜틸, 네오펜틸, 및 n-헥실을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 동일한 논리가 하기에서 정의되는 다른 유형의 작용 기에 적용된다.
본원에서 사용되는 "알케닐"은 다중 정도의 치환이 허용되는 본원에서 추가로 기재되는 바와 같은 치환되거나 비치환될 수 있는 2 내지 30개의 탄소 원자를 지니고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 직쇄 또는 분지쇄 비-방향족 탄화수소를 지칭한다. 본원에서 사용되는 "알케닐"의 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 및 3-부테닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 예에서, "알케닐" 기는 이가일 수 있고, 이러한 경우에 상기 기는 대안적으로 "알케닐렌" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 일부 예에서, 알케닐 또는 알케닐렌 기에서 탄소 원자들 중 하나 이상은 헤테로원자로 치환될 수 있고(예를 들어, 실현가능한 경우, N-옥사이드, 황 산화물, 이산화황, 및 카보닐 기를 포함하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택됨), 각각 "헤테로알케닐" 또는 "헤테로알케닐렌" 기로 지칭된다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"은 다중 정도의 치환이 허용되는 본원에서 추가로 기재되는 바와 같은 치환되거나 비치환될 수 있는 3 내지 20개의 탄소 원자를 지니는 지방족 포화 또는 불포화 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 일부 구체예에서, 상기 용어는 본원에서 추가로 기재되는 바와 같은 치환된 포화 탄화수소 고리 시스템만을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "사이클로알킬"의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 및 아다만틸 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 예에서, "사이클로알킬" 기는 이가일 수 있고, 이러한 경우에 상기 기는 대안적으로 "사이클로알킬렌" 기로 지칭될 수 있다. 사이클로알킬 및 사이클로알킬렌 기는 또한 본원에서 "카보사이클릭 고리"로 지칭될 수 있다. 또한, 일부 예에서, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬렌 기 중의 탄소 원자들 중 하나 이상은 헤테로원자(예를 들어, 실현가능한 경우, N-옥사이드, 황 산화물, 및 이산화황을 포함하여, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 선택됨)로 치환될 수 있고, 각각 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릴렌" 기로 지칭된다. 용어 "헤테로사이클릭 고리"는 또한 이러한 용어 중 어느 하나와 서로 교환가능하게 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 기는 완전 포화된다. 일부 다른 구체예에서, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 "할로겐", "할로겐 원자" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 지칭한다. 일부 구체예에서, 상기 용어는 불소 또는 염소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "유기 기", "유기 모이어티", 또는 "유기 잔기"는, 임의로 수소 원자, 할로겐 원자, 질소 원자, 산소 원자, 인 원자, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 원자를 함유하고, 공유 결합된 금속 또는 반금속 원자를 포함하지 않는, 적어도 하나의 탄소 원자를 지니는 일가 또는 다가 작용 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 이러한 용어는 유기 기의 금속 염, 예컨대, 유기 음이온의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약리단(pharmacophore)"은 임의의 유형의 유기 작용 기를 지칭한다. 표준 약리단은 소수성 약리단, 수소-결합 주개 약리단, 수소-결합 받개 약리단, 양성 이온화가능한 약리단, 및 음성 이온화가능한 약리단이다. 화합물 내 유기 작용 기의 분류는 당해 기술 분야에 공지된 표준 분류 시스템에 따라 수행된다.
본원에서 사용되는 용어 "소수성 기", "소수성 모이어티" 또는 "소수성 잔기"는 소수성 약리단을 필수적으로 포함하여 이루어지는 유기 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 상기 용어는 소수성 약리단으로 이루어진 유기 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "친수성 기", "친수성 모이어티" 또는 "친수성 잔기"는 수소 결합 도너, 수소 결합 억셉터, 음성 이온화가능한 기, 또는 양성 이온화가능한 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 약리단을 포함하는 유기 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 상기 용어는 수소 결합 도너, 수소 결합 억셉터, 음성 이온화가능한 기, 또는 양성 이온화가능한 기로 이루어진 군으로부터 선택된 약리단을 필수적으로 포함하여 이루어지는 유기 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약물 모이어티"는 원자 또는 원자들의 군이 존재하지 않아서 일가 또는 다가 모이어티를 형성시키는 약물 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 수소 원자는 존재하지 않고, 이에 의해서 일가 모이어티를 형성시킨다. 일부 다른 구체예에서, -OH 모이어티, -NH2 모이어티, 또는 -COOH 모이어티와 같은 작용 기는 존재하지 않는다. 일부 구체예에서, 약물 모이어티는 세포독성 약물 화합물의 약물 모이어티 (상기 정의된 바와 같음)를 지칭하는 "세포독성 약물 모이어티"이다. 그러한 "약물 모이어티 (이러한 경우, "파클리탁셀 모이어티")의 한 가지 비-제한적 예는 하기 화학식의 모이어티이다:
Figure pct00003
상기 식에서, 수소 원자는 존재하지 않아서 화합물 내에서 잔여 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합하는 일가 모이어티를 형성시킨다. 용어 "약물 모이어티"는 그러한 화합물을 제조하기 위한 임의의 특정 절차로 제한되지 않음을 주지하라.
화학 구조식을 그리는 다양한 방법이 본원에 이용된다. 일부 예에서, 결합 선-구조식 방법이 화합물 또는 모이어티를 도시하기 위해 이용된다. 결합 선-구조식 방법에서, 선은 화학적 결합을 나타내고, 탄소 원자는 분명하게 나타나지 않는다(그러나, 선의 교차에 의해 암시됨). 수소 결합도 이들이 헤테로원자에 부착되는 예를 제외하고 분명하게 나타나지 않는다. 그러나, 헤테로원자는 분명하게 나타난다. 따라서, 이러한 방법을 이용하여 하기 나타나 있는 구조식은 2-메틸프로판, 1-메톡시프로판, 및 1-프로판올에 대한 것이다:
Figure pct00004
이러한 방법에서, 방향족 고리는 전형적으로 단지 기여하는 공명 구조 중 하나로 표현된다. 따라서, 하기 구조식은 벤젠, 피리딘, 및 피롤에 대한 것이다:
Figure pct00005
본원에서 사용되는 "단백질 결합 모이어티"는 25℃에서 물 중의 적어도 100 M-1의 결합 상수 (Kb)를 지니는 단백질 상에서 하나 이상의 부위에 비-공유적으로 결합하는 모이어티이다.
본원에서 사용되는 "아미노 산"은 구조식 H2N-Rx-COOH을 지니는 화합물을 지칭하고, 상기 식에서 Rx은 유기 기이고, NH2는 Rx와 임의로 조합될 수 있다(예를 들어, 프롤린의 경우에서와 같이). 상기 용어는 알파 아미노산, 베타 아미노산, 감마 아미노산, 및 델타 아미노산 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 공지된 아미노산을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용어는 알파 아미노산을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 "하이드록시 산"은 구조식 HO-Ry-COOH를 지니는 화합물을 지칭하고, 상기 식에서 Ry는 유기 기이다. 비-제한적 예는 글리콜산, 락트산, 및 카프로락톤을 포함한다.
본원에서 사용되는 "알칸올 아민"은 구조식 HO-Rz-NH2를 지니는 화합물을 지칭하고, 상기 식에서 Rz는 치환되거나 비치환된 알킬렌 기이다. 비-제한적 예는 에탄올 아민을 포함한다.
본원에서 사용되는 "~을 투여하다" 또는 "~을 투여하는"은 대상체에 화합물 또는 조성물을 도입하는 것과 같은 도입을 의미한다. 용어는 어떠한 특이적인 방식의 전달로 제한되지 않고, 예를 들어, 피하 전달, 정맥내 전달, 근육내 전달, 대장내 전달, 주입 기술에 의한 전달, 경피 전달, 경구 전달, 비강 전달, 및 직장 전달을 포함할 수 있다. 게다가, 전달 방식에 좌우하여, 투여는, 예를 들어, 헬스-케어 전문가 (예를 들어, 의사, 간호사 등), 약사, 또는 대상체 (즉, 자기-투여)를 포함한 다양한 개체에 의해 수행될 수 있다.
본원에서 사용되는 "~을 치료하다", "~을 치료하는" 또는 "치료"는 질환, 장애, 또는 병태의 성질 및 이의 특징적인 증상에 좌우하여 질환, 장애, 또는 병태의 진행의 지연; 질환, 장애, 또는 병태의 제어; 질환, 장애, 또는 병태에 특징적인 하나 이상의 증상들의 개선; 또는 질환, 장애, 또는 병태, 또는 이의 특징적인 증상의 재발의 지연 중 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 "대상체"는, 이로 제한되지는 않지만, 인간, 말, 소, 양, 돼지, 마우스, 래트, 개, 고양이, 및 영장류, 예컨대, 침팬지, 고릴라, 및 히말라야 원숭이와 같은 임의의 포유동물을 지칭한다. 일부 구체예에서, "대상체"는 인간이다. 일부 그러한 구체예에서, "대상체"는 질환, 장애, 또는 병태의 특징적인 하나 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 용어 "대상체"는 병원, 클리닉, 또는 연구 시설과 관련된 임의의 특정 신분을 지니는 것을 필요로 하지 않는다(예를 들어, 입원 환자, 또는 연구 참가자 등).
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 유리 산, 유리 염기, 및 이의 염을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 통상적인 비-독성 담체, 희석제, 아쥬반트(adjuvant), 및 비히클(vehicle) 등을 함유하는 단위 투여 제형으로, 예를 들어, 경구로, 국소로, 비경구로, 흡입 분무에 의해, 또는 직장으로 포유동물 숙주에게 투여될 수 있는 조성물을 나타내기 위해 사용된다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 대장내 주사, 또는 주입 기술에 의한 것을 포함한다.
또한, 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 개별 거울상이성질체, 뿐만 아니라 이의 전체 또는 부분적 라세미 혼합물이 본 개시 내용의 범위 내에 포함된다. 또한, 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 개별 거울상 이성질체, 뿐만 아니라 하나 이상의 입체위치가 반전된 이의 부분입체이성질체와의 혼합물이 본 개시 내용에 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조식은 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원소의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 원자의 중수소 또는 삼중수소로의 치환, 또는 탄소 원자의 13C- 또는 14C-풍부 탄소로의 치환을 제외하고, 나타나 있는 구조식을 지니는 화합물은 본 개시 내용의 범위 내에 있다.
본원에서 사용되는 "혼합하다" 또는 "혼합되는" 또는 "혼합물"은 광범위하게 둘 이상의 조성물의 어떠한 조합을 지칭한다. 둘 이상의 조성물은 동일한 물리적 상태를 지니는 것을 필요로 하지 않으므로; 고체는, 예를 들어, 액체와 "혼합되어" 슬러리, 현탁물, 또는 용액을 형성시킬 수 있다. 추가로, 이 용어는 조성물의 어느 정도의 균질성 또는 균일성을 필요로 하지 않는다. 즉, 그러한 "혼합물"은 균질하거나 불균질할 수 있거나, 균일하거나 비균일할 수 있다. 또한, 상기 용어는 공업용 혼합기와 같이 혼합을 수행하는 어떠한 특정 장비의 사용을 필요로 하지 않는다.
본원에서 사용되는 "임의로"는 후속적으로 기재되는 사건(들)이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, 임의의 사건은 발생하지 않는다. 일부 다른 구체예에서, 임의의 사건은 1회 이상 발생한다.
본원에서 사용되는 "치환된"은, 치환이 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물을 야기한다는 것을 단서로 하여, 달리 명시되지 않는 한 다중 정도의 치환이 허용되는, 명명된 모이어티의 하나 이상의 수소 원자의 지명된 치환체 또는 치환체들로의 치환을 지칭한다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재하에 적어도 1주 동안 약 -80℃ 내지 약 +40℃의 온도에서 유지되는 때에 화학적 구조가 실질적으로 변경되지 않는 화합물이다. 본원에서 사용되는 어구 "하나 이상으로 치환된… " 또는 "1회 이상 치환된…"은, 안정성 및 화학적 실현성의 상기 조건이 충족된다는 것을 단서로 하여, 1개 내지 이용가능한 결합 부위의 개수를 기초로 가능한 치환체의 최대 개수인 다수의 치환체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "~들을 포함하다" 또는 "~을 포함하다" 또는 "~을 포함하는" 또는 "~로 구성되는"은 기가 분명하게 나열되는 것들에 더하여 추가의 구성원을 포함할 수 있음을 의미하는 개방적인 기를 지칭한다. 예를 들어, 어구 "A를 포함하다"는 A가 존재해야 하지만 다른 구성원이 또한 존재할 수 있음을 의미한다. 용어 "~을 포함하다", "~을 지니다", 및 "~으로 구성되는" 및 이들의 문법적 변형어는 동일한 의미를 지닌다. 대조적으로, "~들로 이루어지다" 또는 "~으로 이루어지다" 또는 "~으로 이루어지는"은 폐쇄적인 기를 지칭한다. 예를 들어, 어구 "A로 이루어지다"는 A 및 단지 A만이 존재한다는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 어구 "~들을 필수적으로 포함하여 이루어지다", "~을 필수적으로 포함하여 이루어지다", 및 "~을 필수적으로 포함하여 이루어지는"은 개방적인 기이지만 청구된 주제의 기본적인 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않을 추가의 지명되지 않은 구성원만을 포함하는 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "또는"은 이의 가장 넓은 적절한 해석으로 제공되어야 하고, 둘 중 어느 하나/또는 구성으로 제한되지 않아야 한다. 따라서, 어구 "A 또는 B를 포함하는"은 A가 존재할 수 있지만 B는 존재하지 않을 수 있는, 또는 B가 존재하지만 A가 존재하지는 않는, 또는 A와 B 둘 모두가 존재한다는 것을 의미한다. 추가로, 예를 들어, A가 다중 구성원들, 예를 들어, A1 및 A2를 지닐 수 있는 부류로 지정되는 경우, 그러한 부류의 하나 이상의 구성원이 동시에 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 표현된 다양한 작용 기는 하이픈 또는 대시 (-) 또는 별표 (*)와 조합되어 사용되는 대시를 지니는 작용 기에서 부착점을 지니는 것으로 이해될 것이다. 다시 말해서, -CH2CH2CH3 또는 *-CH2CH2CH3의 경우에, 부착점은 맨 왼쪽에서 CH2 기인 것으로 이해될 것이다. 기가 별표 또는 대시 없이 나열되는 경우, 부착점은 나열된 기의 일반적인 원래의 의미로 지시된다.
본원에서 사용되는 다원자 이가 종은 왼쪽에서 오른쪽으로 읽어야 한다. 예를 들어, 명세서 또는 청구범위에서 A-D-E가 나열되고 D가 -OC(O)-로 정의되는 경우, D가 치환된 생성되는 기는 A-C(O)O-E가 아니고, A-OC(O)-E이다.
다른 용어는 이러한 세부항목에 포함되지 않을지라도 이러한 설명의 다른 부분에서 정의된다.
개질된 세포독소
적어도 하나의 양태에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00006
상기 식에서, A1은 친수성 기 또는 수소 원자이거나, 유기 기이고; A2는 세포독성 약물 모이어티이고; X1은 소수성 기이고; X2는 직접 결합, 유기 기, 또는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S-S-, -N=, =N-, -N(H)-, -N=N-N(H)-, -N(H)-N=N-, -N(OH)-, 또는 -N(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
일부 구체예에서, A1은 유기 기이다. A1은 어떠한 적합한 개수의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 예를 들어, A1은 1 내지 100개의 탄소 원자, 또는 1 내지 50개의 탄소 원자, 또는 1 내지 25개의 탄소 원자, 또는 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. A1은 또한 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대, 질소, 산소, 황, 또는 인을 함유할 수 있다.
임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, A1은 친수성 기 또는 모이어티이다. 친수성 기의 비-제한적 예는 카복실산 모이어티, 에스테르 모이어티, 아미드 모이어티, 우레아 모이어티, 아민 모이어티, 에테르 모이어티, 알코올 모이어티, 티오에테르 모이어티, 티올 모이어티, 케톤 모이어티, 알데하이드 모이어티, 설페이트 모이어티, 티오설페이트 모이어티, 설파이트 모이어티, 티오설파이트 모이어티, 포스페이트 모이어티, 포스포네이트 모이어티, 포스피네이트 모이어티, 포스파이트 모이어티, 보레이트 모이어티, 또는 보로네이트 모이어티를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, A1은 카복실산 기 (-COOH), 카복실레이트 음이온 (-COO-), 또는 카복실레이트 에스테르 (-COORa, 여기서 Ra는 유기 기, 예컨대, 알킬 또는 알콕실레이트 기임)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, A1은 카복실산 기이다. 일부 그러한 구체예에서, A1은 카복실레이트 에스테르 기이다.
임의의 상기 언급된 구체예의 일부 다른 구체예에서, A1은 수소 원자이다. 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 다른 구체예에서, A1은 하이드록실 (-OH) 기이다.
임의의 상기 언급된 구체예에서, X1은 어떠한 적합한 개수의 탄소 원자를 지니는 소수성 기일 수 있다. 일부 구체예에서, 예를 들어, X1은 1 내지 100개의 탄소 원자, 또는 1 내지 50개의 탄소 원자, 또는 1 내지 25개의 탄소 원자를 함유한다.
임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, X1은 치환되거나 비치환된 C8-30 하이드로카빌렌이다. 일부 추가의 구체예에서, X1은 치환되거나 비치환된 C12-22 하이드로카빌렌이다. 일부 추가의 구체예에서, X1은 C12-22 알킬렌이다. 일부 추가의 구체예에서, X1은 -(CH2)12-, -(CH2)14-, -(CH2)16-, -(CH2)18-, -(CH2)20-, 또는 -(CH2)22-이다. 일부 다른 구체예에서, X1은 -(CH2)16-이다. 일부 추가의 구체예에서, X1은 C12-22 알케닐렌이다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, X1은 -(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-이다.
임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, X2는 직접 결합이다. 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 다른 구체예에서, X2는 유기 기이다. 일부 구체예에서, X2는 친수성 기이다. 일부 구체예에서, X2는 헤테로알킬렌 기이다.
X2가 유기 기인 임의의 상기 언급된 구체예에서, X2는 어떠한 적합한 개수의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 예를 들어, X2는 1 내지 100개의 탄소 원자, 또는 1 내지 50개의 탄소 원자, 또는 1 내지 25개의 탄소 원자, 또는 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
X2가 헤테로알킬렌 기인 임의의 상기 언급된 구체예에서, X2는 어떠한 적합한 개수의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 예를 들어, X2는 1 내지 100개의 탄소 원자, 또는 1 내지 50개의 탄소 원자, 또는 1 내지 25개의 탄소 원자, 또는 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
일부 상기 언급된 구체예에서, X2는 특정 기를 함유할 수 있다. X2가 함유할 수 있는 그러한 기의 일부 비-제한적 예는 폴리알킬렌 옥사이드 기, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 다양한 폴리펩티드 사슬이다.
일부 구체예에서, X2는 -C(=O)-, -C≡C-, -C(H)=C(H)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -O-(C=O)-NH-, -O-C(=O)-O-, -C(=N-NH2)-, -C(=N-Rb)- (여기서, Rb는 수소 원자 또는 알킬 기임), -C(=N-OH)-, -NH-C(=O)-NH-, -NH-C(=S)-NH-, -NH-C(=S)-O-, -O-C(=S)-NH-, -NH-C(=O)-S-, -S-C(=O)-NH-,-NH-C(=S)-S-, -S-C(=S)-NH-, 및 하기 나타나 있는 사이클릭 구조로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 기이다:
Figure pct00007
상기 식에서, Rc, Rd, 및 Re는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-10 알킬이다. 일부 추가의 구체예에서, X2는 -C(=O)-이다.
일부 구체예에서, X2는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S-S-, -N=, =N-, -N(H)-, -N=N-N(H)-, -N(H)-N=N-, -N(OH)-, 및 -N(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
일부 구체예에서, X2는 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NH-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티, 알킬렌 글리콜로부터 형성된 하나 이상의 모이어티, 알칸올 아민으로부터 형성된 하나 이상의 단위, 아미노산으로부터 선택된 하나 이상의 단위, 및 하이드록실 산으로부터 형성된 하나 이상의 단위를 포함한다. 따라서, 일부 구체예에서, X2는 알킬렌 글리콜로부터 형성된 하나 이상의 모이어티, 예컨대, 1 내지 25개의 에틸렌 글리콜 단위를 지니는 짧은 폴리(에틸렌 글리콜) 사슬을 포함한다. 일부 구체예에서, X2는 아미노산으로부터 형성된 하나 이상의 모이어티, 예컨대, 1 내지 25개의 아미노산 단위를 지니는 올리고펩티드 사슬을 포함한다. 일부 구체예에서, X2는 하이드록시 산으로부터 형성된 하나 이상의 모이어티, 예컨대, 글리콜산, 락트산, 또는 카프로락톤으로부터 형성된 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서, X2는 1 내지 25개의 에틸렌 글리콜 단위를 지니는 폴리(에틸렌 글리콜) 사슬 및 1 내지 25개의 아미노산 단위를 지니는 올리고펩티드, 및 임의로 하이드록시 산으로부터 형성된 하나 이상의 단위의 조합을 포함한다.
임의의 상기 구체예에서, X2의 선택은 화학적으로 불안정하거나 불가능한 화합물이 제조되는 것을 방지하기 위해서 X2가 세포독성 약물 모이어티에 링킹되는 작용 기의 유형에 좌우될 것이다. 당업자는 화학적으로 안정한 화합물을 생성시키는 X2와 A1의 조합을 선택할 수 있고, 여기서 화학적으로 안정한 화합물은 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재하에 적어도 1주일 동안 약 -80℃ 내지 약 +40℃의 온도에서 유지될 때 화학적 구조가 실질적으로 변경되지 않는 화합물이다.
상기 구체예에서, A2는 어떠한 적합한 세포독성 약물 모이어티일 수 있다. 일부 구체예에서, 세포독성 약물 모이어티는 소분자 약물 모이어티, 예컨대, 1600 Da 이하, 또는 1500 Da 이하, 또는 1400 Da 이하, 또는 1300 Da 이하, 1200 Da 이하, 또는 1100 Da 이하, 또는 1000 Da 이하, 또는 900 Da 이하의 분자량을 지니는 세포독성 약물 모이어티이다. 그러한 약물 모이어티는 유기 모이어티일 수 있거나, 또한 무기 원자 (예를 들어, 플래티넘)을 함유하는 모이어티일 수 있다. 그러나, 일부 구체예에서, 세포독성 약물 모이어티는 유기 모이어티이다.
임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, 세포독성 약물 모이어티는 파클리탁셀 모이어티, 에토포시드 모이어티, 젬시타빈 모이어티, 사이클로포스파미드 모이어티, 클로람부실 모이어티, 독소루비신 모이어티, 다우노루비신 모이어티, 5-플루오로우라실 모이어티, 닥티노마이신 모이어티, 아미포스틴 모이어티, 플루다라빈 모이어티, 토포테칸 모이어티, 이포스파미드 모이어티, 빈크리스틴 모이어티, 카보플라틴 모이어티, 빈블라스틴 모이어티, 이마티닙 모이어티, 레날리도마이드 모이어티, 페메트렉시드 모이어티, 아비라테론 모이어티, 에를로티닙 모이어티, 보테조밉 모이어티, 옥살리플라틴 모이어티, 메토트렉세이트 모이어티, 카르필조밉 모이어티, 크리조티닙 모이어티, 비스모데집 모이어티, 포나티닙 모이어티, 티보자닙 모이어티, 카르보잔티닙 모이어티, 에피루비신 모이어티, 도세탁셀 모이어티, 시스플라틴 모이어티, 에리불룬 모이어티, 익사베필론 모이어티, 비노렐빈 모이어티, 에베롤리무스 모이어티, 마이토마이신 C 모이어티, 수니티닙 모이어티, 이리노테칸 모이어티, 레이코보림 모이어티, 트레티노인 모이어티, 알로푸리놀 모이어티, 아스파라기나아제 모이어티, 벤다무스틴 모이어티, 블레오마이신 모이어티, 폴린산 모이어티, 카페시타빈 모이어티, 사이타라빈 모이어티, 다카바진 모이어티, 필그라스팀 모이어티, 하이드록시카바미드 모이어티, 머캅토퓨린 모이어티, 메스나 모이어티, 프로카바진 모이어티, 티오구아닌 모이어티, 및 임의의 상기 물질들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, 세포독성 약물 모이어티는 파클리탁셀 모이어티, 에토포시드 모이어티, 젬시타빈 모이어티, 사이클로포스파미드 모이어티, 클로람부실 모이어티, 독소루비신 모이어티, 다우노루비신 모이어티, 5-플루오로우라실 모이어티, 닥티노마이신 모이어티, 아미포스틴 모이어티, 플루다라빈 모이어티, 토포테칸 모이어티, 이포스파미드 모이어티, 빈크리스틴 모이어티, 빈블라스틴 모이어티, 이마티닙 모이어티, 레날리도마이드 모이어티, 페메트렉시드 모이어티, 아비라테론 모이어티, 에를로티닙 모이어티, 보테조밉 모이어티, 메토트렉세이트 모이어티, 카르필조밉 모이어티, 크리조티닙 모이어티, 비스모데집 모이어티, 포나티닙 모이어티, 티보자닙 모이어티, 카르보잔티닙 모이어티, 에피루비신 모이어티, 도세탁셀 모이어티, 에리불룬 모이어티, 익사베필론 모이어티, 비노렐빈 모이어티, 에베롤리무스 모이어티, 마이토마이신 C 모이어티, 수니티닙 모이어티, 이리노테칸 모이어티, 레이코보림 모이어티, 및 임의의 상기 물질들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, 세포독성 약물 모이어티는 파클리탁셀 모이어티, 젬시타빈 모이어티, 독소루비신 모이어티, 5-플루오로우라실 모이어티, 메토트렉세이트 모이어티, 및 페메트렉시드 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, 세포독성 약물 모이어티는 파클리탁셀 모이어티이다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, 세포독성 약물 모이어티는 젬시타빈 모이어티이다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, 세포독성 약물 모이어티는 5-플루오로우라실 모이어티이다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, 세포독성 약물 모이어티는 페메트렉시드 모이어티이다.
상기 언급된 구체예에서, 지명된 모이어티는 어떠한 적합한 화학적 형태를 지닐 수 있다. 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, 세포독성 약물 모이어티는 지명된 약물 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 수소 원자가 존재하지 않는 모이어티이다. 비-제한적 예로서, 그러한 "파클리탁셀 모이어티"는 하기 화학식의 모이어티를 포함할 것이다:
Figure pct00008
일부 예에서, 모이어티의 부착점에서 라세미화가 일어날 수 있다. 따라서, 또 다른 비-제한적 예는 하기 화학식의 모이어티를 포함할 것이다:
Figure pct00009
하기 구조식은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 범위 내에 포함되는 화합물의 다양한 비-제한적 예를 보여준다. 각각의 경우에 G는 독립적으로 수소 원자 또는 -X2-X1-A1 (임의의 상기 언급된 구체예에 따름)이고, 여기서, 각각의 화합물의 경우에, 적어도 하나의 G는 수소 원자가 아님을 주지하라. 일부 구체예에서, 각각의 화합물의 경우에, 정확하게 하나의 G는 -X2-X1-A1이다(임의의 상기 언급된 구체예에 따름).
Figure pct00010
상기 구조식에서, G가 -X2-X1-A1인 경우, 그러한 조합이 약제학적 용도에 적합할 안정한 화학적 구조를 야기하는 한, 이는 임의의 상기 나열된 구체예에 따른 -X2-X1-A1일 수 있다. 그러나, 일부 그러한 구체예에서, -X2-X1-A1은 -C(=O)-(CH2)10-CH3, -C(=O)-(CH2)12-CH3, -C(=O)-(CH2)14-CH3, 또는 -C(=O)-(CH2)16-CH3이다. 일부 다른 그러한 구체예에서, -X2-X1-A1은 -C(=O)-(CH2)10-C(=O)-OH, -C(=O)-(CH2)12-C(=O)-OH, -C(=O)-(CH2)14-C(=O)-OH, 또는 -C(=O)-(CH2)16-C(=O)-OH이다.
-X2-X1-A1의 선택은 약물 모이어티에 대한 연결의 성질에 좌우될 수 있다.
예를 들어, -X2-X1-A1이 약물 모이어티 상의 산소 원자 또는 NH 기에 연결되는 구체예에서, 표 1에서의 항목 HA1, HA2, HA9, HA12, HA14, HA15, HA16, HA19, HA20, HA21, HA22, HA23, 및 HA24에 대한 경우에서와 같이, -X2-X1-A1은 -C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH; -C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-O)CH3; -C(=O)-(CH2)n1-CH3; -C(=O)-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; -C(=O)-(C1-6 알킬렌)-NH-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH; -C(=O)-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH; -C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; 및 -C(=O)-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, n1은 12 내지 24의 정수이고, n2는 13 내지 25의 정수이고, n3는 1 내지 25의 정수이다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, -X2-X1-A1은 -C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH; -C(=O)-(CH2)n-C(=O)-OCH3; -C(=O)-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; -C(=O)-(C1-6 알킬렌)-NH-C(=O)-(CH2)n-C(=O)-OH; -C(=O)-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH; -C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; 및 -C(=O)-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, -X2-X1-A1은 -C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH; -C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; 및 -C(=O)-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 다른 구체예에서, -X2-X1-A1은 -C(=O)-(C1-6 알킬렌)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH이고, 여기서 n1은 12 내지 24의 정수이다. 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, n1은 14 내지 22, 또는 16 내지 20의 정수이다. 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, n2는 15 내지 23, 또는 17 내지 21의 정수이다. 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, n3는 1 내지 15, 또는 1 내지 10, 또는 1 내지 6의 정수이다. 일부 그러한 구체예에서, -X2-X1-A1은 -C(=O)-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-O-(CH2)n3-OH이고, 여기서 n3는 14 내지 26의 정수, 또는 16 내지 24의 정수, 또는 18 내지 22의 정수이다.
-X2-X1-A1이 약물 모이어티 상에서 >N 기에 연결되는 구체예에서, 표 1에서의 항목 HA3 및 HA4에 대한 경우에서와 같이, -X2-X1-A1은 -CH2-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH; -CH2-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OCH3; -CH2-O-C(=O)-(CH2)n1-CH3; -CH2-O-C(=O)-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; -CH2-O-C(=O)-(C1-6 알킬렌)-NH-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH; -CH2-O-C(=O)-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH; -CH2-O-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; 및 -CH2-O-C(=O)-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 n1은 12 내지 24의 정수이고, n2는 13 내지 25의 정수이고, n3는 1 내지 25의 정수이다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, -X2-X1-A1은 -CH2-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH; -CH2-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OCH3; -CH2-O-C(=O)-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; -CH2-O-C(=O)-(C1-6 알킬렌)-NH-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH; -CH2-O-C(=O)-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH; -CH2-O-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; 및 -C(=O)-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, -X2-X1-A1은 -CH2-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH; -CH2-O-C(=O)-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; 및 -CH2-O-C(=O)-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, n1은 14 내지 22, 또는 16 내지 20의 정수이다. 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, n2는 15 내지 23, 또는 17 내지 21의 정수이다. 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, n3는 1 내지 15, 또는 1 내지 10, 또는 1 내지 6의 정수이다. 일부 그러한 구체예에서, -X2-X1-A1은 -CH2-O-C(=O)-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-O-(CH2)n3-OH이고, 여기서 n3는 14 내지 26의 정수, 또는 16 내지 24의 정수, 또는 18 내지 22의 정수이다.
-X2-X1-A1기 약물 모이어티 상에서 -C(=O) 기에 연결되는 구체예에서, 표 1에서의 항목 HA5, HA6, HA7, HA8, HA11, 및 HA17에 대한 경우에서와 같이, -X2-X1-A1은 -O-(CH2)n2-C(=O)-OH; -NH-(CH2)n2-C(=O)-OH; -NH-(C1-6 알킬렌)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH; -O-(C1-6 알킬렌)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH; -NH-(C1-6 알킬렌)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OCH3; -O-(C1-6 알킬렌)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OCH3; -NH-(C1-6 알킬렌)-O-C(=O)-(CH2)n1-CH3; -O-(C1-6 알킬렌)-O-C(=O)-(CH2)n1-CH3; -NH-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH; 및 -O-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 n1은 12 내지 24의 정수이고, n2는 13 내지 25의 정수이고, n3는 1 내지 25의 정수이다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, -X2-X1-A1는 -O-(CH2)n2-C(=O)-OH; -NH-(CH2)n2-C(=O)-OH; -NH-(C1-6 알킬렌)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH; -O-(C1-6 알킬렌)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH; -NH-(C1-6 알킬렌)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OCH3; 및 -O-(C1-6 알킬렌)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, -X2-X1-A1은 -O-(CH2)n2-C(=O)-OH; -NH-(CH2)n2-C(=O)-OH; -NH-(C1-6 알킬렌)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH; 및 -O-(C1-6 알킬렌)-O-C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, n1은 14 내지 22, 또는 16 내지 20의 정수이다. 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, n2는 15 내지 23, 또는 17 내지 21의 정수이다. 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, n3는 1 내지 15, 또는 1 내지 10, 또는 1 내지 6의 정수이다. 일부 그러한 구체예에서, -X2-X1-A1는 -O-(CH2)n3-OH이고, 여기서 n3는 14 내지 26의 정수, 또는 16 내지 24의 정수, 또는 18 내지 22의 정수이다.
-X2-X1-A1가 약물 모이어티 상에서 C=* 기에 연결되는 구체예에서, 표 1에서의 항목 HA10, HA13, 및 HA18에 대한 경우에서와 같이, -X2-X1-A1은 =N-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; =N-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH; =N-O-(CH2)n2-C(=O)-OCH3; =N-NH-(CH2)n2-C(=O)-OCH3; =N-O-(CH2)n2-CH3; =N-NH-(CH2)n2-CH3; =N-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH; 및 =N-NH-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(=O)-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; n2는 13 내지 25의 정수이고, n3는 1 내지 25의 정수이다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, -X2-X1-A1은 =N-O-(CH2)n2-C(=O)-OH; =N-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH; =N-O-(CH2)n2-C(=O)-OCH3; 및 =N-NH-(CH2)n2-C(=O)-OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, -X2-X1-A1는 =N-O-(CH2)n2-C(=O)-OH 및 =N-NH-(CH2)n2-C(=O)-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, n2는 15 내지 23, 또는 17 내지 21의 정수이다. 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, n3는 1 내지 15, 또는 1 내지 10, 또는 1 내지 6의 정수이다. 일부 그러한 구체예에서, -X2-X1-A1은 =N-O-(CH2)n3-OH 및 =N-NH-(CH2)n3-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n3는 14 내지 26의 정수, 또는 16 내지 24의 정수, 또는 18 내지 22의 정수이다.
임의의 상기 구체예에 기재된 화합물은 또한 약제학적으로 허용가능한 염으로 존재할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 생물학적이 아니거나 달리 바람직하지 않은 화합물의 염을 지칭하고, 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 또는 산을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 일반적으로 제조된다. 대표적인 염은 다음 염들을 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 모노포타슘 말레에이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루타민, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 수바세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄, 및 발레레이트. -COOH와 같은 산성 치환체가 존재하는 경우, 투여형으로서의 사용을 위해, 암모늄, 모르폴리늄, 나트륨, 칼륨, 바륨, 및 칼슘 염 등이 형성될 수 있다. 염기성 기, 예컨대, 아미노 또는 염기성 헤테로아릴 라디칼, 예컨대, 피리딜이 존재하는 경우, 산성 염, 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 아세테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 피루베이트, 말로네이트, 석시네이트, 시트레이트, 타트타레이트, 푸마레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 신나메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 및 피크레이트 등이 형성될 수 있다.
상기 화합물은 문헌[Wutset al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed., 2006); Larock, Comprehensive Organic Transformations (2nd ed., 1999); 및 Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6th ed., 2007)]에 예시된 방법과 같은 표준 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 비-제한적 예는 하기에서 실시예에 나타나 있다.
상기 구체예의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하여 상기 구체예의 화합물은 세포독성제 또는 이의 전구약물로서 유용하고, 따라서 암의 치료를 위한 화합물에 유용하다.
표 3 (이하)은 본 개시 내용에 의해 고려되는 화합물의 다양한 예를 나타낸 것이다. 표 3은 본 개시 내용의 화합물을 함께 형성시키는 -X2-X1-A1와 A2- 모이어티의 다양한 조합에 대한 것이다. 표 1은 A2- 모이어티에 대한 예시적인 예 모이어티를 나타낸 것이고, 여기서 A2는 나타나 있는 모이어티일 수 있거나, 또한 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 표 2는 -X2-X1-A1에 대한 예시적인 예 모이어티를 나타낸 것이다. 표 3은 함께 취해져서 본 개시 내용의 화합물을 형성시킬 수 있는 표 1 및 2로부터의 모이어티의 비-제한의 예시적인 조합을 나타낸 것이다. 표 3에 개시된 화합물은 실시예에 예시된 것과 유사한 방법에 의해, 그리고 당업자에게 알려진 일반적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 화합물을 제조하기에 적합한 방법은 문헌[Wutset al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed., 2006); Larock, Comprehensive Organic Transformations (2nd ed., 1999); 및 Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6th ed., 2007)]에 예시되어 있다.
표 1
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
표 2
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
표 3
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
약제학적 조성물
특정 양태에서, 임의의 상기 구체예의 화합물은 어떠한 적합한 방식으로 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 일반적으로, 암의 치료를 위한 화합물로서, 그러한 약제학적 제형은 비경구 투여, 예컨대, 정맥내 또는 동맥내 투여에 적합한 수성 제형이다.
적어도 하나의 양태에서, 본 개시 내용은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 (임의의 상기 구체예에 따름) 및 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 단백질은 알부민 또는 알부민 모사체이다. 일부 그러한 구체예에서, 단백질은 인간 혈청 알부민 (human serum albumin: HSA) 또는 이의 모사체, 즉, 서열이 HSA의 것과 적어도 50% 동일한, 또는 HSA의 것과 적어도 60% 동일한, 또는 HSA의 것과 적어도 70% 동일한, 또는 HSA의 것과 적어도 80% 동일한, 또는 HSA의 것과 적어도 90% 동일한, 또는 HSA의 것과 적어도 95% 동일한, 또는 HSA의 것과 적어도 97% 동일한, HSA의 것과 적어도 99% 동일한 단백질이다. 일부 구체예에서, 단백질은 인간 혈청 알부민이다.
임의의 상기 구체예의 특정 구체예에서, 약제학적 조성물은 또한 담체, 예컨대, 액체 담체를 포함한다. 일부 구체예에서, 담체는 물을 포함한다. 예를 들어, 일부 그러한 구체예에서, 물은 약제학적 조성물 중의 액체 물질의 총 부피를 기준으로 적어도 50부피%, 또는 적어도 60부피%, 또는 적어도 70부피%, 또는 적어도 80부피%, 또는 적어도 90부피%를 구성한다. 담체는 또한 다른 액체 구성성분, 예컨대, 비경구 투여를 위한 수성 약제학적 제형에 흔히 포함되는 액체 구성성분을 포함할 수 있다.
수성 담체를 지니는 특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약제학적 제형에서 단백질에 비-공유적으로 결합된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 단백질 (예를 들어, 인간 혈청 알부민)은 수성 조성물에 25℃에서 적어도 102 M-1, 또는 적어도 103 M-1, 또는 적어도 104 M-1, 또는 적어도 105 M-1의 결합 상수 (Kb)로 서로 비-공유적으로 회합된다.
수성 담체를 지니는 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 단백질은 담체에 의해 용매화된다. 일부 그러한 구체예에서, 조성물 중의 적어도 90중량%, 또는 적어도 95중량%, 또는 적어도 97중량%, 또는 적어도 98중량%, 또는 적어도 99중량%의 화학식 (I)의 화합물은 수성 조성물에 25℃에서 적어도 102 M-1, 또는 적어도 103 M-1, 또는 적어도 104 M-1, 또는 적어도 105 M-1의 결합 상수 (Kb)로 단백질에 비-공유적으로 결합된다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, 조성물은 응집체 또는 나노입자를 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, 수성 조성물 중의 5중량% 이하, 또는 4중량% 이하, 또는 3중량% 이하, 또는 2중량% 이하, 또는 1중량% 이하의 단백질-화합물 (즉, 단백질과 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 간의 비-공유적으로 결합된 컨쥬게이트)은, 동적 광 산란 (dynamic light scattering)에 의해 측정하는 경우, 7 nm 초과의 반경, 또는 5 nm 초과의 반경, 또는 4 nm 초과의 반경을 지닌다.
화학식 (I)의 화합물은 제형에서 단백질에 대해 어떠한 적합한 몰비를 지닐 수 있다. 예를 들어, 임의의 상기 구체예의 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 대 단백질의 몰비는 1:10 내지 20:1, 또는 1:5 내지 15:1, 또는 1:2 내지 10:1의 범위이다. 임의의 상기 구체예의 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 대 단백질의 몰비는 약 1:1이거나, 약 2:1이거나, 약 3:1이거나, 약 4:1이거나, 약 5:1이거나, 약 6:1이거나, 약 7:1이고, 여기서 "약"은 이러한 예에서 ±0.5:1를 의미하므로, "약 5:1"은 4.5:1 내지 5.5:1의 범위를 나타낸다.
적어도 하나의 양태에서, 본 개시 내용은 세포독성 약물 모이어티 및 단백질 결합 모이어티를 포함하는 화합물; 단백질 (단백질은 알부민 또는 알부민 모사체임); 및 물을 포함하는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 단백질은 인간 혈청 알부민 (HSA) 또는 이의 모사체, 즉, 서열이 HSA의 것과 적어도 50% 동일한, 또는 HSA의 것과 적어도 60% 동일한, 또는 HSA의 것과 적어도 70% 동일한, 또는 HSA의 것과 적어도 80% 동일한, 또는 HSA의 것과 적어도 90% 동일한, 또는 HSA의 것과 적어도 95% 동일한, 또는 HSA의 것과 적어도 97% 동일한, HSA의 것과 적어도 99% 동일한 단백질이다. 일부 구체예에서, 단백질은 인간 혈청 알부민이다.
상기 언급된 바와 같이, 일부 구체예에서, 담체는 물을 포함한다. 예를 들어, 일부 그러한 구체예에서, 물은 약제학적 조성물 중의 액체 물질의 총 부피를 기준으로 적어도 50부피%, 또는 적어도 60부피%, 또는 적어도 70부피%, 또는 적어도 80부피%, 또는 적어도 90부피%를 구성한다. 담체는 또한 다른 액체 구성성분, 예컨대, 비경구 투여를 위한 수성 약제학적 제형에 흔히 포함되는 액체 구성성분을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 화합물은 약제학적 제형에서 단백질에 비-공유적으로 결합된다. 일부 구체예에서, 화합물 및 단백질 (예를 들어, 인간 혈청 알부민)은 수성 조성물에 25℃에서 적어도 102 M-1, 또는 적어도 103 M-1, 또는 적어도 104 M-1, 또는 적어도 105 M-1의 결합 상수 (Kb)로 서로 비-공유적으로 회합된다.
수성 담체를 지니는 일부 구체예에서, 화합물 및 단백질은 담체에 의해 용매화된다. 일부 그러한 구체예에서, 조성물 중의 적어도 90중량%, 또는 적어도 95중량%, 또는 적어도 97중량%, 또는 적어도 98중량%, 또는 적어도 99중량%의 화학식 (I)의 화합물은 수성 조성물에 25℃에서 적어도 102 M-1, 또는 적어도 103 M-1, 또는 적어도 104 M-1, 또는 적어도 105 M-1의 결합 상수 (Kb)로 단백질에 비-공유적으로 결합된다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, 조성물은 응집체 또는 나노입자를 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 임의의 상기 언급된 구체예의 일부 구체예에서, 수성 조성물 중의 5중량% 이하, 또는 4중량% 이하, 또는 3중량% 이하, 또는 2중량% 이하, 또는 1중량% 이하의 단백질-화합물 (즉, 단백질과 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 간의 비-공유적으로 결합된 컨쥬게이트)은, 동적 광 산란에 의해 측정하는 경우, 7 nm 초과의 반경, 또는 5 nm 초과의 반경, 또는 4 nm 초과의 반경을 지닌다.
화학식 (I)의 화합물은 제형에서 단백질에 대해 어떠한 적합한 몰비를 지닐 수 있다. 예를 들어, 임의의 상기 구체예의 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 대 단백질의 몰비는 1:10 내지 20:1, 또는 1:5 내지 15:1, 또는 1:2 내지 10:1의 범위이다. 임의의 상기 구체예의 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 대 단백질의 몰비는 약 1:1이거나, 약 2:1이거나, 약 3:1이거나, 약 4:1이거나, 약 5:1이거나, 약 6:1이거나, 약 7:1이고, 여기서 "약"은 이러한 예에서 ±0.5:1을 의미하므로, "약 5:1"은 4.5:1 내지 5.5:1의 범위를 나타낸다.
임의의 상기 양태 및 구체예의 약제학적 조성물은 또한 특정 추가의 구성성분, 예컨대, 비경구 투여를 위해 약제학적 조성물에서 흔히 사용되는 것들을 포함할 수 있다.
방법 및 용도
임의의 상기 구체예의 화합물 또는 조성물은 암 및 관련 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 이러한 화합물 및 조성물은 암 종양이 있거나 있었던 대상체에 대한 투여를 위해 사용될 수 있다.
따라서, 특정 양태에서, 본 개시 내용은 암을 치료하는 방법으로서, 임의의 상기 양태 및 구체예의 화합물 또는 조성물을 대상체에 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구체예에서, 대상체는 그러한 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어, 그러한 치료를 필요로 하는 인간이다.
일부 양태에서, 본 개시 내용은 암 세포에서 세포자멸을 유발하는 방법으로서, 암 세포를 임의의 상기 양태 및 구체예의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시 내용은 암 종양의 증식을 억제하는 방법으로서, 암 종양을 임의의 상기 양태 및 구체예의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시 내용은 약제로서 임의의 상기 양태 및 구체예의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시 내용은 암을 치료하기 위한 임의의 상기 양태 및 구체예의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시 내용은 약제의 제조에서 임의의 상기 양태 및 구체예의 화합물의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시 내용은 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 임의의 상기 양태 및 구체예의 화합물의 용도를 제공한다.
실시예
하기 실시예는 본원에 개시된 화합물, 조성물, 및 방법의 특정 예시적인 구체예를 나타낸 것이다. 이러한 실시예들은 어떠한 방식으로 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다. 실시예들은 어떠한 바람직한 구체예를 나타내는 것으로, 또는 추가 연구를 위한 어떠한 방향을 지시하는 것으로 이해되지 않아야 한다.
실시예에는 특정의 일반적인 화학물질에 대하여 약어가 사용될 수 있다. 하기 약어들은 지시된 화합물을 지칭한다.
Figure pct00028
실시예 1 - Mono-Tips 보호된 C18 이산
건성 DMF (150 mL) 중의 이산 (10 g)의 용액에 60℃에서 트리이소프로필실릴 클로라이드 (6.68 mL)를 첨가하였다. 교반된 용액에 새로 증류된 트리에틸아민 (4.35 mL)을 적가하였다. 반응물을 질소 분위기하에 밤새 교반한 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 건조 상태로 농축시켰다. 디클로로메탄 (150 mL)을 고형물에 첨가하고, 둥근 바닥을 소니케이션(sonication)하였다. 고형물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 2.5% THF)에 의해 정제하여 투명한 오일을 제공하였다. 6.1 g, 41% 수율. LRMS - 471.32 [M+H]+, HRMS - 이론치 = 471.3864, 관찰치 = 471.3861. 1H NMR (CDCl3): δ(ppm) 1.06-1.09 (m, 21H), 1.2-1.4 (m, 24H), 1.55-1.70 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, 4H).
실시예 2 - 파클리탁셀 -C18 이산 컨쥬게이트 ( PTX -FA18)
건성 DCM (50 mL) 중의 파클리탁셀 (500 mg)의 교반된 용액에 0℃에서 DMAP (231 mg)를 첨가하였다. 5분 후, EDC (137 mg)를 첨가하였다. 추가 5분 후, Mono-Tips 보호된 C18 이산 (791 mg)을 첨가하고, 생성된 용액이 교반되게 하고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 미정제 반응 혼합물을 이후 분별 깔때기로 옮기고, 물 (3x50 mL), 포화 NaCl (3x50 mL) 및 0.1M HCl (3x50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 회전증발시켜 누르스름한-백색 고형물을 수득하였다. TIPS 보호 기를 제거하기 위해, 고형물을 THF에서 취하고, Bu4NF (1.2 g, 0.0046 mol)를 첨가하고, 교반하였다. 18 h 후, 과량의 AMBERLITE 이온 교환 수지 및 과량의 CaCO3를 반응 혼합물에 첨가하였다. 1 h 후, 용액을 여과하고, 여과물을 자유-유동 오일로 농축시켰다. 오일을 50 mL의 DCM에 용해시켰고, 물을 첨가하자 백색 침전물이 나왔다. 반응 혼합물을 여과하고, 분별 깔때기로 옮겼고, 여기서 이를 물 (3x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한/백색 유리질 고형물을 수득하였다. 521 mg, 81% 수율. MS - 이론치 = 1147.59 [M-H]-, 관찰치 = 1148.38. 1H NMR (CDCl3): δ(ppm) 0.08-1.10 (m, 21H), 1.2-1.4 (m, 24H), 1.55-1.64 (m, 4H), 1.65-1.7 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 4H), 1.95-1.05 (m, 2H), 2.1-2.15 (m, 4H), 2.25-2.40 (m, 6H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.5-2.55 (m, 1H), 3.7 (s, 1H), 3.75-3.95 (m, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 5.7 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 6.2-6.3 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.45 (m, 5H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.6 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 8.1-8.2 (m, 2H).
Figure pct00029
실시예 3 - 파클리탁셀 -C16 이산 컨쥬게이트 ( PTX -FA16)
헥사데칸디오산 (250 mg), 파클리탁셀 (372 mg), EDC (251 mg) 및 DMAP (160 mg)를 DMF (5 mL)에 용해시키고, 질소 분위기하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 잔여물을 클로로포름에 용해시키고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 농축시켰다. 고형물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고형물로서 컨쥬게이트를 제공하였다. 1HNMR, CDCl3, 8.14 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.62 (1H, t), (7.55-7.30, 9H, m), 6.94 (1H, m), 6.31 (1H, s), 6.27 (1H, t), 5.95 (1H, m), 5.69 (1H, d), 5.51 (1H, m), 4.99 (1H, m) 4.45 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.21 (1H, m), 3.82 (1H, m), 2.60-1.00 (51H, m). LRMS, ESI, 1121.03 [M-H]-.
Figure pct00030
실시예 4 - 파클리탁셀 -C20 이산 컨쥬게이트 ( PTX -FA20)
에이코산디오산 (160 mg), 파클리탁셀 (200 mg), EDC (135 mg) 및 DMAP (86 mg)를 DMF (2 mL)에 용해시키고, 질소 분위기하에 밤새 교반한 후, 건조 상태로 농축시켰다. 고형물을 분취용 HPLC (65%-95% ACN)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 컨쥬게이트를 제공하였다. 1HNMR, CDCl3, 8.14 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.62 (1H, t), (7.56-7.30, 9H, m), 6.95 (1H, m), 6.31 (1H, s), 6.27 (1H, t), 5.96 (1H, m), 5.70 (1H, d), 5.51 (1H, m), 4.99 (1H, m) 4.45 (1H, m), 4.33 (1H, m), 4.22 (1H, m), 3.82 (1H, m), 2.60-1.00 (59H, m). LRMS, ESI, 1290.67 [M-H+TFA]-.
Figure pct00031
실시예 5 - 파클리탁셀 - uC18 이산 컨쥬게이트 ( PTX - FAu18 )
옥타데크-9-엔디오산 (37 mg; 85% 트랜스/15% 시스), 파클리탁셀 (200 mg), EDC (45 mg) 및 DMAP (29 mg)를 DMF (2 mL)에 용해시키고, 질소 분위기하에 밤새 교반한 후, 건조 상태로 농축시켰다. 고형물을 분취용 HPLC (65%-95% ACN)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 컨쥬게이트를 제공하였다. 1HNMR, CDCl3, 8.14 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.62 (1H, t), (7.55-7.30, 9H, m), 7.03 (1H, m), 6.30 (1H, s), 6.27 (1H, t), 5.97 (1H, m), 5.69 (1H, d), 5.52 (1H, m), 5.37 (2H, m), 4.99 (1H, m) 4.45 (1H, m), 4.33 (1H, m), 4.21 (1H, m), 3.82 (1H, m), 2.60-1.00 (51H, m). LRMS, ESI, 1146.72 [M-H]-.
Figure pct00032
실시예 6 - 메토트렉세이트 -C18 이산 컨쥬게이트 (MTX-FA18)
DMF (1 mL) 중의 메토트렉세이트 (66 mg)의 용액에 Dipea (50 μL) 이어서 HATU (55 mg)를 첨가하고, 3분 동안 교반한 후 18-(2-아미노에톡시)-18-옥소옥타데칸산 (57 mg)을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기하에 밤새 교반하였다. 용액을 건조 상태로 농축시키고, 생성된 고형물을 분취용 HPLC (40%-50% ACN)에 의해 정제하여 황색 고형물로서 컨쥬게이트를 제공하였다. 1HNMR, DMF-d7, 9.33 (1H, bs), 9.17 (1H, bs), 8.82 (1H, s), 8.13 (1H, m), 7.88 (2H, m), 6.91 (2H, m), 4.95 (2H, s), 4.10 (1H, m), 3.33 (3H, s), 2.45-2.0 (12H, m), 1.55 (4H, m), 1.27, (24H, m). LRMS, ESI, 792.57 [M-H]-.
Figure pct00033
실시예 7 - 카보네이트 - 개질된 중간체
CHCl3/DMF (8:2) 중의 메틸 18-하이드록시옥타데카노에이트 (320 mg) 및 피리딘 (222 μL)의 용액에 p-니트로페닐 클로로포메이트 (246 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 밤새 교반한 후, 분별 깔때기로 옮기고, 물 (x3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 농축시켰다. 고형물을 컬럼 크로마토그래피 (100% CHCl3)에 의해 정제하여 백색 고형물을 제공하였다. 1HNMR, CDCl3, 8.29 (2H, d), 7.39 (2H, d), 4.30 (2H, t), 3.67 (3H, s), 2.31 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.70-1.58 (2H, m), 1.42 (3H, t), 1.26 (27H, m). LRMS, ESI, 480.47 [M+H]+.
Figure pct00034
실시예 8 - 독소루비신 -C18 산-에스테르 카바메이트 컨쥬게이트 ( DOX - FAE18 -Cm)
건성 DMF (1 mL) 중의 독소루비신 하이드로클로라이드 (50 mg)의 용액에 트리에틸아민 (30 mL) 이어서 메틸 18-(((4-니트로페녹시)카보닐)옥시)옥타데카노에이트 (50 mg)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기하에 밤새 교반한 후, 건조 상태로 농축시켰다. 잔여물을 클로로포름에 용해시키고, 물 (x3)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 농축시켰다. 적색 고형물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 10% 톨루엔)에 의해 정제하여 적색 고형물을 제공하였다. 1HNMR, CDCl3, 8.02 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.39 (1H, m), 6.80 (1H, m), 5.50 (1H, m), 5.28 (1H, m), 5.06 (1H, m), 4.76 (2H, s), 4.56 (1H, m), 4.20-4.05 (4H, m), 3.98 (2H, m), 3.85 (1H, m), 3.67 (3H, s) 3.25 (1H, d), 3.04 (1H, m), 2.98 (1H, d), 2.36-1.20 (37H, m). LRMS, ESI, 882.90 [M-H]-.
Figure pct00035
실시예 9 - 펜타플루오로페닐 중간체
에틸 아세테이트 (10 mL) 중의 18-메톡시-18-옥소옥타데칸산 (250 mg), 펜타플루오로페닐 (140 mg), 및 DMAP (23 mg)의 용액에 에틸 아세테이트 (2 mL)중의 DCC (157 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기하에 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고형물을 제공하였다. 1HNMR, CDCl3, 3.67 (3H, s), 2.31 (2H, t), 1.78 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.26 (22H, m). LRMS, ESI, 517.40 [M+Na]+.
Figure pct00036
실시예 10 - 아미노산- 개질된 중간체
DMF (5 mL) 중의 1-메틸 18-(퍼플루오로페닐) 옥타데칸디오에이트 (250 mg), 6-아미노헥산산 (66 mg) 및 트리에틸아민 (141 μL)의 용액을 질소 분위기하에 48 시간 동안 교반하면서 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 클로로포름에 용해시키고, 10% HCl (x3)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 농축시켜 황갈색 고형물을 제공하였다. 1HNMR, CDCl3, 7.72 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.14 (2H, m), 2.40-2.20 (4H, m), 2.14 (2H, t), 1.60-1.40 (8H, m), 1.26 (26H, m). LRMS, ESI, 442.56 [M+H]+.
Figure pct00037
실시예 11 - 파클리탁셀 -C18 이산 컨쥬게이트 + 아미노산 스페이서 ( PTX -FAE18-Aa)
DMF (2 mL) 중의 6-(18-메톡시-18-옥소옥타데칸아미도)헥산산 (103 mg), 파클리탁셀 (299 mg) 및 DMAP (43 mg)의 용액에 EDC (67 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 밤새 교반한 후, 건조 상태로 농축시켰다. 잔여물을 클로로포름에 용해시키고, 0.1M HCl (3x)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 농축시켰다. 고형물을 분취용 HPLC (65%-95% ACN)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 컨쥬게이트를 제공하였다. 1HNMR, CDCl3, 8.14 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.62 (1H, m), (7.55-7.30, 10H, m), 7.11 (1H, m), 6.30 (1H, s), 6.23 (1H, m), 5.95 (1H, m), 5.68 (1H, m), 5.50 (1H, m), 4.98 (1H, m) 4.45 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.21 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.18 (2H, m), 2.60-1.00 (62H, m). LRMS, ESI, 1312.52 [M-H+Cl]-.
Figure pct00038
실시예 12 - 캄포테신 -C18 이산 컨쥬게이트 (CPT-FA18)
캄포테신을 과량의 EDC 및 DMAP와 함께 DMF에서 옥타데칸디오산과 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시키고, DCM에서 취한 후, 2x 1M HCl 및 1x H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 FA-CPT를 먼저 구배 용리 (100% DCM -> DCM 중의 10% 메탄올)를 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 물 중의 70-90% 아세토니트릴 + 0.1% TFA 구배를 이용하여 분취용 RP-HPLC에 의해 정제하고, 이를 260 nm에서 모니터링하였다. 정제된 생성물을 동결건조시켜 HPLC 용매를 제거하여 황색-색조된 분말을 남겼다. 1HNMR, CDCl3, 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.68 (t, 1H, 7.1 Hz), 7.26 (s, 1H), 5.68 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 5.31 (s, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.35 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.29 (m, 1H), 2.17 (m, 1H ), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.39-1.11 (m, 24H), 0.98 (t, 3H, 7.4 HZ). LRMS, ESI, 644.83 [M-H]-.
Figure pct00039
실시예 13 - 익사베필론 -C18 이산 컨쥬게이트 ( IXB -FA18)
건성 DCM (50 mL) 중의 익사베필론 (500 mg)의 교반 용액에 0℃에서 DMAP (231 mg)를 첨가하였다. 5분 후, EDC (137 mg)를 첨가하였다. 추가 5분 후, Mono-Tips 보호된 C18 이산 (791 mg)을 첨가하고, 생성된 용액이 교반되게 하고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 그 후에, 미정제 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 물 (3x50 mL), 포화 NaCl (3x50 mL) 및 0.1M HCl (3x50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 회전증발시켜 누르스름한-백색 고형물을 수득하였다. TIPS 보호 기를 제거하기 위해서, 고형물을 THF에서 취하고, Bu4NF (1.2 g)를 첨가하고, 교반하였다. 18 h 후, 과량의 AMBERLITE 이온 교환 수지 및 과량의 CaCO3를 반응 혼합물에 첨가하였다. 1 h 후, 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 자유-유동 오일로 농축시켰다. 오일을 50 mL의 DCM에 용해시켰고, 물을 첨가하자마자 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 분별 깔때기로 옮기고, 여기서 이를 물 (3x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고형물을 수득하였다.
MS - 이론치 = 803.16 [M-H]-.
Figure pct00040
실시예 14 - 인간 혈청 알부민 ( PTX -FA- HSA )에 대한 PTX -FA의 복합화
인간 혈청 알부민 (HSA)을 증류수에 용해시켜 4% (w/v) 용액 (1000 uL, 7.19x10-4 M)을 수득하였다. 여기에 PTX-FA의 스톡 용액 (100 uL, 0.0144 M)을 신속하게 첨가하였다. 생성된 용액을 10초 동안 소니케이션하고, 급속 냉동시키고, 동결건조시켰다. 동결건조된 분말을 1.0 mL의 1x DPBS에 재현탁시켰다.
실시예 15 - 데이터 및 결과: 생체내 효능
동등한 용량 (파클리탁셀 함량에 대하여 240 mg/kg)의 PTX-FA-HSA를 종양이 있는 (HT-1080) nu/nu 마우스 (n=3)에 제공하고, 종양 성장의 영향을 2주의 과정에 걸쳐 모니터링하고, 정맥내로 투여하였다(PTX-FA-HSA의 경우). 식염수 (n=2)를 음성 대조군으로서 투여하였다. 하기 표 4는 평균 상대 종양 부피를 나타낸 것이다(0일에 대해).
표 4
Figure pct00041
추가로, 적절한 용량 및 생존을 측정하기 위해 HT-1080 섬유육종 이종이식편에서 단백질-결합된 PTX-HA의 생체내 분석을 수행하였다. 결과는 표 5에 나타나 있다. 모든 용량은 처리의 파클리탁셀 함량에 대하여 보고되었다. 최소 유효량 (Minimum Effective Dose: MED)은 생존을 비-처리된 (식염수) 동물의 중간 생존보다 길게 연장시키는데 필요한 가장 낮은 용량으로 정의된다. 최대 유효량 (Maximum Effective Dose: MTD)은 10% 미만의 중량 손실을 야기하는 가장 높은 용량으로 정의된다. 치료 지수 (Therapeutic Index: TI)는 MED에 대한 MTD의 비율로 정의된다. 중간 생존은 각각의 집단이 50% 미만의 생존으로 떨어지는 시간으로 정의된다. 모든 그룹에 대하여 N=6이다. 투여를 정맥내로 수행하였다.
표 5
Figure pct00042
실시예 16 - 동적 광 산란에 의한 입도
PTX-FA 및 HSA의 다중 제형을 실시예 14의 방법에 따라 PTX-FA 대 HSA의 몰비를 달리하여 제조하였다. 각각의 제형의 경우, 입도 분석을 동적 광 산란을 이용하여 수행하였다. 표 6은 그러한 각각의 반경을 지니는 제형에서 입자의 평균 반경 및 입자의 비율 (질량%)을 보여주는 것이다. 도 2는 PTX-FA 대 HSA의 몰비가 1:1인 용액의 액체 질소 온도에서 극저온-TEM (극저온 투과 전자 현미경)으로부터의 현미경 사진을 보여주는 것이다. 극저온-TEM 결과는 용액이 응집체를 함유하지 않는다는 것을 보여준다.
표 6
Figure pct00043
실시예 17 - HSA에 결합하는 PTX -FA18
전체가 본원에 기재된 바와 같이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Cohen, Plasma Protein-Binding Methods in Drug Discovery in Optimization in Drug Discovery: In Vitro Methods, Yan & Caldwell, eds., pp. 111-122 (Humana Press, Totowa, N.J., 2004)]에 기재된 방법에 따른 투석-기반 단백질 결합 검정을 이용하였다. 상이한 농도로 단백질에 결합된 PTX-FA18의 비율 및 옥타데칸디오산 (C18 이산)의 비율을 측정하였다. 결과는 표 7에 나타나 있다.
표 7
Figure pct00044
실시예 18 - 시험관내 세포독성
일반적인 세포 배양 방법:
ATCC로부터 헬라 세포 (HeLa cell)를 입수하고, 10% FBS가 보충된 DMEM, 1x의 소듐 피루베이트, 비-필수 아미노산, L-글루타민 및 항생제를 이용하여 5% CO2에서 37℃로 인큐베이션하였다.
세포 생존율 실험:
CellTiter Blue 검정 (Promega)을 이용하여 화합물의 세포독성을 평가하였다. 헬라 세포를 처리 1일 전에 3000개 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 넣었다. 처리 물질을 DMSO 중의 1000x 연속 스톡 희석으로 제조한 후, 1X 0.1% DMSO 처리 용액에 대한 배지로 희석하였다. 플레이팅 배지를 제거한 후, 처리 물질을 웰에 첨가하였다. 3일 후, 배지를 제거하고, 페놀 레드가 없는 100uL의 완전한 DMEM과 교체하였다. 그 후에, 20uL의 CellTiter Blue 시약을 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 560nm에서의 여기로 590nm에서 형광을 측정하였다. 생존율을 결정하기 위해서, 실험 웰 (처리 농도 당 3개의 웰)의 평균 형광 판독으로부터 평균 배경 형광을 뺐다. 생존율을 음성 대조군 웰 (0.1% DMSO/배지로의 처리)의 것과 비교하여 웰에서 평균 배경을 뺀 신호로서 계산하였다.
IC 50 의 결정:
비-선형 용량-의존 억제 곡선을 이용하여 GraphPad Prism에서 생존율을 핏팅시켰다. 표에 주어져 있는 IC50 수치는 세포 사멸이 최대 반응의 50%인 농도를 나타낸다.
결과:
표 8은 상기 실시예에서 합성된 다양한 HSA/약물-FA 컨쥬게이트에 대한 IC50 (상술된 바와 측정됨) 값을 보여주는 것이다.
표 8
Figure pct00045
보고된 IC50 값은 1회 실험인 *을 제외하고 적어도 3회 반복한 것의 평균이다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00046

    상기 식에서,
    A1은 유기 기이거나; A1은 친수성 기 또는 수소 원자이고;
    A2는 1600 Da 이하의 분자량을 지니는 세포독성 약물 모이어티이고;
    X1은 소수성 기이고;
    X2는 직접 결합, 유기 기, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S-S-, -N=, =N-, -N(H)-, -N=N-N(H)-, -N(H)-N=N-, -N(OH)-, 또는 -N(=O)-이다.
  2. 제1항에 있어서, A1이 카복실산 기, 카복실레이트 음이온, 또는 카복실레이트 에스테르인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A1이 카복실산 기인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 세포독성 약물 모이어티가 1500 Da 이하, 또는 1400 Da 이하, 또는 1300 Da 이하, 또는 1200 Da 이하, 또는 1100 Da 이하, 또는 1000 Da 이하의 분자량을 지니는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 세포독성 약물 모이어티가 유기 모이어티인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 세포독성 약물 모이어티가 파클리탁셀 모이어티, 에토포시드 모이어티, 젬시타빈 모이어티, 사이클로포스파미드 모이어티, 클로람부실 모이어티, 독소루비신 모이어티, 다우노루비신 모이어티, 5-플루오로우라실 모이어티, 닥티노마이신 모이어티, 아미포스틴 모이어티, 플루다라빈 모이어티, 토포테칸 모이어티, 이포스파미드 모이어티, 빈크리스틴 모이어티, 카보플라틴 모이어티, 빈블라스틴 모이어티, 이마티닙 모이어티, 레날리도마이드 모이어티, 페메트렉시드 모이어티, 아비라테론 모이어티, 에를로티닙 모이어티, 보테조밉 모이어티, 옥살리플라틴 모이어티, 메토트렉세이트 모이어티, 카르필조밉 모이어티, 크리조티닙 모이어티, 비스모데집 모이어티, 포나티닙 모이어티, 티보자닙 모이어티, 카르보잔티닙 모이어티, 에피루비신 모이어티, 도세탁셀 모이어티, 시스플라틴 모이어티, 에리불룬 모이어티, 익사베필론 모이어티, 비노렐빈 모이어티, 에베롤리무스 모이어티, 마이토마이신 C 모이어티, 수니티닙 모이어티, 이리노테칸 모이어티, 레이코보림 모이어티, 트레티노인 모이어티, 알로푸리놀 모이어티, 아스파라기나아제 모이어티, 벤다무스틴 모이어티, 블레오마이신 모이어티, 폴린산 모이어티, 카페시타빈 모이어티, 사이타라빈 모이어티, 다카바진 모이어티, 필그라스팀 모이어티, 하이드록시카바미드 모이어티, 머캅토퓨린 모이어티, 메스나 모이어티, 프로카바진 모이어티, 티오구아닌 모이어티, 및 임의의 상기 물질들의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 일부 추가의 그러한 구체예에서, 세포독성 약물 모이어티가 파클리탁셀 모이어티, 에토포시드 모이어티, 젬시타빈 모이어티, 사이클로포스파미드 모이어티, 클로람부실 모이어티, 독소루비신 모이어티, 다우노루비신 모이어티, 5-플루오로우라실 모이어티, 닥티노마이신 모이어티, 아미포스틴 모이어티, 플루다라빈 모이어티, 토포테칸 모이어티, 이포스파미드 모이어티, 빈크리스틴 모이어티, 빈블라스틴 모이어티, 이마티닙 모이어티, 레날리도마이드 모이어티, 페메트렉시드 모이어티, 아비라테론 모이어티, 에를로티닙 모이어티, 보테조밉 모이어티, 메토트렉세이트 모이어티, 카르필조밉 모이어티, 크리조티닙 모이어티, 비스모데집 모이어티, 포나티닙 모이어티, 티보자닙 모이어티, 카르보잔티닙 모이어티, 에피루비신 모이어티, 도세탁셀 모이어티, 에리불룬 모이어티, 익사베필론 모이어티, 비노렐빈 모이어티, 에베롤리무스 모이어티, 마이토마이신 C 모이어티, 수니티닙 모이어티, 이리노테칸 모이어티, 레이코보림 모이어티, 또는 임의의 상기 물질의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 약물 모이어티가 파클리탁셀 모이어티, 메토트렉세이트 모이어티, 5-플루오로우라실 모이어티, 젬시타빈 모이어티, 페메트렉시드 모이어티, 및 임의의 상기 물질들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 약물 모이어티가 파클리탁셀 모이어티인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 파클리탁셀 모이어티가 하기 화학식의 모이어티인 화합물:
    Figure pct00047
  10. 제8항에 있어서, 파클리탁셀 모이어티가 하기 화학식의 모이어티인 화합물:
    Figure pct00048
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 치환되거나 비치환된 C12-22 하이드로카빌렌인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, X1이 C12-22 알킬렌 기인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, X1이 -(CH2)12-, -(CH2)14-, -(CH2)16-, -(CH2)18-, -(CH2)20-, 또는 -(CH2)22-인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, X1이 -(CH2)16-인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, X2가 -C(=O)-인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00049
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물; 및
    단백질을 포함하는, 약제학적 조성물로서, 단백질이 인간 혈청 알부민 (human serum albumin), 또는 서열이 인간 혈청 알부민의 서열과 적어도 50% 동일한 단백질인, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 단백질이 인간 혈청 알부민인, 약제학적 조성물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 담체를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 담체가 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 화합물 및 단백질이 적어도 102 M-1, 또는 적어도 103 M-1, 또는 적어도 104 M-1, 또는 적어도 105 M-1의 결합 상수 (Kb)로 서로 비-공유적으로 회합되는, 약제학적 조성물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 및 단백질이 담체에 의해 용매화되는, 약제학적 조성물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 단백질을 함유하고, 조성물 중의 화합물의 적어도 90중량%, 또는 적어도 95중량%, 또는 적어도 97중량%, 또는 적어도 99중량%가 적어도 102 M-1, 또는 적어도 103 M-1, 또는 적어도 104 M-1, 또는 적어도 105 M-1의 결합 상수 (Kb)로 단백질에 결합되는, 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 조성물 중의 단백질-결합된 입자의 적어도 90중량%, 또는 적어도 95중량%, 또는 적어도 97중량%, 또는 적어도 99중량%가, 동적 광 산란 (dynamic light scattering)에 의해 측정하는 경우, 5 nm 이하, 또는 4 nm 이하의 반경을 지니는, 약제학적 조성물.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 포유동물, 예를 들어, 인간에 대한 비경구 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
  26. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 포유동물, 예를 들어, 인간에 대한 정맥내 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
  27. 세포독성 약물 모이어티 및 단백질 결합 모이어티를 포함하는 화합물;
    단백질이 인간 혈청 알부민, 또는 서열이 인간 혈청 알부민의 서열과 적어도 50% 동일한 단백질인 단백질; 및
    물을 포함하는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물로서,
    화합물 및 단백질이 적어도 102 M-1, 또는 적어도 103 M-1, 또는 적어도 104 M-1, 또는 적어도 105 M-1의 결합 상수 (Kb)로 서로 비-공유적으로 회합되고;
    화합물 및 단백질이 담체에 의해 용매화되는, 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 화합물이 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물인, 약제학적 조성물.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 단백질이 인간 혈청 알부민인, 약제학적 조성물.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 단백질을 함유하고, 조성물 중의 화합물의 적어도 90중량%, 또는 적어도 95중량%, 또는 적어도 97중량%, 또는 적어도 99중량%가 적어도 102 M-1, 또는 적어도 103 M-1, 또는 적어도 104 M-1, 또는 적어도 105 M-1의 결합 상수 (Kb)로 단백질에 결합되는, 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 조성물 중의 단백질-결합된 입자의 적어도 90중량%, 또는 적어도 95중량%, 또는 적어도 97중량%, 또는 적어도 99중량%가, 동적 광 산란에 의해 측정하는 경우, 5 nm 이하, 또는 4 nm 이하의 반경을 지니는, 약제학적 조성물.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 포유동물, 예를 들어, 인간에 대한 비경구 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
  33. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 포유동물, 예를 들어, 인간에 대한 정맥내 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
  34. 암을 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제17항 내지 제33항 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하는 방법.
  35. 암 세포에서 세포자멸 (apoptosis)을 유발하는 방법으로서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제17항 내지 제33항 중 어느 한 항의 조성물과 암 세포를 접촉시킴을 포함하는 방법.
  36. 암 종양의 증식을 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제17항 내지 제33항 중 어느 한 항의 조성물과 암 종양과 접촉시킴을 포함하는 방법.
  37. 약제로서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제17항 내지 제33항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  38. 암을 치료하기 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제17항 내지 제33항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  39. 약제의 제조에서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  40. 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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