IT202100025172A1 - Processo per la preparazione di derivati tassanici - Google Patents
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Classifications
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI DERIVATI TASSANICI?
Campo dell?invenzione
La presente invenzione riguarda un processo di preparazione di derivati tassanici ad elevata purezza.
Sfondo dell'invenzione
I tassani rappresentano una classe di agenti antitumorali, largamente utilizzati in chemioterapia, in grado di stabilizzare a livello cellulare la polimerizzazione dei microtubuli, inibendo cos? la mitosi; tali composti possono essere ottenuti dalla corteccia, ad esempio, del Taxus brevifolia mediante estrazione e purificazione o attraverso processi semisintetici a partire dalla 10-deacetilbaccatina di formula 1. I tassani pi? utilizzati in clinica sono i seguenti: paclitaxel (?PTX?), di formula 2, utilizzato per il trattamento carcinoma del polmone, dell'ovaio, della mammella, della regione testa-collo e delle forme avanzate del sarcoma di Kaposi, docetaxel di formula 3, utilizzato per il tumore della mammella operabile, per il tumore non a piccole cellule del polmone, del carcinoma prostatico e dell?adenocarcinoma gastrico, e cabazitaxel di formula 4, utilizzato per il trattamento del cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione. Sebbene largamente diffuso, l?utilizzo di tali agenti antitumorali ? accompagnato da svariati effetti collaterali, talvolta di grave entit?.
ODDA-paclitaxel (?ODDA-PTX?), di formula 5, ? un profarmaco del paclitaxel 2; tale composto, grazie all?esterificazione con acido ottadecandioico di formula 6, ?ODDA?, ? in grado di migliorare il legame non covalente tra paclitaxel 2 e l?albumina del siero umano, riducendo cos? gli effetti collaterali dovuti al danneggiamento dei tessuti sani, e di essere assorbito preferibilmente da alcune cellule tumorali che sovra esprimono sulla loro superficie determinate proteine, come la proteina CD36, che promuovono il trasporto di acidi grassi all?interno della cellula (WO 2021/007322).
Le propriet? di ODDA-paclitaxel 5 sono state verificate da test in vivo, che ne dimostrano una maggiore efficacia rispetto alle tradizionali formulazioni di paclitaxel 2 nel trattamento del fibrosarcoma, del cancro al pancreas e del cancro al colon (Callmann et al., J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 11765-11769).
Callmann et al. descrive un processo di preparazione di ODDA-paclitaxel 5 mediante esterificazione dell?acido ottadecandioico 6 e paclitaxel di formula 2 in presenza di agenti condensanti quali etil-dimetilaminopropril-carbodiimmide (?EDC?) e dimetilamminopiridina (?DMAP?).
Tale approccio sintetico consente, tuttavia, di ottenere ODDA-paclitaxel 5 con basse rese, a causa della formazione di sottoprodotti come, ad esempio, il prodotto di condensazione paclitaxel-ODDA-paclitaxel di formula 7 (?PTX-ODDA-PTX?), o ODDA-paclitaxel-ODDA, ?ODDA-PTX-ODDA?, di formula 8, in cui si assiste all?esterificazione degli ossidrili di paclitaxel 2 presenti in posizione 2? e 7.
Un processo di produzione alternativo, esemplificato in WO 2017/053391 e WO 2021/007322, prevede l?iniziale conversione di ODDA 6 nel monotriisopropilsililestere di formula 9,
seguita dall?esterificazione di paclitaxel 2 con il composto di formula 9 a dare il composto di formula 10
e, infine, la rimozione del gruppo protettore al silicio con ottenimento di ODDA-paclitaxel 5.
Tale via di sintesi previene la formazione dell?impurezza PTX-ODDA-PTX 7, grazie all?utilizzo del composto 9, ma non quella di ODDA-PTX-ODDA 8.
Inoltre, si possono formare ulteriori derivati indesiderati a causa della presenza nell?ODDA commerciale di impurezze, quali diacidi con catene con un numero maggiore o minore di atomi di carbonio. Vi ? pertanto ancora la necessit? di sviluppare un processo che permetta di ottenere ODDA-PTX 5, e possibilmente altri ODDA-tassani, ad elevata purezza.
Descrizione dell?invenzione
La richiedente ha sviluppato un nuovo processo di preparazione ODDA-tassani di formula generale 11
in cui:
R1, R3, R4, R8, R9 , uguali o diversi, sono scelti tra: H, alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile, arile, eteroarile, i cui sostituenti possono essere a loro volta sostituiti o intervallati da uno o pi? gruppi G uguali o diversi fra loro, dove G=-OH, -SH, -NH2, alogeno, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, -NHR12, -NR12R13 >C=O, >C=S, >C=NH, >C=NR12, -C(O)R12,-C(O)H -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)alogeno, -C(O)OR12, -C(O)SR12, -C(O)NHR12, -C(O)NR12R13, -OC(O)OR12, -OC(O)NHR12, -NHC(O)NHR12, -NHC(S)NHR12;
R2, R6, R7, R10, R11, uguali o diversi, sono scelti tra H, alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile, arile, eteroarile, -OH, -SH, -NH2, -NH-, -N<, i cui sostituenti possono essere a loro volta sostituiti o intervallati da uno o pi? gruppi G? uguali o diversi fra loro, dove G?= -OH, -SH, -NH2, alogeno, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, -NHR12, -NR12R13, >C=O, >C=S, >C=NH, >C=NR12, -C(O)R12, -C(O)H -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)alogeno, -C(O)OR12, -C(O)SR12, -C(O)NHR12, -C(O)NR12R13, -OC(O)OR12, -OC(O)NHR12, -NHC(O)NHR12, -NHC(S)NHR12;
R5= H, alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile;
R12 e R13, uguali o diversi, sono scelti tra H, alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile, arile, eteroarile, che possono essere a loro volta sostituiti o intervallati da uno o pi? gruppi X uguali o diversi fra loro, dove X= -CH3, -CH2-, -CH<, -OH, -SH, -NH2, alogeno, -CN, -NO2, -O-, -S-, -NH-, -N<, >C=O, >C=S, >C=NH, >C=N-, -C(O)H -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)alogeno, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)NH-, -C(O)N<, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(S)NH-;
R2 e R5 insieme possono formare un cicloalchile a 3, 4, 5, 6 membri eventualmente sostituito o intervallato da uno o pi? gruppi G, dove G ? definito come sopra;
R6 e R7 insieme possono formare un gruppo =Y, dove Y= CH2, =O, =S, =NH, =N-; R1 e R6 insieme possono formare un cicloalchile a 3, 4, 5, 6 membri eventualmente sostituito o intervallato da uno o pi? gruppi G uguali o diversi, dove G ? definito come sopra;
R8 e R10 insieme possono formare un cicloalchile a 3, 4, 5, 6 membri eventualmente sostituito o intervallato da uno o pi? gruppi G uguali o diversi, dove G ? definito come sopra.
Il processo dell?invenzione permette di ottenere i composti di formula 11 con elevata purezza, dove per ?elevata purezza? si intende la presenza di impurezze di Formula 8 e 12 in quantit? inferiore a quanto riportato nell?arte nota; preferibilmente una quantit? di impurezze misurata per analisi HPLC non superiore al 10%, al 9%, al 8%, al 7%, al 6%, al 5%, al 4%, al 3%, al 2%, al 1%, al 0,5%, al 0,1%; ancora pi? preferibilmente l?assenza di impurezze di formula 12.
Con il termine ?alchile? si definisce una catena C1-C20 lineare o ramificata, con il termine ?alchenile? si definisce una catena C2-C20 lineare o ramificata contenente almeno un doppio legame carbonio-carbonio, con il termine ?alchinile? si definisce una catena C2-C20 lineare o ramificata contenente almeno un triplo legame carbonio-carbonio, con il termine ?arile? si definiscono sistemi ciclici o policiclici C3-C20 aromatici, con il termine ?eteroarile? si definiscono sistemi ciclici o policiclici C3-C20 aromatici contenenti almeno un atomo di N, O, S.
A scopo di chiarezza, con il termine ?tassani? si definiscono composti contenti uno scheletro di Formula 13
In un primo aspetto, l?invenzione riguarda un processo di preparazione di un composto di formula 11, che comprende
a) la reazione di un composto di formula 14
NH2 >C=NRNH2NH2NH2 >C=NRNH2NH2NH2dove R1-R13 sono definiti come sopra;
con un composto di formula 15
in cui R14 ? un gruppo protettore rimuovibile per catalisi con un metallo di transizione e
b) la rimozione del gruppo protettore.
Preferibilmente, si impiegano composti di formula 14
in cui:
R1, R3, R4, R8, R9, uguali o diversi fra loro, sono scelti tra H, C1-C10 alchile, C2-C10 alchenile, C2-C10 alchinile, C3-C8 cicloalchile, C6-C10 arile, C3-C10 eteroarile eventualmente sostituiti o intervallati con uno o pi? gruppi G uguali o diversi, dove G ? definito come sopra;
R2, R6, R7, R10, R11, uguali o diversi, sono scelti tra H, C1-C10 alchile, C2-C10 alchenile, C2-C10 alchinile, C3-C8 cicloalchile, C3-C10 arile, C3-C10 eteroarile, -OH, -SH, -NH2, -NH-, -N<, eventualmente sostituiti o intervallati da uno o pi? gruppi G? uguali o diversi, dove G? ? definito come sopra;
R5= H, C1-C5 alchile, C2-C5 alchenile, C2-C5 alchinile, C3-C6 cicloalchile;
R2 e R5 insieme possono formare un cicloalchile a 3, 4, 5, 6 membri eventualmente sostituito o intervallato da uno o pi? gruppi G, dove G ? definito come sopra;
R6 e R7 insieme possono formare un gruppo =Y, dove Y= ? CH2, O, S, NH, N-; R1 e R6 insieme possono formare un cicloalchile a 3, 4, 5, 6 membri eventualmente sostituito o intervallato da uno o pi? gruppi G uguali o diversi, dove G ? definito come sopra.
Pi? preferibilmente, i composti di formula 14 sono scelti tra paclitaxel 2, docetaxel 3, cabazitaxel 4, larotaxel 16, ortataxel 17, BMS-184476 18, tesetaxel 19, milataxel 20, SB-T-1214 21, SB-T-1216 22, SB-T-12160223 , SB-T-1285424, docetaxel-f3-t-Boc 25.
Preferibilmente si utilizzano composti di formula 15
dove R14 ? allile, benzile, 1,1-dimetil-2-butenile; pi? preferibilmente, si utilizza un composto di formula 15
dove R14 ? allile.
I composti di formula 15, in particolare quello in cui R14 ? allile, rappresentano un secondo aspetto dell?invenzione.
Tipicamente il composto di formula 15 in cui R14= allile si caratterizza come segue:
? lo spettro X-RPD mostra una struttura cristallina e comprende riflessioni distintive, espresse come angoli 2?? e con intensit? relativa maggiore o uguale a 5%, approssimativamente pari a: 4.95; 8.27; 21.33 (? 0.2). Pi? in dettaglio, lo spettro X-RPD del composto di formula 15 mostra una struttura cristallina e comprende riflessioni distintive, espresse come angoli 2?? e con intensit? relativa maggiore a 1%, approssimativamente pari a: 3.22, 4.95, 6.60, 8.27, 11.61, 13.29, 20.02, 20.75, 21.33, 21.97, 23.41, 24.23, 37.21, 38.98, 40.75 (? 0.2). Ancora pi? in dettaglio, lo spettro X-RPD del composto di formula 15 mostra una struttura cristallina e comprende riflessioni distintive, espresse come angoli 2??, approssimativamente pari a: 3.22, 4.95, 6.60, 8.27, 9.93, 11.61, 13.29, 20.02, 20.75, 21.33, 21.97,
23.41, 24.23, 37.21, 30.20, 33.73, 34.20, 38.98, 40.75, 42.57 (? 0.2); ? lo spetto NMR mostra picchi a 5.9, 5.2, 4.5, 2.3-2.1, 1.5, 1.2 ppm.
In un terzo aspetto, l?invenzione riguarda un processo di prepaerazione di un composto di formula 15.
Con particolare riferimento al primo aspetto, l? invenzione riguarda un processo che comprende i seguenti passaggi:
a) reazione del composto di formula 15 con un composto di formula 14 in presenza di un agente condensante a dare il composto 26
b) rimozione del gruppo R14 dal composto 26 per catalisi con un metallo di
transizione a dare un composto di formula 11
In un aspetto maggiormente preferito, l?invenzione riguarda un processo di preparazione di ODDA-paclitaxel 5 che comprende i seguenti passaggi:
a') reazione di un composto di formula 15 con paclitaxel 2 in presenza di un agente condensante a dare il composto 27;
b') rimozione del gruppo R14 per catalisi con un metallo di transizione a dare ODDA-paclitaxel di formula 5
Ai passaggi a) e a?) l?agente condensante utilizzato ? scelto tipicamente tra N,N?-dicicloesilcarbodiimmide (DCC), etil dimetilaminopropil carbodiimmide (EDC), N,N?-diisopropilcarbodiimmide (DIC), N,N?-di-tert-butilcarbodiimmide, 1,3-bis(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-ilmetil)carbodiimmide (BDDC), N-cicloesil-N?-(2-morfolinoetil)-carbodiimmide metil-p-toluenesolfonato (CMC); preferibilmente etil dimetilaminopropil carbodiimmide (EDC).
Ai passaggi a) e a?) il solvente utilizzato ? scelto tipicamente tra diclorometano (CH2Cl2), tetraidrofurano (THF), dimetilformammide (DMF), dimetilacetammide (DMA) e dimetilsolfossido (DMSO); preferibilmente diclorometano (CH2Cl2).
Ai passaggi a) e a?) la miscela di reazione ? mantenuta ad una temperatura tra 0?C e 50?C; preferibilmente tra 20?C e 30?C.
Ai passaggi b) e b?) per la rimozione del gruppo protettore si utilizza un catalizzatore metallico, preferibilmente un catalizzatore al palladio a scelta tra Pd(Ph3)4, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, PdCl2, Pd(OAc)2 e PdCl2(PPh3)2.
Ai passaggi b) e b?) il catalizzatore metallico ? utilizzato in combinazione con una base organica come morfolina, piridina, pirrolidina o in combinazione con trifenilfosfina (PPh3) ed un agente riducente come ammonio formiato o trietilammonio formiato.
Tipicamente, Pd(Ph3)4 ? utilizzato in combinazione con una base organica come morfolina, piridina, pirrolidina; Pd(dba)2, Pd2(dba)3 sono utilizzati in combinazione con 2-3 equivalenti di PPh3 e con una base organica come morfolina, piridina, pirrolidina; PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2 sono utilizzati in combinazione con 2-3 equivalenti di PPh3 ed un agente riducente come ammonio formiato o trietilammonio formiato.
Tali blande condizioni di deprotezione sono particolarmente vantaggiose: infatti, rispetto a quelle note, evitano l?utilizzo di reagenti fluorurati, altamente tossici e che richiedono a livello industriale impianti ad hoc. Inoltre, tali catalizzatori metallici permettono di rimuove il gruppo protettore in maniera altamente selettiva, evitando di intaccare le altre funzionalit? esteree presenti nei composti di formula 26 e 27 e, di conseguenza, la formazione di ulteriori impurezze indesiderate.
Il catalizzatore utilizzato ? rimosso, al termine della reazione, per lavaggio con una soluzione acquosa di cisteina, cisteina cloridrato, N-acetilcisteina o carbone.
I composti di formula 14 ottenuti al passaggio b) e ODDA-paclitaxel 5 ottenuto al passaggio b?) sono isolati, dopo una dissoluzione in un alcol, come metanolo, etanolo, isopropanolo, preferibilmente metanolo, e precipitazione, preferilmente per precipitazione da un anti-solvente, come acqua. Tale passaggio ? particolarmente vantaggioso: infatti, secondo i processi noti ODDA-PTX 5 ? ottenuto, dopo concentrazione a secco per rimozione del solvente, in forma di solido vetroso, mentre secondo il processo della presente invenzione ? ottenuto, dopo precipitazione e filtrazione in forma di polvere. L?isolamento del composto 5 per precipitazione e filtrazione rappresenta una non trascurabile semplificazione del processo, poich? permette sia di ridurre i tempi e i costi relativi alla concentrazione a secco, sia di ottenere il prodotto in forma non vetrosa; i solidi ottenuti in tale forma sono solitamente di difficile gestione a livello industriale poich?, per l?estrema durezza, possono causare danni agli impianti e sono di difficile recupero, con annessa perdita di prodotto o necessit? di ripetuti passaggi di dissoluzione e concentrazione.
Tra i passaggi, a)-b) ed i passaggi a?)-b?), il processo del?invenzione prevede la dissoluzione del grezzo di reazione ottenuto ai passaggi a)-a?) in una soluzione idroalcolica, ottenuta per miscelazione di acqua ed un alcol scelto tra metanolo, etanolo, propanolo, isopropanolo, butanolo, isobutanolo, tert-butanolo, preferibilmente metanolo, e il lavaggio della soluzione ottenuta con un solvente apolare scelto tra pentano, esano, eptano, cicloesano, toluene, preferibilmente eptano.
Quando il composto di formula 14 ? il paclitaxel 2, il lavaggio con un solvente apolare ? sorprendentemente vantaggioso, poich? permette di eliminare selettivamente il composto ODDA-PTX-ODDA di formula 8senza perdite del composto di formula 27.
Con particolare riferimento al terzo aspetto, il composto 15 ? ottenuto mediante reazione del composto di formula 6 con un alcol di formula 28, in cui R14? scelto preferibilmente tra allile, benzile, 1,1-dimetil-2-butenile, catalizzata da un acido di Lewis o di Br?nstedt, come acido p-toluensolfonico, acido solforico, HfCl4, FeCl3, Sc(OTf)3, TiO(acac)2, preferibilmente acido p-toluensolfonico, a dare il composto di formula 15
Tipicamente l?alcol di formula 28 pu? essere utilizzato in quantit? compresa tra 0,5-5 equivalenti, preferibilmente 2 equivalenti.
Tipicamente il solvente utilizzato ? scelto tra xilene, mesitilene, etilbenzene; preferibilmente toluene.
Tipicamente la miscela di reazione ? scaldata a temperatura compresa tra 50-150?C; preferibilmente, tra 80-110?C.
Tipicamente, la miscela di reazione ? raffredata ad una temperaura compresa tra -10- 30?C; preferibilmente, tra 20-25?C.
Il processo di protezione del composto di formula 6 secondo l?invenzione ? particolarmente vantaggioso: infatti, mentre la protezione descritta in WO 2017/053391 e WO 2021/007322 richiede un passaggio cromatografico per la purificazione e l?isolamento del risultante composto di formula 9, gli esteri di formula 15 sono purificati mediante successive estrazioni con solvente e una cristallizzazione finale. Pi? in particolare, il processo di purificazione e isolamento dei composti di formula 15, preferibilmente di quello in cui R14 ? allile, comprende i seguenti passaggi:
a) dissoluzione del composto di formula 16 grezzo in una soluzione idroalcolica basica a dare la soluzione A;
b) lavaggio della soluzione A con un solvente apolare a dare una soluzione B (fase idroalcolica) e una soluzione C (fase organica);
c) acidificazione della soluzione B fino a pH=3 a dare una sospensione D;
d) estrazione della sospensione D con un solvente apolare a dare una soluzione E;
e) concentrazione della soluzione E a pressione ridotta a dare un composto di formula 16 parzialmente purificato;
f) sospensione del composto di Formula 16 parzialmente purificato in un alcol a dare una sospensione F;
g) riscaldamento della sospensione F a dare una soluzione G;
h) cristallizzazione del composto di formula 16 per raffreddamento della soluzione G a dare una sospensione H;
i) isolamento dalla soluzione H del composto di formula 16 cristallizzato.
A scopo di chiarezza, al passaggio c) per soluzione idroalcolica basica si intende una soluzione di acqua ed un alcol a scelta tra metanolo, etanolo, propanolo, isolpropanolo, preferibilemnte metanolo, in cui viene aggiunta una base inorganica scelta fra NaHCO3 e KHCO3, fino al raggiungimento di un pH compreso nell?intervallo 8 e 9.
Tipicamente, al passaggio d) il solvente apolare ? scelto fra pentano, esano, eptano, cicloesano, toluene, benzene; preferibilmente, eptano.
Tipicamente, al passaggio e) l?acido utilizzato ? un acido minerale quale HF, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H3PO4; preferibilmente HCl.
Tipicamente, al passaggio f) il solvente apolare ? scelto fra pentano, esano, eptano, cicloeano, toluene, benzene; preferibilmente, toluene.
Tipicamente, al passaggio h) l?alcol ? scelto fra metanolo, etanolo, propanolo, isopropanolo, butanolo, iso-butanolo, ter-butanolo; preferibilmente, metanolo.
Tipicamente, al passaggio i) la soluzione ? scaldata fra 30-90?C; preferibilmente tra 35-60?C; pi? preferibilmente, a 40?C.
Il processo di protezione del composto di formula 6 dell?invenzione ? ulteriormente vantaggioso poich? permette di ridurre la quantit?, oltre al composto di formula 6 non reagito e il composto di formula 28, anche dei composti di formula di formula 29, presenti come impurezze nel composto 6, i relativi composti diprotetti di formula 30 ei composti monoprotetti di Formula 31. In particolare, la quantit? dei singoli composti 6, 28-31, valutata per analisi HPLC come Area%, ? ridotta di almeno il 20%, il 25%, il 30%, il 35%, il 40%, il 45%, il 50%, il 55%, il 60%, il 65%, il 70%, il 75%, lo 80%, lo 85%, il 90, il 95% o il 99%. A scopo di chiarezza, la quantit? dei singoli composti ? ridotta indipendentemente l?uno dall?altro, ad esempio la quantit? del compsoto di formula 6 pu? essere ridotta del 90% mentre la quantit? del composto di formula 30 pu? essere ridotta del 60%.
Inoltre, l?eliminazione del passaggio cromatografico, presente nei processi noti, ma che non permette di eliminare efficientemente i composti indesiderati 28-31, ? vantaggiosa poich? permette di ottenere un processo pi? facilmente scalabile.
Sezione sperimentale
Sono stati utilizzati i seguenti reagenti e solventi commercialmente disponibili: etanolo assoluto (?EtOH abs.?) (purezza GC > 99%);
etanolo (?EtOH?) (purezza GC ? 95%), (grado tecnico);
acetato d?etile (?AcOEt?) (purezza GC > 95%), (grado tecnico); diclorometano (?CH2Cl2?) (stabilizzato con amilene, purezza ? 98%); bicarbonato di potassio (?K2CO3?) (purezza ? 95%);
cloruro di sodio (?NaCl?) (purezza ? 95%), (grado tecnico);
acido cloridrico 37% (?HCl 37%);
toluene (?PhMe?) (purezza HPLC ? 99,7%);
metanolo (?MeOH?) (purezza HPLC ? 99,9%);
tetraidrofurano (?THF?) (purezza HPLC ? 99,9%);
palladio acetato (?Pd(OAc)2?) 98%;
trifenilfosfina (?PPh3?) (purezza HPLC ? 99%);
trietilammina (?Et3N?) (purezza GC ? 99%);
acido formico (?HCOOH?) (purezza ? 98%);
alcol allico (purezza GC ? 99,5%);
eptano (purezza GC ? 99%)
Le analisi HPLC sono state eseguite mediante un apparato HPLC consistente di una pompa quaternaria, un autocampionatore termostatato, un comparto colonna ed un rivelatore UV/VIS, utilizando una colonna Zorbax SB-C8 (l =150 mm, i.d. = 4.6 mm, dimensione particellare= 3,5 ?m) e come fase mobile i solventi A (acqua 100 ppm HCOOH) e B (CH3CN 100 ppm HCOOH).
Esempio 1 - Metodo di preparazione di acido mono-allil-ottadecandioico (allil-ODDA)
Alcol allilico (1,85 g, 31,8 mmol) ? stato aggiunto ad una soluzione di ODDA (5 g, 15,9 mmol) e pTSA?H2O (150 mg, 0,79 mmol) in toluene (185 mL) riscaldata a 90?C; tale soluzione dapprima ? stata mantenuta a riflusso per 4 ore, rimuovendo cos? l?acqua per distillazione azeotropica, quindi raffreddata a temperatura ambiente, filtrata su celite e, infine, concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto ? stato disciolto in una miscela MeOH/H2O (150 mL) a pH=8 (1,26 g of KHCO3) e lavato con eptano (3 x 150 mL). Le fasi idrometanoliche sono state acidificate a pH=3 per aggiunta di HCl 1 M, fino all?ottenimento di una sospensione, in seguito estratta con toluene (2 x 250 mL). Le fasi tolueniche sono state separate e concentrate a pressione ridotta. Il residuo ottenuto ? stato sospeso in metanolo, scaldato a 40?C fino a completa dissoluzione e, infine, raffreddato a temperatura ambiente, con l?ottenimento di un precipitato solido. Tale solido, isolato come polvere bianca, ? stato isolato per filtrazione e essiccato a 40?C per 24 ore; (2,0 g, resa= 35%).
<1>H-NMR: 5.9 ppm (1H, m); 5.2 ppm (2H, m); 4.5 ppm (2H, m); 2.3-2.1 ppm (4H, m); 1.5 ppm (4H, m); 1.2 ppm (24H, m).
Esempio 2 - Metodo di preparazione di allil-ODDA-Paclitaxel
Paclitaxel (3,33g, 3,90 mmol), mono-allil-ODDA (1,38 g, 3,90 mmol) e DMAP (52 mg, 0,43 mmol) sono stati disciolti in CH2Cl2 (27 mL) in atmosfera d?azoto; a tale soluzione, una soluzione di EDC?HCl (1,34 g, 6,98 mmol) in CH2Cl2 (27 mL) ? stata aggiunta goccia a goccia in 30 minuti. La miscela di reazione ottenuta, dopo essere stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 1,5 ore, ? stata lavata con HCl0.5M (2 x 50 mL) e 15% soluzione satura di NaCl (50 mL); le fasi organiche state riunite e concentrate a pressione ridotta. Il solido ottenuto ? stato discolto il MeOH (60 mL) e in tale soluzione ? stata gocciolata acqua (6 mL); la soluzione idroalcolica ? stata lavata con eptano (3 x 30 mL), quindi con soluzione satura di NaCl (70 mL) e, infine, ? stata estratta con CH2Cl2 (3 x 50 mL). Dopo concentrazione a pressione ridotta delle fasi organiche riunite ed essicamento, ? stato ottenuto un solido bianco vetroso (4,43 g, resa= 95%).
Esempio 3 - Metodo di preparazione di ODDA-Paclitaxel
In atmosfera d?azoto, ad una soluzione di Pd(OAc)2 (8,3 mg, 0,04 mmol) e PPh3 (19,5 mg, 0,07 mmol) in THF (1,5 mL) ? stata aggiunta a temperatura ambiente una miscela di HCOOH (0,28 mL, 7,44 mmol) e Et3N (1,28 mL, 9,21 mmol) in THF (3,6 mL); a tale miscela, mantenuta sotto vigorosa agitazione, ? stata aggiunta una soluzione di allil-ODDA-Paclitaxel e la miscela ottenuta ? stata agitata fino a completa conversione. La miscela di reazione ? stata quindi diluita con AcOEt (50 mL) e lavata con HCl 0.5M (50 mL) e con soluzione satura di NaCl (50 mL). Le fasi organiche riunite sono state concentrate sotto vuoto; il residuo ottenuto ? stato disciolto in CH2Cl2 (20 mL) e lavato con una soluzione acquosa di cisteina cloridrato (0,3 g in 20 mL di acqua) a 40?C per 24 ore.
Le fasi organiche sono state concentrate sotto vuoto e il residuo ottenuto (4,1 g) ? disciolto in EtOH (12 mL) e tale soluzione ? stata lentamente gocciolata in acqua (36 mL), sotto agitazione per un?ora e a temperatura ambiente, con ottenimento di una sospensione. Tale sospensione ? stata quindi filtrata e lavata con una miscela di EtOH:H2O (1:3, 8 mL). Il solido ? stato ottenuto come polvere bianca ? essicato sotto vuoto a 45?C per 24 ore (2,82 g, resa = 66%).
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Un processo di preparazione di un composto di formula 11
- che comprende: a) reazione di un tassano di formula 14
- con un composto di formula 15
- in cui: R1, R3, R4, R8, R9 , uguali o diversi, sono scelti tra: H, alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile, arile, eteroarile, che possono essere a loro volta sostituiti o intervallati da uno o pi? gruppi G uguali o diversi fra loro, dove G=-OH, -SH, -NH2, alogeno, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, -NHR12, -NR12R13 >C=O, >C=S, >C=NH, >C=NR12, -C(O)R12,-C(O)H -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)alogeno, -C(O)OR12, -C(O)SR12, -C(O)NHR12, -C(O)NR12R13, -OC(O)OR12, -OC(O)NHR12, -NHC(O)NHR12, -NHC(S)NHR12; R2, R6, R7, R10, R11, uguali o diversi, sono scelti tra: H, alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile, arile, eteroarile, -OH, -SH, -NH2, -NH-, -N<, che possono essere a loro volta sostituiti o intervallati da uno o pi? gruppi G? uguali o diversi fra loro, dove G?= -OH, -SH, -NH2, alogeno, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, -NHR12, -NR12R13, >C=O, >C=S, >C=NH, >C=NR12, -C(O)R12, -C(O)H -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)alogeno, -C(O)OR12, -C(O)SR12, -C(O)NHR12, -C(O)NR12R13, -OC(O)OR12, -OC(O)NHR12, -NHC(O)NHR12, -NHC(S)NHR12; R5= H, alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile; R12 e R13, uguali o diversi, sono scelti tra: H, alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile, arile, eteroarile, che possono essere a loro volta sostituiti o intervallati da uno o pi? gruppi X uguali o diversi fra loro, dove X= -CH3, -CH2-, -CH<, -OH, -SH, -NH2, alogeno, -CN, -NO2, -O-, -S-, -NH-, -N<, >C=O, >C=S, >C=NH, >C=N-, -C(O)H -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)alogeno, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)NH-, -C(O)N<, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(S)NH-; R2 e R5 insieme possono formare un cicloalchile a 3, 4, 5, 6 membri eventualmente sostituito o intervallato da uno o pi? gruppi G, dove G ? definito come sopra; R6 e R7 insieme possono formare un gruppo =Y, dove Y= CH2, =O, =S, =NH, =N-; R1 e R6 insieme possono formare un cicloalchile a 3, 4, 5, 6 membri eventualmente sostituito o intervallato da uno o pi? gruppi G uguali o diversi, dove G ? definito come sopra; R8 e R10 insieme possono formare un cicloalchile a 3, 4, 5, 6 membri eventualmente sostituito o intervallato da uno o pi? gruppi G uguali o diversi, dove G ? definito come sopra; e R14 ? un gruppo protettore rimuovibile per catalisi con un metallo di transizione, b) rimozione del gruppo protettore. 2. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui nel tassano di formula 14
- R1, R3, R4, R8, R9, uguali o diversi, sono scelti tra: H, C1-C10 alchile, C2-C10 alchenile, C2-C10 alchinile, C3-C8 cicloalchile, C6-C10 arile, C3-C10 eteroarile eventualmente sostituiti o intervallati con uno o pi? gruppi G uguali e o diversi, dove G ? definito come sopra; R2, R6, R7, R10, R11, uguali o diversi, sono scelti tra: H, C1-C10 alchile, C2-C10 alchenile, C2-C10 alchenile, C3-C8 cicloalchile, C6-C10 arile, C3-C10 eteroarile, -OH, -SH, -NH2, -NH-, -N<, eventualmente sostituiti o intervallati da uno o pi? gruppi G? uguali o diversi fra loro, dove G? ? definito come sopra; R5= H, C1-C5 alchile, C2-C5 alchenile, C2-C5 alchinile, C3-C6 cicloalchile; R2 e R5 insieme possono formare un cicloalchile a 3, 4, 5, 6 membri eventualmente sostituito o intervallato da uno o pi? gruppi G, dove G ? definito come sopra; R6 e R7 insieme possono formare un gruppo =Y, dove Y= CH2, O, S, NH, N-; R1 e R6 insieme possono formare un cicloalchile a 3, 4, 5, 6 membri eventualmente sostituito o intervallato da uno o pi? gruppi G uguali o diversi, dove G ? definito come sopra. 3. Il processo secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui il tassano di formula 14 ? scelto tra paclitaxel 2, docetaxel 3, cabazitaxel 4, larotaxel 16, ortataxel 17, BMS-184476 18, tesetaxel 19, milataxel 20, SB-T-121421, SB-T-121622, SB-T-121602 23 , SB-T-12854 24, docetaxel-f3-t-Boc 25. 4. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui R14 ? allile, benzile, 1,1-dimetil-2-butenile. 5. Il processo secondo le rivendicazioni 1 e 4, in cui R14 ? allile. 6. Il processo secondo una delle precedenti rivendicazioni, che comprende i seguenti passaggi: a) reazione di un composto di formula 15 con un composto di formula 14 in presenza di un agente condensante a dare il composto 26
- b) rimozione del gruppo R14 dal composto 26 per catalisi con un metallo di transizione a dare ODDA-tassano di formula 11.
- 7. Il processo secondo la rivendicazione 6, che comprende i seguenti passaggi: a?) reazione dell?acido ottadecandioico mono-protetto di formula 15 con paclitaxel 2 in presenza di un agente condensante a dare il composto 27;b?) rimozione del gruppo R14 per catalisi con un metallo di transizione a dare ODDA-paclitaxel di formula 5.
- 8. Il processo secondo una delle precedenti rivendicazioni, in cui il catalizzatore metallico ? scelto tra Pd(Ph3)4, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2.
- 9. Il processo secondo una delle precedenti rivendicazioni che comprende un lavaggio con un solvente apolare scelto tra pentano, esano eptano, cicloesano, toluene.
- 10. Il processo secondo una delle precedenti rivendicazioni che comprende l?isolameto del composto di formula 11 per precipitazione.
- 11. Il processo secondo una delle precedenti rivendicazioni in cui i composti di formula 11 presentano una quantit? di composti di formula 8 e 12 inferiore al 10%.
- 12. Un processo di preparazione di un composto di formula 15per reazione di un composto di formula 6 con un composto di formula 28in cui R14 ? allile, benzile o 1,1-dimetil-2-butenile.
- 13. Il processo secondo la rivendicazione 12 che comprende un lavaggio con un solvente apolare scelto fra pentano, esano, eptano, cicloeano, toluene, benzene.
- 14. Il processo secondo la rivendicazione 13 che comprende un passaggio di cristallizzazione.
- 15. Il composto di Formula 15in cui R14 ? allile, benzile o 1,1-dimetil-2-butenile.
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