CN111574464A - 用于治疗hiv的喹唑啉衍生物 - Google Patents
用于治疗hiv的喹唑啉衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111574464A CN111574464A CN202010295176.XA CN202010295176A CN111574464A CN 111574464 A CN111574464 A CN 111574464A CN 202010295176 A CN202010295176 A CN 202010295176A CN 111574464 A CN111574464 A CN 111574464A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- alkyl
- heteroalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 486
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 181
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- -1 C3-10Cycloalkyl radical Chemical class 0.000 claims description 132
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims description 118
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 115
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 105
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 95
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 90
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 82
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 78
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims description 47
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 36
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 29
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 23
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 23
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 claims description 13
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims description 13
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 10
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 10
- 229910020002 S(O)2F Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 10
- 229940124784 gp41 inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 10
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims description 9
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 167
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 264
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 204
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 144
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 120
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 114
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 107
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 100
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 61
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 58
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 57
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 46
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 46
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 40
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 38
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 28
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 28
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 description 22
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 21
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 20
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 20
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 18
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 16
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 16
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 16
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 16
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000531 abacavir sulfate Drugs 0.000 description 15
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 15
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 15
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 13
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 13
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 13
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 13
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 12
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 12
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- KDVBYUUGYXUXNL-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=N1 KDVBYUUGYXUXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N (e)-4-oxo-4-(3-triethoxysilylpropylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCNC(=O)\C=C\C(O)=O YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 9
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 9
- 229960003796 atazanavir sulfate Drugs 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 9
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 8
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960003560 tenofovir alafenamide fumarate Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 7
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 7
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 7
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 7
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 7
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 7
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 7
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MTMDGYVUDRJTIF-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)[Sn](C)(C)C)NC1=CC=C(C#N)C=C1 Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)[Sn](C)(C)C)NC1=CC=C(C#N)C=C1 MTMDGYVUDRJTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 6
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 6
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 6
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 6
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 6
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 6
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229940120920 lamivudine and tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 5
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 5
- ZIIQRSWCJNSIEK-ONEGZZNKSA-N (E)-3-[4-(4-amino-2-chloro-6-fluoroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=C(C=C12)F)C1=C(C=C(C=C1C)/C=C/C#N)C)Cl ZIIQRSWCJNSIEK-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 5
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 5
- FRWKIQGVGJPSFF-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-chloroquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1Br FRWKIQGVGJPSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 5
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N [(2S)-1-[(2R)-3-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](NC(=O)c1ccncc1)C(=O)N1CCC[C@@H]1B(O)O MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 5
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 5
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tri-tert-butylphosphine Substances CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 229940120938 zidovudine and lamivudine Drugs 0.000 description 5
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 4
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 4
- LVMXFTPSLBWCKH-ONEGZZNKSA-N (E)-3-(4-bromo-3,5-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1OC)/C=C/C#N)OC LVMXFTPSLBWCKH-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- WKCOTMZDGOMOPJ-SNAWJCMRSA-N (E)-3-[4-(4-amino-2-chloro-5-methoxyquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC(=C12)OC)C1=C(C=C(C=C1C)/C=C/C#N)C)Cl WKCOTMZDGOMOPJ-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 4
- MCYVPNXBQFKVOL-VOTSOKGWSA-N (E)-3-[4-(4-amino-2-chloroquinazolin-8-yl)-3,5-diethylphenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1CC)/C=C/C#N)CC)Cl MCYVPNXBQFKVOL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 4
- RMXVKQYYGHTGIP-AATRIKPKSA-N (E)-3-[4-[2-chloro-4-(methylamino)quinazolin-8-yl]-3,5-dimethylphenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NC2=C(C=CC=C2C(=N1)NC)C1=C(C=C(C=C1C)/C=C/C#N)C RMXVKQYYGHTGIP-AATRIKPKSA-N 0.000 description 4
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 4
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMYGJJDKOWARAV-BQYQJAHWSA-N 4-[[4-(butylamino)-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C(CCC)NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=CC=C(C#N)C=C1 QMYGJJDKOWARAV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- YHVHPGALXQNMMW-NSCUHMNNSA-N 4-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-difluorophenyl]quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound NC1=NC(NC2=CC=C(C=C2)C#N)=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(F)C=C(\C=C\C#N)C=C1F YHVHPGALXQNMMW-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 4
- RTEOJCRDUOVEGP-SNAWJCMRSA-N 4-[[8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]-4-(cyclopropylmethylamino)quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1C1=C2N=C(NC3=CC=C(C=C3)C#N)N=C(NCC3CC3)C2=CC=C1 RTEOJCRDUOVEGP-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 4
- NNLOIDHZUISBKB-ONEGZZNKSA-N 4-[[8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]-6-fluoroquinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C(#N)/C=C/C1=CC(=C(C(=C1)C)C=1C=C(C=C2C=NC(=NC=12)NC1=CC=C(C#N)C=C1)F)C NNLOIDHZUISBKB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- USONNBCBJMNJIU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C)=C1Br USONNBCBJMNJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVHGXTSYOANKGB-SNAWJCMRSA-N 5-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC=1C=CC(=NC=1)C#N RVHGXTSYOANKGB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 4
- BHXJPWCPEFXWMH-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2,4-dichloroquinazoline Chemical compound C1=CC=C(Br)C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 BHXJPWCPEFXWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JSFQZYFLOYNXQM-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-chloro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NC(Cl)=NC2=C1Br JSFQZYFLOYNXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940023859 AIDSVAX Drugs 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- AZMUHUYPUWGKJR-IWEFOYFVSA-N CC(C)C[C@@H](C(NN(C[C@H](CCN1)C1=O)C([C@H](F)Cl)=O)=O)NC(C(NC1=CC=C2)=CC1=C2F)=O Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(NN(C[C@H](CCN1)C1=O)C([C@H](F)Cl)=O)=O)NC(C(NC1=CC=C2)=CC1=C2F)=O AZMUHUYPUWGKJR-IWEFOYFVSA-N 0.000 description 4
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 4
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100025207 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Human genes 0.000 description 4
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 4
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 4
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 4
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 4
- IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N Saquinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N 0.000 description 4
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 4
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 4
- UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol;4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 4
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 4
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 4
- 229960000475 delavirdine mesylate Drugs 0.000 description 4
- MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 4
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 4
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 description 4
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 4
- 108010041596 mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Proteins 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960005230 nelfinavir mesylate Drugs 0.000 description 4
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 4
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 4
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 4
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 4
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 4
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 4
- 229960003542 saquinavir mesylate Drugs 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 4
- IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N (5S,6R)-5-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-[6-methoxy-5-(4-methylimidazol-1-yl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-2H-1,2,4-oxadiazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1NC(=NO[C@@H]1C1CC1)C1=NC(=C(C=C1)N1C=NC(=C1)C)OC IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N 0.000 description 3
- NBFVWCNBUXMXEM-AATRIKPKSA-N (E)-3-(4-bromo-3,5-diethylphenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1CC)/C=C/C#N)CC NBFVWCNBUXMXEM-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- JIRZGKNDBKLTAX-MDZDMXLPSA-N (E)-3-[3,5-diethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound CCC1=CC(\C=C\C#N)=CC(CC)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 JIRZGKNDBKLTAX-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- DGBOLHRWMJVFBE-SNAWJCMRSA-N (E)-3-[4-(2-chloro-4-oxo-3H-quinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NC2=C(C=CC=C2C(N1)=O)C1=C(C=C(C=C1C)/C=C/C#N)C DGBOLHRWMJVFBE-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 3
- AYCGIUSQUYAPPS-SNAWJCMRSA-N (E)-3-[4-(4-amino-2-chloro-6-methylquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=C(C=C12)C)C1=C(C=C(C=C1C)/C=C/C#N)C)Cl AYCGIUSQUYAPPS-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 3
- OBFZMOLOQFKVRW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 OBFZMOLOQFKVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- LTOCPZGBNWZMBA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(Br)C=C(F)C=C1C(O)=O LTOCPZGBNWZMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUVFCKYBUINQFL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=C(N)C(C(O)=O)=C1 OUVFCKYBUINQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSPDBUHIZWUADI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-3-iodobenzoic acid Chemical compound NC1=C(I)C=C(Br)C=C1C(O)=O DSPDBUHIZWUADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBLXVOAOQYFYOP-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-amino-8-bromoquinazolin-2-yl)amino]benzonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)Br)NC1=CC=C(C#N)C=C1 JBLXVOAOQYFYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSMJKYNAAQNIOW-UHFFFAOYSA-N 4-[(8-bromo-4-oxo-3H-quinazolin-2-yl)amino]benzonitrile Chemical compound BrC=1C=CC=C2C(NC(=NC=12)NC1=CC=C(C#N)C=C1)=O WSMJKYNAAQNIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QELBOKUYNVLIKF-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2,6-dichloroquinazolin-4-amine Chemical compound BrC=1C=C(C=C2C(=NC(=NC=12)Cl)N)Cl QELBOKUYNVLIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZTHWRUGCIKPPU-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-chloro-6-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound BrC=1C=C(C=C2C(=NC(=NC=12)Cl)N)F LZTHWRUGCIKPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQSAYWSEMNHDST-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-chloro-6-methylquinazolin-4-amine Chemical compound BrC=1C=C(C=C2C(=NC(=NC=12)Cl)N)C RQSAYWSEMNHDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKQPMYFTDGRIEX-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-5-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione Chemical compound BrC=1C=CC(=C2C(NC(NC=12)=O)=O)OC UKQPMYFTDGRIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKAKOWPODIXIAX-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-chloro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=CC(Cl)=CC(Br)=C21 YKAKOWPODIXIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZXVQIIXWPZIEM-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione Chemical compound FC1=CC(Br)=C2NC(=O)NC(=O)C2=C1 XZXVQIIXWPZIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDSGZUOIMCZEBL-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione Chemical compound BrC=1C=C(C=C2C(NC(NC=12)=O)=O)OC GDSGZUOIMCZEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 3
- WJEOPJZAFXHGHQ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=CC=C2C(=NC(=NC=12)Cl)NC Chemical compound BrC=1C=CC=C2C(=NC(=NC=12)Cl)NC WJEOPJZAFXHGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 3
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 3
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 3
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 3
- JHXLLEDIXXOJQD-VBWFMVIDSA-N [(2r)-2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl] [(2r,3s,5r)-3-fluoro-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](COP(O)(=O)OC[C@H](CSCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 JHXLLEDIXXOJQD-VBWFMVIDSA-N 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 3
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L calcium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L 0.000 description 3
- 229940124765 capsid inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 3
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229950003232 fosalvudine tidoxil Drugs 0.000 description 3
- 229960002933 fosamprenavir calcium Drugs 0.000 description 3
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 3
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 3
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 3
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 3
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 3
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 3
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229960004481 rilpivirine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N rilpivirine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 3
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 2
- LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[[(7s)-4-methoxy-7-morpholin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C(=C3CC2)OC)NC=2N=C(C(=CN=2)Cl)N[C@H]2[C@H]([C@@]3([H])C[C@@]2(C=C3)[H])C(N)=O)CCOCC1 LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 2
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 2
- AKWRNBWMGFUAMF-ZESMOPTKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amin Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AKWRNBWMGFUAMF-ZESMOPTKSA-N 0.000 description 2
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 2
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 2
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound S1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXNPEQZHMGFNAY-GEALJGNFSA-N (5R)-4-[(1S,6R)-5-[(2S)-2-(4-chlorophenyl)-3-(propan-2-ylamino)propanoyl]-2,5-diazabicyclo[4.1.0]heptan-2-yl]-5-methyl-6,8-dihydro-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NC2=C1C(=NC=N2)N3CCN([C@H]4[C@@H]3C4)C(=O)[C@H](CNC(C)C)C5=CC=C(C=C5)Cl RXNPEQZHMGFNAY-GEALJGNFSA-N 0.000 description 2
- CSKOHBLZOHPZKS-ONEGZZNKSA-N (E)-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1C)/C=C/C#N)C CSKOHBLZOHPZKS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- VICOOSNNZUPVHM-IGPZRPDBSA-M (e,3r,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-4-(3-phenylpentan-3-yl)phenyl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=1C(CC)(CC)C1=CC=CC=C1 VICOOSNNZUPVHM-IGPZRPDBSA-M 0.000 description 2
- YDDUMTOHNYZQPO-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis{[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoyl]oxy}-4,5-dihydroxycyclohexanecarboxylic acid Natural products OC1C(O)CC(C(O)=O)(OC(=O)C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)CC1OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDUMTOHNYZQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDDUMTOHNYZQPO-BBLPPJRLSA-N 1,3-di-O-caffeoylquinic acid Natural products O[C@@H]1C[C@@](C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)(OC(=O)C=Cc1ccc(O)c(O)c1)C(O)=O YDDUMTOHNYZQPO-BBLPPJRLSA-N 0.000 description 2
- SOJJMSYMCLIQCZ-CYBMUJFWSA-N 1-[(2r)-4-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-6-morpholin-4-yl-9-(2,2,2-trifluoroethyl)purin-8-yl]-2-methylpiperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(C)=O)[C@H](C)CN1C1=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(C=3C=NC(N)=NC=3)N=C2N1CC(F)(F)F SOJJMSYMCLIQCZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- JPOJKNJIKXMZRB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-chloro-5-fluorophenyl)pyrazole-3-carbonyl]imidazolidin-4-one Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC(C=2N(N=C(C=2)C(=O)N2CC(=O)NC2)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=C1 JPOJKNJIKXMZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXPCZHSTOIKVST-UHFFFAOYSA-N 1-[3-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=CC(N)=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OCCO)=C1 MXPCZHSTOIKVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXTVBHDILDPYAS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OCCCO)=C1 OXTVBHDILDPYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-3-(4-chlorophenyl)-7-(2,2-difluoropropyl)-5,6-dihydropyrazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8-one Chemical compound O=C1N(CC(F)(F)C)CCOC=2C1=NN(C=1C(=CC=CC=1)Cl)C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- UAXHPOBBKRWJGA-ZDUSSCGKSA-N 2-[2-[(2s)-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl]-2-oxoethyl]-6-morpholin-4-yl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound C([C@@H]1C)C2=CC=CC=C2N1C(=O)CC(NC(=O)C=1)=NC=1N1CCOCC1 UAXHPOBBKRWJGA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[[2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-morpholin-4-ylbenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC2=C(C(O)=O)C=C(N3CCOCC3)C=C2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanamide Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(N)=O)C3=N1 BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZBCHWVBQOTNZ-PSEXTPKNSA-N 3,5-di-O-caffeoyl quinic acid Chemical class O([C@@H]1C[C@](O)(C[C@H]([C@@H]1O)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 KRZBCHWVBQOTNZ-PSEXTPKNSA-N 0.000 description 2
- KWYZDHWDFMOVOR-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=C(F)C=C(C=O)C=C1F KWYZDHWDFMOVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-n-[3-imidazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)C(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C(C=1)C(F)(F)F)=CC=1N1C=CN=C1 VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[(4-methyl-5-oxo-1h-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound N1C(=O)N(C)C(CN2C(C(OC=3C=C(C=C(Cl)C=3)C#N)=C(C=C2)C(F)(F)F)=O)=N1 ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDMUFNNPLXHNKA-ZTESCHFWSA-N 4-[(1r,3as,5ar,5br,7ar,11as,11br,13ar,13br)-3a-[2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)ethylamino]-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,11,11b,12,13,13a,13b-tetradecahydrocyclopenta[a]chrysen-9-yl]benzoic acid Chemical compound C([C@]1(C)[C@H]2CC[C@H]3[C@@]([C@@]2(CC[C@H]1C1(C)C)C)(C)CC[C@]2(CC[C@H]([C@H]32)C(=C)C)NCCN2CCS(=O)(=O)CC2)C=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XDMUFNNPLXHNKA-ZTESCHFWSA-N 0.000 description 2
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSNMRZSQABDJDK-PZFKGGKESA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-3a-[(1r)-2-[(3-chlorophenyl)methyl-[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dime Chemical compound C([C@H](O)[C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)N(CCN(C)C)CC1=CC=CC(Cl)=C1 DSNMRZSQABDJDK-PZFKGGKESA-N 0.000 description 2
- KENADACNZVIAES-SNAWJCMRSA-N 4-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethoxyphenyl]quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound COC1=CC(\C=C\C#N)=CC(OC)=C1C1=C2N=C(NC3=CC=C(C=C3)C#N)N=C(N)C2=CC=C1 KENADACNZVIAES-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- RJVIPBGVTKVWIP-SNAWJCMRSA-N 4-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]-5-methoxyquinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC(=C12)OC)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=CC=C(C#N)C=C1 RJVIPBGVTKVWIP-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- HKETUZQMIFPGNG-SNAWJCMRSA-N 4-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=CC=C(C#N)C=C1 HKETUZQMIFPGNG-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- XQJRUMTVZMVQAR-NSCUHMNNSA-N 4-[[8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-difluorophenyl]quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C(#N)/C=C/C1=CC(=C(C(=C1)F)C=1C=CC=C2C=NC(=NC=12)NC1=CC=C(C#N)C=C1)F XQJRUMTVZMVQAR-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- LHDVMAUGSNCBGD-SNAWJCMRSA-N 4-[[8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethoxyphenyl]quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C(#N)/C=C/C1=CC(=C(C(=C1)OC)C=1C=CC=C2C=NC(=NC=12)NC1=CC=C(C#N)C=C1)OC LHDVMAUGSNCBGD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- AMCJHJYFHUYLSB-SNAWJCMRSA-N 4-[[8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]-4-oxo-3H-quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C(#N)/C=C/C1=CC(=C(C(=C1)C)C=1C=CC=C2C(NC(=NC=12)NC1=CC=C(C#N)C=C1)=O)C AMCJHJYFHUYLSB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- YWSILVXKXMRSNC-SNAWJCMRSA-N 4-[[8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C(#N)/C=C/C1=CC(=C(C(=C1)C)C=1C=CC=C2C=NC(=NC=12)NC1=CC=C(C#N)C=C1)C YWSILVXKXMRSNC-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- OODSRGGFVDYOSH-HIQGCBGQSA-N 4-amino-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one [[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate (E)-but-2-enedioic acid (4S)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.Nc1ccn([C@@H]2CS[C@H](CO)O2)c(=O)n1.FC(F)(F)[C@]1(OC(=O)Nc2ccc(Cl)cc12)C#CC1CC1.CC(C)OC(=O)OCOP(=O)(CO[C@H](C)Cn1cnc2c(N)ncnc12)OCOC(=O)OC(C)C OODSRGGFVDYOSH-HIQGCBGQSA-N 0.000 description 2
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 2
- AVXHSMPHQGFXRG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1Br AVXHSMPHQGFXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGWACEZVCMBSKW-UHFFFAOYSA-N 5-(6,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1(C)OCCN(C2=N3)C1=NC2=C(N1CCOCC1)N=C3C1=CN=C(N)N=C1 LGWACEZVCMBSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNWOBDDXRRBONM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[[3,5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)phenyl]methyl]triazole-4-carboxamide;2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MNWOBDDXRRBONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYANAPRTDDQFJY-UHFFFAOYSA-N 5-aminopyrazine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=CN=C(C#N)C=N1 VYANAPRTDDQFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOQJCPYOILQSLK-SNAWJCMRSA-N 6-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=NC=C(C#N)C=C1 DOQJCPYOILQSLK-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- ZFXMWBGQRGABCI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,4-dimethylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(N)=NC(C)=C1C#N ZFXMWBGQRGABCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEQONPDVLWRZSU-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridazine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)N=N1 SEQONPDVLWRZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentylamino)-2-methyl-3-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=NN2C(NC(CC)CC)=C3CCCC3=NC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 8-[(1r)-1-(3,5-difluoroanilino)ethyl]-n,n-dimethyl-2-morpholin-4-yl-4-oxochromene-6-carboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=C(C(C=C(O2)N2CCOCC2)=O)C=C(C=1)C(=O)N(C)C)C1=CC(F)=CC(F)=C1 LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEWVYPXKPYPRE-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-chloro-6-fluoroquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=CC2=CC(F)=CC(Br)=C21 XTEWVYPXKPYPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFDGSOGSXIFDNF-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=C(Br)C2=NC(Cl)=NC=C21 BFDGSOGSXIFDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- LPWKFUVWWQYLOD-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-methylphenyl)pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2C(N(C)C)=CN=CC=2SC(C2=O)=C1N=CN2C1=CC=C(C)C=C1 LPWKFUVWWQYLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033391 ATP-dependent RNA helicase DDX3X Human genes 0.000 description 2
- 101710156069 ATP-dependent RNA helicase DDX3X Proteins 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N Alisporivir Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(CC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C1=O OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N 0.000 description 2
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- 102000005590 Anaphylatoxin C5a Receptor Human genes 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004156 Azodicarbonamide Substances 0.000 description 2
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024310 COMM domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710155310 COMM domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101100383153 Caenorhabditis elegans cdk-9 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100113692 Caenorhabditis elegans clk-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 2
- 108010078546 Complement C5a Proteins 0.000 description 2
- 102000016550 Complement Factor H Human genes 0.000 description 2
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 108010072220 Cyclophilin A Proteins 0.000 description 2
- YDDUMTOHNYZQPO-RVXRWRFUSA-N Cynarine Chemical compound O([C@@H]1C[C@@](C[C@H]([C@@H]1O)O)(OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDUMTOHNYZQPO-RVXRWRFUSA-N 0.000 description 2
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- ULNXAWLQFZMIHX-UHFFFAOYSA-N GSK343 Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C=3C=NN(C=3C=C(C=2)C=2C=C(N=CC=2)N2CCN(C)CC2)C(C)C)=C1CCC ULNXAWLQFZMIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 2
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 108010064899 Human Immunodeficiency Virus Ribonuclease H Proteins 0.000 description 2
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 2
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 2
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- YEJCDKJIEMIWRQ-UHFFFAOYSA-N Linopirdine Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1(CC=1C=CN=CC=1)CC1=CC=NC=C1 YEJCDKJIEMIWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007843 NADH oxidase Proteins 0.000 description 2
- DUFKDIYXYVYCFJ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1C)C=C(C)C#N)C)NC1=CC=C(C#N)C=C1 Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1C)C=C(C)C#N)C)NC1=CC=C(C#N)C=C1 DUFKDIYXYVYCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710111048 Para-Rep C9 Proteins 0.000 description 2
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006437 Proprotein Convertases Human genes 0.000 description 2
- 108010044159 Proprotein Convertases Proteins 0.000 description 2
- NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N Prostratin Natural products COC(=O)C12CC(C)C3(O)C(C=C(CO)CC4(O)C3C=C(C)C4=O)C1C2(C)C NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006010 Protein Disulfide-Isomerase Human genes 0.000 description 2
- 101710150344 Protein Rev Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000015097 RNA Splicing Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039259 RNA Splicing Factors Proteins 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 2
- KZVWEOXAPZXAFB-BQFCYCMXSA-N Temocaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CS[C@@H](CN(C1=O)CC(=O)O)C=1SC=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KZVWEOXAPZXAFB-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 2
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 2
- 108010042365 Virus-Like Particle Vaccines Proteins 0.000 description 2
- NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]-2-pyrrolidinyl]methanol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(CN3[C@H](CCC3)CO)=CC=2)=CC(C)=CC=1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 2
- JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,3r)-4-[[2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl]sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2SC(NC3CCN(CC3)C3CCCC3)=NC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229950004789 alisporivir Drugs 0.000 description 2
- 108010058359 alisporivir Proteins 0.000 description 2
- 229950004424 alovudine Drugs 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005846 amdoxovir Drugs 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 2
- 229940120917 atazanavir and cobicistat Drugs 0.000 description 2
- GIXWDMTZECRIJT-UHFFFAOYSA-N aurintricarboxylic acid Chemical class C1=CC(=O)C(C(=O)O)=CC1=C(C=1C=C(C(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 GIXWDMTZECRIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N azodicarbonamide Chemical compound NC(=O)\N=N\C(N)=O XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 235000019399 azodicarbonamide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- AJRQIXBBIDPNGK-BVSLBCMMSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AJRQIXBBIDPNGK-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- WVROWPPEIMRGAB-UHFFFAOYSA-N bit225 Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=CC2=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C12 WVROWPPEIMRGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 238000005271 boronizing Methods 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940023860 canarypox virus HIV vaccine Drugs 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 2
- YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N chicoric acid Chemical class O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 2
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- YDDUMTOHNYZQPO-BKUKFAEQSA-N cynarine Natural products O[C@H]1C[C@@](C[C@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)(OC(=O)C=Cc3ccc(O)c(O)c3)C(=O)O YDDUMTOHNYZQPO-BKUKFAEQSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229950006497 dapivirine Drugs 0.000 description 2
- 229940120918 darunavir and cobicistat Drugs 0.000 description 2
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDUDHEOUGWAKFD-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(cyclopenta-2,4-dien-1-yl)phosphane;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 WDUDHEOUGWAKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229950003141 doravirine Drugs 0.000 description 2
- 229950004949 duvelisib Drugs 0.000 description 2
- 229950006528 elvucitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 2
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N fostemsavir Chemical compound C1=2N(COP(O)(O)=O)C=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010812 fostemsavir Drugs 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- SZWIAFVYPPMZML-YNEHKIRRSA-N heptyl n-[5-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-oxo-1,4-dihydro-1,3,5-triazin-2-yl]carbamate Chemical compound C1NC(NC(=O)OCCCCCCC)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 SZWIAFVYPPMZML-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003394 isomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940023832 live vector-vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229940120922 lopinavir and ritonavir Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 2
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- KHASNRBNVBIREH-IZEXYCQBSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(5s)-5-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-6-phosphonooxyhexyl]amino]-1-oxo-3,3-diphenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)NCCCC[C@@H](COP(O)(O)=O)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KHASNRBNVBIREH-IZEXYCQBSA-N 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N n-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-6-[2-[[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl]tetrazol-5-yl]-2-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(CNC(=O)C=2N=C(C)N=C(C=2)C2=NN(C[C@@H]3OC[C@@H](CO)OC3)N=N2)=C1 SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- NFPUARSXIMWASK-GOEBONIOSA-N n-[(5r,7s)-2-(3-chlorophenyl)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]dec-2-en-7-yl]acetamide Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)C)CCC[C@@]11OC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=NC1 NFPUARSXIMWASK-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 2
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N omipalisib Chemical compound COC1=NC=C(C=2C=C3C(C=4C=NN=CC=4)=CC=NC3=CC=2)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1F CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 2
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N phenethyl caffeate Chemical class C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 2
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 2
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 2
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 2
- BOJKFRKNLSCGHY-HXGSDTCMSA-N prostratin Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)C[C@@]3(OC(C)=O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 BOJKFRKNLSCGHY-HXGSDTCMSA-N 0.000 description 2
- 108020003519 protein disulfide isomerase Proteins 0.000 description 2
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003244 quercetin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229950001269 taselisib Drugs 0.000 description 2
- 108010034266 theta-defensin Proteins 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SCWWDULYYDFWQV-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CC=C1O SCWWDULYYDFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,3-dimethylbutan-2-yl)oxyboronic acid Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)OB(O)O BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,27r,30s,33s)-27-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-30-ethyl-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-24-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18-tris(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10, Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)O)N(C)C(=O)[C@@H](SCCN(C)C)N(C)C1=O AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N 0.000 description 1
- KZEDPVFJLQLDIZ-UHFFFAOYSA-N (5-diphenylphosphanyl-9,9-dimethylxanthen-4-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZEDPVFJLQLDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPIZXKRXESWBEG-XBXARRHUSA-N (E)-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)but-2-enenitrile Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1C)/C(=C/C#N)/C)C HPIZXKRXESWBEG-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- JWPJVZUUYMDDAP-BQYQJAHWSA-N (E)-3-[3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 JWPJVZUUYMDDAP-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- ZFFFMPLAAUSTTD-ONEGZZNKSA-N (E)-3-[4-(2-chloro-6-fluoroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1C1=C2N=C(Cl)N=CC2=CC(F)=C1 ZFFFMPLAAUSTTD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- QYBPIYSLIHNPGP-SNAWJCMRSA-N (E)-3-[4-(2-chloroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NC2=C(C=CC=C2C=N1)C1=C(C=C(C=C1C)/C=C/C#N)C QYBPIYSLIHNPGP-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- OSOSEEWMTBHNBD-ONEGZZNKSA-N (E)-3-[4-(4-amino-2,6-dichloroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=C(C=C12)Cl)C1=C(C=C(C=C1C)/C=C/C#N)C)Cl OSOSEEWMTBHNBD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- IEPRDNXXLXLNAY-SNAWJCMRSA-N (E)-3-[4-(4-amino-2-chloro-6-methoxyquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=C(C=C12)OC)C1=C(C=C(C=C1C)/C=C/C#N)C)Cl IEPRDNXXLXLNAY-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- DKFMUDNBYGCFQW-ONEGZZNKSA-N (E)-3-[4-(4-amino-2-chloro-6-nitroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=C(C=C12)[N+](=O)[O-])C1=C(C=C(C=C1C)/C=C/C#N)C)Cl DKFMUDNBYGCFQW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- PAQYDIAHRCXLQG-SNAWJCMRSA-N (E)-3-[4-(4-amino-2-chloroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1C1=C2N=C(Cl)N=C(N)C2=CC=C1 PAQYDIAHRCXLQG-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- DTPMJAXYGGUARO-ONEGZZNKSA-N (E)-3-[4-(4-amino-6-bromo-2-chloroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=C(C=C12)Br)C1=C(C=C(C=C1C)/C=C/C#N)C)Cl DTPMJAXYGGUARO-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPIZXKRXESWBEG-YWEYNIOJSA-N (Z)-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)but-2-enenitrile Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1C)\C(=C/C#N)\C)C HPIZXKRXESWBEG-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 1
- NLJUQIIPXVMEAA-VMPITWQZSA-N (e)-2-cyano-3-(1h-indol-3-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1=CC=C2C(/C=C(C(=O)N)\C#N)=CNC2=C1 NLJUQIIPXVMEAA-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAEBEUZTAPIOIO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(1-methyl-3-oxo-2-phenyl-5-propan-2-ylpyrazol-4-yl)urea Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C)C(C(C)C)=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 PAEBEUZTAPIOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- YPUCYLJVVMYCHR-KSZLIROESA-N 1-[(1R,9R,10R)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2,4,6-trien-6-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)C1=CC=CC=2[C@@]34CCCC[C@H]3[C@@H](CC1=2)NCC4 YPUCYLJVVMYCHR-KSZLIROESA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSJTMUEFHUKMJ-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-n-[3-[4-[(4-carbamoylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]propyl]-n-(3-chloro-4-methylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)N(C=1C=C(Cl)C(C)=CC=1)CCCN1CCC(CC=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)CC1 ASSJTMUEFHUKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDRTZQNLRNDMG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine Chemical compound BrN1CCCC1 WPDRTZQNLRNDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIQJWKNJDQKPPO-UHFFFAOYSA-N 1-chloropiperidine Chemical compound ClN1CCCCC1 CIQJWKNJDQKPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZOAIEFWMQLYMTF-UHFFFAOYSA-N 18-(4-iodophenyl)octadecyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=C(I)C=C1 ZOAIEFWMQLYMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNUHBZLYVFZJSK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-1,3-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC(CC)=C1Br WNUHBZLYVFZJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFGKGMZLZIPCN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(C)=C1Br XXFGKGMZLZIPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXGGXLBTWZXBB-MRXNPFEDSA-N 2-(6-fluorobenzimidazol-1-yl)-9-[(4r)-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]-7h-purin-8-one Chemical compound C1COC2=C(F)C=CC=C2[C@@H]1N(C1=N2)C(=O)NC1=CN=C2N1C=NC2=CC=C(F)C=C21 DBXGGXLBTWZXBB-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCIDWGZGWVSZMK-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(1h-indol-4-yl)-1h-indazol-4-yl]-5-[(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1,3-oxazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1CC1=CN=C(C=2C=3C=NNC=3C=C(C=2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)O1 MCIDWGZGWVSZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWXLBVZWVKCFHR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Cl)C=C1C(O)=O PWXLBVZWVKCFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCMZECCEEOQWLQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=C(N)C(C(O)=O)=C1 LCMZECCEEOQWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDXOSJZNEXCDOQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=C(Br)C=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O MDXOSJZNEXCDOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRNHYOUHVGOECL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-6-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(N)=C1C(O)=O VRNHYOUHVGOECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTIWACSVMFUEBF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromobenzonitrile Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1C#N RTIWACSVMFUEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKXRHLWPSBCTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O CUKXRHLWPSBCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- UMLWEPGSWQNXQX-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylpropanenitrile Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)C#N UMLWEPGSWQNXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZGLBXYQOMFXAU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpiperidin-1-yl)propyl 3,4-dichlorobenzoate Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BZGLBXYQOMFXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- NRKLKRXJYYQWLX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-amino-8-bromoquinazolin-2-yl)amino]-2-methoxybenzonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.COc1cc(Nc2nc(N)c3cccc(Br)c3n2)ccc1C#N NRKLKRXJYYQWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCALRAINOQXMY-UHFFFAOYSA-N 4-[(8-bromo-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino]benzonitrile Chemical compound BrC=1C=C(C=C2C=NC(=NC=12)NC1=CC=C(C#N)C=C1)F XNCALRAINOQXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZVUKRTYWXKDE-UHFFFAOYSA-N 4-[(8-bromoquinazolin-2-yl)amino]benzonitrile Chemical compound BrC=1C=CC=C2C=NC(=NC=12)NC1=CC=C(C#N)C=C1 ANZVUKRTYWXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]butanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C=1N=C(OC=1C1=CC=CC=C1)CCCC(=O)O UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKRRLYGACITAJJ-ONEGZZNKSA-N 4-[[4-amino-6-bromo-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=C(C=C12)Br)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=CC=C(C#N)C=C1 XKRRLYGACITAJJ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ICIZJCWXKMITJJ-ONEGZZNKSA-N 4-[[4-amino-6-chloro-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=C(C=C12)Cl)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=CC=C(C#N)C=C1 ICIZJCWXKMITJJ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- CZDSYMMWBUORQA-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-8-(2,6-difluoro-4-formylphenyl)quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1F)C=O)F)NC1=CC=C(C#N)C=C1 CZDSYMMWBUORQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPSHKNCOCYXSD-LFIBNONCSA-N 4-[[4-amino-8-[4-[(E)-1-cyanoprop-1-en-2-yl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1C)/C(=C/C#N)/C)C)NC1=CC=C(C#N)C=C1 DWPSHKNCOCYXSD-LFIBNONCSA-N 0.000 description 1
- MCGBUFBEQGATAC-VOTSOKGWSA-N 4-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-diethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1CC)\C=C\C#N)CC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 MCGBUFBEQGATAC-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- PIONUHXUWMDGQG-AATRIKPKSA-N 4-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]-2-methoxybenzonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=CC(=C(C#N)C=C1)OC PIONUHXUWMDGQG-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- DWPSHKNCOCYXSD-WJDWOHSUSA-N 4-[[4-amino-8-[4-[(Z)-1-cyanoprop-1-en-2-yl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1C)\C(=C/C#N)\C)C)NC1=CC=C(C#N)C=C1 DWPSHKNCOCYXSD-WJDWOHSUSA-N 0.000 description 1
- QYTSWFZPCBEVKG-UHFFFAOYSA-N 4-[[8-(2,6-difluoro-4-formylphenyl)quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)C=O)F)C=1C=CC=C2C=NC(=NC=12)NC1=CC=C(C#N)C=C1 QYTSWFZPCBEVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYYIWUPVGCXNM-AATRIKPKSA-N 4-[[8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]-4-(methylamino)quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CNC1=NC(NC2=CC=C(C=C2)C#N)=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C)C=C(\C=C\C#N)C=C1C NDYYIWUPVGCXNM-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- PMIFJISQRUMJKI-UHFFFAOYSA-N 4-[[8-bromo-4-(butylamino)quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNc1nc(Nc2ccc(cc2)C#N)nc2c(Br)cccc12 PMIFJISQRUMJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOBSVAFTABQKB-UHFFFAOYSA-N 4-[[8-bromo-4-(cyclopropylmethylamino)quinazolin-2-yl]amino]benzonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.Brc1cccc2c(NCC3CC3)nc(Nc3ccc(cc3)C#N)nc12 NDOBSVAFTABQKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXALCBULAZGRHX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,5-dihydroimidazol-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC1 KXALCBULAZGRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 1
- KTDRJLRJAHBQDQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1C#N KTDRJLRJAHBQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGBJRYUNSXFPOX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1Br UGBJRYUNSXFPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKEOADKQDIJJMU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(C)=C1Br OKEOADKQDIJJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSXDZNUTPLDKY-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanatobenzonitrile Chemical compound O=C=NC1=CC=C(C#N)C=C1 TVSXDZNUTPLDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004606 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRBWAIAGLJOMDW-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-amino-8-bromoquinazolin-2-yl)amino]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)Br)NC=1C=CC(=NC=1)C#N QRBWAIAGLJOMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMYJYOPOWXVBJK-ONEGZZNKSA-N 5-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]-6-fluoroquinazolin-2-yl]amino]pyrazine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=C(C=C12)F)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC=1N=CC(=NC=1)C#N NMYJYOPOWXVBJK-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ROOGWZRSXLOSJT-SNAWJCMRSA-N 5-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]pyrazine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC=1N=CC(=NC=1)C#N ROOGWZRSXLOSJT-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- IFOXWHQFTSCNQB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopyridine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)N=C1 IFOXWHQFTSCNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQMGQZTBWIHDN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1C(O)=O FPQMGQZTBWIHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-N 5-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- PAEZTMBPIBYRNH-ONEGZZNKSA-N 6-[[4,6-diamino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=C(C=C12)N)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=NC=C(C#N)C=C1 PAEZTMBPIBYRNH-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- PEOPQKWIWHNNKM-VOTSOKGWSA-N 6-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-diethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1CC)\C=C\C#N)CC)NC1=NC=C(C#N)C=C1 PEOPQKWIWHNNKM-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- CUQKWZVPIJFUGV-SNAWJCMRSA-N 6-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]-5-methoxyquinazolin-2-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC(=C12)OC)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=NC=C(C#N)C=C1 CUQKWZVPIJFUGV-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- OHQRQAODBATCGY-ONEGZZNKSA-N 6-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]-6-fluoroquinazolin-2-yl]amino]pyridazine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=C(C=C12)F)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=CC=C(N=N1)C#N OHQRQAODBATCGY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- HGTIUJISZDQBFO-ONEGZZNKSA-N 6-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]-6-fluoroquinazolin-2-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=C(C=C12)F)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=NC=C(C#N)C=C1 HGTIUJISZDQBFO-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- NHGQCTNRASVHQB-SNAWJCMRSA-N 6-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]-6-methoxyquinazolin-2-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=C(C=C12)OC)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=NC=C(C#N)C=C1 NHGQCTNRASVHQB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- RJPZCTDNDFBCST-SNAWJCMRSA-N 6-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]-6-methylquinazolin-2-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=C(C=C12)C)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=NC=C(C#N)C=C1 RJPZCTDNDFBCST-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- DONJRDNVFVAFLX-ONEGZZNKSA-N 6-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]-6-nitroquinazolin-2-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1C1=C2N=C(NC3=CC=C(C=N3)C#N)N=C(N)C2=CC(=C1)[N+]([O-])=O DONJRDNVFVAFLX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- JLTTXUMRJQHGNA-AATRIKPKSA-N 6-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]-2-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1C1=C2N=C(NC3=CC=C(C#N)C(C)=N3)N=C(N)C2=CC=C1 JLTTXUMRJQHGNA-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- SDIWJAHWOYAFSK-AATRIKPKSA-N 6-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]-4-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=NC=C(C#N)C(=C1)C SDIWJAHWOYAFSK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- HYZPYYLGWTWHFJ-AATRIKPKSA-N 6-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]-5-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=NC=C(C#N)C=C1C HYZPYYLGWTWHFJ-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- JWAFXCBXWXICLX-SNAWJCMRSA-N 6-[[4-amino-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-2-yl]amino]pyridazine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C)NC1=CC=C(N=N1)C#N JWAFXCBXWXICLX-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- WGAYEKPZYBZFEB-AATRIKPKSA-N 6-[[8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]-4-(methylamino)quinazolin-2-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CNC1=NC(NC2=CC=C(C=N2)C#N)=NC2=C(C=CC=C12)C1=C(C)C=C(\C=C\C#N)C=C1C WGAYEKPZYBZFEB-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- UXFMACYHTRELSF-SNAWJCMRSA-N 6-[[8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]-4-oxo-3H-quinazolin-2-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(#N)/C=C/C1=CC(=C(C(=C1)C)C=1C=CC=C2C(NC(=NC=12)NC1=NC=C(C#N)C=C1)=O)C UXFMACYHTRELSF-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- SJWQPCHNGHIDAR-ONEGZZNKSA-N 6-[[8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]-6-fluoroquinazolin-2-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(#N)/C=C/C1=CC(=C(C(=C1)C)C=1C=C(C=C2C=NC(=NC=12)NC1=NC=C(C#N)C=C1)F)C SJWQPCHNGHIDAR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- OZAIJUZOQOBQDW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1C#N OZAIJUZOQOBQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOQVCAIIMZEFGA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(N)=NC=C1C#N WOQVCAIIMZEFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLOISJVQLUVVSD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CN=C1N SLOISJVQLUVVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVBCKDZYSWQKV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-chloro-8-iodoquinazolin-4-amine Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC(=NC2=C(C=1)I)Cl)N IUVBCKDZYSWQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFGMOPWHIASNAU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-iodo-1H-quinazoline-2,4-dione Chemical compound BrC=1C=C2C(NC(NC2=C(C=1)I)=O)=O IFGMOPWHIASNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 8-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-1-[(2s)-2-methoxypropyl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN1C(=O)N(C[C@H](C)OC)C(C2=C3)=C1C=NC2=CC=C3C1=CN=CC(C(C)(C)O)=C1 ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XFFADVIFMFSYBX-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-chloro-5-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C(OC)=CC=C(Br)C2=N1 XFFADVIFMFSYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLFPJOQXWQCFK-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-chloro-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C(N)C2=CC(OC)=CC(Br)=C21 JGLFPJOQXWQCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBLLJMVAROOENB-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-chloro-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound BrC=1C=C(C=C2C(=NC(=NC=12)Cl)N)[N+](=O)[O-] WBLLJMVAROOENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIOIRADLWLADIE-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-chloro-N-(cyclopropylmethyl)quinazolin-4-amine Chemical compound BrC=1C=CC=C2C(=NC(=NC=12)Cl)NCC1CC1 GIOIRADLWLADIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPULPJGVMIEAGA-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-methyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1=C(O)N=C(O)C2=CC(C)=CC(Br)=C21 BPULPJGVMIEAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYYCTKDEXRVYLP-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-nitro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C(Br)C2=NC(O)=NC(O)=C21 LYYCTKDEXRVYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKSRNVUAYMNCGP-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-N-butyl-2-chloroquinazolin-4-amine Chemical compound BrC=1C=CC=C2C(=NC(=NC=12)Cl)NCCCC JKSRNVUAYMNCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZOGDCZJYVSUBR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 OZOGDCZJYVSUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005531 AMG 319 Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBOODLICFCKVGN-UHFFFAOYSA-N C[Sn](C=1C=CC=C2C=NC(=NC=12)NC1=CC=C(C#N)C=C1)(C)C Chemical compound C[Sn](C=1C=CC=C2C=NC(=NC=12)NC1=CC=C(C#N)C=C1)(C)C MBOODLICFCKVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294139 Caenorhabditis elegans aph-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010033174 Deoxycytidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100029588 Deoxycytidine kinase Human genes 0.000 description 1
- 229940122546 Deoxycytidine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108700025685 HIV Enhancer Proteins 0.000 description 1
- 229940126154 HIV entry inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940126252 HIV maturation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical class NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194617 Indolactam Natural products 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N Ingenol Natural products C1=C(CO)C(O)C2(O)C(O)C(C)=CC32C(C)CC2C(C)(C)C2C1C3=O VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229940113306 Ligase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N Met-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100481584 Mus musculus Tlr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJTLLKKDFGPDPF-QGZVFWFLSA-N N-[8-[(2R)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropoxy]-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ylidene]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C=CC=N1)C(=O)N=C2N=C3C(=C4N2CCN4)C=CC(=C3OC)OC[C@@H](CN5CCOCC5)O QJTLLKKDFGPDPF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ITHGBLBTVGSKLJ-KPKJPENVSA-N Petasitin Chemical compound O=C1C(C(C)(C)O)=CC2(C)C(C)C(OC(=O)C(/C)=C/C)CCC2=C1 ITHGBLBTVGSKLJ-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- ITHGBLBTVGSKLJ-OWAMIABDSA-N Petasitin Natural products O=C(O[C@H]1[C@H](C)[C@]2(C)C(=CC(=O)C(C(O)(C)C)=C2)CC1)/C(=C/C)/C ITHGBLBTVGSKLJ-OWAMIABDSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001112090 Pseudovirus Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940122613 Ribonuclease H inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 108010090287 SCY-635 Proteins 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127507 Ubiquitin Ligase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 101710201961 Virion infectivity factor Proteins 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- GPPFDBWJIJJDKA-SNAWJCMRSA-N [2-(4-cyanoanilino)-8-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]quinazolin-4-yl]urea Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC2=C(C=CC=C2C(=N1)NC(=O)N)C1=C(C=C(C=C1C)\C=C\C#N)C GPPFDBWJIJJDKA-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- VJLRLTSXTLICIR-UHFFFAOYSA-N [8-[6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1-[6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C(C(N)=NC=4)C(F)(F)F)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)N=C1 VJLRLTSXTLICIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOYXESIZZFUVRD-UVSAJTFZSA-M acemannan Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]5[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]6[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]7[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H](O5)C([O-])=O)O)[C@@H](CO)O4)O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O1 XOYXESIZZFUVRD-UVSAJTFZSA-M 0.000 description 1
- 229960005327 acemannan Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950007843 bavituximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.1.1]hexane Chemical compound C1C2CC1CC2 JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2CC21 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009079 brecanavir Drugs 0.000 description 1
- JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N brecanavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CSC(C)=N1 JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125507 complex inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N ditert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)PC(C)(C)C CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000028327 extreme fatigue Diseases 0.000 description 1
- OSYWBJSVKUFFSU-SKDRFNHKSA-N festinavir Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@](CO)(C#C)O1 OSYWBJSVKUFFSU-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229950008209 gedatolisib Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N ingenol Chemical compound C1=C(CO)[C@@H](O)[C@]2(O)[C@@H](O)C(C)=C[C@]32[C@H](C)C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@H]1C3=O VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000436 ligase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940126582 mRNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005011 metenkefalin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNLJHGXOFYUARS-OAQYLSRUSA-N n-[(1r)-1-[8-chloro-2-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)quinolin-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C=2C(=CC3=CC=CC(Cl)=C3N=2)[C@@H](NC=2C3=NC=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)=C1 LNLJHGXOFYUARS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N n-[(1s)-1-(7-fluoro-2-pyridin-2-ylquinolin-3-yl)ethyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=C(F)C=C2N=C1C1=CC=CC=N1 KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl-methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004852 panulisib Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089520 pol Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229950006764 rigosertib Drugs 0.000 description 1
- OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N rigosertib Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC(O)=O)=C1 OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M rigosertib sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC([O-])=O)=C1 VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000011452 sequencing regimen Methods 0.000 description 1
- BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N serabelisib Chemical compound C=1C=C2OC(N)=NC2=CC=1C(=CN12)C=CC1=NC=C2C(=O)N1CCOCC1 BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229950007865 sonolisib Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical group FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001940 tetracyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000165 tricyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950003036 vesatolimod Drugs 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150059019 vif gene Proteins 0.000 description 1
- QMLQPHUSDUODMB-MFQMBSFASA-N vir-576 Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CSSC1 QMLQPHUSDUODMB-MFQMBSFASA-N 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本申请涉及用于治疗HIV的喹唑啉衍生物。本文描述了式(I)的化合物及其互变异构体和药用盐、包含这些化合物的组合物和制剂及使用和制备这些化合物的方法。
Description
本申请是申请号为201580076616.X、申请日为2015年12月23日、名称为“用于治疗HIV的喹唑啉衍生物”的专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年12月24日提交的美国申请序列号62/096,748的优先权利益,其公开内容通过引用全文合并于此。
背景技术
尽管已经在治疗HIV和AIDS中获得进展,但HIV感染仍然是全球性的健康问题。作为这类治疗的部分,经常使用非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI),特别是作为高效抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗方案的部分。尽管它们是有效的,但许多已知的NNRTI存在着缺陷,因为它们的使用与可能导致药物抗性的HIV病毒的突变相关。因此,仍然需要进一步开发有效的NNTRI。
本文描述了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、包含这些化合物或其药学上可接受的盐的组合物和制剂及使用和制备这些化合物或其药学上可接受的盐的方法。
发明内容
在某些实施方式中,本公开涉及式(I)的化合物或其互变异构体,
其中
X1、X2和X3各自独立地是N或C(R11),条件是X1、X2和X3中最多2个是N;
R1是-H、-CN、-ORa、-C(O)ORa、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R2是-H、-CN、-ORa、-NRaRb、-C(O)ORa、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R3是-H、-ORa、-SRa、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R4是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-CH2C(O)NRaRb、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R5是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-CH2C(O)NRaRb、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R6是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-CH2C(O)NRaRb、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R7是C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN或-NO2,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R8是C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN或-NO2,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R9是-H、C1-6烷基或C3-10环烷基,其中各C1-6烷基和C3-10环烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R10是-H、C1-6烷基或C3-10环烷基,其中各C1-6烷基和C3-10环烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
各R11独立地是-H、-CN、-ORa、-C(O)ORa、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其可能相同或不同,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
各R12独立地是C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2;其中各C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基和5-10元杂环基任选被选自卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN和-NO2,基团的1、2、3、4或5个取代基(其可能相同或不同)取代;
各Ra和Rb独立地是-H、-NH2、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选被1、2、3、4或5个R13基团(其可能相同或不同)取代;或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成5-10元杂环;和
各R13独立地是-CN、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基或5-10元杂环基;
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中,本公开涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药物组合物。
在某些实施方式中,本公开涉及包含单位剂量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制品。
在某些实施方式中,本公开涉及一种抑制需要的受试者中的逆转录酶的方法,包括向所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中,本公开涉及用于治疗或预防需要的受试者的HIV感染的方法,包括向所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中,本公开涉及一种用于预防受试者的HIV感染的方法,包括向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中,受试者处于感染HIV病毒的风险中,如具有已知与感染HIV病毒相关的一种或多种风险因子的受试者。
在某些实施方式中,本公开涉及一种用于治疗或预防需要的受试者的HIV感染的方法,包括与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂结合向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中,本公开涉及用于医学治疗的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中,本公开涉及用于治疗或预防受试者的HIV病毒感染的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中,本公开涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防受试者的HIV病毒感染的药物的用途。
本文公开了本公开的另外的实施方式。
附图说明
图1显示了某些化合物抗HIV-1RT(逆转录酶)突变体的抗性谱的结果。
具体实施方式
以下说明理解为认为是所要求保护的主题的示例说明而不是意图限制所附权利要求到阐明的特定实施方式。在整个该公开中使用的标题为方便的目的提供而非解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下阐明的实施方式可以与在任何其它标题下阐明的实施方式组合。
除非另外定义,本文中使用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员通常理解的相同含义。化学基团前方或末尾的连接号为方便起见指示与母体部分的连接点;化学基团可以用或不用一个或多个连接号描绘而不丧失其普通含义。通过化学结构中的线绘制的波浪线或通过化学结构中的线绘制的断线指示基团的连接点。化学结构中的断线指示任选的键。前缀例如“Cu-v”或(Cu-Cv)表示后接基团具有u至v个碳原子。例如,“C1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。
当本文中使用商品名时,想要的是独立地包括商品名产品和商品名产品的活性药物成分。
如本文中和所附权利要求中使用的,单数形式“一”和“一个”及“该”包括复数指代,除非上下文清楚地指定其它的情况。因此,例如,所称的“该化合物”包括多个这种化合物且所称的“该分析”包括对一种或多种分析的指称,等等。
如本文中使用的“烷基”是直链或支链饱和单价烃基。例如,烷基基团可以具有1至20个碳原子(即(C1-20)烷基),或烷基基团可以具有1至10个碳原子(即(C1-10)烷基),或烷基基团可以具有1至8个碳原子(即(C1-8)烷基)或1至6个碳原子(即(C1-6)烷基)或1至4个碳原子(即(C1-4)烷基)。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr,正丙基,-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr,异丙基,-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu,正丁基,-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu,异丁基,-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu,仲丁基,-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu,叔丁基,-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基,-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)。
本文所用的术语“芳基”是指单一全碳芳族环或多环稠合全碳环体系,其中该环中的至少一个是芳族的。例如,在某些实施方式中,芳基基团具有6至20个环碳原子、6至14个环碳原子或6至12个环碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多环稠合环体系(例如,包含2、3或4个环的环体系),其中至少一个环是芳族的,并且其中其它环可以是芳族的或非芳族的(即,碳环)。这样的多环稠合环体系任选地在所述多环稠合环体系的任何碳环部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。当化合价要求允许时,多环稠合环体系的环可以通过稠合、螺和桥接键相互连接。还应理解,当提及特定原子成员范围的芳基(例如6-12元芳基)时,该原子范围是针对芳基的总环(环的)原子。例如,6元芳基将包括苯基,并且10元芳基将包括萘基和1,2,3,4-四氢萘基。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
“芳基烷基”是指其中与碳原子键合的氢原子中的一个被本文所述的芳基替代的如本文中定义的烷基(即,芳基-烷基-部分)。“芳基烷基”中的烷基包括1-6个碳原子的烷基(即芳基(C1-C6)烷基)。芳基烷基包括,但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基等。
“硼酸”是指-B(OH)2基团。
“硼酸酯”是指硼酸化合物的酯衍生物。合适的硼酸酯衍生物包括式-B(OR)2的那些,其中各R独立地是烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基或杂芳基。另外,-B(OR)2的两个R基团可以在一起形成环状酯,例如,具有结构其中各R可能相同或不同。硼酸酯的实例包括硼酸频哪醇酯和硼酸儿茶酚酯。
“环烷基”是指具有3至20个环碳原子(例如3-12个环原子,例如3至10个环原子)的单一饱和或部分不饱和的全碳环(即,C3-20环烷基)。术语“环烷基”还包括多环稠合的、饱和的和部分不饱和的全碳环体系(例如,包含2、3或4个碳环的环体系)。因此,环烷基包括多环碳环,如双环碳环(例如,具有约6至12个环碳原子的双环碳环,例如双环[3.1.0]己烷和双环[2.1.1]己烷)和多环碳环(例如具有至多约20个环碳原子的三环和四环碳环)。当化合价要求允许时,多环稠合环体系的环可以通过稠合、螺和桥接键相互连接。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“杂烷基”是指本文定义的烷基,其中该烷基的一个或多个碳原子被O、S或NRq替代(或如果被替代的碳原子是具有OH、SH或N(Rq)2的末端碳),其中各个Rq独立地是H或(C1-C6)烷基。例如,(C1-C8)杂烷基意指其中C1-C8烷基的一个或多个碳原子被可能相同或不同的杂原子(例如,O、S、NRq、OH、SH或N(Rq)2)替代的杂烷基。杂烷基的实例包括,但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基、2-羟乙基和N,N’-二甲基丙胺。杂烷基的杂原子可以任选地被氧化或烷基化。杂原子可以位于杂烷基基团的任何内部位置,或者位于该基团连接到该分子的其余部分的位置。实例包括,但不限于-CH2OCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)-CH3、-CH2SCH2CH3、-S(O)CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2OCH3、-CHCHN(CH3)CH3、-CH2NHOCH3和-CH2OC(CH3)3。
本文所用的术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个碳以外的原子的单一芳族环,其中所述原子选自氧、氮和硫;该术语还包括具有至少一个这样的芳族环的多环稠合环体系,该多环稠合环体系在下文进一步描述。因此,该术语包括在环中约1至6个环碳原子和约1-4个选自氧、氮和硫的环杂原子的单一芳族环。硫和氮原子也可以以氧化形式存在,条件是环是芳族的。这样的环包括,但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。该术语还包括多环稠合环体系(例如,包含2、3或4个环的环体系),其中如上定义的杂芳基基团与选自以下的一个或多个环稠合以形成多环稠合环体系:杂芳基(以形成例如萘啶基如1,8-萘啶基)、杂环烷基(以形成例如1,2,3,4-四氢萘啶基如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、环烷基(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)。因此,杂芳基(单一芳族环或多环稠合环体系)具有约1-20个环碳原子和约1-6个环杂原子。这样的多环稠合环体系可以任选地在所述稠合环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如,1、2、3或4个)氧代基团取代。当化合价要求允许时,多环稠合环体系的环可以通过稠合、螺和桥接键相互连接。应理解,多环稠合环体系的单个环可以相对于彼此以任何顺序连接。还应理解,多环稠合环体系(如以上对于杂芳基定义的)的连接点可以在多环稠合环体系的任何位置(包括多环稠合环体系的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分)处和多环稠合环体系的任何适合的原子(包括碳原子和杂原子,例如氮)处。示例性杂芳基包括,但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基和硫杂茚基(thianaphthenyl)。
本文所用的“杂环烷基”或“杂环基”是指单一饱和或部分不饱和的非芳族环或非芳族多环体系,其在环中具有至少一个杂原子(至少一个选自氧、氮和硫的环杂原子)。除非另有规定,杂环烷基具有5至约20个环原子,例如5至14个环原子,例如5至10个环原子。因此,该术语包括单一饱和或部分不饱和的环(例如,3、4、5、6或7元环),其在环中具有约1至6个环碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子。该术语还包括单一饱和或部分不饱和的环(例如,5、6、7、8、9或10元环),其在环中具有约4至9个环碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子。当化合价要求允许时,多环稠合环体系的环可以通过稠合、螺和桥接键相互连接。杂环烷基包括,但不限于氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、咪唑烷、亚氨基-咪唑烷酮、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、N-溴吡咯烷、N-氯哌啶等。
“氢氧基”或“烃基”是指-OH基团。
“氧代(oxo)”是指双键的氧(=O)。在其中氧代基团键合于sp2氮原子的化合物中,指示N-氧化物。
应理解,化学基团的组合可以被使用且是本领域技术人员认识到的。例如,基团“羟烷基”是指连接于烷基的羟基。
术语“任选的”或“任选地”意思是之后描述的事件或状况可以但不是必须发生,且该描述包括其中该事件或状况发生的情况和其中其不发生的情况。
本文所用的“互变异构体”是指彼此不同在于质子的位置和/或电子分布的化合物异构体。因此,预期和描述质子迁移互变异构体和价键互变异构体两者,且应理解,对于给定化合物可以存在超过两种互变异构体。互变异构体的实例包括,但不限于烯醇-酮互变异构体:
和包含与环-NH-部分和环=N-部分两者连接的环原子的杂芳基基团的互变异构形式,如存在于吡唑类、咪唑类、苯并咪唑类、***类和四唑类中的(参见,例如,Smith,March's Advanced Organic Chemistry(5th ed.),pp.1218-1223,Wiley-Interscience,2001;Katritzky A.和Elguero J等,TheTautomerism of Heterocycles,Academic Press(1976))。
“药学上可接受的”是指可用于制备适合兽医和人体药物应用的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其它材料。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的且具有母体化合物的所需药理学活性(或可以转化为具有该活性的形式)的化合物盐。这样的盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐,及在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如,碱金属离子(例如钠或钾)、碱土金属离子(例如钙或镁)或铝离子)替代或者与有机碱如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。这一定义中还包括铵和取代或季铵化的铵盐。药学上可接受的盐的代表性非限制性列表可见于S.M.Birge等人,J.Pharm.Sci.,66,第1-19页(1977)和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,R.Hendrickson,ed.,21stedition,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA,(2005),p.732,表38-5中,这两者由此通过引用并入本文。
“受试者”和“对象”是指人、家畜(例如,狗和猫)、农畜(例如,牛、马、绵羊、山羊和猪)、实验室动物(例如,小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、狗和猴)等等。
如本文所用的,“治疗”或“处理”是用于获得有益或期望的结果的途径。出于本公开的目的,有益或期望的结果包括,但不限于症状缓解和/或症状程度降低和/或防止与疾病或病症相关的症状的恶化。在一个实施方式中,“治疗”或“处理”包括以下的一种或多种:a)抑制疾病或病症(例如,减少由疾病或病症引起的一种或多种症状,和/或降低疾病或病症的程度);b)减缓或阻止与疾病或病症相关的一种或多种症状的发展(例如,稳定疾病或病症,延迟疾病或病症的恶化或进展);和c)减轻疾病或病症,例如导致临床症状消退、改善疾病状态、延迟疾病进展、提高生活质量和/或延长生存期。
如本文所用的,“延迟”疾病或病症的发展意味着推迟、阻碍、减缓、阻滞、稳定和/或推迟疾病或病症的发展。这种延迟可以具有不同的时间长度,取决于疾病的历史和/或被治疗的个体。如对于本领域技术人员明显的,充分或显著的延迟实际上可以涵盖预防,因为个体不发生该疾病或病症。例如,“延迟”AIDS发展的方法是与不使用该方法相比时,在给定时间范围内降低疾病发展的概率和/或在给定时间范围内减轻疾病程度的方法。这样的比较可以是基于使用统计上显著的数量的受试者的临床研究。例如,可以使用已知方法,例如确认个体的HIV+状态和评估个体的T细胞计数或其他AIDS发展指征,例如极度疲劳、体重减轻、持续性腹泻、高烧、颈部、腋窝或腹股沟的肿胀***,或已知与AIDS相关的机会性病症(例如,通常不存在于具有功能性免疫***的个体中,但确实在AIDS患者中发生的病症)的存在,来检测艾滋病的发展。发展也可以是指可能在最初检测不到的疾病进展,并且包括发病、复发和发作。
如本文所用的,“预防”或“防止”是指防止疾病或病症发作的方案,使得疾病的临床症状不发生。因此,“预防”涉及在受试者体内可检测到的疾病迹象之前对受试者施用治疗(例如,施用治疗性物质)(例如,在受试者中不存在可检测到的传染剂(例如病毒)的情况下向对受试者施用治疗性物质)。受试者可以是处于发生疾病或紊乱的风险中的个体,例如具有已知与疾病或紊乱的发展或发病相关的一种或多种风险因子的个体。因此,术语“预防HIV感染”是指对不具有可检测的HIV感染的受试者施用抗HIV治疗性物质。应理解,抗HIV预防性治疗的受试者可以是处于感染HIV病毒的风险中的个体。
如本文所用的,“处于风险中”的个体是处于发生待治疗的病症的风险中的个体。“处于风险中”的个体可以具有或不具有可检测的疾病或病症,并且在本文所述方法的治疗之前可以表现出或不表现出可检测的疾病。“处于风险中”表示个体具有一种或多种所谓的风险因子,其是与疾病或病症的发生相关的并且是本领域已知的可测量的参数。具有这些风险因子中的一种或多种的个体与不具有这些风险因子的个体相比具有更高的发生疾病或病症的概率。例如,处于AIDS的风险中的个体是具有HIV的那些。
如本文所用,术语“有效量”是指有效引发期望的生物学或医学响应的量,包括当施用于受试者以治疗疾病时足以实现疾病的这种治疗的化合物的量。有效量将根据化合物,疾病及其严重程度,以及待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。有效量可以包括量的范围。如本领域所理解的,有效量可以是在一个或多个剂量中,即可能需要单一剂量或多个剂量以达到期望的治疗终点。如果在与一种或多种其他药剂结合的情况下,可以实现或实现期望或有益的结果,则可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑有效量,并且可以考虑以有效量给予单一药剂。由于化合物的综合作用(例如,累加或协同效应),可以任选地降低任何共施用化合物的合适剂量。
除了明确地另外定义,本公开包括本文中详述的化合物的所有互变异构体,即使仅一种互变异构体明确地表示(例如,在可能存在两种互变异构体的对的情况中,两种互变异构体形式均通过一种互变异构体形式的表示来意指和描述)。例如,如果提及包含内酰胺的化合物(例如,通过结构或化学名称),应理解相应的内酰亚胺互变异构体被这一公开包括且将其描述为好像内酰亚胺单独地或与内酰胺一起明确地阐述。在可能存在超过两种互变异构体的情况中,本公开包括所有这些互变异构体,即使仅单一互变异构体形式通过化学名称和/或结构明确地描绘。
本文中详述的组合物可以包含立体异构体的外消旋或非外旋混合物的本公开的化合物或可以包含作为基本上纯的异构体的本公开的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。如果化合物具有一个或多个不对称中心或具有不对称取代的双键,则它们可以以立体异构形式存在,且因此可以作为单个立体异构体或作为混合物产生。除非另外指示,该描述意图包括单个立体异构体以及混合物。用于确定立体化学和立体异构体的分离的方法是本领域中公知的(参见,例如,Advanced Organic Chemistry的第4章,4thed.,J.March,John Wiley and Sons,New York,1992)。
本领域技术人员理解,本公开还包括可以用一种或多种同位素(如,但不限于氘(2H或D))在任何或所有原子处以高于天然存在的同位素比率富集的任何本文中公开的化合物。
还公开了其中连接于碳原子的1至n个氢原子可以被氘原子或D替代的化合物,其中n是分子中的氢原子的数目。如本领域中已知的,氘原子是氢原子的非放射性的同位素。这些化合物可以提高对代谢的抗性,且因此可用于在施用于哺乳动物时增加化合物的半衰期。参见,例如,Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of DrugMetabolism”,Trends Pharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域中公知的方式合成,例如通过采用其中一个或多个氢原子被氘替代的起始材料。
本文中描述的给定式的化合物涵盖所公开的化合物及其所有药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂合物和氘代形式,除非另外指明。
取决于特定取代基,式I的化合物可以以互变异构形式存在。应理解,两种或更多种互变异构形式可以对于给定化合物结构存在。例如,式I的化合物(其中R2是-OH)可以以至少以下互变异构形式存在:
如本领域技术人员理解的,各种其它互变异构形式可以存在且意图被式I的化合物涵盖。本文中的一些描述明确地提到“其互变异构体”,但应理解,即使不存在这样的表述,也意指和描述互变异构体。此外,应理解式I的化合物可以基于化合物的特定环境在各种互变异构形式之间转换或以各形式的各种不同比率存在。
本文中公开的化合物可以包含手性中心,其可以是(R)或(S)构型或其可以包含它们的混合物。因此,在适用的情况下,本公开包括单独的或以任何比例混合的本文所述化合物的立体异构体。立体异构体可以包括,但不限于对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物及其组合。这些立体异构体可以使用常规技术制备和分离,或者通过使对映异构起始材料进行反应或者通过分离本公开的化合物的异构体。
本公开的化合物可以是具有一个或多个手性中心的根据式(I)的化合物,其可以是(R)或(S)构型或其可以包含它们的混合物。
本公开包括式I的化合物的外消旋混合物和式(I)的分离异构体或其任何变体。在本公开的化合物中存在超过一个手性中心的情况下,一些、没有或所有手性中心可以是对映体富集的。因此,式(I)的化合物的混合物可以相对于一个或多个手性中心是外消旋的和/或相对于一个或多个手性中心是对映体富集的。
本公开涉及式(I)的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐:
其中
X1、X2和X3各自独立地是N或C(R11),条件是X1、X2和X3中最多2个是N;
R1是-H、-CN、-ORa、-C(O)ORa、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R2是-H、-CN、-ORa、-NRaRb、-C(O)ORa、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R3是-H、-ORa、-SRa、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R4是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-CH2C(O)NRaRb、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R5是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-CH2C(O)NRaRb、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R6是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-CH2C(O)NRaRb、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R7是C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN或-NO2,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R8是C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN或-NO2,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R9是-H、C1-6烷基或C3-10环烷基,其中各C1-6烷基和C3-10环烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R10是-H、C1-6烷基或C3-10环烷基,其中各C1-6烷基和C3-10环烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
各R11独立地是-H、-CN、-ORa、-C(O)ORa、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其可能相同或不同,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
各R12独立地是C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2;其中各C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基和5-10元杂环基任选被选自卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN和-NO2基团的1、2、3、4或5个取代基(其可能相同或不同)取代;
各Ra和Rb独立地是-H、-NH2、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选被1、2、3、4或5个R13基团(其可能相同或不同)取代;或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成5-10元杂环;和
各R13独立地是-CN、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基或5-10元杂环基。
在式(I)的某些实施方式中,R2是-H、-CN、-ORa或C1-6烷基。
在式(I)的某些实施方式中,R2是-CN。
在一个变型中,本公开涉及式(II)的化合物(其为式(I)的化合物)或其互变异构体或药学上可接受的盐:
其中
X1、X2和X3各自独立地是N或C(R11),条件是X1、X2和X3中最多2个是N;
R1是-H、-CN、-ORa、-C(O)ORa、卤素或C1-6烷基,其中C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R3是-H、-ORa、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、C1-6烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R4是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R5是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R6是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R7是C1-6烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN或-NO2,其中各C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R8是C1-6烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN或-NO2,其中各C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R9是-H或C1-6烷基,其中C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
R10是-H或C1-6烷基,其中C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
各R11独立地是-H、-CN、-ORa、-C(O)ORa、卤素或C1-6烷基,其可能相同或不同,其中C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个R12基团(其可能相同或不同)取代;
各R12独立地是C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2;其中各C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基和5-10元杂环基任选被选自卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN和-NO2基团的1、2、3、4或5个取代基(其可能相同或不同)取代;
各Ra和Rb独立地是-H、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选被1、2、3、4或5个R13基团(其可能相同或不同)取代;或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成5-10元杂环;和
各R13独立地是-CN、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基或5-10元杂环基。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,X1、X2和X3各自独立地是N或C(R11),其中X1、X2和X3中的2个是N。在某些实施方式中,X1、X2和X3各自独立地是N或C(R11),其中X1、X2和X3中的一个是N。在某些实施方式中,X1、X2和X3各自独立地是N或C(R11),其中X1、X2和X3中没有一个是N。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,X1、X2和X3各自是C(R11)。在式(I)和(II)的某些实施方式中,X1、X2和X3各自是CH。在某些实施方式中,X1是N;X2是C(R11);和X3是C(R11)。在某些实施方式中,X1是N;X2是CH;和X3是CH。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,X1是N;X2是N;和X3是C(R11)。在某些实施方式中,X1是N;X2是C(R11);和X3是N。在某些实施方式中,X1是C(R11);X2是N;和X3是C(R11)。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R1是-H或C1-6烷基。在某些实施方式中,R1是-H。在某些实施方式中,R1是C1-6烷基。在某些实施方式中,R1是甲基。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,X1、X2和X3是C(R11);各R11独立地选自-H、-CN、-ORa、卤素和C1-6烷基;和R1选自-H、-CN、-ORa、卤素和C1-6烷基。在某些实施方式中,X1、X2和X3是C(R11);各R11是-H;和R1是-H。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,X1是N;X2是C(R11);和X3是C(R11);各R11独立地选自-H、-CN、-ORa、卤素和C1-6烷基;和R1选自-H、-CN、-ORa、卤素和C1-6烷基。在某些实施方式中,X1是N;X2是C(R11);和X3是C(R11);各R11是-H;和R1选自-H和C1-6烷基。在某些实施方式中,X1是N;X2是C(R11);和X3是C(R11);各R11是-H;和R1是-H。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R3是-H、-ORa、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、C1-6烷基或C1-6杂烷基。在某些实施方式中,R3是-H、-ORa、-NRaRb或-NHC(O)NRaRb。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R3是-NRaRb或-ORa。在某些实施方式中,R3是-NH2或-OH。
在某些实施方式中,R3是-NRaRb。在某些实施方式中,R3是-NRaRb,其中各Ra和Rb独立地是-H或C1-6烷基,其中C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个R13基团取代。在某些实施方式中,R3是-NRaRb,其中各Ra和Rb独立地是-H或C1-6烷基。在某些实施方式中,R3是-NRaRb,其中各Ra和Rb独立地是-H、甲基、丁基或环丙基甲基。在某些实施方式中,R3是-NH2。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R3是-ORa。在某些实施方式中,R3是-OH。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R3是-H。在某些实施方式中,R3是-NHC(O)NRaRb。在某些实施方式中,R3是-NHC(O)NH2。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R4是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb或C1-6烷基。在某些实施方式中,R4是-H或-ORa。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R5是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb或C1-6烷基。在某些实施方式中,R5是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb或C1-6烷基。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R6是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb或C1-6烷基。在式(I)和(II)的某些实施方式中,R6是-H。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R4、R5和R6中的两个-H且R4、R5和R6中的一个是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb或C1-6烷基。在某些实施方式中,R4、R5和R6中的两个是-H且R4、R5和R6中的一个是-H、-ORa、卤素、-NO2、-NRaRb或C1-6烷基。在某些实施方式中,R4、R5和R6中的两个是-H且R4、R5和R6中的一个是-H、-OCH3、卤素、-NO2、-NH2或甲基。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R4、R5和R6是-H。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R7是C1-6烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN或-NO2。在某些实施方式中,R7是C1-6烷基、卤素或-ORa。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R8是C1-6烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN或-NO2。在某些实施方式中,R8是C1-6烷基、卤素或-ORa。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R7和R8相同且选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN和-NO2。在某些实施方式中,R7和R8相同且选自C1-6烷基、卤素或-ORa。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R7和R8是C1-6烷基。在某些实施方式中,R7和R8是甲基。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R7和R8是-ORa。在某些实施方式中,R7和R8是-OCH3。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R7和R8是卤素。在某些实施方式中,R7和R8是氟。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R9是-H或C1-6烷基。在某些实施方式中,R9是-H或甲基。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R10是-H或C1-6烷基。在式(I)和(II)的某些实施方式中,R10是-H或甲基。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,R9是-H或C1-6烷基;和R10是-H或C1-6烷基。在某些实施方式中,R9是-H或甲基;和R10是-H或甲基。在式(I)和(II)的某些实施方式中,R9和R10是-H。
应理解式(I)和(II)的Q的任何变量可以与式(I)和(II)中R3的任何变量组合,正如各个和每个组合具体地和单独地列出一样。例如,在式(I)和(II)的一个变型中,Q是和R3是-NH2。在另一个变型中,Q是和R3是-OH。
应理解式(I)和(II)的R7的任何变量可以与式(I)和(II)中R3的任何变量组合,正如各个和每个组合具体地和单独地列出一样。例如,在式(I)和(II)的一个变型中,R7是甲基和R3是-NH2。在另一个变型中,R7是甲基和R3是-OH。
应理解式(I)和(II)的R8的任何变量可以与式(I)和(II)中R3的任何变量组合,正如各个和每个组合具体地和单独地列出一样。例如,在式(I)和(II)的一个变型中,R8是甲基和R3是-NH2。在另一个变型中,R8是甲基和R3是-OH。
应理解式(I)和(II)的R4、R5和R6的任何变量可以与式(I)和(II)中R3的任何变量组合,正如各个和每个组合具体地和单独地列出一样。例如,在式(I)和(II)的一个变型中,R4、R5和R6各自是-H;和R3是-NH2。在另一个变型中,R4、R5和R6各自是-H;和R3是-OH。
应理解式(I)和(II)的X1、X2和X3的任何变量可以与式(I)和(II)中R3的任何变量组合,正如各个和每个组合具体地和单独地列出一样。例如,在式(I)和(II)的一个变型中,X1、X2和X3各自是CH;和R3是-NH2。在式(I)和(II)的一个变型中,X1是N;X2是CH;和X3是CH;和R3是-NH2。在另一个变型中,X1是N;X2是CH;和X3是CH;和R3是-OH。在另一个变型中,X1、X2和X3各自是CH;和R3是-OH。
应理解式(I)和(II)的R1的任何变量可以与式(I)和(II)中R3的任何变量组合,正如各个和每个组合具体地和单独地列出一样。例如,在式(I)和(II)的一个变型中,R1是氢和R3是-NH2。在另一个变型中,R1是氢和R3是-OH。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,其中R3是-NH2,化合物可以具有任何一种或多种以下结构特征:
a)X1、X2和X3各自是CH;
b)R7是甲基;
c)R8是甲基;
e)R4、R5和R6各自是-H。
在一个变型中,化合物符合特征(a)-(e)中的至少一种。在另一个变型中,化合物符合特征(a)-(e)中的两种或更多种(且在某些变型中,特征(a)-(e)中的所有)。在特定的变型中,化合物符合特征(a)。在另一个变型中,化合物符合特征(a)、(b)和(c)。在另一个变型中,化合物符合特征(a)和(d)。在另一个变型中,化合物符合特征(a)和(e)。
在式(I)和(II)的某些实施方式中,其中R3是-OH,化合物可以具有任何一种或多种以下结构特征:
a)X1是N;X2是CH;和X3是CH;
b)R7是甲基;
c)R8是甲基;
e)R4、R5和R6各自是-H。
在一个变型中,化合物符合特征(a)-(e)中的至少一种。在另一个变型中,化合物符合特征(a)-(e)中的两种或更多种(且在某些变型中,特征(a)-(e)中的所有)。在特定的变型中,化合物符合特征(a)。在另一个变型中,化合物符合特征(a)、(b)和(c)。在另一个变型中,化合物符合特征(a)和(d)。在另一个变型中,化合物符合特征(a)和(e)。
a)X1、X2和X3各自是CH或者X1是N;X2是CH;和X3是CH;
b)R3是-NH2或-OH;
c)R7和R8是甲基;
d)R4、R5和R6各自是-H。
在一个变型中,化合物符合特征(a)-(d)中的至少一种。在另一个变型中,化合物符合特征(a)-(d)中的两种或更多种(且在某些变型中,特征(a)-(d)中的所有)。在特定的变型中,化合物符合特征(a)。在另一个变型中,化合物符合特征(a)和(b)。在另一个变型中,化合物符合特征(a)、(b)和(c)。在另一个变型中,化合物符合特征(a)、(b)和(d)。
本公开涉及以下化合物或其药学上可接受的盐。
本公开涉及以下化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐:
本公开涉及以下化合物或其药学上可接受的盐:
药物组合物
包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以用常规载体(例如,无活性的成分或赋形剂材料)制备,常规载体可以按照常规实践进行选择。片剂可以含有赋形剂,包括助流剂、填充剂、粘合剂等。含水组合物可以以无菌的形式制备,并且当预期以口服给药以外的形式递送时,通常可以是等渗的。所有组合物可以任选含有赋形剂,如Rowe等,Handbook of Pharmaceutical Excipients,5th edition,American PharmacistsAssociation,1986中列举的那些。赋形剂可以包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂(如EDTA)、碳水化合物(如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素)、硬脂酸等。在某些实施方式中,组合物涉及固体剂型,包括固体口服剂型。组合物的pH值范围可以从约3到约11,但通常是约7到10。
虽然将活性成分单独施用是可能的,但是可能优选将它们作为药物组合物形式存在。组合物(用于兽医还是人类应用)包含至少一种式(I)的化合物以及一种或多种可接受的载体和任选地其它治疗成分。在一个实施方式中,药物组合物包含式(I)的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐、药学上可接受的载体和一种其它的治疗成分。载体是“可接受的”,其含义是与组合物的其它成分相容并且在生理上对其接受者而言无害。
组合物包括适合于各种施用途径(包括口服施用)的那些。组合物可以便利地以单位剂型存在,并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制备。这类方法包括将活性成分(例如,式(I)的化合物或其药用盐)与一种或多种非活性成分(例如,载体、药物赋形剂等)结合的步骤。组合物可以通过均匀和紧密地使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者结合,且然后如果必要,使产物成形来制备。技术和制剂一般可以在Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,21st Edition,Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006中找到。
可以将适合于口服施用的本文所述的组合物作为离散单元(单位剂型)存在,包括但不限于各自包含预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。
本文公开的药物组合物包含一种或多种本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选地其它其它治疗剂。包含活性成分的药物组合物可以是适合预定施用方法的任何形式。例如,当用于口服使用时,可以制备片剂、糖锭剂、锭剂、水或油悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳液、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂或酏剂。预期用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法来制备,并且这类组合物可以含有一种或多种试剂,包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂,以提供可口的制备物。含有与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂,例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠;造粒和崩解剂,如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或***胶;和润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可以通过已知的技术包衣,包括微胶囊化,以延迟在胃肠道中的崩解和吸附,且由此在更长的时间段内提供持续的作用。例如,可以单独使用或与蜡一起使用时间延迟材料,如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
可以与非活性成分组合以产生剂型的活性成分的量可以根据预期的治疗对象和特定施用方式而变化。例如,在一些实施方式中,用于口服施用于人的剂型可以含有用适宜和方便量的载体材料(例如,非活性成分或赋形剂材料)配制的约1至1000mg的活性物质。在某些实施方式中,载体材料在总组合物的约5至约95%(重量:重量)之间变化。
应理解,除了以上特别提及的成分外,这些实施方式的组合物可以包括关于所述组合物类型的本领域中常规的其它试剂,例如适合于口服施用的那些组合物可以包括矫味剂。
在某些实施方式中,在一种变型中,包含本文公开的活性成分(式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的组合物不含有影响活性成分被代谢的速率的试剂。因此,应理解,在某些实施方式中,包含式(I)的化合物的组合物不包含将影响(例如,减缓、阻碍或延迟)式(I)的化合物或与式(I)的化合物分开地、顺序地或同时地施用的任何其它活性成分的代谢的试剂。还应理解,在某些实施方式中,在本文中详细描述的任何方法、试剂盒、制品等不包含将影响(例如,减缓、阻碍或延迟)式(I)的化合物或与式(I)中任一的化合物分开地、顺序地或同时地施用的任何其它活性成分的代谢的试剂。
使用方法
本文公开了抑制需要的个体中的HIV逆转录酶的方法,包括向该个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中,需要的个体是已经感染HIV的人。在某些实施方式中,需要的个体是已经感染HIV但未发生AIDS的人。在某些实施方式中,需要的个体是处于发生AIDS的风险中的个体。在某些实施方式中,需要的个体是已经感染HIV且已经发生AIDS的人。在本文公开的方法的某些实施方式中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与用于治疗HIV的另一活性成分(如HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂(capsid polymerizationinhibitor)和用于治疗HIV的其它药物,及其组合)分开地、顺序地或同时地施用于该个体。
在某些实施方式中,公开了用于治疗或预防个体(例如,人)的HIV病毒感染的方法,包括向该个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中,公开了用于抑制个体(例如,人)的HIV病毒、治疗AIDS或延迟AIDS的发作的方法,包括向该个体施用任何式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中,公开了用于预防个体(例如,人)的HIV感染的方法,包括向该个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中,该个体处于感染HIV病毒的风险中,如具有一种或多种已知与感染HIV病毒相关的风险因子的个体。
在某些实施方式中,公开了用于治疗个体(例如,人)的HIV感染的方法,包括向该个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中,公开了用于治疗个体(例如,人)的HIV感染的方法,包括与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂结合向需要的个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,该另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其它药物,及其组合。
在某些实施方式中,公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于HIV病毒感染(例如,HIV-1或HIV病毒(例如,HIV-1)的复制或者AIDS或者延迟个体(例如,人)的AIDS的发作)的医学治疗中。
在某些实施方式中,公开了任何式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于制备治疗HIV病毒感染或HIV病毒的复制或者AIDS或者延迟个体(例如,人)的AIDS的发作的药物。一个实施方式涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于HIV感染或AIDS的预防性或治疗性治疗中或者用于AIDS的治疗性治疗或延迟AIDS的发作。
在某些实施方式中,公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗个体(例如,人)的HIV病毒感染的药物的用途。在某些实施方式中,公开了任何式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于HIV病毒感染的预防性或治疗性治疗中。
在某些实施方式中,在该使用方法中,施用是对于需要治疗的个体(例如,人)。在某些实施方式中,在该使用方法中,施用是对于处于发生AIDS的风险中的个体(例如,人)。
本文公开了用于治疗中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗HIV病毒感染或HIV病毒的复制或者AIDS或者延迟个体(例如,人)中AIDS的发作的方法中。
本文还公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗或预防需要的个体的HIV的方法中。在某些实施方式中,需要的个体是感染HIV的人。在某些实施方式中,需要的个体是感染HIV但未发生AIDS的人。在某些实施方式中,需要的个体是处于发生AIDS的风险中的人。在某些实施方式中,需要的个体是感染HIV且已经发生AIDS的人。
本文还公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于AIDS的治疗性治疗或延迟AIDS的发作。
本文还公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于HIV感染的预防性或治疗性治疗。
在某些实施方式中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用作研究工具(例如,在受试者中或在体外研究HIV逆转录酶的抑制)。
施用途径
具有式(I)的一种或多种本文中公开的化合物(本文中也称为活性成分)可以通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、透皮、***和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解,优选的途径可以根据例如接受者的状况而变化。在某些实施方式中,所公开的化合物是可口服生物利用的并且可以口服给药。
给药方案
化合物,例如式(I)的化合物,可以根据有效的给药方案向个体施用所需的时间段或持续时间,例如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或者至少约12个月或更长。在一个变型中,化合物在个体寿命的期间以每日或间歇的时间表施用。
基于施用医师的判断,可以在治疗过程中调节式(I)的化合物的剂量或给药频率。
化合物可以以有效量施用于个体(例如,人)。在某些实施方式中,化合物每天施用一次。
本文公开的化合物(例如,任何式(I)的化合物)可以以有效的式I的化合物的剂量施用。例如,该剂量可以是10mg-1000mg的化合物,如75mg-100mg的化合物。
组合
在某些实施方式中,公开了用于治疗或预防患有HIV感染或处于HIV感染的风险中的人的HIV感染的方法,包括与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、二种、三种、一种或两种或者一种至三种)另外的治疗剂组合向人施用治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中,公开了用于治疗患有HIV感染或处于HIV感染的风险中的人的HIV感染的方法,包括与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、二种、三种、一种或两种或者一种至三种)另外的治疗剂组合向人施用治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中,本公开涉及用于治疗HIV感染的方法,包括与治疗有效量的一种或多种适合于治疗HIV感染的另外的治疗剂组合向需要的患者施用治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和另一种用于治疗HIV的活性成分,其用于治疗或预防HIV的方法中。在一个实施方式中,用于治疗HIV的另一种活性成分选自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其它药物,及其组合。
本文还公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗或预防HIV的方法中,其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与用于治疗HIV的另一种活性成分同时、单独或顺序地施用。在一个实施方式中,用于治疗HIV的另一种活性成分选自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其它药物,及其组合。
本文公开的化合物(例如,任何式(I)的化合物)可以以式I的化合物的任何剂量(例如,10mg-1000mg的化合物或75mg-100mg的化合物)与一种或多种另外的治疗剂组合。
在一个实施方式中,公开了包含本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如,一种、二种、三种、一种或两种或者一种至三种)另外的治疗剂组合及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在一个实施方式中,公开了包含与一种或多种(例如,一种、二种、三种、一种或两种或者一种至三种)另外的治疗剂组合的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒。
在以上实施方式中,另外的治疗剂可以是抗-HIV剂。例如,在一些实施方式中,另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂(例如,CCR5抑制剂、gp41抑制剂(即,融合抑制剂)和CD4附着抑制剂)、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、HIV疫苗、HIV成熟抑制剂、潜伏逆转剂(例如,组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)激活剂和BRD4抑制剂)、靶向HIV衣壳的化合物(“衣壳抑制剂”,例如,衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂、HIV p24衣壳蛋白抑制剂)、药代动力学增强剂、基于免疫的疗法(例如Pd-1调节剂、Pd-L1调节剂、Toll样受体调节剂、IL-15激动剂)、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(例如, Fab衍生物)(包括靶向HIVgp120或gp41的那些)、用于HIV的组合药物、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整联蛋白拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、Retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3结合非整联蛋白1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、PI3K抑制剂、如公开于如下文献中的那些的化合物:WO2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、WO2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、US20140221380(Japan Tobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(GileadSciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO 2012/003498(Gilead Sciences),以及WO 2013/006792(Pharma Resources),及其他用于治疗HIV的药物,以及其组合。
在某些实施方式中,另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。
在某些实施方式中,式(I)的化合物配制成片剂,其可任选地含有一种或多种可用于治疗HIV的其它化合物。在某些实施方式中,片剂可以含有用于治疗HIV的另一种活性成分,例如HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。
在某些实施方式中,这样的片剂适合于每天一次给药。在某些实施方式中,另外的治疗剂选自以下的一种或多种:
(1)组合药物,其选自(依发韦仑+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、(利匹韦林+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、(艾维雷韦+考西司他+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、多替拉韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、多替拉韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定、多替拉韦+利匹韦林、硫酸阿扎那韦+考西司他、地瑞那韦+考西司他、依发韦仑+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐+恩曲他滨+考西司他+艾维雷韦、Vacc-4x+罗米地新、地瑞那韦+替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐+恩曲他滨+考西司他、APH-0812、拉替拉韦+拉米夫定、(洛匹那韦+利托那韦)、硫酸阿扎那韦+利托那韦、(齐多夫定+拉米夫定,AZT+3TC)、(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定,ABC+3TC)、(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定,ABC+AZT+3TC)、(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨,TDF+FTC)、替诺福韦+拉米夫定和拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯;
(2)HIV蛋白酶抑制剂,选自氨普那韦、阿扎那韦、福沙那韦、福沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、布瑞那韦、地瑞那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)和TMC-310911;
(3)HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂,选自地拉韦啶、甲磺酸地拉韦啶、奈韦拉平、依曲韦林、达匹韦林、多拉韦林、利匹韦林、依发韦仑、KM-023、VM-1500、香菇多糖(lentinan)和AIC-292;
(4)HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂,选自和EC(地达诺新,ddl)、齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、辛沙夫定、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、氨多索韦、艾夫他滨、阿洛夫定、phosphazid、福齐夫定替酯(fozivudine tidoxil)、阿立他滨、氨多索韦、KP-1461、福沙夫定替酯(fosalvudinetidoxil)、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯和festinavir;
(5)HIV整合酶抑制剂,选自姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、拉替拉韦、艾维雷韦、多替拉韦和卡替拉韦;
(6)HIV非催化位点,或变构的,整合酶抑制剂(NCINI),选自CX-05168、CX-05045和CX-14442;
(7)HIV gp41抑制剂,选自恩夫韦肽、西夫韦肽(sifuvirtide)和艾博卫泰(albuvirtide);
(8)HIV进入抑制剂,选自塞尼韦罗(cenicriviroc);
(9)HIV gp120抑制剂,选自Radha-108(Receptol)和BMS-663068;
(10)CCR5抑制剂,选自阿拉韦罗、维立韦罗、马拉韦罗、塞尼韦罗、PRO-140、Adaptavir(RAP-101)、TRB-220(TAK-220)和vMIP(Haimipu);
(11)CD4附着抑制剂,选自伊巴珠单抗;
(12)CXCR4抑制剂,选自普乐沙福、ALT-1188、vMIP和Haimipu;
(13)药代动力学增强剂,选自考西司他和利托那韦;
(14)基于免疫的治疗,选自dermaVir、白细胞介素-7、lexgenleucel-T(VRX-496)、plaquenil(羟氯喹)、proleukin(阿地白介素,IL-2)、干扰素α、干扰素α-2b、干扰素α-n3、聚乙二醇化干扰素α、干扰素γ、羟基脲、霉酚酸酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-2、IL-2XL、IL-12、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、toll-样受体调节剂(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13)、林托莫德和IR-103;
(15)HIV疫苗,选自肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、病毒样颗粒疫苗(假病毒疫苗)、CD4衍生肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、PEP-6409、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、multiclade DNA重组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、VRC-HIV MAB060-00-AB、AVX-101、Tat Oyi疫苗、AVX-201、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、多价-ICLC佐剂化疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、AGS-004、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、Ad35-GRIN/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、Vichrepol、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、ThV-01、TUTI-16、VGX-3300、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、TL-01、SAV-001、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR和DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505);
(16)HIV抗体,双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(例如Fab衍生物),包括BMS-936559、TMB-360和靶向HIV gp120或gp41的那些,其选自巴维昔单抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、KD-247、PGT145、PGT121、MDX010(伊匹单抗)、VRC01、A32、7B2、10E8和VRC07;
(17)潜伏反转剂,选自组蛋白去乙酰酶抑制剂,如罗米地新、伏立诺他、帕比司他;蛋白酶体抑制剂如Velcade;蛋白激酶C(PKC)激活剂例如Indolactam、Prostratin、IngenolB和DAG-内酯、离子霉素、GSK-343、PMA、SAHA、BRD4抑制剂、IL-15、JQ1、disulfram和两性霉素B;
(18)HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂,选自偶氮二甲酰胺;
(19)HIV成熟抑制剂,选自BMS-955176和GSK-2838232;
(20)PI3K抑制剂,选自伊德利塞(idelalisib)、AZD-8186、布帕利塞(buparlisib)、CLR-457、匹替利司(pictilisib)、来那替尼、利戈舍替(rigosertib)、利戈舍替钠、EN-3342、TGR-1202、阿吡利塞(alpelisib)、度维利塞(duvelisib)、UCB-5857、他司利塞(taselisib)、XL-765、吉达利塞(gedatolisib)、VS-5584、可泮利塞(copanlisib)、CAI乳清酸盐、哌立福新、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕奴利塞(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、匹拉利塞(pilaralisib)、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索诺利塞(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301和CLR-1401;
(21)以下文献中公开的化合物:WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2013/006738(GileadSciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US20140221380(JapanTobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO 2013/006792(Pharma Resources)、WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(GileadSciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO2012/003498(Gilead Sciences);和
(22)用于治疗HIV的其它药物,选自TR-452、MK-8591、REP 9、CYT-107、阿拉泊韦、NOV-205、IND-02、美腾法林、PGN-007、Acemannan、Gamimune、SCY-635、Prolastin、1,5-二咖啡酰奎宁酸、BIT-225、RPI-MN、VSSP、Hlviral、IMO-3100、SB-728-T、RPI-MN、VIR-576、HGTV-43、MK-1376、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF基因疗法、BlockAide和PA-1050040(PA-040)。
在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种另外的治疗剂组合。在其它实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种另外的治疗剂组合。在进一步的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种另外的治疗剂组合。所述一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自同一治疗剂类别的不同治疗剂,和/或它们可以选自不同类别的治疗剂。在特定的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶的非核苷抑制剂组合。在另一特定的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在进一步的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV逆转录酶的核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂组合。
在具体的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种或四种或更多种另外的治疗剂组合,所述另外的治疗剂选自:拉替拉韦、(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨,TDF+FTC)、马拉韦罗、恩夫韦肽、(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定,ABC+3TC)、(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定,ABC+AZT+3TC)、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、(艾维雷韦+考西司他+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、利匹韦林、盐酸利匹韦林、(利匹韦林+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、考西司他、(依发韦仑+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、阿扎那韦、硫酸阿扎那韦、多替拉韦、艾维雷韦、(洛匹那韦+利托那韦)、利托那韦、恩曲他滨、硫酸阿扎那韦+利托那韦、地瑞那韦、拉米夫定、Prolastin、福沙那韦、福沙那韦钙、依发韦仑、(齐多夫定+拉米夫定,AZT+3TC)、依曲韦林、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、干扰素、去羟肌苷、司他夫定、茚地那韦、硫酸茚地那韦、替诺福韦+拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、阿地白介素、扎西他滨、替拉那韦、氨普那韦、地拉韦啶、甲磺酸地拉韦啶、Radha-108(Receptol)、Hlviral、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、依发韦仑+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、phosphazid、拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
在具体的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在具体的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在具体的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂组合。
在具体的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂和第二另外的治疗剂组合,其中所述第二另外的治疗剂是恩曲他滨。
在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。本文中公开的化合物(例如,式(I)的化合物)可以以该化合物的任何剂量(例如,10mg至1000mg的化合物、10mg至500mg或75mg至100mg的化合物)与本文中公开的药剂组合,如同每种剂量组合具体和单独地列出一样。
在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。本文中公开的化合物(例如,式(I)的化合物)可以以该化合物的任何剂量(例如,10mg至1000mg的化合物、10mg至500mg或75mg至100mg的化合物)与本文中公开的药剂组合,如同每种剂量组合具体和单独地列出一样。
在某些实施方式中,当本文中公开的化合物与如上所述的一种或多种另外的治疗剂组合时,组合物的组分作为同时或顺序的方案施用。当顺序施用时,组合可以在两次或更多次施用中施用。
在某些实施方式中,本文中公开的化合物在单位剂型中与一种或多种另外的治疗剂组合用于同时施用于患者,例如作为用于口服施用的固体剂型。
在某些实施方式中,本文中公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂一起施用。本文中公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文中公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂,使得治疗有效量的本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂同时存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物,例如在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文公开的化合物。例如,在一些实施方式中,首先施用单位剂量的本文中公开的化合物,然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者,在其它实施方式中,首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂,随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文中公开的化合物。在一些实施方式中,首先施用单位剂量的本文中公开的化合物,然后在一段时间(例如1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其它实施方式下,首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂,随后在一段时间(例如1-12小时)后施用单位剂量的本文中公开的化合物。
在某些实施方式中,提供了用于治疗或预防具有HIV感染或处于HIV感染的风险中的人的HIV感染的方法,包括与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种或者一种至三种)另外的治疗剂组合向人施用治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中,提供了用于治疗具有HIV感染或处于HIV感染的风险中的人的HIV感染的方法,包括与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种或者一种至三种)另外的治疗剂组合向人施用治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中,提供了包含与一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种或者一种至三种)另外的治疗剂组合的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在某些实施方式中,本公开提供了用于治疗HIV感染的方法,包括与治疗有效量的一种或多种适合于治疗HIV感染的另外的治疗剂组合向需要的患者施用治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种另外的治疗剂组合。在其它的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种另外的治疗剂组合。在进一步的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种另外的治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自相同治疗剂类别的不同治疗剂,和/或它们可以选自不同治疗剂类别。
HIV联合疗法的施用
在某些实施方式中,本文中公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂一起施用。本文中公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文中公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂,使得治疗有效量的本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂同时存在于患者体内。当顺序施用时,该组合可以在两次或更多次施用中施用。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物。例如,可以在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文公开的化合物。在一些实施方式中,首先施用单位剂量的本文中公开的化合物,然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者,首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂,随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文中公开的化合物。在其它的实施方式中,首先施用单位剂量的本文中公开的化合物,然后在一段时间(例如1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在再其它的实施方式中,首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂,随后在一段时间(例如1-12小时)后施用单位剂量的本文中公开的化合物。
在某些实施方式中,本文中公开的化合物在单位剂型中与一种或多种另外的治疗剂组合用于同时施用于患者,例如作为用于口服施用的固体剂型。
在某些实施方式中,式(I)的化合物配制成片剂,其可任选地含有一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物。在某些实施方式中,片剂可以含有用于治疗HIV的另一种活性成分,例如HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。
在某些实施方式中,这样的片剂适合于每天一次给药。
HIV联合疗法
在以上实施方式中,另外的治疗剂可以是抗-HIV剂。例如,在一些实施方式中,另外的治疗剂选自用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其它药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIVvif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整联蛋白拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3结合非整联蛋白1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗及其组合。
HIV组合药物
组合药物的实例包括(依发韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨);(利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨);(艾维雷韦、考西司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨);(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨;TDF+FTC);地瑞那韦、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨和考西司他;依发韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯;拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯;替诺福韦和拉米夫定;替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨;替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林;替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和恩曲他滨;替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨和利匹韦林;替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨、考西司他和艾维雷韦;(齐多夫定和拉米夫定;AZT+3TC);(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定;ABC+3TC);(洛匹那韦和利托那韦);(多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定);(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定;ABC+AZT+3TC);阿扎那韦和考西司他;硫酸阿扎那韦和考西司他;硫酸阿扎那韦和利托那韦;地瑞那韦和考西司他;多替拉韦和利匹韦林;多替拉韦和盐酸利匹韦林;多替拉韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定;拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定;拉替拉韦和拉米夫定;doravirine、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯;doravirine、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯;洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定;Vacc-4x和罗米地新;及APH-0812。
其它HIV药物
用于治疗HIV的其它药物的实例包括乙酰吗喃、阿拉泊韦、BanLec、去铁酮、Gamimune、metenkefalin、纳曲酮、Prolastin、REP9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎尼酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基团疗法、MazF基团疗法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGC-007、SCY-635、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo和VIR-576。
HIV蛋白酶抑制剂
HIV蛋白酶抑制剂的实例包括氨普那韦、阿扎那韦、brecanavir、地瑞那韦、福沙那韦、福沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169和TMC-310911。
HIV逆转录酶抑制剂
HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂的实例包括达匹韦林、地拉韦啶、甲磺酸地拉韦啶、多拉韦林、依发韦仑、依曲韦林、香菇多糖、奈韦拉平、利匹韦林、AIC-292、KM-023和VM-1500。
HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂的实例包括阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、和VIDEX(地达诺新,ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、censavudine、去羟肌苷、艾夫他滨、festinavir、福沙夫定替酯、福齐夫定替酯、拉米夫定、phosphazid、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定和KP-1461。
HIV整合酶抑制剂
HIV整合酶抑制剂的实例包括艾维雷韦、姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、拉替拉韦、多替拉韦、JTK-351和卡替拉韦。
HIV非催化位点,或变构,整合酶抑制剂(NCINI)的实例包括CX-05045、CX-05168、T-169和CX-14442。
HIV进入抑制剂
HIV进入(融合)抑制剂的实例包括塞尼韦罗、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。
CCR5抑制剂的实例包括阿拉韦罗、维立韦罗、马拉韦罗、塞尼韦罗、PRO-140、adaptavir(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、TD-0680和vMIP(Haimipu)。
gp41抑制剂的实例包括艾博卫泰、恩夫韦肽和西夫韦肽。
CD4附着抑制剂的实例包括伊巴珠单抗。
gp120抑制剂的实例包括Radha-108(receptol)和BMS-663068。
CXCR4抑制剂的实例包括普乐沙福和vMIP(Haimipu)。
HIV成熟抑制剂
HIV成熟抑制剂的实例包括BMS-955176和GSK-2838232。
潜伏反转剂
潜伏反转剂的实例包括组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂如velcade、蛋白激酶C(PKC)激活剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、PMA、SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸,或辛二酰,苯胺和异羟肟酸)、IL-15、JQ1、disulfram、两性霉素B和GSK-343。
HDAC抑制剂的实例包括罗米地辛、伏立诺他和帕比司他。
PKC激活剂的实例包括indolactam、prostratin,ingenol B和DAG-内酯。
衣壳抑制剂
衣壳抑制剂的实例包括衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂如偶氮二甲酰胺和HIV p24衣壳蛋白抑制剂。
基于免疫的疗法
基于免疫的疗法的实例包括toll-样受体调节剂如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13;程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂;程序性死亡配体1(Pd-L1)调节剂;IL-15激动剂;DermaVir;白介素-7;plaquenil(羟氯喹);proleukin(阿地白介素,IL-2);干扰素α;干扰素α-2b;干扰素α-n3;聚乙二醇化干扰素α;干扰素γ;羟基脲;霉酚酸酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF);利巴韦林;聚合物聚乙烯亚胺(PEI);gepon;林托莫德;IL-12;WF-10;VGV-1;MOR-22;GS-9620;BMS-936559;和IR-103。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的实例包括伊德利塞、阿吡利塞、布帕利塞、CAI乳清酸盐、可泮利塞、度维利塞、吉达利塞、来那替尼、帕奴利塞、哌立福新、匹替利司、匹拉利塞、甲磺酸普喹替尼、利戈舍替、利戈舍替钠、索诺利塞、他司利塞、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765和ZSTK-474。
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白
靶向HIV gp120或gp41的那些的实例包括巴维昔单抗、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010(伊匹单抗)、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、MGD-014和VRC07。
药代动力学增强剂
药代动力学增强剂的实例包括考西司他和利托那韦。
另外的治疗剂
另外的治疗剂的实例包括WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(GileadSciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2014/100323(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US 2014/0221378(Japan Tobacco)、US 2014/0221380(Japan Tobacco)、WO 2009/062285(BoehringerIngelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792(PharmaResources)、US 20140221356(Gilead Sciences)、WO 2013/091096(BoehringerIngelheim)和U.S.20100143301(Gilead Sciences)中公开的化合物。
HIV疫苗
HIV疫苗的实例包括肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、CD4衍生肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120HIV-1亚型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、multiclade DNA重组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、VRC-HIV MAB060-00-AB、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、多价-ICLC佐剂化疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001和病毒样颗粒疫苗如假病毒颗粒疫苗。
HIV联合疗法
在具体的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合,该另外的治疗剂选自(依发韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨);(利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨);(艾维雷韦、考西司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨);(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨;TDF+FTC);阿德福韦;阿德福韦双特戊酯;考西司他;恩曲他滨;替诺福韦;替诺福韦二吡呋酯;富马酸替诺福韦二吡呋酯;替诺福韦艾拉酚胺;替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐;(多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定);多替拉韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定;拉替拉韦;拉替拉韦和拉米夫定;马拉韦罗;恩夫韦肽;(洛匹那韦和利托那韦);(齐多夫定和拉米夫定;AZT+3TC);(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定;ABC+3TC);(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定;ABC+AZT+3TC);利匹韦林;盐酸利匹韦林;硫酸阿扎那韦和考西司他;阿扎那韦和考西司他;地瑞那韦和考西司他;阿扎那韦;硫酸阿扎那韦;多替拉韦;艾维雷韦;利托那韦;硫酸阿扎那韦和利托那韦;地瑞那韦;拉米夫定;prolastin;福沙那韦;福沙那韦钙;依发韦仑;依曲韦林;奈非那韦;甲磺酸奈非那韦;干扰素;去羟肌苷;司他夫定;茚地那韦;硫酸茚地那韦;替诺福韦和拉米夫定;齐多夫定;奈韦拉平;沙奎那韦;甲磺酸沙奎那韦;阿地白介素;扎西他滨;替拉那韦;氨普那韦;地拉韦啶;甲磺酸地拉韦啶;Radha-108(receptol);Hlviral;拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯;依发韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯;phosphazid;拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定;阿巴卡韦;和硫酸阿巴卡韦。
在具体的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶的非核苷抑制剂组合。在另一具体的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV逆转录酶的核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂组合。
在具体的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在具体的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在具体的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂组合。
在具体的实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂和第二另外的治疗剂组合,其中所述第二另外的治疗剂是恩曲他滨。
本文中公开的化合物(例如,任何式(I)的化合物)可以以式(I)化合物的任何剂量(例如,50mg-1000mg的化合物)与一种或多种另外的治疗剂组合。
在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。本文中公开的化合物(例如,式(I)的化合物)可以以该化合物的任何剂量(例如,50mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合,如同每种剂量组合具体和单独地列出一样。
在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中,本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。本文中公开的化合物(例如,式(I)的化合物)可以以该化合物的任何剂量(例如,50mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合,如同每种剂量组合具体和单独地列出一样。
在一个实施方式中,提供了包含与一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种或者一种至三种)另外的治疗剂组合的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒。
试剂盒和制品
本公开涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒。该试剂盒可以进一步包含使用说明,例如,用于抑制HIV逆转录酶,如用于治疗HIV感染或AIDS或者作为研究工具。使用说明一般是书面指示,虽然包含指示的电子存储介质(例如,磁盘或光盘)也是可接受的。
本公开还涉及包含含有任何式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一个或多个容器的药盒。任选地,与这种容器相关的可以是管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通告,该通告反映政府机构对于制造、使用或销售用于人类施用的批准。各种成分(如果具有超过一种成分)可以包装在单独的容器中或一些成分可以在允许交叉反应性和保存期的情况下在一个容器中组合。试剂盒可以是单位剂型、大包装(例如,多剂量包装)或亚单位剂量。试剂盒也可以包括化合物的多个单位剂量和使用说明且以足以在药房(例如,医院药房和制剂药房)中存储和使用的量包装。
也公开了在用于本文所述的方法中的合适包装中包含单位剂量的任何式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制品。合适的包装是本领域中已知的且包括,例如,小瓶、器皿、安瓿、瓶、罐、软包装等。制品可以进一步灭菌和/或密封。
本公开还涉及可用于制备所述化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
提供了通常已知可用于合成所公开的化合物的化学合成方案和条件的许多一般参考文献是可得的(参见,例如,Smith,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,7th edition,Wiley-Interscience,2013)。
如本文所述的化合物可以通过本领域已知的任何方法纯化,包括色谱方式,如高效液相色谱(HPLC)、制备型薄层色谱、快速柱色谱和离子交换色谱。可以使用任何合适的固定相,包括正相和反相以及离子树脂。最通常地,所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见,例如,Introduction to Modern Liquid Chromatography,2nd ed.,ed.L.R.Snyder和J.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979及Thin LayerChromatography,E.Stahl(ed.),Springer-Verlag,New York,1969。
在用于制备所述化合物的任何方法过程中,保护任何相关分子上的敏感或反应性基团可能是必要和/或期望的。这可以通过标准作品如TW Greene和PGM Wuts,“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,第4版,Wiley,New York 2006中所述的常规保护基团来实现。保护基团可以在方便的后续阶段使用本领域已知的方法来移除。
现在将参考本文的一般制备的示例性合成方案和随后的具体实施例描述可用于实施方案的方法中的示例性化学实体。技术人员将认识到,为了获得本文的各种化合物,可以适当地选择起始材料使得最终期望的取代基在适当地具有或不具有保护的情况下将反应方案进行以得到期望的产物。或者,采用可以将反应方案进行下去并在适当的情况下在用期望的取代基替换的合适基团来代替最终期望的取代基可能是必要的或期望的。而且,本领域技术人员将会意识到,在下面的方案中显示的转化可以与具体的侧基基团的官能性相容的任何顺序进行。在一般方案中描述的各个反应优选地在约0℃至使用的有机溶剂的回流温度的温度下进行。除非另有说明,否则上面所定义的变量参考式(I)。
下面的方案和随后的具体实施例中描述了本公开的化合物的代表性合成。
实施方式还涉及可用于制备所述化合物或其药学上可接受的盐的过程和中间体。
提供了通常已知可用于合成所公开的化合物的化学合成方案和条件的许多一般参考文献是可得的(参见,例如,Smith,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,7th edition,Wiley-Interscience,2013)。Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,2-21(其通过引用全文合并于此)提供了硫(VI)氟化物交换的综述,其也可用于合成方案中。
如本文所述的化合物可以通过本领域已知的任何方法纯化,包括色谱方式,如高效液相色谱(HPLC)、制备型薄层色谱、快速柱色谱和离子交换色谱。可以使用任何合适的固定相,包括正相和反相以及离子树脂。最通常地,所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见,例如,Introduction to Modern Liquid Chromatography,2nd ed.,ed.L.R.Snyder和J.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979及Thin LayerChromatography,E.Stahl(ed.),Springer-Verlag,New York,1969。
在用于制备所述化合物的任何方法过程中,保护任何相关分子上的敏感或反应性基团可能是必要和/或期望的。这可以通过标准作品如TW Greene和PGM Wuts,“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,第4版,Wiley,New York 2006中所述的常规保护基团来实现。保护基团可以在方便的后续阶段使用本领域已知的方法来移除。
现在将参考本文的一般制备的示例性合成方案和随后的具体实施例描述可用于实施方案的方法中的示例性化学实体。技术人员将认识到,为了获得本文的各种化合物,可以适当地选择起始材料使得最终期望的取代基在适当地具有或不具有保护的情况下将反应方案进行以得到期望的产物。或者,采用可以将反应方案进行下去并在适当的情况下在用期望的取代基替换的合适基团来代替最终期望的取代基可能是必要的或期望的。而且,本领域技术人员将会意识到,在下面的方案中显示的转化可以与具体的侧基基团的官能性相容的任何顺序进行。在一般方案中描述的各个反应优选地在约0℃至使用的有机溶剂的回流温度的温度下进行。除非另有说明,否则上面所定义的变量参考式(I)。
下面的方案和随后的具体实施例中描述了本公开的化合物的代表性合成。
方案1显示实施方式的化合物的代表性合成。该方法与多种多样的官能性相容。
方案1
在方案1中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1、X2、X3和Q如本文中所定义。还在方案1中,如以下所讨论的,Y1a、Z1a和Z2a是用于形成式(I)中的适当键和部分的前体部分。起始材料可以获自商业来源或通过良好确立的合成过程获得。式1-D的合成在以下方案4和5中讨论。
在方案1中,发生式1-A和1-B之间的亲核取代反应以产生式1-C的化合物。式1-B的氨基与式1-A反应以置换Y1a(其是离去基团,如卤素、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)。在某些情况中,Y1a是卤素,如碘代、溴代或氯代。
继续参照方案1,发生式1-C和1-D之间的偶联反应以产生式(I)的化合物。在某些情况中,可以使用芳基卤和有机硼化合物之间的钯催化的反应(例如,Suzuki偶联反应)。对于Suzuki偶联反应,式1-C中的Z1a可以是卤化物,如碘代或溴代,且式1-D中的Z2a可以是硼酸或硼酸酯。在某些情况中,Z2a是在某些情况中,偶联步骤包括钯催化剂,如1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯或1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯。
继续参照方案1,作为式1-C和1-D之间的替代的偶联反应,可以使用有机锡化合物和芳基卤之间的钯催化的反应(例如,Stille偶联反应)以产生式(I)的化合物。对于Stille反应,式1-C中的Z1a可以是有机锡部分(-SnR4,其中R是烷基)和式1-D中的Z2a可以是卤化物,如碘代或溴代。在某些情况中,偶联步骤包括钯催化剂,如双(三叔丁基膦)钯(0)。
方案2是实施方式的化合物的另一代表性合成。该方法与多种多样的官能性相容。
方案2
在方案2中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X1、X2、X3和Q如本文中所定义。也是在方案2中,如以下所讨论的,Y1a、Z1a和Z2a是用于形成式(I)中的适当键和部分的前体部分。起始材料可以获自商业来源或通过良好确立的合成过程获得。
在方案2中,发生式2-A和2-B之间的亲核取代反应以产生式2-C的化合物。式2-B的氨基与式2-A反应以置换Y1a(其是离去基团,如卤素、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)。在某些情况中,Y1a是卤素,如碘代、溴代或氯代。
继续参照方案2,发生式2-C和2-D之间的偶联反应以产生式2-E。在某些情况中,可以使用芳基卤和有机硼化合物之间的钯催化的反应(例如,Suzuki偶联反应)。对于Suzuki偶联反应,式2-C中的Z1a可以是卤化物,如碘代或溴代,且式2-D中的Z2a可以是硼酸或硼酸酯。在某些情况中,Z2a是在某些情况中,偶联步骤包括钯催化剂,如1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯或1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯。
继续参照方案2,作为式2-C和2-D之间的替代的偶联反应,可以使用有机锡化合物和芳基卤之间的钯催化的反应(例如,Stille偶联反应)以产生式(I)的化合物。对于Stille反应,式2-C中的Z1a可以是有机锡部分(-SnR4,其中R是烷基)和式2-D中的Z2a可以是卤化物,如碘代或溴代。在某些情况中,偶联步骤包括钯催化剂,如双(三叔丁基膦)钯(0)。
继续参照方案2,发生式2-D和2-E之间的偶联反应以产生式(I)的化合物。在某些情况中,可以使用稳定的膦酸酯负碳离子和醛之间的偶联反应(例如,Horner-Wadsworth-Emmons反应)。
方案3是实施方式的化合物的另一代表性合成。该方法与多种多样的官能性相容。
方案3
在方案3中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1、X2、X3和Q如本文中所定义。也在方案3中,如以下所讨论的,Y1a、Z1a和Z2a是用于形成式(I)中的适当键和部分的前体部分。起始材料可以获自商业来源或通过良好确立的合成过程获得。式1-D的合成在以下方案4和5中讨论。
参照方案3,发生式3-A和1-D之间的偶联反应以产生式3-B。在某些情况中,可以使用芳基卤和有机硼化合物之间的钯催化的反应(例如,Suzuki偶联反应)。对于Suzuki偶联反应,式3-A中的Z1a可以是卤化物,如碘代或溴代,且式1-D中的Z2a可以是硼酸或硼酸酯。在某些情况中,Z2a是在某些情况中,偶联步骤包括钯催化剂,如1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯或1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯。
继续参照方案3,作为式3-A和1-D之间的替代的偶联反应,可以使用有机锡化合物和芳基卤之间的钯催化的反应(例如,Stille偶联反应)以产生式(I)的化合物。对于Stille反应,式1-C中的Z1a可以是有机锡部分(-SnR4,其中R是烷基)和式1-D中的Z2a可以是卤化物,如碘代或溴代。在某些情况中,偶联步骤包括钯催化剂,如双(三叔丁基膦)钯(0)。
继续参照方案3,发生式3-B和3-C之间的亲核取代反应以产生式(I)的化合物。式3-C的氨基与式3-B反应以置换Y1a(其是离去基团,如卤素、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)。在某些情况中,Y1a是卤素,如碘代、溴代或氯代。
方案4显示式1-D的代表性合成。该方法与多种多样的官能性相容。
方案4
在方案4中,R7、R8、R9、R10和Q如本文中所定义。也在方案4中,如以下所讨论的,Q1a、X1a和X2a是用于形成式1-D中的适当键和部分的前体部分。起始材料可以获自商业来源或通过良好确立的合成过程获得。
在方案4中,发生式4-A和4-B之间的偶联反应以产生式4-C。在某些情况中,可以使用芳基卤和烯烃化合物之间的钯催化的反应(例如,Heck偶联反应)。对于Heck偶联反应,式4-A中的X1a可以是卤化物,如碘代或溴代,且式4-B中的X2a可以是氢。Heck偶联反应可以在钯催化剂如与三(o-甲苯基)膦组合的乙酸钯(II)的存在下进行。
继续参照方案4,式4-A和4-C中的Q1a是式1-D(其中Z2a是硼酸或硼酸酯)中硼酸或硼酸酯的前体部分。发生式4-C的硼化反应以产生式1-D的化合物。在某些情况中,可以使用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)与芳基卤的交叉偶联反应(例如,Miyaura硼化反应)。对于Miyaura硼化反应,式4-C中的Q1a可以是卤化物,如碘代或溴代。在某些情况中,式4-C可以与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)反应以提供式1-D,其中Z2a是在某些情况中,硼化步骤包括钯催化剂,如与二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦组合的乙酸钯(II)。可以使用其它硼化反应。
方案5显示式1-D的另一代表性合成。该方法与多种多样的官能性相容。
方案5
在方案5中,R7、R8、R9、R10和Q如本文中所定义。也在方案5中,如以下所讨论的,Q1a和X1a是用于形成式1-D中的适当键和部分的前体部分。起始材料可以获自商业来源或通过良好确立的合成过程获得。
在方案5中,发生式5-A和5-B之间的偶联反应以产生式5-C。在某些情况中,可以使用稳定的膦酸酯负碳离子和醛之间的偶联反应(例如,Horner-Wadsworth-Emmons反应)。对于Horner-Wadsworth-Emmons反应,式4-A中的X1a可以是醛或酮(例如,X1a是-CHO或-C(O)R9)。
继续参照方案5,式5-A和5-C中的Q1a是式1-D(其中Z2a是硼酸)中硼酸的前体部分。发生式5-C的硼化反应以产生式1-D的化合物。在某些情况中,可以使用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)与芳基卤的交叉偶联反应(例如,Miyaura硼化反应)。对于Miyaura硼化反应,式5-C中的Q1a可以是卤化物,如碘代或溴代。在某些情况中,式5-C可以与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)反应以提供式1-D,其中Z2a是在某些情况中,硼化步骤包括钯催化剂,如与二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦组合的乙酸钯(II)。可以使用其它硼化反应。
因此和如本文中更详细地描述的,本公开涉及制备本公开的化合物的方法,该方法包括:
因此和如本文中更详细地描述的,本公开涉及制备本公开的化合物的方法,该方法包括:
在某些情况中,以上方法还包括形成本公开的化合物的盐的步骤。实施方式涉及本文中所述的其它方法;且涉及通过本文中所述的任何方法制备的产物。
除非另有说明,本实施方式的方法和技术一般地按照本领域中公知的和在整个本说明书中引用和讨论的各种一般和更特别的参考文献中描述的常规方法进行。参见,例如,Loudon,Organic Chemistry,5th edition,New York:Oxford University Press,2009;Smith,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,7th edition,Wiley-Interscience,2013。
缩写和缩略语的列表
缩写-含义
Ac-乙酰基
B2pin2-4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)
bs-宽单峰
℃-摄氏度
d-二重峰
DCM-二氯甲烷
dd-双二重峰
DIPEA-N,N-二异丙基乙胺
DMF-N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲亚砜
dppf-1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
dtbpf-1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁
EC50-半最大有效浓度
Equiv/eq-当量
Et-乙基
EtOH-乙醇
g-克
HPLC-高效液相色谱
hrs/h-小时
Hz-赫兹
J-耦合常数
LCMS-液相色谱-质谱
M-摩尔浓度
m-多重峰
m/z-质荷比
M+-质量峰
Me-甲基
mg-毫克
MHz-兆赫
min-分钟
mL-毫升
mM-毫摩尔浓度
mm-毫米
mmol-毫摩尔
mol-摩尔
MS-质谱
MW-微波
nM-纳摩尔浓度
NMP-N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR-核磁共振
P(oTol)3-三(o-甲苯基)膦
P(t-Bu)3-三-叔丁基膦
Pd2(dba)3-三(二亚苄基丙酮)钯(0)
q-四重峰
quant-定量的
Rf-保留因子
RT/rt/r.t.-室温
s-单峰
sat.-饱和的
SPhos-二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦
t-三重峰
TFA-三氟乙酸
TMS-三甲基甲硅烷基
Tr/tr-保留时间
UV-紫外线
wt.-重量
Xantphos-(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)
δ-化学位移
μL-微升
μM-微摩尔浓度
μmol-微摩尔
以下实施例仅是说明性的且不意图以任何方式限制本公开。除非另外说明,制备型HPLC在Gilson HPLC***上使用21.2×250mm 10微米C18 Phenomenex Gemini半制备型柱和具有0.1%三氟乙酸的梯度0-100%乙腈水溶液流动相以20mL/min的流速进行。
所有制备的化合物的化学名称使用ChemBioDraw 12.0软件产生。
尽管以下实施例中的结构作为特定几何异构体绘制,但特定几何异构体(例如,E或Z异构体)或E和Z异构体的比率可以在实施例的标题和/或描述中指明以表示实施例的结果。
以下方法用于以下实施例中描述的某些化合物的纯化和表征。
LCMS方法1-Phenomenex Gemini-NX 3u C18100×2mm3微米柱,具有0.1%甲酸的乙腈,具有0.1%甲酸的水;0min-7.0min0-100%ACN,流速0.5mL/min.
LCMS方法3-Kinetex 2.6μ C18 100A,50x 3.00mm柱;具有0.1%甲酸的乙腈,具有0.1%甲酸的水;梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.8min 100%ACN,1.8min-1.85min 100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN;流速1.8mL/min。
实施例1
(E)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物1
步骤1:4-((8-溴喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物1a)的合成
8-溴-2-氯喹唑啉(1.0g,4.10mmol,Ark Pharm Inc,AK-27609)和4-氰基苯胺(533mg,4.52mmol,Sigma-Aldrich)在异丙醇(15mL)中的混合物在回流下加热15小时。固体产物过滤并用冷异丙醇洗涤两次(2x 10mL)。产物空气干燥以提供标题化合物1a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.47(s,1H),8.41(d,J=8.8Hz,2H),8.28(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),8.06(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.44(t,J=7.8Hz,1H).HRMS:(ESI+)C15H10N4Br[M+H]计算值325.00834,实测值325.00821。LCMS(m/z)325.0[M+H],Tr=4.69min(LCMS方法1)。
步骤2:(E)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物1b)的合成
向2,5-二溴-1,3-二甲基苯(2640mg,10mmol,Oakwood Products,Inc.-018507)在无水乙腈(25mL)中的溶液添加乙酸钯(II)(112mg,0.5mmol)、丙烯腈(531mg,10mmol)、三(o-甲苯基)膦(131mg,0.5mmol)和三乙胺(4mL,30mmol),然后混合物用氩吹扫和在110℃下加热2小时。反应混合物通过Celite过滤且过滤垫用四氢呋喃(10mL)洗涤。滤液蒸发,然后用乙酸乙酯(50mL)重新溶解。溶液用水(50mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(50mL)反萃取。合并的有机物用盐水(30mL)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤并减压浓缩以得到粗残留物。该残留物经历硅胶色谱(异己烷中0-20%乙酸乙酯的梯度)以提供粗产物,其在声波浴中用己烷(10mL)处理10分钟。产物从溶液沉淀并通过过滤收集。固体用冷己烷洗涤以提供化合物1b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J=16.6Hz,1H),7.12(s,2H),5.84(d,J=16.6Hz,1H),2.42(s,6H).LCMS(m/z)无MS信号,Tr=2.78min(LCMS方法2)。
步骤3:(E)-3-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯腈(化合物1c)的合成
化合物1b(391mg,1.66mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(630mg,2.48mmol)、碳酸钾(687mg,5mmol)、乙酸钯(II)(19mg,0.08mmol)和二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(SPhos,85mg,0.21mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物用氩吹扫和在100℃下加热1小时。反应混合物通过Celite过滤且过滤垫用四氢呋喃(10mL)洗涤。滤液蒸发,然后用乙酸乙酯(50mL)重新溶解。溶液用水(50mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(50mL)反萃取。合并的有机物用盐水(30mL)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤并减压浓缩以得到粗残留物,其通过硅胶色谱(异己烷中0-20%乙酸乙酯的梯度)纯化以提供化合物1c。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J=16.6Hz,1H),7.00(s,2H),5.84(d,J=16.6Hz,1H),2.39(s,6H),1.37(s,12H).LCMS(m/z)284.3[M+H],Tr=2.85min(LCMS方法2)。
步骤4:(E)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物1)的合成
化合物1a(50mg,0.15mmol)、化合物1c(129mg,0.45mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷复合)(100mg,0.12mmol)、碳酸钾(64mg,0.45mmol)和乙酸铜(I)(19mg,0.15mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物用氩吹扫和在100℃下加热15小时。溶剂减压下除去且粗混合物进行硅胶色谱(异己烷中0-30%乙酸乙酯的梯度)。粗产物然后在HPLC上再次纯化(制备柱Phenomenex Gemini 10微米C18,250x 21.2mm,10mL/min,水中10-100%乙腈的梯度)以提供标题化合物1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.50(s,1H),8.09(d,J=7.8Hz,1H),7.70–7.87(m,4H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.61(s,2H),7.40(d,J=8.8Hz,2H),6.62(d,J=16.7Hz,1H),1.94(s,6H).HRMS:(ESI+)C26H20N5[M+H]计算值402.17132,实测值402.17126.LCMS(m/z)402.2[M+H],Tr=4.91min(LCMS方法1)。
实施例2
(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物2
步骤1:(E)-3-(4-(4-氨基-2-氯喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物2a)的合成
8-溴-2-氯喹唑啉-4-胺(129mg,0.5mmol,Ark Pharm Inc,AK-28702)、化合物1c(184mg,0.65mmol)、磷酸三钾(159mg,0.75mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(65mg,0.10mmol)的混合物在氩气下溶解于N,N-二甲基甲酰胺:水混合物(85:15,40mL)中。反应加热到80℃持续30分钟。反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层并用盐水洗涤两次,在硫酸镁上干燥,添加0.5体积当量的己烷且这一混合物通过2cm硅胶层过滤,硅胶层用另外的乙酸乙酯洗涤。合并的有机物减压浓缩且残留物在声波浴中用***处理。固体产物过滤并用***洗涤两次和用己烷洗涤一次以提供标题化合物2a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(bs,2H),8.28(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.66-7.52(m,3H),7.43(s,2H),6.46(d,J=16.7Hz,1H),1.86(s,6H).LCMS(m/z)335.2[M+H],Tr=2.48min(LCMS方法2)。
步骤2:(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物2)的合成
化合物2a(100mg,0.30mmol)、4-氰基苯胺(46mg,0.388mmol,Sigma-Aldrich)和氯化氢的1,4-二噁烷溶液(4M,7μL,0.03mmol)在无水N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物在120℃下加热2小时。反应混合物冷却到室温并添加三乙基胺(0.1mL,0.72mmol)。在15分钟后,添加水(5mL),且固体产物过滤并用水洗涤。粗残留物溶解于二氯甲烷和***的混合物(1:1,5mL)中,且然后在声波浴中处理3分钟。固体化合物过滤并用***(5mL)洗涤以提供标题化合物2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.18(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.74(d,J=16.7Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.51(s,2H),7.48(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),7.34(dd,J=8.2,7.1Hz,1H),7.26(d,J=8.9Hz,2H),6.54(d,J=16.7Hz,1H),1.91(s,6H).HRMS:(ESI+)C26H21N6[M+H]计算值417.1822,实测值417.1820.LCMS(m/z)417.2[M+H],Tr=4.68min(LCMS方法1)。
实施例3
(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲腈-化合物3
步骤1:4-((4-氨基-8-溴喹唑啉-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲腈盐酸盐(化合物3a)的合成
8-溴-2-氯喹唑啉-4-胺(259mg,1mmol,Ark Pharm Inc,AK-28702)和4-氨基-2-甲氧基苯甲腈(222mg,1.5mmol,Ark Pharm Inc,AK-77827)在异丙醇(7mL)中的混合物在微波中180℃下加热8小时。反应混合物冷却到室温,且固体产物过滤并用冷异丙醇洗涤,和然后用***和己烷洗涤以提供化合物3a的HCl盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J=8.1Hz,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.37-7.04(m,5H),3.99(s,3H).LCMS(m/z)370.3[M+H],Tr=2.43min(LCMS方法2)。
步骤2:(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物3)的合成
化合物3a(50mg,0.14mmol)、化合物1c(76mg,0.27mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷复合)(33mg,0.04mmol)、磷酸三钾(86mg,0.41mmol)和乙酸铜(I)(2mg,0.01mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物用氩吹扫并在120℃下加热3小时。反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层并用盐水洗涤两次,在硫酸镁上干燥,添加1体积当量的己烷且这一混合物通过3cm硅胶层过滤,硅胶层用另外的乙酸乙酯洗涤。合并的有机物减压浓缩且粗混合物进行硅胶色谱(异己烷中5-50%乙酸乙酯的梯度)。产物然后通过反相色谱(具有0.1%三氟乙酸的5-100%乙腈水溶液)再纯化以提供化合物3的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(bs,1H),7.74-7.65(m,2H),7.62-7.42(m,5H),7.30(d,J=9.0Hz,2H),7.26-6.95(m,1H),6.53(d,J=17.0Hz,1H),3.41(s,3H),1.93(s,6H).LCMS(m/z)447.4[M+H],Tr=2.39min(LCMS方法2)。
实施例4
(E)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物4
步骤1:4-((8-溴-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物4a)的合成
8-溴-2-氯-6-氟喹唑啉(500mg,1.91mmol,Ark Pharm Inc,AK-93358)和4-氨基苯甲腈(250mg,2.12mmol,Sigma-Aldrich)在无水N-甲基吡咯烷酮中的混合物在微波中200℃下加热5小时。反应混合物冷却到室温并进行硅胶色谱(异己烷中5-50%乙酸乙酯的梯度)以提供标题化合物4a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),9.37(s,1H),8.32(d,J=8.7Hz,2H),8.26(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),7.86(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),7.78(d,J=8.7Hz,2H).LCMS(m/z)343.0[M+H],Tr=4.72min(LCMS方法1)。
步骤2:(E)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物4)的合成
化合物4a(50mg,0.14mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(40mg,0.16mmol)、醋酸钾(60mg,0.61mmol)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷复合)(50mg,0.061mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物用氩吹扫并在100℃下加热1小时。化合物1b(33mg,0.14mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷复合)(50mg,0.061mmol)和碳酸钾(90mg,0.65mmol)的混合物添加到反应混合物。反应混合物加热到100℃持续5小时,冷却到室温,减压下浓缩并进行硅胶色谱(异己烷中5-50%乙酸乙酯的梯度)。粗产物然后在HPLC上再次纯化(制备柱Phenomenex Gemini 10微米C18,250x 21.2mm,10mL/min,水中10-100%乙腈的梯度)以提供标题化合物4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.82-7.76(m,2H),7.72(s,1H),7.68(d,J=8.9Hz,2H),7.58(s,2H),7.36(d,J=8.9Hz,2H),6.60(d,J=16.7Hz,1H),1.92(s,6H).LCMS(m/z)420.1[M+H],Tr=4.85min(LCMS方法1)。
实施例5
(E)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物5(混合物E/Z=4/1)
步骤1:4-((8-(2,6-二氟-4-甲酰基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物5a)的合成
化合物1a(40mg,0.12mmol)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(66mg,0.24mmol,Sigma-Aldrich)和氟化钾(24mg,0.4mmol)在四氢呋喃/水混合物(10:1,10mL)中的混合物用氩吹扫,且添加三(二亚苄基丙酮)钯(0)(68mg,0.07mmol),接着添加三叔丁基膦(36μL,0.14mmol)。这一混合物在80℃下加热4小时。溶剂减压下除去且残留物通过硅胶色谱(异己烷中20-80%乙酸乙酯的梯度)纯化以提供标题化合物5a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),10.15(s,1H),9.51(s,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.03(d,J=7.0Hz,1H),7.90(d,J=6.9Hz,2H),7.83(d,J=8.8Hz,2H),7.67-7.58(m,1H),7.53(d,J=8.8Hz,2H).LCMS(m/z)387.1[M+H],Tr=4.67min(LCMS方法1)。
步骤2:(E)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物5)(混合物E/Z=4/1)的合成
碳酸铯(1.5g,4.6mmol)添加到化合物5a(70mg,0.18mmol)和二乙基(氰基甲基)膦酸酯(32μL,0.2mmol)在无水二氯甲烷(25mL)中的溶液且溶剂在30℃下减压下缓慢除去。所得反应混合物允许在室温下静置过夜。二氯甲烷添加到残留物并固体过滤。溶剂在减压下除去且残留物通过HPLC(制备柱Phenomenex Gemini 10微米C18,250x 21.2mm,10mL/min,水中10-100%乙腈的梯度)纯化以提供作为E/Z异构体4/1的混合物的标题化合物5。E异构体的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),9.49(s,1H),8.16-8.12(m,1H),8.0(d,J=7.3Hz,1H),7.87-7.83(m,3H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.63–7.58(m,1H),7.56–7.52(m,2H),6.81(d,J=16.7Hz,1H).LCMS(m/z)410.1[M+H],Tr=4.76min(LCMS方法1)。
实施例6
(E)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-((环丙基甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物6
步骤1:8-溴-2-氯-N-(环丙基甲基)喹唑啉-4-胺(化合物6a)的合成
环丙基甲胺(95μL,1.1mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.35mL,2mmol)添加到8-溴-2,4-二氯喹唑啉(278mg,1mmol,Ark Pharm Inc.,AK-28703)在异丙醇(5mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌30分钟。固体产物过滤并用水(2x5mL)和戊烷(3x5mL)洗涤以得到标题化合物6a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.30(dd,J=8.3Hz,J=1.3Hz,1H),8.12(dd,J=7.7Hz,J=1.3Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),3.41-3.35(m,2H),1.23-1.11(m,1H),0.52-0.45(m,2H),0.34-0.28(m,2H).HRMS:(ESI+)C12H12N3BrCl[M+H]计算值311.9898,实测值311.9898.LCMS(m/z)312.0[M+H],Tr 4.59min(LCMS方法1)。
步骤2:4-((8-溴-4-((环丙基甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈盐酸盐(化合物6b)的合成
化合物6a(156mg,0.5mmol)和4-氨基苯甲腈(71mg,0.6mmol,Sigma-Aldrich)在异丙醇(5mL)中的混合物在微波中180℃下加热2小时。反应混合物冷却到室温,且固体产物过滤并用冷异丙醇洗涤两次和然后用戊烷洗涤三次以提供化合物6b的HCl盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J=7.7Hz,1H),8.15-7.99(m,3H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.33(t,J=7.9Hz,1H),3.53-3.45(m,2H),1.30-1.17(m,1H),0.54-0.48(m,2H),0.37-0.32(m,2H).HRMS:(ESI+)C19H17N5Br[M+H]计算值394.0662,实测值394.0661.LCMS(m/z)394.0[M+H],Tr 4.29min(LCMS方法1)。
步骤3:(E)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-((环丙基甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物6)的合成
化合物6b(65mg,0.15mmol)、化合物1c(64mg,0.23mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷复合)(37mg,0.05mmol)和碳酸钾(104mg,0.75mmol)在1,4-二噁烷和水的混合物(10:1,5mL)中的混合物用氩吹扫并在100℃下加热1小时。溶剂在减压下除去且残留物通过硅胶色谱(异己烷中20-40%乙酸乙酯的梯度)纯化以提供标题化合物6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.39(t,J=5.6Hz,1H),8.24-8.13(m,2H),7.74-7.69(m,2H),7.51(s,2H),7.46(dd,J=7.2Hz,J=1.4Hz,1H),7.35(t,J=8.2Hz,1H),7.26(d,J=8.9Hz,2H),6.54(d,J=16.7Hz,1H),3.47-3.43(m,2H),1.90(s,6H),1.30-1.21(m,1H),0.53-0.47(m,2H),0.35-0.30(m,2H).HRMS:(ESI+)C30H27N6[M+H]计算值471.2292,实测值471.2292.LCMS(m/z)471.2[M+H],Tr 4.05min(LCMS方法1)。
实施例7
(E)-4-((4-(丁基氨基)-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物7
步骤1:8-溴-N-丁基-2-氯喹唑啉-4-胺(化合物7a)的合成
n-丁基胺(109μL,1.1mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.35mL,2mmol)添加到8-溴-2,4-二氯喹唑啉(278mg,1mmol,Ark Pharm Inc.,AK-28703)在异丙醇(5mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌30分钟。固体产物过滤并用水(2x5mL)和戊烷(3x5mL)洗涤以得到标题化合物7a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.27(dd,J=8.3Hz,J=1.2Hz,1H),8.12(dd,J=7.7Hz,J=1.2Hz,1H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),3.55-3.48(m,2H),1.66-1.57(m,2H),1.41-1.31(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H).HRMS:(ESI+)C12H14N3BrCl[M+H]计算值314.0054,实测值314.0055.LCMS(m/z)314.0[M+H],Tr 4.76min(LCMS方法1)。
步骤2:4-((8-溴-4-(丁基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈盐酸盐(化合物7b)的合成
化合物7a(157mg,0.5mmol)和4-氨基苯甲腈(71mg,0.6mmol,Sigma-Aldrich)在异丙醇(5mL)中的混合物在微波中180℃下加热2小时。反应混合物冷却到室温且固体产物过滤并用冷异丙醇洗涤两次和然后用戊烷洗涤三次以提供化合物7b的HCl盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J=7.8Hz,1H),8.21-7.79(m,3H),7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),3.65-3.63(m,2H),1.74-1.59(m,2H),1.43-1.33(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H).HRMS:(ESI+)C19H19N5Br[M+H]计算值396.0818,实测值396.0816.LCMS(m/z)396.1[M+H],Tr 4.34min(LCMS方法1)。
步骤3:(E)-4-((4-(丁基氨基)-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物7)的合成
化合物7b(65mg,0.15mmol)、化合物1c(64mg,0.23mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷复合)(37mg,0.05mmol)和碳酸钾(104mg,0.75mmol)在1,4-二噁烷和水的混合物(10:1,5mL)中的混合物用氩吹扫并在100℃下加热1小时。溶剂在减压下除去且残留物通过硅胶色谱(异己烷中20-40%乙酸乙酯的梯度)纯化以提供标题化合物7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.25-8.16(m,2H),7.78-7.69(m,3H),7.51(s,2H),7.46(dd,J=7.1Hz,J=1.3Hz,1H),7.34(t,J=8.2Hz,1H),7.27(d,J=8.9Hz,2H),6.54(d,J=16.7Hz,1H),3.63-3.51(m,2H),1.90(s,6H),1.72-1.65(m,2H),1.46-1.38(m,2H),0.95(t,J=7.4Hz,3H).MS-ESI+m/z(%):473(100,M+H+),495(20,M+Na+);HRMS:(ESI+)C30H29N6[M+H]计算值473.2448,实测值473.2448.LCMS(m/z)473.3[M+H],Tr 4.14min(LCMS方法1)。
实施例8
(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物8(混合物E/Z=3/2)
步骤1:4-((4-氨基-8-溴喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物8a)的合成
8-溴-2-氯喹唑啉-4-胺(259mg,1mmol,Ark Pharm Inc,AK-28702)和4-氨基苯甲腈(130mg,1.1mmol,Sigma-Aldrich)在异丙醇(5mL)中的混合物在微波中160℃下加热3小时。反应混合物冷却到室温且固体产物过滤并用冷异丙醇和然后用***洗涤以提供化合物2a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.35(d,J=8.8Hz,2H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.01(d,J=7.5Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.16(t,J=7.8Hz,1H).HRMS:(ESI+)C15H11N5Br[M+H]计算值340.0192,实测值340.0192.LCMS(m/z)340.0[M+H],Tr=4.06min(LCMS方法1)。
步骤2:4-((4-氨基-8-(2,6-二氟-4-甲酰基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物8b)的合成
化合物8a(120mg,0.36mmol)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(285mg,1.06mmol,Sigma-Aldrich)和氟化钾(102mg,1.76mmol)在四氢呋喃/水混合物(10:1,30mL)中的混合物用氩吹扫,并添加三(二亚苄基丙酮)钯(0)(195mg,0.213mmol)和接着添加三叔丁基膦(103μL,0.43mmol)。混合物在80℃下加热4小时。溶剂减压下除去且残留物通过硅胶色谱(异己烷中20-80%乙酸乙酯的梯度)纯化以提供标题化合物8b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.56(s,1H),8.29(dd,J=8.2Hz,J=1.1Hz,2H),7.87-7.73(m,6H),7.44-7.34(m,3H).LCMS(m/z)401.9[M+H],Tr=4.28min(LCMS方法1)。
步骤3:(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物8)(混合物E/Z=3/2)的合成
碳酸铯(2.5g,7.69mmol)添加到化合物8b(74mg,0.18mmol)和二乙基(氰基甲基)膦酸酯(30μL,0.18mmol)在无水二氯甲烷(25mL)中的溶液且溶剂在30℃下减压下缓慢除去。所得反应混合物允许在室温下静置过夜。二氯甲烷添加到残留物中且固体过滤。溶剂在减压下除去且残留物通过HPLC(制备柱Phenomenex Gemini 10微米C18,250x 21.2mm,10mL/min,水中10-100%乙腈的梯度)纯化以提供作为E/Z异构体的3/2混合物的标题化合物8。对于E异构体的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.29-8.24(m,2H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.82-7.78(m,2H),7.72(d,J=7.3,2H),7.66(d,J=7.8Hz,2H),7.43-7.39(m,2H),7.38-7.33(m,1H),6.77(d,J=16.7Hz,1H).LCMS(m/z)424.9[M+H],Tr=3.46min(LCMS方法1)。
实施例9
(E)-5-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)氰基吡啶(picolinonitrile)-化合物9
步骤1:5-((4-氨基-8-溴喹唑啉-2-基)氨基)氰基吡啶(化合物9a)的合成
8-溴-2-氯喹唑啉-4-胺(500mg,1.9mmol,Ark Pharm Inc,AK-28702)和5-氨基氰基吡啶(253mg,2.1mmol,Ark Pharm Inc,AK-26123)在异丙醇(10mL)中的混合物在氩气下微波中在180℃下加热8小时。反应混合物冷却到室温,且固体产物过滤并用冷异丙醇,且然后用***和己烷洗涤以提供化合物9a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.35(dd,J=2.6,0.7Hz,1H),8.85(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),8.17(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),8.03(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),7.95-7.91(m,2H),7.23-7.10(m,2H).LCMS(m/z)343.2[M+H],Tr=2.31min(LCMS方法2)。
步骤2:(E)-5-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)氰基吡啶(化合物9)的合成
化合物9a(150mg,0.44mmol)、化合物1c(498mg,1.76mmol)、磷酸三钾(560mg,2,64mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(57mg,0.09mmol)在氩气下溶解于N,N-二甲基甲酰胺:水混合物(85:15,25mL)中。反应在90℃下加热1小时。反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层。水层用另外的乙酸乙酯洗涤。合并的有机物用盐水洗涤两次并在硫酸镁上干燥。溶剂在减压下除去且残留物通过硅胶色谱(异己烷中0-40%乙酸乙酯和甲醇(4/1)的梯度)纯化。溶剂在减压下除去且固体残留物在声波浴中用己烷/***的混合物(5:1)处理5分钟,过滤和用己烷洗涤以提供标题化合物9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.74(d,J=2.5Hz,1H),8.24-8.15(m,2H),7.72(d,J=16.7Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,3H),7.40-7.30(m,2H),6.51(d,J=16.7Hz,1H),1.90(s,6H).LCMS(m/z)418.3[M+H],Tr=2.47min(LCMS方法2)。
实施例10
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)烟腈-化合物10
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)烟腈(化合物10)的合成
化合物2a(820mg,2.45mmol)、6-氨基烟腈(875mg,7.35mmol,Ark Pharm Inc,AK-32349)、N,N-二异丙基乙基胺(2.53g,19.6mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(142mg,0.25mmol)和乙酸钯(II)(55mg,0.25mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)中。反应在密封容器中在120℃下加热4小时。反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层并用盐水洗涤两次,在硫酸镁上干燥,添加0.05体积当量的己烷且这一混合物通过2cm硅胶层过滤,硅胶层用另外的乙酸乙酯洗涤。合并的有机物减压下浓缩。粗残留物在声波浴中用***/二氯甲烷混合物(1:1)处理5分钟。固体化合物过滤并用***洗涤两次和用己烷洗涤一次以提供标题化合物10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.57(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.20(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.95(dd,J=9.0,0.8Hz,1H),7.73(d,J=16.7Hz,1H),7.55-7.51(m,3H),7.44-7.36(m,2H),6.53(d,J=16.7Hz,1H),1.90(s,6H).LCMS(m/z)418.3[M+H],Tr=1.82min(LCMS方法2)。
实施例11
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)哒嗪-3-甲腈-化合物11
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)哒嗪-3-甲腈(化合物11)的合成
化合物2a(20mg,0.06mmol)、6-氨基哒嗪-3-甲腈(22mg,0.18mmol,MatrixScientific,112287)、N,N-二异丙基乙基胺(62mg,0.47mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(3mg,0.006mmol)和乙酸钯(II)(1mg,0.006mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中。反应在密封容器中在120℃下加热1小时。反应混合物冷却到室温并通过HPLC反相色谱(具有0.1%三氟乙酸的0-100%乙腈水溶液)纯化以提供化合物11的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(bs,1H),8.09(bs,1H),7.78-7.39(m,6H),6.54(d,J=16.7Hz,1H),1.93(s,6H).LCMS(m/z)419.3[M+H],Tr=2.03min(LCMS方法2)。
实施例12
(E)-5-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)吡嗪-2-甲腈-化合物12
(E)-5-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物12)的合成
化合物2a(20mg,0.06mmol)、5-氨基吡嗪-2-甲腈(22mg,0.18mmol,Ark PharmInc,AK-21935)、N,N-二异丙基乙基胺(62mg,0.47mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(3mg,0.006mmol)和乙酸钯(II)(1mg,0.006mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中。反应在密封容器中在120℃下加热3小时。反应混合物冷却到室温并通过反相色谱(具有0.1%三氟乙酸的0-100%乙腈水溶液)纯化以提供化合物12的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(bs,1H),8.36(bs,1H),7.85-7.28(m,6H),6.59(d,J=15.6Hz,1H),1.94(s,6H).LCMS(m/z)419.3[M+H],Tr=1.89min(LCMS方法2)。
实施例13
(E)-6-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)烟腈-化合物13
步骤1:(E)-3-(4-(2-氯喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物13a)的合成
8-溴-2-氯喹唑啉(500mg,2.05mmol,Ark Pharm Inc,AK-27609)、化合物1c(776mg,2.67mmol)、磷酸三钾(633mg,3.08mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯(134mg,0.21mmol)的混合物在氩气下溶解于N,N-二甲基甲酰胺:水混合物(85:15,10mL)中。反应加热到50℃持续2小时。反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层并用盐水洗涤两次,在硫酸镁上干燥,添加0.5体积当量的己烷且这一混合物通过2cm硅胶层过滤,硅胶层用另外的己烷/乙酸乙酯混合物(1/1)洗涤。合并的有机物减压浓缩且残留物在声波浴中用***处理。固体产物过滤并用***洗涤两次和用己烷洗涤一次以提供标题化合物13a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.30(dd,J=7.1,2.5Hz,1H),7.99-7.84(m,2H),7.66(d,J=16.7Hz,1H),7.49(s,2H),6.50(d,J=16.7Hz,1H),1.85(s,6H).LCMS(m/z)320.1[M+H],Tr=1.40min(LCMS方法3)。
步骤2:(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)烟腈(化合物13)的合成
化合物13a(508mg,1.60mmol)、6-氨基烟腈(567mg,4.77mmol,Ark Pharm Inc,AK-32349)、N,N-二异丙基乙基胺(1.64g,12.71mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(93mg,0.16mmol)和乙酸钯(II)(36mg,0.16mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中。反应在密封容器中80℃下加热30分钟。反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层并用盐水洗涤两次,在硫酸镁上干燥,添加0.5体积当量的己烷且这一混合物通过2cm硅胶层过滤,硅胶层用另外的己烷/乙酸乙酯混合物(1/1)洗涤。合并的有机物减压下浓缩。粗残留物在声波浴中用***处理5分钟。固体化合物过滤并用***洗涤两次和用己烷洗涤一次以提供标题化合物13。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.52(s,1H),8.66(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.9,0.9Hz,1H),7.85-7.70(m,2H),7.65(dd,J=8.1,7.1Hz,1H),7.57-7.48(m,3H),6.56(d,J=16.7Hz,1H),1.89(s,6H).LCMS(m/z)403.2[M+H],Tr=1.48min(LCMS方法3)。
实施例14
(E)-6-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)烟腈-化合物14
步骤1:(E)-3-(4-(2-氯-6-氟喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物14a)
化合物1c(100mg,0.35mmol)、8-溴-2-氯-6-氟喹唑啉(100mg,0.38mmol,ArkPharm Inc,AK-93358)、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯(50mg,0.08mmol)和磷酸三钾一水合物(200mg,0.77mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和水(0.3mL)中的混合物在氩气下80℃下加热30分钟。反应混合物蒸发至干且残留物通过硅胶色谱纯化。其进行硅胶色谱(异己烷中0-100%乙酸乙酯的梯度)以提供化合物14a。LCMS(m/z)337.9[M+H],Tr=4.52min(LCMS方法1)。
步骤2:(E)-6-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)烟腈(化合物14)的合成
化合物14aa(100mg,0.30mmol)、6-氨基烟腈(200mg,1.68mmol,Ark Pharm Inc,AK-32349)、N,N-二异丙基乙基胺(0.5mL,2.86mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(180mg,0.31mmol)和乙酸钯(II)(40mg,0.18mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中。反应在密封容器中在100℃下加热1小时。反应混合物冷却到室温并直接通过硅胶色谱(异己烷中60-100%乙酸乙酯的梯度和然后乙酸乙酯中0-20%甲醇的梯度)纯化以提供标题化合物14。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.77(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),8.08-7.99(m,1H),7.99-7.91(m,1H),7.87(d,J=16.7Hz,1H),7.68(s,2H),7.65-7.60(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.36(d,J=8.2,Hz,1H),6.68(d,J=16.7Hz,1H),2.01(s,6H).LCMS(m/z)420.9[M+H],Tr=4.62min(LCMS方法1)。
实施例15
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-2,4-二甲基烟腈-化合物15
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-24-二甲基烟腈(化合物15)的合成
化合物2a(20mg,0.06mmol)、6-氨基-2,4-二甲基烟腈(26mg,0.18mmol,KeyOrganics Ltd,1X-0933)、N,N-二异丙基乙基胺(622mg,0.48mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(4mg,0.006mmol)和乙酸钯(II)(1mg,0.006mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中。反应在密封容器中在120℃下加热4小时。反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层并用盐水洗涤两次,在硫酸镁上干燥且这一溶液通过2cm硅胶层过滤,硅胶层用另外的乙酸乙酯洗涤。合并的有机物减压下浓缩。粗残留物在声波浴中用***处理5分钟。固体化合物过滤并用***洗涤两次和用己烷洗涤一次以提供标题化合物15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(bs,1H),9.29(bs,1H),8.44(d,J=8.0Hz,1H),7.99-7.47(m,5H),7.41-7.10(m,1H),6.55(d,J=16.7Hz,1H),2.41(bs,3H),1.96(s,6H),1.62(bs,3H).LCMS(m/z)446.4[M+H],Tr=1.19min(LCMS方法3)。
实施例16
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-甲基烟腈-化合物16
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-甲基烟腈(化合物16)的合成
化合物2a(20mg,0.06mmol)、6-氨基-2-甲基烟腈(24mg,0.18mmol,Ark PharmInc,AK-78835)、N,N-二异丙基乙基胺(622mg,0.48mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(4mg,0.006mmol)和乙酸钯(II)(1mg,0.006mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中。反应在密封容器中在120℃下加热4小时。反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层并用盐水洗涤两次,在硫酸镁上干燥且这一溶液通过2cm硅胶层过滤,硅胶层用另外的乙酸乙酯洗涤。合并的有机物减压下浓缩。粗残留物在声波浴中用***处理5分钟。固体化合物过滤并用***洗涤两次和用己烷洗涤一次以提供标题化合物16。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.55(s,1H),9.10(s,1H),8.46(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),8.19(d,J=2.2Hz,1H),7.89-7.73(m,3H),7.69(s,2H),7.32(d,J=2.2Hz,1H),6.68(d,J=16.7Hz,1H),2.37(s,3H),1.95(s,6H).LCMS(m/z)432.4[M+H],Tr=1.15min(LCMS方法3)。
实施例17
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-5-甲基烟腈-化合物17
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-5-甲基烟腈(化合物17)的合成
化合物2a(20mg,0.06mmol)、6-氨基-5-甲基烟腈(24mg,0.18mmol,Ark PharmInc,AK-25043)、N,N-二异丙基乙基胺(622mg,0.48mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(4mg,0.006mmol)和乙酸钯(II)(1mg,0.006mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中。反应在密封容器中在120℃下加热4小时。反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层并用盐水洗涤两次,在硫酸镁上干燥且这一溶液通过2cm硅胶层过滤,硅胶层用另外的乙酸乙酯洗涤。合并的有机物减压下浓缩。粗残留物在声波浴中用***处理5分钟。固体化合物过滤并用***洗涤两次和用己烷洗涤一次以提供标题化合物17。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.55(s,1H),9.10(s,1H),8.46(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),8.25-8.13(m,1H),7.91-7.72(m,3H),7.69(s,2H),7.35-7.29(m,1H),6.68(d,J=16.7Hz,1H),2.37(s,3H),1.95(s,6H).LCMS(m/z)432.4[M+H],Tr=1.19min(LCMS方法3)。
实施例18
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-4-甲基烟腈-化合物18
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-4-甲基烟腈(化合物18)的合成
化合物2a(20mg,0.06mmol)、6-氨基-4-甲基烟腈(24mg,0.18mmol,Ark PharmInc,AK-80125)、N,N-二异丙基乙基胺(622mg,0.48mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(4mg,0.006mmol)和乙酸钯(II)(1mg,0.006mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中。反应在密封容器中在120℃下加热4小时。反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层并用盐水洗涤两次,在硫酸镁上干燥且这一溶液通过2cm硅胶层过滤,硅胶层用另外的乙酸乙酯洗涤。合并的有机物减压下浓缩。粗残留物在声波浴中用***处理5分钟。固体化合物过滤并用***洗涤两次和用己烷洗涤一次以提供标题化合物18。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(bs,1H),9.55(bs,1H),9.32(bs,1H),8.48-8.37(m,1H),7.90-7.62(m,5H),7.52-7.43(m,1H),7.32-7.23(m,1H),6.69(d,J=16.7Hz,1H),2.45(s,3H),1.96(s,6H).LCMS(m/z)432.3[M+H],Tr=1.25min(LCMS方法3)。
实施例19
(E)-4-((4-氨基-6-氯-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物19
步骤1:2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸(化合物19a)的合成
2-氨基-5-氯苯甲酸(5g,29mmol,Ark Pharm Inc,AK-26989)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.4g,30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物倒入水(400mL)中且产物用***(400mL)萃取。有机相用盐水(200mL)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤并减压浓缩以提供标题化合物19a。LCMS(m/z)250.0[M+H],Tr=4.05min(LCMS方法1)。
步骤2:8-溴-6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物19b)的合成
化合物19a(5.3g,21mmol)和尿素(30g,500mmol)的混合物在200℃下加热3小时。反应混合物冷却,用甲醇(100mL)稀释且产物过滤。固体用水(50mL)和甲醇(50mL)洗涤以提供标题化合物19b。LCMS(m/z)275.0[M+H],Tr=3.32min(LCMS方法1)。
步骤3:8-溴-2,6-二氯喹唑啉-4-胺(化合物19c)的合成
化合物19b(5.3g,21mmol)、***(V)(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)的混合物在120℃下加热14小时。反应混合物冷却,倒入水(200mL)中且产物被过滤。固体真空干燥2小时,悬浮在氨的饱和乙醇溶液(50mL)中并在室温下搅拌14小时。固体产物过滤以提供标题化合物19c。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,2H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.25(d,J=2.2Hz,1H).LCMS(m/z)291.9[M+H],Tr=3.86min(LCMS方法1)。
步骤4:(E)-3-(4-(4-氨基-2,6-二氯喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物19d)的合成
化合物19c(146mg,0.5mmol)、化合物1c(170mg,0.6mmol)、磷酸三钾一水合物(230mg,1mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷复合)(65mg,0.1mmol)的混合物在氩气下溶解于N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,5.5mL)中且这一混合物在80℃下搅拌30分钟。产物通过硅胶色谱(异己烷中80-100%乙酸乙酯的梯度)分离以提供标题化合物19d。LCMS(m/z)369.0[M+H],Tr=4.30(LCMS方法1)。
步骤5:(E)-4-((4-氨基-6-氯-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物19)的合成
化合物19d(85mg,0.23mmol)、4-氨基苯甲腈(33mg,0.28mmol,Sigma-Aldrich)、乙酸钯(II)(10mg,0.046mmol)和(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(27mg,0.046mmol)的混合物在氩气下溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中。然后通过注射器添加N,N-二异丙基乙基胺(174μL,1mmol)且反应混合物在100℃下搅拌1小时。产物通过硅胶快速色谱(异己烷中40-60%乙酸乙酯的梯度)分离且然后通过反相快速色谱(5.5g C-18RediSep预填充柱,梯度5-100%的乙腈水溶液)再纯化以提供标题化合物19。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.34(d,J=2.3Hz,1H),7.74(d,J=16.7Hz,1H),7.66(d,J=8.9Hz,2H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),7.52(s,2H),7.40-7.35(m,2H),7.26(d,J=8.9Hz,2H),6.55(d,J=16.7Hz,1H),1.93(s,6H).LCMS(m/z)451.2[M+H],Tr=4.25min(LCMS方法1)。
实施例20
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)烟腈-化合物20
步骤1:2-氨基-3-溴-5-氟苯甲酸(化合物20a)的合成
2-氨基-5-氟苯甲酸(10g,65mmol,Ark Pharm Inc,AK-35193)和N-溴代琥珀酰亚胺(12g,67mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物倒入水(500mL)中,过滤固体产物并用水洗涤以提供标题化合物20a。LCMS(m/z)233.7[M+H],Tr=3.75min(LCMS方法1)。
步骤2:8-溴-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物20b)的合成
化合物20a(12g,51mmol)和尿素(20g,333mmol)的混合物在200℃下加热3小时。反应混合物冷却并用水(100mL)稀释。过滤固体产物并用甲醇(50mL)洗涤以提供标题化合物20b。LCMS(m/z)259.0[M+H],Tr=3.23min(LCMS方法1)。
步骤3:8-溴-2-氯-6-氟喹唑啉-4-胺(化合物20c)的合成
化合物20b(3g,20mmol)、***(V)(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)的混合物在120℃下加热14小时。反应混合物冷却,倒入冰水混合物(200mL)中且过滤固体产物。固体物质真空干燥2小时,悬浮在氨的饱和乙醇溶液(100mL)中并在室温下搅拌14小时。反应混合物蒸发至干且固体残留物悬浮于水中。固体产物过滤以提供标题化合物20c。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.46(s,1H),8.19(dd,J=8.3,2.7Hz,1H),8.13(dd,J=9.2,2.7Hz,1H).LCMS(m/z)275.7[M+H],Tr=3.74min(LCMS方法1)。
步骤4:(E)-3-(4-(4-氨基-2-氯-6-氟喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物20d)的合成
化合物20c(276mg,1mmol)、化合物1c(340mg,1.2mmol)、磷酸三钾一水合物(460mg,2mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷复合)(65mg,0.1mmol)的混合物在氩气下溶解于N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,11mL)中且这一混合物在80℃下搅拌30分钟。产物通过硅胶色谱(异己烷中80-100%乙酸乙酯的梯度)分离以提供标题化合物20d。LCMS(m/z)352.9[M+H],Tr=4.12min(LCMS方法1)。
步骤5:(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)烟腈(化合物20)的合成
化合物20d(176mg,0.5mmol)、6-氨基烟腈(178mg,1.5mmol,Ark Pharm Inc,AK-32349)、乙酸钯(II)(22mg,0.1mmol)和(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(58mg,0.1mmol)的混合物在氩气下溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中。然后通过注射器添加N,N-二异丙基乙基胺(348μL,2mmol)且反应混合物在100℃下搅拌1小时。产物通过硅胶色谱(异己烷中40-100%乙酸乙酯的梯度)分离且然后通过反相快速色谱(5.5g C-18RediSep预填充柱,梯度:具有0.1%TFA的5-100%乙腈水溶液)再纯化以提供标题化合物20的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(bs,1H),9.46(bs,1H),8.40-8.20(m,2H),8.02-7.84(m,1H),7.82(d,J=16.6Hz,1H),7.69(s,2H),7.51(bs,1H),7.42(bs,1H),6.69(d,J=16.6Hz,1H),1.98(s,6H).LCMS(m/z)435.8[M+H],Tr=3.45min(LCMS方法1)。
实施例21
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-基)氨基)烟腈-化合物21
步骤1:2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸(化合物21a)的合成
2-氨基-5-甲基苯甲酸(10g,66mmol,Ark Pharm,Inc AK-34555)和N-溴代琥珀酰亚胺(12g,67mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物倒入水(500mL)中,且过滤固体产物并用水洗涤以提供标题化合物21a。LCMS(m/z)229.80[M+H],Tr=3.87min(LCMS方法1)。
步骤2:8-溴-6-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物21b)的合成
化合物21a(5g,22mmol)和尿素(30g,500mmol)的混合物在200℃下加热3小时。反应混合物冷却,并用水(100mL)稀释。过滤固体产物并用甲醇(50mL)和水(50mL)洗涤以提供标题化合物21b。LCMS(m/z)254.7[M+H],Tr=3.19min(LCMS方法1)。
步骤3:8-溴-2-氯-6-甲基喹唑啉-4-胺(化合物21c)的合成
化合物21b(5g,20mmol)、***(V)(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)的混合物在120℃下加热14小时。反应混合物冷却,倒入冰水混合物(200mL)中且过滤固体产物。固体物质真空干燥2小时,悬浮在氨的饱和乙醇溶液中(100mL)并在室温下搅拌14小时。过滤固体产物以提供标题化合物21c。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,2H),8.06(d,J=1.7Hz,1H),8.01(d,J=1.7Hz,1H),2.42(s,3H).LCMS(m/z)271.8[M+H],Tr=3.65min(LCMS方法1)。
步骤4:(E)-3-(4-(4-氨基-2-氯-6-甲基喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物21d)的合成
化合物21c(273mg,1mmol)、化合物1c(340mg,1.2mmol)、磷酸三钾一水合物(460mg,2mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷复合)(65mg,0.1mmol)的混合物在氩气下溶解于N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,5.5mL)中且这一反应混合物在80℃下搅拌30分钟。产物通过硅胶色谱(异己烷中40-100%乙酸乙酯的梯度)分离以提供标题化合物21d。LCMS(m/z)348.9[M+H],Tr=4.17min(LCMS方法1)。
步骤5:(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-基)氨基)烟腈(化合物21)的合成
化合物21d(175mg,0.5mmol)、6-氨基烟腈(298mg,2.5mmol,Ark Pharm Inc,AK-32349)、乙酸钯(II)(23mg,0.1mmol)和(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(58mg,0.1mmol)的混合物在氩气下溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中。然后通过注射器添加N,N-二异丙基乙基胺(435μL,2.5mmol)且反应混合物在110℃下搅拌6小时。产物通过硅胶色谱(异己烷中40-100%乙酸乙酯的梯度)分离且然后通过反相快速色谱(5.5g C-18RediSep预填充柱,梯度:具有0.1%TFA的5-100%乙腈水溶液)再纯化以提供标题化合物21的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),9.31(s,1H),8.33-8.24(m,2H),7.82(d,J=16.7Hz,1H),7.77-7.66(m,3H),7.58-7.50(m,1H),7.45-7.36(m,1H),6.69(d,J=16.7Hz,1H),2.54(s,3H),1.96(s,6H).LCMS(m/z)432.0[M+H],Tr=3.56min(LCMS方法1)。
实施例22
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-2-基)氨基)烟腈-化合物22
步骤1:2-氨基-3-溴-5-硝基苯甲酸(化合物22a)的合成
2-氨基-5-硝基苯甲酸(5g,27mmol,Sigma-Aldrich)和N-溴代琥珀酰亚胺(6g,34mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物倒入水(500mL)中,且过滤固体产物并用水洗涤以提供标题化合物22a。LCMS(m/z)261.03[M+H],Tr=3.70min(LCMS方法1)。
步骤2:8-溴-6-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物22b)的合成
化合物22a(5g,22mmol)和尿素(20g,333mmol)的混合物在200℃下加热3小时。反应混合物冷却,并用水(100mL)稀释。过滤固体产物并用甲醇(50mL)和水(50mL)洗涤以提供标题化合物22b。LCMS(m/z)286.2[M+H],Tr=3.21min(LCMS方法1)。
步骤3:8-溴-2-氯-6-硝基喹唑啉-4-胺(化合物22c)的合成
化合物22b(5g,17mmol)、***(V)(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺(4滴)的混合物在120℃下加热14小时。反应混合物冷却,倒入冰水混合物(200mL)中且过滤固体产物。固体真空干燥2小时,悬浮在氨的饱和乙醇溶液(100mL)中并在室温下搅拌14小时。反应混合物减压下浓缩并添加水。过滤固体产物以提供标题化合物22c。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J=2.4Hz,1H),8.79(d,J=2.4Hz,1H).LCMS(m/z)303.0[M+H],Tr=3.97min(LCMS方法1)。
步骤4:(E)-3-(4-(4-氨基-2-氯-6-硝基喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物22d)的合成
化合物22c(152mg,0.5mmol)、化合物1c(170mg,0.6mmol)、磷酸三钾一水合物(230mg,1mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷复合)(33mg,0.05mmol)的混合物在氩气下溶解于N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,5.5mL)中,且这一反应混合物在80℃下搅拌7小时。产物通过硅胶色谱(异己烷中40-100%乙酸乙酯的梯度)分离以提供标题化合物22d。LCMS(m/z)379.9[M+H],Tr=4.40min(LCMS方法1)。
步骤5:(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-2-基)氨基)烟腈(化合物22)的合成
化合物22d(110mg,0.29mmol)、6-氨基烟腈(171mg,1.45mmol,Ark Pharm Inc,AK-32349)、乙酸钯(II)(13mg,0.06mmol)和(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(34mg,0.06mmol)的混合物在氩气下溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中。然后通过注射器添加N,N-二异丙基乙基胺(514μL,2.95mmol)且反应混合物在100℃下搅拌1小时。产物通过硅胶色谱(异己烷中40-100%乙酸乙酯的梯度)分离且然后通过反相快速色谱(5.5g C-18RediSep预填充柱,梯度:具有0.1%TFA的5-100%乙腈水溶液)再纯化以提供标题化合物22的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(bs,2H),7.80(d,J=16.7Hz,1H),7.77-7.50(m,7H),7.48(bs,1H),6.53(d,J=16.7Hz,1H),1.97(s,6H).LCMS(m/z)463.0[M+H],Tr=3.98min(LCMS方法1)。
实施例23
(E)-6-((4,6-二氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)烟腈-化合物23
(E)-6-((4,6-二氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)烟腈(化合物23)的合成
化合物22(20mg,0.043mmol)溶解于甲醇-乙酸混合物(10:1,2mL)中,铁粉(20mg,0.358mmol)一次性添加且反应混合物在室温下搅拌24小时。产物通过硅胶色谱分离(乙酸乙酯中10-30%甲醇的梯度)且然后通过反相快速色谱(5.5g C-18 RediSep预填充柱,梯度:具有0.1%TFA的5-100%乙腈水溶液)再纯化以提供标题化合物23的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),9.04(s,1H),8.26-8,21(m,1H),7.82(d,J=16.6Hz,1H),7.83-7.74(m,1H),7.68(s,2H),7.51(s,1H),7.38-7.32(m,1H),7.11(s,1H),6.69(d,J=16.6Hz,1H),1.98(s,6H).LCMS(m/z)433.1[M+H],Tr=3.68min(LCMS方法1)。
实施例24
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-2-基)氨基)烟腈-化合物24
步骤1:2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯甲酸(化合物24a)的合成
2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(3.95g,23.6mmol,Sigma-Aldrich)和N-溴代琥珀酰亚胺(4.2g,23.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物倒入水(400mL)中,且固体产物过滤并用水洗涤以提供标题化合物24a。LCMS(m/z)245.8[M+H],Tr=4.06min(LCMS方法1)。
步骤2:8-溴-6-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物24b)的合成
化合物24a(2.19g,8.9mmol)和尿素(12g,200mmol)的混合物在200℃下加热3小时。反应混合物冷却,并用水(100mL)稀释。固体产物过滤并用水(50mL)洗涤以提供标题化合物24b。
步骤3:8-溴-2-氯-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(化合物24c)的合成
化合物24b(2.45g,9mmol)、***(V)(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5滴)的混合物在120℃下加热14小时。反应混合物冷却,倒入冰水混合物(200mL)中且固体产物过滤。固体真空干燥2小时,悬浮在氨的饱和乙醇溶液中(100mL)并在室温下搅拌14小时。反应混合物减压下浓缩并添加水(20mL)。固体产物过滤以提供标题化合物24c。LCMS(m/z)287.7[M+H],Tr=4.33min(LCMS方法1)。
步骤4:(E)-3-(4-(4-氨基-2-氯-6-甲氧基喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物24d)的合成
化合物24c(30mg,0.1mmol)、化合物1c(34mg,0.12mmol)、磷酸三钾一水合物(46mg,0.2mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷复合)(13mg,0.02mmol)的混合物在氩气下溶解于N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,2mL)中且这一反应混合物在80℃下搅拌30分钟。产物通过硅胶色谱(异己烷中50-100%乙酸乙酯的梯度)分离以提供标题化合物24d。LCMS(m/z)364.9[M+H],Tr=4.65min(LCMS方法1)。
步骤5:(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-2-基)氨基)烟腈(化合物24)的合成
化合物24d(15mg,0.041mmol)、6-氨基烟腈(24mg,0.21mmol,Ark Pharm Inc,AK-32349)、乙酸钯(II)(4mg,0.016mmol)和(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(10mg,0.016mmol)的混合物在氩气下溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中。N,N-二异丙基乙基胺(37μL,0.21mmol)然后通过注射器添加且反应混合物在100℃下搅拌2小时。产物通过硅胶色谱(异己烷中60-100%乙酸乙酯的梯度)分离且然后通过反相快速色谱(5.5g C-18RediSep预填充柱,梯度:具有0.1%TFA的5-100%乙腈水溶液)再纯化以提供标题化合物24的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(bs,1H),11.99(bs,1H),9.46(bs,1H),9.26(bs,1H),8.28(s,1H),7.97(s,1H),7.83(d,J=16.7Hz,1H),7.70(s,2H),7.62-7.48(m,2H),7.42-7.36(m,1H),6.69(d,J=16.7Hz,1H),3.95(s,3H),1.98(s,6H).LCMS(m/z)448.0[M+H],Tr=3.95min(LCMS方法1)。
实施例25
(E)-4-((4-氨基-6-溴-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物25
步骤1:2-氨基-5-溴-3-碘苯甲酸(化合物25a)的合成
2-氨基-5-溴苯甲酸(1g,4.6mmol,Sigma-Aldrich)和N-碘代琥珀酰亚胺(1.9g,8.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物倒入水(100mL)中。固体产物过滤并用水洗涤以提供标题化合物25a。LCMS(m/z)341.9[M+H],Tr=4.53min(LCMS方法1)。
步骤2:6-溴-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物25b)的合成
化合物25a(1.2g,3.5mmol)和尿素(10g,166mmol)的混合物在200℃下加热3小时。反应混合物冷却,并用水(100mL)稀释。固体产物过滤并用甲醇(50mL)和水(50mL)洗涤以提供标题化合物25b。
步骤3:6-溴-2-氯-8-碘喹唑啉-4-胺(化合物25c)的合成
化合物25b(533g,145mmol)、***(V)(30mL)和NN-二甲基甲酰胺(3滴)的混合物在120℃下加热14小时。反应混合物冷却,倒入冰水混合物(200mL)中且固体产物过滤。固体真空干燥2小时,悬浮在氨的饱和乙醇溶液(100mL)中并在室温下搅拌14小时。反应混合物减压下浓缩并进行硅胶柱色谱(异己烷中10-50%乙酸乙酯的梯度)以提供标题化合物25c。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),6.78(bs,2H).LCMS(m/z)383.9[M+H],Tr=5.98min(LCMS方法1)。
步骤4:(E)-3-(4-(4-氨基-6-溴-2-氯喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物25d)的合成
化合物25c(120mg,0.31mmol)、化合物1c(106mg,0.37mmol)、磷酸三钾一水合物(143mg,0.62mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷复合)(40mg,0.062mmol)的混合物在氩气下溶解于N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,3mL)中且这一反应混合物在室温下搅拌24小时。反应通过添加饱和氯化铵淬灭且产物通过硅胶色谱(异己烷中30-60%乙酸乙酯的梯度)分离以提供标题化合物25d。LCMS(m/z)412.8[M+H],Tr=4.62min(LCMS方法1)。
步骤5:(E)-4-((4-氨基-6-溴-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物25)的合成
化合物25d(55mg,0.13mmol)和4-氨基苯甲腈(20mg,0.17mmol,Sigma-Aldrich)在异丙醇(2mL)中的混合物在微波条件下170℃下加热30分钟。反应混合物减压下浓缩并通过硅胶柱色谱(异己烷中0-100%乙酸乙酯的梯度)纯化以提供标题化合物25。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),7.75(d,J=16.7Hz,1H),7.68-7.63(m,3H),7.52(s,2H),7.32-7.21(m,2H),6.56(d,J=16.7Hz,1H),1.92(s,6H).LCMS(m/z)495.1[M+H],Tr=4.58min(LCMS方法1)。
实施例26
(E)-5-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)吡嗪-2-甲腈-化合物26
(E)-5-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物26)的合成
化合物20d(92mg,0.21mmol)、5-氨基吡嗪-2-甲腈(60mg,0.50mmol,Ark PharmInc,AK-21935)、N,N-二异丙基乙基胺(174μL,1.0mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(24mg,0.042mmol)和乙酸钯(II)(9mg,0.042mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中。反应在密封容器中100℃下加热7小时。反应混合物冷却到室温,通过硅胶色谱(异己烷中50-100%乙酸乙酯的梯度)纯化和然后通过反相色谱(具有0.1%三氟乙酸的5-100%乙腈水溶液)再纯化以提供化合物26的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.20(s,1H),7.74(d,J=16.7Hz,1H),7.77-7.60(m,2H),7.57(s,2H),6.56(d,J=16.7Hz,1H),1.94(s,6H).LCMS(m/z)436.9[M+H],Tr=3.59min(LCMS方法1)。
实施例27
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)哒嗪-3-甲腈-化合物27
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)哒嗪-3-甲腈(化合物27)的合成
化合物20d(92mg,0.21mmol)、6-氨基哒嗪-3-甲腈(60mg,0.50mmol,MatrixScientific,112287)、N,N-二异丙基乙基胺(174μL,1.0mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(24mg,0.042mmol)和乙酸钯(II)(9mg,0.042mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中。反应在密封容器中100℃下加热7小时。反应混合物冷却到室温,通过硅胶色谱(异己烷中50-100%乙酸乙酯的梯度)纯化且然后通过反相色谱(具有0.1%三氟乙酸的5-100%乙腈水溶液)再纯化以提供化合物27的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(bs,1H),8.06(bs,1H),7.73(d,J=16.7Hz,1H),7.71-7.58(m,2H),7.54(s,2H),6.55(d,J=16.7Hz,1H),1.93(s,6H).LCMS(m/z)436.9[M+H],Tr=3.73min(LCMS方法1)。
实施例28
(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物28
步骤1:8-溴-5-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物28a)的合成
2-氨基-3-溴-6-甲氧基苯甲酸(2g,8.1mmol,Ark Pharm Inc,AK137474)和尿素(12g,200mmol)的混合物在200℃下加热2小时。反应混合物冷却,并用水(100mL)稀释。固体产物过滤并用水(50mL)洗涤以提供标题化合物28a。
步骤2:8-溴-2-氯-5-甲氧基喹唑啉-4-胺(化合物28b)的合成
化合物28a(4.67g,17mmol)、***(V)(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)的混合物在120℃下加热14小时。反应混合物冷却,倒入冰水混合物(200mL)中且固体产物过滤。固体真空干燥2小时,悬浮在氨的饱和乙醇溶液(100mL)中并在室温下搅拌14小时。反应混合物减压下浓缩且固体残留物经历丙酮的提取。丙酮溶液在减压下浓缩以提供标题化合物28b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.26(s,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),3.98(s,3H).LCMS(m/z)288.1[M+H],Tr=3.74min(LCMS方法1)。
步骤3:(E)-3-(4-(4-氨基-2-氯-5-甲氧基喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物28c)的合成
化合物28b(100mg,0.35mmol)、化合物1c(118mg,0.42mmol)、磷酸三钾一水合物(159mg,0.69mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷复合)(23mg,0.035mmol)的混合物在氩气下溶解于N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,5mL)中且这一反应混合物在80℃下搅拌30分钟。产物通过硅胶色谱(异己烷中60-100%乙酸乙酯的梯度)分离以提供标题化合物28c。LCMS(m/z)364.9[M+H],Tr=4.38min(LCMS方法1)。
步骤4:(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物28)的合成
化合物28c(37mg,0.1mmol)、4-氨基苯甲腈(60mg,0.5mmol,Sigma-Aldrich)、乙酸钯(II)(4mg,0.02mmol)和(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(12mg,0.02mmol)的混合物在氩气下溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中。N,N-二异丙基乙基胺(87μL,0.5mmol)然后通过注射器添加且反应混合物在110℃下搅拌6小时。产物通过硅胶色谱(异己烷中50-100%乙酸乙酯的梯度)分离且然后通过反相快速色谱(5.5g C-18 RediSep预填充柱,梯度:具有0.1%TFA的5-100%乙腈水溶液)再纯化以提供标题化合物28的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90-7.65(m,3H),7.71(d,J=16.7Hz,1H),7.58-7.45(m,4H),7.07(s,1H),6.55(d,J=16.7Hz,1H),4.07(s,3H),1.95(s,6H).LCMS(m/z)447.0[M+H],Tr=3.85min(LCMS方法1)。
实施例29
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-2-基)氨基)烟腈-化合物29
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-2-基)氨基)烟腈(化合物29)的合成
化合物28c(37mg,0.1mmol)、6-氨基烟腈(60mg,0.5mmol,Ark Pharm Inc,AK-32349)、N,N-二异丙基乙基胺(87μL,0.5mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(12mg,0.02mmol)和乙酸钯(II)(4mg,0.02mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中。反应在密封容器中110℃下加热6小时。反应混合物冷却到室温,通过硅胶色谱(异己烷中50-100%乙酸乙酯的梯度)纯化和然后通过反相色谱(具有0.1%三氟乙酸的5-100%乙腈水溶液)再纯化以提供化合物29的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(bs,1H),11.92(bs,1H),9.49(s,1H),9.09(s,1H),8.27(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=16.7Hz,1H),7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.68(s,2H),7.55-7.40(m,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=16.7Hz,1H),4.13(s,3H),1.97(s,6H).LCMS(m/z)448.0[M+H],Tr=3.60min(LCMS方法1)。
实施例30
(E)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物30
步骤1:8-溴-2-氯-N-甲基喹唑啉-4-胺(化合物30a)的合成
8-溴-2,4-二氯喹唑啉(556mg,2mmol,Ark Pharm Inc.,AK-28703)溶解于6mL的乙醇中20%甲胺溶液且反应在室温下搅拌15分钟。挥发物在减压下除去且固体残留物悬浮于水中。固体产物过滤并用水(3x 5mL)和戊烷(3x 5mL)洗涤以得到标题化合物30a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J=4.7Hz,1H),8.19(dd,J=8.3Hz,J=1.2Hz,1H),8.11(dd,J=7.7Hz,J=1.2Hz,1H),7.42(t,J=7.9Hz,1H),3.00(d,J=4.3Hz,3H).HRMS:(ESI+)C9H8N3BrCl[M+H]计算值271.9585,实测值271.9585.LCMS(m/z)272.0[M+H],Tr 3.80min(LCMS方法1)。
步骤2:(E)-3-(4-(2-氯-4-(甲基氨基)喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物30b)的合成
化合物30a(110mg,0.4mmol)、化合物1c(147mg,0.52mmol)、磷酸三钾一水合物(138mg,0.6mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷复合)(26mg,0.04mmol)的混合物在氩气下溶解于N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物(85:15,5mL)中且这一反应混合物在80℃下搅拌20分钟。反应混合物减压下浓缩且产物通过硅胶色谱(异己烷中50-80%乙酸乙酯的梯度)分离以提供标题化合物30b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J=4.4Hz,1H),8.25(dd,J=8.2Hz,J=1.5Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.53(dd,J=7.2Hz,J=1.5Hz,1H),7.43(s,2H),6.46(d,J=16.7Hz,1H),3.01(d,J=4.4Hz,3H),1.85(s,6H).HRMS:(ESI+)C20H18N4Cl[M+H]计算值349.1215,实测值349.1216.LCMS(m/z)349.1[M+H],Tr 4.51min(LCMS方法1)。
步骤3:(E)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物30)的合成
化合物30b(52mg,0.15mmol)、4-氨基苯甲腈(90mg,0.75mmol,Sigma-Aldrich)、乙酸钯(II)(20mg,0.064mmol)和(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(40mg,0.064mmol)的混合物在氩气下溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中。N,N-二异丙基乙基胺(150μL,0.85mmol)然后通过注射器添加且反应混合物在110℃下搅拌3小时。反应混合物减压下浓缩且产物通过硅胶色谱(异己烷中80-100%乙酸乙酯的梯度)分离且然后通过反相快速色谱(5.5g C-18 RediSep预填充柱,梯度:0-100%乙腈水溶液)再纯化以提供标题化合物30。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.31(d,J=4.3Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.77-7.70(m,3H),7.51(s,2H),7.46(d,J=7.5Hz,1H),7.35(t,J=7.7Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,2H),6.54(d,J=16.7Hz,1H),3.06(d,J=4.3Hz,3H),1.90(s,6H).HRMS:(ESI+)C27H23N6[M+H]计算值431.1979,实测值431.1977.LCMS(m/z)431.2[M+H],Tr 3.67min(LCMS方法1)。
实施例31
(E)-6-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)烟腈-化合物31
(E)-6-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)烟腈(化合物31)的合成
化合物30b(52mg,0.15mmol)、6-氨基烟腈(90mg,0.75mmol,Ark Pharm Inc,AK-32349)、乙酸钯(II)(20mg,0.064mmol)和(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(40mg,0.064mmol)的混合物在氩气下溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中。N,N-二异丙基乙基胺(150μL,0.85mmol)然后通过注射器添加且反应混合物在110℃下搅拌4小时。反应混合物减压下浓缩且产物通过硅胶色谱(异己烷中80-100%乙酸乙酯的梯度)分离且然后通过反相快速色谱(5.5g C-18 RediSep预填充柱,梯度:具有0.1%三氟乙酸的0-100%乙腈水溶液)再纯化以提供标题化合物31的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),12.28(s,1H),10.13(s,1H),8.41(d,J=8.4Hz,1H),8.29(d,J=8.8Hz,1H),7.88-7.80(m,2H),7.80-7.72(m,1H),7.71(s,2H),7.59-7.49(m,1H),7.46-7.41(m,1H),6.70(d,J=16.7Hz,1H),3.21(d,J=4.4Hz,3H),1.96(s,6H).HRMS:(ESI+)C26H22N7[M+H]计算值432.1931,实测值432.1929.LCMS(m/z)432.2[M+H],Tr 3.53min(LCMS方法1)。
实施例32
(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物32
步骤1:4-((4-氨基-8-(三甲基锡烷基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物32a)的合成
在氩气下向8a(1000mg,2.94mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(200mg,0.17mmol)在无水二噁烷(5mL)中的混合物添加六甲基二锡(1mL,4.82mmol)。反应混合物在氩气下加热到100℃持续14小时,然后冷却到室温并直接通过硅胶色谱(异己烷中25-50%乙酸乙酯的梯度)纯化以提供标题化合物32a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.08-8.18(m,3H),7.73(d,J=9.9Hz,1H),7.64(d,J=8.9Hz,2H),7.51(bs,2H),7.20-7.28(m,1H),0.36(s,9H).LCMS(m/z)424.0[M-H],Tr=4.84min(LCMS方法1)。
步骤2:(E)-3-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物32b)的合成
在氩气下0℃下向4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛(24.5g,100mmol,Ark Pharm Inc.,AK-34641)和二乙基氰基甲基膦酸酯(18.6g,105mmol)在无水2-甲基四氢呋喃(400mL)中的溶液缓慢添加叔丁醇钾(12.3g,110mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时和然后在室温下3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释且用水洗涤两次和用盐水洗涤一次。有机层在MgSO4上干燥且通过3cm硅胶层过滤,硅胶层用另外的乙酸乙酯洗涤。合并的有机物减压浓缩且固体残留物在声波浴用己烷/***混合物(1/3)处理3分钟。固体产物过滤并用己烷洗涤以提供标题化合物32b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J=16.7Hz,1H),7.06(s,2H),6.65(d,J=16.7Hz,1H),3.87(s,6H).LCMS(m/z)no MS signal,Tr 2.50min(LCMS方法2)。
步骤3:(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物32)的合成
化合物32a(20mg,0.047mmol)、化合物32b(20mg,0.075mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(20mg,0.039mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在氩气下100℃下加热2小时。反应混合物减压浓缩,通过硅胶色谱(异己烷中50-100%乙酸乙酯的梯度)纯化且然后通过反相快速色谱(5.5g C-18 RediSep预填充柱,梯度:具有0.1%TFA的0-100%乙腈水溶液)再纯化以提供标题化合物32的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(bs,1H),9.72-9.53(m,2H),7.88–7.83(m,2H),7.77(d,J=16.7Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,2H),7.58(bs,1H),7.54(bs,1H),7.41–7.34(m,1H),7.16(s,2H),6.76(d,J=16.7Hz,1H),3.72(s,6H).LCMS(m/z)449.0[M+H],Tr=3.48min(LCMS方法1)。
实施例33
(E)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物33
步骤1:4-((8-(三甲基锡烷基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物33a)的合成
在氩气下向1a(1000mg,3.07mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(200mg,0.17mmol)在无水二噁烷(5mL)中的混合物添加六甲基二锡(1mL,4.82mmol)。反应混合物在氩气下加热到110℃持续4小时,然后冷却到室温并直接通过硅胶色谱(异己烷中0-30%乙酸乙酯的梯度)纯化以提供标题化合物33a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.47(s,1H),8.34(d,J=8.8Hz,1H),8.31-8.24(m,2H),8.09-8.02(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.60-7.51(m,1H),0.05(s,9H).LCMS(m/z)409.0[M+H],Tr=5.54min(LCMS方法1)。
步骤2:(E)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物33)的合成
化合物33a(20mg,0.048mmol)、化合物32b(20mg,0.075mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(20mg,0.039mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在氩气下100℃下加热2小时。反应混合物减压浓缩,通过硅胶色谱(异己烷中0-50%乙酸乙酯的梯度)纯化且然后通过反相快速色谱(5.5g C-18 RediSep预填充柱,梯度:具有0.1%TFA的0-100%乙腈水溶液)再纯化以提供标题化合物33的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.40(s,1H),7.96(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.78-7.85(m,3H),7.71(dd,J=7.2,1.4Hz,1H),7.44-7.54(m,3H),7.21(s,2H),6.77(d,J=16.7Hz,1H),3.62(s,6H).LCMS(m/z)433.98[M+H],Tr=4.39min(LCMS方法1)。
实施例34
(E)-6-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)氨基)烟腈-化合物34
步骤1:8-溴-2-氯喹唑啉-4(3H)-酮(化合物34a)的合成
氢氧化钠水溶液(30mL,0.2M,6mmol)添加到8-溴-2,4-二氯喹唑啉(556mg,2mmol,Ark Pharm Inc.,AK-28703)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌0.5小时。然后反应混合物用冰乙酸酸化到pH=5并减压浓缩。添加水且固体产物过滤并用水(3x 20ml)洗涤以提供标题化合物34a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),8.15(d,J=7.8Hz,1H),8.09(d,J=7.8Hz,1H),7.42-7.51(m,1H).HRMS:(ESI+)C8H4ON2BrClNa[M+Na]计算值280.9088,实测值280.9089.LCMS(m/z)259.0[M+H],Tr 3.58min(LCMS方法1)。
步骤2:(E)-3-(4-(2-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物34b)的合成
化合物34a(74mg,0.28mmol)、化合物1c(120mg,0.42mmol)、磷酸三钾一水合物(200mg,0.87mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷复合)(30mg,0.05mmol)的混合物在氩气下溶解于N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,3.3mL)中且这一混合物在80℃下搅拌2小时。产物通过硅胶色谱(异己烷中0-100%乙酸乙酯的梯度)分离以提供标题化合物34b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(bs,1H),8.16(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.67-7.51(m,3H),7.43(s,2H),6.46(d,J=16.7Hz,1H),1.88(s,6H).LCMS(m/z)336.1[M+H],Tr=4.24(LCMS方法1)。
步骤3:(E)-6-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)氨基)烟腈(化合物34)的合成
化合物34b(80mg,0.24mmol)、6-氨基烟腈(200mg,1.68mmol,Ark Pharm Inc,AK-32349)、乙酸钯(II)(20mg,0.09mmol)和(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(100mg,0.17mmol)的混合物在氩气下溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中。N,N-二异丙基乙基胺(1mL,5.7mmol)然后通过注射器添加且反应混合物在100℃下搅拌1小时。产物通过硅胶快速色谱(异己烷中0-100%乙酸乙酯的梯度)分离且然后通过反相快速色谱(5.5g C-18RediSep预填充柱,梯度:具有0.1%三氟乙酸的0-100%乙腈水溶液)再纯化以提供化合物34的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(bs,1H),10.26(bs,1H),8.74(bs,1H),8.10(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.94-7.81(m,1H),7.69(d,J=16.7Hz,1H),7.59-7.36(m,5H),6.51(d,J=16.7Hz,1H),1.94(s,6H).LCMS(m/z)418.9[M+H],Tr=4.11min(LCMS方法1)。
实施例35
(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二乙基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物35
步骤1:(E)-3-(4-溴-3,5-二乙基苯基)丙烯腈(化合物35a)的合成
向2,5-二溴-1,3-二乙基苯(2920mg,10mmol,Oakwood Products,Inc.-034265)在无水乙腈(25mL)中的溶液添加乙酸钯(II)(224mg,1mmol)、丙烯腈(1060mg,20mmol)、三(o-甲苯基)膦(913mg,3mmol)和三乙基胺(4mL,30mmol),然后混合物用氩气吹扫并在70℃下加热3小时。反应混合物通过Celite过滤且过滤垫用四氢呋喃(10mL)洗涤。滤液蒸发,然后用乙酸乙酯(50mL)重新溶解。溶液用水(50mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(50mL)反萃取。合并的有机物用盐水(30mL)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤并减压浓缩以得到粗残留物。其进行硅胶色谱(异己烷中0-20%乙酸乙酯的梯度)以提供标题化合物35a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J=16.6Hz,1H),7.12(s,2H),5.86(d,J=16.6Hz,1H),2.79(q,J=7.5Hz,4H),1.22(t,J=7.5Hz,6H).LCMS(m/z)无MS信号,Tr=3.07min(LCMS方法2)。
步骤2:(E)-3-(3,5-二乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯腈(化合物35b)的合成
化合物35a(300mg,1.14mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(432mg,1.70mmol)、碳酸钾(471mg,3.4mmol)、乙酸钯(II)(13mg,0.06mmol)和二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(SPhos,58mg,0.14mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物用氩吹扫和在100℃下加热2小时。反应混合物通过Celite过滤且过滤垫用四氢呋喃(10mL)洗涤。滤液蒸发,然后用乙酸乙酯(50mL)重新溶解。溶液用水(50mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(50mL)反萃取。合并的有机物用盐水(30mL)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤并减压浓缩以得到粗残留物,其通过硅胶色谱(异己烷中0-15%乙酸乙酯的梯度)纯化以提供化合物35b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J=16.6Hz,1H),7.04(s,2H),5.85(d,J=16.6Hz,1H),2.67(q,J=7.6Hz,4H),1.38(s,12H),1.20(t,J=7.6Hz,6H).LCMS(m/z)无MS信号,Tr=3.07min(LCMS方法2)。
步骤3:(E)-3-(4-(4-氨基-2-氯喹唑啉-8-基)-3,5-二乙基苯基)丙烯腈(化合物35c)的合成
8-溴-2-氯喹唑啉-4-胺(90mg,0.35mmol,Ark Pharm Inc,AK-28702)、化合物35b(130mg,0.42mmol)、磷酸三钾(96mg,0.45mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯(23mg,0.04mmol)的混合物在氩气下溶解于N,N-二甲基甲酰胺:水混合物(80:20,5mL)中。反应在80℃下加热60分钟。反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层并用盐水洗涤两次,在硫酸镁上干燥,添加1体积当量的己烷且这一混合物通过2cm硅胶层过滤,硅胶层用另外的乙酸乙酯洗涤。合并的有机物减压浓缩且残留物在声波浴中用己烷处理。固体产物过滤并用己烷洗涤两次以提供标题化合物35c。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(bs,2H),8.29(dd,J=7.2,2.5Hz,1H),7.67(d,J=16.7Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.46(s,2H),6.52(d,J=16.7Hz,1H),2.22-2.01(m,4H),0.91(t,J=7.5Hz,6H).LCMS(m/z)363.3[M+H],Tr=2.68min(LCMS方法2)。
步骤4:(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二乙基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物35)的合成
化合物35c(40mg,0.11mmol)、4-氰基苯胺(18mg,0.154mmol,Sigma-Aldrich)和在1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4M,3μL,0.011mmol)在无水N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的混合物在氩气下120℃下加热12小时。反应混合物冷却到室温并直接通过HPLC反相色谱(梯度:具有0.1%三氟乙酸的0-100%乙腈水溶液)纯化以提供化合物35的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57-9.84(m,1H),9.82-8.84(m,2H),8.27(bs,1H),7.86-7.22(m,7H),6.62(d,J=16.8Hz,1H),2.40-1.98(m,4H),0.94(t,J=7.2Hz,6H).LCMS(m/z)445.4[M+H],Tr=2.59min(LCMS方法2)。
实施例36
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二乙基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)烟腈-化合物36
(E)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二乙基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)烟腈(化合物36)的合成
化合物35c(40mg,0.11mmol)、6-氨基烟腈(53mg,0.44mmol,Ark Pharm Inc,AK-32349)、N,N-二异丙基乙基胺(28mg,0.22mmol)和[(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-二苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-二苯基)]钯(II)甲磺酸盐(9mg,0.011mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中。反应在密封容器中在120℃下加热4小时。反应混合物冷却到室温并直接通过HPLC反相色谱(梯度:具有0.1%三氟乙酸的0-100%乙腈水溶液)纯化以提供化合物36的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(bs,1H),12.09(bs,1H),9.62(bs,1H),9.38(bs,1H),8.46(d,J=8.2Hz,1H),8.37-8.15(m,1H),7.94-7.83(m,2H),7.80-7.66(m,3H),7.56-7.27(m,2H),6.76(d,J=16.7Hz,1H),2.40-2.01(m,4H),0.94(t,J=7.5Hz,6H).LCMS(m/z)446.4[M+H],Tr=1.98min(LCMS方法2)。
实施例37
(E)-1-(2-((4-氰基苯基)氨基)-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-4-基)脲-化合物37
(E)-1-(2-((4-氰基苯基)氨基)-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-4-基)脲(化合物37)的合成
化合物2(42mg,0.10mmol)悬浮于无水二氯甲烷(2mL)中,且N,N-二异丙基乙基胺(0.1mL,0.57mmol)添加到悬浮液中,接着逐滴添加光气(0.5mL,甲苯中的20%溶液)。混合物在50℃下搅拌1小时。另一部分的N,N-二异丙基乙基胺(0.1mL,0.57mmol)和光气(0.2mL,甲苯中的20%溶液)添加到反应混合物且这一混合物在50℃再搅拌1小时。混合物冷却到室温并添加饱和氨水(1mL)。挥发物在减压下除去且粗残留物使用水中50-100%乙腈的梯度通过HPLC(HPLC制备柱Phenomenex Gemini 10u,C18,250x 21.2mm,10mL/min)纯化以提供标题化合物37。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(bs,1H),8.26-8.07(m,1H),7.78-7.65(m,3H),7.62-7.45(m,3H),7.44-7.30(m,3H),7.29-7.16(m,3H),6.43(d,J=16.7Hz,1H),1.81(s,6H).LCMS(m/z)460.3[M+H],Tr=3.98min(LCMS方法1)。
实施例38
(E)-4-((4-氨基-8-(4-(1-氰基丙-1-烯-2-基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物38
步骤1:4-溴-3,5-二甲基苯甲酸(化合物38a)的合成
4-溴-3,5-二甲基苯甲腈(630mg,3mmol,Ark Pharm Inc,AK-44760)溶解于乙醇(1mL)中,并添加8M氢氧化钠溶液(5mL)且这一反应混合物在密封容器中120℃下搅拌12小时。反应混合物用水(100mL)稀释并用***(2x 50mL)洗涤,水层用浓盐酸酸化(到pH=3)并用***(2x 100mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥并减压浓缩以提供标题化合物38a。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.72(s,2H),2.41(s,6H)。
步骤2:1-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙酮(化合物38b)的合成
化合物38a(100mg,0.44mmol)悬浮于无水1,4-二噁烷(5mL)中并在氩气下逐滴添加甲基锂(0.8mL,***中的1.6M溶液)。混合物在室温下搅拌1小时。反应通过添加甲醇(10mL)淬灭并减压浓缩。固体残留物用乙酸乙酯(3x 10mL)提取。合并的有机溶液减压下浓缩以提供标题化合物38b。LCMS(m/z)227.0[M+H],Tr=4.65min(LCMS方法1)。
步骤3:(E)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丁-2-烯腈和(Z)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丁-2-烯腈(化合物38c和化合物38d)的合成
化合物38b(95mg,0.42mmol)和二乙基(氰基甲基)膦酸酯(70μL,0.40mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)中。添加碳酸铯(1g,3.07mmol)且溶液在30℃下缓慢地减压浓缩。所得固体允许在室温下静置4小时。二氯甲烷添加到残留物且固体过滤。溶剂在减压下除去且粗产物使用异己烷中0-10%乙酸乙酯的梯度通过硅胶色谱纯化以提供标题化合物38c,LCMS(m/z)250.0[M+H],Tr=5.01min(LCMS方法1);和标题化合物38d,LCMS(m/z)250.0[M+H],Tr=4.48min(LCMS方法1)。
步骤4:(E)-4-((4-氨基-8-(4-(1-氰基丙-1-烯-2-基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物38)的合成
化合物32a(20mg,0.047mmol)、化合物38c(20mg,0.080mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(20mg,0.039mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在氩气下100℃下加热14小时。反应混合物减压浓缩,通过硅胶色谱(异己烷中50-100%乙酸乙酯的梯度)纯化和然后在HPLC(制备柱Phenomenex Gemini 10微米C18,250x 21.2mm,10mL/min,水中10-100%乙腈的梯度)上再纯化以提供标题化合物38。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.23(bs,1H),7.83-7.72(m,2H),7.60-7.29(m,7H),6.17(q,J=1.0Hz,1H),2.52-2.51(m,3H),1.96(s,6H).LCMS(m/z)430.9[M+H],Tr=3.83min(LCMS方法1)。
实施例39
(Z)-4-((4-氨基-8-(4-(1-氰基丙-1-烯-2-基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物39
(Z)-4-((4-氨基-8-(4-(1-氰基丙-1-烯-2-基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物39)的合成
化合物32a(20mg,0.047mmol)、化合物38d(18mg,0.072mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(20mg,0.039mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在氩气下100℃下加热14小时。反应混合物减压浓缩,通过硅胶色谱(异己烷中50-100%乙酸乙酯的梯度)纯化和然后在HPLC(制备柱Phenomenex Gemini 10微米C18,250x 21.2mm,10mL/min,水中10-100%乙腈的梯度)上再纯化以提供标题化合物38。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.22(bs,1H),7.84-7.71(m,4H),7.62-7.29(m,5H),5.89-5.79(m,1H),2.36(d,J=1.5Hz,3H),1.97(s,6H).LCMS(m/z)430.9[M+H],Tr=3.76min(LCMS方法1)。
实施例40
4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物40(混合物E/Z=1/1)
步骤1:4-溴-3,5-二甲基苯甲醛(化合物40a)的合成
4-溴-3,5-二甲基苯甲腈(2g,9.57mmol,Ark Pharm Inc,AK-44760)在二氯甲烷(25mL)中的混合物冷却到-62℃。逐滴添加二异丁基氢化铝的溶液(1M,二氯甲烷中,11mL)且反应静置以在2小时过程中达到室温。之后,添加盐酸的5%水溶液(10mL)且反应混合物加热到回流持续30分钟。然后,反应混合物用二氯甲烷稀释,用盐水洗涤。有机层在氯化钙上干燥。溶剂在减压下除去且粗产物进行硅胶色谱(异己烷中0-10%乙酸乙酯的梯度)以提供标题化合物40a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),7.57(s,2H),2.50(s,6H).HRMS:(TOF CI+)C9H10BrO[M+H]计算值212.9915,实测值212.9913.LCMS(m/z)213.0[M+H],Tr=4.59min(LCMS方法1)。
步骤2:3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2-甲基丙烯腈(化合物40b)混合物E/Z=1/1的合成
化合物40a(100mg,0.47mmol)和二乙基(1-氰基乙基)膦酸酯(70μL,0.40mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)中。添加碳酸铯(1g,3.07mmol)且溶液在30℃下缓慢减压浓缩。所得固体允许在室温下静置4小时。二氯甲烷添加到残留物且固体进行过滤。溶剂在减压下除去且粗产物使用异己烷中0-10%乙酸乙酯的梯度通过硅胶色谱纯化以提供作为E/Z异构体的1:1混合物的标题化合物40b。LCMS(m/z)250.0[M+H],Tr=5.07和5.10min(LCMS方法1)。
步骤4:4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物40)混合物E/Z=1/1的合成
化合物32a(20mg,0.047mmol)、化合物40b(20mg,0.080mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(20mg,0.039mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在氩气下100℃下加热8小时。反应混合物减压浓缩,通过硅胶色谱(异己烷中50-100%乙酸乙酯的梯度)纯化且然后在HPLC(制备柱Phenomenex Gemini 10微米C18,250x 21.2mm,10mL/min,水中10-100%乙腈的梯度)上再纯化以提供作为E/Z异构体的1:1混合物的标题化合物40。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.82-7.74(m,2H),7.64-7.23(m,7H),2.23-2.19(m,3H),1.96(s,6H).LCMS(m/z)430.8[M+H],Tr=3.86min(LCMS方法1)。
实施例41
(E)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物41
步骤1:4-((8-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物41a)的合成
化合物34a(260mg,1mmol)和4-氨基苯甲腈(130mg,1.1mmol,Sigma-Aldrich)在异丙醇(5mL)中的混合物在微波中130℃下加热30分钟。反应混合物冷却到室温并添加***(10mL)。固体产物过滤并用***(3x 20mL)洗涤以提供标题化合物41a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(bs,1H),9.41(bs,1H),8.11(d,J=8.8Hz,2H),8.04-7.96(m,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.19(t,J=7.8Hz,1H).HRMS:(ESI+)C15H10ON4Br[M+H]计算值341.0033,实测值341.0033.LCMS(m/z)341.1[M+H],Tr 4.52min(LCMS方法1)。
步骤2:(E)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物41)的合成
化合物41a(68mg,0.2mmol)、化合物1c(85mg,0.3mmol)、磷酸三钾(92mg,0.4mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯(26mg,0.04mmol)的混合物在氩气下溶解于N,N-二甲基甲酰胺:水混合物(85:15,40mL)中。反应加热到80℃持续3小时。反应混合物减压下浓缩且残留物通过硅胶色谱(异己烷中50-80%乙酸乙酯的梯度)纯化和然后通过HPLC反相色谱(梯度:具有0.1%三氟乙酸的5-100%乙腈水溶液)再纯化以提供化合物41的TFA盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(bs,1H),9.15(bs,1H),8.05(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.75(d,J=16.7Hz,1H),7.57(dd,J=7.3,1.6Hz,1H),7.53(s,2H),7.48-7.29(m,6H),6.56(d,J=16.7Hz,1H),1.93(s,6H).LCMS(m/z)418.3[M+H],Tr=2.72min(LCMS方法2)。
实施例42
(E)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙烯腈-化合物1b的可选合成
(E)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物1b)的可选合成
在0℃下伴随搅拌向二乙基氰基甲基膦酸酯(266mg,1.5mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液添加叔丁醇钾(168mg,1.5mmol),持续30分钟。之后,在室温下将四氢呋喃(10mL)中的化合物40a(212mg,1mmol)逐滴添加到反应混合物中且反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水淬灭。添加乙酸乙酯且有机层用盐水洗涤,在无水氯化钙上干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(异己烷中0-20%乙酸乙酯的梯度)纯化以提供标题化合物1b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J=16.6Hz,1H),7.12(s,2H),5.84(d,J=16.6Hz,1H),2.42(s,6H).LCMS(m/z)无MS信号,Tr=2.78min(LCMS方法2)。
实施例43
4-((4-氨基-8-溴喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物8a的可选合成
步骤1:3-溴-2-((三苯基膦烯(triphenylphosphoranylidene))氨基)苯甲腈(化合物43a)的合成
三苯基膦(10.65g,40.6mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液在0℃下缓慢地用溴(6.49g,40.6mmol)处理5分钟。然后添加三乙基胺(8.22g,81.2mmol),接着添加2-氨基-3-溴苯甲腈(4.00g,20.3mmol,Abblis,AB1000095)。然后,移除冰浴且反应混合物在室温下搅拌8小时。反应混合物倒到水上并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机物用盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。溶剂在减压下除去且残留物进行硅胶色谱(异己烷中0-30%乙酸乙酯的梯度)以提供标题化合物43a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.70(m,6H),7.66(dt,J=7.9,1.4Hz,1H),7.64-7.58(m,3H),7.57-7.47(m,6H),7.40(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),6.64(td,J=7.8,1.5Hz,1H).LCMS(m/z)457.1[M+H],Tr=2.99min(LCMS方法2)。
步骤2:4-((4-氨基-8-溴喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物8a)的可选合成
在0℃下向化合物43a(500mg,1.09mmol)在2-甲基四氢呋喃(10mL)中的溶液添加4-异氰酸基苯甲腈(173mg,1.20mmol,Sigma-Aldrich)且反应混合物在0℃下搅拌30分钟。添加异丙醇中的2M氨(3.3mL,6.6mmol)且反应混合物加热到回流3小时,然后减压下浓缩。残留物通过硅胶色谱(异己烷中0-40%乙酸乙酯的梯度)纯化以提供标题化合物8a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.35(d,J=8.8Hz,2H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.01(d,J=7.5Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.16(t,J=7.8Hz,1H).LCMS(m/z)340.0[M+H],Tr=4.06min(LCMS方法1)。
生物学实施例
实施例A
抗-HIV-1RT(逆转录酶)的高通量筛选
化合物在微型化的高通量细胞病变效应分析中筛选抗HIV-1HBX2(野生型)及HIV-1逆转录酶突变体K103N和Y181C的活性。在以下表1和2中,“w.t.”是指测试化合物用野生型1运行的结果,且“w.t.分析2”是指测试化合物在化合物用突变体测试的同一天用野生型运行的结果。因此,“w.t.分析2”在化合物用突变体测试的相同条件下进行并提供与用突变体的测试的结果的直接比较。
化合物以半对数步长的十点系列稀释在DMSO中产生。AZT(5μM)用作阳性对照和DMSO用作阴性对照。Echo声分配器用于递送200nL的系列稀释化合物到无菌的384孔组织培养分析板中。两百万个MT-4细胞在37℃下在单独的1mL感染管中以0.0005的MOI与3种病毒中的每一种孵育1小时。细胞在细胞培养基(RPMI+10%FBS)中稀释到50,000细胞/mL。感染的细胞加入到含有系列稀释化合物的384孔分析板。分析板在设置为37℃和5%CO2的湿润温箱中孵育5天。为测量HIV的细胞病变效应,40μL Cell TiterGlo添加到各孔并用Envision读板仪(Perkin Elmer)读取最终荧光信号。数据在各平板中针对阳性和阴性对照标准化并表示为%CPE保护。EC50值定义为引起50%荧光信号降低的化合物浓度并通过应用四参数拟合方程使用Pipeline Pilot软件通过非线性回归计算(Accelrys,San Diego,CA)。结果公开于表1中。
*w.t.分析2在与K103N和Y181C突变体分析的同一天进行。
高通量筛选也对于奈韦拉平(“NPV”)、利匹韦林(“RPV”)和依发韦仑(“EFV”)进行。奈韦拉平从Toronto Research Chemicals,Inc.(Toronto,Canada;Catalogue#N391275)获得。利匹韦林从Key Organics Ltd.(Camelford,Cornwall,United Kingdom;Catalogue#KE-0036)获得。依发韦仑从Toronto Research Chemicals,Inc.(Toronto,Canada;Catalogue#E425000)获得。结果显示于以下表2中。
*w.t.分析2在K103N和Y181C突变体的分析的同一天进行。
ND:未测定
应理解,EC50可以通过本领域中已知的技术评估。在一个实施方式中,化合物在野生型或任何HIV RT突变体中表现出低于约3000nM的EC50,如通过以上所述的“抗-HIV突变体K103N和Y181C的高通量筛选”分析章节中提供的方法测量的。在一个实施方式中,化合物在野生型或任何HIV RT突变体(例如,K103N、Y181C)中表现出低于约1000nM、500nM、400nM、300nM、250nM、200nM、100nM、50nM、25nM、10nM、5nM或1nM的EC50。
实施例B
抗HIV-1RT(逆转录酶)突变体的抗性谱
测试了化合物抗一组NNRTI抗性病毒的抗病毒活性。使用了代表针对利匹韦林(“RPV”)、依发韦仑(“EFV”)和奈韦拉平(“NVP”)的主要抗性发生途径的一组8个克隆的定点突变体病毒,其在HIV-1逆转录酶中包含单一和双重突变。进一步的细节和背景可在Janssen等,J.Med.Chem,2005,48,1901-1909;Das等,Proc.Nat.Acad.Sci.,2008,vol.,105,no.5,1466-1471和Kuroda等,Nature Chemistry,2013,DOI:10.1038/NCHEM.1559中找到。相对于野生型病毒的抗K103N突变的完全抗病毒能力的保留被认为是特别希望的,因为这一突变存在于无处理患者的小亚集(1.4%)中。编码逆转录酶突变K103N、Y181C、Y188L、G190A、K103N/Y181C、L100I/Y181C、E138K或E138K/M184V的HIV-1重组株通过定点诱变构建。野生型和突变体病毒通过将传染性的前病毒HXB2-基cDNA克隆转染到MT-2细胞中并收获细胞上清液来制备。MT-2细胞通过在37℃下温和混合3小时和然后在50μL完全RPMI细胞培养基(含有10%胎牛血清(FBS)和10%青霉素-链霉素)中以16,667/孔的密度添加到包含50μL的RPMI培养基中测试化合物的3倍系列稀释的96孔平板而以0.005的感染复数(MOI)用野生型和突变体HIV-1株感染。在5%CO2存在下于润湿温箱中37℃下孵育5天后,100μL的Cell Titer-GloTM试剂(Promega Biosciences,Inc.,Madison,WI)添加到各孔并在Envision平板阅读仪上测量相对光单位(RLU)。病毒诱导的细胞病变效应测定为在减去来自未处理(DMSO)对照的信号后具有完全抑制的病毒复制的样品的RLU测量的百分比。EC50值定义为诱导病毒复制的50%降低的化合物浓度。在MT-2细胞中观察到的抗病毒活性的数据分析使用XL-fitTM软件(IDBS,Guildford,Surrey,UK)进行以使用以下公式从8-点剂量反应曲线计算EC50:
其中y=病毒抑制,x=药物浓度,M=最大抑制,H=最小抑制和n=希尔系数。EC50值(平均值±标准差)从一式三份进行的至少三个独立实验计算。抗性水平对于各突变体/WT病毒计算为平均EC50的比率。结果公开于图1中及以下表3和4中。
ND:未测定
抗HIV-1RT突变体的抗性谱也对奈韦拉平(“NPV”)、利匹韦林(“RPV”)和依发韦仑(“EFV”)进行。奈韦拉平从Toronto Research Chemicals,Inc.(Toronto,Canada;Catalogue#N391275)获得。利匹韦林从Key Organics Ltd.(Camelford,Cornwall,UnitedKingdom;Catalogue#KE-0036)获得。依法韦仑从Toronto Research Chemicals,Inc.(Toronto,Canada;Catalogue#E425000)获得。结果显示于以下表4中。
ND:未测定
实施例C
hERG分析
细胞:
AVIVA’s CHO细胞系(其稳定地表达hERG通道)用于该研究。细胞在含有10%FBS、1%青霉素/链霉素和500μg/ml G418的DMEM/F12中培养。在测试前,细胞使用Accumax(Innovative Cell Technologies)收获。
溶液:
对于电生理学记录,使用以下溶液:
外部溶液:2mM CaCl2;2mM MgCl2;4mM KCl;150mM NaCl;10mM葡萄糖;10mM HEPES;305-315mOsm;pH 7.4(用5M NaOH调节)。
内部溶液:140mM KCl;10mM MgCl2;6mM EGTA;5mM HEPES-Na;5mM ATP-Mg;295-305mOsm;pH 7.25(用1M KOH调节)。
电生理学:
全细胞记录利用AVIVA’s SealChipTM技术使用PX 7000A(Axon Instruments)进行。细胞以-80mV的保持电位进行电压钳位。hERG电流然后通过达到-50mV的去极化步骤激活300ms。-50mV下的这个第一步骤用作测量尾电流的峰值振幅的基线。接着,至+20mV的电压步骤应用5s以激活通道。最后,返回到-50mV持续5s的步骤消除激活且记录灭活的尾电流。
测试品的操作和稀释:
所有测试品从10mM DMSO原液制备。溶液通过超声处理20min,接着剧烈涡旋进行混合。在测试前,化合物使用外部溶液在玻璃小瓶中稀释到测试浓度。在使用前稀释液制备不超过20min。
电生理学过程
在实现全细胞方案后,细胞监测90s以评价稳定性和然后用外部溶液洗涤66s。在整个过程中,电压方案然后在整个程序中每12s应用于细胞。仅具有高于阈值的记录参数的稳定细胞允许进入药物添加程序。
包含0.1%DMSO(溶媒)的外部溶液应用于细胞以建立基线。在允许电流稳定3-10min后,应用测试品。测试品溶液在4个独立添加中添加到细胞。细胞保持在测试溶液中直到测试品的效应达到稳态,最多12min。接着,添加1μM西沙必利(cisapride)(阳性对照)。最后,进行用外部溶液的冲洗直到恢复电流达到稳态。
数据分析
数据分析使用DataXpress(Axon Instruments)、Clampfit(Axon Instruments)和Origin(OriginLab Corporation)软件进行。结果公开于表5中。表5中大于的值表示分析中的最大可实现浓度(例如,实现其溶解限度的化合物)。
表5.
化合物No. | hERG(μM) |
2 | >1 |
9 | >3 |
10 | >3 |
11 | >3 |
12 | >3 |
13 | 1.3 |
34 | >3 |
hERG分析也对于利匹韦林(“RPV”)进行。结果是0.5μM。
观察到的具体药理学反应可以按照和根据所选择的特定活性化合物或是否存在药用载体以及所使用的制剂类型和施用方式而变化,且结果中的这类预期的变化和差异根据本公开的实施是预期的。
本文公开的实施例描述了本文中公开的化合物以及用于制备该化合物的中间体的合成。应理解化合物的单独批次可以组合且然后进行下一合成步骤。
所有参考文献,包括出版物、专利和专利文件,通过引用并入本文中,如同单独地通过引用并入。本公开提供了对各种实施方式和技术的引用。但是,应当理解可以进行许多变化和改进而同时保持在本公开的精神和范围内。
Claims (51)
1.式(I)的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐:
其中
X1、X2和X3各自独立地是N或C(R11),条件是X1、X2和X3中最多2个是N;
R1是-H、-CN、-ORa、-C(O)ORa、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R2是-H、-CN、-ORa、-NRaRb、-C(O)ORa、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R3是-H、-ORa、-SRa、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R4是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-CH2C(O)NRaRb、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R5是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-CH2C(O)NRaRb、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R6是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-CH2C(O)NRaRb、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R7是C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN或-NO2,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R8是C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN或-NO2,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R9是-H、C1-6烷基或C3-10环烷基,其中各C1-6烷基和C3-10环烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R10是-H、C1-6烷基或C3-10环烷基,其中各C1-6烷基和C3-10环烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
各R11独立地是-H、-CN、-ORa、-C(O)ORa、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6杂烷基,其可能相同或不同,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
各R12独立地是C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2;其中各C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基和5-10元杂环基任选被选自卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN和-NO2基团的1、2、3、4或5个可能相同或不同的取代基取代;
各Ra和Rb独立地是-H、-NH2、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R13基团取代;或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成5-10元杂环;和
各R13独立地是-CN、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基或5-10元杂环基。
2.权利要求1的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R2是-H、-CN、-ORa或C1-6烷基。
3.权利要求1或2的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R2是-CN。
4.式(II)的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐:
其中
X1、X2和X3各自独立地是N或C(R11),条件是X1、X2和X3中最多2个是N;
R1是-H、-CN、-ORa、-C(O)ORa、卤素或C1-6烷基,其中C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R3是-H、-ORa、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、C1-6烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R4是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R5是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R6是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6杂烷基,其中各C1-6烷基和C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R7是C1-6烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN或-NO2,其中各C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R8是C1-6烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN或-NO2,其中各C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R9是-H或C1-6烷基,其中C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
R10是-H或C1-6烷基,其中C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
各R11独立地是-H、-CN、-ORa、-C(O)ORa、卤素或C1-6烷基,其可能相同或不同,其中C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R12基团取代;
各R12独立地是C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2;其中各C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基和5-10元杂环基任选被选自卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN和-NO2基团的1、2、3、4或5个可能相同或不同的取代基取代;
各Ra和Rb独立地是-H、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R13基团取代;或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成5-10元杂环;和
各R13独立地是-CN、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基或5-10元杂环基。
7.权利要求1-6任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中X1、X2和X3各自是CH。
8.权利要求1-6任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中X1是N;X2是CH;和X3是CH。
9.权利要求1-6任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中X1、X2和X3是C(R11);各R11独立地选自-H、-CN、-ORa、卤素和C1-6烷基;和R1选自-H、-CN、-ORa、卤素和C1-6烷基。
10.权利要求1-6任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中X1、X2和X3是C(R11);各R11是-H;和R1是-H。
11.权利要求1-10任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R3是-H、-ORa、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、C1-6烷基或C1-6杂烷基。
12.权利要求1-11任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R3是-H、-ORa、-NRaRb或-NHC(O)NRaRb。
13.权利要求1-12任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R3是-NH2或-OH。
14.权利要求1-12任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R3是-NH2。
15.权利要求1-12任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R3是-OH。
16.权利要求1-15任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R4是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb或C1-6烷基。
17.权利要求1-16任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R5是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb或C1-6烷基。
18.权利要求1-17任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R6是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb或C1-6烷基。
19.权利要求1-18任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R4、R5和R6中的两个是-H且R4、R5和R6中的一个是-H、-ORa、卤素、-NO2、-CN、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb或C1-6烷基。
20.权利要求1-18任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R4、R5和R6中的两个是-H且R4、R5和R6中的一个是-H、-ORa、卤素、-NO2、-NRaRb或C1-6烷基。
21.权利要求1-20任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R6是-H。
22.权利要求1-21任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R4、R5和R6是-H。
23.权利要求1-22任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R7是C1-6烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN或-NO2。
24.权利要求1-23任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R8是C1-6烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN或-NO2。
25.权利要求1-24任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R7和R8相同且选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、卤素、-ORa、-CN和-NO2。
26.权利要求1-25任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R7和R8相同且选自C1-6烷基、卤素和-ORa。
27.权利要求1-26任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R7和R8是C1-6烷基。
28.权利要求1-27任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R7和R8是甲基。
29.权利要求1-28任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R9是-H或C1-6烷基。
30.权利要求1-29任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R10是-H或C1-6烷基。
31.权利要求1-30任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R9是-H或C1-6烷基;和R10是-H或C1-6烷基。
32.权利要求1-31任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其中R9和R10是-H。
38.一种药物组合物,包含如权利要求1-37任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
39.权利要求38的药物组合物,还包含至少一种或多种另外的治疗剂。
40.权利要求38的药物组合物,其中所述至少一种或多种另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其它药物,及其组合。
41.一种试剂盒,包含如权利要求1-37任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。
42.一种制品,包含单位剂量的如权利要求1-37任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。
43.一种抑制需要的受试者中的逆转录酶的方法,包括向所述受试者施用如权利要求1-37任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。
44.一种用于治疗或预防受试者的HIV感染的方法,包括向所述受试者施用如权利要求1-37任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。
45.一种用于治疗或预防受试者的HIV感染的方法,包括与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂结合向需要的受试者施用如权利要求1-37任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,该另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗或预防HIV的其它药物,及其组合。
46.权利要求1-37任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其用于医学治疗。
47.权利要求1-37任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐,其用于治疗或预防受试者的HIV病毒感染。
48.权利要求1-37任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者的HIV病毒感染的药物中的用途。
49.权利要求1-37任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐用于治疗或预防受试者的HIV病毒感染的用途。
50.权利要求1-37任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐用于抑制受试者中的HIV逆转录酶的用途。
51.权利要求1-37任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐用于在体外抑制HIV逆转录酶的用途。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462096748P | 2014-12-24 | 2014-12-24 | |
US62/096,748 | 2014-12-24 | ||
CN201580076616.XA CN107278201B (zh) | 2014-12-24 | 2015-12-23 | 用于治疗hiv的喹唑啉衍生物 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201580076616.XA Division CN107278201B (zh) | 2014-12-24 | 2015-12-23 | 用于治疗hiv的喹唑啉衍生物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111574464A true CN111574464A (zh) | 2020-08-25 |
Family
ID=55305044
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010295176.XA Pending CN111574464A (zh) | 2014-12-24 | 2015-12-23 | 用于治疗hiv的喹唑啉衍生物 |
CN201580076616.XA Active CN107278201B (zh) | 2014-12-24 | 2015-12-23 | 用于治疗hiv的喹唑啉衍生物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201580076616.XA Active CN107278201B (zh) | 2014-12-24 | 2015-12-23 | 用于治疗hiv的喹唑啉衍生物 |
Country Status (41)
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2553449T3 (es) | 2011-07-06 | 2015-12-09 | Gilead Sciences, Inc. | Compuestos para el tratamiento de VIH |
TWI699355B (zh) * | 2014-12-24 | 2020-07-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 喹唑啉化合物 |
KR101960624B1 (ko) | 2014-12-24 | 2019-03-20 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hiv의 치료를 위한 이소퀴놀린 화합물 |
ES2735087T3 (es) | 2014-12-24 | 2019-12-16 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de pirimidina fusionados para el tratamiento de VIH |
KR20230130175A (ko) | 2014-12-26 | 2023-09-11 | 에모리 유니버시티 | N4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도 |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
SG10201912535VA (en) | 2016-08-19 | 2020-02-27 | Gilead Sciences Inc | Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection |
AR112412A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih |
TWI687415B (zh) | 2017-08-17 | 2020-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式 |
BR122022008466B1 (pt) | 2017-12-07 | 2023-12-05 | Emory University | Uso de um composto |
CA3089590C (en) | 2018-02-15 | 2022-12-06 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection |
CN116854630A (zh) | 2018-02-16 | 2023-10-10 | 吉利德科学公司 | 用于制备可用于治疗逆转录病毒科病毒感染的治疗性化合物的方法和中间体 |
CA3216031A1 (en) | 2018-07-16 | 2020-01-23 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the treatment of hiv |
WO2020214647A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of an hiv protease inhibitor |
TW202104210A (zh) | 2019-04-17 | 2021-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Hiv蛋白酶抑制劑 |
CA3157275A1 (en) | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Elena BEKERMAN | Capsid inhibitors for the prevention of hiv |
EP4121437A1 (en) | 2020-03-20 | 2023-01-25 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
JP6996032B1 (ja) | 2020-04-24 | 2022-01-17 | 大日本住友製薬株式会社 | 2-ヘテロアリールアミノキナゾリノン誘導体 |
CA3181690A1 (en) | 2020-06-25 | 2021-12-30 | Chienhung CHOU | Capsid inhibitors for the treatment of hiv |
CN116437958A (zh) | 2020-11-11 | 2023-07-14 | 吉利德科学公司 | 鉴定对采用gp120 CD4结合位点导向的抗体的疗法敏感的HIV患者的方法 |
AU2022399845A1 (en) | 2021-12-03 | 2024-05-23 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
CN118369316A (zh) | 2021-12-03 | 2024-07-19 | 吉利德科学公司 | Hiv病毒感染的治疗性化合物 |
AU2022401696A1 (en) | 2021-12-03 | 2024-05-09 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
TW202400172A (zh) | 2022-04-06 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
TW202402280A (zh) | 2022-07-01 | 2024-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 可用於hiv病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物 |
US20240083984A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-03-14 | Gilead Sciences, Inc. | Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies |
WO2024076915A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001021598A1 (en) * | 1999-09-23 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic quinazoline compounds |
Family Cites Families (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ197420A (en) | 1980-07-01 | 1984-04-27 | Ici Australia Ltd | -(quinazolin-(2-or 4-)(oxy,ylthio or amino)phen(oxy or ylthio)alkanoic acid derivatives |
JPH11209350A (ja) | 1998-01-26 | 1999-08-03 | Eisai Co Ltd | 含窒素複素環誘導体およびその医薬 |
BR0015718A (pt) | 1999-11-22 | 2002-07-23 | Warner Lambert Co | Quinazolinas e seu uso para inibição de enzimas de cinase dependente de ciclina |
GB0002032D0 (en) | 2000-01-28 | 2000-03-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
EP1305291A1 (en) | 2000-08-02 | 2003-05-02 | Celltech R&D Limited | 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
WO2002024667A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Merck Patent Gmbh | 4-amino-quinazolines |
WO2004030672A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Merck Patent Gmbh | Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents |
EA014685B1 (ru) | 2003-04-25 | 2010-12-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе |
WO2004108711A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Astrazeneca Ab | Pyrazinil quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours |
JP2007008816A (ja) | 2003-10-15 | 2007-01-18 | Ube Ind Ltd | 新規イソキノリン誘導体 |
SI2258376T1 (sl) | 2004-07-27 | 2019-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Analogi fosfonata spojin inhibitorjev HIV |
US20070054916A1 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
BRPI0517272A (pt) | 2004-10-29 | 2008-10-07 | Tibotec Pharm Ltd | derivados de pirimidina bicìclicos de inibição de hiv |
JP2008526734A (ja) | 2004-12-31 | 2008-07-24 | エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド | 糖尿及び肥満治療予防に有効なキナゾリン誘導体 |
WO2006099301A2 (en) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | The Regents Of The University Of California | Apoptosis inhibitors |
EP1878727A4 (en) | 2005-04-28 | 2013-11-13 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 2-AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES |
AU2006264043B2 (en) | 2005-06-28 | 2012-04-26 | Sanofi-Aventis | Isoquinoline derivatives as inhibitors of Rho-kinase |
CN101228149B (zh) | 2005-07-26 | 2013-01-02 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 作为Rho-激酶抑制剂的哌啶基取代的异喹啉酮衍生物 |
US7989461B2 (en) | 2005-12-23 | 2011-08-02 | Amgen Inc. | Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer |
KR101446499B1 (ko) | 2006-01-27 | 2014-10-06 | 피브로겐, 인크. | 저산소증 유발가능 인자(hif)를 안정시키는 시아노이소퀴놀린 화합물 |
TW200808739A (en) | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
EP2024342A2 (en) | 2006-05-01 | 2009-02-18 | Pfizer Products Incorporated | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
CA2658462C (en) | 2006-07-20 | 2011-09-27 | Amgen Inc. | Substituted pyridone compounds and methods of use |
US8027888B2 (en) | 2006-08-31 | 2011-09-27 | Experian Interactive Innovation Center, Llc | Online credit card prescreen systems and methods |
WO2008050808A1 (fr) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Dérivé de 2-aminoquinazoline |
KR101517154B1 (ko) | 2006-12-27 | 2015-04-30 | 사노피 | Rho-키나제의 억제제로서의 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체 |
RU2457203C2 (ru) | 2006-12-27 | 2012-07-27 | Санофи-Авентис | Замещенные циклоалкиламином производные изохинолона |
JP5318778B2 (ja) | 2006-12-27 | 2013-10-16 | サノフイ | シクロアルキルアミン置換イソキノロン及びイソキノリノン誘導体 |
WO2008086462A2 (en) | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Wyeth | AMINO-SUBSTITUTED QUINAZOLINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF β-CANTENIN/TCF-4 PATHWAY AND CANCER TREATMENT AGENTS |
JP2010523529A (ja) | 2007-04-06 | 2010-07-15 | ノバルティス アーゲー | プロテインキナーゼ調節剤としての2,6−ナフチリジン誘導体 |
WO2008157500A1 (en) | 2007-06-17 | 2008-12-24 | Kalypsys, Inc. | Aminoquinazoline cannabinoid receptor modulators for treatment of disease |
EP2757096A1 (en) | 2007-11-16 | 2014-07-23 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
US20110039845A1 (en) | 2008-04-23 | 2011-02-17 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | 2-aminoquinazoline derivative |
WO2009155121A2 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-23 | Amgen Inc. | Inhibitors of pi3 kinase |
GB0812969D0 (en) | 2008-07-15 | 2008-08-20 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
KR20110050516A (ko) | 2008-08-15 | 2011-05-13 | 바스프 에스이 | 나노 크기 유기 고체 입자 제조 방법 |
RS53347B (en) | 2008-12-09 | 2014-10-31 | Gilead Sciences, Inc. | TOLL-SIMILAR RECEPTOR MODULATORS |
MX2011007064A (es) | 2008-12-29 | 2012-01-20 | Fovea Pharmaceuticals | Compuestos de quinazolina substituidos. |
ES2493916T3 (es) | 2009-04-07 | 2014-09-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de hidrolasa de amida de ácidos grasos |
US8338441B2 (en) | 2009-05-15 | 2012-12-25 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
WO2011035416A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Aegera Therapeutics Inc. | Hsp90 modulating compounds, compositions, methods and uses |
WO2011139637A1 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Philadelphia Health & Education Corporation | Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof |
TW201210597A (en) | 2010-06-09 | 2012-03-16 | Gilead Sciences Inc | Inhibitors of hepatitis C virus |
TW201204723A (en) | 2010-06-22 | 2012-02-01 | Fovea Pharmaceuticals | Heterocyclic compounds, their preparation and their therapeutic application |
CA2803890A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antimicrobial agents |
AU2011274323B2 (en) | 2010-07-02 | 2015-08-06 | Gilead Sciences, Inc. | 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as HIV antiviral compounds |
KR20130135826A (ko) | 2010-07-02 | 2013-12-11 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Aids를 치료하기 위한 나프트-2-일아세트산 유도체 |
KR20130141500A (ko) | 2010-09-29 | 2013-12-26 | 크리스탈지노믹스(주) | 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물 |
KR20120038060A (ko) | 2010-10-13 | 2012-04-23 | 롬엔드하스전자재료코리아유한회사 | 신규한 유기 전자재료용 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자 |
MA34836B1 (fr) | 2010-12-17 | 2014-01-02 | Hoffmann La Roche | Composes heterocycliques azotes 6;6- condenses substitues et leurs utilisations |
WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9006229B2 (en) | 2011-04-21 | 2015-04-14 | Gilead Sciences, Inc. | Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use |
ES2553449T3 (es) | 2011-07-06 | 2015-12-09 | Gilead Sciences, Inc. | Compuestos para el tratamiento de VIH |
CN102863512B (zh) | 2011-07-07 | 2016-04-20 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 抗病毒化合物 |
EP2794613B1 (en) | 2011-12-20 | 2017-03-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Condensed triclyclic compounds as inhibitors of hiv replication |
NZ622769A (en) | 2012-04-20 | 2017-06-30 | Gilead Sciences Inc | Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection |
BR122015029881B1 (pt) | 2012-12-21 | 2022-04-26 | Gilead Sciences, Inc | Compostos carbamoilpiridona policíclicos, composição farmacêutica que os compreende e seu uso farmacêutico |
EP2940019B1 (en) | 2012-12-27 | 2018-03-28 | Japan Tobacco Inc. | SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR |
EP2769723A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-27 | Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg | Compounds for use in inhibiting HIV capsid assembly |
EP2769722A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-27 | Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg | Compounds for use in inhibiting HIV capsid assembly |
US9914709B2 (en) | 2013-06-21 | 2018-03-13 | Yale University | Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same |
ES2735087T3 (es) | 2014-12-24 | 2019-12-16 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de pirimidina fusionados para el tratamiento de VIH |
KR101960624B1 (ko) | 2014-12-24 | 2019-03-20 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hiv의 치료를 위한 이소퀴놀린 화합물 |
TWI699355B (zh) | 2014-12-24 | 2020-07-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 喹唑啉化合物 |
-
2015
- 2015-12-18 TW TW104142712A patent/TWI699355B/zh active
- 2015-12-18 TW TW109122699A patent/TWI770552B/zh active
- 2015-12-18 TW TW111121406A patent/TW202237569A/zh unknown
- 2015-12-22 AR ARP150104262A patent/AR103252A1/es unknown
- 2015-12-23 HR HRP20211543TT patent/HRP20211543T1/hr unknown
- 2015-12-23 TR TR2019/03672T patent/TR201903672T4/tr unknown
- 2015-12-23 CN CN202010295176.XA patent/CN111574464A/zh active Pending
- 2015-12-23 US US14/998,042 patent/US9730936B2/en active Active
- 2015-12-23 UA UAA201707115A patent/UA117796C2/uk unknown
- 2015-12-23 CU CUP2017000089A patent/CU20170089A7/es unknown
- 2015-12-23 CN CN201580076616.XA patent/CN107278201B/zh active Active
- 2015-12-23 MY MYPI2017702362A patent/MY189761A/en unknown
- 2015-12-23 PL PL21187414.4T patent/PL3960735T3/pl unknown
- 2015-12-23 PE PE2017001139A patent/PE20171306A1/es unknown
- 2015-12-23 JP JP2017534259A patent/JP6367489B2/ja active Active
- 2015-12-23 LT LTEP18213309.0T patent/LT3521282T/lt unknown
- 2015-12-23 EP EP15832711.4A patent/EP3237398B1/en active Active
- 2015-12-23 ES ES15832711T patent/ES2715507T3/es active Active
- 2015-12-23 CR CR20170281A patent/CR20170281A/es unknown
- 2015-12-23 EA EA201791256A patent/EA035746B1/ru unknown
- 2015-12-23 EP EP21187414.4A patent/EP3960735B1/en active Active
- 2015-12-23 MA MA048448A patent/MA48448A/fr unknown
- 2015-12-23 BR BR102015032361-1A patent/BR102015032361B1/pt active IP Right Grant
- 2015-12-23 MD MDA20170070A patent/MD4650B1/ro not_active IP Right Cessation
- 2015-12-23 KR KR1020177020449A patent/KR102049476B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-23 EP EP23196262.2A patent/EP4302830A3/en active Pending
- 2015-12-23 EA EA202091115A patent/EA202091115A1/ru unknown
- 2015-12-23 HU HUE18213309A patent/HUE058296T2/hu unknown
- 2015-12-23 KR KR1020197034431A patent/KR102288855B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-23 PT PT15832711T patent/PT3237398T/pt unknown
- 2015-12-23 SG SG11201705215PA patent/SG11201705215PA/en unknown
- 2015-12-23 ES ES21187414T patent/ES2964395T3/es active Active
- 2015-12-23 PL PL15832711T patent/PL3237398T3/pl unknown
- 2015-12-23 SG SG10202101143VA patent/SG10202101143VA/en unknown
- 2015-12-23 AU AU2015371198A patent/AU2015371198B2/en active Active
- 2015-12-23 MX MX2017008521A patent/MX367574B/es active IP Right Grant
- 2015-12-23 DK DK18213309.0T patent/DK3521282T3/da active
- 2015-12-23 SI SI201530560T patent/SI3237398T1/sl unknown
- 2015-12-23 PL PL18213309T patent/PL3521282T3/pl unknown
- 2015-12-23 NZ NZ733174A patent/NZ733174A/en unknown
- 2015-12-23 PT PT182133090T patent/PT3521282T/pt unknown
- 2015-12-23 EP EP18213309.0A patent/EP3521282B1/en active Active
- 2015-12-23 CA CA2972021A patent/CA2972021C/en active Active
- 2015-12-23 SI SI201531719T patent/SI3521282T1/sl unknown
- 2015-12-23 WO PCT/US2015/000460 patent/WO2016105564A1/en active Application Filing
- 2015-12-23 ES ES18213309T patent/ES2900810T3/es active Active
-
2017
- 2017-06-21 IL IL25305917A patent/IL253059B/en active IP Right Grant
- 2017-06-22 EC ECIEPI201739611A patent/ECSP17039611A/es unknown
- 2017-06-22 CL CL2017001675A patent/CL2017001675A1/es unknown
- 2017-06-22 SV SV2017005471A patent/SV2017005471A/es unknown
- 2017-06-22 DO DO2017000151A patent/DOP2017000151A/es unknown
- 2017-06-22 CO CONC2017/0006214A patent/CO2017006214A2/es unknown
- 2017-06-23 PH PH12017501191A patent/PH12017501191A1/en unknown
- 2017-06-23 MX MX2019009932A patent/MX2019009932A/es unknown
- 2017-06-24 SA SA517381826A patent/SA517381826B1/ar unknown
- 2017-06-27 US US15/634,527 patent/US10206926B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-12 HK HK18103444.6A patent/HK1244001B/zh unknown
- 2018-07-04 JP JP2018127603A patent/JP2018168181A/ja active Pending
-
2019
- 2019-01-04 US US16/239,578 patent/US10548898B2/en active Active
- 2019-09-25 IL IL269635A patent/IL269635B/en active IP Right Grant
- 2019-12-18 US US16/718,311 patent/US11304948B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-10 CY CY20211100979T patent/CY1124726T1/el unknown
-
2022
- 2022-03-09 US US17/690,351 patent/US20230043136A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001021598A1 (en) * | 1999-09-23 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic quinazoline compounds |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOHNSON ET AL.: "A comparison of the ability of rilpivirine (TMC278) and selected analogues to inhibit clinically relevant HIV-1 reverse transcriptase mutants" * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107278201B (zh) | 用于治疗hiv的喹唑啉衍生物 | |
CN107207498B (zh) | 用于治疗hiv的稠合嘧啶化合物 | |
CN107428693B (zh) | 用于hiv治疗的异喹啉化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40029426 Country of ref document: HK |
|
AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20240419 |