KR20170131351A - Hiv를 치료하는데 사용되는 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

Hiv를 치료하는데 사용되는 퀴나졸린 유도체 Download PDF

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KR20170131351A
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페트르 시몬
에릭 란스돈
윤펭 에릭 후
온드레이 바스츠진스키
밀란 데이메크
리차드 엘. 마크만
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

화학식 I의 화합물 및 그의 호변이성질체 및 제약 염, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 제제, 및 이러한 화합물을 사용 및 제조하는 방법이 본원에 기재된다.
<화학식 I>

Description

HIV를 치료하는데 사용되는 퀴나졸린 유도체 {QUINAZOLINE DERIVATIVES USED TO TREAT HIV}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 12월 24일에 출원된 미국 출원 일련 번호 62/096,748에 대한 우선권을 주장하며, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
HIV 및 AIDS를 치료하는데 진전이 이루어져 왔지만, HIV 감염은 전세계적 건강 관심사로 남아있다. 이러한 치료의 일부로서, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI)가 특히 고도 활성 항레트로바이러스 요법 (HAART) 치료 요법의 일부로서 종종 사용되어 왔다. 공지된 NNRTI 중 다수는 강력하긴 하지만 그의 용도가 약물 내성을 유발할 수 있는 HIV 바이러스에서의 돌연변이와 연관되어 있으므로 결점이 존재한다. 이에 따라, 강력한 NNTRI의 추가의 개발에 대한 필요성이 남아있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물 및 제제, 및 이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용 및 제조하는 방법이 본원에 기재된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
Q는
Figure pct00002
이고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C(R11)이며, 단 X1, X2, 및 X3 중 2개 이하가 N이고;
R1은 -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R2는 -H, -CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)ORa, 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R3은 -H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R4는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R5는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R7은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R8은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R9는 -H, C1-6알킬, 또는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬 및 C3-10시클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R10은 -H, C1-6알킬, 또는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬 및 C3-10시클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6헤테로알킬이고, 이는 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5-10원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이고; 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 및 5-10원 헤테로시클릴은 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 및 -NO2 기로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, -NH2, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5-10원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5-10원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R13 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5-10원 헤테로사이클을 형성하고;
각각의 R13은 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 또는 5-10원 헤테로시클릴이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 단위 투여량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제조 물품에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 역전사효소의 억제를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 역전사효소를 억제하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 예방하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 HIV 바이러스에 걸릴 위험이 있는, 예컨대 HIV 바이러스에 걸리는 것과 연관된 것으로 공지된 1종 이상의 위험 인자를 갖는 대상체이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 의료 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 HIV 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 HIV 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용의 추가의 실시양태가 본원에 개시된다.
도 1은 특정 화합물의 HIV-1 RT (역전사효소) 돌연변이체에 대한 내성 프로파일의 결과를 제시한다.
하기 설명은 본 개시내용이 청구된 대상의 예시로서 간주되어야 하고, 첨부된 청구범위를 예시된 구체적 실시양태로 제한하고자 의도되는 것이 아님을 이해한다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 표제는 편의상 제공되고, 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 임의의 표제 하에 예시된 실시양태는 임의의 다른 표제 하에 예시된 실시양태와 조합될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 대쉬는 모 모이어티에의 부착 지점을 나타내는 편의적인 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 잃지 않으면서 1개 이상의 대쉬의 존재 또는 부재 하에 표시될 수 있다. 화학 구조에서 선을 통과하여 그려진 파상선 또는 화학 구조에서 선을 통과하여 그려진 파선은 기의 부착 지점을 나타낸다. 화학 구조 내의 파선은 임의적인 결합을 나타낸다. 접두어, 예컨대 "Cu-v" 또는 (Cu-Cv)는 하기 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
상표명이 본원에 사용되는 경우에, 상표명 제품, 및 상표명 제품의 활성 제약 성분(들)을 독립적으로 포함하는 것으로 의도된다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수종의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 1종 이상의 검정에 대한 언급을 포함하는 것 등이다.
본원에 사용된 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, (C1-20)알킬)를 가질 수 있거나 또는 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, (C1-10)알킬)를 가질 수 있거나, 또는 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, (C1-8)알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉 (C1-6 알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, (C1-4)알킬)를 가질 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일의 모든 탄소 방향족 고리 또는 다중 축합된 모든 탄소 고리계 (여기서 고리 중 적어도 1개는 방향족임)를 지칭한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 20개의 환상 탄소 원자, 6 내지 14개의 환상 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 환상 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 다른 고리는 방향족일 수 있거나 또는 방향족이 아닐 수 있다 (즉, 카르보사이클). 이러한 다중 축합된 고리계는 다중 축합된 고리계의 임의의 카르보사이클 부분 상에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환된다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 연결될 수 있다. 또한, 특정 원자-범위 구성원의 아릴 (예를 들어, 6-12원 아릴)이 언급되는 경우, 원자 범위는 아릴의 총 고리 (환상) 원자에 대한 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 6-원 아릴은 페닐을 포함할 것이고, 10-원 아릴은 나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함할 것이다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"아릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 본원에 기재된 바와 같은 아릴 라디칼로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 (즉, 아릴-알킬- 모이어티)을 지칭한다. "아릴알킬"의 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자인 알킬 기를 포함한다 (즉, 아릴(C1-C6)알킬). 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 1-페닐프로판-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"보론산"은 기 -B(OH)2를 지칭한다.
"보론산 에스테르"는 보론산 화합물의 에스테르 유도체를 지칭한다. 적합한 보론산 에스테르 유도체는 화학식 -B(OR)2 (여기서 각각의 R은 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴임)의 것을 포함한다. 추가적으로, -B(OR)2의 2개의 R 기는 함께, 예를 들어 구조
Figure pct00003
를 갖는 시클릭 에스테르 (여기서 각각의 R은 동일하거나 상이할 수 있음)를 형성할 수 있다. 보론산 에스테르의 예는 보론산 피나콜 에스테르 및 보론산 카테콜 에스테르를 포함한다.
"시클로알킬"은 3 내지 20개의 환상 탄소 원자 (즉, C3-C20 시클로알킬), 예를 들어 3 내지 12개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 환상 원자를 갖는, 단일 포화 또는 부분 불포화 모든 탄소 고리를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 다중 축합된, 포화 및 부분 불포화 모든 탄소 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 카르보시클릭 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 따라서, 시클로알킬은 멀티시클릭 카르보사이클, 예컨대 비시클릭 카르보사이클 (예를 들어, 약 6 내지 12개의 환상 탄소 원자를 갖는 비시클릭 카르보사이클, 예컨대 비시클로[3.1.0]헥산 및 비시클로[2.1.1]헥산), 및 폴리시클릭 카르보사이클 (예를 들어, 약 20개 이하의 환상 탄소 원자를 갖는 트리시클릭 및 테트라시클릭 카르보사이클)을 포함한다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 연결될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐 및 1-시클로헥스-3-에닐을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 알킬의 탄소 원자 중 1개 이상이 O, S, 또는 NRq (여기서 각각의 Rq는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬임)에 의해 대체된 (또는 대체된 탄소 원자가 OH, SH 또는 N(Rq)2를 갖는 말단 탄소인 경우의) 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어, (C1-C8)헤테로알킬은 C1-C8 알킬 중 1개 이상의 탄소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 헤테로원자 (예를 들어, O, S, NRq, OH, SH 또는 N(Rq)2)에 의해 대체된 헤테로알킬을 의도한다. 헤테로알킬의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시, 2-히드록시에틸 및 N,N'-디메틸프로필아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로알킬의 헤테로원자는 임의로 산화 또는 알킬화될 수 있다. 헤테로원자는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 또는 기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 놓일 수 있다. 예는 -CH2OCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3) -CH3, -CH2SCH2CH3, -S(O)CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2OCH3, -CHCHN(CH3)CH3, -CH2NHOCH3 및 -CH2OC(CH3)3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리 내에 탄소 이외의 적어도 1개의 원자 (여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하고; 용어는 또한 적어도 1개의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합된 고리계를 포함하며, 다중 축합된 고리계는 하기에 추가로 기재된다. 따라서, 용어는 고리 내에 약 1 내지 6개의 환상 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1-4개의 환상 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한 고리가 방향족이라는 전제 하에 산화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 고리는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어는 또한 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 여기서 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기는 헤테로아릴 (예를 들어 나프티리디닐 예컨대 1,8-나프티리디닐을 형성하기 위함), 헤테로시클로알킬 (예를 들어 1,2,3,4-테트라히드로나프티리디닐 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리디닐을 형성하기 위함), 시클로알킬 (예를 들어 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴을 형성하기 위함) 및 아릴 (예를 들어 인다졸릴을 형성하기 위함)로부터 선택된 1개 이상의 고리와 축합되어 다중 축합된 고리계를 형성할 수 있다. 따라서, 헤테로아릴 (단일 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리계)은 약 1-20개의 환상 탄소 원자 및 약 1-6개의 환상 헤테로원자를 갖는다. 이러한 다중 축합된 고리계는 축합된 고리의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 부분 상에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 연결될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 다중 축합된 고리계의 부착 지점 (상기 헤테로아릴에 대해 정의된 바와 같음)은 다중 축합된 고리계의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴 또는 카르보사이클 부분을 포함한 다중 축합된 고리계의 임의의 위치 및 탄소 원자 및 헤테로원자 (예를 들어, 질소)를 포함한 다중 축합된 고리계의 임의의 적합한 원자에 있을 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴 및 티아나프테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 고리 내에 적어도 1개의 헤테로원자 (즉, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 환상 헤테로원자)를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 고리 또는 비-방향족 다중 고리계를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 5 내지 약 20개의 환상 원자, 예를 들어 5 내지 14개의 환상 원자, 예를 들어 5 내지 10개의 환상 원자를 갖는다. 따라서, 용어는 고리 내에 약 1 내지 6개의 환상 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 3개의 환상 헤테로원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 (예를 들어, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리)를 포함한다. 용어는 또한 고리 내에 약 4 내지 9개의 환상 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 3개의 환상 헤테로원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 (예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10-원 고리)를 포함한다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 연결될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 이미노-옥소이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란 (에폭시드), 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 퀴누클리딘, N-브로모피롤리딘, N-클로로피페리딘 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
"옥소"는 이중-결합된 산소 (=O)를 지칭한다. 옥소 기가 sp2 질소 원자에 결합된 화합물에서, N-옥시드가 나타내어진다.
화학적 기의 조합이 사용될 수 있고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인식될 것으로 이해된다. 예를 들어, 기 "히드록시알킬"은 알킬 기에 부착된 히드록실 기를 지칭할 것이다.
용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나 필수적인 것은 아니고, 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다.
본원에 사용된 "호변이성질체"는 양성자의 위치 및/또는 전자 분포에 있어서 서로 상이한 화합물의 이성질체를 지칭한다. 따라서, 두 양성자 이동 호변이성질체 및 원자가 호변이성질체가 의도 및 기재되며, 주어진 화합물에 대해 2종 초과의 호변이성질체가 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 호변이성질체의 예는 엔올-케토 호변이성질체:
Figure pct00004
; 이민-엔아민 호변이성질체:
Figure pct00005
; 락탐-락팀 호변이성질체:
Figure pct00006
; 아미드-이미드산 호변이성질체:
Figure pct00007
; 아미노-이민 호변이성질체:
Figure pct00008
; 및 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸에 존재하는 것과 같은 두 고리 -NH- 모이어티 및 고리 =N- 모이어티에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 호변이성질체 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (예를 들어 문헌 [Smith, March's Advanced Organic Chemistry (5th ed.), pp. 1218-1223, Wiley-Interscience, 2001; Katritzky A. and Elguero J, et al., The Tautomerism of Heterocycles, Academic Press (1976)] 참조).
"제약상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 (또는 보유하는 형태로 전환될 수 있는) 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은, 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성된; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 올레산, 팔미트산, 프로피온산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등에 의해 형성된 산 부가염, 및 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토류 이온 (예를 들어 칼슘 또는 마그네슘), 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되는 경우에 형성된 염; 또는 유기 염기, 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물을 포함한다. 이러한 정의에는 암모늄 및 치환 또는 4급화 암모늄 염이 또한 포함된다. 제약상 허용되는 염의 대표적인 비제한적 목록은 문헌 [S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5]에서 찾아볼 수 있고, 이는 둘 다 본원에 참조로 포함된다.
"대상체" 및 "대상체들"은 인간, 가축 (예를 들어, 개 및 고양이), 농장 동물 (예를 들어, 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 기니 피그, 돼지, 토끼, 개, 및 원숭이) 등을 지칭한다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적상, 유익한 또는 목적하는 결과는 증상의 완화 및/또는 증상의 정도의 감소 및/또는 질환 또는 상태와 연관된 증상의 악화의 예방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 유발되는 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상의 발달을 늦추는 것 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키는 것, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및 c) 질환 또는 상태를 경감시키는 것, 예를 들어 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것.
본원에 사용된 질환 또는 상태의 발달을 "지연시키는"은 질환 또는 상태의 발달을 저지하는 것, 방해하는 것, 늦추는 것, 지체시키는 것, 안정화시키는 것 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료될 질환 및/또는 개체의 병력에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 개체에서 질환 또는 상태가 발달하지 않는 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들어, AIDS의 발달을 "지연시키는" 방법은, 방법을 사용하지 않은 경우와 비교하여, 주어진 시간 프레임 내에서 질환 발달의 확률을 감소시키고/거나 주어진 시간 프레임 내에서 질환의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 통계적으로 유의한 수의 대상체를 사용하는 임상 연구에 기반할 수 있다. 예를 들어, AIDS의 발달은 공지된 방법, 예컨대 개체의 HIV+ 스테이터스를 확인하는 것 및 개체의 T-세포 계수 또는 AIDS 발달의 다른 지표, 예컨대 극도의 피로, 체중 감소, 지속적 설사, 고열, 목, 겨드랑이 또는 사타구니에서의 팽윤 림프절, 또는 AIDS와 연관된 것으로 공지된 기회 상태 (예를 들어, 기능성 면역계를 갖는 개체에서는 일반적으로 존재하지 않지만 AIDS 환자에서는 발생하는 상태)의 존재를 평가하는 것을 사용하여 검출될 수 있다. 발달은 또한 초기에 검출불가능할 수 있는 질환 진행을 지칭할 수 있고, 발생, 재발 및 발병을 포함한다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "예방하는"은 질환의 임상 증상이 발달하지 않도록 질환 또는 장애의 발병에 대해 보호하는 요법을 지칭한다. 따라서, "예방"은 질환의 징후가 대상체에서 검출가능하기 전 대상체에게의 요법의 투여 (예를 들어, 치료 물질의 투여) (예를 들어, 대상체 내 검출가능한 감염원 (예를 들어, 바이러스)의 부재 하에 대상체에게의 치료 물질의 투여)에 관한 것이다. 대상체는 질환 또는 장애가 발달할 위험이 있는 개체, 예컨대 질환 또는 장애의 발달 또는 발병과 연관된 것으로 공지된 1종 이상의 위험 인자를 갖는 개체일 수 있다. 따라서, 용어 "HIV 감염을 예방하는"은 검출가능한 HIV 감염을 갖지 않는 대상체에게 항-HIV 치료 물질을 투여하는 것을 지칭한다. 항-HIV 예방 요법을 위한 대상체는 HIV 바이러스에 걸릴 위험이 있는 개체일 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 "위험이 있는" 개체는 치료될 상태가 발달할 위험이 있는 개체이다. "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환 또는 상태를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고, 본원에 기재된 치료 방법 전에 검출가능한 질환을 나타낼 수 있거나 또는 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가, 질환 또는 상태의 발달과 상관관계가 있고 관련 기술분야에 공지된 측정가능한 파라미터인 1종 이상의 소위 위험 인자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 1종 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 질환 또는 상태가 발달할 확률이 더 높다. 예를 들어, AIDS 위험이 있는 개체는 HIV를 갖는 것이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는데 유효한 양, 예컨대, 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여되었을 때, 이러한 질환의 치료를 수행하는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 양의 범위를 포함할 수 있다. 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량일 수 있고, 즉 목적하는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 요구될 수 있다. 유효량은 1종 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있고, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 바람직하거나 또는 유익한 결과가 달성될 수 있거나 또는 달성되는 경우에 유효량으로 제공되는 것으로 고려될 수 있다. 임의의 공-투여되는 화합물의 적합한 용량은 화합물의 조합 작용 (예를 들어, 추가적 또는 상승작용적 효과)으로 인해 임의로 낮추어질 수 있다.
달리 명백하게 정의된 것을 제외하고, 본 개시내용은, 단지 1종의 호변이성질체만이 명백하게 나타나 있는 경우일지라도 본원에 상술된 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다 (예를 들어, 한 쌍의 2종의 호변이성질체가 존재할 수 있는 경우에 두 호변이성질체 형태가 의도되고 1종의 호변이성질체 형태의 제공에 의해 기재된다). 예를 들어, 락탐을 함유하는 화합물이 (예를 들어, 구조 또는 화학 명칭에 의해) 언급되는 경우에, 상응하는 락팀 호변이성질체가 본 개시내용에 포함되고, 락팀이 단독으로 또는 락탐과 함께 명백하게 제시된 것처럼 기재된 것으로 이해된다. 2종 초과의 호변이성질체가 존재할 수 있는 경우에, 본 개시내용은, 단지 단일 호변이성질체 형태만이 화학 명칭 및/또는 구조에 의해 표시되어 있을지라도 모든 이러한 호변이성질체를 포함한다.
본원에 상술된 조성물은 본 개시내용의 화합물을 입체이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물로 포함할 수 있거나, 또는 본 개시내용의 화합물을 실질적으로 순수한 이성질체로서 포함할 수 있다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 화합물은 이들이 1개 이상의 비대칭 중심 또는 비대칭 치환이 있는 이중 결합을 보유하는 경우에 입체이성질체 형태로 존재할 수 있고, 따라서 개별 입체이성질체로서 또는 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 기재는 개별 입체이성질체, 뿐만 아니라 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학을 결정하고 입체이성질체를 분리하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992] 참조).
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용이 또한 임의의 또는 모든 원자에서 자연 발생 동위원소 비 초과로 1개 이상의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 중수소 (2H 또는 D)로 농축될 수 있는 본원에 개시된 임의의 화합물을 포함하는 것으로 이해한다.
또한, 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있는 화합물 (여기서 n은 분자 내의 수소 원자의 수임)이 개시된다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 내성을 증가시킬 수 있고, 따라서 포유동물에게 투여되었을 때 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용하는 것에 의해 합성된다.
본원에 기재된 주어진 화학식의 화합물은, 달리 명시되지 않는 한, 개시된 화합물 및 그의 모든 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물 및 중수소화 형태를 포괄한다.
특정한 치환기에 따라, 화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 주어진 화합물 구조에 대해 2종 이상의 호변이성질체 형태가 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 (여기서 R3은 -OH임)은 적어도 하기 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다:
Figure pct00009
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 다양한 다른 호변이성질체 형태가 존재할 수 있고, 화학식 I의 화합물에 의해 포괄되는 것으로 의도된다. 본원의 일부 기재는 명백하게 "그의 호변이성질체"를 지칭하지만, 이러한 표현의 부재 하에서도 호변이성질체가 의도되고 기재된 것으로 이해된다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 다양한 호변이성질체 형태 사이에서 이동할 수 있거나 또는 화합물의 특정한 환경에 기반하여 각각의 형태의 다양한 비로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 개시된 화합물은, (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있거나 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있는 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물의 입체이성질체를, 적용가능한 경우에, 개별적으로 또는 임의의 비율로 혼합하여 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미 혼합물, 및 그의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 입체이성질체는 거울상이성질체 출발 물질을 반응시킴으로써, 또는 본 개시내용의 화합물의 이성질체를 분리함으로써, 통상적인 기술을 사용하여 제조 및 분리될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은, (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있거나 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있는 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화학식 I에 따른 화합물일 수 있다.
본 개시내용은 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물 및 화학식 I의 단리된 이성질체 둘 다 또는 그의 임의의 변경을 포함한다. 1개 초과의 키랄 중심이 본 개시내용의 화합물에 존재하는 경우에, 키랄 중심의 일부 또는 모두가 거울상이성질체적으로 풍부할 수 있거나, 어떠한 것도 거울상이성질체적으로 풍부하지 않을 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 혼합물은 1개 이상의 키랄 중심에 대해 라세미일 수 있고/거나 1개 이상의 키랄 중심에 대해 거울상이성질체적으로 풍부할 수 있다.
본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00010
여기서
Q는
Figure pct00011
이고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C(R11)이며, 단 X1, X2, 및 X3 중 2개 이하가 N이고;
R1은 -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R2는 -H, -CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)ORa, 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R3은 -H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R4는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R5는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R7은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R8은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R9는 -H, C1-6알킬, 또는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬 및 C3-10시클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R10은 -H, C1-6알킬, 또는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬 및 C3-10시클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6헤테로알킬이고, 이는 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5-10원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이고; 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 및 5-10원 헤테로시클릴은 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 및 -NO2 기로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, -NH2, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5-10원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5-10원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R13 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5-10원 헤테로사이클을 형성하고;
각각의 R13은 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 또는 5-10원 헤테로시클릴이다.
화학식 I에서의 특정 실시양태에서, R2는 -H, -CN, -ORa, 또는 C1-6알킬이다.
화학식 I에서의 특정 실시양태에서, R2는 -CN이다.
한 변경에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물인 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00012
여기서
Q는
Figure pct00013
이고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C(R11)이며, 단 X1, X2, 및 X3 중 2개 이하가 N이고;
R1은 -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, 할로겐, 또는 C1-6알킬이고, 여기서 C1-6알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R3은 -H, -ORa, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, C1-6알킬, 또는 C1-6헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R4는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, C1-6알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R5는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, C1-6알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, C1-6알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R7은 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 C1-6알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R8은 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 C1-6알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R9는 -H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 C1-6알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
R10은 -H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 C1-6알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, 할로겐, 또는 C1-6알킬이고, 이는 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 C1-6알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5-10원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이고; 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 및 5-10원 헤테로시클릴은 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 및 -NO2 기로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5-10원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5-10원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R13 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5-10원 헤테로사이클을 형성하고;
각각의 R13은 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 또는 5-10원 헤테로시클릴이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, Q는
Figure pct00014
이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, Q는
Figure pct00015
이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C(R11)이고, 여기서 X1, X2, 및 X3 중 2개는 N이다. 특정 실시양태에서, X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C(R11)이고, 여기서 X1, X2, 및 X3 중 1개는 N이다. 특정 실시양태에서, X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C(R11)이고, 여기서 X1, X2, 및 X3 중 어떠한 것도 N이 아니다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, X1, X2, 및 X3은 각각 C(R11)이다. 화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, X1, X2, 및 X3은 각각 CH이다. 특정 실시양태에서, X1은 N이고; X2는 C(R11)이고; X3은 C(R11)이다. 특정 실시양태에서, X1은 N이고; X2는 CH이고; X3은 CH이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 C(R11)이다. 특정 실시양태에서, X1은 N이고; X2는 C(R11)이고; X3은 N이다. 특정 실시양태에서, X1은 C(R11)이고; X2는 N이고; X3은 C(R11)이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R1은 -H 또는 C1-6알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 -H이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-6알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, X1, X2, 및 X3은 C(R11)이고; 각각의 R11은 독립적으로 -H, -CN, -ORa, 할로겐, 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R1은 -H, -CN, -ORa, 할로겐, 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, X1, X2, 및 X3은 C(R11)이고; 각각의 R11은 -H이고; R1은 -H이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, X1은 N이고; X2는 C(R11)이고; X3은 C(R11)이고; 각각의 R11은 독립적으로 -H, -CN, -ORa, 할로겐, 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R1은 -H, -CN, -ORa, 할로겐, 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, X1은 N이고; X2는 C(R11)이고; X3은 C(R11)이고; 각각의 R11은 -H이고; R1은 -H 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, X1은 N이고; X2는 C(R11)이고; X3은 C(R11)이고; 각각의 R11은 -H이고; R1은 -H이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의
Figure pct00016
는
Figure pct00017
로부터 선택된다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의
Figure pct00018
는
Figure pct00019
이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의
Figure pct00020
는
Figure pct00021
이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의
Figure pct00022
는
Figure pct00023
이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R3은 -H, -ORa, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, C1-6알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, R3은 -H, -ORa, -NRaRb, 또는 -NHC(O)NRaRb이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R3은 -NRaRb 또는 -ORa이다. 특정 실시양태에서, R3은 -NH2 또는 -OH이다.
특정 실시양태에서, R3은 --NRaRb이다. 특정 실시양태에서, R3은 -NRaRb이고, 여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 -H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 C1-6알킬은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R13 기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R3은 -NRaRb이고, 여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 -H 또는 C1-6알킬이다. 특정 실시양태에서, R3은 -NRaRb이고, 여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, 메틸, 부틸, 또는 시클로프로필메틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 -NH2이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R3은 -ORa이다. 특정 실시양태에서, R3은 -OH이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R3은 -H이다. 특정 실시양태에서, R3은 -NHC(O)NRaRb이다. 특정 실시양태에서, R3은 -NHC(O)NH2이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R4는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, 또는 C1-6알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 -H 또는 -ORa이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R5는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, 또는 C1-6알킬이다. 특정 실시양태에서, R5는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, 또는 C1-6알킬이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R6은 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, 또는 C1-6알킬이다. 화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R6은 -H이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R4, R5, 및 R6 중 2개는 -H이고, R4, R5, 및 R6 중 1개는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, 또는 C1-6알킬이다. 특정 실시양태에서, R4, R5, 및 R6 중 2개는 -H이고, R4, R5, 및 R6 중 1개는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -NRaRb, 또는 C1-6알킬이다. 특정 실시양태에서, R4, R5, 및 R6 중 2개는 -H이고, R4, R5, 및 R6 중 1개는 -H, -OCH3, 할로겐, -NO2, -NH2, 또는 메틸이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R4, R5, 및 R6은 -H이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R7은 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 또는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, R7은 C1-6알킬, 할로겐, 또는 -ORa이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R8은 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 또는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, R8은 C1-6알킬, 할로겐, 또는 -ORa이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 동일하고, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 및 -NO2로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 동일하고, C1-6알킬, 할로겐, 또는 -ORa로부터 선택된다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 C1-6알킬이다. 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 메틸이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 -ORa이다. 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 -OCH3이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 플루오로이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R9는 -H 또는 C1-6알킬이다. 특정 실시양태에서, R9는 -H 또는 메틸이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R10은 -H 또는 C1-6알킬이다. 화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R10은 -H 또는 메틸이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R9는 -H 또는 C1-6알킬이고; R10은 -H 또는 C1-6알킬이다. 특정 실시양태에서, R9는 -H 또는 메틸이고; R10은 -H 또는 메틸이다. 화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, R9 및 R10은 -H이다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, Q는
Figure pct00024
로부터 선택된다.
화학식 I 및 II에서의 특정 실시양태에서, Q는
Figure pct00025
이다.
각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼, 화학식 I 및 II의 Q에 대한 임의의 가변기가 화학식 I 및 II에서의 R3의 임의의 가변기와 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 I 및 II의 한 변경에서, Q는
Figure pct00026
이고, R3은 -NH2이다. 또 다른 변경에서, Q는
Figure pct00027
이고, R3은 -OH이다.
각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼, 화학식 I 및 II의 R7에 대한 임의의 가변기가 화학식 I 및 II에서의 R3의 임의의 가변기와 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 I 및 II의 한 변경에서, R7은 메틸이고, R3은 -NH2이다. 또 다른 변경에서, R7은 메틸이고, R3은 -OH이다.
각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼, 화학식 I 및 II의 R8에 대한 임의의 가변기가 화학식 I 및 II에서의 R3의 임의의 가변기와 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 I 및 II의 한 변경에서, R8은 메틸이고, R3은 -NH2이다. 또 다른 변경에서, R8은 메틸이고, R3은 -OH이다.
각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼, 화학식 I 및 II의 R4, R5, 및 R6에 대한 임의의 가변기가 화학식 I 및 II에서의 R3의 임의의 가변기와 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 I 및 II의 한 변경에서, R4, R5, 및 R6은 각각 -H이고; R3은 -NH2이다. 또 다른 변경에서, R4, R5, 및 R6은 각각 -H이고; R3은 -OH이다.
각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼, 화학식 I 및 II의 X1, X2, 및 X3에 대한 임의의 가변기가 화학식 I 및 II에서의 R3의 임의의 가변기와 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 I 및 II의 한 변경에서, X1, X2, 및 X3은 각각 CH이고; R3은 -NH2이다. 화학식 I 및 II의 한 변경에서, X1은 N이고; X2는 CH이고; X3은 CH이고; R3은 -NH2이다. 또 다른 변경에서, X1은 N이고; X2는 CH이고; X3은 CH이고; R3은 -OH이다. 또 다른 변경에서, X1, X2, 및 X3은 각각 CH이고; R3은 -OH이다.
각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼, 화학식 I 및 II의 R1에 대한 임의의 가변기가 화학식 I 및 II에서의 R3의 임의의 가변기와 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 I 및 II의 한 변경에서, R1은 수소이고, R3은 -NH2이다. 또 다른 변경에서, R1은 수소이고, R3은 -OH이다.
R3은 -NH2인 화학식 I 및 II의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 구조적 특색 중 어느 1개 이상을 가질 수 있다:
a) X1, X2, 및 X3은 각각 CH임;
b) R7은 메틸임;
c) R8은 메틸임;
d) Q는
Figure pct00028
임; 및
e) R4, R5, 및 R6은 각각 -H임.
한 변경에서, 화합물은 특색 (a)-(e) 중 적어도 1개를 따른다. 또 다른 변경에서, 화합물은 특색 (a)-(e) 중 2개 이상 (및 특정 변경에서, 모두)을 따른다. 특정한 변경에서, 화합물은 특색 (a)를 따른다. 또 다른 변경에서, 화합물은 특색 (a), (b), 및 (c)를 따른다. 또 다른 변경에서, 화합물은 특색 (a) 및 (d)를 따른다. 또 다른 변경에서, 화합물은 특색 (a) 및 (e)를 따른다.
R3은 -OH인 화학식 I 및 II의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 구조적 특색 중 어느 1개 이상을 가질 수 있다:
a) X1은 N이고; X2는 CH이고; X3은 CH임;
b) R7은 메틸임;
c) R8은 메틸임;
d) Q는
Figure pct00029
임; 및
e) R4, R5, 및 R6은 각각 -H임.
한 변경에서, 화합물은 특색 (a)-(e) 중 적어도 1개를 따른다. 또 다른 변경에서, 화합물은 특색 (a)-(e) 중 2개 이상 (및 특정 변경에서, 모두)을 따른다. 특정한 변경에서, 화합물은 특색 (a)를 따른다. 또 다른 변경에서, 화합물은 특색 (a), (b), 및 (c)를 따른다. 또 다른 변경에서, 화합물은 특색 (a) 및 (d)를 따른다. 또 다른 변경에서, 화합물은 특색 (a) 및 (e)를 따른다.
Q는
Figure pct00030
인 화학식 I 및 II의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 구조적 특색 중 어느 1개 이상을 가질 수 있다:
a) X1, X2, 및 X3은 각각 CH이거나, 또는 X1은 N이고; X2는 CH이고; X3은 CH임;
b) R3은 -NH2 또는 -OH임;
c) R7 및 R8은 메틸임;
d) R4, R5, 및 R6은 각각 -H임.
한 변경에서, 화합물은 특색 (a)-(d) 중 적어도 1개를 따른다. 또 다른 변경에서, 화합물은 특색 (a)-(d) 중 2개 이상 (및 특정 변경에서, 모두)을 따른다. 특정한 변경에서, 화합물은 특색 (a)를 따른다. 또 다른 변경에서, 화합물은 특색 (a) 및 (b)를 따른다. 또 다른 변경에서, 화합물은 특색 (a), (b) 및 (c)를 따른다. 또 다른 변경에서, 화합물은 특색 (a), (b) 및 (d)를 따른다.
본 개시내용은 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
본 개시내용은 하기 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00042
본 개시내용은 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00043
및 그의 호변이성질체, 예컨대
Figure pct00044
에 관한 것이다.
제약 조성물
본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는 통상적인 담체 (예를 들어, 불활성 성분 또는 부형제 물질)와 함께 제조될 수 있다. 정제는 활택제, 충전제, 결합제 등을 포함한 부형제를 함유할 수 있다. 수성 조성물은 멸균 형태로 제조될 수 있고, 경구 투여 이외로의 전달이 의도되는 경우에 일반적으로 등장성일 수 있다. 모든 조성물은 임의로 문헌 [Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, American Pharmacists Association, 1986]에 제시된 것과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 고체 경구 투여 형태를 포함한 고체 투여 형태에 관한 것이다. 조성물의 pH는 약 3 내지 약 11의 범위일 수 있지만, 통상적으로 약 7 내지 10이다.
활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 이들을 제약 조성물로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학적 및 인간 용도 둘 다를 위한 조성물은 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 1종 이상의 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 담체 및 1종의 다른 치료 성분을 포함한다. 담체(들)는 조성물의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용되는 것"이고, 그의 수용자에게 생리학상 무해하다.
조성물은 경구 투여를 포함한 다양한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 염)을 1종 이상의 불활성 성분 (예를 들어, 담체, 제약 부형제 등)과 회합시키는 단계를 포함한다. 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 기술 및 제제화는 일반적으로 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 찾아진다.
경구 투여에 적합한 본원에 기재된 조성물은, 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제를 포함하나 이에 제한되지 않는 이산 단위 (단위 투여 형태)로 제공될 수 있다.
본원에 개시된 제약 조성물은 본원에 개시된 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 의도되는 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어 경구 사용을 위해 사용되는 경우에, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대한 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 소듐 카르보네이트, 락토스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시켜 보다 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하도록 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
투여 형태를 제조하기 위해 불활성 성분과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 의도되는 치료 대상체 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 인간에게의 경구 투여를 위한 투여 형태는 적절하고 편리한 양의 담체 물질 (예를 들어, 불활성 성분 또는 부형제 물질)과 함께 제제화되는 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 담체 물질은 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라진다.
특히 상기 언급된 성분에 추가로, 이들 실시양태의 조성물은 해당 조성물의 유형에 관해 관련 기술분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여를 위해 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
특정 실시양태에서, 한 변경에서 본원에 개시된 활성 성분 (화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 포함하는 조성물은 활성 성분이 대사되는 비율에 영향을 미치는 작용제를 함유하지 않는다. 따라서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 특정 측면에서 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미칠 (예를 들어, 그를 늦추거나, 방해하거나 또는 지체시킬) 작용제를 포함하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 상술된 임의의 방법, 키트, 제조 물품 등은 특정 측면에서 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I 중 어느 1종의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미칠 (예를 들어, 그를 늦추거나, 방해하거나 또는 지체시킬) 작용제를 포함하지 않는 것으로 이해된다.
사용 방법
HIV 역전사효소의 억제를 필요로 하는 개체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HIV 역전사효소를 억제하는 방법이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 개체는 HIV에 감염된 인간이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 개체는 HIV에 감염되었지만 AIDS로 발달되지 않은 인간이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 개체는 AIDS로 발달할 위험이 있는 개체이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 개체는 HIV에 감염되었고 AIDS로 발달된 인간이다. 본원에 개시된 방법의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 개체에게 투여된다.
특정 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HIV 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 개시된다.
특정 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 임의의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HIV 바이러스의 복제를 억제하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS의 발병을 지연시키는 방법이 개시된다.
특정 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HIV 감염을 예방하는 방법이 개시된다. 특정 실시양태에서, 개체는 HIV 바이러스에 걸릴 위험이 있는, 예컨대 HIV 바이러스에 걸리는 것과 연관된 것으로 공지된 1종 이상의 위험 인자를 갖는 개체이다.
특정 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
특정 실시양태에서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
특정 실시양태에서, HIV 바이러스 감염의 의료 요법 (예를 들어, 개체 (예를 들어, 인간)에서 HIV-1 또는 HIV 바이러스 (예를 들어, HIV-1)의 복제 또는 AIDS 또는 AIDS의 발병을 지연시키는 것)에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시된다.
특정 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 바이러스 감염 또는 HIV 바이러스의 복제 또는 AIDS를 치료하거나 또는 AIDS의 발병을 지연시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 임의의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시된다. HIV 감염 또는 AIDS의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한, 또는 AIDS의 치유적 치료 또는 그의 발병을 지연시키는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 한 실시양태가 개시된다.
특정 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에서의 HIV 바이러스 감염에 대한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 개시된다. 특정 실시양태에서, HIV 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 임의의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시된다.
특정 실시양태에서, 사용 방법에서의 투여는 치료를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 인간)에 대한 것이다. 특정 실시양태에서, 사용 방법에서의 투여는 AIDS로 발달할 위험이 있는 개체 (예를 들어, 인간)에 대한 것이다.
요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 개시된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 바이러스 감염 또는 HIV 바이러스의 복제 또는 AIDS를 치료하거나 또는 AIDS의 발병을 지연시키는 방법에 사용하기 위한 것이다.
또한 HIV의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 HIV를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 개체는 HIV에 감염된 인간이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 개체는 HIV에 감염되었지만 AIDS로 발달되지 않은 인간이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 개체는 AIDS로 발달할 위험이 있는 개체이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 개체는 HIV에 감염되었고 AIDS로 발달된 인간이다.
또한 AIDS의 치유적 치료 또는 그의 발병을 지연시키는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 개시된다.
또한 HIV 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 개시된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 연구 도구 (예를 들어 대상체에서 또는 시험관내에서 HIV 역전사효소의 억제를 연구하기 위한 것)로서 사용될 수 있다.
투여 경로
화학식 I을 갖는 본원에 개시된 1종 이상의 화합물 (또한 본원에서 활성 성분으로도 지칭됨)은 치료될 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 경피, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 특정 실시양태에서, 개시된 화합물은 경구로 생체이용가능하고, 경구로 투여될 수 있다.
투여 요법
화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물은 목적하는 기간 또는 지속기간, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 12개월 또는 그 초과 동안 유효한 투요 요법에 따라 개체에게 투여될 수 있다. 한 변경에서, 화합물은 개체의 삶의 지속기간 동안 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다.
화학식 I의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기반하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
화합물은 개체 (예를 들어, 인간)에게 유효량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 임의의 화합물)은 유효한 화학식 I의 화합물의 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 화합물 10 mg 내지 1000 mg, 예컨대 화합물 75 mg 내지 100 mg일 수 있다.
조합
특정 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 개시된다. 한 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HIV 감염을 치료하는데 적합한 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 HIV를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분이 본원에 개시된다. 한 실시양태에서, HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분은 HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분과 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는, HIV를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 개시된다. 한 실시양태에서, HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분은 HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 임의의 화합물)은 화학식 I의 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물 10 mg 내지 1000 mg 또는 화합물 75 mg 내지 100 mg)으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 개시된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 개시된다.
상기 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HIV 작용제일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제 (예를 들어, CCR5 억제제, gp41 억제제 (즉, 융합 억제제) 및 CD4 부착 억제제), CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, HIV 백신, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제 (예를 들어, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 프로테아솜 억제제, 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제, 및 BRD4 억제제), HIV 캡시드를 표적화하는 화합물 ("캡시드 억제제"; 예를 들어, 캡시드 중합 억제제 또는 캡시드 교란 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7 (NCp7) 억제제, HIV p24 캡시드 단백질 억제제), 약동학적 인핸서, 면역-기반 요법 (예를 들어, Pd-1 조정제, Pd-L1 조정제, 톨 유사 수용체 조정제, IL-15 효능제), HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것을 포함한 HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예를 들어, DART®, 듀오바디(Duobody)®, 바이트(Bite)®, XmAb®, 탠드Ab(TandAb)®, Fab 유도체), HIV를 위한 조합 약물, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 역전사효소 프라이밍 복합체 억제제, PI3K 억제제, WO 2013/006738 (길리아드 사이언시스(Gilead Sciences)), US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교(University of Pennsylvania)), WO 2013/091096A1 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임), US20140221380 (재팬 토바코(Japan Tobacco)), US20140221378 (재팬 토바코), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/159064 (길리아드 사이언시스), WO 2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO2012/003497 (길리아드 사이언시스), WO2014/100323 (길리아드 사이언시스), WO2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO2013/159064 (길리아드 사이언시스) 및 WO 2012/003498 (길리아드 사이언시스) 및 WO 2013/006792 (파마 리소시스(Pharma Resources))에 개시된 것과 같은 화합물, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 정제로서 제제화되며, 이는 임의로 HIV를 치료하는데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 및 그의 조합을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기 중 1종 이상으로부터 선택된다:
(1) 아트리플라(ATRIPLA)® (에파비렌즈 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈), 콤플레라(COMPLERA)® (에비플레라(EVIPLERA)®, 릴피비린 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈), 스트리빌드(STRIBILD)® (엘비테그라비르 + 코비시스타트 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈), 돌루테그라비르 + 아바카비르 술페이트 + 라미부딘, 돌루테그라비르 + 아바카비르 술페이트 + 라미부딘, 라미부딘 + 네비라핀 + 지도부딘, 돌루테그라비르+릴피비린, 아타자나비르 술페이트 + 코비시스타트, 다루나비르 + 코비시스타트, 에파비렌즈 + 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 코비시스타트 + 엘비테그라비르, Vacc-4x + 로미뎁신, 다루나비르 + 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 코비시스타트, APH-0812, 랄테그라비르 + 라미부딘, 칼레트라(KALETRA)® (알루비아(ALUVIA)®, 로피나비르 + 리토나비르), 아타자나비르 술페이트 + 리토나비르, 콤비비르(COMBIVIR)® (지도부딘 + 라미부딘, AZT+3TC), 엡지콤(EPZICOM)® (리벡사(Livexa)®, 아바카비르 술페이트 + 라미부딘, ABC+3TC), 트리지비르(TRIZIVIR)® (아바카비르 술페이트 + 지도부딘 + 라미부딘, ABC+AZT+3TC), 트루바다(TRUVADA)® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈, TDF+FTC), 테노포비르 + 라미부딘 및 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 조합 약물;
(2) 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, DG-17, TMB-657 (PPL-100) 및 TMC-310911로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 프로테아제 억제제;
(3) 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 네비라핀, 에트라비린, 다피비린, 도라비린, 릴피비린, 에파비렌즈, KM-023, VM-1500, 렌티난 및 AIC-292로 이루어진 군으로부터 선택된 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제;
(4) 비덱스(VIDEX)® 및 비덱스® EC (디다노신, ddl), 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 센사부딘, 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시타빈, 암독소비르, KP-1461, 포살부딘 티독실, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 및 페스티나비르로 이루어진 군으로부터 선택된 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제;
(5) 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르 및 카보테그라비르로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 인테그라제 억제제;
(6) CX-05168, CX-05045 및 CX-14442로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 비-촉매 부위 또는 알로스테릭 인테그라제 억제제 (NCINI);
(7) 엔푸비르티드, 시푸비르티드 및 알부비르티드로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV gp41 억제제;
(8) 세니크리비록으로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 진입 억제제;
(9) 라드하-108 (레셉톨) 및 BMS-663068로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV gp120 억제제;
(10) 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, PRO-140, 아답타비르 (RAP-101), TBR-220 (TAK-220) 및 vMIP (하이미푸)로 이루어진 군으로부터 선택된 CCR5 억제제;
(11) 이발리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 부착 억제제;
(12) 플레릭사포르, ALT-1188, vMIP 및 하이미푸로 이루어진 군으로부터 선택된 CXCR4 억제제;
(13) 코비시스타트 및 리토나비르로 이루어진 군으로부터 선택된 약동학적 인핸서;
(14) 데르마비르, 인터류킨-7, 렉스겐류셀-T (VRX-496), 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸), 프로류킨 (알데스류킨, IL-2), 인터페론 알파, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n3, PEG화 인터페론 알파, 인터페론 감마, 히드록시우레아, 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF), WF-10, 리바비린, IL-2, IL-2 XL, IL-12, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, 톨-유사 수용체 조정제 (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13), 린타톨리모드 및 IR-103으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역-기반 요법;
(15) 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, 바이러스-유사 입자 백신 (슈도비리온 백신), CD4-유도된 펩티드 백신, 백신 조합, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), 레뮨, ITV-1, 콘트레 비르, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), PEP-6409, Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 멀티클레이드 DNA 재조합 아데노바이러스-5 (rAd5), 펜박스-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX-101, 타트 오이 백신, AVX-201, HIV-LAMP-박스, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신, 타트이뮨, GTU-멀티HIV (FIT-06), AGS-004, gp140[델타]V2.TV1+ MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, 비크레폴, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env 클레이드 C + Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, 프리박스타트, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, 콤비HIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR 및 DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 백신;
(16) 바비툭시맙, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, KD-247, PGT145, PGT121, MDX010 (이필리무맙), VRC01, A32, 7B2, 10E8 및 VRC07로 이루어진 군으로부터 선택된, BMS-936559, TMB-360 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것을 포함한 HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab ®, Fab 유도체);
(17) 히스톤 데아세틸라제 억제제 예컨대 로미뎁신, 보리노스타트, 파노비노스타트; 프로테아솜 억제제 예컨대 벨케이드; 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제 예컨대 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B 및 DAG-락톤, 이오노마이신, GSK-343, PMA, SAHA, BRD4 억제제, IL-15, JQ1, 디술프람, 및 암포테리신 B로 이루어진 군으로부터 선택된 잠복기 역전제;
(18) 아조디카본아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 뉴클레오캡시드 p7 (NCp7) 억제제;
(19) BMS-955176 및 GSK-2838232로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 성숙 억제제;
(20) 이델라리십, AZD-8186, 부파를리십, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301 및 CLR-1401로 이루어진 군으로부터 선택된 PI3K 억제제;
(21) WO 2004/096286 (길리아드 사이언시스), WO 2006/110157 (길리아드 사이언시스), WO 2006/015261 (길리아드 사이언시스), WO 2013/006738 (길리아드 사이언시스), US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교), US20140221380 (재팬 토바코), US20140221378 (재팬 토바코), WO 2013/006792 (파마 리소시스), WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/091096A1 (베링거 잉겔하임), WO 2013/159064 (길리아드 사이언시스), WO 2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO2012/003497 (길리아드 사이언시스), WO2014/100323 (길리아드 사이언시스), WO2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO2013/159064 (길리아드 사이언시스) 및 WO 2012/003498 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물; 및
(22) TR-452, MK-8591, REP 9, CYT-107, 알리스포리비르, NOV-205, IND-02, 메텐케팔린, PGN-007, 아세만난, 감이뮨, SCY-635, 프롤라스틴, 1,5-디카페오일퀸산, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hl바이럴, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, MazF 유전자 요법, 블록에이드 및 PA-1050040 (PA-040)으로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV를 치료하기 위한 다른 약물.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택된 상이한 치료제일 수 있고/거나 이들은 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 인테그라제 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다.
특정한 실시양태, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 랄테그라비르, 트루바다® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈, TDF+FTC), 마라비록, 엔푸비르티드, 엡지콤® (리벡사®, 아바카비르 술페이트 + 라미부딘, ABC+3TC), 트리지비르® (아바카비르 술페이트 + 지도부딘 + 라미부딘, ABC+AZT+3TC), 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 스트리빌드® (엘비테그라비르 + 코비시스타트 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈), 릴피비린, 릴피비린 히드로클로라이드, 콤플레라® (에비플레라®, 릴피비린 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈), 코비시스타트, 아트리플라® (에파비렌즈 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈), 아타자나비르, 아타자나비르 술페이트, 돌루테그라비르, 엘비테그라비르, 알루비아® (칼레트라®, 로피나비르 + 리토나비르), 리토나비르, 엠트리시타빈, 아타자나비르 술페이트 + 리토나비르, 다루나비르, 라미부딘, 프롤라스틴, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 에파비렌즈, 콤비비르® (지도부딘 + 라미부딘, AZT+3TC), 에트라비린, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 인터페론, 디다노신, 스타부딘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 테노포비르 + 라미부딘, 지도부딘, 네비라핀, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 알데스류킨, 잘시타빈, 티프라나비르, 암프레나비르, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 라드하-108 (레셉톨), Hl바이럴, 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 에파비렌즈 + 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 포스파지드, 라미부딘 + 네비라핀 + 지도부딘, 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30 또는 10-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물 10 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 또는 화합물 75 mg 내지 100 mg)으로 본원에 개시된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400 또는 250-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물 10 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 또는 화합물 75 mg 내지 100 mg)으로 본원에 개시된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되는 경우에, 조성물의 성분은 동시 또는 순차적 요법으로서 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 환자에게 동시 투여를 위한 단위 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 조합된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 본원에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제와의 공-투여는 일반적으로, 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 둘 다 환자의 신체 내에 존재하도록 하는, 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다.
공-투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여, 예를 들어 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 수초, 수분 또는 수시간 내의 본원에 개시된 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.
특정 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HIV 감염을 치료하는데 적합한 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택된 상이한 치료제일 수 있고/거나, 이들은 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
HIV 조합 요법의 투여
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 본원에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제와의 공-투여는 일반적으로, 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 둘 다 환자의 신체 내에 존재하도록 하는, 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
공-투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 수초, 수분 또는 수시간 내에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 환자에게 동시 투여를 위한 단위 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 조합된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 정제로서 제제화되며, 이는 임의로 HIV를 치료하는데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 및 그의 조합을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다.
HIV 조합 요법
상기 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HIV 작용제일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 역전사효소 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
HIV 조합 약물
조합 약물의 예는 아트리플라® (에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 콤플레라® (에비플레라®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 스트리빌드® (엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 트루바다® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); 다루나비르, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 코비시스타트; 에파비렌즈, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 및 라미부딘; 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 및 릴피비린; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 릴피비린; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비르; 콤비비르® (지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤® (리벡사®; 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 칼레트라® (알루비아®; 로피나비르 및 리토나비르); 트리우메크(TRIUMEQ)® (돌루테그라비르, 아바카비르, 및 라미부딘); 트리지비르® (아바카비르 술페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 술페이트 및 리토나비르; 다루나비르 및 코비시스타트; 돌루테그라비르 및 릴피비린; 돌루테그라비르 및 릴피비린 히드로클로라이드; 돌루테그라비르, 아바카비르 술페이트, 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 랄테그라비르 및 라미부딘; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실; 로피나비르, 리토나비르, 지도부딘 및 라미부딘; Vacc-4x 및 로미뎁신; 및 APH-0812를 포함한다.
다른 HIV 약물
HIV를 치료하기 위한 다른 약물의 예는 아세만난, 알리스포리비르, 반렉, 디페리프론, 감이뮨, 메텐케팔린, 날트렉손, 프롤라스틴, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1바이럴, SB-728-T, 1,5-디카페오일퀸산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법, MazF 유전자 요법, 블록에이드, ABX-464, AG-1105, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGC-007, SCY-635, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, 이뮤글로, 및 VIR-576을 포함한다.
HIV 프로테아제 억제제
HIV 프로테아제 억제제의 예는 암프레나비르, 아타자나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 로피나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, 및 TMC-310911을 포함한다.
HIV 역전사효소 억제제
역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제의 예는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, 네비라핀, 릴피비린, AIC-292, KM-023, 및 VM-1500을 포함한다.
역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제의 예는 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 엠트리시타빈, 테노포비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 비덱스® 및 비덱스 EC® (디다노신, ddl), 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비르, 포살부딘 티독실, 포지부딘 티독실, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 및 KP-1461을 포함한다.
HIV 인테그라제 억제제
HIV 인테그라제 억제제의 예는 엘비테그라비르, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, JTK-351, 및 카보테그라비르를 포함한다.
HIV 비-촉매 부위 또는 알로스테릭 인테그라제 억제제 (NCINI)의 예는 CX-05045, CX-05168, T-169, 및 CX-14442를 포함한다.
HIV 진입 억제제
HIV 진입 (융합) 억제제의 예는 세니크리비록, CCR5 억제제, gp41 억제제, CD4 부착 억제제, gp120 억제제, 및 CXCR4 억제제를 포함한다.
CCR5 억제제의 예는 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, PRO-140, 아답타비르 (RAP-101), 니페비록 (TD-0232), TD-0680, 및 vMIP (하이미푸)를 포함한다.
gp41 억제제의 예는 알부비르티드, 엔푸비르티드, 및 시푸비르티드를 포함한다.
CD4 부착 억제제의 예는 이발리주맙을 포함한다.
gp120 억제제의 예는 라드하-108 (레셉톨) 및 BMS-663068을 포함한다.
CXCR4 억제제의 예는 플레릭사포르 및 vMIP (하이미푸)를 포함한다.
HIV 성숙 억제제
HIV 성숙 억제제의 예는 BMS-955176 및 GSK-2838232를 포함한다.
잠복기 역전제
잠복기 역전제의 예는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 프로테아솜 억제제 예컨대 벨케이드, 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제, BET-브로모도메인 4 (BRD4) 억제제, 이오노마이신, PMA, SAHA (수베라닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드 및 히드록삼산), IL-15, JQ1, 디술프람, 암포테리신 B, 및 GSK-343을 포함한다.
HDAC 억제제의 예는 로미뎁신, 보리노스타트, 및 파노비노스타트를 포함한다.
PKC 활성화제의 예는 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B, 및 DAG-락톤을 포함한다.
캡시드 억제제
캡시드 억제제의 예는 캡시드 중합 억제제 또는 캡시드 교란 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7 (NCp7) 억제제 예컨대 아조디카르보나미드, 및 HIV p24 캡시드 단백질 억제제를 포함한다.
면역-기반 요법
면역-기반 요법의 예는 톨-유사 수용체 조정제 예컨대 tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12, 및 tlr13; 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (Pd-1) 조정제; 프로그램화된 사멸-리간드 1 (Pd-L1) 조정제; IL-15 효능제; 데르마비르; 인터류킨-7; 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸); 프로류킨 (알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; PEG화 인터페론 알파; 인터페론 감마; 히드록시우레아; 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF); 리바비린; 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI); 게폰; 린타톨리모드; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; GS-9620; BMS-936559; 및 IR-103을 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제
PI3K 억제제의 예는 이델라리십, 알펠리십, 부파를리십, CAI 오로테이트, 코판리십, 두벨리십, 게다톨리십, 네라티닙, 파눌리십, 페리포신, 픽틸리십, 필라랄리십, 푸퀴티닙 메실레이트, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, 소놀리십, 타셀리십, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765, 및 ZSTK-474를 포함한다.
HIV 항체, 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질
HIV 항체, 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질의 예는 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, BMS-936559, TMB-360, 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것을 포함한다.
HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것의 예는 바비툭시맙, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (이필리무맙), VRC01, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, MGD-014 및 VRC07을 포함한다.
약동학적 인핸서
약동학적 인핸서의 예는 코비시스타트 및 리토나비르를 포함한다.
추가의 치료제
추가의 치료제의 예는 WO 2004/096286 (길리아드 사이언시스), WO 2006/015261 (길리아드 사이언시스), WO 2006/110157 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003497 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003498 (길리아드 사이언시스), WO 2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO 2013/006738 (길리아드 사이언시스), WO 2013/159064 (길리아드 사이언시스), WO 2014/100323 (길리아드 사이언시스), US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교), US 2014/0221378 (재팬 토바코), US 2014/0221380 (재팬 토바코), WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/006792 (파마 리소시스), US 20140221356 (길리아드 사이언시스); WO 2013/091096 (베링거 잉겔하임); 및 U.S. 20100143301 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물을 포함한다.
HIV 백신
HIV 백신의 예는 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, CD4-유도된 펩티드 백신, 백신 조합, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), 단량체 gp120 HIV-1 하위유형 C 백신, 레뮨, ITV-1, 콘트레 비르, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 멀티클레이드 DNA 재조합 아데노바이러스-5 (rAd5), 펜박스-G, 펜박스-GP, VRC-HIV MAB060-00-AB, HIV-트리믹스-mRNA 백신, HIV-LAMP-박스, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신, 타트이뮨, GTU-멀티HIV (FIT-06), gp140[델타]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env 클레이드 C+Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, 프리박스타트, AE-H, MYM-V101, 콤비HIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001, 및 바이러스-유사 입자 백신 예컨대 슈도비리온 백신을 포함한다.
HIV 조합 요법
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아트리플라® (에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 콤플레라® (에비프레라®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 스트리빌드® (엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 트루바다® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); 아데포비르; 아데포비르 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 알라페나미드; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; 트리우메크® (돌루테그라비르, 아바카비르, 및 라미부딘); 돌루테그라비르, 아바카비르 술페이트, 및 라미부딘; 랄테그라비르; 랄테그라비르 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; 알루비아® (칼레트라®; 로피나비르 및 리토나비르); 콤비비르® (지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤® (리벡사®; 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 트리지비르® (아바카비르 술페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 히드로클로라이드; 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 및 코비시스타트; 다루나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르; 아타자나비르 술페이트; 돌루테그라비르; 엘비테그라비르; 리토나비르; 아타자나비르 술페이트 및 리토나비르; 다루나비르; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비르; 포삼프레나비르 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비르; 넬피나비르 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비르; 인디나비르 술페이트; 테노포비르 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비르; 사퀴나비르 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비르; 암프레나비르; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; 라드하-108 (레셉톨); Hl바이럴; 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 아바카비르; 및 아바카비르 술페이트로부터 선택된 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다.
구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 인테그라제 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 임의의 화합물)은 화학식 I의 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물 50 mg 내지 1000 mg)으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 또는 10-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 화합물의 임의의 투여랑 (예를 들어, 화합물 50 mg 내지 500 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 또는 250-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 화합물의 임의의 투여랑 (예를 들어, 화합물 50 mg 내지 500 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.
키트 및 제조 물품
본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트는, 예를 들어 HIV 역전사효소를 억제하는데 사용하기 위한, 예컨대 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는데 사용하기 위한 또는 연구 도구로서의 사용에 대한 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 사용에 대한 지침서는 일반적으로 서면 지침서이지만, 지침서가 담긴 전자 저장 매체 (예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크)가 또한 허용된다.
본 개시내용은 또한 화학식 I의 임의의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 키트에 관한 것이다. 임의로, 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대해 정부 기관에 의한 승인을 반영하는, 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서가 이러한 용기(들)와 회합될 수 있다. 각각의 성분 (1종 초과의 성분이 존재하는 경우)은 개별 용기 내에 포장될 수 있거나, 또는 일부 성분은 교차-반응성 및 보관 수명이 허용되는 경우에 1개의 용기 내에서 조합될 수 있다. 키트는 단위 투여 형태, 벌크 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량으로 존재할 수 있다. 키트는 또한 다중 단위 용량의 화합물 및 사용에 대한 지침서를 포함할 수 있고, 약국 (예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국)에서의 저장 및 사용에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
또한, 본원에 기재된 방법에 사용하는데 적합한 포장 내에 단위 투여량의 화학식 I의 임의의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제조 물품이 개시된다. 적합한 포장은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 바이알, 용기, 앰플, 병, 자, 가요성 포장 등을 포함한다. 제조 물품은 추가로 멸균 및/또는 밀봉될 수 있다.
본 개시내용은 또한 대상 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
개시된 화합물을 합성하는데 유용한 통상적으로 공지된 화학적 합성 반응식 및 조건을 제공하는 많은 일반 참고문헌이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013] 참조.)
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 크로마토그래피 수단, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 정제용 박층 크로마토그래피, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 포함한 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 정상 및 역상, 뿐만 아니라 이온 수지를 포함한 임의의 적합한 고정상이 사용될 수 있다. 가장 전형적으로, 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다. 예를 들어, 문헌 [Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; 및 Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969]을 참조한다.
대상 화합물의 임의의 제조 방법 동안, 관련된 임의의 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 표준 연구물, 예컨대 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 바와 같이 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 편리한 후속 단계에서 관련 기술분야로부터 공지된 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
실시양태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 본원에서의 그의 일반적 제조를 위한 예시적 합성 반응식 및 하기하는 구체적 실시예를 참조하여 이제 기재될 것이다. 통상의 기술자는, 본원에서 다양한 화합물을 수득하기 위해, 출발 물질이 적합하게 선택되어 궁극적으로 목적하는 치환기가 적절하게 보호되면서 또는 보호되지 않으면서 반응식을 통해 전달되어 목적하는 생성물이 생성될 것임을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 목적하는 치환기 대신에, 반응식을 통해 전달될 수 있고 목적하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 게다가, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 반응식에 제시된 변환이 특정한 펜던트 기의 관능기와 상용성인 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 반응식에 도시된 각각의 반응은 바람직하게는 약 0℃ 온도 내지 사용된 유기 용매의 환류 온도에서 실행된다. 달리 명시되지 않는 한, 가변기는 화학식 I에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응식 및 하기하는 특정한 실시예에 기재된다.
실시양태는 또한 대상 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
개시된 화합물을 합성하는데 유용한 통상적으로 공지된 화학적 합성 반응식 및 조건을 제공하는 많은 일반 참고문헌이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013] 참조.). 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2-21]은 합성 반응식에 또한 유용할 수 있는 황 (VI) 플루오라이드 교환의 검토를 제공한다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 크로마토그래피 수단, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 정제용 박층 크로마토그래피, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 포함한 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 정상 및 역상, 뿐만 아니라 이온 수지를 포함한 임의의 적합한 고정상이 사용될 수 있다. 가장 전형적으로, 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다. 예를 들어, 문헌 [Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; 및 Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969]을 참조한다.
대상 화합물의 임의의 제조 방법 동안, 관련된 임의의 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 표준 연구물, 예컨대 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 바와 같이 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 편리한 후속 단계에서 관련 기술분야로부터 공지된 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
실시양태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 본원에서의 그의 일반적 제조를 위한 예시적 합성 반응식 및 하기하는 구체적 실시예를 참조하여 이제 기재될 것이다. 통상의 기술자는, 본원에서 다양한 화합물을 수득하기 위해, 출발 물질이 적합하게 선택되어 궁극적으로 목적하는 치환기가 적절하게 보호되면서 또는 보호되지 않으면서 반응식을 통해 전달되어 목적하는 생성물이 생성될 것임을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 목적하는 치환기 대신에, 반응식을 통해 전달될 수 있고 목적하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 게다가, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 반응식에 제시된 변환이 특정한 펜던트 기의 관능기와 상용성인 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 반응식에 도시된 각각의 반응은 약 0℃ 온도 내지 사용된 유기 용매의 환류 온도에서 실행될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 가변기는 화학식 I에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응식 및 하기하는 특정한 실시예에 기재된다.
반응식 1은 실시양태의 화합물의 대표적인 합성을 제시한다. 방법론은 매우 다양한 관능기와 상용성이다.
반응식 1
Figure pct00045
반응식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2, X3, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다. 또한 반응식 1에서, 하기 논의되는 바와 같이, Y1a, Z1a, 및 Z2a는 화학식 I에 적절한 결합 및 모이어티를 형성하는 전구체 모이어티이다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 또는 널리-확립된 합성 절차를 통해 수득될 수 있다. 화학식 1-D의 합성은 하기 반응식 4 및 5에서 논의된다.
반응식 1에서, 화학식 1-A와 1-B 사이의 친핵성 치환 반응이 발생하여 화학식 1-C의 화합물을 생성한다. 화학식 1-B의 아미노 기는 화학식 1-A와 반응하여 이탈기, 예컨대 할로겐, 트리플레이트, 메실레이트, 및 토실레이트인 Y1a를 이탈시킨다. 특정 경우에서, Y1a는 할로겐, 예컨대 아이오도, 브로모, 또는 클로로이다.
반응식 1을 계속해서 참조하면, 화학식 1-C와 1-D 사이의 커플링 반응이 발생하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 특정 경우에서, 아릴 할라이드와 유기붕소 화합물 사이의 팔라듐-촉매화 반응 (예를 들어, 스즈키 커플링 반응)이 사용될 수 있다. 스즈키 커플링 반응에서, 화학식 1-C에서의 Z1a는 할라이드, 예컨대 아이오도 또는 브로모일 수 있고, 화학식 1-D에서의 Z2a는 보론산 또는 보론산 에스테르일 수 있다. 특정 경우에서, Z2a는
Figure pct00046
이다. 특정 경우에서, 커플링 단계는 팔라듐 촉매, 예컨대 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드를 포함한다.
반응식 1을 계속해서 참조하면, 화학식 1-C와 1-D 사이의 대안적 커플링 반응으로서, 유기주석 화합물과 아릴 할라이드 사이의 팔라듐-촉매화 반응 (예를 들어, 스틸 커플링 반응)이 사용되어 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. 스틸 반응에서, 화학식 1-C에서의 Z1a는 유기주석 모이어티 (-SnR4, 여기서 R은 알킬 기임)일 수 있고, 화학식 1-D에서의 Z2a는 할라이드, 예컨대 아이오도 또는 브로모일 수 있다. 특정 경우에서, 커플링 단계는 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)을 포함한다.
반응식 2는 실시양태의 화합물의 또 다른 대표적인 합성이다. 방법론은 매우 다양한 관능기와 상용성이다.
반응식 2
Figure pct00047
반응식 2에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다. 또한 반응식 2에서, 하기 논의되는 바와 같이, Y1a, Z1a, 및 Z2a는 화학식 I에 적절한 결합 및 모이어티를 형성하는 전구체 모이어티이다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 또는 널리-확립된 합성 절차를 통해 수득될 수 있다.
반응식 2에서, 화학식 2-A와 2-B 사이의 친핵성 치환 반응이 발생하여 화학식 2-C의 화합물을 생성한다. 화학식 2-B의 아미노 기는 화학식 2-A와 반응하여 이탈기, 예컨대 할로겐, 트리플레이트, 메실레이트, 및 토실레이트인 Y1a를 이탈시킨다. 특정 경우에서, Y1a는 할로겐, 예컨대 아이오도, 브로모, 또는 클로로이다.
반응식 2를 계속해서 참조하면, 화학식 2-C와 2-D 사이의 커플링 반응이 발생하여 화학식 2-E를 생성한다. 특정 경우에서, 아릴 할라이드와 유기붕소 화합물 사이의 팔라듐-촉매화 반응 (예를 들어, 스즈키 커플링 반응)이 사용될 수 있다. 스즈키 커플링 반응에서, 화학식 2-C에서의 Z1a는 할라이드, 예컨대 아이오도 또는 브로모일 수 있고, 화학식 2-D에서의 Z2a는 보론산 또는 보론산 에스테르일 수 있다. 특정 경우에서, Z2a는
Figure pct00048
이다. 특정 경우에서, 커플링 단계는 팔라듐 촉매, 예컨대 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드를 포함한다.
반응식 2를 계속해서 참조하면, 화학식 2-C와 2-D 사이의 대안적 커플링 반응으로서, 유기주석 화합물과 아릴 할라이드 사이의 팔라듐-촉매화 반응 (예를 들어, 스틸 커플링 반응)이 사용되어 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. 스틸 반응에서, 화학식 2-C에서의 Z1a는 유기주석 모이어티 (-SnR4, 여기서 R은 알킬 기임)일 수 있고, 화학식 2-D에서의 Z2a는 할라이드, 예컨대 아이오도 또는 브로모일 수 있다. 특정 경우에서, 커플링 단계는 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)을 포함한다.
반응식 2를 계속해서 참조하면, 화학식 2-D와 2-E 사이의 커플링 반응이 발생하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 특정 경우에서, 안정화된 포스포네이트 탄소음이온과 알데히드 사이의 커플링 반응 (예를 들어, 호르너-워즈워스-에몬스 반응)이 사용될 수 있다.
반응식 3은 실시양태의 화합물의 또 다른 대표적인 합성이다. 방법론은 매우 다양한 관능기와 상용성이다.
반응식 3
Figure pct00049
반응식 3에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2, X3, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다. 또한 반응식 3에서, 하기 논의되는 바와 같이, Y1a, Z1a, 및 Z2a는 화학식 I에 적절한 결합 및 모이어티를 형성하는 전구체 모이어티이다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 또는 널리-확립된 합성 절차를 통해 수득될 수 있다. 화학식 1-D의 합성은 하기 반응식 4 및 5에서 논의된다.
반응식 3을 참조하면, 화학식 3-A와 1-D 사이의 커플링 반응이 발생하여 화학식 3-B를 생성한다. 특정 경우에서, 아릴 할라이드와 유기붕소 화합물 사이의 팔라듐-촉매화 반응 (예를 들어, 스즈키 커플링 반응)이 사용될 수 있다. 스즈키 커플링 반응에서, 화학식 3-A에서의 Z1a는 할라이드, 예컨대 아이오도 또는 브로모일 수 있고, 화학식 1-D에서의 Z2a는 보론산 또는 보론산 에스테르일 수 있다. 특정 경우에서, Z2a는
Figure pct00050
이다. 특정 경우에서, 커플링 단계는 팔라듐 촉매, 예컨대 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드를 포함한다.
반응식 3을 계속해서 참조하면, 화학식 3-A와 1-D 사이의 대안적 커플링 반응으로서, 유기주석 화합물과 아릴 할라이드 사이의 팔라듐-촉매화 반응 (예를 들어, 스틸 커플링 반응)이 사용되어 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. 스틸 반응에서, 화학식 1-C에서의 Z1a는 유기주석 모이어티 (-SnR4, 여기서 R은 알킬 기임)일 수 있고, 화학식 1-D에서의 Z2a는 할라이드, 예컨대 아이오도 또는 브로모일 수 있다. 특정 경우에서, 커플링 단계는 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)을 포함한다.
반응식 3을 계속해서 참조하면, 화학식 3-B와 3-C 사이의 친핵성 치환 반응이 발생하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 화학식 3-C의 아미노 기는 화학식 3-B와 반응하여 이탈기, 예컨대 할로겐, 트리플레이트, 메실레이트, 및 토실레이트인 Y1a를 이탈시킨다. 특정 경우에서, Y1a는 할로겐, 예컨대 아이오도, 브로모, 또는 클로로이다.
반응식 4는 화학식 1-D의 대표적인 합성을 제시한다. 방법론은 매우 다양한 관능기와 상용성이다.
반응식 4
Figure pct00051
반응식 4에서, R7, R8, R9, R10, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다. 또한 반응식 4에서, 하기 논의되는 바와 같이, Q1a, X1a, 및 X2a는 화학식 1-D에 적절한 결합 및 모이어티를 형성하는 전구체 모이어티이다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 또는 널리-확립된 합성 절차를 통해 수득될 수 있다.
반응식 4에서, 화학식 4-A와 4-B 사이의 커플링 반응이 발생하여 화학식 4-C를 생성한다. 특정 경우에서, 아릴 할라이드와 알켄 화합물 사이의 팔라듐-촉매화 반응 (예를 들어, 헤크 커플링 반응)이 사용될 수 있다. 헤크 커플링 반응에서, 화학식 4-A에서의 X1a는 할라이드, 예컨대 아이오도 또는 브로모일 수 있고, 화학식 4-B에서의 X2a는 수소일 수 있다. 헤크 커플링 반응은 트리(o-톨릴)포스핀과 조합된 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산팔라듐(II)의 존재 하에 수행될 수 있다.
반응식 4를 계속해서 참조하면, 화학식 4-A 및 4-C에서의 Q1a는 화학식 1-D (여기서 Z2a는 보론산 또는 보론산 에스테르임)에서의 보론산 또는 보론산 에스테르에 대한 전구체 모이어티이다. 화학식 4-C의 보릴화 반응이 발생하여 화학식 1-D의 화합물을 생성한다. 특정 경우에서, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)과 아릴 할라이드와의 교차-커플링 반응 (예를 들어, 미야우라 보릴화 반응)이 사용될 수 있다. 미야우라 보릴화 반응에서, 화학식 4-C에서의 Q1a는 할라이드, 예컨대 아이오도 또는 브로모일 수 있다. 특정 경우에서, 화학식 4-C는 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)과 반응하여 화학식 1-D (여기서 Z2a는
Figure pct00052
임)를 제공할 수 있다. 특정 경우에서, 보릴화 단계는 디시클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀과 조합된 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산팔라듐(II)을 포함한다. 다른 보릴화 반응이 사용될 수 있다.
반응식 5는 화학식 1-D의 또 다른 대표적인 합성을 제시한다. 방법론은 매우 다양한 관능기와 상용성이다.
반응식 5
Figure pct00053
반응식 5에서, R7, R8, R9, R10, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다. 또한 반응식 5에서, 하기 논의되는 바와 같이, Q1a 및 X1a는 화학식 1-D에 적절한 결합 및 모이어티를 형성하는 전구체 모이어티이다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 또는 널리-확립된 합성 절차를 통해 수득될 수 있다.
반응식 5에서, 화학식 5-A와 5-B 사이의 커플링 반응이 발생하여 화학식 5-C를 생성한다. 특정 경우에서, 안정화된 포스포네이트 탄소음이온과 알데히드 사이의 커플링 반응 (예를 들어, 호르너-워즈워스-에몬스 반응)이 사용될 수 있다. 호르너-워즈워스-에몬스 반응에서, 화학식 4-A에서의 X1a는 알데히드 또는 케톤일 수 있다 (예를 들어, X1a는 -CHO 또는 -C(O)R9임).
반응식 5를 계속해서 참조하면, 화학식 5-A 및 5-C에서의 Q1a는 화학식 1-D (여기서 Z2a는 보론산임)에서의 보론산에 대한 전구체 모이어티이다. 화학식 5-C의 보릴화 반응이 발생하여 화학식 1-D의 화합물을 생성한다. 특정 경우에서, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)과 아릴 할라이드와의 교차-커플링 반응 (예를 들어, 미야우라 보릴화 반응)이 사용될 수 있다. 미야우라 보릴화 반응에서, 화학식 5-C에서의 Q1a는 할라이드, 예컨대 아이오도 또는 브로모일 수 있다. 특정 경우에서, 화학식 5-C는 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)과 반응하여 화학식 1-D (여기서 Z2a는
Figure pct00054
임)를 제공할 수 있다. 특정 경우에서, 보릴화 단계는 디시클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀과 조합된 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산팔라듐(II)을 포함한다. 다른 보릴화 반응이 사용될 수 있다.
따라서, 및 본원에 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 방법은 하기를 수반한다:
화학식 1-C의 화합물:
Figure pct00055
을 화학식 1-D의 화합물:
Figure pct00056
과 반응시켜; 화학식 I의 화합물:
Figure pct00057
(여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2, X3, Z1a, Z2a, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같음)을 제조하는 단계.
따라서, 및 본원에 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 방법은 하기를 수반한다:
화학식 3-B의 화합물:
Figure pct00058
을 화학식 3-C의 화합물:
Figure pct00059
과 반응시켜; 화학식 I의 화합물:
Figure pct00060
(여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2, X3, Y1a, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같음)을 제조하는 단계.
특정 경우에서, 상기 방법은 본 개시내용의 화합물의 염을 형성하는 단계를 추가로 수반한다. 실시양태는 본원에 기재된 다른 방법; 및 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 제조된 생성물에 관한 것이다.
달리 언급된 것을 제외하고, 본 발명의 실시양태의 방법 및 기술은, 일반적으로 관련 기술분야에 널리 공지되고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용 및 논의된 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같은 통상적인 방법에 따라 수행된다. 예를 들어, 문헌 [Loudon, Organic Chemistry, 5th edition, New York: Oxford University Press, 2009; Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013]을 참조한다.
약어 및 두문자어 목록
약어 - 의미
Ac - 아세틸
B2pin2 - 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)
bs - 넓은 단일선
℃ - 섭씨 온도
d - 이중선
DCM - 디클로로메탄
dd - 이중선의 이중선
DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸술폭시드
dppf - 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
dtbpf - 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센
EC50 - 반수 최대 유효 농도
Equiv/eq - 당량
Et - 에틸
EtOH - 에탄올
g - 그램
HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피
hrs/h - 시간
Hz - 헤르츠
J - 커플링 상수
LCMS - 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
M - 몰
m - 다중선
m/z - 질량-대-전하 비
M+ - 질량 피크
Me - 메틸
mg - 밀리그램
MHz - 메가헤르츠
min - 분
mL - 밀리리터
mM - 밀리몰
mm - 밀리미터
mmol - 밀리몰
mol - 몰
MS - 질량 분광측정법
MW - 마이크로웨이브
nM - 나노몰
NMP - N-메틸-2-피롤리돈
NMR - 핵 자기 공명
P(oTol)3 - 트리(o-톨릴)포스핀
P(t-Bu)3 - 트리-tert-부틸포스핀
Pd2(dba)3 - 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)
q - 사중선
quant - 정량적
Rf - 체류 인자
RT/rt/r.t. - 실온
s - 단일선
sat. - 포화
SPhos - 디시클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀
t - 삼중선
TFA - 트리플루오로아세트산
TMS - 트리메틸실릴
Tr/tr - 체류 시간
UV - 자외선
wt. - 중량
Xantphos - (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)
δ - 화학적 이동
μL - 마이크로리터
μM - 마이크로몰
μmol - 마이크로몰
하기 실시예는 단지 예시적이고, 어떠한 방식으로도 본 개시내용을 제한하지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 정제용 HPLC를 길슨 HPLC 시스템 상에서, 21.2x250 mm 10 마이크로미터 C18 페노메넥스 제미니 반-정제용 칼럼 및 20 mL/분의 유량으로 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 이동상 중 0-100% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 수행하였다.
모든 제조된 화합물에 대한 화학 명칭은 켐바이오드로우 12.0 소프트웨어를 사용하여 생성되었다.
하기 실시예에서의 구조가 특정 기하 이성질체로서 도시되어 있지만, 특정 기하 이성질체 (예를 들어, E 또는 Z 이성질체) 또는 소정 비의 E 및 Z 이성질체가 실시예의 결과를 나타내기 위해 실시예의 표제 및/또는 기재에 나타내어질 수 있다.
하기 방법을 하기 실시예에 기재된 특정 화합물의 정제 및 특징화에 사용하였다.
LCMS 방법 1 - 페노메넥스 제미니-NX 3u C18 110Å, 100 x 2 mm 3 마이크로미터 칼럼, 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴, 0.1% 포름산을 함유하는 물; 0분-7.0분 0-100% ACN, 유량 0.5mL/분.
LCMS 방법 2 - 제미니 5u C18 110Å, 50 x 4.60 mm 5 마이크로미터 칼럼; 0.1% 아세트산을 함유하는 아세토니트릴, 0.1% 아세트산을 함유하는 물; 구배: 0분-3.5분 5-100% ACN; 유량 2 mL/분.
LCMS 방법 3 - 키네텍스 2.6μ C18 100A, 50 x 3.00 mm 칼럼; 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴, 0.1% 포름산을 함유하는 물; 구배: 0분-1.4분 2-100% ACN, 1.4분-1.8분 100% ACN, 1.8분-1.85분 100%-2% ACN, 1.85분-2분 2% ACN; 유량 1.8 mL/분.
실시예 1
(E)-4-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴- 화합물 1
Figure pct00061
단계 1: 4-((8-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 1a)의 합성
Figure pct00062
이소프로판올 (15 mL) 중 8-브로모-2-클로로퀴나졸린 (1.0 g, 4.10 mmol, 아크 팜 인크(Ark Pharm Inc), AK-27609) 및 4-시아노아닐린 (533 mg, 4.52 mmol, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))의 혼합물을 환류 하에 15시간 동안 가열하였다. 고체 생성물을 여과하고, 차가운 이소프로판올 (2 x 10 mL)로 2회 세척하였다. 생성물을 공기 상에서 건조시켜 표제 화합물 1a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.28 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H). HRMS: (ESI+) C15H10N4Br [M+H] 계산치 325.00834, 실측치 325.00821. LCMS (m/z) 325.0 [M+H], Tr = 4.69분 (LCMS 방법 1).
단계 2: (E)-3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 1b)의 합성
Figure pct00063
무수 아세토니트릴 (25 mL) 중 2,5-디브로모-1,3-디메틸벤젠 (2640 mg, 10 mmol, 오크우드 프로덕츠, 인크.(Oakwood Products, Inc.) - 018507)의 용액에 아세트산팔라듐(II) (112 mg, 0.5 mmol), 아크릴로니트릴 (531 mg, 10 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀 (131 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (4 mL, 30 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 테트라히드로푸란 (10 mL)으로 세척하였다. 여과물을 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 재용해시켰다. 용액을 물 (50 mL)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 역추출하였다. 합한 유기부를 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트의 구배)에 적용하여 조 생성물을 수득하고, 이를 초음파 조에서 헥산 (10 mL)으로 10분 동안 처리하였다. 생성물을 용액으로부터 침전시키고, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 차가운 헥산으로 세척하여 화합물 1b를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.84 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 6H). LCMS (m/z) MS 신호 부재, Tr = 2.78분 (LCMS 방법 2).
단계 3: (E)-3-(3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴로니트릴 (화합물 1c)의 합성
Figure pct00064
건조 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 화합물 1b (391 mg, 1.66 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (630 mg, 2.48 mmol), 탄산칼륨 (687 mg, 5 mmol), 아세트산팔라듐(II) (19 mg, 0.08 mmol) 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (SPhos, 85 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 테트라히드로푸란 (10 mL)으로 세척하였다. 여과물을 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 재용해시켰다. 용액을 물 (50 mL)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 역추출하였다. 합한 유기부를 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 화합물 1c를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.84 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 6H), 1.37 (s, 12H). LCMS (m/z) 284.3 [M+H], Tr = 2.85분 (LCMS 방법 2).
단계 4: (E)-4-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 1)의 합성
Figure pct00065
건조 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 화합물 1a (50 mg, 0.15 mmol), 화합물 1c (129 mg, 0.45 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (100 mg, 0.12 mmol), 탄산칼륨 (64 mg, 0.45 mmol), 및 아세트산구리(I) (19 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트의 구배)에 적용하였다. 이어서, 조 생성물을 HPLC (정제용 칼럼 페노메넥스 제미니 10 마이크로미터 C18, 250 x 21.2 mm, 10 mL/분, 물 중 10-100% 아세토니트릴의 구배) 상에서 재정제하여 표제 화합물 1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.87 (m, 4H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H). HRMS: (ESI+) C26H20N5 [M+H] 계산치 402.17132, 실측치 402.17126. LCMS (m/z) 402.2 [M+H], Tr = 4.91분 (LCMS 방법 1).
실시예 2
(E)-4-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴- 화합물 2
Figure pct00066
단계 1: (E)-3-(4-(4-아미노-2-클로로퀴나졸린-8-일)-3,5-디메틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 2a)의 합성
Figure pct00067
8-브로모-2-클로로퀴나졸린-4-아민 (129 mg, 0.5 mmol, 아크 팜 인크, AK-28702), 화합물 1c (184 mg, 0.65 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (159 mg, 0.75 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (65 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드: 물 혼합물 (85:15, 40 mL) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 반응물을 80℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 0.5 부피 당량의 헥산을 첨가하고, 이 혼합물을 실리카 겔의 2 cm 층을 통해 여과하고, 이를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 초음파 조에서 디에틸 에테르로 처리하였다. 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 2회 및 헥산으로 1회 세척하여 표제 화합물 2a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (bs, 2H), 8.28 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 3H), 7.43 (s, 2H), 6.46 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.86 (s, 6H). LCMS (m/z) 335.2 [M+H], Tr = 2.48분 (LCMS 방법 2).
단계 2: (E)-4-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 2)의 합성
Figure pct00068
건조 N-메틸-2-피롤리돈 (2 mL) 중 화합물 2a (100 mg, 0.30 mmol), 4-시아노아닐린 (46 mg, 0.388 mmol, 시그마-알드리치) 및 1,4-디옥산 중 염화수소 용액 (4M, 7 μL, 0.03 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 물 (5 mL)을 첨가하고, 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 잔류물을 디클로로메탄 및 디에틸 에테르의 혼합물 (1:1, 5 mL)에 녹인 다음, 초음파 조에서 3분 동안 처리하였다. 고체 화합물을 여과하고, 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하여 표제 화합물 2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.91 (s, 6H). HRMS: (ESI+) C26H21N6 [M+H] 계산치 417.1822, 실측치 417.1820. LCMS (m/z) 417.2 [M+H], Tr = 4.68분 (LCMS 방법 1).
실시예 3
(E)-4-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-메톡시벤조니트릴- 화합물 3
Figure pct00069
단계 1: 4-((4-아미노-8-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)-2-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드 (화합물 3a)의 합성
Figure pct00070
이소프로판올 (7 mL) 중 8-브로모-2-클로로퀴나졸린-4-아민 (259 mg, 1 mmol, 아크 팜 인크, AK-28702) 및 4-아미노-2-메톡시벤조니트릴 (222 mg, 1.5 mmol, 아크 팜 인크, AK-77827)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 생성물을 여과하고, 차가운 이소프로판올에 이어서 디에틸 에테르 및 헥산으로 세척하여 화합물 3a를 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.04 (m, 5H), 3.99 (s, 3H). LCMS (m/z) 370.3 [M+H], Tr = 2.43분 (LCMS 방법 2).
단계 2: (E)-4-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-메톡시벤조니트릴 (화합물 3)의 합성
Figure pct00071
건조 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 화합물 3a (50 mg, 0.14 mmol), 화합물 1c (76 mg, 0.27 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (33 mg, 0.04 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (86 mg, 0.41 mmol), 및 아세트산구리(I) (2 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 1 부피 당량의 헥산을 첨가하고, 이 혼합물을 실리카 겔의 3 cm 층을 통해 여과하고, 이를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시키고, 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 5-50% 에틸 아세테이트의 구배)에 적용하였다. 이어서, 생성물을 역상 크로마토그래피 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴)에 의해 재정제하여 화합물 3의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (bs, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.62 - 7.42 (m, 5H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 - 6.95 (m, 1H), 6.53 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.93 (s, 6H). LCMS (m/z) 447.4 [M+H], Tr = 2.39분 (LCMS 방법 2).
실시예 4
(E)-4-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴- 화합물 4
Figure pct00072
단계 1: 4-((8-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 4a)의 합성
Figure pct00073
건조 N-메틸피롤리돈 중 8-브로모-2-클로로-6-플루오로퀴나졸린 (500 mg, 1.91 mmol, 아크 팜 인크, AK-93358) 및 4-아미노벤조니트릴 (250 mg, 2.12 mmol, 시그마-알드리치)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 200℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 5-50% 에틸 아세테이트의 구배)에 적용하여 표제 화합물 4a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.26 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H). LCMS (m/z) 343.0 [M+H], Tr = 4.72분 (LCMS 방법 1).
단계 2: (E)-4-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 4)의 합성
Figure pct00074
건조 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 화합물 4a (50 mg, 0.14 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (40 mg, 0.16 mmol), 아세트산칼륨 (60 mg, 0.61 mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (50 mg, 0.061 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 화합물 1b (33 mg, 0.14 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (50 mg, 0.061 mmol) 및 탄산칼륨 (90 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 5-50% 에틸 아세테이트의 구배)에 적용하였다. 이어서, 조 생성물을 HPLC (정제용 칼럼 페노메넥스 제미니 10 마이크로미터 C18, 250 x 21.2 mm, 10 mL/분, 물 중 10-100% 아세토니트릴의 구배) 상에서 재정제하여 표제 화합물 4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.92 (s, 6H). LCMS (m/z) 420.1 [M+H], Tr = 4.85분 (LCMS 방법 1).
실시예 5
(E)-4-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디플루오로페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴- 화합물 5 (혼합물 E/Z = 4/1)
Figure pct00075
단계 1: 4-((8-(2,6-디플루오로-4-포르밀페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 5a)의 합성
Figure pct00076
테트라히드로푸란/물 혼합물 (10:1, 10 mL) 중 화합물 1a (40 mg, 0.12 mmol), 3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (66 mg, 0.24 mmol, 시그마-알드리치), 및 플루오린화칼륨 (24 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (68 mg, 0.07 mmol)에 이어서 트리-tert-부틸포스핀 (36 μL, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 20-80% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 5a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H). LCMS (m/z) 387.1 [M+H], Tr = 4.67분 (LCMS 방법 1).
단계 2: (E)-4-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디플루오로페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 5) (혼합물 E/Z = 4/1)의 합성
Figure pct00077
탄산세슘 (1.5 g, 4.6 mmol)을 건조 디클로로메탄 (25 mL) 중 화합물 5a (70 mg, 0.18 mmol) 및 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트 (32 μL, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에 30℃에서 천천히 제거하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (정제용 칼럼 페노메넥스 제미니 10 마이크로미터 C18, 250 x 21.2 mm, 10 mL/분, 물 중 10-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 5를 E/Z 이성질체 4/1의 혼합물로서 수득하였다. E 이성질체에 대한 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.0 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 -7.58 (m, 1H), 7.56 -7.52 (m, 2H), 6.81 (d, J = 16.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 410.1 [M+H], Tr = 4.76분 (LCMS 방법 1).
실시예 6
(E)-4-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-4-((시클로프로필메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 - 화합물 6
Figure pct00078
단계 1: 8-브로모-2-클로로-N-(시클로프로필메틸)퀴나졸린-4-아민 (화합물 6a)의 합성
Figure pct00079
시클로프로필메탄아미드 (95 μL, 1.1 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.35 mL, 2 mmol)을 이소프로판올 (5 mL) 중 8-브로모-2,4-디클로로퀴나졸린 (278 mg, 1 mmol, 아크 팜 인크., AK-28703)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, 물 (2x5 mL) 및 펜탄 (3x5 mL)으로 세척하여 표제 화합물 6a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 1H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.34 - 0.28 (m, 2H). HRMS: (ESI+) C12H12N3BrCl [M+H] 계산치 311.9898, 실측치 311.9898. LCMS (m/z) 312.0 [M+H], Tr 4.59분 (LCMS 방법 1).
단계 2: 4-((8-브로모-4-((시클로프로필메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 히드로클로라이드 (화합물 6b)의 합성
Figure pct00080
이소프로판올 (5 mL) 중 화합물 6a (156 mg, 0.5 mmol) 및 4-아미노벤조니트릴 (71 mg, 0.6 mmol, 시그마-알드리치)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 생성물을 여과하고, 차가운 이소프로판올로 2회에 이어서 펜탄으로 3회 세척하여 화합물 6b를 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15 - 7.99 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 1H), 0.54 - 0.48 (m, 2H), 0.37 - 0.32 (m, 2H). HRMS: (ESI+) C19H17N5Br [M+H] 계산치 394.0662, 실측치 394.0661. LCMS (m/z) 394.0 [M+H], Tr 4.29분 (LCMS 방법 1).
단계 3: (E)-4-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-4-((시클로프로필메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 6)의 합성
Figure pct00081
1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (10:1, 5 mL) 중 화합물 6b (65 mg, 0.15 mmol), 화합물 1c (64 mg, 0.23 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (37 mg, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨 (104 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 20-40% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 7.2 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.53 - 0.47 (m, 2H), 0.35 - 0.30 (m, 2H). HRMS: (ESI+) C30H27N6 [M+H] 계산치 471.2292, 실측치 471.2292. LCMS (m/z) 471.2 [M+H], Tr 4.05분 (LCMS 방법 1).
실시예 7
(E)-4-((4-(부틸아미노)-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 - 화합물 7
Figure pct00082
단계 1: 8-브로모-N-부틸-2-클로로퀴나졸린-4-아민 (화합물 7a)의 합성
Figure pct00083
n-부틸아민 (109 μL, 1.1 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.35 mL, 2 mmol)을 이소프로판올 (5 mL) 중 8-브로모-2,4-디클로로퀴나졸린 (278 mg, 1 mmol, 아크 팜 인크., AK-28703)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, 물 (2x5 mL) 및 펜탄 (3x5 mL)으로 세척하여 표제 화합물 7a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS: (ESI+) C12H14N3BrCl [M+H] 계산치 314.0054, 실측치 314.0055. LCMS (m/z) 314.0 [M+H], Tr 4.76분 (LCMS 방법 1).
단계 2: 4-((8-브로모-4-(부틸아미노)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 히드로클로라이드 (화합물 7b)의 합성
Figure pct00084
이소프로판올 (5 mL) 중 화합물 7a (157 mg, 0.5 mmol) 및 4-아미노벤조니트릴 (71 mg, 0.6 mmol, 시그마-알드리치)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 생성물을 여과하고, 차가운 이소프로판올로 2회에 이어서 펜탄으로 3회 세척하여 화합물 7b를 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 - 7.79 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.63 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS: (ESI+) C19H19N5Br [M+H] 계산치 396.0818, 실측치 396.0816. LCMS (m/z) 396.1 [M+H], Tr 4.34분 (LCMS 방법 1).
단계 3: (E)-4-((4-(부틸아미노)-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 7)의 합성
Figure pct00085
1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (10:1, 5 mL) 중 화합물 7b (65 mg, 0.15 mmol), 화합물 1c (64 mg, 0.23 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (37 mg, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨 (104 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 20-40% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 3H), 7.51 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 7.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS-ESI+ m/z (%): 473 (100, M+H+), 495 (20, M+Na+); HRMS: (ESI+) C30H29N6 [M+H] 계산치 473.2448, 실측치 473.2448. LCMS (m/z) 473.3 [M+H], Tr 4.14분 (LCMS 방법 1).
실시예 8
(E)-4-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디플루오로페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 - 화합물 8 (혼합물 E/Z = 3/2)
Figure pct00086
단계 1: 4-((4-아미노-8-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 8a)의 합성
Figure pct00087
이소프로판올 (5 mL) 중 8-브로모-2-클로로퀴나졸린-4-아민 (259 mg, 1 mmol, 아크 팜 인크, AK-28702) 및 4-아미노벤조니트릴 (130 mg, 1.1 mmol, 시그마-알드리치)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 160℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 생성물을 여과하고, 차가운 이소프로판올에 이어서 디에틸 에테르로 세척하여 화합물 2a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H). HRMS: (ESI+) C15H11N5Br [M+H] 계산치 340.0192, 실측치 340.0192. LCMS (m/z) 340.0 [M+H], Tr = 4.06분 (LCMS 방법 1).
단계 2: 4-((4-아미노-8-(2,6-디플루오로-4-포르밀페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 8b)의 합성
Figure pct00088
테트라히드로푸란/물 혼합물 (10:1, 30 mL) 중 화합물 8a (120 mg, 0.36 mmol), 3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (285 mg, 1.06 mmol, 시그마-알드리치), 및 플루오린화칼륨 (102 mg, 1.76 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (195 mg, 0.213 mmol)에 이어서 트리-tert-부틸포스핀 (103 μL, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 20-80% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 8b를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.1 Hz, 2H), 7.87-7.73 (m, 6H), 7.44-7.34 (m, 3H). LCMS (m/z) 401.9 [M+H], Tr = 4.28분 (LCMS 방법 1).
단계 3: (E)-4-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디플루오로페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 8) (혼합물 E/Z = 3/2)의 합성
Figure pct00089
탄산세슘 (2.5 g, 7.69 mmol)을 건조 디클로로메탄 (25 mL) 중 화합물 8b (74 mg, 0.18 mmol) 및 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트 (30 μL, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에 30℃에서 천천히 제거하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (정제용 칼럼 페노메넥스 제미니 10 마이크로미터 C18, 250 x 21.2 mm, 10 mL/분, 물 중 10-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 8을 E/Z 이성질체 3/2의 혼합물로서 수득하였다. E 이성질체에 대한 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.3, 2H), 7.66 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.43 -7.39 (m, 2H), 7.38 -7.33 (m, 1H), 6.77 (d, J = 16.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 424.9 [M+H], Tr = 3.46분 (LCMS 방법 1).
실시예 9
(E)-5-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피콜리노니트릴 - 화합물 9
Figure pct00090
단계 1: 5-((4-아미노-8-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)피콜리노니트릴 (화합물 9a)의 합성
Figure pct00091
이소프로판올 (10 mL) 중 8-브로모-2-클로로퀴나졸린-4-아민 (500 mg, 1.9 mmol, 아크 팜 인크, AK-28702) 및 5-아미노피콜리노니트릴 (253 mg, 2.1 mmol, 아크 팜 인크, AK-26123)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 아르곤 하에 180℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 생성물을 여과하고, 차가운 이소프로판올에 이어서 디에틸 에테르 및 헥산으로 세척하여 화합물 9a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 2H). LCMS (m/z) 343.2 [M+H], Tr = 2.31분 (LCMS 방법 2).
단계 2: (E)-5-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피콜리노니트릴 (화합물 9)의 합성
Figure pct00092
화합물 9a (150 mg, 0.44 mmol), 화합물 1c (498 mg, 1.76 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (560 mg, 2,64 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (57 mg, 0.09 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드: 물 혼합물 (85:15, 25 mL) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하였다. 수층을 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기부를 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트 및 메탄올 (4/1)의 구배)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고체 잔류물을 초음파 조에서 헥산/디에틸 에테르의 혼합물 (5:1)로 5분 동안 처리하고, 여과하고, 헥산으로 세척하여 표제 화합물 9를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 7.72 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 6.51 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.90 (s, 6H). LCMS (m/z) 418.3 [M+H], Tr = 2.47분 (LCMS 방법 2).
실시예 10
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴- 화합물 10
Figure pct00093
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴 (화합물 10)의 합성
Figure pct00094
화합물 2a (820 mg, 2.45 mmol), 6-아미노니코티노니트릴 (875 mg, 7.35 mmol, 아크 팜 인크, AK-32349), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.53 g, 19.6 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (142 mg, 0.25 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (55 mg, 0.25 mmol)을 아르곤 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (40 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 밀봉된 용기 내 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 0.05 부피 당량의 헥산을 첨가하고, 이 혼합물을 실리카 겔의 2 cm 층을 통해 여과하고, 이를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 초음파 조에서 디에틸 에테르/디클로로메탄 혼합물 (1:1)로 5분 동안 처리하였다. 고체 화합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 2회 및 헥산으로 1회 세척하여 표제 화합물 10을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 6.53 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.90 (s, 6H). LCMS (m/z) 418.3 [M+H], Tr = 1.82분 (LCMS 방법 2).
실시예 11
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피리다진-3-카르보니트릴- 화합물 11
Figure pct00095
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피리다진-3-카르보니트릴 (화합물 11)의 합성
Figure pct00096
화합물 2a (20 mg, 0.06 mmol), 6-아미노피리다진-3-카르보니트릴 (22 mg, 0.18 mmol, 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), 112287), N,N-디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.47 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (3 mg, 0.006 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (1 mg, 0.006 mmol)을 아르곤 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (2 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 밀봉된 용기 내 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HPLC 역상 크로마토그래피 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 0-100% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 화합물 11의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (bs, 1H), 8.09 (bs, 1H), 7.78 - 7.39 (m, 6H), 6.54 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 6H). LCMS (m/z) 419.3 [M+H], Tr = 2.03분 (LCMS 방법 2).
실시예 12
(E)-5-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴- 화합물 12
Figure pct00097
(E)-5-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 (화합물 12)의 합성
Figure pct00098
화합물 2a (20 mg, 0.06 mmol), 5-아미노피라진-2-카르보니트릴 (22 mg, 0.18 mmol, 아크 팜 인크, AK-21935), N,N-디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.47 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (3 mg, 0.006 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (1 mg, 0.006 mmol)을 아르곤 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 밀봉된 용기 내 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 역상 크로마토그래피 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 0-100% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 화합물 12의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (bs, 1H), 8.36 (bs, 1H), 7.85 - 7.28 (m, 6H), 6.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H). LCMS (m/z) 419.3 [M+H], Tr = 1.89분 (LCMS 방법 2).
실시예 13
(E)-6-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴 - 화합물 13
Figure pct00099
단계 1: (E)-3-(4-(2-클로로퀴나졸린-8-일)-3,5-디메틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 13a)의 합성
Figure pct00100
8-브로모-2-클로로퀴나졸린 (500 mg, 2.05 mmol, 아크 팜 인크, AK-27609), 화합물 1c (776 mg, 2.67 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (633 mg, 3.08 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (134 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드: 물 혼합물 (85:15, 10 mL) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 0.5 부피 당량의 헥산을 첨가하고, 이 혼합물을 실리카 겔의 2 cm 층을 통해 여과하고, 이를 추가의 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (1/1)로 세척하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 초음파 조에서 디에틸 에테르로 처리하였다. 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 2회 및 헥산으로 1회 세척하여 표제 화합물 13a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.84 (m, 2H), 7.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 6.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.85 (s, 6H). LCMS (m/z) 320.1 [M+H], Tr = 1.40분 (LCMS 방법 3).
단계 2: (E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴 (화합물 13)의 합성
Figure pct00101
화합물 13a (508 mg, 1.60 mmol), 6-아미노니코티노니트릴 (567 mg, 4.77 mmol, 아크 팜 인크, AK-32349), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.64 g, 12.71 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (93 mg, 0.16 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (36 mg, 0.16 mmol)을 아르곤 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (10 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 밀봉된 용기 내 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 0.5 부피 당량의 헥산을 첨가하고, 이 혼합물을 실리카 겔의 2 cm 층을 통해 여과하고, 이를 추가의 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (1/1)로 세척하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 초음파 조에서 디에틸 에테르로 5분 동안 처리하였다. 고체 화합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 2회 및 헥산으로 1회 세척하여 표제 화합물 13을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 6.56 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.89 (s, 6H). LCMS (m/z) 403.2 [M+H], Tr = 1.48분 (LCMS 방법 3).
실시예 14
(E)-6-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴- 화합물 14
Figure pct00102
단계 1: (E)-3-(4-(2-클로로-6-플루오로퀴나졸린-8-일)-3,5-디메틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 14a)
Figure pct00103
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 화합물 1c (100 mg, 0.35 mmol), 8-브로모-2-클로로-6-플루오로퀴나졸린 (100 mg, 0.38 mmol, 아크 팜 인크, AK-93358), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (50 mg, 0.08 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 1수화물 (200 mg, 0.77 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 적용하여 화합물 14a를 수득하였다. LCMS (m/z) 337.9 [M+H], Tr = 4.52분 (LCMS 방법 1).
단계 2: (E)-6-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴 (화합물 14)의 합성
Figure pct00104
화합물 14a (100 mg, 0.30 mmol), 6-아미노니코티노니트릴 (200 mg, 1.68 mmol, 아크 팜 인크, AK-32349), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.86 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (180 mg, 0.31 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (40 mg, 0.18 mmol)을 아르곤 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 밀봉된 용기 내 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 직접 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 60-100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 0-20% 메탄올의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 14를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s,1H), 8.77 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.2, Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.01 (s, 6H). LCMS (m/z) 420.9 [M+H], Tr = 4.62분 (LCMS 방법 1).
실시예 15
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2,4-디메틸니코티노니트릴- 화합물 15
Figure pct00105
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2,4-디메틸니코티노니트릴 (화합물 15)의 합성
Figure pct00106
화합물 2a (20 mg, 0.06 mmol), 6-아미노-2,4-디메틸니코티노니트릴 (26 mg, 0.18 mmol, 키 오가닉스 리미티드(Key Organics Ltd), 1X-0933), N,N-디이소프로필에틸아민 (622 mg, 0.48 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (4 mg, 0.006 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (1 mg, 0.006 mmol)을 아르곤 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 밀봉된 용기 내 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이 용액을 실리카 겔의 2 cm 층을 통해 여과하고, 이를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 초음파 조에서 디에틸 에테르로 5분 동안 처리하였다. 고체 화합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 2회 및 헥산으로 1회 세척하여 표제 화합물 15를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.47 (m, 5H), 7.41-7.10 (m, 1H), 6.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.41 (bs, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.62 (bs, 3H). LCMS (m/z) 446.4 [M+H], Tr = 1.19분 (LCMS 방법 3).
실시예 16
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-메틸니코티노니트릴- 화합물 16
Figure pct00107
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-메틸니코티노니트릴 (화합물 16)의 합성
Figure pct00108
화합물 2a (20 mg, 0.06 mmol), 6-아미노-2-메틸니코티노니트릴 (24 mg, 0.18 mmol, 아크 팜 인크, AK-78835), N,N-디이소프로필에틸아민 (622 mg, 0.48 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (4 mg, 0.006 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (1 mg, 0.006 mmol)을 아르곤 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 밀봉된 용기 내 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이 용액을 실리카 겔의 2 cm 층을 통해 여과하고, 이를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 초음파 조에서 디에틸 에테르로 5분 동안 처리하였다. 고체 화합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 2회 및 헥산으로 1회 세척하여 표제 화합물 16을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 6H). LCMS (m/z) 432.4 [M+H], Tr = 1.15분 (LCMS 방법 3).
실시예 17
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-5-메틸니코티노니트릴- 화합물 17
Figure pct00109
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-5-메틸니코티노니트릴 (화합물 17)의 합성
Figure pct00110
화합물 2a (20 mg, 0.06 mmol), 6-아미노-5-메틸니코티노니트릴 (24 mg, 0.18 mmol, 아크 팜 인크, AK-25043), N,N-디이소프로필에틸아민 (622 mg, 0.48 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (4 mg, 0.006 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (1 mg, 0.006 mmol)을 아르곤 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 밀봉된 용기 내 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이 용액을 실리카 겔의 2 cm 층을 통해 여과하고, 이를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 초음파 조에서 디에틸 에테르로 5분 동안 처리하였다. 고체 화합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 2회 및 헥산으로 1회 세척하여 표제 화합물 17을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 1H), 7.91 - 7.72 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.68 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 6H). LCMS (m/z) 432.4 [M+H], Tr = 1.19분 (LCMS 방법 3).
실시예 18
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸니코티노니트릴- 화합물 18
Figure pct00111
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸니코티노니트릴 (화합물 18)의 합성
Figure pct00112
화합물 2a (20 mg, 0.06 mmol), 6-아미노-4-메틸니코티노니트릴 (24 mg, 0.18 mmol, 아크 팜 인크, AK-80125), N,N-디이소프로필에틸아민 (622 mg, 0.48 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (4 mg, 0.006 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (1 mg, 0.006 mmol)을 아르곤 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 밀봉된 용기 내 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이 용액을 실리카 겔의 2 cm 층을 통해 여과하고, 이를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 초음파 조에서 디에틸 에테르로 5분 동안 처리하였다. 고체 화합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 2회 및 헥산으로 1회 세척하여 표제 화합물 18을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (bs, 1H), 9.55 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 1H), 7.90 - 7.62 (m, 5H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 6.69 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.96 (s, 6H). LCMS (m/z) 432.3 [M+H], Tr = 1.25분 (LCMS 방법 3).
실시예 19
(E)-4-((4-아미노-6-클로로-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴- 화합물 19
Figure pct00113
단계 1: 2-아미노-3-브로모-5-클로로벤조산 (화합물 19a)의 합성
Figure pct00114
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 2-아미노-5-클로로벤조산 (5 g, 29 mmol, 아크 팜 인크, AK-26989) 및 N-브로모숙신이미드 (5.4 g, 30 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (400 mL)에 붓고, 생성물을 디에틸에테르 (400 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 19a를 수득하였다. LCMS (m/z) 250.0 [M+H], Tr = 4.05분 (LCMS 방법 1).
단계 2: 8-브로모-6-클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 19b)의 합성
Figure pct00115
화합물 19a (5.3 g, 21 mmol) 및 우레아 (30 g, 500 mmol)의 혼합물을 200℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올 (100 mL)로 희석하고, 생성물을 여과하였다. 고체를 물 (50 mL) 및 메탄올 (50 mL)로 세척하여 표제 화합물 19b를 수득하였다. LCMS (m/z) 275.0 [M+H], Tr = 3.32분 (LCMS 방법 1).
단계 3: 8-브로모-2,6-디클로로퀴나졸린-4-아민 (화합물 19c)의 합성
Figure pct00116
화합물 19b (5.3 g, 21 mmol), 옥시염화인(V) (15 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 방울)의 혼합물을 120℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (200 mL)에 붓고, 생성물을 여과하였다. 고체를 진공 하에 2시간 동안 건조시키고, 암모니아의 포화 에탄올성 용액 (50 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하여 표제 화합물 19c를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 2H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H). LCMS (m/z) 291.9 [M+H], Tr = 3.86분 (LCMS 방법 1).
단계 4: (E)-3-(4-(4-아미노-2,6-디클로로퀴나졸린-8-일)-3,5-디메틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 19d)의 합성
Figure pct00117
화합물 19c (146 mg, 0.5 mmol), 화합물 1c (170 mg, 0.6 mmol), 삼염기성 인산칼륨 1수화물 (230 mg, 1 mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (65 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합물 (10:1, 5.5 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, 이 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 80-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시켜 표제 화합물 19d를 수득하였다. LCMS (m/z) 369.0 [M+H], Tr = 4.30 (LCMS 방법 1).
단계 5: (E)-4-((4-아미노-6-클로로-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 19)의 합성
Figure pct00118
화합물 19d (85 mg, 0.23 mmol), 4-아미노벤조니트릴 (33 mg, 0.28 mmol, 시그마-알드리치), 아세트산팔라듐(II) (10 mg, 0.046 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (27 mg, 0.046 mmol)의 혼합물을 N-메틸-2-피롤리돈 (2 mL) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (174 μL, 1 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 40-60% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시킨 다음, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (5.5 g C-18 레디셉 사전패킹된 칼럼, 물 중 5-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 재정제하여 표제 화합물 19를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 6H). LCMS (m/z) 451.2 [M+H], Tr = 4.25분 (LCMS 방법 1).
실시예 20
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴- 화합물 20
Figure pct00119
단계 1: 2-아미노-3-브로모-5-플루오로벤조산 (화합물 20a)의 합성
Figure pct00120
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 2-아미노-5-플루오로벤조산 (10 g, 65 mmol, 아크 팜 인크, AK-35193) 및 N-브로모숙신이미드 (12 g, 67 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물 20a를 수득하였다. LCMS (m/z) 233.7 [M+H], Tr = 3.75분 (LCMS 방법 1).
단계 2: 8-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 20b)의 합성
Figure pct00121
화합물 20a (12 g, 51 mmol) 및 우레아 (20 g, 333 mmol)의 혼합물을 200℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 고체 생성물을 여과하고, 메탄올 (50 mL)로 세척하여 표제 화합물 20b를 수득하였다. LCMS (m/z) 259.0 [M+H], Tr = 3.23분 (LCMS 방법 1).
단계 3: 8-브로모-2-클로로-6-플루오로퀴나졸린-4-아민 (화합물 20c)의 합성
Figure pct00122
화합물 20b (3 g, 20 mmol), 옥시염화인(V) (20 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 방울)의 혼합물을 120℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수 혼합물 (200 mL)에 붓고, 고체 생성물을 여과하였다. 고체를 진공 하에 2시간 동안 건조시키고, 암모니아의 포화 에탄올성 용액 (100 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 고체 잔류물을 물 중에 현탁시켰다. 고체 생성물을 여과하여 표제 화합물 20c를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 275.7 [M+H], Tr = 3.74분 (LCMS 방법 1).
단계 4: (E)-3-(4-(4-아미노-2-클로로-6-플루오로퀴나졸린-8-일)-3,5-디메틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 20d)의 합성
Figure pct00123
화합물 20c (276 mg, 1 mmol), 화합물 1c (340 mg, 1.2 mmol), 삼염기성 인산칼륨 1수화물 (460 mg, 2mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (65 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합물 (10:1, 11 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, 이 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 80-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시켜 표제 화합물 20d를 수득하였다. LCMS (m/z) 352.9 [M+H], Tr = 4.12분 (LCMS 방법 1).
단계 5: (E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴 (화합물 20)의 합성
Figure pct00124
화합물 20d (176 mg, 0.5 mmol), 6-아미노니코티노니트릴 (178 mg, 1.5 mmol, 아크 팜 인크, AK-32349), 아세트산팔라듐(II) (22 mg, 0.1 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (58 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N-메틸-2-피롤리돈 (5 mL) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (348 μL, 2 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 40-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시킨 다음, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (5.5 g C-18 레디셉 사전패킹된 칼럼, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 재정제하여 표제 화합물 20을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (bs, 1H), 9.46 (bs, 1H), 8.40 - 8.20 (m, 2H), 8.02 - 7.84 (m, 1H), 7.82 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.51 (bs, 1H), 7.42 (bs, 1H), 6.69 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 6H). LCMS (m/z) 435.8 [M+H], Tr = 3.45분 (LCMS 방법 1).
실시예 21
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-메틸퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴- 화합물 21
Figure pct00125
단계 1: 2-아미노-3-브로모-5-메틸벤조산 (화합물 21a)의 합성
Figure pct00126
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 2-아미노-5-메틸벤조산 (10 g, 66 mmol, 아크 팜, 인크. AK-34555) 및 N-브로모숙신이미드 (12 g, 67 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물 21a를 수득하였다. LCMS (m/z) 229.80 [M+H], Tr = 3.87분 (LCMS 방법 1).
단계 2: 8-브로모-6-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 21b)의 합성
Figure pct00127
화합물 21a (5 g, 22 mmol) 및 우레아 (30 g, 500 mmol)의 혼합물을 200℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 고체 생성물을 여과하고, 메탄올 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 표제 화합물 21b를 수득하였다. LCMS (m/z) 254.7 [M+H], Tr = 3.19분 (LCMS 방법 1).
단계 3: 8-브로모-2-클로로-6-메틸퀴나졸린-4-아민 (화합물 21c)의 합성
Figure pct00128
화합물 21b (5 g, 20 mmol), 옥시염화인(V) (15 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 방울)의 혼합물을 120℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수 혼합물 (200 mL)에 붓고, 고체 생성물을 여과하였다. 고체를 진공 하에 2시간 동안 건조시키고, 암모니아의 포화 에탄올성 용액 (100 mL) 중에 재현탁시키고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하여 표제 화합물 21c를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H). LCMS (m/z) 271.8 [M+H], Tr = 3.65분 (LCMS 방법 1).
단계 4: (E)-3-(4-(4-아미노-2-클로로-6-메틸퀴나졸린-8-일)-3,5-디메틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 21d)의 합성
Figure pct00129
화합물 21c (273 mg, 1 mmol), 화합물 1c (340 mg, 1.2 mmol), 삼염기성 인산칼륨 1수화물 (460 mg, 2 mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (65 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합물 (10:1, 5.5 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 40-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시켜 표제 화합물 21d를 수득하였다. LCMS (m/z) 348.9 [M+H], Tr = 4.17분 (LCMS 방법 1).
단계 5: (E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-메틸퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴 (화합물 21)의 합성
Figure pct00130
화합물 21d (175 mg, 0.5 mmol), 6-아미노니코티노니트릴 (298 mg, 2.5 mmol, 아크 팜 인크, AK-32349), 아세트산팔라듐(II) (23 mg, 0.1 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (58 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N-메틸-2-피롤리돈 (5 mL) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (435 μL, 2.5 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 40-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시킨 다음, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (5.5 g C-18 레디셉 사전패킹된 칼럼, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 재정제하여 표제 화합물 21을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 2H), 7.82 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 3H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 6.69 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (s, 6H). LCMS (m/z) 432.0 [M+H], Tr = 3.56분 (LCMS 방법 1).
실시예 22
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-니트로퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴- 화합물 22
Figure pct00131
단계 1: 2-아미노-3-브로모-5-니트로벤조산 (화합물 22a)의 합성
Figure pct00132
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 2-아미노-5-니트로벤조산 (5 g, 27 mmol, 시그마-알드리치) 및 N-브로모숙신이미드 (6 g, 34 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물 22a를 수득하였다. LCMS (m/z) 261.03 [M+H], Tr = 3.70분 (LCMS 방법 1).
단계 2: 8-브로모-6-니트로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 22b)의 합성
Figure pct00133
화합물 22a (5 g, 22 mmol) 및 우레아 (20 g, 333 mmol)의 혼합물을 200℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 고체 생성물을 여과하고, 메탄올 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 표제 화합물 22b를 수득하였다. LCMS (m/z) 286.2 [M+H], Tr = 3.21분 (LCMS 방법 1).
단계 3: 8-브로모-2-클로로-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (화합물 22c)의 합성
Figure pct00134
화합물 22b (5 g, 17 mmol), 옥시염화인(V) (15 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 방울)의 혼합물을 120℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수 혼합물 (200 mL)에 붓고, 고체 생성물을 여과하였다. 고체를 진공 하에 2시간 동안 건조시키고, 암모니아의 포화 에탄올성 용액 (100 mL) 중에 재현탁시키고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 첨가하였다. 고체 생성물을 여과하여 표제 화합물 22c를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H). LCMS (m/z) 303.0 [M+H], Tr = 3.97분 (LCMS 방법 1).
단계 4: (E)-3-(4-(4-아미노-2-클로로-6-니트로퀴나졸린-8-일)-3,5-디메틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 22d)의 합성
Figure pct00135
화합물 22c (152 mg, 0.5 mmol), 화합물 1c (170 mg, 0.6 mmol), 삼염기성 인산칼륨 1수화물 (230 mg, 1 mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (33 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합물 (10:1, 5.5 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 40-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시켜 표제 화합물 22d를 수득하였다. LCMS (m/z) 379.9 [M+H], Tr = 4.40분 (LCMS 방법 1).
단계 5: (E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-니트로퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴 (화합물 22)의 합성
Figure pct00136
화합물 22d (110 mg, 0.29 mmol), 6-아미노니코티노니트릴 (171 mg, 1.45 mmol, 아크 팜 인크, AK-32349), 아세트산팔라듐(II) (13 mg, 0.06 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (34 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 N-메틸-2-피롤리돈 (5 mL) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (514 μL, 2.95 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 40-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시킨 다음, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (5.5 g C-18 레디셉 사전패킹된 칼럼, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 재정제하여 표제 화합물 22를 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (bs, 2H), 7.80 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.50 (m, 7H), 7.48 (bs, 1H), 6.53 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.97 (s, 6H). LCMS (m/z) 463.0 [M+H], Tr = 3.98분 (LCMS 방법 1).
실시예 23
(E)-6-((4,6-디아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴- 화합물 23
Figure pct00137
(E)-6-((4,6-디아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴 (화합물 23)의 합성
Figure pct00138
화합물 22 (20 mg, 0.043 mmol)를 메탄올-아세트산 혼합물 (10:1, 2 mL) 중에 용해시키고, 철 가루 (20 mg, 0.358 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 10-30% 메탄올의 구배)에 의해 단리시킨 다음, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (5.5 g C-18 레디셉 사전패킹된 칼럼, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 재정제하여 표제 화합물 23을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.26 - 8,21 (m, 1H), 7.82 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 6H). LCMS (m/z) 433.1 [M+H], Tr = 3.68분 (LCMS 방법 1).
실시예 24
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-메톡시퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴- 화합물 24
Figure pct00139
단계 1: 2-아미노-3-브로모-5-메톡시벤조산 (화합물 24a)의 합성
Figure pct00140
N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중 2-아미노-5-메톡시벤조산 (3.95 g, 23.6 mmol, 시그마-알드리치) 및 N-브로모숙신이미드 (4.2 g, 23.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (400 mL)에 붓고, 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물 24a를 수득하였다. LCMS (m/z) 245.8 [M+H], Tr = 4.06분 (LCMS 방법 1).
단계 2: 8-브로모-6-메톡시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 24b)의 합성
Figure pct00141
화합물 24a (2.19 g, 8.9 mmol) 및 우레아 (12 g, 200 mmol)의 혼합물을 200℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 고체 생성물을 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하여 표제 화합물 24b를 수득하였다.
단계 3: 8-브로모-2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 (화합물 24c)의 합성
Figure pct00142
화합물 24b (2.45 g, 9 mmol), 옥시염화인(V) (10 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 방울)의 혼합물을 120℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수 혼합물 (200 mL)에 붓고, 고체 생성물을 여과하였다. 고체를 진공 하에 2시간 동안 건조시키고, 암모니아의 포화 에탄올성 용액 (100 mL) 중에 재현탁시키고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 고체 생성물을 여과하여 표제 화합물 24c를 수득하였다. LCMS (m/z) 287.7 [M+H], Tr = 4.33분 (LCMS 방법 1).
단계 4: (E)-3-(4-(4-아미노-2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-8-일)-3,5-디메틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 24d)의 합성
Figure pct00143
화합물 24c (30 mg, 0.1 mmol), 화합물 1c (34 mg, 0.12 mmol), 삼염기성 인산칼륨 1수화물 (46 mg, 0.2 mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (13 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합물 (10:1, 2 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시켜 표제 화합물 24d를 수득하였다. LCMS (m/z) 364.9 [M+H], Tr = 4.65분 (LCMS 방법 1).
단계 5: (E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-메톡시퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴 (화합물 24)의 합성
Figure pct00144
화합물 24d (15 mg, 0.041 mmol), 6-아미노니코티노니트릴 (24 mg, 0.21 mmol, 아크 팜 인크, AK-32349), 아세트산팔라듐(II) (4 mg, 0.016 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (10 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (37 μL, 0.21 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 60-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시킨 다음, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (5.5 g C-18 레디셉 사전패킹된 칼럼, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 재정제하여 표제 화합물 24를 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (bs, 1H), 11.99 (bs, 1H), 9.46 (bs, 1H), 9.26 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 6.69 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.98 (s, 6H). LCMS (m/z) 448.0 [M+H], Tr = 3.95분 (LCMS 방법 1).
실시예 25
(E)-4-((4-아미노-6-브로모-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴- 화합물 25
Figure pct00145
단계 1: 2-아미노-5-브로모-3-아이오도벤조산 (화합물 25a)의 합성
Figure pct00146
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 2-아미노-5-브로모벤조산 (1 g, 4.6 mmol, 시그마-알드리치) 및 N-아이오도숙신이미드 (1.9 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부었다. 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물 25a를 수득하였다. LCMS (m/z) 341.9 [M+H], Tr = 4.53분 (LCMS 방법 1).
단계 2: 6-브로모-8-아이오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 25b)의 합성
Figure pct00147
화합물 25a (1.2 g, 3.5 mmol) 및 우레아 (10 g, 166 mmol)의 혼합물을 200℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 고체 생성물을 여과하고, 메탄올 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 표제 화합물 25b를 수득하였다.
단계 3: 6-브로모-2-클로로-8-아이오도퀴나졸린-4-아민 (화합물 25c)의 합성
Figure pct00148
화합물 25b (5.33 g, 14.5 mmol), 옥시염화인(V) (30 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 방울)의 혼합물을 120℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수 혼합물 (200 mL)에 붓고, 고체 생성물을 여과하였다. 고체를 진공 하에 2시간 동안 건조시키고, 암모니아의 포화 에탄올성 용액 (100 mL) 중에 재현탁시키고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트의 구배)에 적용하여 표제 화합물 25c를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (bs, 2H). LCMS (m/z) 383.9 [M+H], Tr = 5.98분 (LCMS 방법 1).
단계 4: (E)-3-(4-(4-아미노-6-브로모-2-클로로퀴나졸린-8-일)-3,5-디메틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 25d)의 합성
Figure pct00149
화합물 25c (120 mg, 0.31 mmol), 화합물 1c (106 mg, 0.37 mmol), 삼염기성 인산칼륨 1수화물 (143 mg, 0.62 mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (40 mg, 0.062 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합물 (10:1, 3 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 30-60% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시켜 표제 화합물 25d를 수득하였다. LCMS (m/z) 412.8 [M+H], Tr = 4.62분 (LCMS 방법 1).
단계 5: (E)-4-((4-아미노-6-브로모-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 25)의 합성
Figure pct00150
이소프로판올 (2 mL) 중 화합물 25d (55 mg, 0.13 mmol) 및 4-아미노벤조니트릴 (20 mg, 0.17 mmol, 시그마-알드리치)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 170℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 25를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 3H), 7.52 (s, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.56 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.92 (s, 6H). LCMS (m/z) 495.1 [M+H], Tr = 4.58분 (LCMS 방법 1).
실시예 26
(E)-5-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴- 화합물 26
Figure pct00151
(E)-5-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 (화합물 26)의 합성
Figure pct00152
화합물 20d (92 mg, 0.21 mmol), 5-아미노피라진-2-카르보니트릴 (60 mg, 0.50 mmol, 아크 팜 인크, AK-21935), N,N-디이소프로필에틸아민 (174 μL, 1.0 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (24 mg, 0.042 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (9 mg, 0.042 mmol)을 아르곤 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (2 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 밀봉된 용기 내 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제한 다음, 역상 크로마토그래피 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴)에 의해 재정제하여 화합물 26의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 6.56 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H). LCMS (m/z) 436.9 [M+H], Tr = 3.59분 (LCMS 방법 1).
실시예 27
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)아미노)피리다진-3-카르보니트릴- 화합물 27
Figure pct00153
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)아미노)피리다진-3-카르보니트릴 (화합물 27)의 합성
Figure pct00154
화합물 20d (92 mg, 0.21 mmol), 6-아미노피리다진-3-카르보니트릴 (60 mg, 0.50 mmol, 매트릭스 사이언티픽, 112287), N,N-디이소프로필에틸아민 (174 μL, 1.0 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (24 mg, 0.042 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (9 mg, 0.042 mmol)을 아르곤 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (2 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 밀봉된 용기 내 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제한 다음, 역상 크로마토그래피 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴)에 의해 재정제하여 화합물 27의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (bs, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.73 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (s, 2H), 6.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 6H). LCMS (m/z) 436.9 [M+H], Tr = 3.73분 (LCMS 방법 1).
실시예 28
(E)-4-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-메톡시퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴- 화합물 28
Figure pct00155
단계 1: 8-브로모-5-메톡시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 28a)의 합성
Figure pct00156
2-아미노-3-브로모-6-메톡시벤조산 (2 g, 8.1 mmol, 아크 팜 인크, AK137474) 및 우레아 (12 g, 200 mmol)의 혼합물을 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 고체 생성물을 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하여 표제 화합물 28a를 수득하였다.
단계 2: 합성 8-브로모-2-클로로-5-메톡시퀴나졸린-4-아민 (화합물 28b)
Figure pct00157
화합물 28a (4.67 g, 17 mmol), 옥시염화인(V) (20 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 방울)의 혼합물을 120℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수 혼합물 (200 mL)에 붓고, 고체 생성물을 여과하였다. 고체를 진공 하에 2시간 동안 건조시키고, 암모니아의 포화 에탄올성 용액 (100 mL) 중에 재현탁시키고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고체 잔류물을 아세톤으로의 추출에 적용하였다. 아세톤 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 28b를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). LCMS (m/z) 288.1 [M+H], Tr = 3.74분 (LCMS 방법 1).
단계 3: (E)-3-(4-(4-아미노-2-클로로-5-메톡시퀴나졸린-8-일)-3,5-디메틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 28c)의 합성
Figure pct00158
화합물 28b (100 mg, 0.35 mmol), 화합물 1c (118 mg, 0.42 mmol), 삼염기성 인산칼륨 1수화물 (159 mg, 0.69 mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (23 mg, 0.035 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합물 (10:1, 5 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 60-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시켜 표제 화합물 28c를 수득하였다. LCMS (m/z) 364.9 [M+H], Tr = 4.38분 (LCMS 방법 1).
단계 4: (E)-4-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-메톡시퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 28)의 합성
Figure pct00159
화합물 28c (37 mg, 0.1 mmol), 4-아미노벤조니트릴 (60 mg, 0.5 mmol, 시그마-알드리치), 아세트산팔라듐(II) (4 mg, 0.02 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (12 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 N-메틸-2-피롤리돈 (2 mL) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (87 μL, 0.5 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시킨 다음, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (5.5 g C-18 레디셉 사전패킹된 칼럼, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 재정제하여 표제 화합물 28을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 - 7.65 (m, 3H), 7.71 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.95 (s, 6H). LCMS (m/z) 447.0 [M+H], Tr = 3.85분 (LCMS 방법 1).
실시예 29
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-메톡시퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴- 화합물 29
Figure pct00160
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-메톡시퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴 (화합물 29)의 합성
Figure pct00161
화합물 28c (37 mg, 0.1 mmol), 6-아미노니코티노니트릴 (60 mg, 0.5 mmol, 아크 팜 인크, AK-32349), N,N-디이소프로필에틸아민 (87 μL, 0.5 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (12 mg, 0.02 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (4 mg, 0.02 mmol)을 아르곤 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (2 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 밀봉된 용기 내 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제한 다음, 역상 크로마토그래피 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴)에 의해 재정제하여 화합물 29의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (bs, 1H), 11.92 (bs, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.97 (s, 6H). LCMS (m/z) 448.0 [M+H], Tr = 3.60분 (LCMS 방법 1).
실시예 30
(E)-4-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-4-(메틸아미노)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 - 화합물 30
Figure pct00162
단계 1: 8-브로모-2-클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (화합물 30a)의 합성
Figure pct00163
8-브로모-2,4-디클로로퀴나졸린 (556 mg, 2 mmol, 아크 팜 인크., AK-28703)을 에탄올 중 메틸아민의 20% 용액 6 mL 중에 용해시키고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 고체 잔류물을 물 중에 현탁시켰다. 고체 생성물을 여과하고, 물 (3 x 5 mL) 및 펜탄 (3 x 5 mL)으로 세척하여 표제 화합물 30a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.3 Hz, 3H). HRMS: (ESI+) C9H8N3BrCl [M+H] 계산치 271.9585, 실측치 271.9585. LCMS (m/z) 272.0 [M+H], Tr 3.80분 (LCMS 방법 1).
단계 2: (E)-3-(4-(2-클로로-4-(메틸아미노)퀴나졸린-8-일)-3,5-디메틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 30b)의 합성
Figure pct00164
화합물 30a (110 mg, 0.4 mmol), 화합물 1c (147 mg, 0.52 mmol), 삼염기성 인산칼륨 1수화물 (138 mg, 0.6 mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (26 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합물 (85:15, 5 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 50-80% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시켜 표제 화합물 30b를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.2 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 6.46 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.85 (s, 6H). HRMS: (ESI+) C20H18N4Cl [M+H] 계산치 349.1215, 실측치 349.1216. LCMS (m/z) 349.1 [M+H], Tr 4.51분 (LCMS 방법 1).
단계 3: (E)-4-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-4-(메틸아미노)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 30)의 합성
Figure pct00165
화합물 30b (52 mg, 0.15 mmol), 4-아미노벤조니트릴 (90 mg, 0.75 mmol, 시그마-알드리치), 아세트산팔라듐(II) (20 mg, 0.064 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (40 mg, 0.064 mmol)의 혼합물을 N-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μL, 0.85 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 80-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시킨 다음, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (5.5 g C-18 레디셉 사전패킹된 칼럼, 물 중 0-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 재정제하여 표제 화합물 30을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.51 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.90 (s, 6H). HRMS: (ESI+) C27H23N6 [M+H] 계산치 431.1979, 실측치 431.1977. LCMS (m/z) 431.2 [M+H], Tr 3.67분 (LCMS 방법 1).
실시예 31
(E)-6-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-4-(메틸아미노)퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴 - 화합물 31
Figure pct00166
(E)-6-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-4-(메틸아미노)퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴 (화합물 31)의 합성
Figure pct00167
화합물 30b (52 mg, 0.15 mmol), 6-아미노니코티노니트릴 (90 mg, 0.75 mmol, 아크 팜 인크, AK-32349), 아세트산팔라듐(II) (20 mg, 0.064 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (40 mg, 0.064 mmol)의 혼합물을 N-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μL, 0.85 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 80-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시킨 다음, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (5.5 g C-18 레디셉 사전패킹된 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 0-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 재정제하여 표제 화합물 31의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 6.70 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.96 (s, 6H). HRMS: (ESI+) C26H22N7 [M+H] 계산치 432.1931, 실측치 432.1929. LCMS (m/z) 432.2 [M+H], Tr 3.53분 (LCMS 방법 1).
실시예 32
(E)-4-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 - 화합물 32
Figure pct00168
단계 1: 4-((4-아미노-8-(트리메틸스탄닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 32a)의 합성
Figure pct00169
건조 디옥산 (5 mL) 중 8a (1000 mg, 2.94 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (200 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에 헥사메틸이주석 (1 mL, 4.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 14시간 동안 아르곤 하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 직접 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 25-50% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 32a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.08 - 8.18 (m, 3H), 7.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 (bs, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 1H), 0.36 (s, 9H). LCMS (m/z) 424.0 [M-H], Tr = 4.84분 (LCMS 방법 1).
단계 2: (E)-3-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴 (화합물 32b)의 합성
Figure pct00170
무수 2-메틸테트라히드로푸란 (400 mL) 중 4-브로모-3,5-디메톡시벤즈알데히드 (24.5 g, 100 mmol, 아크 팜 인크., AK-34641) 및 디에틸시아노메틸 포스포네이트 (18.6 g, 105 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (12.3 g, 110 mmol)를 0℃에서 아르곤 하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 1시간 동안에 이어서 실온에서 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 3 cm 층을 통해 여과하고, 이를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시키고, 고체 잔류물을 초음파 조에서 헥산/디에틸 에테르 혼합물 (1/3)로 3분 동안 처리하였다. 고체 생성물을 여과하고, 헥산으로 세척하여 표제 화합물 32b를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.65 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H). LCMS (m/z) MS 신호 부재, Tr 2.50분 (LCMS 방법 2).
단계 3: (E)-4-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 32)의 합성
Figure pct00171
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 화합물 32a (20 mg, 0.047 mmol), 화합물 32b (20 mg, 0.075 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제한 다음, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (5.5 g C-18 레디셉 사전패킹된 칼럼, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 0-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 재정제하여 표제 화합물 32의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (bs, 1H), 9.72 - 9.53 (m, 2H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.77 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 (bs, 1H), 7.54 (bs, 1H), 7.41 -7.34 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.76 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H). LCMS (m/z) 449.0 [M+H], Tr = 3.48분 (LCMS 방법 1).
실시예 33
(E)-4-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 - 화합물 33
Figure pct00172
단계 1: 4-((8-(트리메틸스탄닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 33a)의 합성
Figure pct00173
건조 디옥산 (5 mL) 중 1a (1000 mg, 3.07 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (200 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에 헥사메틸이주석 (1 mL, 4.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 4시간 동안 아르곤 하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 직접 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 33a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 0.05 (s, 9H). LCMS (m/z) 409.0 [M+H], Tr = 5.54분 (LCMS 방법 1).
단계 2: (E)-4-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 33)의 합성
Figure pct00174
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 화합물 33a (20 mg, 0.048 mmol), 화합물 32b (20 mg, 0.075 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제한 다음, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (5.5 g C-18 레디셉 사전패킹된 칼럼, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 0-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 재정제하여 표제 화합물 33의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 9.40 (s,1H), 7.96 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 3H), 7.21 (s, 2H), 6.77 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 6H). LCMS (m/z) 433.98 [M+H], Tr = 4.39분 (LCMS 방법 1).
실시예 34
(E)-6-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴- 화합물 34
Figure pct00175
단계 1: 8-브로모-2-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 34a)의 합성
Figure pct00176
수성 수산화나트륨 (30 mL, 0.2 M, 6 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 8-브로모-2,4-디클로로퀴나졸린 (556 mg, 2 mmol, 아크 팜 인크., AK-28703)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙초산을 사용하여 pH = 5로 산성화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 고체 생성물을 여과하고, 물 (3 x 20 ml)로 세척하여 표제 화합물 34a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 1H). HRMS: (ESI+) C8H4ON2BrClNa [M+Na] 계산치 280.9088, 실측치 280.9089. LCMS (m/z) 259.0 [M+H], Tr 3.58분 (LCMS 방법 1).
단계 2: (E)-3-(4-(2-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-일)-3,5-디메틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 34b)의 합성
Figure pct00177
화합물 34a (74 mg, 0.28 mmol), 화합물 1c (120 mg, 0.42 mmol), 삼염기성 인산칼륨 1수화물 (200 mg, 0.87 mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (30 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합물 (10:1, 3.3 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시켜 표제 화합물 34b를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (bs, 1H), 8.16 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 3H), 7.43 (s, 2H), 6.46 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.88 (s, 6H). LCMS (m/z) 336.1 [M+H], Tr = 4.24 (LCMS 방법 1).
단계 3: (E)-6-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴 (화합물 34)의 합성
Figure pct00178
화합물 34b (80 mg, 0.24 mmol), 6-아미노니코티노니트릴 (200 mg, 1.68 mmol, 아크 팜 인크, AK-32349), 아세트산팔라듐(II) (20 mg, 0.09 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (100 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 N-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (1mL, 5.7 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 단리시킨 다음, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (5.5 g C-18 레디셉 사전패킹된 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 0-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 재정제하여 화합물 34의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (bs, 1H), 10.26 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.10 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 1H), 7.69 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.36 (m, 5H), 6.51 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H). LCMS (m/z) 418.9 [M+H], Tr = 4.11분 (LCMS 방법 1).
실시예 35
(E)-4-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디에틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴- 화합물 35
Figure pct00179
단계 1: (E)-3-(4-브로모-3,5-디에틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 35a)의 합성
Figure pct00180
무수 아세토니트릴 (25 mL) 중 2,5-디브로모-1,3-디에틸벤젠 (2920 mg, 10 mmol, 오크우드 프로덕츠, 인크. - 034265)의 용액에 아세트산팔라듐(II) (224 mg, 1 mmol), 아크릴로니트릴 (1060 mg, 20 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀 (913 mg, 3 mmol) 및 트리에틸아민 (4 mL, 30 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 테트라히드로푸란 (10 mL)으로 세척하였다. 여과물을 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 재용해시켰다. 용액을 물 (50 mL)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 역추출하였다. 합한 유기부를 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트의 구배)에 적용하여 표제 화합물 35a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.86 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 6H). LCMS (m/z) MS 신호 부재, Tr = 3.07분 (LCMS 방법 2).
단계 2: (E)-3-(3,5-디에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴로니트릴 (화합물 35b)의 합성
Figure pct00181
건조 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 화합물 35a (300 mg, 1.14 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (432 mg, 1.70 mmol), 탄산칼륨 (471 mg, 3.4 mmol), 아세트산팔라듐(II) (13 mg, 0.06 mmol) 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (SPhos, 58 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 테트라히드로푸란 (10 mL)으로 세척하였다. 여과물을 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 재용해시켰다. 용액을 물 (50 mL)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 역추출하였다. 합한 유기부를 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 화합물 35b를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.85 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.38 (s, 12H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 6H). LCMS (m/z) MS 신호 부재, Tr = 3.07분 (LCMS 방법 2).
단계 3: (E)-3-(4-(4-아미노-2-클로로퀴나졸린-8-일)-3,5-디에틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 35c)의 합성
Figure pct00182
8-브로모-2-클로로퀴나졸린-4-아민 (90 mg, 0.35 mmol, 아크 팜 인크, AK-28702), 화합물 35b (130 mg, 0.42 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (96 mg, 0.45 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (23 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드: 물 혼합물 (80:20, 5 mL) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 반응물을 80℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 1 부피 당량의 헥산을 첨가하고, 이 혼합물을 실리카 겔의 2 cm 층을 통해 여과하고, 이를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 초음파 조에서 헥산으로 처리하였다. 고체 생성물을 여과하고, 헥산으로 2회 세척하여 표제 화합물 35c를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (bs, 2H), 8.29 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 6.52 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 6H). LCMS (m/z) 363.3 [M+H], Tr = 2.68분 (LCMS 방법 2).
단계 4: (E)-4-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디에틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 35)의 합성
Figure pct00183
건조 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중 화합물 35c (40 mg, 0.11 mmol), 4-시아노아닐린 (18 mg, 0.154 mmol, 시그마-알드리치) 및 1,4-디옥산 중 염화수소 용액 (4M, 3 μL, 0.011 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 직접 HPLC 역상 크로마토그래피 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 0-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 정제하여 화합물 35의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 - 9.84 (m, 1H), 9.82 - 8.84 (m, 2H), 8.27 (bs, 1H), 7.86 - 7.22 (m, 7H), 6.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.40 - 1.98 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (m/z) 445.4 [M+H], Tr = 2.59분 (LCMS 방법 2).
실시예 36
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디에틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴- 화합물 36
Figure pct00184
(E)-6-((4-아미노-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디에틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴 (화합물 36)의 합성
Figure pct00185
화합물 35c (40 mg, 0.11 mmol), 6-아미노니코티노니트릴 (53 mg, 0.44 mmol, 아크 팜 인크, AK-32349), N,N-디이소프로필에틸아민 (28 mg, 0.22 mmol) 및 [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (9 mg, 0.011 mmol)를 아르곤 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 밀봉된 용기 내 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 직접 HPLC 역상 크로마토그래피 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 0-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 정제하여 화합물 36의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (bs, 1H), 12.09 (bs, 1H), 9.62 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 - 8.15 (m, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.80 - 7.66 (m, 3H), 7.56 - 7.27 (m, 2H), 6.76 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.01 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H). LCMS (m/z) 446.4 [M+H], Tr = 1.98분 (LCMS 방법 2).
실시예 37
(E)-1-(2-((4-시아노페닐)아미노)-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-4-일)우레아- 화합물 37
Figure pct00186
(E)-1-(2-((4-시아노페닐)아미노)-8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-4-일)우레아 (화합물 37)의 합성
Figure pct00187
화합물 2 (42 mg, 0.10 mmol)를 건조 디클로로메탄 (2 mL) 중에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.57 mmol)을 현탁액에 첨가하고, 이어서 포스겐 (0.5 mL, 톨루엔 중 20% 용액)을 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 또 다른 부분의 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.57 mmol) 및 포스겐 (0.2 mL, 톨루엔 중 20% 용액)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 암모니아 (1 mL)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 HPLC에 의해 물 중 50-100% 아세토니트릴의 구배 (HPLC 정제용 칼럼 페노메넥스 제미니 10u, C18, 250 x 21.2 mm, 10 mL/분)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 37을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (bs, 1H), 8.26 - 8.07 (m, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 3H), 7.62 - 7.45 (m, 3H), 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 6.43 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.81 (s, 6H). LCMS (m/z) 460.3 [M+H], Tr = 3.98분 (LCMS 방법 1).
실시예 38
(E)-4-((4-아미노-8-(4-(1-시아노프로프-1-엔-2-일)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴- 화합물 38
Figure pct00188
단계 1: 4-브로모-3,5-디메틸벤조산 (화합물 38a)의 합성
Figure pct00189
4-브로모-3,5-디메틸벤조니트릴 (630 mg, 3 mmol, 아크 팜 인크, AK-44760)을 에탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 8M 수산화나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉된 용기 내 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 디에틸에테르 (2x 50 mL)로 세척하고, 수성 층을 진한 염산을 사용하여 (pH=3까지) 산성화시키고, 디에틸에테르 (2x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 38a를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 2H), 2.41 (s, 6H).
단계 2: 1-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)에타논 (화합물 38b)의 합성
Figure pct00190
화합물 38a (100 mg, 0.44 mmol)를 건조 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 현탁시키고, 메틸리튬 (0.8 mL, 디에틸 에테르 중 1.6 M 용액)을 아르곤 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 38b를 수득하였다. LCMS (m/z) 227.0 [M+H], Tr = 4.65분 (LCMS 방법 1).
단계 3: (E)-3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)부트-2-엔니트릴 및 (Z)-3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)부트-2-엔니트릴 (화합물 38c 및 화합물 38d)의 합성
Figure pct00191
화합물 38b (95 mg, 0.42 mmol) 및 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트 (70 μL, 0.40 mmol)를 건조 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (1 g, 3.07 mmol)을 첨가하고, 용액을 감압 하에 30℃에서 천천히 농축시켰다. 생성된 고체를 실온에서 4시간 동안 정치시켰다. 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 38c LCMS (m/z) 250.0 [M+H], Tr = 5.01분 (LCMS 방법 1); 및 표제 화합물 38d LCMS (m/z) 250.0 [M+H], Tr = 4.48분 (LCMS 방법 1)을 수득하였다.
단계 4: (E)-4-((4-아미노-8-(4-(1-시아노프로프-1-엔-2-일)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 38)의 합성
Figure pct00192
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 화합물 32a (20 mg, 0.047 mmol), 화합물 38c (20 mg, 0.080 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제한 다음, HPLC (정제용 칼럼 페노메넥스 제미니 10 마이크로미터 C18, 250 x 21.2 mm, 10 mL/분, 물 중 10-100% 아세토니트릴의 구배) 상에서 재정제하여 표제 화합물 38을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (bs, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.60 - 7.29 (m, 7H), 6.17 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 2.52 - 2.51 (m, 3H), 1.96 (s, 6H). LCMS (m/z) 430.9 [M+H], Tr = 3.83분 (LCMS 방법 1).
실시예 39
(Z)-4-((4-아미노-8-(4-(1-시아노프로프-1-엔-2-일)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴- 화합물 39
Figure pct00193
(Z)-4-((4-아미노-8-(4-(1-시아노프로프-1-엔-2-일)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 39)의 합성
Figure pct00194
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 화합물 32a (20 mg, 0.047 mmol), 화합물 38d (18 mg, 0.072 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제한 다음, HPLC (정제용 칼럼 페노메넥스 제미니 10 마이크로미터 C18, 250 x 21.2 mm, 10 mL/분, 물 중 10-100% 아세토니트릴의 구배) 상에서 재정제하여 표제 화합물 38을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (bs, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 4H), 7.62 - 7.29 (m, 5H), 5.89 - 5.79 (m, 1H), 2.36 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.97 (s, 6H). LCMS (m/z) 430.9 [M+H], Tr = 3.76분 (LCMS 방법 1).
실시예 40
4-((4-아미노-8-(4-(2-시아노프로프-1-엔-1-일)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 - 화합물 40 (혼합물 E/Z = 1/1)
Figure pct00195
단계 1: 4-브로모-3,5-디메틸벤즈알데히드 (화합물 40a)의 합성
Figure pct00196
디클로로메탄 (25 mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸벤조니트릴 (2 g, 9.57 mmol, 아크 팜 인크, AK-44760)의 혼합물을 -62℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 용액 (디클로로메탄 중 1M, 11 mL)을 적가하고, 반응물을 2시간 동안 두어 실온에 도달하게 하였다. 그 후, 염산의 5% 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 염화칼슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트의 구배)에 적용하여 표제 화합물 40a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 2.50 (s, 6H). HRMS: (TOF CI+) C9H10BrO [M+H] 계산치 212.9915, 실측치 212.9913. LCMS (m/z) 213.0 [M+H], Tr = 4.59분 (LCMS 방법 1).
단계 2: 3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2-메틸아크릴로니트릴 (화합물 40b) 혼합물 E/Z = 1/1의 합성
Figure pct00197
화합물 40a (100 mg, 0.47 mmol) 및 디에틸 (1-시아노에틸)포스포네이트 (70 μL, 0.40 mmol)를 건조 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (1 g, 3.07 mmol)을 첨가하고, 용액을 감압 하에 30℃에서 천천히 농축시켰다. 생성된 고체를 실온에서 4시간 동안 정치시켰다. 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 40b를 E/Z 이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다. LCMS (m/z) 250.0 [M+H], Tr = 5.07 및 5.10분 (LCMS 방법 1).
단계 4: 4-((4-아미노-8-(4-(2-시아노프로프-1-엔-1-일)-2,6-디메틸페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 40) 혼합물 E/Z = 1/1의 합성
Figure pct00198
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 화합물 32a (20 mg, 0.047 mmol), 화합물 40b (20 mg, 0.080 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제한 다음, HPLC (정제용 칼럼 페노메넥스 제미니 10 마이크로미터 C18, 250 x 21.2 mm, 10 mL/분, 물 중 10-100% 아세토니트릴의 구배) 상에서 재정제하여 표제 화합물 40을 E/Z 이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.64 - 7.23 (m, 7H), 2.23 - 2.19 (m, 3H), 1.96 (s, 6H). LCMS (m/z) 430.8 [M+H], Tr = 3.86분 (LCMS 방법 1).
실시예 41
(E)-4-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴- 화합물 41
Figure pct00199
단계 1: 4-((8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 41a)의 합성
Figure pct00200
이소프로판올 (5 mL) 중 화합물 34a (260 mg, 1 mmol) 및 4-아미노벤조니트릴 (130 mg, 1.1 mmol, 시그마-알드리치)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (10 mL)를 첨가하였다. 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르 (3x 20 mL)로 세척하여 표제 화합물 41a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (bs, 1H), 9.41 (bs, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H). HRMS: (ESI+) C15H10ON4Br [M+H] 계산치 341.0033, 실측치 341.0033. LCMS (m/z) 341.1 [M+H], Tr 4.52분 (LCMS 방법 1).
단계 2: (E)-4-((8-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 41)의 합성
Figure pct00201
화합물 41a (68 mg, 0.2 mmol), 화합물 1c (85 mg, 0.3 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (92 mg, 0.4 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (26 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드: 물 혼합물 (85:15, 40 mL) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 반응물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 50-80% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제한 다음, HPLC 역상 크로마토그래피 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴의 구배)에 의해 재정제하여 화합물 41의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (bs, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 6H), 6.56 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 6H). LCMS (m/z) 418.3 [M+H], Tr = 2.72분 (LCMS 방법 2).
실시예 42
(E)-3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)아크릴로니트릴 - 화합물 1b의 대안적 합성
Figure pct00202
(E)-3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)아크릴로니트릴 (화합물 1b)의 대안적 합성
Figure pct00203
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (266 mg, 1.5 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (168 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 30분 동안 교반하면서 첨가하였다. 그 후, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 화합물 40a (212 mg, 1 mmol)를 반응 혼합물 내로 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 염화칼슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 1b를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.84 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 6H). LCMS (m/z) MS 신호 부재, Tr = 2.78분 (LCMS 방법 2).
실시예 43
4-((4-아미노-8-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 - 화합물 8a의 대안적 합성
Figure pct00204
단계 1: 3-브로모-2-((트리페닐포스포라닐리덴)아미노)벤조니트릴 (화합물 43a)의 합성
Figure pct00205
디클로로메탄 (200 mL) 중 트리페닐포스핀 (10.65 g, 40.6 mmol)의 용액을 브로민 (6.49 g, 40.6 mmol)으로 0℃에서 5분 동안 천천히 처리하였다. 이어서, 트리에틸아민 (8.22 g, 81.2 mmol)에 이어서 2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (4.00 g, 20.3 mmol, 아블리스(Abblis), AB1000095)을 첨가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트의 구배)에 적용하여 표제 화합물 43a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.70 (m, 6H), 7.66 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 3H), 7.57 - 7.47 (m, 6H), 7.40 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 457.1 [M+H], Tr = 2.99분 (LCMS 방법 2).
단계 2: 4-((4-아미노-8-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물 8a)의 대안적 합성
Figure pct00206
2-메틸테트라히드로푸란 (10 mL) 중 화합물 43a (500 mg, 1.09 mmol)의 용액에 0℃에서 4-이소시아네이토벤조니트릴 (173 mg, 1.20 mmol, 시그마-알드리치)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이소프로판올 중 2M 암모니아 (3.3 mL, 6.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 3시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 8a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H). LCMS (m/z) 340.0 [M+H], Tr = 4.06분 (LCMS 방법 1).
생물학적 실시예
실시예 A
항-HIV-1 RT (역전사효소)의 고처리량 스크리닝
화합물을 HIV-1 HBX2 (야생형) 및 HIV-1 역전사효소 돌연변이체 K103N 및 Y181C에 대한 활성에 관하여 소형 고처리량 세포병변 효과 검정에서 스크리닝하였다. 하기 표 1 및 2에서, "w.t."는 야생형 l을 사용하여 실행한 시험 화합물의 결과를 지칭하고, "w.t. 검정 2"는 돌연변이체를 사용하여 화합물을 시험한 날과 동일한 날에 야생형을 사용하여 실행한 시험 화합물의 결과를 지칭한다. 따라서, "w.t. 검정 2"는 돌연변이체를 사용하여 화합물을 시험한 조건과 동일한 조건 하에 실행하였고, 돌연변이체를 사용한 시험으로부터의 결과와의 직접적 비교를 제공한다.
반-로그 스텝 크기로 화합물의 10-포인트 연속 희석물을 DMSO 중에서 생성하였다. AZT (5μM)를 양성 대조군으로서 사용하고, DMSO를 음성 대조군으로서 사용하였다. 에코 음향 분배기를 사용하여 200nL의 연속 희석된 화합물을 멸균 384 웰 조직 배양 검정 플레이트 내로 전달하였다. 2백만개의 MT-4 세포를 37℃에서 1시간 동안 개별 1 mL 감염 튜브에서 0.0005의 MOI로 각각의 3종의 바이러스와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 세포 배양 배지 (RPMI + 10% FBS)에 50,000개의 세포/mL로 희석하였다. 감염된 세포를 연속 희석된 화합물을 함유하는 384 웰 검정 플레이트에 첨가하였다. 검정 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 가습 인큐베이터 세트에서 5일 동안 인큐베이션하였다. HIV의 세포병변 효과를 측정하기 위해, 40 μL 셀 타이터글로(Cell TiterGlo)를 각각의 웰에 첨가하고, 생성된 발광 신호를 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))로 판독한다. 데이터를 각각의 플레이트에서 양성 및 음성 대조군에 대해 정규화하고, % CPE 보호로서 표현하였다. EC50 값은 발광 신호에서의 50% 감소를 유발한 화합물 농도로서 정의하고, 파이프라인 파일럿 소프트웨어를 사용하여 4 파라미터 피트 방정식을 적용함으로써 비-선형 회귀에 의해 계산하였다 (엑셀리스(Accelrys), 캘리포니아주 샌디에고). 결과는 표 1에 개시된다.
Figure pct00207
Figure pct00208
* w.t. 검정 2는 K103N 및 Y181C 돌연변이체를 사용한 검정과 동일한 날에 실행하였다.
초고속 스크리닝을 또한 네비라핀 ("NPV"), 릴피비린 ("RPV"), 및 에파비렌즈 ("EFV")에 대해 실행하였다. 네비라핀은 토론토 리서치 케미칼스, 인크.(Toronto Research Chemicals, Inc.) (캐나다 토론토; 카탈로그 #N391275)로부터 입수하였다. 릴피비린은 키 오가닉스 리미티드 (영국 콘월 카멜포드; 카탈로그 #KE-0036)로부터 입수하였다. 에파비렌즈는 토론토 리서치 케미칼스, 인크. (캐나다 토론토; 카탈로그 #E425000)로부터 입수하였다. 결과는 하기 표 2에 제시된다.
Figure pct00209
* w.t. 검정 2는 K103N 및 Y181C 돌연변이체를 사용한 검정과 동일한 날에 실행하였다.
ND: 결정되지 않음
EC50은 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 평가될 수 있는 것으로 이해된다. 한 실시양태에서, 화합물은 상기 논의된 "항-HIV 돌연변이체 K103N 및 Y181C의 고처리량 스크리닝" 검정 섹션에서 개시된 방법에 의해 측정된 바와 같이, 야생형 또는 임의의 HIV RT 돌연변이체에서 약 3000 nM 미만의 EC50을 나타낸다. 한 실시양태에서, 화합물은 야생형 또는 임의의 HIV RT 돌연변이체 (예를 들어, K103N, Y181C)에서 약 1000 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 250 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM, 5 nM, 또는 1 nM 미만의 EC50을 나타낸다.
실시예 B
HIV-1 RT (역전사효소) 돌연변이체에 대한 내성 프로파일
화합물을 NNRTI 내성 바이러스의 패널에 대하여 항바이러스 활성에 대해 시험하였다. 릴피비린 ("RPV"), 에파비렌즈 ("EFV"), 및 네비라핀 ("NVP")에 대한 주요 내성 발달 경로를 나타내며, HIV-1 역전사효소 내에 단일 및 이중 돌연변이 둘 다를 함유하는 8종의 클론 부위-지정 돌연변이체 바이러스의 패널을 사용하였다. 추가의 세부사항 및 배경기술은 문헌 [Janssen et al., J. Med. Chem, 2005, 48, 1901-1909; Das et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2008, vol., 105, no. 5, 1466-1471; 및 Kuroda et al., Nature Chemistry, 2013, DOI: 10.1038/NCHEM.1559]에서 찾아볼 수 있다. 야생형 바이러스에 비해 K103N 돌연변이에 대해 완전 항바이러스 효력을 보유하는 것은, 이 돌연변이가 치료-나이브 환자의 소수 하위세트 (1.4%)에 존재함에 따라 특히 바람직한 것으로 고려되었다. 역전사효소 돌연변이 K103N, Y181C, Y188L, G190A, K103N/Y181C, L100I/Y181C, E138K 또는 E138K/M184V를 코딩하는 HIV-1 재조합 균주를 부위-지정 돌연변이유발에 의해 구축하였다. 야생형 및 돌연변이체 바이러스는 감염성 프로바이러스 HXB2-기반 cDNA 클론을 MT-2 세포 내로 형질감염시키고 세포 상청액을 수거함으로써 제조하였다. MT-2 세포를 37℃에서 3시간 동안 완만한 혼합에 의해 0.005의 감염 다중도 (MOI)로 야생형 및 돌연변이체 HIV-1 균주로 감염시킨 다음, 50 μL 완전 RPMI 세포 배양 배지 (10% 태아 소 혈청 (FBS) 및 10% 페니실린-스트렙토마이신 함유)에 웰당 16,667개의 세포의 밀도로, RPMI 배지 중 시험 화합물의 3배 연속 희석물 50 μL를 함유하는 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 5% CO2의 존재 하에 가습 인큐베이터에서 37℃에서 5일 인큐베이션 후에, 100 μL의 셀 타이터-글로™ 시약 (프로메가 바이오사이언시스, 인크.(Promega Biosciences, Inc.), 위스콘신주 매디슨)을 각각의 웰에 첨가하고, 상대 광 단위 (RLU)를 엔비전 플레이트 판독기 상에서 측정하였다. 바이러스-유도된 세포병변 효과는 비처리 (DMSO) 대조군으로부터의 신호를 차감한 후 완전히 억제된 바이러스 복제를 갖는 샘플로부터의 RLU 측정치의 백분율로서 결정하였다. EC50 값은 바이러스 복제에서의 50% 감소를 유도하는 화합물 농도로서 정의하였다. MT-2 세포에서 관찰된 항바이러스 활성에 대한 데이터 분석은 하기 방정식을 사용하여 8-포인트 용량-반응 곡선으로부터 EC50을 계산하기 위해 XL-피트(XL-fit)™ 소프트웨어 (IDBS, 영국 서리 길드포드)를 사용하여 수행하였다:
Figure pct00210
여기서 y = 바이러스 억제, x = 약물 농도, M = 최대 억제, H = 최소 억제 및 n = 힐 계수. EC50 값 (평균 ± 표준 편차)을 삼중으로 수행된 적어도 3회의 독립적 실험으로부터 계산하였다. 내성의 수준을 각각의 돌연변이체/WT 바이러스에 대한 평균 EC50의 비로서 계산하였다. 결과는 도 1 및 및 하기 표 3 및 4에 개시된다.
Figure pct00211
ND: 결정되지 않음
HIV-1 RT 돌연변이체에 대한 내성 프로파일을 또한 네비라핀 ("NPV"), 릴피비린 ("RPV"), 및 에파비렌즈 ("EFV")에 대해 실행하였다. 네비라핀은 토론토 리서치 케미칼스, 인크. (캐나다 토론토; 카탈로그 #N391275)로부터 입수하였다. 릴피비린은 키 오가닉스 리미티드 (영국 콘월 카멜포드; 카탈로그 #KE-0036)로부터 입수하였다. 에파비렌즈는 토론토 리서치 케미칼스, 인크. (캐나다 토론토; 카탈로그 #E425000)로부터 입수하였다. 결과는 하기 표 4에 제시된다.
Figure pct00212
ND: 결정되지 않음
실시예 C
hERG 검정
세포:
hERG 채널을 안정하게 발현하는 아비바(AVIVA)의 CHO 세포주를 연구에 사용하였다. 세포를 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 500 μg/ml G418을 함유하는 DMEM/F12에서 배양하였다. 시험하기 전에, 세포를 아큐맥스 (이노베이티브 셀 테크놀로지스(Innovative Cell Technologies))를 사용하여 수거하였다.
용액:
전기생리학적 기록을 위해, 하기 용액을 사용하였다:
외부 용액: 2 mM CaCl2; 2 mM MgCl2; 4 mM KCl; 150 mM NaCl; 10 mM 글루코스; 10 mM HEPES; 305-315 mOsm; pH 7.4 (5M NaOH로 조정함.)
내부 용액: 140 mM KCl; 10 mM MgCl2; 6 mM EGTA; 5 mM HEPES-Na; 5mM ATP-Mg; 295-305 mOsm; pH 7.25 (1M KOH로 조정함).
전기생리학:
전세포 기록을 PX 7000A (액손 인스트루먼츠(Axon Instruments))를 사용하여 아비바의 실칩(SealChip)™ 기술로 수행하였다. 세포를 -80 mV의 유지 전위에서 전압 클램핑시켰다. 이어서, hERG 전류를 300밀리초 동안 -50 mV로의 탈분극 단계에 의해 활성화시켰다. -50 mV에서의 이 제1 단계는 테일 전류의 피크 진폭을 측정하기 위한 기준선으로서 사용하였다. 다음에, +20 mV로의 전압 스텝을 5초 동안 적용하여 채널을 활성화시켰다. 최종적으로, 5초 동안 -50 mV로의 스텝 복귀로 활성화를 제거하고, 탈활성화 테일 전류를 기록하였다.
시험 물품 취급 및 희석:
모든 시험 물품을 10 mM DMSO 원액으로부터 제조하였다. 용액을 20분 동안 초음파처리에 이어서 강력한 볼텍싱에 의해 혼합하였다. 시험하기 전에, 화합물을 외부 용액을 사용하여 유리 바이알에서 시험 농도로 희석하였다. 희석물은 사용하기 최대 20분 전에 제조하였다.
전기생리학 절차
전세포 구성을 달성한 후에, 세포를 90초 동안 모니터링하여 안정성을 평가한 다음, 66초 동안 외부 용액으로 세척하였다. 이어서, 전압 프로토콜을 절차 전반에 걸쳐 12초마다 세포에 적용하였다. 역치 초과의 기록 파라미터를 갖는 안정한 세포만이 약물 첨가 절차에 진입되도록 허용되었다.
0.1% DMSO (비히클)를 함유하는 외부 용액을 세포에 적용하여 기준선을 확립하였다. 전류가 3 내지 10분 동안 안정화되도록 한 후에, 시험 물품을 적용하였다. 시험 물품 용액을 4회의 개별 첨가로 세포에 첨가하였다. 세포는 시험 물품의 효과가 정상 상태에 도달할 때까지, 최대 12분까지 시험 용액 중에 유지하였다. 다음에, 1 μM 시사프리드 (양성 대조군)를 첨가하였다. 최종적으로, 회복 전류가 정상 상태에 도달할 때까지 외부 용액 없이 세척을 수행하였다.
데이터 분석
데이터 분석은 데이터엑스프레스 (액손 인스트루먼츠), 클램프피트 (액손 인스트루먼츠) 및 오리진 (오리진랩 코포레이션(OriginLab Corporation)) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 결과는 표 5에 개시된다. 표 5에서의 값보다 더 큰 것은 검정에서 최대 달성가능한 농도를 나타낸다 (예를 들어, 용해도 한계를 달성하는 화합물).
표 5.
Figure pct00213
hERG 검정을 또한 릴피비린 ("RPV")에 대해 실행하였다. 결과는 0.5 μM이었다.
관찰된 구체적인 약리학적 반응은 선택된 특정한 활성 화합물에 따라 및 그에 의존하여 또는 제약 담체의 존재 여부, 뿐만 아니라 제제의 유형 및 사용된 투여 방식에 따라 달라질 수 있고, 이러한 예상된 변경 또는 결과의 차이는 본 개시내용의 실시에 따라 고려된다.
본원에 개시된 실시예는 본원에 개시된 화합물, 뿐만 아니라 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 합성을 기재한다. 본원에 기재된 개별 단계는 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 화합물의 개별 배치는 조합된 다음에 후속 합성 단계에 전달될 수 있는 것으로 이해된다.
공개문헌, 특허, 및 특허 문헌을 포함한 모든 참고문헌은 개별적으로 참조로 포함된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용은 다양한 실시양태 및 기술에 대한 참고문헌을 제공한다. 그러나, 본 개시내용의 취지 및 범주 내에 유지되면서 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (51)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00214

    여기서
    Q는
    Figure pct00215
    이고;
    X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C(R11)이며, 단 X1, X2, 및 X3 중 2개 이하가 N이고;
    R1은 -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R2는 -H, -CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)ORa, 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R3은 -H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R4는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R5는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R6은 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R7은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R8은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R9는 -H, C1-6알킬, 또는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬 및 C3-10시클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R10은 -H, C1-6알킬, 또는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬 및 C3-10시클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 C1-6헤테로알킬이고, 이는 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 및 C1-6헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5-10원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이고; 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 및 5-10원 헤테로시클릴은 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 및 -NO2 기로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, -NH2, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5-10원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5-10원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R13 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5-10원 헤테로사이클을 형성하고;
    각각의 R13은 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 또는 5-10원 헤테로시클릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 -H, -CN, -ORa, 또는 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 -CN인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  4. 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00216

    여기서
    Q는
    Figure pct00217
    이고;
    X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C(R11)이며, 단 X1, X2, 및 X3 중 2개 이하가 N이고;
    R1은 -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, 할로겐, 또는 C1-6알킬이고, 여기서 C1-6알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R3은 -H, -ORa, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, C1-6알킬, 또는 C1-6헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R4는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, C1-6알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R5는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, C1-6알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R6은 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, C1-6알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 C1-6알킬 및 C1-6 헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R7은 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 C1-6알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R8은 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 C1-6알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R9는 -H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 C1-6알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    R10은 -H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 C1-6알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, 할로겐, 또는 C1-6알킬이고, 이는 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 C1-6알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5-10원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이고; 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 및 5-10원 헤테로시클릴은 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 및 -NO2 기로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5-10원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5-10원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R13 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5-10원 헤테로사이클을 형성하고;
    각각의 R13은 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 또는 5-10원 헤테로시클릴이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q는
    Figure pct00219
    인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, 및 X3은 각각 CH인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고; X2는 CH이고; X3은 CH인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, 및 X3은 C(R11)이고; 각각의 R11은 독립적으로 -H, -CN, -ORa, 할로겐, 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R1은 -H, -CN, -ORa, 할로겐, 및 C1-6알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, 및 X3은 C(R11)이고; 각각의 R11은 -H이고; R1은 -H인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -H, -ORa, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, C1-6알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -H, -ORa, -NRaRb, 또는 -NHC(O)NRaRb인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -NH2 또는 -OH인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -NH2인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -OH인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, 또는 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, 또는 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, 또는 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, 및 R6 중 2개는 -H이고, R4, R5, 및 R6 중 1개는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, 또는 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, 및 R6 중 2개는 -H이고, R4, R5, 및 R6 중 1개는 -H, -ORa, 할로겐, -NO2, -NRaRb, 또는 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -H인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, 및 R6은 -H인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 또는 -NO2인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 또는 -NO2인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 동일하고, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 할로겐, -ORa, -CN, 및 -NO2로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 동일하고, C1-6알킬, 할로겐, 및 -ORa로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 메틸인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 -H 또는 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 -H 또는 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 -H 또는 C1-6알킬이고; R10은 -H 또는 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R9 및 R10은 -H인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Q는
    Figure pct00220
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Q는
    Figure pct00221
    인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  35. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    Figure pct00222

    Figure pct00223

    Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226

    Figure pct00227

    Figure pct00228

    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231

    Figure pct00232
  36. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00233
  37. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00234
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 적어도 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  40. 제38항에 있어서, 적어도 1종 이상의 추가의 치료제가 HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  41. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트.
  42. 단위 투여량의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제조 물품.
  43. 역전사효소의 억제를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 역전사효소를 억제하는 방법.
  44. 대상체에게 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  45. HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을, HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 및 HIV를 치료 또는 예방하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  46. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 의료 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  47. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 HIV 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  48. 대상체에서 HIV 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
  49. 대상체에서 HIV 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
  50. 대상체에서 HIV 역전사효소를 억제하기 위한, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
  51. 시험관내에서 HIV 역전사효소를 억제하기 위한, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
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