KR20180019223A - 신규한 하이드록시에스테르 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (I)의 화합물.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, Ra, Rb, A 및 n은 설명에 정의된 바와 같다. 암 치료에 사용하기 위한 이들을 함유하는 약제.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, Ra, Rb, A 및 n은 설명에 정의된 바와 같다. 암 치료에 사용하기 위한 이들을 함유하는 약제.
Description
본 발명은 신규한 하이드록시에스테르 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하고, 아폽토시스(apoptosis) 및 암종학(cancerology) 분야에서 매우 귀중한 약리학적 특징을 갖는다.
아폽토시스 또는 예정된 세포사는 배아 발생 및 조직 항상성의 유지에 중요한 생리 과정이다.
아폽토틱-형 세포사(apoptotic-type cell death)는 형태학적 변화, 예를 들어, 핵의 응축, DNA 단편화 및 또한 세포의 주요 구조적 요소에 손상을 초래하여 이의 분해 및 치사를 유도하는 카스파아제의 활성화와 같은 생화학적 현상을 포함한다. 아폽토시스 과정의 조절은 복잡하며, 여러 세포 내 신호전달 경로의 활성화 또는 억제를 포함한다[Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656].
아폽토시스의 조절이상은 특정 병리학에 관여한다. 증가된 아폽토시스는 퇴행성신경 질환, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 치매와 관련된다. 반대로, 아폽토시스의 실행 결여는 암 및 이들의 화학내성의 발달, 자가면역 질환, 염증 질환 및 바이러스 감염에서 중요한 역할을 수행한다. 따라서, 아폽토시스의 부재는 암의 표현형 시그니쳐(signature) 중 하나이다[Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70].
Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질은 많은 병리학과 관련이 있다. 많은 유형의 암, 예를 들어, 대장암(colon cancer), 유방암(breast cancer), 소-세포 폐암(small-cell lung cancer), 비-소-세포 폐암(non-small-cell lung cancer), 방광암(bladder cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 만성 림프 백혈병(chronic lymphoid leukaemia), 림프종(lymphoma), 골수종(myeloma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 췌장암, 등에서의 Bcl-2 패밀리 단백질의 관련성은 기술되어 있다. Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질의 과발현은 종양 형성, 화학요법에 대한 내성 및 암에 걸린 환자의 임상적 예후와 관련된다. 특히, 항-아폽토시스 Bcl-2 패밀리 구성원인 Mcl-1은 다양한 유형의 암에서 과발현된다[Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905]. 따라서, Bcl-2 패밀리의 단백질의 항-아폽토시스 활성을 억제하는 화합물에 대한 치료학적 요구가 있다.
신규하다는 점 이외에, 본 발명의 화합물은 아폽토시스 결함을 포함하는 병리학 예를 들어, 예를 들어, 암, 및 면역 및 자가-면역 질환의 치료에서 이들을 사용가능하게 하는 아폽토시스 유도 특성(pro-apoptotic properties)을 갖는다.
본 발명은 더욱 특히, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 회전장애이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
◆ A는 기 
를 나타내며, 여기에서, 1은 산소 원자에 연결되고, 2는 페닐 고리에 연결되며,
◆ R1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, -NR11R11', -Cy6, 또는 할로겐 원자를 나타내며,
◆ R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9’, -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5) 중 하나의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그래프팅되는 경우, 이들을 지니는 탄소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 생성된 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -NR11R11', -알킬(C0-C6)-Cy1 , 또는 옥소로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R6, R7)의 치환기는, 2개의 인접한 탄소 원자에 그래프팅되는 경우, 이들을 지니는 탄소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 생성된 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -NR11R11', -알킬(C0-C6)-Cy1, 또는 옥소로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R8은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, -Cy3, -알킬(C1-C6)-Cy3, -알케닐(C2-C6)-Cy3, -알키닐(C2-C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -알키닐(C2-C6)-O-Cy3, -Cy3-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy4, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)-R12, 또는 -C(O)-NR12R12'를 나타내며,
◆ R9 및 R9'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -알킬(C0-C6)-Cy1을 나타내거나,
쌍 (R9, R9')의 치환기는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는, 5 내지 7개 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 해당 질소는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며, 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R10은 -Cy1, -Cy1-알킬(C0-C6)-Cy2, -Cy1-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy2, -Cy1-알킬(C0-C6)-NR9-알킬(C0-C6)-Cy2, -Cy1-Cy2-O-알킬(C0-C6)-Cy5, -C(O)-NR9R9', -NR9R9', -OR9, -NR9-C(O)-R9', -O-알킬(C1-C6)-OR9, -SO2-R9, -C(O)-OR9, 또는 -NH-C(O)-NH-R9를 나타내며,
◆ R11, R11', R12 및 R12'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R13은 수소 원자, 하이드록시 기, 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ Rb는 -O-C(O)-O-Rc 기, -O-C(O)-NRcRc' 기, 또는 -O-P(O)(ORc)2 기를 나타내며,
◆ Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, 사이클로알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (Rc, Rc')의 치환기는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는, 5 내지 7개 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하며, 해당 질소는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5 및 Cy6은 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,
◆ n은 0 또는 1의 정수이며,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐 기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 지니며 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개 고리원으로 이루어진 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭 기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개 고리원을 함유하고 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 융합, 브리징, 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭 기를 의미하는 것으로 이해되고,
그렇게 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 기는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소(또는, 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 치환되는 것이 가능하고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해되며, 상기 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해된다.
약학적으로 허용되는 산으로는, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염기로는, 비제한적으로, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
유리하게, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택된 기 중 적어도 하나는 수소 원자를 나타내지 않는다.
더욱 특히, 바람직한 것으로 제공되는 화학식 (I)의 화합물은 n이 1의 정수인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 유리한 가능성은 하기 화학식 (I-a)의 화합물로 이루어진다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, R13 및 A는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 할로겐 원자를 나타낸다. 더욱 바람직하게, R1은 메틸 기, 에틸 기, 브롬 원자 또는 염소 원자를 나타낸다.
회전장애이성질체는 단일 결합에 대한 장해된 회전 때문에 발생하는 입체이성질체이며, 여기서, 입체 스트레인 또는 다른 기여 인자에 기인한 에너지 차이가 개별적인 이형태체의 분리를 가능하게 하기에 매우 충분한 회전에 대한 장벽을 생성시킨다. 본 발명에 따른 화합물의 경우에, 회전장애이성질체는 다음과 같다:
바람직한 회전장애이성질체는 (5S a )이다.
바람직하게는, R13은 수소 원자를 나타낸다.
유리하게, R2는 할로겐 원자, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게, R2는 메톡시 기, 하이드록시 기, 불소 원자, 브롬 원자 또는 염소 원자를 나타낸다. 더욱더 바람직하게, R2는 염소 원자를 나타낸다.
R3는 유리하게 수소 원자, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기 또는 -O-알킬(C1-C6)-NR9R9를 나타낸다. 유리하게, R3은 -O-알킬(C1-C6)-NR9R9'을 나타낸다.
본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, 
은 
을 나타내며, 여기에서, R1, R9 및 R9'는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
발명의 바람직한 화합물에서, 
은 
을 나타내며, 여기에서, R9 및 R9'는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
R4 및 R5은 바람직하게는, 수소 원자를 나타낸다.
유리한 구체예에서, 쌍 (R1, R5)의 치환기는 동일하며, 쌍 (R2, R4)의 치환기는 동일하다. 본 발명의 바람직한 화합물에서, 쌍 (R1, R5)의 치환기는 동일하고, (C1-C6)알킬 기, 바람직하게, 메틸 기를 나타내며, 쌍 (R2, R4)의 치환기는 동일하고, 할로겐 원자, 바람직하게, 염소 원자 또는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R6은 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기 또는 -O-알킬(C1-C6)-R10 기를 나타낸다. 유리하게, R6은 2,2,2-트리플루오로에톡시 기, 메톡시 기, 2-메톡시에톡시 기 또는 -O-알킬(C1-C6)-R10 기를 나타낸다.
R7은 바람직하게는, 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, 
은 
을 나타내며, 여기에서, R10은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 유리한 가능성은 하기 화학식 (I-b)의 화합물로 이루어진다:
상기 식에서, R1, R6, R9, R9', Ra, Rb, R13 및 A는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R8는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다. 유리하게, R8는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R8는 프로프-1-인-1-일 기, 부트-1-인-1-일 기, 페닐 기 또는 푸란-2-일 기를 나타낸다. 더욱 바람직한 구체예에서, R8는 4-(벤질옥시)페닐 기, 4-(피리딘-4-일메톡시)페닐 기, 4-페닐부트-1-인-1-일 기, 4-플루오로페닐 기 또는 5-플루오로푸란-2-일 기를 나타낸다. 더욱더 바람직하게는, R8는 4-플루오로페닐 기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R9 및 R9'는 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 쌍 (R9, R9')의 치환기는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는 5 내지 7개 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하며, 해당 질소는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 더욱 바람직하게는, R9 및 R9'는 메틸 기를 나타내거나, 쌍 (R9, R9')의 치환기는 함께 4-메틸-피페라지닐 기 또는 4-에틸-피페라지닐 기를 형성한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 쌍 (R9, R9')의 치환기는 함께 4-메틸-피페라지닐 기를 형성한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, R9 및 R9'는 메틸 기를 나타낸다.
유리하게, R10은 -Cy1, -Cy1 -알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy2 또는 -Cy1-알킬(C0-C6)-Cy2을 나타낸다. 더욱 특히, R10은 -Cy1, -Cy1-O-CH2-Cy2, 또는 -Cy1-Cy2을 나타낸다.
Cy1은 바람직하게는, 헤테로아릴 기, 특히, 피리미디닐 기, 피라졸릴 기, 트리아졸릴 기, 피라지닐 기 또는 피리디닐 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, Cy1은 피리미딘-4-일 기, 피라졸-5-일 기, 트리아졸-5-일 기, 피라진-2-일 기 또는 피리딘-4-일 기를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 화합물에서, Cy1은 피리미딘-4-일 기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, Cy1은 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -NR'R" 기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬 기에 의해 치환되는 헤테로아릴 기를 나타내며, R' 및 R"는 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해된다.
Cy2는 바람직하게는, 페닐 기, 피리디닐 기, 피라졸릴 기, 모르폴리닐 기, 푸라닐 기 또는 사이클로프로필 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, Cy2는 페닐 기, 피리딘-2-일 기, 피리딘-3-일 기, 피리딘-4-일 기, 피라졸-1-일 기, 모르폴린-4-일 기, 푸란-2-일 기 또는 사이클로프로필 기를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 화합물에서, Cy2는 페닐 기를 나타낸다.
바람직한 것으로 제공되는 본 발명의 기타 화합물은 R10이 -Cy1-Cy2를 나타내며, Cy1은 피리미디닐 기를 나타내고, Cy2는 페닐 기, 피리디닐 기, 피라졸릴 기, 모르폴리닐 기, 푸라닐 기, 또는 사이클로프로필 기를 나타내는 화합물이다. 더욱더 바람직하게는, R10은 
이며,
여기에서, R14 및 R15는 서로 독립적으로, 수소 원자, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 또는 할로겐 원자를 나타낸다. 바람직한 R14 및 R15 기는 하기와 같다: 수소; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 이소프로폭시; 메톡시에톡시; 플루오로; 하이드록시; 트리플루오로메틸. 유리하게는, R15는 수소 원자를 나타내고, R14는 페닐 기의 오르토 자리에 위치한다.
더욱 특히, 바람직한 것으로 제공되는 화학식 (I)의 화합물은 Ra가 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내는 화합물이다.
유리하게는, Rb는 -O-C(O)-O-(C1-C8)알킬 기; -O-C(O)-O-사이클로알킬 기; -O-C(O)-NRcRc' 기(여기에서, Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 쌍 (Rc, Rc')의 치환기는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는 5 내지 7개 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성함); 또는 -O-P(O)(OH)2 기를 나타낸다.
바람직하게는, Ra는 메틸 기를 나타내며, Rb는 -O-C(O)-O-CH3; -O-C(O)-O-CH2CH3; -O-C(O)-O-CH(CH3)2; -O-C(O)-O-C(CH3)3; -O-C(O)-O-사이클로펜틸; -O-C(O)-O-C8H17; -O-C(O)-N(CH3)2; -O-C(O)-N(CH2CH3)2; -O-C(O)-N-모르폴린; -O-C(O)-NH-(CH2)2-OCH3; -O-C(O)-N[(CH2)2-OCH3]2; 또는 -O-C(O)-N(CH3)(CH2-C(O)-OCH3)로부터 선택되는 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, Ra는 메틸 기를 나타내며, Rb는 -O-C(O)-O-CH2CH3 또는 -O-C(O)-N(CH3)2로부터 선택된 기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물 중에서, 하기가 언급될 수 있다:
- 1-[(메톡시카르보닐)옥시]에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-{[(프로판-2-일옥시)카르보닐]옥시}에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(3차-부톡시카르보닐)옥시]에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-{[(사이클로펜틸옥시)카르보닐]옥시}에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-{[(옥틸옥시)카르보닐]옥시}에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(디메틸카르바모일)옥시]에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(디에틸카르바모일)옥시]에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-{[(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노일]옥시}에틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
- 1-{[(2-메톡시에틸)카르바모일]옥시}에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-{[비스(2-메톡시에틸)카르바모일]옥시}에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-{[(2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일]옥시}에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- (포스포노옥시)메틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸 (2R)-2-{[5-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸 (2R)-2-{[5-{3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(디메틸카르바모일)옥시]에틸 (2R)-2-{[5-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(디메틸카르바모일)옥시]에틸 (2R)-2-{[5-{3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며,
이 방법은 하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여,
화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 생성하고,
화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 추가로 커플링시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 생성하고,
화학식 (VI)의 화합물의 Alk-O-C(O)-에스테르 작용기를 가수분해하여 카르복실산 (VII)을 생성하고,
이를 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성시키고, 이러한 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있으며, 요망되는 경우, 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 임의로 분리되며,
상기 기술된 공정의 과정 중에 적절한 것으로 여겨지는 임의의 시기에, 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기(하이드록시, 아미노...)는 합성에 의해 요구되는 바에 따라 보호되고, 후속하여 탈보호되고, 작용기화될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 한다:
(상기 식에서, A는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며, 이때 1은 염소에 연결되고, 2는 브롬 원자에 연결됨)
(상기 식에서, R6, R7, R13 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, Alk는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타냄)
(상기 식에서, R6, R7, R13, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, Alk는 상기 정의된 바와 같음)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, RB1 및 RB2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 지니는 산소와 함께 임의로 메틸화된 고리를 형성함)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, Alk는 상기 정의된 바와 같음)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)
(상기 식에서, Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음).
화학식 (II), (III), (V) 및 (VIII)의 화합물은 시중에서 입수가능하거나, 문헌에 기술된 통상적인 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해 수득될 수 있다.
본 발명은 또한, 합성 중간체로서, 또한, 아폽토시스 유도제(pro-apoptotic agent)로서 사용하기 위한 화합물로서 화학식 (VI)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (VIA)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 회전장애이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
◆ R2', R3', R4' 및 R5'는 서로 독립적으로 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,
◆ T는 (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)카르보닐옥시(C1-C6)알킬 기 또는 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R1, R6, R7, R13, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명은 합성 중간체로서, 또한, 아폽토시스 유도제로 사용하기 위한 화합물로서 화학식 (VII)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (VIIA)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 회전장애이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
◆ R2', R3', R4' 및 R5'는 서로 독립적으로 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,
◆ R1, R6, R7, R13, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
유리하게, 화학식 (VIA) 및 (VIIA)의 화합물에 있어서, 쌍 (R1, R5')의 치환기가 동일하며, 쌍 (R2', R4')의 치환기가 동일하다.
화학식 (VIIA)의 바람직한 화합물은 (2R)-2-{[5-{3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산이다.
본 발명은 또한, 합성 중간체로서, 또한, 아폽토시스 유도제로 사용하기 위한 화합물로서 화학식 (VI)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (VIB)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 회전장애이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
◆ R5'는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,
◆ T는 (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)카르보닐옥시(C1-C6)알킬 기 또는 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R1, R3, R6, R7, R13, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며,
쌍 (R1, R5')의 치환기는 동일하다.
본 발명은 합성 중간체로서, 또한, 아폽토시스 유도제로 사용하기 위한 화합물로서 화학식 (VII)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (VIIB)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 회전장애이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
◆ R5'는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,
◆ R1, R3, R6, R7, R13, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며,
쌍 (R1, R5')의 치환기는 동일하다.
화학식 (VIIB)의 바람직한 화합물은 (2R)-2-{[5-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산이다.
본 발명의 화합물의 약물학적 연구는 이들 화합물이 아폽토시스 유도 특성을 가짐을 보여주었다. 암성 세포에서 아폽토시스 과정을 재활성화시키는 능력은 암, 및 면역 및 자가-면역 질환의 치료에서 주요 치료학적 관심사이다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 화합물은 화학- 또는 방사선-내성 암의 치료에 유용할 것이다.
치료가 예견되는 암중에서 비제한적으로, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암의 치료가 언급될 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 적어도 하나의 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물로는, 더욱 특히, 경구, 비경구, 비, 피부경유(per-cutaneous), 피부통과(trans-cutaneous), 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것들, 특히, 정제 또는 드라제(dragees), 설하정, 샤셰(sachet), 파켓(paquet), 캡슐, 글로젯(glossettes), 로젠즈(lozenges), 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤 및 음용 또는 주사용 앰플이 언급될 수 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료학적 적응증의 특성 또는 임의의 관련 처치에 따라 변화되며, 1회 이상의 투여로 24시간 당 0.01 mg 내지 1 g 범위이다.
게다가, 본 발명은 또한, 유전자독성물질, 유사분열 저해제, 대사길항물질, 프로테아좀 억제제, 키나아제 억제제 및 항체로부터 선택된 항암제와 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물 및 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
유리하게, 본 발명은 EGFR 억제제와 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 mTOR/PI3K 억제제와 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 MEK 억제제와 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 HER2 억제제와 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
유리하게, 본 발명은 RAF 억제제와 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 EGFR/HER2 억제제와 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 탁산과 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 프로테아좀 억제제, 면역조절제 또는 알킬화제와 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
항암제와 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물의 조합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 경로는 바람직하게는 경구 경로이고, 상응하는 약학적 조성물은 활성 성분의 즉각적인 방출 또는 지연된 방출을 가능하게 할 수 있다. 더욱이, 조합물 중의 화합물은 각각이 활성 성분 중 하나를 함유하는 두 가지의 별도의 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있거나, 활성 성분이 혼합되어 있는 단일의 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 암의 치료에서 방사선요법과 함께 이용될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 모노클로날 항체 또는 이들의 단편과 연결될 수 있거나, 모노클로날 항체와 관련될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 스캐폴드 단백질(scaffold protein)과 연결될 수 있다.
항체 단편은 Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc 타입 또는 이중체(diabodies)의 단편으로서 이해되어야 하고, 이러한 단편은 이들이 유래되는 항체와 동일한 결합 특이성을 일반적으로 지닌다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 항체 단편은 효소, 예를 들어, 펩신 또는 파파인에 의한 소화와 같은 방법, 및/또는 화학적 환원에 의한 이황화물 브릿지의 절단에 의해서 항체로부터 출발하여 얻어질 수 있다. 또 다른 방식으로, 본 발명에 포함되는 항체 단편은 또한 당업자에게는 널리 공지된 유전자 재조합 기술에 의해서 유사하게 얻어질 수 있거나, 그 밖의 다른, 예를 들어, 자동 펩티드 합성기, 예를 들어, Applied Biosystems 등의 회사에 의해서 공급되는 자동 펩티드 합성기에 의한 펩티드 합성에 의해서 얻어질 수 있다.
모노클로날 항체와 관련될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 스캐폴드 단백질은 면역글로불린 접힘(immunoglobulin fold)을 함유하거나 함유하지 않으며 모노클로날 항체와 유사한 결합 능력을 생성시키는 단백질을 의미하는 것으로 이해된다. 당업자는 단백질 스캐폴드를 선택하는 방법을 알고 있다. 더욱 특히, 선택되기 위해서, 그러한 스캐폴드는 다음과 같은 몇 가지 특징을 나타내야 함이 공지되어 있다(Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187): 계통발생적으로 양호한 보존, 잘 공지된 3차원 분자 체제(예를 들어, 결정학 또는 NMR)를 지니는 강한 구조, 작은 크기, 없거나 약간 있는 번역 후 변형, 생산, 발현 및 정제의 용이. 그러한 단백질 스캐폴드는, 이로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 피브로넥틴 및 우선적으로는 제10 피브로넥틴 타입 III 도메인(FNfn10), 리포칼린(lipocalin), 안티칼린(anticalin)(Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75), 스태필로코컬 단백질 A(staphylococcal protein A)의 도메인 B로부터의 단백질 Z 유도체, 티오레독신 A(thioredoxin A) 또는 "안키린 반복부(ankyrin repeat)" (Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), "아르마딜로 반복부(armadillo repeat)", "류신-풍부 반복부(leucine-rich repeat)" 또는 "테트라트리코펩티드 반복부(tetratricopeptide repeat)"와 같은 반복 도메인을 지니는 임의의 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 구조일 수 있다. 독소(예를 들어, 전갈, 곤충, 식물 또는 연체동물 독소) 또는 뉴런 산화질소 합성효소의 단백질 억제제(protein inhibitors of neuronal nitric oxide synthase: PIN)로부터의 스캐폴드 유도체가 또한 언급될 수 있다.
하기 제조물 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
일반적 절차
상업적 공급원으로부터 얻은 모든 시약은 추가의 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 상업적 공급원으로부터 얻었으며 추가의 건조 없이 사용하였다.
플래시 크로마토그래피는 사전-충진된 실리카겔 카트리지가 구비된 ISCO CombiFlash Rf 200i(RediSep ® R f Gold High Performance)에서 수행하였다.
박층 크로마토그래피는 Merck Type 60 F254 실리카겔로 코팅된 5 × 10 cm 판으로 수행하였다.
마이크로파 가열은 Anton Parr MonoWave 또는 CEM Discover® 기계에서 수행하였다.
분취용 HPLC 정제는 달리 명시하지 않는 한, 용리제로서 25mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하여, UV 다이오드 어레이 검출(210 내지 400 nm)에 의해 118mL min-1의 유량으로 흐르는 Gemini-NX® 10 μM C18, 250mm × 50mm i.d. 컬럼이 구비된 Armen Spot Liquid Chromatography 시스템 상에서 수행하였다.
분석 LC-MS: 본 발명의 화합물은, 양성 또는 음성 이온 전자 분무 이온화 방식으로 작동하는, Agilent 6140 quadrupole LC/MS을 구비한 Agilent HP1200 상에서 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광분석(HPLC-MS)에 의해서 특성규명하였다. 분자량 스캔 범위는 100 내지 1350이다. 병렬 UV 검출은 210 nm 및 254 nm에서 수행되었다. 샘플은 5 ㎕ 루프 주입으로 ACN, 또는 THF/H2O(1:1) 중의 1mM 용액으로서 공급되었다. LCMS 분석은 두 기계 상에서 수행되었는데, 그 중 하나는 염기성 용리제에 의해서 작동되었고 다른 하나는 산성 용리제에 의해서 작동되었다.
염기성 LCMS: 다양한/특정의 기간에 걸쳐서 5mM 중탄산암모늄(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)를 사용하는데 100% 용매 A로부터 출발하여 100% 용매 B로 끝나는 구배로, 23℃에서 및 1mL min-1 유량에서의 Gemini-NX, 3 ㎛, C18, 50mm × 3.00mm i.d. 컬럼.
산성 LCMS: 다양한/특정의 기간에 걸쳐서 0.02% v/v 수성 포름산(용매 A) 및 아세토니트릴 중의 0.02% v/v 포름산(용매 B)을 사용하는데 100% 용매 A로부터 출발하여 100% 용매 B로 끝나는 구배로, 40℃에서 및 1mL min-1 유량에서의 ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8 ㎛, 50mm × 4.6mm i.d. 컬럼.
1H-NMR 측정은 용매로서 DMSO-d6 또는 CDCl3를 사용하는 Bruker Avance III 500 MHz 분광계 및 Bruker Avance III 400 MHz 분광계 상에서 수행되었다. 1H NMR 데이터는 내부 표준으로서 용매의 잔류 피크(DMSO-d6의 경우 2.50 ppm 및 CDCl3의 경우 7.26 ppm)를 사용하는, 백만분율(ppm)로 주어지는 델타 값의 형태이다. 분할 패턴은 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quint(오중선), m(다중선), br s(광역 단일선), dd(이중 이중선), td(삼중 이중선), dt (이중 삼중선), ddd(이중의 이중 이중선)로 지정된다.
조합 가스 크로마토그래피 및 저해상도 질량 분광분석은 0.25 ㎛ HP-5MS 코팅을 지니는 15m × 0.25mm 컬럼 및 담체 가스로서 헬륨을 사용하는 Agilent 6850 가스 크로마토그래프 및 Agilent 5975C 질량 분광계 상에서 수행되었다. 이온 공급원: EI+, 70 eV, 230℃, 사중극자: 150℃, 인터페이스(interface): 300℃.
HRMS는 Shimadzu IT-TOF상에서, 이온 공급원 온도 200℃, ESI +/-, 이온화 전압: (+-)4.5 kV에서 측정되었다. 질량 분해능 최소치 10000.
원소 분석은 Thermo Flash EA 1112 Elemental Analyzer 상에서 수행되었다.
약어 목록
약어
명칭
Ac
아세틸
AIBN
2-[(1-시아노-1-메틸-에틸)아조]-2-메틸-프로판니트릴
AtaPhos
비스(디-3차-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)
DCM
디클로로메탄
DIPA
디이소프로필아민
DMF
디메틸포름아미드
DMSO
디메틸 설폭사이드
eq.
당량
Et
에틸
HMDS
헥사메틸디실라잔
iPr
이소프로필
Me
메틸
MeCN, ACN
아세토니트릴
NBS
N-브로모석신이미드
NCS
N-클로로석신이미드
nBu
n-부틸
Ph
페닐
r.t.
실온
t Bu
3차-부틸
tBuXPhos
2-디(3차-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라하이드로푸란
일반적 절차 I
:
단계 A
1 eq. 적절한 알코올 및 1.2 eq. 피리딘을 DCM(1.2 mL/mmol)에 용해시켰다. 1.05 eq. 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 질소하에 -78℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 냉 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 B
1 eq. 제조물 12, 제조물 13 또는 제조물 14를 질소하에 DMF(20 ml/mmol)에 용해시켰다. 6.7 eq. Cs2CO3 및 8 eq. 1-클로로에틸 카르보네이트 시약을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, 이를 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 5mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 입체이성질체의 혼합물로서 적절한 카르보네이트 유도체를 수득하였다.
일반적 절차 II
:
단계 A
1.05 eq. 아민 시약 및 1.15 eq. 피리딘을 1.3mL/mmol DCM에 용해시키고, 그 후, 1 eq. 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 질소하에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 -78℃에서 교반하였다. 냉 혼합물을 여과하였다; 여과물을 30℃ 배쓰를 사용하여 감압(30mbar) 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 3시간 내에 사용하였다.
단계 B
1 eq. 제조물 12, 제조물 13 또는 제조물 14를 질소하에 20ml/mmol DMF에 용해시켰다. 10 eq.의 Cs2CO3, 이어서, 8 eq의 카르바메이트 시약(DMF 중의 단계 A로부터의 미정제 생성물 0.8M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 전환이 달성되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, 이를 에틸아세테이트로 수차례 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하고 용리제로서 5mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 카르바메이트 유도체를 수득하였다.
제조물
1:
5
-
브로모
-4-
클로로
-6-
아이오도
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
단계 A
: 6-아이오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
기계적 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 장착된 2L 둥근바닥 플라스크에 433mL 아세트산, 13mL 황산 및 87mL 물의 용액을 채웠다. 69.3g 3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(0.46mol), 51.9g 과요오드산(0.23mol) 및 104g의 요오드(0.41mol)를 1시간 동안 60℃로 가열된 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 아세트산과 물의 혼합물(5:1)로 세척하고, 이어서, 디에틸 에테르로 세척하였다. 얻어진 베이지색 결정질 고형물을 공기 건조시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.57 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)
단계 B
: 4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘
기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 CaCl2-튜브가 장착된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 113mL의 포스포러스 옥시클로라이드 및 35mL의 N,N-디메틸아닐린(0.29mol)를 채웠다. 75.54g의 6-아이오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(0.27mol)을 5분 동안 나누어서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 미정제 생성물을 빙수에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 냉수, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시켰다. 베이지색 결정질 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)
단계 C: 제조물 1
기계적 교반기, 온도계 및 버블러(bubbler)가 구비된 2 L 둥근 바닥 플라스크에 600mL 아세토니트릴을 채웠다. 84.9g 4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘(0.29mol), 50.9g의 NBS(0.29mol) 및 8.5mL 테트라플루오로붕산 디에틸 에테르 착물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로, 22.9g(0.12mol)의 NBS를 세 번으로 나누어서 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고 추가로 1시간 동안 교반한 후에, 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 공기 건조시켰다. 제조물 1을 베이지색 결정질 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H)
제조물
2:
5
-
브로모
-4-
클로로
-6-
(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘
75.08g 제조물 1(200mmol), 53.63g 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(240mmol), 130g 세슘 카르보네이트(400mmol), 2.245g Pd(OAc)2(10mmol) 및 8.50g tBuX-Phos(20mmol)를 2 L 플라스크에 넣었다. 600mL THF 및 200mL 물을 첨가하고, 이어서, 아르곤 대기 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고, 이어서, 생성물을 여과에 의해서 수거하였다. 미정제 생성물을 250mL 아세토니트릴 중에서 초음파 처리하고, 다시 여과하였다. 제조물 2를 EtOH/THF(2:1)로부터 결정화시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)
제조물 3:
에틸 (2
R
)-2-
아세톡시
-3-(2-
하이드록시페닐
)
프로파노에이트
단계 A:
[2-(
브로모메틸
)페닐]아세테이트
60.07g 2-메틸페닐 아세테이트(400mmol) 및 106.8g NBS(600mmol)를 1L 플라스크에 넣었다. 500mL 사이클로헥산을 첨가하고, 그 후 강하게 교반하면서 3.284g AIBN(20mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 80℃에서 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과 제거하고 사이클로헥산으로 세척하였다. 모액을 감압하에 농축하고, 미정제 생성물을 추가의 정제없이 단계 B에 사용하였다.
단계 B:
제조물 3
23.10g 무수성 LiCl(545mmol) 및 65.36g 무수성 ZnCl2 (479.6mmol)를 2L 플라스크에 넣고, 그 후 1시간 동안 0.1mmHg 하에 160℃에서 건조시켰다. 아르곤 대기하에 실온으로 냉각시킨 후, 26.49g 마그네슘 터닝(1090mmol) 및 1L 무수의 사전-냉각된 (0℃) THF를 첨가하였다. 생성 혼합물을 아이스-배쓰 내로 침지시키고, 그 후 30분 동안 교반하였다.
100g [2-(브로모메틸)페닐]아세테이트 - 단계 A로부터의 미정제 생성물 -(~436mmol)를 120mL 무수 THF에 용해시키고 15분에 걸쳐 사전냉각된 무기물에 첨가하였다. 시약의 첨가 후, 생성 혼합물을 0-5℃ 온도를 유지하면서 45분 동안 교반하였다. 혼합물에 64.82mL 에틸 2-옥소아세테이트 (654mmol, 톨루엔 중 50%)를 5분에 걸쳐 첨가하고 생성 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다.
혼합물로부터, 나머지 무기물을 여과에 의해 제거하고, 이어서 500mL MeOH를 여과물에 첨가하였다. 이러한 혼합물을 페놀계 산소로부터 알킬 산소로 분자내 아세틸 기 이동이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물에 30mL 아세트산을 첨가하고, 이어서 휘발물질을 감압하에 증발시켰다. 잔여물에 350mL 물을 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물에 100mL 헥산을 첨가하고, 이를 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 형성된 백색 결정을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하여 거울상이성질체를 수득하고 이를 키랄 크로마토그래피를 통해 분리하였다.
컬럼 : OD; 용리제 : 헵탄/EtOH; 초기에 용리되는 (S)-거울상이성질체를 99.8% ee로 수집하고, 나중에 용리되는 (R)-거울상이성질체를 99.9% ee를 갖는 제조물 3으로서 수집하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
제조물 4:
에틸 (2
R
)-2-
하이드록시
-3-(2-
테트라하이드로피란
-2-
일옥시페닐
)프로파노에이트
단계 A: 에틸 (2R)-2- 아세톡시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
103.3g 제조물 3(409mmol)을 280mL 3,4-디하이드로-2H-피란에 용해시켰다. 300mg 파라-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 첨가하고 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 그 후, 이를 1L 에틸 아세테이트로 희석하고, 200mL NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 이어서 200mL 물로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 그 후, 이를 헵탄/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
단계 B:
제조물 4
137.57g 에틸 (2R)-2-아세톡시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(409 mmol)를 600mL 에탄올에 용해시키고, 이어서, 20mL 소듐 에톡시드 용액(에탄올 중 1M)을 첨가하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 이 부피의 반으로 농축시키고, 이어서 300mL 물 및 300mL 염수를 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 출발 물질의 거울상순도가 보존되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물) δ 7.16 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.04-4.02 (q, 2H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.06-3.04-2.74-2.71 (dd, 2H), 1.95-1.64 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.12-1.10 (t, 3H)
제조물 5:
에틸 (2
R
)-2-[5-
브로모
-6-
(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘
-4-일]옥시-3-(2-테트라-하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트
48.45g 제조물 2(141mmol), 45.63g 제조물 4(155mmol) 및 137.8g Cs2CO3(423mmol)를 2L 플라스크에 넣었다. 1.4L 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 하에 70℃에서 교반하였다. 대략 1L 용매를 감압하에 증발시키고, 이어서, 이를 물로 희석하고, pH를 2M HCl을 사용하여 8로 설정하고, 이어서 이를 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조물 5를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.67-8.66 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.08-7.06 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.87-5.70 (dd, 1H), 5.60-5.55 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.80-3.48 (m, 2H), 3.52-3.49 (dd, 1H), 3.19-3.17 (dd, 1H), 2.09-1.49 (m, 6H), 1.15-1.10 (t, 3H)
C28H26BrFN2O5S에 대한 HRMS 이론치: 600.0730, 실험치: 601.0809/601.0798 (M+H)
제조물
6:
2
-
클로로
-3-
메틸
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)페놀
단계 A:
(4-
브로모
-2-
클로로
-
페녹시
)-
트리메틸
-
실란
20.8g 4-브로모-2-클로로-페놀(100mmol)을 150mL 무수 THF 중에 용해시키고, 이어서 24.2g HMDS(150mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에서 85℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후에, 감압 하에서 농축하여 추가의 정제 없이 사용되는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
단계 B:
4-
브로모
-2-
클로로
-3-
메틸
-페놀
48mL 헥산중의 nBuLi 용액(2.5M, 120mmol)을 아르곤 대기 하에서 -78℃에서 250mL 무수 THF 중 12.1g 무수 DIPA(120mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이후에, 28.0g (4-브로모-2-클로로-페녹시)-트리메틸-실란(100mmol)을 적가하였다. 2.5시간 후에, 21.3g MeI(150mmol)를 적가하고, 이후에, 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 100mL NH4OH 용액 및 200mL NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 진한 물질을 순수한 헥산과 함께 여러 차례(150-150mL 분취액) 환류하고, 경사 분리하여, 검정색 타르를 잔류시켰다. 합친 유기상을 감압 하에서 농축하여 19.0g 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
S단계
C:
(4-
브로모
-2-
클로로
-3-
메틸
-
페녹시
)-
트리메틸
-
실란
20.8g HMDS(129mmol)를 150mL 무수 THF 중 19.0g 4-브로모-2-클로로-3-메틸-페놀(86.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 벌룬 하에 85℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후에, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
단계 D:
제조물 6
250mL 무수 THF 중 25.2g (4-브로모-2-클로로-3-메틸-페녹시)-트리메틸-실란(86.0mmol)의 용액을 아르곤 하에서 -78℃까지 냉각시키고, 이후에, 38mL 헥산 중의 nBuLi 용액(2.5M, 94.6mmol)을 적가하였다. 5분 후에, 19.2g 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(103mmol)을 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 이후에, 혼합물을 200mL NH4Cl 용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 감압 하에서 농축하고, 용리제로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 실리카겔 패드로 통과시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc와 헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 제조물 6을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
제조물 7:
에틸 (2
R
)-2-[(5
S
a
)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3
-d
]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트
186.6g 제조물 5(310.3mmol) 및 99.99g 제조물 6(372.3mmol)을 1.2L THF에 용해시키고, 이어서 300mL 물에 용해된 202.2g Cs2CO3 (620.6mmol)를 첨가하였다. 그 후, 11.0g AtaPhos(15.51mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류 온도에서 질소하에 교반하였다. 대부분의 휘발물질을 감압하에 증발시키고, 그 후 이를 DCM 및 염수로 희석하였다. 진탕 후, 수성 상의 pH를 2M HCl을 사용하여 8로 설정하였다. 상 분리 후, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체 쌍을 제조물 7로서 수집하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물): 10.27 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.16-7.14 (d, 1H), 7.12 (m ,1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74-6.73 (t, 1H), 6.34-6.36 (d, 1H), 5.55-5.52 (m, 1H), 5.54-5.41 (dd, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.10-3.07 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.98-1.90 (br s, 1H), 1.85-1.83 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.09-1.08 (t, 3H)
HRMS: (M+H) = 663.1728 및 663.1717
제조물 8:
에틸
(
2
R)
-2-[(5
S
a
)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3
-d
]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트
132.3g 제조물 7(199.5mmol), 43.17g 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(299.3 mmol) 및 94.20g PPh3(359.1mmol)를 1L 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 78.09g 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(339.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 하에 50℃에서 교반하였다. 980mL 톨루엔을 증발시키고, 이어서 500mL Et2O를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 초음파처리하였다. 침전된 백색 결정을 여과하고, Et2O로 세척하여 65.9g 순수 트리페닐포스핀옥시드를 제공하였다. 여과물을 감압하에 농축하고 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 8을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 789.2
제조물 9:
에틸
(2R)
-2-[(5
S
a
)-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3
-d
]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트
199.5mmol 제조물 8을 1L EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 1L 1.25M HCl을 첨가하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 이어서, Et2O를 첨가하고, 침전된 HCl 염 (백색 고형물)을 여과하고, Et2O로 세척하였다. HCl 염을 NaHCO3 포화액으로 조심스럽게 처리하고, DCM으로 추출하고, 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 제조물 9를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.53 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.44 (dd, 1H), 2.36 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)
C37H38ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 704.2235, 실험치: 705.2288 (M+H)
제조물 10:
(
E
)-4-(디메틸아미노)-1,1-
디메톡시
-
부트
-3-엔-2-온
502.1g 1,1-디메톡시프로판-2-온(4.25mol) 및 506.4g 1,1-디메톡시-N,N-디메틸-메탄아민(4.25mol)을 2L 플라스크에서 혼합하고, 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. 형성된 MeOH를 증류를 통해 연속하여 제거하였다. MeOH 형성이 중단되는 경우 (65℃ 헤드 온도), 반응 혼합물을 진공 증류시켜 (30 mbar로 서서히 압력을 감소시킴) 부산물 및 비반응된 출발 물질을 제거하였다. 미정제 생성물을 0.1 mbar에서 증류시켰다. 분획물을 107-118℃ 헤드 온도 (배쓰 온도 160-165℃)에서 수집하여 황색 오일을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
제조물 11:
[2-(2-
메톡시페닐
)피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
4-(
디메톡시메틸
)-2-(2-
메톡시페닐
)피리미딘
건식 메탄올(0.5mL/mmol) 중의 2-메톡시벤즈아미딘 하이드로클로라이드(1.2 eq.)와 제조물 10(1 eq.)의 혼합물에, 소듐 메톡시드(1.2 eq.)를 나누어서 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔여물에 물을 첨가하고 이를 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
단계 B:
제조물 11
261mg 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시페닐)피리미딘(1.0mmol)을 디옥산(4M 용액) 중의 2mL HCl에 용해시키고, 이어서 2mL 물을 첨가하고, 이러한 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 320mg NaOH(8.0mmol)을 나누어서 첨가하였다. 10% K2CO3 용액을 사용하여 pH를 8로 조절하고, 이어서 76mg 소듐 보로하이드라이드(2.0mmol)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5mL 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 11을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
제조물
12
: (2R
)-2-{[(
5
S
a
)-5-{3-
클로로
-2-
메틸
-4-[2-(4-
메틸피페라진
-1-일) 에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3
-d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A
1 eq. 제조물 9, 2 eq.의 제조물 11 및 2 eq. 트리페닐 포스핀을 무수 톨루엔(페놀에 있어서 0.2M) 중에 용해시키고, 이어서 2 eq. 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 50℃에서 질소하에 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
단계 B
수득된 중간체를 디옥산-물 1:1 (10mL/mmol)에 용해시키고, 10 eq. LiOH x H2O를 첨가하였다. 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석하고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 용리제로서 25mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. C47H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 874.2716; 실험치 438.1415 (M+2H)
제조물 13
: (2
R
)-2-{[5-{3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A
: 4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메틸-페놀
30.16g 4-브로모-3,5-디메틸-페놀(150mmol)을 75mL 1,2-디클로로에탄 및 75mL 아세토니트릴의 혼합물 중에 용해하고, 이후에, 40.06g NCS(300mmol)를 나누어서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 DCM 중에 용해하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (s, 1H), 2.46 (s, 6H)
단계 B
: 1-브로모-3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-벤젠
300mL MeCN 중 26.0g 4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메틸-페놀(96.3mmol) 및 26.60g K2CO3(192.6mmol)의 용액에 6.6mL MeI(105.9mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 고형물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 DCM 중에 용해하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 6H)
단계 C
: 2-(3,5-
디클로로
-4-
메톡시
-2,6-디메틸-페닐)-4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-디옥사보롤란
10.0g 1-브로모-3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-벤젠(35.2mmol)을 질소 하에서 360mL 무수 THF 중에 용해하고, 드라이 아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 23.2mL nBuLi(헥산 중 1.6m)(37.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이후에, 8.6mL 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(42.24mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이를 염수로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)
단계 D
: 에틸 4-(3,5-
디클로로
-4-
메톡시
-2,6-디메틸-페닐)티오펜-3-카르복실
레이트
3.92g 에틸 4-브로모티오펜-3-카르복실레이트(16.68mmol) 및 9.9g 2-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(30.0mmol)을 140mL 디옥산 중에 용해하고, 이후에, 40mL 물 중에 용해된 10.87g Cs2CO3(33.36mmol)을 첨가하였다. 이후에, 590mg AtaPhos(0.83mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 환류 온도에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 이를 DCM 및 염수로 희석하였다. 상 분리 후에, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS (M+NH4)+ = 376.0538
단계 E
: 에틸 4-(3,5-
디클로로
-4-
메톡시
-2,6-디메틸-페닐)-2,5-
디아이오도
-티오펜-3-카르복실레이트
2.65g 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)티오펜-3-카르복실레이트(7.38mmol)를 75mL 아세토니트릴 중에 용해하고, 이후에, 2.2mL 플루오로붕산 디에틸 에테르 착물(16.23mmol) 및 3.65g N-아이오도숙신이미드(16.23mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디아이오도-티오펜-3-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.98 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 0.84 (t, 3H)
단계 F
: 에틸 4-(3,5-
디클로로
-4-
메톡시
-2,6-디메틸-페닐)-5-
아이오도
-티오펜-3-카르복실레이트
5.29g 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디아이오도-티오펜-3-카르복실레이트(8.66mmol)를 90mL 무수 THF 중에 용해하고, 이후에, 아르곤 대기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 6.7mL 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 리튬 클로라이드 착물(THF 중 1.3m)(8.66mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-아이오도-티오펜-3-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 0.99 (t, 3H)
단계 G
: 에틸 4-(3,5-
디클로로
-4-
메톡시
-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-
플루오로페닐
)티오펜-3-카르복실레이트
4.20g 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-아이오도-티오펜-3-카르복실레이트(8.66mmol) 및 1.82g 4-플루오로페닐보론산(13.0mmol)을 80mL 디옥산 중에 용해하고, 이후에, 20mL 물 중에 용해된 5.64g Cs2CO3(17.32mmol)을 첨가하였다. 이후에, 500mg Pd(PPh3)4(0.43mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 80℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 이를 DCM 및 염수로 희석하였다. 상 분리 후에, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 4H), 4.03 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS (M+H)+ = 453.0498
단계 H
: 에틸 4-(3,5-
디클로로
-4-
메톡시
-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-
플루오로페닐
)-2-니트로-티오펜-3-카르복실레이트
1.97g 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)티오펜-3-카르복실레이트(4.34mmol)를 40mL 무수 아세토니트릴 중에 용해하고, 이후에, 576mg 니트로늄 테트라플루오로보레이트(4.34mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 이를 DCM 및 염수로 희석하였다. 상 분리 후에. 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-니트로-티오펜-3-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 0.88 (t, 3H)
단계 I
: 에틸 2-아미노-4-(3,5-
디클로로
-4-
메톡시
-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-
플루오로페닐
)티오펜-3-카르복실레이트
1.85g 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-니트로-티오펜-3-카르복실레이트(3.71mmol)를 90mL 아세트산 및 18mL 물의 혼합물 중에 용해하고, 이후에, 2.43g 아연 더스트(zinc dust)(37.1mmol)를 나누어서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 2-아미노-4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.73 (s, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 0.72 (t, 3H)
HRMS (M+H)+ = 456.0598
단계 J
: 5-(3,5-
디클로로
-4-
메톡시
-2,6-디메틸-페닐)-6-(4-
플루오로페닐
)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
1.10g 에틸 2-아미노-4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)티오펜-3-카르복실레이트(2.35mmol)를 20mL 포름아미드 중에 용해하고, 이를 150℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 그 후, 이를 물에 붓고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수거하여 5-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.53 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 1.96 (s, 6H)
HRMS (M+H)+ = 449.0289
단계 K
: 4-
클로로
-5-(3,5-
디클로로
-4-
메톡시
-2,6-디메틸-페닐)-6-
(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
700mg 5-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(1.56mmol)을 6mL 포스포러스 옥시클로라이드 중에 용해하고, 이를 90℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 이후에, 미정제 생성물에 얼음물을 첨가하고, 이를 10분 동안 초음파처리하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수거하여 4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.99 (s, 6H)
HRMS (M+H)+ = 466.9954
단계 L
: 2,6-
디클로로
-4-[4-
클로로
-6-
(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
-5-일]-3,5-디메틸-페놀 및 4-[4-
브로모
-6-
(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
-5-일]-2,6-디클로로-3,5-디메틸-페놀
15mL DCM 중 700mg 4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘(1.50mmol)의 교반된 용액에 3.0mL 보론 트리브로마이드(DCM 중 1m)(3.0mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 2,6-디클로로-4-[4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-3,5-디메틸-페놀 및 4-[4-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-2,6-디클로로-3,5-디메틸-페놀을 37:63 생성물의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.14 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.95 (s, 6H) 및 10.14 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.93 (s, 6H)
HRMS (M+H)+ = 452.9800 및 496.9287
단계 M
: 4-
클로로
-5-[3,5-
디클로로
-2,6-디메틸-4-[2-(4-
메틸피페라진
-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 및 4-브로모-5-[3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
2,6-디클로로-4-[4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-3,5-디메틸-페놀 및 4-[4-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-2,6-디클로로-3,5-디메틸-페놀(0.62mmol)의 300mg 혼합물, 286mg 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(1.98mmol) 및 520mg 트리페닐 포스핀(1.98mmol)을 10mL 무수 톨루엔 중에 용해하고, 이후에, 460mg 디3차-부틸 아조디카르복실레이트(1.98mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 50℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에서 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-클로로-5-[3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 및 4-브로모-5-[3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘을 35:65 생성물의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.17 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H) and 8.94 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.15 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)
HRMS (M+H)+ = 579.0968 및 623.0455
단계 N: (E)-4-(디메틸아미노)-1,1- 디메톡시 - 부트 -3-엔-2-온
502.1g 1,1-디메톡시프로판-2-온(4.25mol) 및 506.4g 1,1-디메톡시-N,N-디메틸-메탄아민(4.25mol)을 2L 플라스크에서 혼합하고, 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. 형성된 MeOH를 증류를 통해 연속적으로 제거하였다. MeOH 형성이 중단될 때(65℃ 헤드 온도), 반응 혼합물을 진공 증류시켜 (30mbar로 서서히 압력을 감소시킴) 부산물 및 비반응된 출발 물질을 제거하였다. 미정제 생성물을 0.1mbar에서 증류시켰다. 분획물을 107-118℃ 헤드 온도(배쓰 온도 160-165℃)에서 수집하여 황색 오일을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
단계 O:
4-(
디메톡시메틸
)-2-(2-
메톡시페닐
)피리미딘
무수 메탄올(0.5mL/mmol) 중의 2-메톡시벤즈아미딘 아세트산 염(1.2 eq.)과 (E)-4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시-부트-3-엔-2-온(1.0 eq.)의 혼합물에 소듐 메톡시드(1.2 eq.)를 나누어서 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔여물에 물을 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시페닐)피리미딘을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
단계 P:
[2-(2-
메톡시페닐
)피리미딘-4-일]메탄올
261mg 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시페닐)피리미딘(1.00mmol)을 디옥산(4M 용액) 중의 2mL HCl에 용해시키고, 이어서 2mL 물을 첨가하고, 이러한 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이어서 320mg NaOH (8.0 mmol)를 나누어서 첨가하였다. pH를 10% K2CO3 용액을 사용하여 8로 조절하고, 이어서 76mg 소듐 보로하이드라이드(2.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5mL 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 생성물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
단계 Q: (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-[[2-(2- 메톡시페닐 )피리미딘-4-일] 메톡시 ]페닐]프로판산
37.84g(150mmol) 제조물 3, 48.65g(225mmol) [2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메탄올 및 59.01g(225mmol) 트리페닐 포스핀을 160mL 무수 톨루엔 중에 용해시키고, 이어서, 102.47mL(225mmol) 디에틸아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 질소하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 증발시켰다. 이어서, 400mL Et2O를 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리하고, 여과하였다(PPh3 제거). Et2O를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 130mL THF에 용해시키고, 이어서, 130mL H2O 중의 30g NaOH를 첨가하였다. 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 2M HCl로 산성화시키고, THF를 진공하에 제거하였다. 300mL DCM을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 냉 H2O로 세척하고 진공하에 DCM 건조시켜 (2R)-2-하이드록시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로판산을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7-44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H)
단계 R: 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-[[2-(2- 메톡시페닐 )피리미딘-4-일] 메톡시 ]페닐]프로파노에이트
51.7g(136mmol) (2R)-2-하이드록시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로판산을 520mL EtOH에 용해시키고, 이어서 20mL 농축된 H2SO4를 첨가하였다. 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 물로 희석하고, 농축된 NaHCO3 용액으로 중화시키고 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 수득하였다. C23H24N2O5에 있어서 HRMS 이론치: 408.1685, 실험치: 409.1757 (M+H)
단계 S:
제조물 13
4-클로로-5-[3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘과 4-브로모-5-[3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘(0.33mmol)의 200mg 혼합물, 211mg 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트(0.52mmol) 및 202mg Cs2CO3 (0.62mmol)을 5mL 3차-부탄올 중에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서, 이를 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하고, 용리제로서 EtOAc 및 메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 수득하였다.
수득된 중간체를 5mL 디옥산-물 1:1 (10mL/mmol)에 용해시키고, 145mg LiOH x H2O (3.45mmol)를 첨가하였다. 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 후, 이를 염수로 희석하고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하고 용리제로서 5mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하여 분취용 역상 크로마톡래피를 통해 정제하여 제 조물 13을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.04 (td, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.67-2.38 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (dd, 1H), 1.73 (s, 3H)
HRMS (M+2H)2+ = 462.1310
제조물 14
: (2
R
)-2-{[5-{2,6-디메틸-4-[2-(4-
메틸피페라진
-1-일)
에톡시
]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
제조물 13에 기술된 절차를 이용하고 4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메틸-페놀 대신 4-브로모-3,5-디메틸-페놀을 사용하여 단계 B로부터 직접 출발하여, 제조물 14를 수득하였다.
실시예
1: 1
-[(
메톡시카르보닐
)
옥시
]에틸 (2
R
)-2-{[(5
S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 알코올로서 메탄올 및 제조물 12로 일반적 절차 I을 사용하여, 실시 예 1을 수득하였다. C51H50ClFN6O9S에 대한 HRMS 이론치: 976.3033; 실험치 489.1604 및 489.1572 (M+2H)
실시예
2: 1
-[(
에톡시카르보닐
)
옥시
]에틸 (2
R
)-2-{[(5
S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 알코올로서 에탄올 및 제조물 12로 일반적 절차 I을 사용하여, 실시 예 2를 수득하였다. C52H52ClFN6O9S에 대한 HRMS 이론치: 990.3189; 실험치 496.1649 및 496.1685 (M+2H)
실시예
3: 1
-{[(프로판-2-
일옥시
)카르보닐]
옥시
}에틸 (2
R
)-2-{[(5
S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 알코올로서 2-프로판올 및 제조물 12로 일반적 절차 I을 사용하여, 실시예 3을 수득하였다. C53H54ClFN6O9S에 대한 HRMS 이론치: 1004.3345; 실험치 503.1766 (M+2H)
실시예
4: 1
-[(
3차
-
부톡시카르보닐
)
옥시
]에틸 (2
R
)-2-{[(5
S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 알코올로서 2-메틸-2-프로판올 및 제조물 12로 일반적 절차 I을 사용하여, 실시예 4를 수득하였다. C54H56ClFN6O9S에 대한 HRMS 이론치: 1018.3502; 실험치 510.1837 (M+2H)
실시예
5: 1
-{[(
사이클로펜틸옥시
)카르보닐]
옥시
}에틸 (2
R
)-2-{[(5
S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 알코올로서 사이클로펜탄올 및 제조물 12로 일반적 절차 I을 사용하여, 실시예 5를 수득하였다. C55H56ClFN6O9S에 대한 HRMS 이론치: 1030.3502; 실험치 516.1817 (M+2H)
실시예
6: 1
-{[(
옥틸옥시
)카르보닐]
옥시
}에틸 (2
R
)-2-{[(5
S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 알코올로서 1-옥탄올 및 제조물 12로 일반적 절차 I을 사용하여, 실 시예 6을 수득하였다. C58H64ClFN6O9S에 대한 HRMS 이론치: 1030.3502; 실험치 538.2133 및 538.2149 (M+2H)
실시예
7: 1
-[(
디메틸카르바모일
)
옥시
]에틸 (2
R
)-2-{[(5
S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
단계 A에서 2.15 eq.의 피리딘을 적용하면서 아민 시약으로서 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 제조물 12로 일반적 절차 II를 사용하여, 실시예 7을 수득하였다. C52H53ClFN7O8S에 대한 HRMS 이론치: 989.3349; 실험치 495.6740 및 495.6738 (M+2H)
실시예
8: 1
-[(
디에틸카르바모일
)
옥시
]에틸 (2
R
)-2-{[(5
S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
아민 시약으로서 디에틸아민 및 제조물 12로 일반적 절차 II를 사용하여 실 시예 8을 수득하였다. C54H57ClFN7O8S에 대한 HRMS 이론치: 1017.3662; 실험치 509.6902 (M+2H)
실시예
9: 1-{[(2
R
)-2-{[(5
S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노일]옥시}에틸 모르폴린-4-
카르복실레이트
아민 시약으로서 모르폴린 및 제조물 12로 일반적 절차 II를 사용하여 실시 예 9를 수득하였다. C54H55ClFN7O9S에 대한 HRMS 이론치: 1031.3455; 실험치 516.6826 및 516.6821 (M+2H)
실시예
10: 1
-{[(2-
메톡시에틸
)
카르바모일
]
옥시
}에틸 (2
R
)-2-{[(5
S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
아민 시약으로서 2-메톡시에탄아민 및 제조물 12로 일반적 절차 II를 사용하여 실시예 10을 수득하였다. C53H55ClFN7O9S에 대한 HRMS 이론치: 1019.3455; 실험치 510.6809 및 510.6813 (M+2H)
실시예
11: 1
-{[
비스(2-메톡시에틸)카르바모일
]
옥시
}에틸 (2
R
)-2-{[(5
S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
아민 시약으로서 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)에탄아민 및 제조물 12로 일반적 절차 II를 사용하여 실시예 11을 수득하였다. C56H61ClFN7O10S에 대한 HRMS 이론치: 1077.3873; 실험치 539.7029 및 539.7017 (M+2H)
실시예
12: 1
-{[(2-
메톡시
-2-옥소
에틸
)(
메틸
)
카르바모일
]
옥시
}에틸 (2
R
)-2-{[(5
S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
단계 A에서 2.15 eq.의 피리딘을 가하면서 아민 시약으로서 메틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 및 제조물 12로 일반적 절차 II를 사용하여 실시예 12을 수득하였다. C54H55ClFN7O10S에 대한 HRMS 이론치: 1047.3403; 실험치 524.6782 및 524.6781 (M+2H)
실시예
13: (
포스포노옥시
)
메틸
(2
R
)-2-{[(5
S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
700mg 제조물 12(0.8mmol), 233mg 디-3차-부틸 클로로메틸 포스페이트(0.9 mmol), 240mg 소듐 아이오다이드(1.6mmol) 및 521mg Cs2CO3(1.6mmol)를 8mL DMF에 용해시키고, 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 대기 하에서 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 DCM 및 MeOH 용리제를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 디-3차-부틸 에스테르 중간체를 수득하였다.
160mg 디-3차-부틸 에스테르(0.15mmol)를 8mL DCM에 용해시키고 냉수 배쓰로 냉각시켰다. 4mL TFA를 혼합물에 서서히 첨가하였다. TFA의 첨가 후, 혼합물을 추가 15분 동안 교반하고, 이어서 이를 감압하에 농축하여 염 형태의 미정제 생성물을 수득하였다. 포름산 용액 및 ACN을 사용한 분취용 HPLC 이어서 동결건조에 의해 백색 고형물로서 실시예 13을 발생시켰다. C48H47ClFN6O10PS에 대한 HRMS 이론치: 984.2485; 실험치 493.1338 (M+2H)
실시예
14: 1
-[(
에톡시카르보닐
)
옥시
]에틸 (2
R
)-2-{[5-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 알코올로서 에탄올 및 제조물 14로 일반적 절차 I을 사용하여, 실시 예 14를 수득하였다.
실시예
15: 1
-[(
에톡시카르보닐
)
옥시
]에틸 (2
R
)-2-{[5-{3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 알코올로서 에탄올 및 제조물 13으로 일반적 절차 I을 사용하여, 실 시예 15를 수득하였다. C53H53Cl2FN6O9S에 대한 HRMS 이론치: 1038.2955; 실험치 520.1543 and 520.1549 (M+2H)2+
실시예
16: 1
-[(
디메틸카르바모일
)
옥시
]에틸 (2
R
)-2-{[5-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
단계 A에서 2.15 eq.의 피리딘을 적용하면서 아민 시약으로서 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 제조물 14로 일반적 절차 II를 사용하여 실시예 16을 수득하였다.
실시예
17: 1
-[(
디메틸카르바모일
)
옥시
]에틸 (2
R
)-2-{[5-{3,5-
디클로로
-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-
d
]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
단계 A에서 2.15 eq.의 피리딘을 적용하면서 아민 시약으로서 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 제조물 13으로 일반적 절차 II를 사용하여 실시예 17을 수득하였다. C53H54Cl2FN7O8S에 대한 HRMS 이론치: 1037.3115; 실험치 519.6616 및 519.6632 (M+2H)2+
약리학적 연구
실시예
A: 형광
평광
기술에 의한
Mcl
-1의 억제
각 화합물의 상대적 결합 효능을 형광 평광(FP)을 통해 결정하였다. 본 방법은 판독기를 사용하여 밀리-평광(mP) 단위로 측정되는 이방성 증가를 야기시키는 Mcl-1 단백질(Mcl-1은 UniProtKB® 1차 수탁번호: Q07820에 대응한다)에 결합하는 플루오레세인 표지된 리간드(플루오레세인-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; mw 2,765)를 사용하였다. 리간드와 동일한 사이트에 경쟁적으로 결합하는 화합물의 첨가는 mP 단위의 감소로 표시되는 시스템에서 결합하지 않은 리간드의 보다 큰 비율을 야기시킬 것이다.
각 화합물의 11 포인트 연속 희석물을 DMSO에서 제조하고, 2 ㎕를 평평한 바닥을 갖는, 저 결합, 384-웰 플레이트(최종 DMSO 농도 5%)로 옮겼다. 이어서 플루오레세인 표지된 리간드(최종 농도 1 nM) 및 Mcl-1 단백질(최종 농도 5 nM)을 함유한 38 ㎕의 완충액(10mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산 [HEPES], 150mM NaCl, 0.05% Tween 20, pH 7.4)을 첨가하였다.
실온에서 약 2시간 동안 검정 플레이트를 인큐베이션한 후, FP를 Biomek Synergy2 판독기(Ex. 528nm, Em. 640nm, 컷 오프 510nm) 상에서 측정하였고, mP 단위를 계산하였다. 증가하는 용량의 시험 화합물의 결합은 '5% DMSO 단독' 및 '100% 억제' 대조군 사이에 설정된 윈도우와 비교하여 mP의 감소 백분율로서 표현된다. 11-포인트 용량 반응 곡선을 4-Parameter Logistic Model (Sigmoidal Dose-Response Model)을 사용하는 XL-Fit 소프트웨어로 플롯팅하고, mP의 50% 감소를 제공하는 억제 농도(IC50)를 결정하였다. 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
이러한 결과는, 본 발명의 화합물이 Mcl-1 단백질과 상기에 기술된 형광 펩티드 간의 상호작용을 억제함을 나타낸다.
실시예
B:
시험관내
세포독성
세포독성 연구를 H929 다발성 골수종 종양주에서 수행하였다.
세포를 마이크로플레이트 상에 분포시키고, 48시간 동안 시험 화합물에 노출시켰다. 이어서, 세포 생존성을 비색 검정, 미세배양 테트라졸리움 검정(Cancer Res., 1987, 47, 939-942)으로 정량화하였다.
이러한 결과는 IC50(50%까지 세포 생존성을 억제하는 화합물의 농도)로 표현하고, 하기 표 1에 나타내었다.
이러한 결과는, 본 발명의 화합물이 세포독성임을 나타낸다.
표 1:
Mcl
-1 억제의 IC
50
(형광
평광
시험) 및 H929 세포에 대한 세포독성
실시예
C: 생체 내에서 절단된 형태의
PARP의
정량
절단된 PARP 수준을 측정함으로써 아폽토시스를 유도하는 본 발명의 화합물의 능력을 AMO-1 다발성 골수종 세포의 이종이식 모델에서 평가한다.
1.107 AMO-1 세포를 면역억제 마우스(SCID 균주)에 피하를 통해 이식하였다. 이식하고 12 내지 14일 후에, 동물을 다양한 화합물로 정맥내로 또는 경구 경로를 통해 치료하였다. 치료 후에, 종양 물질을 회수하고, 용해시키고, 절단된 형태의 PARP를 종양 용리액에서 정량하였다.
정량은 "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA 플랫폼" 시험을 사용하여 수행되었는데, 이는 특히 절단된 형태의 PARP를 검정한다. 이는 치료된 마우스의 절단된 PARP의 양을 대조군 마우스의 절단된 PARP의 양으로 나눈 비율에 해당하는 활성화 인자의 형태로 표현된다.
결과는 본 발명의 화합물이 생체 내에서 AMO-1 종양 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있음을 보여준다.
실시예 D: 생체 내에서 항종양 활성
본 발명의 화합물의 항종양 활성을 AMO-1 다발성 골수종 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1×107 AMO-1 세포를 면역억제 마우스(SCID 균주)에 피하를 통해 이식하였다.
이식하고 6 내지 8일 후에, 종양 물질이 약 150 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 다양한 화합물로 일일 스케쥴(5일 치료)로 치료하였다. 종양 물질을 치료 개시로부터 매주 2회 측정하였다.
ΔT/C 비율(즉, 치료된 그룹의 종양 부피/치료되지 않은 대조군의 종양 부피의 비율로서 정의되는, 생성물의 활성의 정량 파라미터)을 사용하여 수득된 결과는 본 발명의 화합물이 치료 기간 동안에 현저한 종양 퇴행을 유도하는 것을 나타낸다.
실시예
E: 약학적 조성물: 정제
실시예 1 내지 17 및 제조물 13 및 14로부터 선택된 5mg의 화합물 1회 용량을 함유한 1000개의 정제............................................. 5g
밀 전분 ...................................................... 20g
옥수수 전분 .................................................. 20g
락토오스 ..................................................... 30g
마그네슘 스테아레이트 ......................................... 2g
실리카 ........................................................ 1g
하이드록시프로필셀룰로오스 .................................... 2g
Claims (44)
- 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 회전장애이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
상기 식에서,
◆ A는 기를 나타내며, 여기에서, 1은 산소 원자에 연결되고, 2는 페닐 고리에 연결되며,
◆ R1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, -NR11R11', -Cy6, 또는 할로겐 원자를 나타내며,
◆ R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5) 중 하나의 치환기는, 2개의 인접한 탄소 원자에 그래프팅되는 경우, 이들을 지니는 탄소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 생성된 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -NR11R11', -알킬(C0-C6)-Cy1 , 또는 옥소로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R6, R7)의 치환기는, 2개의 인접한 탄소 원자에 그래프팅되는 경우, 이들을 지니는 탄소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 생성된 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -NR11R11', -알킬(C0-C6)-Cy1, 또는 옥소로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R8은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, -Cy3, -알킬(C1-C6)-Cy3, -알케닐(C2-C6)-Cy3, -알키닐(C2-C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -알키닐(C2-C6)-O-Cy3, -Cy3-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy4, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)-R12, 또는 -C(O)-NR12R12'를 나타내며,
◆ R9 및 R9'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -알킬(C0-C6)-Cy1을 나타내거나,
쌍 (R9, R9')의 치환기는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는 5 내지 7개 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 해당 질소는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며, 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R10은 -Cy1, -Cy1-알킬(C0-C6)-Cy2, -Cy1-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy2, -Cy1-알킬(C0-C6)-NR9-알킬(C0-C6)-Cy2, -Cy1-Cy2-O-알킬(C0-C6)-Cy5, -C(O)-NR9R9', -NR9R9', -OR9, -NR9-C(O)-R9', -O-알킬(C1-C6)-OR9, -SO2-R9, -C(O)-OR9, 또는 -NH-C(O)-NH-R7을 나타내며,
◆ R11, R11', R12 및 R12'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R13은 수소 원자, 하이드록시 기, 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ Rb는 -O-C(O)-O-Rc 기, -O-C(O)-NRcRc' 기, 또는 -O-P(O)(ORc)2 기를 나타내며,
◆ Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, 사이클로알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (Rc, Rc')의 치환기는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는 5 내지 7개 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하며, 해당 질소는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5 및 Cy6은 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,
◆ n은 0 또는 1의 정수이며,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐 기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 지니며 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개 고리원으로 이루어진 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭 기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개 고리원을 함유하고 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 융합, 브리징, 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭 기를 의미하는 것으로 이해되고,
그렇게 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 기는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소(또는, 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 치환되는 것이 가능하고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해되며, 상기 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해된다. - 제1항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택된 기 중 적어도 하나가 수소 원자를 나타내지 않는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, n이 1의 정수인 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 할로겐 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, R13이 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, R4 및 R5가 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서,이
을 나타내며, 여기에서, R1, R9 및 R9'는 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서,이
을 나타내며, 여기에서, R9 및 R9'는 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, 쌍 (R1, R5)의 치환기가 동일하며, 쌍 (R2, R4)의 치환기가 동일한 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, R6이 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기 또는 -O-알킬(C1-C6)-R10 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, R7이 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서,이
을 나타내며, 여기에서, R10이 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, R8이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, R9 및 R9'가 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 쌍 (R9, R9')의 치환기가 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하며, 해당 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, R10이 -Cy1, -Cy1-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy2 또는 -Cy1-알킬(C0-C6)-Cy2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, Cy1이 헤테로아릴 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, Cy2가 페닐 기, 피리디닐 기, 피라졸릴 기, 모르폴리닐 기, 푸라닐 기 또는 사이클로프로필 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, R10이 -Cy1-Cy2을 나타내며, 여기에서, Cy1은 피리미디닐 기를 나타내며, Cy2는 페닐 기, 피리디닐 기, 피라졸릴 기, 모르폴리닐 기, 푸라닐 기, 또는 사이클로프로필 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, Ra가 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, Rb가 -O-C(O)-O-(C1-C8)알킬 기; -O-C(O)-O-사이클로알킬 기; -O-C(O)-NRcRc' 기(여기에서, Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 쌍 (Rc, Rc')의 치환기는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는 5 내지 7개 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성함); 또는 -O-P(O)(OH)2 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서,
- 1-[(메톡시카르보닐)옥시]에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-{[(프로판-2-일옥시)카르보닐]옥시}에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(3차-부톡시카르보닐)옥시]에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-{[(사이클로펜틸옥시)카르보닐]옥시}에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-{[(옥틸옥시)카르보닐]옥시}에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(디메틸카르바모일)옥시]에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(디에틸카르바모일)옥시]에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-{[(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노일]옥시}에틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
- 1-{[(2-메톡시에틸)카르바모일]옥시}에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-{[비스(2-메톡시에틸)카르바모일]옥시}에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-{[(2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일]옥시}에틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- (포스포노옥시)메틸 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸 (2R)-2-{[5-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸 (2R)-2-{[5-{3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(디메틸카르바모일)옥시]에틸 (2R)-2-{[5-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(디메틸카르바모일)옥시]에틸 (2R)-2-{[5-{3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트인 화합물. - 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여,
화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 생성하고,
화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 추가로 커플링시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 생성하고,
화학식 (VI)의 화합물의 Alk-O-C(O)-에스테르 작용기를 가수분해시켜 하기 화학식 (VII)의 카르복실산을 생성하고,
이를 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하고, 이러한 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있으며, 요망되는 경우, 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 임의로 분리되며,
상기 기술된 공정의 과정 중에 적절한 것으로 여겨지는 임의의 시기에, 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기(하이드록시, 아미노...)는 합성에 의해 요구되는 바에 따라 보호되고, 후속하여 탈보호되고, 작용기화될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는 방법:
(상기 식에서, A는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며, 이때 1은 염소 원자에 연결되고, 2는 브롬 원자에 연결됨)
(상기 식에서, R6, R7, R13 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, Alk는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타냄)
(상기 식에서, R6, R7, R13, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, Alk는 상기 정의된 바와 같음)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, RB1 및 RB2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 지니는 산소와 함께 임의로 메틸화된 고리를 형성함)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, Alk는 상기 정의된 바와 같음)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)
(상기 식에서, Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음). - 합성 중간체로서, 또한, 아폽토시스 유도제(pro-apoptotic agent)로서 사용하기 위한 화합물로서 제22항에 따른 화학식 (VI)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (VIA)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 회전장애이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염:
상기 식에서,
◆ R2', R3', R4' 및 R5'는 서로 독립적으로 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,
◆ T는 (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)카르보닐옥시(C1-C6)알킬 기 또는 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R1, R6, R7, R13, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다. - 제23항에 있어서, 쌍 (R1, R5')의 치환기가 동일하며, 쌍 (R2', R4')의 치환기가 동일한 화학식 (VIA)의 화합물.
- 합성 중간체로서, 또한, 아폽토시스 유도제로 사용하기 위한 화합물로서 제22항에 따른 화학식 (VII)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (VIIA)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 회전장애이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염:
상기 식에서,
◆ R2', R3', R4' 및 R5'는 서로 독립적으로 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,
◆ R1, R6, R7, R13, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다. - 제25항에 있어서, 쌍 (R1, R5')의 치환기가 동일하며, 쌍 (R2', R4')의 치환기가 동일한 화학식 (VIIA)의 화합물.
- 제26항에 있어서, (2R)-2-{[5-{3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화학식 (VIIA)의 화합물.
- 합성 중간체로서, 또한, 아폽토시스 유도제로 사용하기 위한 화합물로서 제22항에 따른 화학식 (VI)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (VIB)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 회전장애이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염:
상기 식에서,
◆ R5'는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,
◆ T는 (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)카르보닐옥시(C1-C6)알킬 기 또는 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R1, R3, R6, R7, R13, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며,
쌍 (R1, R5')의 치환기는 동일하다. - 합성 중간체로서, 또한, 아폽토시스 유도제로 사용하기 위한 화합물로서 제22항에 따른 화학식 (VII)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (VIIB)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 회전장애이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염:
상기 식에서,
◆ R5'는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,
◆ R1, R3, R6, R7, R13, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며,
쌍 (R1, R5')의 치환기는 동일하다. - 제29항에 있어서, (2R)-2-{[5-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화학식 (VIIB)의 화합물.
- 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 제1항 내지 제21항 또는 제23항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는 약학적 조성물.
- 제31항에 있어서, 아폽토시스 유도제로서 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제32항에 있어서, 암 및 자가-면역 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제33항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 아폽토시스 유도제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서 제31항에 따른 약학적 조성물의 용도.
- 암 및 자가-면역 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 제31항에 따른 약학적 조성물의 용도.
- 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 제31항에 따른 약학적 조성물의 용도.
- 제1항 내지 제21항 또는 제23항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제21항 또는 제23항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 용도.
- 유전자독성물질(genotoxic agent), 유사분열 저해제(mitotic poison), 대사길항물질(anti-metabolite), 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor), 키나아제 억제제(kinase inhibitor) 및 항체로부터 선택된 항암제와 제1항 내지 제21항 또는 제23항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물의 조합물(combination).
- 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 조합된 제40항에 따른 조합물을 포함하는 약학적 조성물.
- 제40항에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 조합물.
- 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 제40항에 따른 조합물의 용도.
- 방사선 요법을 필요로 하는 암의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제21항 또는 제23항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 (I), (VIA), (VIB), (VIIA) 또는 (VIIB)의 화합물.
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